WO1996012704A1 - Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif - Google Patents

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WO1996012704A1
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acid
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PCT/JP1995/002156
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Akira Yazaki
Jiro Yoshida
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Norihiro Hayashi
Hirotaka Amano
Yuzo Hirao
Yasuhiro Kuramoto
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Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • New quinone; tonic acid derivative is an antibacterial agent that uses its salt and its substance as an active ingredient.
  • the present invention relates to a novel bilitoncarbonic acid-inducing compound having an anti-bacterial effect and oral absorbability, and its salts and anti-bacterial agents having a ,
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has been developed in a novel form, which satisfies antibacterial activity, intestinal absorption, metabolic stability and side effects, particularly, phototoxicity and cytotoxicity.
  • Sulfonic acid derivatives or The purpose is to provide bacteria containing salt and nitrogen.
  • the present inventors have a clinically superior synthetic resistance
  • the present invention provides an antibacterial agent comprising the above-mentioned carboxylic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula '' 1.
  • the class II is a carbon atom of 1 to 7], which is in the form of a substitution; 1 mm or, in particular, 1 to 5 carbon atoms.
  • the carboxyl protecting group represented by R i is an ester group of a carboxylate ester, and is relatively simple.
  • any of those that cleave into ⁇ to produce a free caloxin ⁇ can be mentioned.
  • Specific examples thereof include a methyl / silyl group and a Group, ⁇ — propyl group, i — propyl group, n — butyl group, i-butyl group, t-butyl group, benzene / silyl group, hexyl group, Lower alkyl groups such as butyl group: vinyl group, phenyl group, 1-port hexyl group, butenyl group, benzyl group, ⁇ xenyl group And lower alkenyl groups such as hebutenyl group: alkaryl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl group; phenyl group, naphthyl group and the like.
  • Group, Bi Loi Lower such as Le based on ⁇ / ⁇ low; 3 ⁇ 4 / // ⁇ base: ⁇ II ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ , 1 ⁇ / ⁇ / ⁇ ⁇ / ⁇ Lower alkoxy groups such as till groups, etc .; lower alkoxy groups; lower alkyl groups such as methacrylic / silk groups; lower alkyl groups; Routonyl group such as tertiary group: 1 — dimethyl group and other low-grade alkyl groups such as mine and ethyl group: ( 5 — Methyl 1 2 — Oki 1.3. 3 — Jokil 1. J 1) It can be easily detached in a bath of a methyl group, etc.- In addition, hydrogen atoms are particularly preferred.
  • substitution in the replacement mino group represented by R examples include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n -7-opening vinyl group, a 17-vinyl pinol group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, etc.
  • lower alkyl group vinyl ⁇ , Low-ordered / silver groups such as 11-probe, 11-phenyl, hexenyl-hexenyl, and hepenyl; 1 to 11 carbon atoms, such as a benzyl group and a 1-vinyl group; a alkyl group having 1 to 11 carbon atoms: a carbon number of a phenyl group, a 10-butyl group, etc.
  • Mino residues or oligos protected with a protecting group for chemical use such as noki or ffi ffi or low-order herb, etc. These can be arbitrarily selected from the group consisting of one or two of the same or different powers, which can be selected arbitrarily.
  • the protected R is expected to improve the solubility of the protected compound in water.
  • Preferred R is, for example, R 1 -amino group, lower alkyl group i 1 ;, ': Low 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ ) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • R, RR 11 ,, RR ', Ru is indicated by IT and R 7', and a B gain down atoms
  • a chlorine atom, an oxygen atom, or an iodine atom is depleted, or a fluorine atom or a chlorine atom is preferred, and a ':' element is particularly preferred. Yes.
  • the lower alkyl group represented by X and X includes a methyl group, an ethyl group, an n_propyl group, and an i-marroville group. , N-butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, hexyl, hexyl, etc.
  • Chil S is preferred-as lower molybdenum groups denoted by R ', R''and X , M ⁇ ⁇ --n ⁇ ⁇ --n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n ⁇
  • R is ', Oh Te mouth gain down atom ⁇ non-hydrogen 3 ⁇ 4 ⁇ child, R; nitrous Ri R 5 or hydrogen Te "element or chlorine ⁇ child'! Ru Oh Te ⁇ child i , R : force, force, especially when hydrogen is a hydrogen atom and IV is a hydrogen atom, especially preferred:, this R 'is the' in R, in place ⁇ Powerful especially preferred '-
  • the saturated cyclic amino which may have S is further substituted with one or more nitrogen, oxygen, and sulfur atoms in the ring. It may contain heteroatoms such as carbon, carbonyl, carbon, etc., and may have one or two or three rings-a 4- to 7-membered ring in the case of the formula, In the case of a bicyclic compound, a 7- to 1-membered ring is preferable, and in the case of a 3-cyclic compound, a 9- to 15-membered ring is preferable.
  • Such cyclic quino groups include, for example, aziridine-1 1-yl, azetidine 1-yl, pyrrolidine 1-yl, Saturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic nitro group having one nitrogen atom such as pyridin-1 -yl: for example, piperazine-1 -yl, homo Saturated monocyclic having two nitrogen atoms such as virazine-1 -yl
  • the ring member of the staff member For example, San-san: One-way, Mor-Ho-one-one In addition to nitrogen atoms such as J-yl, selenium atoms and sulfur f! Ji, and saturated monocyclic 3- to
  • M m-shaped quino group fvij ⁇ , 2 2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ : 3 3 m 3 3 m m m 3 m m m m m m m m ⁇ ⁇ 1 ⁇ .. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ r ⁇ ⁇ .,. 8- ⁇ ; Mobicyclo 'J.
  • the atoms forming the ring of the saturated cyclic amino group of (2) and (3) may be substituted by an appropriate substituent S.
  • substitutable group include:
  • the lower alkyl group which can be substituted with a saturated cyclic amino group include a methyl group, an ethyl group, and the like.
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom or ⁇ ′ R
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • e represents 3 to 5
  • 1 indicates 3 ⁇ 4 from 1 to 3
  • g indicates the number of () to 2
  • --J J may be the same or different, and may represent a hydrogen atom or a hydrogen atom. Mouth, lower alkyl, lower amino, lower alkyl, lower amino, lower lower amino, lower alkoxy, lower
  • the logen atom is the same as the groups represented by R to R above.
  • An aryl group, a helical group, and the cyclic group represented by the formula b) is:
  • the azetidin- 1-yl group or the pyrrolidine-11-yl group is more preferred.
  • V y one ⁇ a 1 /--' ⁇ —one /: ⁇ ⁇ ⁇ one V, one,: ⁇ . 3 1- ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇ 1 / ⁇ f f f f 1 / f
  • Biliton carboxylic acid derivative or its salt 1 is an acid addition salt Or both base addition salts can be formed.
  • salts of this compound are those that form a chelate salt with a boron compound.
  • acid addition salts include: (A) mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Organic acids such as '13 -formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, fumaric acid, maleic acid, etc.
  • Salt ': C' methansulphonic acid, benzenesolenoic acid, 1-) monotonisulphonic acid, methansulphonic acid
  • B calcium salt, calcium salt with alkaline earth
  • S Salts can be mentioned, and the boriding products include halogenated borides such as borofluoride
  • the pyridonic carboxylic acid derivative or its salt (1) may be present in unsolvated form only, hydrate or as a g solvate. Wear . Accordingly, the compounds of the present invention include all of the crystal forms and hydrates or solvates. 1 -1
  • the amino derivative or its salt ' 1) is a substituent acid generator
  • F [] is more than equal molar, preferably equal to or more than twice molar, or, alternatively, to compound ' ⁇ ; : ⁇ , X-Chillhole! , Dimension + Sec, X-Dimension Home T
  • Gold and water such as lime and hydrogenated potassium Iodide: Inorganic salts such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, etc .; sodium methoxide , Sodium nitrite, calcium, and other alkoxides, such as sodium, sodium and potassium; Money like money! ! Fluoride: Trietinosinamine, 1.8-Dichozabicyclo [5... ()] Organic salts such as dendecene (DB-shi ') are listed. It is.
  • the reaction temperature of this reaction is usually 0 to 200 ° (: preferably room temperature to 180 ° C, and the reaction is usually performed for 5 minutes to 21 hours.
  • the compound of the present invention (la. ') Can be produced.
  • C The nitration can be carried out by the aromatic compound.
  • the general method used for nitrification is applied.
  • Examples of nitrochemicals include nitric acid or a mixed acid obtained by combining nitrate and sulfuric acid, and acetyl nitrate.
  • the amount of the mixed acid used for the reaction to be used is as follows: 1 equivalent to a large excess of sulfuric acid and 1 equivalent to a large excess of nitric acid with respect to 1 equivalent of the compound (C).
  • the reaction is carried out, for example, by adding the compound (C) to a mixed acid, preferably at a reaction temperature of 110 to 80 and a reaction time of 5 minutes to 5 hours. .
  • the compound (1b) can be obtained by reducing the compound (1a).
  • a commonly used method can be used, for example, a solution using zinc, iron, soot, soot'II chloride or the like in an acidic solution.
  • Metallization reduction reduction using sulfides such as sulfides such as + tridium sulfide, + tridium nitros + sulfide, and tritium nitrous acid
  • Solvents such as ethers such as franc and dioxane, ketones such as octacetone, methyl thiol, and acetic acid; and solvents such as acetic acid
  • ethers such as franc and dioxane
  • ketones such as octacetone, methyl thiol, and acetic acid
  • solvents such as acetic acid
  • the reaction is usually conducted at C for 24 hours.
  • the alkylation reaction for obtaining the compound of the present invention '1c) is carried out by a dialkyl sulfate, an alkyl chloride, or an alkyl chloride corresponding to a desired alkyl group.
  • a quenching agent such as sodium chloride or the like, preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate; Reacts with compound ', 1b' at room temperature to about i50 in a solution such as
  • the alkylation reaction allows the coexistence of the compound with the desired alkyl group.
  • it can be carried out by a catalytic reduction method using platinum, Raney nickel, platinum-black, and radium charcoal.
  • the desired H-group can be performed by using an anti-H-Z ⁇ , or any anti-I used for the usual Z-mino-group formation.
  • Compounds (1b) with IT, sodium chloride or acid anhydride, salted methylene, black foam, carbon tetrachloride, black benzene, etc. Hydrogenated hydrocarbons: aromatics such as benzene and toluene
  • a compound in which R is an amino group in the general formula '1) is a compound in which R' is a halogen atom (the compound having the anti-IT, After the compound (1a), (lb), (1c), or (1d>), the halogen atom is converted into an amino group. It is preferable to obtain
  • Compound 1b) can also be synthesized by the following method. Shrinking ⁇ it
  • R represents an amino-protecting group
  • R: ' ⁇ , R', R ', IV, R : , R, Z', Z 'and A have the same meanings as described above. That is, the formic acid esters ': H obtained by reacting the above-mentioned compound (A) with orthoformic acid esters': H.
  • reaction for obtaining the compound ⁇ L: 'from the compound' ⁇ ' is carried out under the same conditions as the reaction for obtaining the compound (C) from the compound described above. .
  • Step 2 ′ Among the compounds represented by the general formula 1 ′, the compound in which Z is a cyclic amino group which may have a substituent, for example, is represented by the following reaction formula Manufactured by Process 2 represented.
  • the compound ( ⁇ ) can be obtained from the compound (0) by subjecting the compound ( ⁇ ) to imimination using the compound represented by the formula ⁇ — ⁇ .
  • This reaction is carried out by reacting aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; methanol, ethanol and other hydrocarbons.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and the like; methanol, ethanol and other hydrocarbons.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxan, monoglyme; methylene chloride, chloroform , Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, etc .
  • Non-bucotonic polar solvents such as: acetonitrile Has no effect on the reaction, such as triaryl and pyridin; in a g-medium, if necessary, a deoxidizing agent, such as sodium carbonate, carbonic acid ⁇ ⁇ hydrogencarbonate Room temperature to 16 in the presence of sodium, triethylamine, 1,8-di
  • Step 3> Of the compounds represented by the general formula ': 1), the compound which is an R-protecting group is a compound represented by the following reaction formula, for example. It is manufactured by
  • R 'b is indicates mosquito Le scion protecting group
  • I Roh is'
  • R - ', R, R 1, R 5, R', R 7 , A and Z have the same meaning as above.
  • the solvents used are: aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, etc .: Methylene chloride, black mouth holme, etc.
  • Non-seven-port tonic polar solvents such as halogenated hydrocarbons; dimethylformamide, dimethyl / sulfone, and the like; Inert solvents such as cetritol can be mentioned.
  • the reaction is usually at room temperature to around 100 ° C. However, this reaction is not suitable for triethylamine, jib mouth bililletylmin, dicyclohexylamine.
  • B Ji carbonate ten k Li ⁇ , carbonate mosquito Li cormorant-time, a row intends two in the presence of water Kokuka + 'Lee ⁇ -time soil of Yo I
  • B Ji carbonate ten k Li ⁇ , carbonate mosquito Li cormorant-time, a row intends two in the presence of water Kokuka + 'Lee ⁇ -time soil of Yo I
  • the raw material compounds used in the above steps 1 to 3 there are amino groups, imino groups, hydroxy groups, melcapto groups and the like which do not participate in this reaction. If a carboxyl group, etc. is present, use these groups protected.After the reaction is completed, the protecting groups may be removed by a conventional method. Protecting groups that can be removed without destroying the structure of the compounds of the present invention formed by anti-IT can be either good or bad. Also rather good, Bae-flops Ji-de, A Mi Roh sugar, in the field of chemistry of nucleic acid Ru is used or groups that have been found have for normal.
  • the starting compound (A) can be produced by the method described in the following literature or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, the salt form, the power obtained in the form of free carboxylic acid and free amine, which can be interconverted, if desired, The compound of the present invention is produced in the desired form.
  • the compound of the present invention (1′X is a pharmaceutically acceptable salt thereof as an antibacterial agent, for parenteral administration such as injection, rectal or ophthalmic administration, oral administration in solid or liquid form, etc.)
  • a composition can be formulated with the resulting carrier.
  • Examples of the form of the antimicrobial composition of the present invention for injection include a pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, a suspension and an emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene, and the like. Mention may be made of coconut oil / L, boiler oils, oils for life and injectable easters, such as, for example, nitrile oleate.
  • Such compositions can also contain adjuvants, such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents.
  • compositions may be sterile, for example, by filtration with a bacterial retention filter, or may be sterile or soluble in some other sterile injectable medium immediately before use.
  • sterile for example, by filtration with a bacterial retention filter, or may be sterile or soluble in some other sterile injectable medium immediately before use.
  • a solid composition In the form of a solid composition; the ability to reduce by the incorporation of Haemophilus I.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the compound of the invention is generally prepared with at least one inert diluent, for example, sucrose, milk or milk.
  • This production also involves the use of additional substances other than the inert diluents in the normal production such as lubricants (eg Magnesium stearate etc.).
  • lubricants eg Magnesium stearate etc.
  • a buffer may be used, and the tablets and Himaru may be coated with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions containing water, ig solutions, suspensions, syrups and the like. Purine and elixirs are included.
  • the compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, sweetening, flavoring and flavoring agents. Flavoring agents can also be added.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain, in addition to the present compounds, excipients, for example, cocoa butter or a suppository box.
  • the dosage of the compound of the present invention '1' depends on the properties of the compound to be administered, the administration route, the desired treatment period and other factors, but is generally one day for adults. Approximately 0.1 to 1000 mgkg Particularly preferred is approximately () .5 to 1 () 0 mgkg. In addition, if desired, the daily dose may be divided into 2 to 4 divided doses;
  • the compound 1 'salt of the present invention has a very high anti-inflammatory effect, low phototoxicity and low cytotoxicity. It can be widely used as a tool. Furthermore, the compounds of the present invention can be expected to exhibit antiviral activity, especially anti-IIV (human immunodeficiency virus) activity, and are effective for the prevention or treatment of ACE. It is considered to be.
  • antiviral activity especially anti-IIV (human immunodeficiency virus) activity
  • Echinore 2-(2, 6-Dichloro 5-Fluoronicotinole) 1 3-Ethoxy crelet 6.40 g of toluene 2, 4.6 to ice-cold solution with ice cooling to 10 ml 5 ml of a solution of 39 mi of toluene was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for one minute. The solvent is distilled off, ethanol is added and the crystals are filtered off, with ethyl ether; ethyl 2, 2, 6-dichloro mouth 15-f, 'Sushi Niko Chinoru 3-Tri-Oro Feni 5 Ru Mino Acreate was obtained.
  • Ethyl 11 (2-Black mouth 4-Fluoro 5-Nitro fone 2) 1, 6-1 Diffusion mouth 1-4 — Oki-Soki-No-Rin 3 — Kano-Ski-Box:
  • Nichiru 11 (3-Amino 4, 6-difluoro ⁇ full) 1 7-Kuroro 6-Fully low 1, 4-Jihide SO 1.8-Naphthyridine 1-Carboxylet: Ethyl 7-Kuroguchi 1-6 1 (2,4,1-fluoro-5—2-trofenyl) 1, 1,4-dihide ⁇ 11-oxo 1 1,8 —naphthyridine 1 3 — Combine 3.0 g of canoleboxile with 280 mg of 10% paradigm carbon and 50 m1 of dichloromethane and 3 () m1 of The mixture was added to a mixture of ethanol and 2 ml of concentrated hydrochloric acid, and hydrogenated at room temperature.
  • Ethyl 1 (3 — Amino 1.6 .6 — difluorophenyl) 1 7 — kuroro 6 — fluoro 1, 4-dihydro 4
  • To 1.6 g of sodium oxo-1,8-naphthyridine-13-carboxylate was added 4 ml of a mixture of 3N hydrochloric acid and acetic acid, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. . After adding 3 ml of distilled water and refluxing for 5 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed with ethanol to obtain 0.54 g of the title compound.
  • Ethyl 1 1 '2, 4-difluoro 5-distillate 1 G, 7-difluoro 1, 4-dihydro 4-oki 3.7 g of tuquinolin-13-carboxylate was dissolved in 60 ml of acetic acid, and 400 mg of 10% paradium carbon was added. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 2 days. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with ethyl ether. 2.9 g of the title compound were obtained.
  • Ethyl 1 1 (2,4-Di-Finole 5) —6,7,8- 1--4,4-Di-Hiro 4 2 g of mechanics It was dissolved in 20 ml of ethanol, 50 ml of acetic acid, and 10 ml of dichloromethane, and 200 mg of 10% paradium carbon was added. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, the solid was collected by filtration, and 1.12 g of the title compound was obtained, which was washed with ethyl ether.
  • Ethyl 11 (3—Amino 4,5,6—Trifnorre olphenyl) 1 7—Chloro 6—Full-year low 1,4—Jihi DRO 4 — oxo 1, 8 — naphthyridine 13 _ force-box oleate 600 mg of methyl alcohol 30 m 1, acetic acid 10 m 1 was dissolved in dichloromethane (3) (m1), and 100 mg of palladium carbon was added thereto. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue were added vinegar-1 m 1 and hydrochloric acid] m 1, and the mixture was heated at 100 ° C. and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a diethyl ether was added to the residue. A solid was collected by filtration and washed with diethyl ether. 60 mg of the title compound were obtained.
