CN102653531B - 一种马索亚内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种马索亚内酯的合成方法，马索亚内酯是一种名贵的香料，具有奶油香、椰子香、辛香、芹菜香。本发明由己酸和乙酰乙酸乙酯为原料经五步反应制备，工艺步骤中所涉及的反应都是经典的精细化工单元反应，原料和试剂成本低廉、条件温和，每步产率均较高。本发明提供的工艺路线成本较低，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及天然等同香料合成新工艺，特别是涉及一种马索亚内酯的合成方法。
背景技术
马索亚内酯是一种名贵的香料，具有奶油香、椰子香、辛香、芹菜香，可用于黄油、奶油、香草、桃子、杏仁、水果、坚果和烟草味香精配方中，存在于马索亚桂油、白酒、桂花和甘蔗糖蜜中。马索亚内酯目前还没有成熟的工业化路线，生产规模较小，价格昂贵，国内目前没有厂家生产，主要依靠进口。而马索亚内酯由于在自然界中含量稀少，每年产量有限，不能满足人们对天然香料的追求。因此开发使用天然原料合成的马索亚内酯就成为一种迫切的需要。
马索亚内酯1937年首次由马索亚桂油中分离出来，之后人们对它的合成进行了大量的研究，例如：Syn.Common.2004一篇文章报道了如下路线，该路线比较简洁，但第一步用到了丁基锂，操作条件苛刻，成本较高，难以实现工业规模的生产。
日本专利JP2009078997A报道了使用丁烯内酯和己醛作为起始原料的合成路线，但丁烯内酯价格昂贵，较难操作，同样也难以实现工业规模的生产。
目前报道的大多数合成路线步骤繁琐或原料成本高昂，没有商业价值，所以该香料至今仍不能实现大规模的工业生产。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术方法的缺点，提供一种马索亚内酯的合成方法，由价格较低的试剂和原料，在较温和的条件制备，便于工业化生产。此外由本发明中的合成路线，可以由天然原料出发，方便的制备天然马索亚内酯。
本发明由己酰氯和乙酰乙酸乙酯为原料经五步反应制备，合成步骤简述如下图所示。己酰氯可由己酸氯代获得，而己酸和乙酰乙酸乙酯均可较容易地获得天然原料，因此从此路线可以在温和的条件下获得天然马索亚内酯。整体来看，这几步反应都是经典的精细化工单元反应，原料和试剂成本低廉、条件温和、每步产率均较高。
本发明的马索亚内酯的合成方法包括以下步骤：
(1)利用乙醇镁，己酰氯和乙酰乙酸乙酯制备2-乙酰基-2-己酰基乙酸乙酯，然后用氨水室温下碱式分解制备己酰乙酸乙酯；
(2)在氮气流中，将步骤(1)所得的己酰乙酸乙酯在碳酸氢钠作用下高温缩合制备3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮；
(3)将步骤(2)所得的3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮在浓硫酸作用下脱己酰基制备6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮；
(4)在高压釜中，将步骤(3)所得的6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮在雷尼镍的催化作用下高压加氢制备3-羟基丁位癸内酯；
(5)将步骤(4)所得的3-羟基丁位癸内酯在对甲苯磺酸作用下于溶剂中回流脱水制备马索亚内酯。
其中上述步骤(1)为：将1.1-1.2倍摩尔当量乙醇镁与乙酰乙酸乙酯在溶剂中回流制得的乙酰乙酸乙酯镁盐，然后加入等摩尔当量己酰氯制备得到2-乙酰基-2-己酰基乙酸乙酯，再用3-8倍摩尔当量的氨水在室温下碱式分解，洗料后回收溶剂，减压蒸馏即可制备得己酰乙酸乙酯，其中所选溶剂为：甲苯或氯仿或乙腈或四氢呋喃，反应式如下：
上述步骤(2)为：将步骤(1)所得的己酰乙酸乙酯中加入0.001～0.01％质量分数碳酸氢钠，通氮气置换空气，升温至160-220度反应3-8小时，物料冷却后过滤，用甲醇洗涤得3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮，反应式如下：