  • Ethyl 11 (3—Amino 4,5,6—Trifluoronorenic) 1 6,7—Gifle low 1,4—Jihide 4 3-1 — ⁇ ⁇ — — — — ⁇ —
  • Ethyl 6, 7 Gifnollow 1, 4-Hidro 4-1 1 1 (2, 3, 4 — Trifollow 5-2 Troff Ene) 1-quinoline 3 — carboxylate 28 omg Two evening Roh Lumpur 1 0 ml, Rooster ⁇ 5 ml, and a solution of di-click B B E data down 5 ml, painting ⁇ 1 0 0/0 La di cormorant carbon-free 3 0 mg force. The mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed with a membrane filter; the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with ethyl ether. 200 mg of the title compound were obtained.
  • Ethyl 11 (6—Chloro 4—Finolole 3—North mouth phenyl) 1 7—Cro mouth 16—Fluoro 1,4—Jihout
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that l-oxo-1, 8-naphthyridine-13-carboxylate was used.
  • Nichinore 11 (3-Dino 1-6-Black 1-4) Finore 4 1) (1-Diffusion 1, 4-Djiro 4
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 19 except that oxo-quinoline-13-carboxylate was used.
  • Ethyl 1-1 (3-Amino 4-Black mouth 6-Phenoole mouth phenyl) 1 7-Black mouth 1-6-Fluoro 1, 4 Mouth 4 — Oxo 1 and 8 — Naphthyridine 1 3 — Carboxylates: Nichiru 1 — -1 — Loro 1 (—Fluoro 1 3 — Nitro Feninoshi — Choichi Kuro 1 G — Fluoro 1 .-1 — Jihid The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 except that b-oxo-1,8-naphthyridine-13-potassium oxalate was used.
  • Ethyl 1 (3 — Amino 4 — Black mouth 1 6 — Fluoro-Finino 2) 1 7 — Kuroro 6 — Funoleo 1 1.J.
  • Parametric di c carbonless the main emission blanking run-filtered through a full Note1 over to filtrate 1 0 ⁇ ⁇ hydroxide Na Application Benefits U beam, and the mixture was extracted with click B port ho le beam. After drying the organic layer, the solvent is distilled off and the solid is filtered. 0.38 s of the title compound were obtained.
  • Ethyl 7 Black mouth 1 6 — Phono 1-11 (2, 4 — Diphenyl) 5 — Nitroh phenyl 1 4 — Oxo 1 1, 4 — Dihydro 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Forced boxylate 3.5 g 280 mg 1 C) 0 /.
  • a mixture of 20 ml of dichlormechne, 10 ml of sulfuric acid, and 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid was added and hydrogenated at room temperature for 5 hours.
  • Add 1.2 ml of acetic anhydride leave at room temperature for 1 hour, filter off the catalyst, concentrate under reduced pressure, disperse the thiocyanate in ethanol, and collect.
  • 2.65 g of the title compound was obtained in the order of the 7-hole pill ether of shino;
  • Ethyl 11 (3—t—French carbonil amino 1, 2,4-Diphenyl phenol)> 1-Chloro 1—6—Fluoro 1.1 — Jihdro .1 — Oxo 1 .8 — ⁇ ⁇ ⁇ — 3 3 — Card box:
  • Ethyl 1 2.4. 4 — Diffusion 5 — Methyl D 1 G, 1, 4 ⁇ — — G , G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G
  • Ethyl Chiro 1- (3—Dimethylamino-4, —Fluoro-Ninyl, 1 ⁇ —Horeno 1-1,4—Hydro 4 — Oxo 1, 8 — Naphthyridine 1 3 — Power box:
  • Example .4 (7; obtained from 7 '-black mouth 1 1 1 3-dimethyl methyl mino 1 4. 1, 1-dihydro 4-octotyl], 8-10-phthalidine 1-3-force II boronic acid:
  • Thyridine-1 3 force triethylamine salt of oleic acid: 1 — (3 — ⁇ ⁇ - ⁇ ), 6 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ G G G 4 4 4 4 1 4 4 1 Hydro 1.8-+ phthalidin 13-carboxylic acid 220 mg, (3S)-3-dentinopyrrolidin 'dihydrochloride 210 mg, And triethyl quinone-] 0 () mg was added to 100,000 mg of N,> 1 dimethylformamide, and then 90. The mixture was stirred with C for 1 hour for 30 minutes. After cooling, 10 ml of ethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 5 minutes. The mixture was allowed to cool, and the precipitate was collected by filtration, and 220 mg of the title compound was obtained in the order of ethanol and Pirue 1000 II (Jib mouth).
  • Example 7 n Except for the use of olefonic acid, the title compound was obtained in the same manner as in Example 7 n.
  • CHIRO CRO 1-11 (2,4—Di-Finoleo 5—Methyl Dino Mino-Fenil) 1- (3—Finoreolo 1,4—Jihidero 1
  • oxo-1.8-naphthyridin-13-carboxylic acid was used.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 60, except that 3 -methylaminobiveridin 'dihydrochloride was used.
  • Ethyl 3 Cross mouth 1,2,4,5—Trifluorobenzyl acetate 5 g with onoletoformic acid 3.9 g, acetic anhydride
  • the mixture was heated under reflux for 3 hours. After allowing to cool, concentrate under reduced pressure, coat the residue with 20 ml of foam at the mouth of the mouth, and add 2,4->'2.3 ml of Fluoro-choline under ice-cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water. The solid was collected by filtration, and ethyl 2--3—chloro-2, 4, 5, 5, 6—tetrafluoroethylene was added.
  • 2,4—Difluoro-5-dibenzoic acid 20.3 g was added to 60 ml of dichloromethane, and oxaziryl chloride 10 ml, X , ⁇ ⁇ — Add 15 drops of dimethylformamide, stir the mixture, then evaporate the solvent and excess reagent under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then reduced under reduced pressure through a short layer of silica gel powder.
  • the precipitated colorless scaly crystals were dispersed in a zippered nipple ether and collected by filtration to obtain 18.2 g of the title compound.
  • Ethyl 8 Black mouth 6, 7 — Diffusion 1 — (2, 4 — Diffusion 5 — 2 Trophenyl) 11, 4 — Jidhi Mouth 1 4 1 2 3 1 — Power box rate:
  • G / C 8 Black mouth G, 7 — Gifnoré mouth 11 (2, 4 — Gulf ore 5 — Holminole dent Minofen) 1 1, 4-Hydro-1 4-oxoquinoline-1 3-Carboxylate 1.8 g was added to hydrochloric acid 5m1 and acetic acid 20m1 and heated for 3 hours. Refluxed. After allowing to cool, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol was added to the residue, the solid was collected by filtration, and the title compound of 1.1 purified with ethyl ether was obtained.
  • Ethyl 5 Phenomenon oxy 1 1 — (3 — Ethanol bonyl amine 4, 6 — Difluoro phenyl, 1, 6- Gifuro I, — Jiguchi mouth 1 1 otsukitsuki / line 1 3 Luna: Kishi rate:
  • Ethyl 2 Penzinosiloxane 1-3,4,6—Trifluoro mouth ben '/ yl acetate 1.35 g with ethyl orthoformate 860 mg, acetic anhydride In addition to 1.2 g , the mixture was heated and stirred for 4 hours. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then 20 ml of a foam with a mouth opening was added.
  • Ethyl 1 _ ( Benziroki Canole Bonil Aminor 4.6. — Jifzoleo mouth 5 — Methyl 1, 4 ⁇ 4 4 4 4 ⁇ ⁇ ⁇ 3 3 — Power box:
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1.65 g of carbonated lithium, 10 ml of N, N-dimethylformazole was added to the residue, and the mixture was heated at 90 ° C for 1 hour. Stirred. After cooling, the reaction solution was added to ice water, and the precipitated solid was collected by filtration. This solid was dissolved in chloroform, the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Ethanol and ethyl ether were added to the residue, and the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 2.4 g of the title compound.

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Description

明 細 書
新規 ヒ '； ト ン カ ル ン 酸誘導体 は そ の 塩並 ひ に 該物貲を 有効成分 と す る 抗菌剤 技 Wi分野
本発明 i¾ i ι た抗 作用 と経口 吸収性を有す る 新規な ビ リ ト ン カ ル ボ ン 酸誘 ¾ 本 义 は そ の塩及ひ こ れ を a 有す る抗 菌剂 に mす る ,
if 伎 f-f.i
ヒ リ ト ン ウ ル ホ ¾を ffi本 と す る 化 V') 屮 に 、 L菡力 と 幅広 ½菌 ス へ ク f、 ル と を冇す る こ 上 力、 、 合成抗菌齐り と し て有用 な も の が数 多 く 知 ら れ て い る そ の 中で も 、 ノ ル フ ロ キ サ シ ン ' 特開昭 5 3 — 1 .1 1 2 8 G 号 公報 、 ニ ノ キ サ シ ン 特閗昭 5 5 — 3 1 () -1 2 号公報 ） 、 す フ ロ キ 并 シ ン ' 特問昭 5 丁 — 1 6 9 8 G 号公報 ' 、 ン フ 口 フ ロ キ 廿 ン ン ' 特問昭 5 8 — 7 6 (； G 7 号公報 ' 、 卜 ス フ ロ キ サ キ ン （ 特開昭 0 — 2 2 8 4 7 9 号公報 》 等は感 ¾症治療剂 と し て 、 臨床 に お い て 広 く 使用 さ れ て い る
し 力、 し な が ら 、 こ れ ら の 化合物は沆菌カ 、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用 、 特に光毒性や細胞毒性等の点で未 だ不充分 な も の で あ つ た，- 発明の開示
本発明 は、 上記事情 に鑑み な さ れ た も の て 、 抗菌力 、 腸 管吸収性、 代謝安定性及び副作用 、 特に光毒性や細胞毒性 等の点を満足す る 新規な ビ リ ド ン カ ル ホ ン 酸誘導体叉は そ 塩 、 ¾ 二 を 含有す る 沆菌剂を提供す る こ と を 目 的 と ¾
本発明者 力、 力、 み 、 臨床上優れ た 合成抗
ί寸 化 物を 得 る 鋭意検討 し た結果 記
' ェ' ¾ さ 陰性菌及び グ ム 性菌に対 し 優 抗菌性を有す る と 共に極め て 低毒 性て あ っ て ^成抗菌剤 と し て有用 て あ る こ と を 見い 出 し 、
^ ¾ 日 を マ i ,二 つ こ リ — " -
!'.[] . 、 i: ¾ I ；- 、 ：';■〔 一 ¾式 1 .
Figure imgf000004_0001
式中 、 は水素原子又は 力 ルボキ シ 保護基を示 し 、 R - は 二 . 又は置換若 し く 無置換の 丁 ミ ノ ¾を 示 し 、 R：
' . π ゲ 原子を示 し 、 R ' ¾び R : 同一又は異な っ て いて ； ぃ 水 ^原子、 '、 ロ ゲ ン 原子 、 低級丁 /レ キ ル基又 は低級丁 ' コ キ シ 基を示 し 、 R は水素原子 、 ，、 ロ ゲ ン 原子 、 ヒ ド 口 ン 基、 低級丁 ルキ 'し'基又 丁 ミ ノ 基を示 し 、 R : は水素原 子又 '、 ゲ ン ^子を示 し 、 Λ ϋ素原子又 — C X = ' こ こ て 、 X 水素原 子- 、 '、 ゲ 子 、 ifi級 ア ル キ 基又 ί£級 丁 コ - ン 基 を 示 す を 示 し 、 Ζ は '、 ロ ケ ン 原子 又 は
ΓΓ正され 用紙 (規則 91) 置換基を有 し て い て も よ い飽和環状ア ミ ノ 基を示す。
で表わ さ れ る ビ リ ト ン 力 ル ホ ン 酸誘導体又は そ の塩を提供 す る
ま た 、 本発明 は 当該 ビ リ 卜 カ ル ホ ン 酸誘導体又 は そ の 塩を有効成分 と す る 抗菌剂を提供す る
発明 を実施す る た め の最良の形態
以下、 本発明 に つ い て更 に詳 し く 説明す る 。 な お 、 本発 明の ヒ ^一般式 '' 1 で表わ さ れ る ピ り ド ン カ ル ボ ン 酸誘
' 体 ^ ι'¾換基に お ： ' て 诋級— 二 は 、 該 換 か 状て あ る i 、 炭素 ¾ 1 〜 7 〕 も の を ； 1ミすか、 特に 素 ¾ 1 〜 5 の も の か好ま し く 、 環状て あ る 場合 、 炭素 ¾ 3 〜 7 の も の を意味す る 。
上記一般式 （ 1 ' 中、 R i で示 さ れ る カ ル ボキ シ 保護基 と は 、 カ ル ボ ン 酸エ ス テ ル の エ ス テ 'レ ¾基を い い 、 比較的容
¾ に 解裂 し て 、 対 ^す る 遊離の カ ル ホ キ シ δを 生 し る 任 意の も の が挙げ ら れ 、 こ の具体例 と し て は 、 メ チ /し 基、 ェ 千 ル基、 η — プロ ビル基、 i — プロ ピル基、 n — フ チ ル基、 i ー フ チ ル基、 t 一 ブ チ ル基、 ヘ ン チ /し 基、 へ キ シ ル基、 へ ブ チ ル基等の低級丁 ル キ ル基 ： ビニ ル基、 丁 リ ル基、 1 ー フ 口 へ ニ ル基 、 ブ テ ニ ル基、 ベ ン テ ニ ル基、 \キ セ ニ ル 基、 へ ブ テニ ル基等の低級ア ル ケ ニ ル基 ： ベ ン ジ ル基等の 炭素数 7 〜 1 1 の ァ ラ ル キ ル基 ； フ ヱ ニ ル基、 ナ フ チ ル基 等の炭素数 6 〜 】 4 の ァ リ ー 'レ基等の加水分解や接触還元 等の穏和な 条件で ^理す る こ と に よ り 脱離す る も の 、 又は ァ セ 卜 キ シ メ チ ル 基 、 ビ '、 ロ イ 'し ォ キ ン メ チ ル 基等 の低級 丁 ル カ ノ γ /し す シ 低；¾ 丁 /し キ /し 基 ： メ 卜 シ II ボ二 ル す キ シ チ /し 基、 1 ー ェ 卜 キ シ カ ル ホ ニ ル ォ キ シ ェ チ ル 基 等の 低級丁 ル コ キ シ カ ル ボ二 ル ォ キ ン 低級 丁 ル キ ル基 ； メ 卜 ン メ チ /し 基等の 低級丁 ル コ キ シ 低級ア ル キ ル基 ； フ タ リ ジ ル 基等の ラ ウ ト ニ ル 基 ： 1 — ジ メ チ ル 丁 ミ ノ エ チ ル 基 等 の シ ί氐級 丁 /し キ 'し 丁 ミ ノ 低級ア ル キ ル 基 ： （ 5 — メ チ ル 一 2 — ォ キ 1 . 3 — ジ ォ キ ー ル 一 . J 一 ィ ル ） メ チ ル 基等の生沐内て容易 に脱離する も の等か举け れ る - なお、 R ' 二 し て 水素 ί ί子が特 に好ま し い .
R で示 さ れ る 換丁 ミ ノ 基に お け る 換 ¾ と し て 、 例 え は メ 手 ル 基、 ェ チ ル基、 n — 7 口 ビ ル基、 1 一 7 ロ ピ ノレ 基、 n — フ チ ル基、 i — ブ チ ル基 、 t 一 フ 千 ル基、 ペ ン チ ル基 、 へキ シ ル基 、 へプチ ル基等の 低級丁 ル キ ル基 ： ビニ ル ¾ 、 丁 リ 基、 1 一 プ ロ べ二 ル ¾ 、 フ テ 二 'し 基 、 ヘ ン 子 二 ル ¾ へキ セ ニ ル 基、 ヘ プ 亍 ニ ル ¾等の 低級丁 /し ケ ニ 基 ； ペ ン ジ ル 基 、 1 — フ ヱ ニ ル ェ チ ル 基等 の 炭素数 丁 〜 1 1 の 丁 ラ ル キ ル 基 ： フ ヱ ニ ル基 、 十 フ チ ル 基等の 炭素数 (] 1 -4 の ァ リ ー ル基 ； ホ ル ミ ル基 、 丁 セ + II 基 ブ 口 ビ す ニ ル 基、 フ チ リ ル基、 ィ ソ フ チ リ ル基等の低級ア ル カ ノ ィ ル基 ； メ 卜 キ シ カ ル ボニ ル基、 エ ト キ シ カ ル ボ二 ル基等 の低級ァ 'し コ キ シ カ ル ボ ニ ル基 ： ベ ン 'ノ ィ ル基、 ナ フ ト イ ル等の炭素数 了 〜 1 5 の ァ ロ イ ル基 ： ダ リ シ ル 、 ロ イ シ ル 、 ノく リ ル 、 丁 ラ ニ ル 、 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ル 、 丁 ラ ニ ル 一 了 ラ 二 ル 、 ク" リ シ ノレ ー ' リ ノし ク '· リ シ ノし 一 プ' リ シ ノレ ' リ ル な と の 丁 ミ ノ 酸残基あ る 、 は オ リ ゴべ 7 チ ド残基及ひ こ れ ら の 能基か 丁 ン ル ffi や低級丁 I I キ 'し 等の へ 7 化学 用 の 保護基で保護 さ れ た 丁 ミ ノ 残基あ る い は ォ リ コ べ 7 羊 ド残基、 又は環状ア ミ ノ 基な と か挙け ら れ る こ れ ら の は 1 〜 2 個の 同種 も し く は異種の も の 力、 ら 任意に選 か て き る ， か か る 丁 ミ ノ 酸 S あ る い は へ 7 手 ド ¾ 基 護 さ れ た 化合物は水溶性か向上す る こ と か期待 さ れ 好ま し い R」 と し て は 、 了 ミ ノ 基、 低級丁 ル キ ル ノ i1; 、 '： 低 ¾ 丁 ゾし キ 'し 丁 ミ ) ¾ 、 級マ ；し カ ノ ィ 'し マ
ノ [S換 丁 ミ ノ ¾ ¾ ひ ォ '： コ へ 7 卜 ； 換 丁 基か举：ナ られ る ； 更に好ま し い R - の例と し て 、 丁 ミ ノ S 、 メ チ ル ア ミ ノ 基 ェ チ ル 丁 ミ ノ 基、 ジ メ チ ル 丁 ミ ノ 基、 ホ ル ミ ル ア ミ ノ 基 ク' リ シ ル ー 丁 ミ ノ 基 、 口 イ シ ル ー 丁 ミ ノ ；» 、 ' 、 リ ル - 丁 ： ノ ¾ 、 了 ラ ニ ル 一 了 ミ ノ ^ 、 マ ニ ニ ー
'· つ 一 ''し 一 .； ' 基等が竽け ら 、 こ 〇 う ち 丁 i ' ¾ 特 に 好 ま し い。，
R 、 RR 11 、、 RR ' 、 IT及び R 7で示 さ れ る '、 ロ ゲ ン 原子 と し て
-7 素 ¾原子· . 塩素原子 、 ¾素原子 、 ヨ ウ 素 ί Τが ^ ;十 れ る か 、 就中 フ ッ 素原子又は塩素原子が好ま し く 、 つ '：' 素 子が特に好ま し い。
IT 、 R : 、 R f ¾び X で示さ れ る 低級丁 ル キ ル基 と し て は、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 n _ プ ロ ピ ル基、 i 一 マ ロ ビ ル基、 n — フ チ ル基、 i _ ブ チ ル基、 t ー フ チ ル基、 ヘ ン チ ル基、 へキ シ ル.基、 へ ブ チ ル基等か挙 1マ ふ ύ 、 就中 チ ル Sか好 ま し い - R ' 、 R「'及び X て示 さ れ る 低級丁 ル コ キ ン 基 と し て 、 m ぇ 卜 キ ¾ 、 - 卜 キ シ 基 、 n - 7 口 ホ キ シ 基、 n — フ 卜 ン 基、 . — フ '、 キ シ 基等力'挙 け ら れ る ，
好ま し い R ; ¾ひ R の組み合わせ は '、 口 ゲ ン 原子及ひ水素 ¾ϊ子て あ 、 R ; が " 素 子又は塩素 ^子て あ り R 5か水素 'ίΐ!子て あ る i 台か よ り 好ま し 、 ' 、 R : 力、 フ 素原子であ り IV が水 ¾ 子てあ る場合力、特に好ま し い： な お 、 こ の R ' は R の ' 、 位に ^換 し て る の 力く特に 好 ま し い '-
X ¾ Z て示 さ る ' 、 ロ ゲ ン 子 と し て 、 つ 素原子、 'ίΐ 7- 、 ¾ 子 、 ョ っ ^ ^子か ^け る か 、 特に つ ' 丁- 、 塩 子力、好 ま し い - ま た 、 式 ' 1 ：' の 化 合物は Α か窒素原子を す場合 に は 十 フ チ リ > ン 骨格を有 し 、 A か 一 C X = を示す ί 合 に は キ ノ リ ン 格を有す る こ と と な る か 、 Λ が窒素！]?:子を 示す場 一 C C 1 - て あ る 場合力く特に 好ま し い
Ζ て ^ さ れ る {S換 Sを有 し て い て も よ い飽 ¾環状丁 ミ ノ π は 、 当 ^環内に更に一又は二以上の窒素原子、 酸素原子、 f す ウ ^子等の異種原子 ¾びカ ル ボニ ル 炭素を 含ん で いて よ く 、 更 に 1ϋ環て あ っ て も 2 〜 3 環性で あ っ て も よ い - 式の場合は 4 〜 7 員環、 2 環式の場合は 7 〜 〗 1 員環、 3 式の場合は 9 〜 1 5 員環が好ま し い。 かか る 環状丁 ミ ノ 基 と し て は 、 m え ば 、 ァ ジ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ 、 ァ ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル 、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 、 ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 等の窒素原子 1 個を有す る 飽和単環式 3 〜 7 員の環状 丁 ミ ノ 基 ： 例え 、 ピ へ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル 、 ホ モ ビ ぺ ラ ジ ン - 1 - ィ ル 等の窒素原子 2 個を有す る 飽和の単環式 3 〜 丁 員の環状 マ ミ ' ί ： 例え 、 サ ン 一 ： 一 ィ ル 、 モ ル ホ リ ン 一 1 一 丫 、 丁 ソ ' ' ' シ ン 一 1 一 ィ ル 、 チ ォ モ ル ホ リ ン 一 J 一 ィ ル 等の窒素原子以外に §素原子及 び硫黄 f!ji子 力、 選 は る へ 千 口 i 子を冇す る 飽和の単環式 3 〜 丁
¾ の m 状 丁 ミ ノ 基 ： fvij え 、 に ラ ヒ ト ロ キ ノ リ ン 一 1 — ィ /し 等 の 飽和 の 2 、 ：3 環性の環状丁 ミ ノ 基 ； 例え ば 2 , 8 ー シ 丁 サ ス ヒ ロ 1 . ノ 十 ン 一 2 — ィ ル 、 5 — ァ ザ ス ピ ロ 2 . 1 \ 7 ク ン 一 5 — ゾし 、 丁 一 丁 卄 ビ ク ロ 2 . 2 . 1 —r ノ 一 了 ー 丫 、 . 8 - ■； マ 卄 ビ シ ク ロ ' J .
0 — 8 — ィ ル 、 「） 一 ノ ー 二） . ；一） 一 > 丁 サ ビ ロ ： 2 . 2 1 ' へ ブ ン 一 2 — 几 、 2 . 5 — ン 丁 ザ ビ シ ク ロ I 2 2 1 ： へ 7 ク ン 一 2 — ィ ル 、 3 , 8 — ジ ア サ ビ シ ク 口 ： 3 . ヮ . 1 i オ ク タ ン 一 3 — ィ ル 等の ス ビ ロ 式 ¾ び架 式の 飽和 の 2 P の ^状 了 ミ ノ ¾ な と'か举け れ る
二 ， ί の 飽和環状ア ミ ノ 基の環を 成す る 原子は適当 な Ε換 Sて置換 さ れ て い て も よ く 、 そ の よ う な 置換 し 得 る 基 と し て は 、 例え ：ま ヒ 卜 ロ キ シ ル基 、 低級丁 ル キ 'し 基 、 換 は無置換の ァ ミ ノ 基、 置換又 は無置換の ア ミ ノ 低級ァ 'し キ ル 基、 低級丁 /し コ キ シ 基、 '、 ロ ゲ ン 原子な と が挙け ら れ こ こ で飽和環状ァ ミ ノ 基に置換 し 得 る 低級ア ル キ ル基 と し て は 、 例え ば メ チ ル 基 、 ェ チ ル 基 、 7 口 ビ ル 基 、 ブ 千 ル 基、 ヘ ン チ .'レ基、 へキ シ ル 基、 へ 7 チ ル 基な と 炭素数 ] 〜 7 の も の か 、 低級了 /し コ シ 基 と し て は 、 例 え は メ 卜 キ シ 基、 二 . シ 基、 η — 7 ロ ボ キ シ 基な どの炭素数 1 〜 丁 の も の か "、 ロ ゲ ン ^子 と し て は 、 フ ッ 素原子 、 塩素原子、 臭素原ナな と が挙け ら れ る 。 ま た 、 上記の飽和環状ァ ミ ノ 基上の 換基の う ち 、 置換ア ミ ノ 基、 置換ア ミ ノ 低級丁 ル キ ル 基 お け る 置換基 と し て は、 R で示 し た も の と 同様の も の が挙け ら れ 、 こ れ ら 置換丁 ミ ノ 基及ひ置換又は無置換 の 丁 ミ ノ ffi級丁 ル キ /し 基の特に好ま し い例 と し て は 、 メ チ
'L 丁 Ϊ ノ 基 、 ェ チ 丁 ミ ノ 基 、 ジ メ チ ル 丁 ミ ノ 基 、 了 ミ ノ 手 H 基 、 1 ミ ノ エ チ /し 基 、 2 — 丁 ミ ノ ェ チ ,レ基、 1 ノ 一 1 — ェ ル ¾ 、 メ チ ル ァ ミ ノ ノ エ ル ¾ 、 ェ チ ル ノ メ チ ル基、 ジ メ チ ノレ 丁 ミ ノ メ チ ノレ 基 、 ク リ シ ノレ ー ア ミ ノ 基 口 イ シ ル ー 丁 ミ ノ 基、 '、 リ ル ー ァ ミ ノ 基、 ァ ラ ニ ル 丁 ノ 基、 丁 ラ ニ ル 一 丁 ラ ニ ル 一 丁 ミ ノ 基等か挙け ら れ る ，.
二 れ ら 飽和環状丁 ミ ノ 基の う ち 、 好ま し ： ' と し て の式 ' a 及ひ （ b ) で示 さ れ る も の力、挙 ：寸 ら れ る 。
Figure imgf000010_0001
( a ( b 、'
L式中、 Y は酸素原子、 硫黄原子又は ヽ' R こ こ て R Μ は水 素原子又は低級ア ルキ 'レ基を示す ' を示 し 、 e は 3 〜 5 の ¾を示 し 、 1 は 1 〜 3 の ¾を示 し 、 g は （） 〜 2 の数を 示 し 、 - ¾ ひ J は 同一又 は異な っ て い て も よ く 、 水素原子 、 ヒ ド 口 キ シ ル基、 低級ァ ル キ ル基、 了 ミ ノ 低級ア ル キ ル基、 丁 ミ ノ 基 、 低級 丁 'じ キ ル ア ミ ノ 基 、 低級 了 ル コ キ シ 基 、 '、
D T ^子 を 示す
式 a ' ¾ ひ ' b ' に お け る 低級 ア ル キ ル 基、 ア ミ ノ 低 級 ァ ル キ ル 基 、 低級 丁 ル キ ル ア ミ ノ 基 、 低級 ア ル コ キ シ 基 ¾ ひ '、 ロ ゲ ン 原子 と し て は 、 上記 R 〜 R で示 し た 基 と 同様
' しリ か 示 さ ：! る
式 a ' て 示 る 環状 丁 ミ ノ 基 と し て は 、 m え は 丁 七
— 1 — ィ ル 基 、 ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 基 、 ヒ へ リ シ 一 ィ ル 基 か 挙 け ら れ 、 式 b ) で 示 さ れ る 環状 丁 ミ 基 と し て は 、 例 え は ビ べ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル 基 、 モ ノレ ホ リ — ィ ル 基 、 チ オ モ ル ホ リ ン 一 .1 — ィ ル 基 、 ホ モ ヒ へ つ 一 1 — イ ^ 基 、 X — 千 丁 ゾ リ ジ ニ ル 基 、 \ — す 卄 二 ル 基 な と が挙 げ ら れ る 。 二 の う ち 、 式 1 a て 示
^ れ II状 丁 ミ ノ 基カ、 よ り 好 ま し く 、 ァ ゼ チ ジ ン — 1 — ィ ル 基 又 は ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 基が特 に 好 ま し い
式 （ a > 及 ひ ' b ) で示 さ れ る 基 の特 に 好 ま し い 具体例 を 示せ は 次の と お り で あ る ，、
3 一 ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル 基 、 3 — メ チ ノし ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ基 、 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 丁 ゼ チ ジ ン 一 1 一 イ ノレ 基 、 3 — 丁 ミ ノ メ チ ノレ 丁 ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル基 、 3 — 了 ミ ノ 一 2 — メ チ ル 丁 ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ル 基 、 3 — 丁
3 - メ チ ノレ 了 ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ 基 、 3 — 丁 ラ ニ ル 一 一 — ¾ / - [ - ,: ί, n z v Y 一
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JL ( ： 丄 ー 1Μι 一 & 、 ¾ I 一 ■ 丄 ，'
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ェ チ ル ビ □ シ 一 ] ー ィ ノレ ¾ 、 .Ί 一 ノ 千 ル 丁 ミ ノ 一 ェ チ ル ビ 口 リ シ 一 1 ー ィ ノレ 基 、 3 - ジ メ チ ル 丁 ミ - 一 ェ チ ル ピ ロ リ シ ン 一 1 — ィ ル 基 、 3 一 ェ チ ル 丁 ミ 一 4 一 二 手 ，'し ピ 口 '！ ジ ン 一 1 — ィ /レ 基 、 3 一 ジ ェ チ ル 丁 ノ 一 一 I — ェ チ ヒ π リ ジ ン ー 1 ー ィ ル 、 3 - 了 ミ ノ メ チ ル ー ェ チ /し ヒ 口 リ ジ 一 】 一 ィ ル 、 3 一 メ チ ル 丁 ミ ノ メ チ ル ー 4 — ェ チ ノし ヒ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ !1 基 、 3 — ジ メ チ ル 丁 ミ ノ メ チ ル 一 .1 ー ェ チ ル ビ ロ リ シ' ン 一 1 一 ィ ル 基 、 3 マ ミ ノ ー 3 - L ヒ ロ リ ィ ¾ 、 3 — メ チ 一 マ ミ ノ — ：レ- 千 /し ヒ ロ リ ィ 'し ¾
. 、 ゾし 丁 ミ メ チ ル ピ 口 一 ィ ，'し . — '
¾ ί ¾
ノ ー 3 . 一 メ + ル ピ ロ 一 ィ ル . 3 — 丁 ミ ノ ー .に .1 一 ン メ チ ル ビ 口 リ ン ー ィ ル , 3 - 丁 ミ ノ 一 i . 0 — ン メ チ 'し ピ ロ リ ン ー ィ ル . 3 - 丁 ミ ノ ー 2 . 1 - メ チ ル ビ 口 ー ィ /し . 3 — ズ 手 L 丁 ミ ノ ー 3 1 ー シ メ チ ル ビ p — ィ ル 基 、 2 ー メ チ ル ー 3 ア ミ ノ ビ ロ リ ジ 一 1 一 ィ ル ¾ 、 2 — メ チ ー 3 — ジ メ 壬 ル 了 ミ ノ ビ ロ リ ン 1 一 ィ ル 基 、 3 — τ ミ ノ ー 4 ー メ キ シ ビ 口 リ ジ ン 一 1 ィ ル 基 、 一 ァ ラ ニ し ー 了 ミ ノ ピ π リ ジ ン 一 1 — f ル 基 3 - '；' リ ノレ ー ア ミ ノ ヒ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル 基 、 ピ ベ ラ ジ 一 1 一 ィ ノレ 基 、 4 — メ チ ル ビ ベ ラ ン ン 一 1 ー ィ ル基 、 3 メ チ ル ピ ベ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル 基 、 9 — メ チ ル ビ ベ ラ ジ ン 1 一 ィ ル 基 、 3 , 1 一 ジ メ チ ル ヒ ラ シ ン ー 1 — ィ ル 基 3 . 5 ― シ チ ル ビ ベ ラ ジ ン 一 1 イ ノレ 基 、 3 , 3 - > 千 ル ピ ヘ ラ ジ ン 一 1 ー ィ 'し 基 、 3 . 1 . 5 — 卜 リ メ 手 ル ビ ベ ラ ジ ン 一 1 — ィ ル 基、 ヒ べ リ ジ ン 一 】 一 ィ /し 基、 4 一 丁 ミ ノ ビ ヘ リ ジ ン 一 1 ー ィ し 基、 1 一 ジ メ チ ル 丁 ミ ノ ビ へ リ ジ ン 一 1 — ィ ル基、 -】 一 ヒ 卜 ロ キ シ ヒ ヘ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル基、 モ ル ホ リ ン ー 4 — ィ 基、 2 — 丁 ミ ノ メ チ ル モ ル ホ リ ン — .1 — ィ ル基、 2 ー メ チ ル 丁 ミ ノ モ 'レ ホ リ ン 一 1 — ィ ル基、 2 — ジ メ チ ノレ 丁 ミ ノ モ ル ホ リ ン 一 1 ー ィ ル ¾ 、 チ オ モ ル ホ リ ン 一 4 ー ィ ル ¾ 、 . モ ビ へ ジ ン 一 1 ー ィ ル 基、 4 一 メ チ ル ホ モ ビペ ラ — 1 - f 基 、 \ リ シ 二 ，'レ 基 、 >： 一 τ キ サ ゾ " 二 /し 基 - 一 ¾式 ' 1 に お け る 、 よ り 好ま し い R Rヽ R 、 R 1 、 R - 、 R R - 、 Λ ¾ Z の組み合わせは 、 R ' 力、水素原子 ； R - 力' 丁 ミ ノ 基、 低級 丁 ル キ ル 了 ミ ノ 基 、 ジ 低級 ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 、 低級ア ル カ ノ ィ ル 丁 ミ ノ 基、 了 ミ ノ 酷 fS換 丁 ミ ノ S 又 は オ リ コ べ 7 チ ド置換丁 ミ ノ 基 ； R 1 力、 ' ロ ゲ ン 原子 ： R ' か ' ロ ゲ ン 原子 ： ITが水素原子 ： R ' か水素原子 ： R 7か フ , ' 素原子 ： Λ が窒素原子、 — C H = 又は — C C I = ； Z が式 a ' で示 さ れ る 基の場合で あ る -, 更に好ま し い R 1 、 R - 、 、 R '' 、 R ' 、 R ' 、 R 7 A 及び Z の組み合 せ は 、 R : か水素原子 ； R 力、了 ミ ノ 基 ； R 力、 フ ッ 素原子又は塩素 原子 ； R 'かフ ッ 素原子又は塩素原子 '： R - のハ ラ位に置換） ： R 5か水素原子 ： IT が水素原子 ； R— 力 < フ ッ 素原子 ： A が窒 素原子又は — C C 1 = ： は Z が式 < a で示 さ れ る 基 （ e = 3 又は 4 ' の場合で あ る
ビ リ 卜 ン カ ル ホ ン 酸誘導体又 は そ の塩 ： 1 は酸付加塩 又は塩基付加塩 両 方を形成す る こ と がで
の塩に は ホ ウ素化合物 と の キ レ ー 卜 塩を形成 し た も の も a ま れ る ： 酸付加塩 と し て は 、 例え ίま ( A ) 塩酸、 硫酸な ど の鉱酸 と の塩、 ' 13 ギ酸、 ク ェ ン 酸、 ト リ ク ロ 口 酢酸、 ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 、 フ マ ー .'し 酸、 マ レ イ ン 酸な ど の有機力 ノレ ホ ン 酸 と の塩、 '： C ' メ タ ン ス ル ホ ン 酸、 ベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン 酸、 1-) 一 ト ル ニ ン ス ル ホ ン 酸、 メ ン チ し ン ス ル ホ ン酸、 十 フ ク レ ン ス ル ン 酷な と の ス ル ホ ン 酷 と の塩を 、 ま た塩 基 {寸 ¾塩 と し て 、 例え は 、 ' Λ ' ' 1、 リ ウ ム 、 力 リ 厶 な と の 了 カ リ 厲 と の塩、 ： B ' ' カ ル シ ウ ム 、 マ ケ ネ シ ゥ 厶 な と の ア ル カ リ 土頹金 と の塩、 '： C ' ' 丁 ン モ ニ ゥ 厶塩、 ( D ' 卜 リ メ チ ル ァ ミ ン 、 卜 リ エ チ ル 丁 ミ ン 、 ト リ フ チ ル 丁 ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 \ , \ - ジ メ チ ル 丁 ニ リ ン 、 ヽ- ー メ 千 ル ピ ベ リ ジ ン 、 X — メ チ ル モ ル ホ リ ン 、 ェ チ /し マ ミ ン 、 シ ク ロ へ キ ン ル 了 ミ ン 、 フ ロ カ イ ン 、 ベ ン ジ 'レ 丁 ミ ン 、 X — べ ン ジ ル 一 /3 — フ エ ネ チ ノし 丁 ミ ン 、 1 — エ フ ェ 十 ミ ン 、 X . X ' ー ジ ベ ン ジ ル エ チ レ ン ジ 丁 ミ ン な ど の a 窒素有機塩 S と の塩を挙げ る こ と が で き る 。 ま た 、 ホ ウ 素化台物 と し て は 、 フ ッ 化ホ ウ素な どの ハ ロ ゲ ン 化ホ ウ素、 了 セ 卜 キ シ ホ ウ 素な ど の低級丁 シ ル ォ キ シ ホ ウ素が挙げ ら れ る
ピ リ ド ン カ ル ボ ン 酸誘導体又 は そ の塩 （ 1 ) は 、 未溶媒 和型の み な ら す 、 水和物又は；g媒和物 と し て も 存在す る こ と がで き る 。 従 っ て 、 本発明の 化合物は 、 そ のすベ て の結 晶型及ひ水和若 し く は ^媒和物を a む も の で あ る 。 1 -1
H g$誘導体又 , て リ 1 : い 、 TL 子 ί¾
•!生体 ： 存仕 ：寸 - 一 れ ら の光学 舌性体 も 本発明 の 化 物 に ） ― 化合物 1 は 、 異な る 立体異 本
- - - マ ：
;± ！ 、 '·、 ス 型 し て 存在 し 得 る ， こ れ ら の 立 :異性 明 の 化 物 に a 含 さ n る ：,
ヒ り ノし 誘導体又 は そ の塩 '： 1 ) は 、 置換基 発酸
の 類 ii に つ た ίΐ意 3 方法 に よ っ て製造 挙 ： 次 C ) と お て' あ る ·，
一' ホ
、 る ίヒ 物 う 、 R ： ^子 诋 ,'レ モ ノし 基て 、 Ζ か コ ： · ' 子 て ： ή 物 ¾ 例え 以下 J〕 式 に Ε ？ る 一連 れ る
Figure imgf000016_0001
l a
Figure imgf000016_0002
訂正された用紙 (規則 91〉
Figure imgf000017_0001
式中 1·' 1 ' 低 ¾ 丁 ル ¾を 示 し 、 R コ 基又は基 一 X R - R ' ： こ 二 で 、 R ¾ひ R モ れそ 低 級丁 ル キ ル基を示す ' を示 し 、 R ' ¾ひ R : そ ύ モ れ低；¾ 基を示 し 、 し は ハ ロ ゲ ン 子を示 し 、 '' ' 口 を 示 し 、 R S換了 Ϊ ノ 基を示 し 、 R - R R 1 Γ I Λ.は前 ^ と 同 し 味を有す る ' ち、 本発明化合物 （ 1 a > 1 d ' 化合物 A に 才 JI 卜 ギ酸ニ チ ノレ 又 は オ ル 卜 ギ酸 メ チ ノし な ど の ォ ル 卜 ギ 酸二 ス テ ル類 ' H i を ¾ さ せ た ¾、 化合杓 J を 反 ^ 次 ί ' で 化 ¾ [： さ せ 、 - ύ た 化合物 . C ' を 二 卜
3 ίί て ίヒ ^物 ' 1 ' 二 し 、 二 を.; 元丁 化 1 b 訂正された甩紙 (規則 91) 得ら 、 二れを丁 'し キ ル化又は丁 ン ゾし 化すれは化合物 し'
： 、 こ れ を加水分解すれ は 化 合物 ' 1 ci か得 ら れ る ま た 化合物 i 1 b ) を加水分解 し て も 化合物 '； 1 d ) を 得 る 二 と 力、て き る ， - 化 V! ' A と T し I、 ギ酸エ ス テ -類 I I と の 反応は 通常 （） 〜 1 (i 0 C 、 ま し く は 5 い 〜 1 5 0 C て 行な われ、 I 問は 、 通常 1 () 分〜 1 8 時問 、 好ま し く 、 1 〜 1 0 時 て あ る · ま た す 卜 ギ酷ニ ス テ ル 類の 使 ffl量は 、 化合 V]' ' Λ ：ニ 対 し て 等モ /し 以上 、 二 ' ή け約 ） 〜 1 0 モ へ ま し い
上 u 化 ^物 ' J ' と の 反応は無お媒乂 適当 な , 媒中て 行な ]つ る ，： ま た 、 ¾応沛助剂 と し て 、 無水 ¾ [¾等の 力 ホ ン 酷無水物を加え る こ と か望 ま し い - こ 二 て使 ffl さ れ る
^ /^ と て は 、 ¾ ^に ；ぉ ^ し の て ^ ? す れ て よ ： 、 え ：ま ベ ン セ ン 、 卜 ル ェ キ ン し 二 し7 よ つ
·.·芳 κ炭化水素類 ； ジ ニ チ /レ エ 'し 、 ； ラ ヒ 卜 □ フ ラ ン 、 す キ サ 、 モ ノ グ ラ イ ム ク ラ ィ な と の よ う - ニ ー 二 ル ¾Π ： ヘ ン タ ン 、
Figure imgf000018_0001