上述步骤(3)为将步骤(2)所得的3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮和3-8倍重量比的浓硫酸加热到80-100度反应0.5-1小时，冷却后倾入碎冰中，用乙醚萃取，有机相回收乙醚，得6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮，反应式如下：
上述步骤(4)为在高压釜中将步骤(3)所得的6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮和1-5％质量分数的雷尼镍加入溶剂中，加热到50-200度，在氢气压力为0.5-10Mpa条件下加氢至氢气不再被吸收，冷却后过滤掉催化剂回收溶剂即得3-羟基丁位癸内酯；其中所选溶剂为：甲醇或乙醇或乙酸乙酯，反应式如下：
上述步骤(5)为将步骤(4)所得的3-羟基丁位癸内酯与质量分数为1～5％对甲苯磺酸于溶剂中回流，用分水器脱水反应至不再有水生成，回收溶剂后减压蒸馏即得目标产物马索亚内酯；其中所选溶剂为：苯或甲苯或环己烷，反应式如下：
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的方法。
实施例一：
步骤1：己酰乙酸乙酯的制备
装有机械搅拌、温度计、回流管的5000ml三口烧瓶中，依次加入乙酰乙酸乙酯300g、甲苯3L、乙醇镁360g，室温反应1小时，加热至回流，缓慢的滴加350g己酰氯，约2小时内滴完，冷却后加入200ml 5％HCl，50ml饱和氯化钠洗涤，再加入25％氨水800ml，室温下反应2小时，分液，用稀盐酸洗涤1h，饱和氯化钠，和水洗涤。回收甲苯，减压蒸馏，收集87-92度/1mmHg的组分，得己酰乙酸乙酯，收率82％。
步骤2：3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮的制备
向2000mL三口烧瓶中加入步骤(1)所得的己酰乙酸乙酯1000g，碳酸氢钠0.1g，氮气置换，在氮气流中反应，220度反应3小时，冷却，剩余物料冷却，过滤，用少量甲醇洗涤得产品3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮，产率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.90(1H，s，H-5)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz，H-3b)，2.46(2H，t，J＝7.4Hz，H-6a)，1.65(4H，m，H-3c，H-6b)，1.33(8H，m)，0.89(6H，t，J＝7.0Hz，H-3f，H-6e)；
步骤3：6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮的制备
向5000mL三口烧瓶中加入1000g步骤(1)所得的3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮，3000g浓硫酸，40g水，100度反应1小时，冷却，倾入5000g碎冰中，用乙醚萃取，水洗涤两次后用5％碳酸氢钠萃取，浓盐酸酸化，用醚萃取，回收醚，得黑色油状物6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮520g，直接投入到下一步反应中，产率约80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.7-1.1(broad t，3H)，1.1-1.9(m，6H)，2.50(t，J＝8Hz，2H)，5.60(d，J＝2Hz，1H)，6.02(d，J＝2Hz，1H)，10.35(broad s，1H).
步骤4：3-羟基丁位癸内酯的制备
向2000mL高压釜中加入上一步反应产物6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮520g溶于1000ml乙酸乙酯中，加入活性雷尼镍15g，加热到80度于1Mpa氢气压力下加氢，直至反应釜内氢气压力不再下降，氢气不再被吸收为止，约需3小时加氢完毕。冷却后过滤掉催化剂，回收乙酸乙酯，得羟基3-羟基丁位癸内酯500g，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.7-1.1(broad t，3H)，1.1-1.8(m，8H)，1.8-3.1(m，4H)，3.85-4.5(m，3H).