キ サ へ 了 ケ 、 " ク" □ ィ な どの よ う な 脂肪族炭化水素類 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 四塩化炭素な どの よ う な ロ ゲ ン 化炭化水素類 ： シ' メ チ ル ホ ル 厶 丁 ミ ド 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ ド な と の よ う な非フ ロ ト ン 性極性 媒 ： ク ノ ー Ί 、 ェ ノ ー ノし 、 ブ ロ ノ ー /し な ど の よ う な ア ル コ 一 . 類等か挙 ： る 本反 応は通常 0 〜 1 5 0 X 、 好 ま し ； 0 〜 1 Π 0 C て 行な わ れ、 反応時間は、 通常 】 0 分〜 4 8 時間てあ る - 化合物 1 ' の使 F[] 化 オ Λ ■' 二対 し て 、 等モ ル以上、 好ま し く は 等モ 'し 〜 2 倍モ ■Ί Λ o - ま た 別法 と し て 、 化合物 ' Λ ； に ： \ , X - チ ル ホ ル ！、 ジ メ + 丁 セ ク ー 、 X - ジ メ チ し ホ ル ム T ミ ド
： - /し 丁 セ / 一 な と の 丁 セ タ ー ル類を 反応 さ せた 後、 化 ίί物 J を 反 ί.ΐ: さ せ て 化 合物 ( Β ) へ導 く こ と も で き 0 ' セ ク ー ；し 類 二 の 反応に 使用 さ れ る ¾媒 と し て は 、 本
：ニ ；お し な い も の な いずれ を 用 い て も よ く 、 例え は 、ΐ ϋ ；丄 し た ； j ) ' ：- れ る 本 ί 通 ' (ト I Γ) () V 、 好 ま L ' ί ' Π 〜
, , >■ mil I 0 0 C て i- r れ 、 ¾ it: ΙΙΐ [ ι] は 、 通 ' 1 () ■'Τ 〜 1 8 時 flSJ 、 好ま し く は 】 〜 1 () 時問 て あ る
化 it物 '：. B ' を 化反応に 付 し て 化合物 ' c ' を 得 る ，-， 本反 t 、 ^im I ί化 ^物の 存在下又 は非存在下適当 な溶媒 中 て 行わ れ る ， - [ΐ: に 使 fi] さ れ る ¾ ^ と し て 、 i i に ' を 匸 、 も て あ れ ばい す れ も }'}： m て β 、 mえ は 、 ベ セ ン 、 卜 ル ェ ン 、 キ シ レ ン な ど の よ う な芳 ¾族炭化水 素類 ； ジ ェ チ ル ェ 一 亍 ル 、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ノ ' ラ イ ム な どの よ う な エ ー 千 ル 類 ： 塩化 メ 手 レ ン 、 ク D □ ホ ル 厶 、 四塩化炭素 な ど の よ う な ' 、 ロ ゲ ン 化炭化水 ； メ ク ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 フ- ロ ハ ノ ー ル 、 フ タ ノ ー ル な と の よ う な 丁 コ ー ル類 ； ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ 卜 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ト な ど の よ う な非 7 口 ト ン 性極性溶媒が 争 け レ れ s: た 使用 さ れ る 塩基性化合物 と し て は 、 金属 十 卜 リ ゥ ム 、 金属 つ り ゥ 厶 な と の う な 丁 ル カ リ 金厲類 ： 水素化十 ト リ ウ ム 、 水素化 カ ル ン ゥ ム と の よ う な 金厲水 素化物 ： 水酸化十 ト リ ム 、 水酸化力 ' ' ' ゥ 厶 、 炭酸ナ 卜 リ ゥ ム 、 炭酸カ リ ウ ム な ど の よ う な 無機塩類 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド 、 ナ ト リ ウ ム ニ 卜 キ シ ド 、 カ リ ウ ム 一 t 一 ブ 卜 キ ン に な と の よ う な 了 ル コ キ ン ド類 ； フ 'マ 化ナ ト リ ウ ム 、 フ 化 カ リ ウ ム な と の よ う な 金！！ フ 化物 ： 卜 リ エ チ ノし ア ミ ン 、 1 . 8 — ジ丁ザビシ ク ロ [ 5 . . () ] ゥ ン デセ ン （ D B し' ） な と の よ う な 有機塩類が挙け ら れ る 。 本反応の反応温度は 通常 0 〜 2 0 0 ° (： 、 好ま し く は室温〜 1 8 0 てが よ く 、 反 応 通常 5 分〜 2 1 時問て ^了 す る - 塩基性化合物の使用 ^ 化 合物 B ) に 対 し て 等モ ル 以上、 好ま し 〈 は 等モ ル 〜 2 倍モ ル 力 よ い 。
化合物 <. C ) を ニ ト ロ 化反応に ί寸す こ と に よ っ て本発明 化合物 （ l a .' を製造す る こ と がで き る c ニ ト ロ 化は 、 芳 香族化合物の二 卜 口 化に 用い られ る一般的方法が適用 さ れ、 ニ ト ロ 化剂 と し て は硝酸若 し く は硝酸塩 と 硫酸 と を組み合 わせ た混酸や 、 硝酸ァ セ チ ル等が挙け ら れ る 反応に 供 さ れ る 混酸の使用量は 化合物 （ C ) 1 当量に 対 し て 硫酸は 1 当量か ら大過剰量、 硝酸は 1 当量か ら大過剰量て あ り 、 反 J は 例え ば混酸に 化合物 （ C ) を添加す る こ と に よ っ て行 わ る 。 ま た 、 反応温度は 一 1 0 て 〜 8 0 て 、 反応時間は 5 分〜 5 時間が好ま し い。
化合物 （ 1 a ) を還元す る こ と に よ り 化合物 （ l b ) を 得る こ と がで き る 。
還元は 、 一般に 用 い ら れ る方法が適用 で き 、 例え ば酸性 溶液中 、 亜鉛、 鉄、 ス ズ 、 塩化 ス ス ' I I 等を 用 い る 溶 解金属還元 、 硫化 + 卜 リ ウ 厶 、 + 卜 リ ウ 厶 ヒ 卜 ロ ス /し フ ィ ド 、 亜ニチ オ ン 酸十 ト リ ウ ム 等の硫化物を 用 い た還元及ひ 白金、 ラ ネ 一 ニ ッ ケ ル 、 白金 — 黒 I P t - C ) 、 '、 ラ ジ ゥ 厶 - 炭素 ' P d - C ' 等を 用 いた接触還元法が挙け ら れ る。
I ' か水素原子て る 化合物 1 d » は 、 化合物 ： 1 b ) を加水分解する こ こ に よ り 、 一 は所望に よ り 化合物 ' l b ) を 丁 ル キ /レ 化又 は 丁 ン ル 化等 し た 後加水分解す る こ と に よ り 得 る こ と か て き る ，
加 水分解 、 通 ^加水分 反 ΠΓ、 に ffl い る 反 IT、条件 の い 丁 も 適 て き る 力、 、 J え は 、 水酸化 十 卜 リ ウ 厶 、 水 酸化 カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ム な と の塩基 性化合物 ： 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸な どの鉱酸 ； あ る い は p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸な どの有機酸等の存在下 、 水、 ク ノ ー ,し 、 ニ ク ノ ー ノし 、 "7 口 '、 ノ ー /し な と の よ う な 丁 ゾし コ 一 'し 類 、 ÷ 卜 ラ ヒ ト ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン な と の よ う な エ ー テ ル 類 、 了 セ ト ン 、 メ チ ル ェ 千 ル ケ ト ン な どの よ う な ケ 卜 ン 類 、 酢酸等の 溶媒又は こ れ ら の混合溶媒中で行われ る 本反応は 、 通常室温〜 1 8 0 て 、 好ま し く は室温〜 1 .1 n
Cで行われ 、 反応時問は通常 〗 〜 2 4 時間て あ る 。
本発明化合物 ' 1 c ) を得 る た め の ア ル キ ル 化反応は 、 所望の ア ル キ ル基に対応する ジ 了 ル キ ル硫酸、 ア ル キ ル ョ ー ジ ド 、 丁 ル キ /し ブ 口 ミ ド 等の 丁 ル キ ル化剤を 、 好 ま し く は 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 等の塩基の 存在下 、 · , \ 一 ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド 、 .\ — チ ル ビ 口 り' ド ン 等の溶液 中 、 室温〜 i 5 0 て程度の温度で 化合物 '， 1 b ' と 反応 さ せ る 二 と ：: 行 う 二 と 力''て き る ま た 、 二 の 了 ル キ ル 化反応 は所望の 丁 ル キ ル 基に対 i す る 力 ル ホ ニ ル 化合物を共存 さ せ た上て 、 白金、 ラ ネ ー ニ ッ ケ ル 、 白金 —黒、 ラ ジ ウ ム 炭 を Π] い た接触還元法に よ っ て 行 う こ と も で き る 。 ァ シ H 化反 \Z 、 通常の 丁 ミ ノ 基の 丁 シ ル化 に 用 い ら れ る 任意 の反 i 、 に よ り 行 う こ と か で き 、 例え は所望の ァ シ ル基に対 IT、す る 丁 ン ル ク ロ リ 卜 又 は酸無水物 と 化合物 （ 1 b ) を塩 化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 四塩化炭素、 ク ロ 口 ベ ン ゼ ン 等の '、 ロ ゲ ン 化炭 化水素類 ： ベ ン セ ン 、 ト ル エ ン 等の芳香
>j 炭化水素類 ： テ ！、 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン 等のエ ー チ ル 類 又 は 了 セ 卜 ニ ト リ ル 、 ヽ 、 \ — ジ メ チ ル ホ ル 厶 了 ミ ド等の非 7 口 ト ン 性極性溶媒中 、 （） て 〜室温に お いて ピ リ ジ ン 、 ピ コ リ ン 、 >： , N 一 ジ メ チ ノレ 丁二 リ ン 、 X — メ チ ル モ ル ホ 】 I ン 、 ジ ' チ ル ァ ミ ン 、 卜 リ エ チ ル 丁 ミ 、 炭酸十 ト リ ウ ム 、 炭酷 力 '！ ゥ ム 等の塩基の 存在下又 は非存在下に — 7 0 、 1 fl 0 てて反応さ せる こ と に よ り 、 あ る い ギ酸、 酢酸等の酸 は そ れ ら の酸無水物を室温〜 1 5 0 T で反応 さ せ る こ と に よ り 行 う こ と も で き る 。
な お 、 一般式 ' 1 ) 中 Rいがア ミ ノ 基であ る 化合物は、 R ' が ハ ロ ゲ ン 原子で あ る 化合物 （ A 1 を 出発原料 と し て 用 い て前記反 IT、を行 う こ と に よ り 化合物 （ 1 a ) 、 ( l b ) 、 ( 1 c ) 又 は （ 1 d > と し た 後 、 当該ハ ロ ゲ ン 原子を ア ミ ノ 化す る こ と に よ つ て得 る のが好 ま し い。
ま た 、 化合物 ； 1 b ) は以下の方法に よ つ て も 合成す る こ と がで き る 。 縮台 · it
4
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
：. 式中 、 R 了 ミ ノ 保護基を示 し 、 R： '· 、 R ' 、 R ' 、 IV 、 R : 、 R 、 し ' 、 Z ' 及び A は前記 と 同 し' 意味を有す る 即ち 、 前記の化合物 （ A ) にォ ル 卜 ギ酸エ ス テ ル類 '： H を 応 さ せ る こ と に よ っ て得 ら れ る マ 々 /し.酸ニ ス チ ，'し
' と フ ニ 二 レ ン ジ 丁 ミ ン 類 K と ί宿合、 環化 さ せ る こ と に よ っ て 化合物 （ L と し 、 次 い で 丁 ミ ノ 保護基 を 脱離す る こ と に よ り 化合物 1 b ' を得 る 二 と かで き る 。
化合物 ' Λ ' 力、 ら 化合物 ί L ：' を得 る 反応は 、 前述の 化 合物 か ら 化合物 （ C ) を 得 る 反応 こ 同 様の 条件に よ つ て 行 う こ こ 力く て き る 。
丁 ミ ノ 保護基 ： 主に 丁 ル 基 、 ル '、 ： ル 基 ：' の脱離
'¾*正された用紙 (規則 91) は酸又は ァ ル て'加水分解す る こ と に よ っ て行われ る 。 こ の 条件は前^ の 化合物 ' 1 b 、 '' 1 c > へ の加水分解 で記述 し た の と 同様で あ る 。
工程 2 ' —般式 1 ' で示 さ れ る 化合物の う ち 、 Z が置 換基を有 し て いて も よ い 和環状ァ ミ ノ 基であ る 化合物は、 例え は以下の反応式に表さ れ る工程 2 に よ っ て製造さ れる 。
Figure imgf000024_0001
( Ν ) (0 ) 式中 、 Ζ」 は置換基を有 し て いて も よ い飽和環状丁 ミ ノ 基 を示 し 、 R R -' R ' R ' R R " , R " . Ζ ' 及ひ Α は前 記 と 同 じ 意味を有す る 〕
す な わ ち 、 化合物 （ Ν ) を 、 式 Ζ — Η で表 さ れ る 化合物 を 用 いて 丁 ミ ノ 化す る こ と に よ り 化合物 （ 0 ) か'得 ら れ
本反応は 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 キ シ レ ン な ど の よ う な 芳香族炭化水素類 ； メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル な どの ノ , 丁 ル コ 一 .'レ類 ： テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム な ど の よ う な エ ー テ ル類 ； 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ル 厶 、 四塩化炭素な ど の よ う な ハ ロ ゲ ン 化炭化水素類 ； シ' メ チ 几 ホ ル ム 丁 ミ ド ジ メ 乎 11 ス ル ホ キ シ ド 、 一 メ チ ル ピ ロ リ 卜 ン な ど の よ う な非ブ コ ト ン 性極性溶媒 ： ァ セ 卜 二 卜 'リ ル 、 ピ リ ジ ン 等の 、 反 に影響を与え な い ;: g媒中、 必 要に 応 じ て脱酸剤、 例え 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸 カ ル ン ゥ 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 、 1 , 8 — ジ 了 サ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デ セ ン ； D B U ) な ど の 存在下室温〜 1 6 0 τ に お い て 行われ る ： 反応時間は数分
8 時間、 好ま し く 1 0 分〜 2 4 時間で あ る 。 化合物
Z Η の使用量は化合物 、 X 、 に対 し て等モ ル以上、 好ま は等モ ノレ〜 5 倍モ ノレ と す る の 力、 よ い ：， な お、 R 1 力 力 ル 保護基 て あ る 場合 、 望 に よ り 加水分 す る こ と に 水素原子 に ¾：換す る こ と か て' き る 。
■■ ェ程 3 > —般式 '： 1 ) て表わ さ れ る 化合物の う ち 、 R： 力 S 力 ル ボキ ン 保護基であ る 化合物は 、 例え 以下の反応式 さ れ る 工程 3 に よ っ て製造 さ れ る 。
Figure imgf000025_0001
、式中 、 R ' b は カ ル ホ キ シ 保護基を示 し 、 Iノ は '、 ロ ゲ ン 原 子を示 し 、 R -'、 R 、 R 1 、 R 5 、 R ' 、 R 7 、 A 及 び Z は前記 と 同 じ意味を有す る 〕
す な わ ち 、 化合物 ( Q > 化合物 '' P ！ に .' ' ロ ン 化合 物 ' ― Iノ を反応 さ せ る こ と に よ っ て得 ら れ る こ こ て 使
J91) 用 さ れ る ； '容媒 と し て は 、 ベ ン ゼ 、 ト ル エ ン な ど の よ う な 芳香族炭化水素類 ： 塩化 メ チ レ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム な ど の よ う な ハ ロ ゲ ン 化炭化水素類 ； ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ス /し ホ キ シ ί、 な と の よ う な 非 7 口 ト ン 性極性溶媒類 ； ァ セ 卜 二 卜 リ ル な ど の不活性溶媒を挙け る こ と が で き る 。 反応； 度は通常室温〜 1 0 0 て 付近であ る に 本反応は 卜 リ ェ チ ル 丁 ミ ン 、 ジ イ ッ ブ 口 ビ ル ェ チ ル 丁 ミ ン 、 ジ シ ク ロ へ キ シ /し 丁 ミ ン 、 I) B じ 、 炭酸十 k リ 厶 、 炭酸カ リ ウ ム 、 水酷化 + '· リ ゥ ム な ど の よ う な塩基性化 物の 存在下 に行 う 二 と か好ま し い - 上記の 工程 1 〜 3 で使用 さ れ る 原料化合物中本反応に関 与 し な い ア ミ ノ 基、 イ ミ ノ 基、 ヒ ド ロ キ シ 基 、 メ ル カ プ ト 基又 は カ ル ボキ シ ル基等が存在す る 場合 、 こ れ ら の基を保 護 し た开 で 用 い 、 反応完了後、 常法に よ っ て そ の 保護基を 除去 し て も よ い 保護基 と し て は 、 反 IT、に よ っ て 形成 さ れ る 本発明 の 化合物の構造を破壊す る こ と な く 除去 し う る も の て あ れ は い か な る も の で も よ く 、 ペ プ チ ド 、 ア ミ ノ 糖 、 核酸の 化学の 分野で通常用 い ら れ て い る 基か使用 さ れ る 。
原料化合物 （ A ) は以下の文献に 記載の方法或い は 、 こ れ に準 じ た方法で製造 し う る 。
1 ) J . H e t e r 0 c y c 1 i c C h e m . 2 2 ,
1 0 3 3 . 1 9 8 5 ' 2 ) L i e b i g s A n n . C h e m.
2 9 ( 1 9 8 7 )
3 I J . M e d . C h e m . 3 1 , 9 9 1 1 9 8 8 )
4 ) J . O r . C h e m . 3 5 , 9 3 0 ' 1 9 7 0 ) 5 ) 特開昭 G 2 - 2 4 6 5 1 号公報
6 :> 特開昭 6 2 - 2 6 2 7 2 号公報
7 ) 特開昭 6 3 — 1 4 5 2 6 8 号公報
8 ) J . M e d . C h e m . 2 9 . 2 3 6 3 ( 1 9 8 6 )
9 i J . F 1 u o r i n C h e m. 2 8. 3 ( 1 ' 1 9 8 5 ) 1 0 ) 特開昭 6 3 - 1 9 8 6 6 4 号公報
1 1 ) 特開昭 6 3 - 2 G J 4 6 1 号公報
1 2 ) 特開昭 Γ) 3 - 1 0 -1 9 7 · 号公報
1 3 ' 欧 'J'1'l特許出願 ¾1 2 3 0 f) 4 8 号公報
1 -1 ' 特開平 2 - 2 8 2 3 8 .1 号公報
1 5 ' 特表平 3 - 5 0 2 4 5 2 号公報
1 6 » J . H e に C h e m . 2 7 , 1 6 0 9 : 1 9 9 0 ) こ の よ う に し て得 ら れ た本発明の 化合物は常法に 従い単 離、 精製 さ れ る - 単離、 精製条件に よ っ て 、 塩の形 、 遊離 カ ル ホ ン 酸や遊離丁 ミ ン の形で得 ら れ る 力、 、 こ れ ， は所望 に よ り 相互に 変換 さ れ 、 目 的 と す る 形の本発明の 化 ^物か 製造 さ れ る 。
本発明化合物 （ 1 ' Xはそ の塩は、 抗菌剤と し て 、 注射、 経直腸、 点眼等 の非経口投与、 固形若 し く は液体形態 で の 経口投与等の た め の製薬上許容 し 得 る 担体 と と も に組成物 を処方す る こ と が で き る 。
注射剤の た め の本発明抗菌剤組成物の形態 と し て は製薬 上許容 し得る 無菌水若 し く は非水溶液、 懸濁液若 し く は乳 濁液か挙げ ら れ る 。 適当 な非水担体、 希釈剤 、 溶媒又は ビ ヒ ク ル の例 と し て は 、 プ ロ ピ レ ン ク リ コ ー ル 、 ポ リ エ チ レ ン ケ コ ー / L 、 物油 、 ^え は ォ リ ー フ 油及び注射可能な 有檨エ ス テ ル 、 例え は ォ レ イ ン 酸ニ チ ル が挙け ら れ る 。 二 の よ う な 組成物は補助剤、 例え は 防腐剤、 显潤剤、 乳化剤 ¾ 分散剂を も 含有す る こ と かで き る 。 こ れ ら組成物は例 え は細菌保持 ワ イ ル タ ー に よ る 過 に よ り 、 又は使用直前 に減菌剂あ る い は若干の 他の減菌注射可能な 媒質に溶解 し 得る 無菌固形組成物の形態で；咸菌剂を混入す る こ と に よ り 減 す る こ と 力、て き る ：，
点眼投与の た め の製剂 は 、 好ま し '、 は本発明化合物に加 え て 、 解捕助剂 、 保存剂 、 " 張化剂 ¾ ひ ¾剂等を加え こ カゝ さ 0
経口投与のための固形製剂に はカ プセル剤、 绽剂、 丸剤、 散剂及 ひ顆粒剂等か挙け ら れ る 。 こ の固形製剂の調製 に あ た っ て は一般に本発明 化合物を 少な く と も 1 種の 不活性希 釈剂 、 例え は ス ク ロ ー ス 、 乳 又 は て ん ぶん と ί昆 inす る 。 こ の製剂 は ま た通常の製剂化に お い て不活性希釈剂以外の 追加 の物質例え ば滑沢剤 （ 例え ば ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ゥ 厶 等 ' を 用 い て も よ い。 カ ブセ ル剂 、 錠剂及 ひ丸剂の場合 に 、 更に 、 緩衝剤を 用 い て も よ い つ 錠剂及ひ丸剂 に は腸 性被膜を施 し て も よ い。
経口投与の た め の液体製剤に は 、 当業者間で普通に使用 さ れ る 不活性希釈剤、 例え ば水を 含む製薬上許容 し 得 る乳 剤、 ig液、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剂及 ニ リ キ シ ー ル剤が挙げ ら れ る 。 かか る 不活性希釈剤 に加え て 、 組成物に は補助剤 例え ば湿潤剤、 乳化、 濁剤、 ら ひ に甘味、 調味及び香 味剤 も配合す る こ と かで き る 。 経直腸投与のた め の製剂は、 好ま し く は本発明化合物に加え て 賦形剤例え ばカ カ オ脂若 し く は坐剤 ヮ ッ ク ス を 含有 し て い て も よ い 。
本発明化合物 ' 1 ' の投与量は投与さ れ る 化合物の性状、 投与経路、 所望の 処置期問及ひ そ の他の要因 に よ っ て左右 さ れ る が、 一般に 成人で一 日 当 り 約 ϋ . 1 〜 1 0 0 0 m g k g 特に約 （） . 5 〜 1 () 0 m g k g が好ま し い。 ま た 、 所望に よ り こ の一 日 量を 2 〜 4 回 に 分割 し て投与す る 一 と て' さ ； ,
本発明化合物 1 ' ¾ひそ の塩は極めて抗■効果が高 く 、 光毒性 、 細胞毒性が低い た め 、 人体及び動物用の医薬品 と し て 、 ま た 魚病薬、 .農薬、 食品保存剂等 と し て広 く 使用す る こ と か で き る 。 更に本発明の化合物は抗 ウ ィ ル ス 作用、 特に抗 ト I I V ( ヒ ト 免疫不全 ウ ィ ル ス ） 作用 を冇す る こ と が期待で き 、 エ イ ス の予防又は治療 に効果を有す る と 考え れ 。
以下、 実施例及 び参考例 に よ り 本発明を更に詳細に説明 ナ る か 、 本発明 は こ れ ら に 限定 さ れ る も の で は な い 。
ί 参考例 1 ]
ェ チ ル 7 — ク ロ ロ ー G — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 ， 4 ， 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ）
— 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 ：
ェ チ ノレ 2 - ( 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ル ォ ロ ニ コ チ ノ ィ ノレ ） 一 3 — エ ト キ シ ァ ク リ レ 一 卜 6 . 4 0 g の ト ル ェ ン溶液 1 0 m 1 へ氷冷下、 2 , 4 . 6 — 卜 り フ ル ォ ロ ア 二 2S リ ン 】 . 3 9 m i の ト ル エ ン 溶液 5 m 1 を滴下 し 、 室温で 一晚搅拌 し た。 ί容媒を留去 し 、 エ タ ノ ー ルを加え结晶を濾 取 し 、 ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル で ；先 い 、 ェ チ ル 2 , 6 — ジ ク ロ 口 一 5 — フ ， 'し す 口 ニ コ チ ノ ィ ル ー 3 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ 5 ル 丁 ミ ノ ア ク リ レ ー 卜 を得た。 こ の ェ チ ル 2 , 6 — ジ ク 口 ロ ー 5 — フ ノし ォ ロ ニ コ チ ノ ィ ル 一 3 — ( 2 , 4 , G — ト リ フ オ ロ フ ェ ニ ル 丁 ミ ノ > 丁 ク リ レ ー 卜 2 . 0 g の X ， N ― シ メ チ し ホ ル ム 丁 ミ 卜 I 9 m l ' 液へ炭酸カ リ ウ ム 0 . 0 3 を加え 室温て 9 0 分問搅袢 し た -, 反 i' 液を氷水 に注 ：. 人 し 沂出 し た 固体を '；慮取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ /L エ ー チ ル て冼い 1 . 3 8 g の標記化合物を得た
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 5 8 — 1 6 0 °C
: H \ M R ， C D C 1 . ) 0 ：
；: 1 . 1 1 . . I = 7 H z . 3 H ：' , 1 . -1 2 ( c! ,
.1 = 7 H z . 2 H ) , 6 . 9 2 - 7 . 0 6 '； m . 2 H ) , 8 . 4 8 ( d . J = 1 1 H z , 1 H ) . 8 . -1 ( s , ] H '
ί参考例 2 ]
2(： ェ チ ノし 丁 一 ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ツ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 _ カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — ク ロ 口 一 4 一 フ ル ォ ロ 丁 ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 1 と 同様に し て標記化合物を得た ,：
25 性状 ： 無色粉末 融点 ： 1 丁 丁 一 1 7 8 °C
H .\' M R ': C D C 1 、 ' 5 ；
1 . 4 1 ( t . J = 7 H z , 3 H ' . 4 . 4 1 ( q , .1 = 7 H z . 2 H ) , 7 . 2 3 ( d d , J = 3 H z , 8 H z , I H . 7 . 3 6 - 7 . 5 1 ' n】， 2 H ) , 8 . 1 9 d . J = 7 I-I z , 1 H ' , 8 . 4 9 ( s , 】 H '
参考例 3 ！
ニ チ /1 】 一 ':■ 2 — ク ロ ロ ー . ·1 ー フ /し ォ コ フ エ ニ ル 1 ― Π , 7 — ジ フ /し オ ロ ー 1 , .1 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ー キ ノ リ ー 3 — 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 2 — ' 2 , 4 . 5 — 卜 り フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ノレ ） — 3 — ェ 卜 キ シ 丁 ク リ レ ー 卜 2 . -1 6 g の ク ロ ロ ホ ノレ 厶 液 ] 3 m 1 へ氷；合下、 2 — ク ロ 口 — .1 一 フ ル ォ ロ ア 二 リ ン 】 . 2 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム ¾液 5 m 1 を滴下 し 、 室 ;I て 一晚投拌 し た .-， ^媒を留去 し 、 エ タ ノ ー ル を加え钴品を ^ 取 し ， ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗い 、 ニ チ ル 2 - ( 2 , 】 ， •5 — ト フ ル す 口 べ ン ソ ィ ノレ 1 — 3 — '： 2 — ク ロ ロ ー '】 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー ト を得た。 こ の ェ チ ル 2 — ( 2 , 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレ オ 口 ベ ン ソ ィ ノレ I 一 3 — ( 2 — ク ロ ロ ー 1 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 3 . 0 0 g の -ヽ' . X — ジ メ チ し ホ ル ム 丁 ミ ド ¾液 1 5 m l へ炭酸カ リ ウ ム 1 . 0 3 g を加え室 ^で 9 0 分問す党拌 し た。 反応液を氷水に注入 し析出 し た固体を 取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗い 2 . 7 4 g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色鳞 片状 吉品
融点 ： 2 2 0 て '： 分解 '
II X M R ' C D C し o ；
1 . -1 0 t . J 7 H z , 3 H ) . . 3 9 ( q J = 丁 H z . 2 M , (i . 5 4 ' d d , J = G H z 1 1 H z . 1 H ) 7 . 4 6 ( d d , J = 3 H z
7 H z . 1 H , 7. 5 6 ； d d . J = 5 H z , 9 H z , 1 II ' , 7 . 5 0 - 丁 . 6 ( m . 2 11 ) , 8 . 2 5 - 8 . 3 8 m . Ι Π ' . 8 . 3 -1 s . 1 H · -i
ェ チ し 7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 4 — ク ロ 口 一 2 — フ ル ォ ロ フ エ 二 /レ I 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
1 - ケ ロ ロ — 2 — フ ル ォ ロ 丁 ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 1 と 同様 に し て標記化合物を得た ：
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 6 — 2 1 8 °C
H \ M R ( C D C し δ ；
1 . 4 1 J = 7 H z . 3 H ' . 4 4 0 '. q . J = 7 H z . 2 H ) . 丁 . 3 4 — 丁 . 4 5 m , 3 H ) 8 . 4 7 ( d , J = 9 Η ζ . 1 Η ) , 8 O 0 ( s , 1 Η )
[参考例 5 ΐ
ェ チ ル 丁 一 ク ロ 口 一 （ — フ ル す ロ ー 】 一 ' 4 — フ ル ォ
□ - 2 メ チ ル フ ヱ ニ ル 一 ジ ヒ 卜 ロ ー 4 ォ キ ツ ー 1 , 8 — 十 フ 手 リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ キ シ レ ー 卜
4 — フ ル ォ ロ 一 2 — メ チ ル 丁 ニ リ ン を 用 い た ほ か 参考 例 1 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 9 9 一 2 0 0 て
Η X M R > C D C ] , ) 0 ；
1 . I 0 ' ί ， .1 = 7 I I ζ , 3 Η ' , 2 . 0 6 s , 3 I I ' , . 1 < C] , .1 = 7 Η ζ . 2 Η ) 0 - 7 . 1 7 ' m , 2 I I . 7 . 2 3 ( d
5 H z . 】 H I 1 8 d = 7 H z H » ,
8 . 1 s 1 H
L実施例 1
ェ チ ル 丁 一 ク ロ ロ ー i 一 （ 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル ！ 一 β — フ ノレ オ 口 一 1 . 1 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ '/ - 1 , 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — ル ホ キ ン レ ー 卜 ： ェ チ /し 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 , .】 ー ジ フ /し す 口 フ エ 二 )1 > — 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 す キ ソ 一 】 . 4 — ジ ヒ 卜 口 _ 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボキ シ レ ー 卜 2 . 0 () g を 8 m 1 の 濃硫酸に加え 、 氷冷下撹拌 し な か ら 6 0 0 m g の硝酸力 リ ゥ 厶 を 少量ずつ加え た 。 室温で 3 0 分間撹拌 し て 二 卜 口 化を完了 さ せ 、 ついで 1 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ルム と 1 0 0 m 1 の氷水を撹拌 し て い る 中に反応液をモ そ ぎ込み 、 室温で 1 5 分間撹拌後分液 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム 層を無水硫酸マ グ ネ シ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し た ,:， 折出 晶を エ タ ノ ー ル に 分散 し て濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ " 7 コ ピ ル エ ー テ ル の順に洗 つ て 、 2 . () 8 g の標記化合物を 得た c
性状 ： 無色針状結品
融点 ： 2 5 6 — 2 5 7 。C
I I X M R ' C I) C 1 ) 0 ：
1 . 1 1 t . .1 = 7 H z . 3 H ' . . -1 2 ( d ， J = 7 H z . 1 H ) , 丁 . 3 7 ι J = 9 H z ,
1 H ' . 8 . 3 5 J = 7 H z 1 H ) , 8 .
9 ' d . .1 - 7 I I z . 】 H ' . 8 . ；' ' s . 1 H ) ¾施例 2
丁 一 ク ロ ロ ー — フ ル オ ロ ー 1 一 ' '2 . 1 — シ フ ル す 口 一 5 — 二 卜 ロ フ ヱ ニ ル ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ 卜 c — 1 _ す キ ソ
— 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ '' 一 Γ) 一 フ ル す ロ ー .1 一 ォ キ ソ 一 1 . 1 一 ジ ヒ 卜 □ — 1 . 8 — 十 つ チ リ ジ ン — 3 — 力 ル ボ ン 酸 G . () g を 2 「） m 1 の 濃硫酸 に加え 、 氷冷下撹拌 し な 力く ら 5 . 0 κ の硝酸 カ リ ウ ム を 少 量ずつ加えた： 徐々 に温度を上げ 8 0 °cて 2 時問 m拌 し た。 放冷 し 、 2 0 0 g の氷水 に加え一晚放置 し た ^出物を . 取、 蒸留水、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ 7 口 ピ ル エ ー テ ル で洗 つ た の ち 風乾 し 、 G . 4 g の標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 2 — 2 6 5 °C ( 分解 ）
' H X M R ( C D C 1 ：, ) 0 ；
8 . 1 5 I t . .1 = 1 1 H z . 1 H ) , 8 . 7 9 ( d . J = 7 H z . 1 H * . 8 . 8 6 ' t , J = 8 H z ， 1 H 9 . 1 7 s . 1 H '
実施例 3 、
1 一 （ 2 ， J ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 G 丁 一 'ン フ ， 'し オ ロ ー 】 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
I 一 ί 2 . 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ニ ニ ル ） 一 G , 7 — ジ フ ル ォ π: — 1 . .4 — ジ ヒ ド ロ ー i 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 >1 ホ β¾ κ を 硫酷 .】 （） m 1 に加え 、 ' 酸 力 ゥ 厶 3 β m を 少 し すつ加え 、 室 て 1 時問搅拌 し た ,： 反応液
' 水 に 〖主 き -晚 m Pv し た , 折出 し た 固体を m ι\ι し 、 水 、 ケ ノ ー 、 ジ ェ チ ェ 一 チ ル で i)t净 し た .-. 1 . 2 g の 標 化合物を得た 。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 7 0 て
I I X M R ； C D C ) 0 ；
7 . 7 0 ( d d J = 6 H z . 1 2 H z . 1 H ·
8 . 2 1 ' t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 3 6 ( t J = 9 Η ζ . 1 H ) . 8 . 9 3 . J - 8 I I z
1 H ) , 9 1 0 1 H
実施例 4 ：
ェ チ ノレ 1 _ 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — 二 卜 ロ フ ェ 一
- ル ） 一 6 , 丁 ー ジ フ ル 才 ロ 一 1 , J — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ ソ 一 キ ノ ' ' ' ン 一 3 — 力 ノレ ポ キ ン レ ー 卜 ：
1 一 ( 2 . 4 ー シ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一 G 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 . 4 一 ジ ヒ 卜 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ ン 一 3 — カ ル ン 酸 1 - 2 g を シ ク ロ ロ ェ ク ン 4 0 m 1 ：こ加え 、 氷冷下、 塩化ォ キ 卄 リ ル 了 g を滴下 し た。 滴下終 了後、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液に二タ ノ ール 1 5 m 1 を滴下 し 、 室 ^て一晚視拌 し た 反応液を減圧濃縮 し 、 残 ;Vr に ェ ' ノ ー 'し を加え 、 固体を； 取 し 、 ジ ェ チ /し エ ー テ ル で固体を 冼净 し た ，- 3 . 7 の標記化合物を 得た。
性状 ： 黄色 末
¾点 ： 1 G 5 — 1 丁 3 °C
H X ·\1 K d 一 I) M S O δ ：
2 . 7 1 t . J = 7 H z . 3 H ' . 1 . 3 丁 ' (i .