步骤5：马索亚内酯的制备
向2000mL三口烧瓶中加入上一步反应产物3-羟基丁位癸内酯500g，1L苯，25g对甲苯磺酸，回流，用分水器脱水反应至不再有水生成，至反应完毕反应约需5h，回收苯，减压蒸馏得马索亚内酯，产率92％。
实施例二：
步骤1：己酰乙酸乙酯的制备
装有机械搅拌、温度计、回流管的5000ml三口烧瓶中，依次加入乙酰乙酸乙酯300g、四氢呋喃3L、乙醇镁380g，室温反应1小时，加热至回流，缓慢的滴加350g己酰氯，约2小时内滴完，冷却后加入200ml 5％HCl，50ml饱和氯化钠洗涤，再加入25％氨水1000ml，室温下反应2小时，分液，用稀盐酸洗涤1h，饱和氯化钠，和水洗涤。回收甲苯，减压蒸馏，收集87-92度/1mmHg的组分，收率80％。
步骤2：3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮的制备
向2000mL三口烧瓶中加入己酰乙酸乙酯1000g，碳酸氢钠0.05g，氮气置换，在氮气流中反应，180度反应8小时，冷却，剩余物料冷却，过滤，用少量甲醇洗涤得产品，产率83％。
步骤3：6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮的制备
向5000mL三口烧瓶中加入1000g 3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2，4(3H)二酮，5000g浓硫酸，80g水，80度反应0.5小时，冷却，倾入5000g碎冰中，用乙醚萃取，水洗涤两次后用5％碳酸氢钠萃取，浓盐酸酸化，用醚萃取，回收醚，得黑色油状物520g，直接投入到下一步反应中，产率约85％。
步骤4：3-羟基丁位癸内酯的制备
向2000mL高压釜中加入上一步反应产物520g溶于1000ml乙醇中，加入活性雷尼镍10g，加热到120度于3MP氢气压力下加氢，直至反应釜内氢气压力不再下降为止，约需2.5小时加氢完毕。回收乙酸乙酯，得羟基3-羟基丁位癸内酯500g，产率95％。
步骤5：马索亚内酯的制备
向2000mL三口烧瓶中加入上一步反应产物3-羟基丁位癸内酯500g，1L环己烷，10g对甲苯磺酸，回流脱水，至反应完毕反应约需6h，回收环己烷，减压蒸馏得马索亚内酯，产率92％。
Claims (4)
1.一种马索亚内酯中间体6–戊基–2H–吡喃–2,4(3H)二酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）利用乙醇镁，己酰氯和乙酰乙酸乙酯制备2-乙酰基-2-己酰基乙酸乙酯，然后用氨水室温下碱式分解制备己酰乙酸乙酯；
（2）在氮气流中，将步骤（1）所得的己酰乙酸乙酯在碳酸氢钠作用下高温缩合制备3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮；
（3）将步骤（2）所得的3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮在浓硫酸作用下脱己酰基制备6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮。
2.根据权利1所述的马索亚内酯中间体6–戊基–2H–吡喃–2,4(3H)二酮的合成方法，其特征在于：上述步骤（1）为：将1.1-1.2倍摩尔当量乙醇镁与乙酰乙酸乙酯在溶剂中回流制得的乙酰乙酸乙酯镁盐，然后加入等摩尔当量己酰氯制备得到2-乙酰基-2-己酰基乙酸乙酯，再用3-8倍摩尔当量的氨水在室温下碱式分解，洗料后回收溶剂，减压蒸馏即可制备得己酰乙酸乙酯，其中所选溶剂为：甲苯或氯仿或乙腈或四氢呋喃，反应式如下：
3.根据权利1所述的马索亚内酯中间体6–戊基–2H–吡喃–2,4(3H)二酮的合成方法，其特征在于：上述步骤（2）为：将步骤（1）所得的己酰乙酸乙酯中加入0.001～0.01%质量分数碳酸氢钠，通氮气置换空气，升温至160-220℃反应3-8小时，物料冷却后过滤，用甲醇洗涤得3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮，反应式如下：
4.根据权利1所述的马索亚内酯中间体6–戊基–2H–吡喃–2,4(3H)二酮的合成方法，其特征在于所述：上述步骤（3）为将步骤（2）所得的3-己酰基-6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮和3-8倍重量比的浓硫酸加热到80-100℃反应0.5-1小时，冷却后倾入碎冰中，用乙醚萃取，有机相回收乙醚，得6-戊基-2H-吡喃-2,4(3H)二酮，反应式如下：
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