J = 7 U z . 2 H ， 7 . -1 7 i d d . J = 1 0 H z .
1 1 H z , 1 H ) , 8 . 1 1 - 8 . 2 4 ( m , 2 H ，
8 . 7 2 ' s . 1 H ) ， 8 . 9 3 ！ t . J = 9 H z .
1 H '
¾砲 )
1 - ' 2 , I - ジ フ ル 才 ロ ー ；：） 一 ニ ト ロ フ 二 ル 6 丁 . 8 — 卜 リ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ す キ ソ ー ノ ' ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
】 一 ： 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ルリ - 6 , 8 一 卜 フ ノし オ ロ ー 1 , J ー ジ ヒ ド ロ 一 ~1 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 1 . 7 g を濃硫酸 1 () m 1 に力□え 、 硝酸力 リ ウ 厶 1 . 5 g を 少 し づつ加え 、 6 0 。Cでー晚加熱撹拌 し た ¾冷後 、 氷水 に注ぎ一晚搅拌 し た 析出 し た 固体を濾 取 し 、 水、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル ェ 一 テ ル で ';先；争 し た。 1 . 7 g の標記化合物を得た ， 性状 ： 黄色扮末
融点 ： 2 4 5 — 2 5 5 C
H X M R ' cl , 一 D M S 0 > δ ：
8 . 1 7 « t . J = 1 0 H z . 1 H ) 2 6 .1 = 9 H z . 1 H ) ， 8 . 9 7 ·： s H 9 .
0 0 ' J = 8 H z . 1 H )
i 施 m 6
ェ チ 'し 1 一 1■ 2 , -] - ジ フ ル す ロ ー 5 — 二 口 フ
' ' - (i , 丁 ， 8 — ト リ フ ル す ロ ー 1 . .1 一 ジ' ド □ 一 τ キ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 ：
1 一 2 . .1 ー ジ フ ノレ 才 ロ ー ； 5 — 二 卜 口 フ ニ 二 - (； . 7 , 8 — 卜 り フ ル 才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 一 1 才 キ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ホ ン 酸 を 用 い た ほ か は 実施 同様 に し て 標記化合物を た ，
性状 ： 無色粉末
¾ 占 2 1 0 - 2 1 7 °C
H X M R ' d ,, - D M S 0 ) 6 ；
1 . 2 7 1 t . J = 7 H z . 3 H ' . -1 . 2 ii c卜
J = 7 H z . 2 H ) . 8 . 0 7 ( t , J = 1 1 H z ,
1 H .' . 8 . 1 ( t . J = 1 0 H z . 1 H 8 .
6 4 s . 1 H ) , 9 . 0 0 ' i . J = 8 H z . 1 H ) ί 実施例 7
7 — ク ロ 口 _ 6 — フ ノレ オ 口 一 1 . - 1 ー ジ ヒ ド ロ ー ■! ー ォ キ ソ 一 1 一 ' 2 , 3 . 4 — 卜 フ 'し ： r 口 一 ；—〕 一 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ： T — ロ ロ 一 6 — フ ゾし オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー ^！ — ォ キ ソ 一 i — ( 2 ， 3 . 4 — 卜 リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 , 8 十 フ チ リ ジ ン — 3 力 ルボ ン酸 8 9 0 m gを濃硫酸 1 O m l ：:力 Π え 、 硝酸カ リ ウ ム 7 3 0 m g を少 し づつ加え 、 室温で 2 曰 間搅拌 し た _ 放； ίί後、 氷水 に 注 き一晚搅拌 し た。 析出 し た 固体を i!i取 し 、 水、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で 冼浄 し た ,—.， 8 (； 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
^¾点 ： 2 1 Π 2 2 1 て
II N M R ' d , - D M S O ) o ：
8 . 7 2 - 8 . 8 4 ( m . 2 H ) , 9 . 1 1 ' s , 1 H )
〔実施例 8 ：
ェ チ /し 丁 一 ク ロ 口 一 Γ) フ ル ォ ロ 一 1 ， 4 ジ ヒ ド ロ .1 ー ォ キ ツ ー 1 — ( 2 , 3 , .1 ー 卜 リ フ ル ォ 口 一 ；—） 一 二 卜 口 フ 丄 ニ ル ：' 1 , 8 _ ナ フ チ リ ジ ン 一 3 カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ツ ー 1 — ( 2 ， 3 , 4 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル - 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸を 用 い た ほ か は実施例 4 と 同様に し て標記化合物を得た。
' H X M R ' C D C 1 , ) 0 ；
1 . 4 1 ( t , J - 7 H z . 3 H ) , 4 . 4 2 ( Q , J = 7 Η ζ . 2 Η ) . 8. 1 8 - 8. 2 6 ( m, Ι Η ,' , 8 . 5 9 ( d . J = 8 Η ζ . 1 Η ) , 8 . 5 4 ( s . 1 H
実施例 9
6 . 7 ン フ ノレ オ 口 一 1 ， J — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ 一
. \ - ト リ フ ル オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 キ 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
6 フ ゾし オ ロ ー 1 , 】 ー ジ ヒ ド ロ 一 ^！ 一 ォ キ ソ 一
1 一 3 , 1 — 卜 リ フ ノし オ ロ フ ェ 二 ' 一 キ ノ リ ン 一
3 — 力 ル ホ ン 8 3 0 m g を濃硫酸 1 m 1 に加え 、 硝酸 力 リ ゥ 厶 7 1 () m を 少 し つつ加え 、 1 () 0 C て 3 □ 問 m ゝ
拌 し た 放 ^ 後 、 水水 に 注 き一晚搅拌 し た - 析出 し た 固体 を濾取 し 、 水、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ヱ チ /レ エ 一 テ で冼浄 し た。 丁 0 0 m g の標記化合物を 得た ,- 性状 淡黄色粉末
点 - 一 1 - 5 V ' 分解 >
Μ X R cl„ - D M S 0 ) 0 ；
6 ( d d , J = 6 H z , 1 1 H z , 1 H ) ,
8 . 3 7 ( i , J = 9 H z . 1 H ) . 8 . 8 5 ( し
J = 6 H z . 】 H . 0 7 ' b . 1 H ' ：実施例 1 0
ェ チ ル 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 一 ( 2 , 3 , 4 — 卜 リ フ ノレ オ 口 一 5 — 二 卜 ロ フ ェ ニ ル ） ー キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
0 , ( 一 ジ' フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 ：！ ー ォ キ ソ 一 1 - ( 2 , 3 , 4 一 ト リ フ ル オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） — キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸を 用 い た ほ か は実施例 4 と 同 様に し て 標記化合物を得た -,
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 0 6 — 1 1 5 °C
H X M R I C D C 1 ：, ) δ
1 . 2 7 7 H z . 3 H ) 4 2 4 ( q ,
J = 7 H z . 2 H ) . / 5 3 I d d , J = 6 H z ，
1 1 H z . 1 H . _ I ) . 8 1 6 ' t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8 . G 9 ( s H ) . 8 . 8 3 ( t , J
= 8 H z , 1 H )
実施例 1 1 '：
ェ チ ノレ 丁 一 ク ロ 口 一 Γ) ー フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 — ( 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 一 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノし ボ キ シ レ ー ト ：
ヱ チ ル 7 _ ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , -1 ー ジ ヒ ド ロ 一 ^！ 一 す キ ソ 一 1 一 （ 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 I と 同様に し て標記化合物を得た - 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 7 7 — 1 8 4 °C
' H N M R ( C D C し， ） δ ；
1 . 2 ' t . J = 7 H z , 3 H ) 4 . 4 3 ( q ，
J = 7 H z . 2 H j , 7 . 2 4 ( t J = 1 1 H z ,
2 H ) , 8 . 4 9 ( s . 1 H :' , 8 5 0 ( d , J =
1 0 H z , 1 H ) [実施例 1 2 '
ェ チ ル 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ 口
— 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー ー1 — ォ キ ソ 一 1 , 8 一 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 】 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォキ ソ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 1 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 無色針状結品
融点 ： 2 3 7 - 2 4 2 °C ( 分解 ）
1 H M R ( C D C ] ：) ) 0 ；
1 . 4 1 ( t . J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q ， J = 7 Η ζ . 2 Η ) . 7 . 6 2 ( d . J = 】 0 H z , 1 Η ) , 8 . 1 9 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ' , 8 .
5 0 ( d ， J = 8 Η ζ , 1 Η ) . 8 . 5 5 ( s . 1 Η ！ 〔実施例 1 3 ]
ェ チ ル 1 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ル オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 丁 一 ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ノし ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 1 一 （ 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 1 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色針状結晶 融点 ： 2 1 6 - 2 1 9 て
H X M R ( C D C 1 ' o ；
1 . 4 1 ( し J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q ,
J = 7 Η ζ . 2 H ) , 6 . 5 3 ' d d , J = 6 H z , 1 2 H z . 1 H ) . 丁 . 7 7 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 3 2 ( s . 1 H ) , 8 . 2 6 - 8 . 3 5
( m , 1 H ' , 8 . 4 0 ( d . J = 7 H z , 1 H ) [実施例 1 4 :
ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ル ォ ロ 一 ；—） 一 二 ト ロ フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 7 — ク ロ 口 一 1 — ( 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ 'ノ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ ン レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 1 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 無色針状結晶
融点 ： 2 1 9 - 2 2 1 °C
' H N M R ( C D C 1 , ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z . 2 H ) , 7 . 6 2 ( d ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 9 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( d ， J = 8 H z , 1 H , 8 . 5 5 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 5 ]
ェ チ ル 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 一 （ 4 — フ ル ォ ロ ー 2 — メ チ ル ー 5 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一 1 , 4 一 ン ヒ 卜 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ キ シ レ ー ト ：
ニ チ ル 丁 一 / ロ ロ 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 4 フ ル ォ ロ ー 2 — メ チ ゾし フ エ 二 ノレ i — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ かは実施例 1 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 5 - 2 1 G °C
: H \ M R C D C 1 ,, > δ ；
1 . 】 1 ' し J = 7 Η ζ . 3 H ) , 2 . 1 9 ( 1 H ) , 4 . 4 3 ( q , J = 7 Η ζ . 2 Η
4 1 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ； , 8 . 1 1 d - 7 Η ζ . 1 Η ) , 8 . 5 0 t s , 1 Η ) . 8 5 2 ； d , ,1 = 8 Η ζ , 1 Η )
ί実施例 】 6
ニ チ ル 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル ォ π フ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド □ 一 一 ォ キ ソ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ 一 卜 ： ェ チ ル 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー ；！ 一 （ 2 , 4 一 ン フ ル オ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ ニ ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド □ 一 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ボ キ シ レ 一 卜 3 . 0 g を 2 8 0 m g の 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 炭素と と も 5 0 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 3 () m 1 の エ タ ノ ー ル、 2 m 1 の濃塩酸の混液に加え室温で一晚水素添加 し た。 ピ リ ン ン 2 m 1 を加え て減圧下に濃縮 し た , 残渣に 8 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 0 m 1 の蒸留水を力□ え て分液 し 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム層 を無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し残渣 に 8 m 1 の エ タ ノ ー ル を加え て室温に放置 し 、 析出物を濾 取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル の順に 先 っ て 、 1 . 9 5 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 8 — 2 1 0 °C
H X M R < d„ - D M S 0 ) ό ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ 3 Η ) , 4 . 2 4 ( Q ,
J = 7 Η ζ . 2 Η ) , 7 . 1 1 ( t . .1 = 8 Η ζ ,
1 Η ) , 7 . 4 7 ( t , J 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 .
5 3 ( d , J = 8 Η ζ . 1 Η ) 8 7 1 ( s , 1 Η )
： 実施例 1 7 ]
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 0 . 6 g に 3 規定塩酸 一 酢酸混液 4 m 1 を加え 、 2 時間加 熱環流 し た。 3 m 1 の蒸留水を加え て 5 分間環流 し た後、 析出物を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル で洗 っ て 、 0 . 5 4 g の標記 化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末 融点 ： ■ 2 7 0
' H M R ( d, - D M S O ) o
5 . 4 6 ( s , 2 H ) , 7 . 0 0 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 ( t . J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 7 6 ' d ， J = 8 H z . 】 H ) , 8 . 9 7 ( s , 1 H ) 実施例 1 8
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ 、 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 1 一 ' 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ル ） 一 G , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 3 . 7 gを酢酸 6 0 m l に溶角 し 、 1 0 % パ ラ ジ ウ ム炭素 4 0 0 m g 加え た。 水素 雰囲気下、 室温で 2 日 間撹拌 し た。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣に エ タ ノ ー ル を加え 、 固体を濾取 し、 ジェ チ ルエー テ ル で洗浄 し た。 2 . 9 g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 9 8 - 2 0 5 °C
1 H N M R ( d , - D M S 0 ) ό ；
1 . 2 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 2 3 ( q ,
J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5 . 5 2 ( s . 2 Η ) . 7 .
0 1 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) ， 7 . 1 9 ( d d ,
J = 6 H z ， 1 0 H z , Ι Η .' , 8 . 1 4 ( t , J
= 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 5 4 ( s . 1 Η ) ί実施例 1 9 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー ^! ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 6 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボキ シ レ 一 ト 1 g を酢酸 8 m 1 塩酸 2 m 1 に加え 、 一晚加熱還流 し た。 放冷後、 反応液を 減圧濃縮 し 、 残渣に エ タ ノ ー ル を加え 、 固体を濾取 し 、 ン ェ チ /レ エ 一 テ ル で冼浄 し た。 8 3 0 m g の標記化合物を得 た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H X M R ( d - D M S 〇 ） δ ；
7 . 1 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 7 > d d
J = 6 H z , 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 5 4 ( t ， = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 4 ( t ， J = 1 0 H z
1 H ) , 8 . 8 9 ( s , 1 H
〔実施例 2 0 j
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ノレ ） 一 6 . 7 , 8 — 卜 リ フ ル 才 ロ ー 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 1 一 （ 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ ノレ .） 一 6 , 7 , 8 — 卜 り フ ル 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ 3 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 2 . 2 g を メ タ ノ ー ル 2 0 m l 、 酢酸 5 0 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 1 0 m 1 に溶解 し 、 1 0 % パ ラ ジ ウ ム炭素 2 0 0 m g 加えた。 水素 雰囲気下、 室温で一晩撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で 触媒を濾去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣にェ タ ノ — ル を 加え 、 固体を濾取 し 、 ジェ チ ル エ ー テルで洗浄 し た 1 . 1 2 g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 8 7 — 1 9 6 °C
H X λΊ R ( cK 一 D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 ( t , J = 7 H z 3 H ) , 4 . 2 2 ( q . J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 4 9 ( s , 2 H ) 1 1 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 2 ( t ， J = 1 0 H z ， 1 H ) , 8 . 0 5 t , J - 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H )
〔実施例 2 1 )
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ，ノ キ ノ リ ン 一 3 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ル ） — 6 , 7 8 — ト リ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド □ - 4 ー ォ キ ソ ー キ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 9 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 6 — 2 6 1 °C
' H M R ( d D M S 0 ) o ； 7 . 1 5 - 7 . 3 0 ( m , 1 H ) , 7 . 4 9 ( t . J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 2 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 H ) . 8 . 7 7 ( s , 1 H )
実施例 2 2
ェ チ ル 1 一 ； 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , 5 ， 6 — 卜 リ フ ル ォ ロ フ エ ニ ル ） 一 丁 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド' 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ 几 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ 卜 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 . 3 . 4 — 卜 リ フ ル ォ 口 — 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ '） 一 ； L , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 7 8 0 m g を メ タ ノ ー ル 5 m l 、 酢酸 1 0 m 1 に r容 解 し 、 1 0 %>パ ラ ジ ウ ム炭素 8 0 m g力 Πえ た 。 水素雰囲気 下、 室温でー晚撹拌 し た。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル 夕 一 で触媒を '；慮.去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣にエ タ ノ ー ル を加え 、 固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗浄 し た。 2 0 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 6 5 — 1 7 4 °C ( 分解）
1 H N M R ( d, - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 9 ( t , J = 7 Η ζ 3 Η ) , 4 . 2 6 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 5 . 8 2 C s , 2 H ) , 8 .
5 δ ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η .) ， 8. 7 5 ( s 1 H ) 〔実施例 2 3 1
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , δ ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 一 丁 一 ク ロ ロ ー 6 一 フ ノし オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 5 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル .） 一 7 — ク ロ ロ 一 6 — フ ル 才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 _ 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 6 0 0 m g を メ 夕 ノ ー ル 3 0 m 1 、 酢酸 1 0 m 1 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 3 () m 1 に溶解し、 1 0 ¾パラ ジ ウム炭素 1 0 0 m g 加え た。 水素雰囲気下、 室温で一晩撹拌 し た。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ 一 で触媒を濾去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣に 酢酷 -1 m 1 、 塩酸 】 m 1 を加え 、 1 0 0 て て一晩加熱撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 残渣に ジ ェ チ ル エ ー テ ル を加 え、 固体を濾取 し、 ジェチ ルエー テ ルで洗浄 し た。 】 6 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： ■ 2 4 2 °C ( 分解）
1 H N M R ( d b - D M S 0 ) δ ；
6 . 8 7 ( t ， J = 5 H z , 1 H , 7 . 7 6 ( d ， J = 8 H z , 1 Η ) , 9 . 0 2 ( s ， 1 Η ) 〔実施例 2 4 ]
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ル 才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 — 卜 リ フ ル オ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ ェ ニ ル ） 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 2 8 O m g を 二 夕 ノ ー ル 1 0 m l 、 酉乍酸 5 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 5 m l に 解 し 、 1 0 0/0 ラ ジ ウ ム炭素 3 0 m g 力 Πえ た。 水素雰 囲気下、 室温で一晩撹拌 し た。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ 一 で触 媒を；虑去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣に エ タ ノ ー ルを加 え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ル エ ー テ ルで洗浄 した。 2 0 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 1 6 - 1 2 4 °C
1 M X M R ί d , - D S 〇 o ；
1 . 2 7 ( t . J - 7 H z , 3 H ) , 4 . 2 2 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 8 5 ( s , 2 H ) , 6 . 8 3 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 4 2 ( d d , J = 6 H z , 1 2 H z , 1 H ) , 8 1 3 ( t , J = 1 0 H z ( 1 H ) . 8 . 6 0 ( s 1 H ) 〔実施例 2 5 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 5 ， 6 — 卜 リ フ ル ォ ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 ト を 用 い た ほ か は実施例 2 3 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 1 1 °C (分解 ）
' H N M R ( dn - D M S O ) ό ； 5. 9 1 ' b r s , 2 H ； . fi . 8 6 ( t ， J = 7 H z . 1 H に 丁 . 6 8 ■; d d . J = 7 H z , 1 1 H z . 1 H ) ， 8 . 3 4 ( t ， J = 9 H z . 1 H ) , 8 . 9 4 ( s . 1 H )
ί実施例 2 6 ]
ェ チ ノレ 1 — ' 3 — 丁 ミ ノ _ 2 ， , 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ 千 /し 1 一 '： 2 , 1 , 6 — ト リ フ ル オ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 丁 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ力、は実施例 1 6 と 同様に し て標記化合物 を得た
1 I I X M R ( C D C 1 ：, ) 0 ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 3 - 7 . 0 4 ( b r . 2 Η ) . 7 . 2 2 - 7 . 3 5 ( m , 1 Η 8 . 4 8 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H ) 実施例 2 7 j
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ': 3 — ア ミ ノ ー 2 . 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 7 と 同様に し て標記化合物 を得 た 。
性状 ： ；炎黄色粉末
融点 ： 2 2 2 - 2 2 8 て
! H X M R ( d, - D M S 0 ) d ；
7 . 4 4 ( し .1 = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 7 7 ( d , .1 = 8 H z . 1 H ' . 9 . 2 】 （ s , 1 H ) 、実施例 2 8 ：
ェ チ ， 'し 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 一 フ ル ォ ロ フ ニ ニ ル i 一 7 — ク ロ 口 _ 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー - 1 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 1 一 （ 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ 卜 ロ ー 1 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト を 用 い た ほかは実施例 1 6 と 同様に し て標記化合物 を得た 。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 6 - 2 0 8 。C
' H N M R ( C D C 1 :i ) o ；
1 . 4 1 ( t ， J - 7 H z , 3 H ) ， 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 - 8 6 ( d ， ] = 8 H z , 1 H ) , 7 . 2 6 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 ( d . J = 8 H z . 1 H 8 . 4 9 ( s ， 1 H ) '、実施例 2 9
1 3 — 丁 ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー ' -1 ー フ オ ロ フ ェ ニ — 7 — ク ロ 6 — レ オ 1 , 4 ー ジ ヒ 4 — ォ キ ソ 一 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 一 ί 3 — ァ ミ ノ 一 G — ク ロ 口 一 4 一 フ ル ォ ロ フ エ ニ ル 、 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 才 キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 _ カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ かは実施例 1 7 と 同様に し て標記化合物 を得た ：，
性状 ： ^黄色粉末
融点 ： 2 6 5 — 2 G 7 C
: H X M R ( d — D M S 〇 ） o ；
5 . 8 1 ( s , 2 H ) . 丁 . 0 7 ( d . J = 8 H z . 1 H ' , 7 . 5 2 ' : d . J = 1 1 H z , 1 H 8 . 7 6 ' d . J = 7 H z . 1 H ) 8 . 9 3 s , 1 H >
実施例 3 0 1
ェ チ ル 1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー ' 1 — フ ル ォ ロ フ エ ニ ル ） 一 β , 7 — ジ フ ル ォ ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 1 — ( 6 — ク ロ 口 一 1 — フ ル ォ ロ — 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 ， 丁 一 ジ フ ノし オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用 い た ほ か は実施例 1 6 と 同様に し て標記化合物を得た。
1 Η X M R ( C D C 1 , ό ；
1 . 3 9 ( I . J = 7 Η ζ , 3 H ) , 4 . 3 8 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 6 5 ( d d ， J = 5 H z ， 1 2 H z . 1 H ) ， 6. 9 1 ( cl , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 3 1 ( ci , J = 1 1 H z . 1 H ) ， 8 . 2 8 ( q , J = 9 H z , 1 6 H z , 1 H > , 8 . 3 5 ( s , 1 H
. 実施例 3 1 ！
1 一 '， 3 — 丁 ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ， 丁 ー ジ フ ル ォ ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
ニ チ ノレ 1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレ オ 口 つ ニ ）い 一 （； . 丁 一 ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ 一 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 9 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 0 °C
! H X M R ' d , - D M S 0 ) δ ；
5. 9 1 ( b r s , 1 H ) , 7. 0 8 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 4 ( d d , J = 7 H z , 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 5 9 ( d , J - 1 2 H z . 1 H . 8 . 3 5 ( t . J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 8 3 ( s ， 1 H )
L実施例 3 2 ]
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ： ニ チ ル 1 — -1 — ロ ロ 一 （ — フ ル ォ ロ 一 3 — 二 卜 ロ フ ェ ニ ノし — 丁 一 ク コ ロ 一 G — フ ル オ ロ ー 1 . -1 — ジ ヒ ド ロ - 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 6 と 同様に し て標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 () - 2 () 2 。C
( I I X M R ' C D C 1 ) 0 ；
1 . -1 0 · I . .! = 7 H z . 3 H ) , . 4 0 ( q . J = 7 H z . 2 H ) , 6 . 8 2 < d . J = 7 H z , 1 Pi 7 . 2 9 ( d , .! '- : 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 7 ' d . J = 8 H z , 1 H に 8 . 5 5 ( s . 1 H ) t実施例 3 3 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 丁 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ル ォ ロ フ ニ 二 ノレ ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 . J 一 ジ ヒ ド ロ ー — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 1 . 0 0 g を酢酸 1 0 m 1 、 メ 夕 ノ ー ノレ 1 0 m 1 、 ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 m 1 に溶解 し 、 酢酸 2 0 m 1 に懸濁 さ せた 1 0 ¾ ハ ラ ジ ウ ム炭素 1 3 2 m g を加え 、 水素気流下、 ー晚撹拌 し た。 パ ラ ジ ウ ム炭素を メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で 濾過 し ろ液に 1 0 αό水酸化ナ ト リ ウ ム を加え 、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し た。 有機層を乾燥後、 i容媒を留去 し 、 固体を濾 取 し 0 . 3 8 0 s の標記化合物を得た
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： ' 2 7 0 V
H N M R ： ci , - D M S 0 > ό ；
0 . 7 G ' b r ， 2 H ) , 丁 . 0 3 * d , J = 9 H z ,
1 H > , 丁 0 I d J = 1 0 H z . 1 H ) , 8 .
7 8 ( d . J = 8 H z , 1 H ) ， 9 . 0 0 ( s , 1 H ) 実施例 3 4
ェ チ ノ L 1 — ' 3 — 丁 ミ ノ ー 1 一 フ ル ォ ロ — 2 — メ チ ル 二 二 /し ' 一 7 — ク ロ ロ ー Π — フ ル す ロ ー 1 . .1 ー ジ ヒ 卜 口 一 J 一 す キ ツ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 一 力 ル ボ キ ン レ ー 卜 ：
ェ チ ル 1 一 （ 4 一 フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ル — 3 - 二 卜 口 フ エ 二 ノレ 1 一 7 — ク ロ 口 一 G — フ ノレ オ ロ ー 1 . J ー ジ ヒ ド 口 — 4 一 す キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ 力、は実施例 1 6 と 同様に し て標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 1 2 — 2 1 3 °C
1 H X M R ： C D C 1 ；, ：' 0 ：
1 . 4 1 ！ t , J = 7 H z , 3 H ) . 1 . 9 1 ( s ， 3 H ) , 3 . 7 9 — 3 . 9 6 ( b r , 2 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z . 2 H ) , 6 . 7 0 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 0 2 ( d . J = 1 1 H z .
1 H 8 5 0 ( d . J = 1 1 H z 1 H ) 8 . 5 0 ' s . ] H )
実施例 3 δ
1 一 3 — 丁 ミ ノ 一 4 — フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 丁 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 二 1 ー ジ ヒ ド ロ 一 -1 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ シ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
ェ チ /し 1 一 1 3 — 丁 ミ ノ 一 】 ー フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ル フ エ 二 /し ：' 一 丁 一 々 ロ ロ 一 G — フ ゾレ オ 口 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — す キ ソ 一 1 . 8 — 十 フ チ リ シ ン 一 3 — 力 ル ポ キ シ し 一 卜 を 闭 い た ほ か は実施例 1 了 と 同様に し て標記化合物 を得た ,- 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 4 - 2 7 9 °C
! H X M R ( d — D M S 0 ) δ ；
1 . 8 4 ( s , 3 Η ) , 6 . 9 5 ( d . J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 1 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 7 5 ( d , J = 8 H z , 1 H ) . 8 . 7 9 < s , 1 H L実施例 3 6 1
ェ チ 7 _ ク ロ 口 一 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ル ミ ノレ 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 . -1 ー ジ ヒ ド 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ ニ ル ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 3 . 5 g を 2 8 0 m g の 1 C) 0/。 ハ ラ ジ ウ ム 炭素 と と も に 、 2 0 m l の ジ ク ロ ロ メ ク ン 、 1 0 m l の银酸、 0 . 3 m l の濃塩酸の混液に加え室温で 5 時間水素添加 した。 1 . 2 m l の無水酢酸を加え て室温に 1 時間放置 し 、 触媒を濾別 し た ち 、 減圧下に濃縮 し 、 圻出物を エ タ ノ ー ル に分散 し て滹 取、 二 タ ノ 一 /し 、 シ ィ 'ノ 7 口 ピ ル エ ー テ ル の順に ；先 っ て 、 2 . 6 5 g の標記化合物を 得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 、 2 7 0 て
H X M R d , - D M S 0 ) ό ；
1 . 2 8 I . J = 7 Η ζ . 3 H ^ . 1 . 2 5 ( q . J = 7 H z . 2 H ) , マ . 7 7 ( d cl . J = 1 G H z . 1 1 H z . 1 H ) . 8 . 3 5 ( s , 1 H ) , 8 . 4 5 ( t , J = 8 H z . 1 H ) , 8. 5 4 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 7 7 ( s ， 1 H )
実施例 3 7 j
7 " — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
1 一 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ - 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 4 6 5 m g を l m l の蟻酸に溶か し 、 0 . 2 g の無水酢酸を加え て 6 0 Cで 1 時間撹拌 し た。 減圧下に濃縮 し 残渣に 2 m 1 のエ タ ノ ー ル を加えて 6 0 °Cで 2 時間撹拌 し た。 析出物を濾取、 ェ タ ノ 一 ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー チ ル の 順 に 洗 っ て 、 4 5 0 m g の 標記化合物を得た
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 0 °C
H X M ： d. - D λί S 0 ) δ
3 . 4 6 ' b r I U . 丁 . 丁 8 d d , J 】 0 H z . 1 1 H z . 1 H :' , 8 . 3 5 i s . 1 H ) 8 . 5 0 ( t . J = 8 H z 1 H ； . 8 . 7 6 ( d J = 8 H z . 1 H ' . 9 . 0 8 . s . 1 H ) 実施例 3 8 ：
ェ チ ル 丁 一 ロ ロ 一 1 一 , 2 1 ー シ フ ル オ ロ ー 5 — ホ /し ミ ル メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ノし 1 (i 一 フ ル ォ コ ー 1 .
— ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ キ シ レ 一 卜 ：
ェ チ ノレ 丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , - 1 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ル ミ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 G — フ ル オ ロ ー 1 ， ^1 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 5 0 0 m g を 5 0 0 m g の炭酸カ リ ウ ム 、 1 . 5 g の ヨ ウ 化 メ 手 ル と と も に 2 . 5 m 1 の ： , \ — ジ メ チ ル ホ ル ム 了 ミ ド に加え 5 0 aC て 1 時問搅拌 し た 4 0 m 1 の ク ロ ロ ホ ル 厶 、 1 5 0 m 1 の蒸留水を加え て 分液 し 有機層を 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に 濃縮 し 、 析出物を エ タ ノ ー ル に 分散 し て 濾取 し 、 ェ ク ノ ー ル 、 ジ ィ ソ ブ ロ ピ ルエ ー テ ル の順に洗っ て 、 4 5 5 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色結晶
融点 ： 2 6 — 2 6 7 て： ; H X M R C D C 1 ' o ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z . 3 H ' , 3 . 3 4 ( s ， 3 H 4 . 4 2 ( c J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 2 7 '： t . J = 1 0 H z . 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , .1 = 7 H z , 】 H 8 . 3 5 ·■ s , 1 H ) , 8 . -4 9 ( d . J = 7 H z . 1 H ' . 8 . 5 6 ( s , 1 H ) し実施例 3 9 ；
ェ チ ル 1 一 （ 3 — t — フ 卜 キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ 一 2 , 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル > 一 丁 一 ブ ロ ロ 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 1 — ジ ヒ ド ロ ー .1 — ォ キ ソ 一 1 . 8 — ÷ フ 手 リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 ：
- ( t ー ブ 卜 キ シ カ ル ボ二 ノレ ） 一 2 ， （； ー ジ フ ルォ ロ — 3 — 二 卜 ロ ア二 リ ン 2 . O g を 2 O m l の メ タ ノ ー ル中、 0 . 2 g の 1 0 。υ バ ラ ジ ウ ム炭素を 用 い て室温で 3 日 間水 素添加した,： 触媒を濾別したのち、 濾液をそのまま 0. 5 mm o 1 m l の ェ チ ル 2 — ( 2 ' 6 ' — ジ ク ロ ロ ー 5 — フ ノレ オ 口 ニ コ チ ノ ィ ル ） 一 3 — ェ 卜 キ シ 一 ァ ク リ レ ー 卜 を溶力、 し た ジ ク ロ ロ メ タ ン の溶液 2 0 m 1 に力 Πえ た。 こ の ； 液を減圧 下に濃縮 し残渣に 、 2 · 5 g の無水炭酸カ リ ウ ム と 1 0 m 1 の ヽ' ， X — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド をカ□ え て 9 0 て で 3 0 分 撹拌した。 これを放冷し、 1 0 0 m 1 の ク ロ口ホルム と 4 0 0 m 1 の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ 口 ホ ルム層を、 J O O m l の蒸留水で 2 回洗浄 し た後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 後減圧下に濃縮 し 、 1 m 1 のエ タ ノ 一 ルを加えて放置 し た。 残渣を 1 5 0 g の シ リ カ ゲ ル を 用 い て ク ロ マ 卜 に 付 し （溶 出液、 ク ロ 口 ホ /ί 厶 一 ク ロ ロ ホ ゾレ ム ： メ タ ノ ー ル = 7 . 5 ： 1 主生成物 に 対応す る フ ラ ク ン ョ ン よ り の析出物を エ タ ノ 一 ル に分散 し て Ϊ 取 し 、 5 7 5 m g の標記化合物を得た 性状 ： 無色； r吉品
融点 ： 1 2 8 - 1 3 1 て
1 H X M R ' し' D C し ) δ ；
1 . 0 J 7 H z . 3 H 1 . 5 1 ( s ，
9 Η ' , 4 . 0 ci . J = 7 H z . 2 H ) . 6 . 1 1 b 1 トぃ . 7 . 1 . .1 = 1 】 H z . 1 トト . . 3 0 ' i . .1 = 7 H z . 1 H . 8 .
4 8 ' d .) = 7 H z ， 1 H J , 8 . 5 4 ' s . 1 H > 実施例 4 0 ；
1 — ( 3 — 丁 ミ ノ ー 2 , .4 — ジ フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） 一 丁 一 ク ロ ロ ー G — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 】 一 （ 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ 一 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル ォ ロ 一 1 , -】 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 5 0 0 m g を 8 m 1 の 3 規定塩酸 と酢酸の混液に加えて、 3 . 5時間撹拌加熱環流した。 1 6 m l の蒸留水を加えて 1 0 分間加熱環流したのち放冷した。 8 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 0 m l の蒸留水を加え て分液 し 、 ク ロ 口 ホ ル 厶 層 を減圧下に濃縮 し た。 析出物を エ タ ノ ー ルに分 散 し て 濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル の 順 に洗 っ て 2 9 5 m g の標記化合物を得た .:1 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 4 — 2 4 8 て ' 分解 >
H X M R ( C D C ] ) 0 ；
.1 . 0 4 i s . 1 H ) . G . 6 4 ( d t , J = 5 H z , 8 ト I z ， 1 H 丁 . 0 2 ' d d d , J = 2 H z ,
8 H z . 1 0 H z . 1 H > , 8 . 5 2 ' d . J = 7 H z ， 1 H 8 . 8 7 i s . 1 H )
： 実施例 】 ：
1 一 '： 3 — ベ 'ゾ 丫 ル 丁 ミ ノ 一 1 , β — ジ フ ル オ ロ フ ェ 二 ，'し " 一 7 — ケ ロ ロ 一 （； ー フ ル 才 □ 一 1 . 1 ー ジ ヒ 卜 ' 口 一 4 一 す キ 'ノ ー 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
1 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー -:！ 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 . 8 — ナ フチ リ ジ ン 一 3 — カルホ ン酸 3 1 0 m gを 2 2 0 m g の無水安息香酸 と と も に 9 2 0 m g の N , ヽ' — ジ メ チ ル ホ ル ム 丁 ミ ド に加え 、 7 0 。Cで 2 時間 、 1 0 0 てて 2 時間半 撹拌 し た 。 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム 、 1 5 0 m l の蒸留水 を加え て 分液 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム層 を無水硫酸マ ゲ ネ シ ゥ 厶 で乾燥後減圧下 に 濃縮 し 、 残渣に 6 m 1 の ェ ク ノ ー ル を加 えて放置 し忻出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ィ ソ プロ ピルエ ー テ ル の順に洗 っ て 、 1 8 4 m g の標記化合物を得た ， 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 0 - 2 6 3 °C
1 H N M R t d — D M S 〇 ） o ；
7 . 5 3 - 7 . 6 8 ( m . 3 Η .' , 丁 . 8 0 ( し .1 = 1 0 H z . 1 H ' . 7 . 9 8 < d . J = 8 H z .
2 H ) . 8 . 1 1 J = 7 H z , 1 H . 9 . 0 9 < s . 1 H ) . 1 0 . 4 0 ( s , 1 H )
； 実 例 4 2 i
ェ チ 丁 一 ク ロ 口 一 】 一 2 . — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ /し 丁 ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ゾレ オ ロ ー 1 . — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 す キ ソ 一 ] , 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ 一 し ：
ェ チ /し 1 — 5 — 丁 ミ ゾ 一 2 . -1 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ル — 丁 一 ク ロ ロ ー f; — フ ル オ ロ ー 4 一 ォ キ ' / 一 1 . 4 一 ジ ヒ 卜 口 _ 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 /し ボ キ シ レ 一 卜 5 0 0 m gを 1 0 0 m gの 3 7 % ホ ルマ リ ン と と も に 、 1 () m 1 の 1 , 2 — シ' ク ロ ロ ェ タ ン 、 5 m l の メ タ ノ ー ル 、 （） . 5 m 1 の酢酸の混液に加え 、 （に 0 8 g の 1 0 0。 、 ラ ジ ゥ 厶 炭素 を用 いて水素添加 し た （ 1 6 時間） 。 触媒を 別 し たの ち 、 M液を減圧下に 濃縮 し 、 残渣を 5 0 m 1 の ク ロ ロ ホ ル ム に 力、 し て 5 0 9'0炭酸ナ ト リ ゥ ム水溶液で洗 つ た ¾ 、 無水硫 酸マ ク ネ シ ゥ 厶 で乾燥後減圧下に 濃縮 し た , 残； を 2 0 g の シ リ カ ゲ ル を 用 い て ク ロ マ 卜 に 付 し （ 溶出液 、 ロ ロ ホ 'レ ム ，' 、 標記化合物を 】 5 0 m g を 得た。
性状 ： 淡黄色針状晶
融点 ： 2 2 6 — 2 3 1 °C
1 H M R ( C D C 1 ：; ) 0 ：
1 . 4 1 < t , J = 7 H z , 3 H ) . 2 . 8 9 ( s ，
3 H ) . 4 . 4 1 f c] . J = 7 H z . 2 H ' , 6 . 6 4 t . J = 丁 H z , 1 H . 7 . 0 2 ' d d .
J = 9 H z , 1 1 H z . 1 H ' . 8 . 4 7 i cl , J
= 7 H z . 1 H ' , 8 . 5 9 ' s . 1 H )
実施例 4 3
丁 ー ケ □ 一 - t 2 . J — シ' フ ル ； ロ ー ：） 一 メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ' (i 一 フ ル 才 ロ ー 1 , ■! — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ツ ー 1 . 8 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ル 丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 2 . 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ 'し 丁 ミ ノ 一 フ エ ニ ル i 一 6 — フ ル ォ 口 一 ： 1 ー ォ キ ソ 一 1 . 1 一 シ ヒ 卜 ロ ー 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 1 5 0 m g を 1 m 1 の 3 規定塩酸と酢酸の ·;匕液 ' 1 ： 1 , \- \' ' に加 え て 、 2 時間撹拌加熱環流 し た。 5 m l の蒸留水を加え て さ ら に 1 0 分間加熱環流 し 、 つ い で放冷 し て析出物を エ タ ノ ー ル に分散 し て濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ィ ソ ブ ロ ピ ルニ ー テ ル の順に 洗 っ て 7 0 m g の標言己化合 物を 得た
性状 ： 黄色結晶
融点 ： 2 5 0 — 2 5 2 °C
1 II X M R ( d r - D M S 0 ό ；
2 . 6 9 ( d , J = 5 H z . 3 H ' , 5 . 9 0 ( b r s , 1 H に 丁 . 0 1 ( t , J = 8 H z , 】 H ) , 7 . 4 6 ' t . J - 1 1 H z . 1 H ) . 8 . 7 6 ( d , J = 8 H z . 1 H ) , 8 . 9 9 ( s . 1 H ) 〔実施例 4 4 1
ェ チ ル 1 — 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 G , 丁 ー ジ フ ノし ォ 口 一 1 ， 4 — ン ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ポ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ ] 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ' 一 6 . 丁 ー ジ フ ノし ォ 口 一 ] ， — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — カ ル キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 4 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 8 — 2 1 6 °C
H X M R '： cl , - D S 0 ' ό ：
] . 2 8 ■: t , J = 7 Η ζ . 3 H . 2 . 7 2 ( d . J = 4 H z . 3 H ) . 4 . 2 3 q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 9 4 - 6 . 0 4 ( m 1 H ) . 7 . 0 4 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) ， 丁 . 1 9 ( d d , J = 4 H z . 1 0 11 z . 1 H ) . 7. 5 2 ( t .1 = 1 0 Η ζ . 1 H 8 . 1 4 ( t , J = 1 0 H z 1 II ) . 8 . o 5 ( s , 1 H )
1実施例 4 δ ]
1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ 丁 ミ ノ フ エ 二 ノレ ' — G ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 1 — ジ ヒ ド ロ 一 】 一 す キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 丁 一 ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 4 3 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末 融点 ： 1 6 て 分解 ）
Η X M R ' d, 一 D λΐ S 〇 i 0 ；
2 . 7 1 ' s ， 3 H ) , 6 . 0 1 ( b r s , 1 H ) , 丁 . 0 5 ( t , J = 8 H z , 1 Η ) , 7 . 3 9 - 7 . 5 1 m . 1 1-い ， 7 . 5 3 < t , J = 1 0 H z ， 1 H ' . 8 . 3 '. t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 9 0 > s , 1 H )
\実施例 4 6 1
ェ チ ル 丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 4 , — フ ル オ ロ フ ニ ニ ル 、 一 β — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ 一 卜 ：
工 手 ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 丁 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 — ォ キ ツ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト 5 0 0 m g を 5 0 0 m g の 3 7 %ホルマ リ ン と と も に 、 1 0 m l の 1 , 2 — ジ ク ロ ロ ェ タ ン 、 5 m l の メ タ ノ 一 ノレ 、 0 . 5 m l の酢酸の ';昆液に加え、 0 . 0 8 g の 1 0 9。 パ ラ ジ ウ ム炭素 を用いて水素添加 した （ 6 4 時間） 。 触媒を濾別 し たのち、 m液を減圧下に濃縮 し 、 標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 5 8 - 1 6 3 °C
' H K M R ( C D C に， ） δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z , 3 H , 2 . 8 8 ( s , 6 Η ) , 4 . 4 1 ( q . J - 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 5 ( に .! = 7 H z . 1 H ) . 7 . 0 4 ( d d ,
J = 9 H z , 1 2 H z . 1 H ) , 8 . 4 7 ( d , J
= 7 H z . 1 H « . 8 . 5 7 ( s ， 1 H )
： 実施例 4 7 '
実施例 .4 ('； で得た 7 — ク ロ 口 一 1 一 3 — ジ メ チ ル 丁 ミ ノ 一 4 . (； 一 ジ フ /し オ ロ ー フ エ 二 ノレ ' 一 一 フ ルォ ロ 一 1 ， 一 ジ ヒ ト ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 】 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 II ホ ン 酸 ：
千 ル I ー ク □ D — 1 ' 3 — ジ メ チ ル 丁 ミ ノ ー 、 1 .
( 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ί 6 — フ ル オ ロ ー J ー ォ キ ツ ー
1 , 一 ジ ヒ ド □ 一 1 , 8 ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 の全量を、 4 m 1 の 3 規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ：
1 , V V ) に加え て 、 2 時問搅拌加熱環流 し た。 放冷 し て減圧下に ί'農縮 し 、 折出物をエ タ ノ ー ル に分散 し て濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル ェ 一 テ ノレ の順に 洗 っ て 2 9 5 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 4 4 - 2 4 7 0 °C
1 H X M R ( d, - D M S 〇 ） δ ；
2 . 7 9 ί s , 6 H 4 1 ( t , J = 8 H z ,
1 H ) 7 . 5 7 ( d d , J = 1 0 H z , 1 3 H z ,
1 H ) 8 . 7 7 ( d . J = 8 H z , 1 H ) , 9 .
0 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 4 8 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー - 1 フ ル Γ ロ フ ル 一 ： ; 3 S , — 3 — 丁 ミ ノ ヒ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] - 6 - フ ル 才 ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ エ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , β — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 5 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 — ォ キ ソ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 1 3 0 0 m g 、 ( 3 S ) 一 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 6 0 () m g 、 卜 リ エ チ ル ミ ン 1 0 0 0 m g を G 5 0 0 m g の N . X 一 ジ メ チ ル ホ ル 厶 丁 ミ ド に加え 、 9 0 °C て 1 時問攪撹拌 し た 放冷後、 V 2 5 m 1 の ェ ク ノ ー ル を力 Πえ て 5 分問加熟環流 し た - 放冷 し 析出物を ί慮取 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ィ ソ ブ ロ ヒ ル エ ー テ ル の 順に 洗 っ て 、 1 - 1 1 0 m g の標記化合物を 得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 6 0 - 2 6 6 °C ( 分解）
：5 ' H X R ( d. - D M S 0 ) ό
1 . 8 1 i m , 1 Η ) , 2 . 0 6 ( m . 1 H ) , 5 . 3 6 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 7 ( t . J = 8 H z , 1 Η ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z . 1 H ) , 8 . 0 6 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 < s , 20 1 Η )
[実施例 4 9 〕
1 - ( 3 — 了 ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 丁 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ り ジ ン 一 1 一 ィ ル ] 一 6 — フ ル 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ
25 チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 塩 ： 1 — ( 3 — 丁 ミ ノ ー -】 ， 6 — ジ フ ノし オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 丁 一 ク ロ ロ ー G — フ ノレ オ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 . 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 2 2 0 m g、 ( 3 S ) — 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン ' 二塩酸塩 2 1 0 m g 、 及び ト リ ェ チ ル 丁 ミ ン -】 0 () m g を 1 0 0 0 m g の N , > 一 ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド に 加 え 、 9 0 。Cで 1 時間攪 3 0 分撹拌 し た 。 放冷後、 1 0 m 1 の エ タ ノ ー ル を加え て 5 分間加熱環流 し た。 放冷 し 折出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ッ ブ 口 ピル エ ー 千 II の順に冼 つ て 、 2 2 0 m g の標記化合物を得た „ 性状 ： ；炎 色粉末
融点 ： 2 4 5 — 2 4 9 。C ( 分角？ )
1 H X R ( d„ - D M S 0 ) δ ：
1 . 0 6 ( t , J - 7 Η ζ . 9 Η ) , 1 . 6 G ( m , 1 Η ) , 1 . 9 2 ( m， 1 Η ) , 3 . 4 4 ' q , J = 7 Η ζ . 6 Η ) ， 5 . 3 5 ( s , 2 Η ) . (5 . 9 6
( ΐ , J = 8 Η ζ , 1 Η 7. 3 5 t t , J = 1 0 Η ζ
1 Η ) , 8 . 0 2 ( d J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8
6 6 ( s . 1 Η )
！ 実施例 5 0
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7
- [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ シ ン 一 1 — ィ ル ] 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 _ カ ル ボ ン酸 二塩酸塩 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） — 7 一 [ ( 3 S > — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , .4 一 ジ ヒ 卜 ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 1 0 0 m g を 2 . 5 m 1 の 6 規 定塩酸に と か し 、 ついで減圧下に濃縮 し た 残渣にエ タ ノ ー ル を加え て析出物を砕 き 濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ビ ル エ ー テ ル の順に '；先 つ て 標記化合物 9 7 m g を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 6 — 2 5 0 'て '： 分角？ ）
; H \ M R ( d . - D M S O ) o ；
2 . 0 9 I m , 1 Η ) . 2 . 2 2 m . 1 Η ) ， 7 . ί) 3 ί b r t . 1 Η ' . 7 . 3 9 ( に .1 = 1 Π Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 2 ( d , .1 = 1 2 Η ζ . 1 Η > . 8 .
3 0 ( b ι- s , 2 Η ) , 8 . 7 2 ( s , 1 Η )
' 実施例 5 1 ]
】 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 /し ） - 7
- [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン ー ュ 一 ィ ル ] — 6 — フ /レ オ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸蟻酸塩 ：
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ：' 一 丁
- [ ； 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ：1 一 6 — フ ノレ Γ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 2 0 0 m g 、 蟻酸 2 0 O m g を 1 分程度撹拌 し た後、 エ タ ノ ー ル 2 0 O m g を加えて 、 9 0 てて一分間撹拌 し た。 2 m 1 の エ タ ノ ー ルを加え て 同温で さ ら に 2 分撹拌後静置 し 、 析出物を濾取 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル の 順 に 洗 っ て 、 1 5 4 m g の 標記 化 合物を得た - 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 2 3 — 2 2 6 て
I I \ M R ' d , - D M S O ) o ；
1 . 7 5 ' m , 1 H J . 2 . 0 0 ( m . 1 H > , 5 . 3 6 ' s . 2 H ' , (5 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 丁 . 3 5 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 4 ( d , .1 = 1 2 H z . 1 H ) . 8 . 2 6 ι s , 1 H ) , 9 . G 8 s . 1 H )
： 実施例 5 2 ;
1 — 3 — 丁 ミ ノ 一 2 ， — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 - [ ( 3 S ' 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル 〕 一 6 — フ ル オ ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸塩 ：
1 — ( 3 — 丁 ミ ノ 一 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 ： （ 3 S ' — 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ ノし ： - 6 - フ ノレ オ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 0 0 m g 、 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸水和物 5 5 m g を 3 0 0 m g の X 、 N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に加え 、 5 分程度撹拌 し た。 均一化 し た溶液に 8 m ] の ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ル を加え て撹拌後静置 し 、 上澄をデ カ ン テ ー シ ョ ン で除いた。 つ い で 1 m 1 の エ タ ノ 一 ルを加え て 2 分間加熱環流 し た後放冷 し 、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ッ ブ 口 ピルエー テルの順に洗っ て 、 1 2 0 m g の標記化合物を得た 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 7 0 て
1 H X M R ( d , - D M S 0
2 . 0 2 ' m , 1 H ) 2 . 2 4 ！ m , 1 Η ) , 2 .
2 8 s , 3 H 1 . 3 8 9 ( m , 1 Η ) , 5 . 3 7 b r s 2 H (； . 6 ι . J = 7 Η ζ , 1 Η
7 . 1 1 ( d . J = 8 Η ζ 2 Η . 3 5 ( d t , .1 = 2 H ζ . 1 2 Η ζ . Η ) 4 7 < cl , J = 8 Η ζ , 2 Η ■ . 7丁 . 9 5 ι b r s . 2 H ' , 8 .
1 3 d J = 2 H z . 1 H ' . 8 . 7 2 s . 1 H )
： 実 例 5 3 j
1 一 I 3 - 7 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ジ ヒ ド ロ 一 7 — （ 3 — ヒ ド 口 キ シ ピ 口 リ シ ン 一 1 一 ィ ル ） — j — ォ キ ツ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン ー 3 — カ ル ホ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 Ί 一 ク ロ ロ ー Γ) 一 フ ル オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , .1 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 1 5 0 m g 、 3 ー ヒ 卜 ロ キ シ ピロ り シ ン 1 0 0 m g 、 卜 リ エチ ノレア ミ ン 1 0 0 m g を 5 5 0 m g の X ， ヽ— 一 ジ メ チ ル ホ ル 厶 丁 ミ ドに加え、 7 0 。C で 3 0 分間撹拌 し た。 8 m 1 の ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル を加えて撹拌後静置 し 、 上澄をデ カ ン テ ー シ ヨ ン で除いた。 ついで 2 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えて析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ッ ブ 口 ピ ル エ ー テ ル の順に 洗 っ て 、 1 5 6 m g の 標記化合物を 得た ：
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 ] - 2 5 3 °C
11 X M R '： d , - D M S O .) ό ：
1 . 5 () m , 1 H ) , 1 . 7 0 - 1 . 9 5 I m , 3 Η - , 2 . 5 8 - 2 . 9 6 m , 4 H ) . 4 . 1 6 ' m , 1 Η ) . 4 . 3 0 b i- s , 1 H ) , o . 3 5 ！ s , 2 Η ) . 6 9 5 ( t , J = 8 H z 1 H ) 丁 . 3 6 ( t , J 1 0 H z , 1 H ' , 8 . 0 1 ( d . .1 = 1 3 Η 7. , 1 H ' , 8 . 5 9 ' s . 1 H '、実施例 I
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 . 6 ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ノレ 一 [ ( 3 S , 4 S ) — 3 - 了 ノ ー 4 一 メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 一 1 一 ィ ル コ 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド □ 一 4 ー ォ キ '/ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸
( 3 S . S ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ノレ ピ ロ
塩酸塩を 用 い た ほ力、は実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物 を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
H X M R ( d - D M S 0 ) o ；
0 . 9 3 ( d , J = 7 H z . 3 H ) , 2 . 1 7 ( m , 1 H ) ， 5 . 3 5 ( s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( t J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J - 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 9 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) 8 . 6 5 ( s . 1 H ) 実施例 5 5
1 - ' 3 - 丁 ミ - , G — シ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 ( 3 R . 4 R 一 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 丫 ] - 6 フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ
：: キ ソ ー 1 . 8 — 十 フ チ リ シ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
( 3 R . 4 R 1 一 3 — T ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン · 二 塩酸塩を 用 い た ほ か は実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物 を得た
性状 ： 淡褐色扮末
： 点 ： 2 】 J 一 2 】 7 °C
; II X R ( d ,, - D -M S 0 > o ；
0 . 9 3 ( cl , ] = Ί H z , 3 H ) , 2 . 1 7 ( m ,
1 H ) ， 5 . 3 6 t s . 2 H ) , 6 . 9 6 ' ΐ . J
= 8 H z . 1 H ) , 7 . 3 6 ( t . J = 1 0 H z ，
!5 1 H ) , 7 . 9 9 ( d , J = 1 2 H z , 1 トい . 8 .
6 5 ( s . 1 H )
ί 実施例 5 6 1
1 — ' 3 — 丁 ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 [ ( 3 S , 4 R ) 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ノし ピ ロ リ ジ ン 20 — 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
'、 3 S . 4 R ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン ♦ 二 塩酸塩を 用 い た ほ かは実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物 を得た。
25 性状 ： 淡褐色粉末 融点 ： 2 3 4 — 2 4 0 °C
Η X Μ R ( d , - D Μ S 0 ) ο ；
Π . 9 8 ( d , J = 7 Η ζ . 3 Η 】 . 9 3 ( m 1 Η , 3 . 0 3 ( m . 1 Η ) , δ . 3 f> Η
( 7 ' ι J = 8 Η ζ , 1 H » , 3 丁 し .1 = 1 () Η ζ 1 H ； , 8 . 0 ( d , = 1 2 Η ζ ,
1 Η ) . 8 . β 8 '： s , 1 Η )
¾ 1<ΰ.例 丁 ：
1 3 - 丁 ミ ) シ フ 3ル オ ロ フ ニ ニ ル ； 一 丁
3 R . 1 S · 3 — 丁 ミ ノ ー 1 — チ 'し ヒ ロ リ シ ン
*
一 1 ー ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ト ロ ー 4 — ォ
1
キ ソ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ホ ン 酸 ：
' 3 R , 4 S ) — 3 — ァ ミ ノ 一 4 _ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン · 二 塩酸塩を 用 い た ほ か は実施例 4 8 と 同様に し て標記化 合物 を得た ：
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 3 7 - 2 4 1 °C
; H X M R ( d , - D M S O ) o ；
0 . 9 8 I d . J = 6 H z 9 3 ( m .
Figure imgf000075_0001
1 H 6 7 s ， 1 H )
実施例 5 8 1
1 一 （ 3 — ァ - , G ジ フ ル オ ロ フ ル - ' 3 — 丁 ミ ノ ー - J . 一 ジ メ 千 .'レ ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ル ：'
— G — フ ル す ロ ー 1 . J ー ジ ヒ ト ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
3 — ア ミ ノ 一 - 1 , 4 — ジ メ チ ル ビ 口 り ジ ン ' 二塩酸塩を 用 い た ほ か は実施例 4 8 ご 同様 に し て標記化合物を得た。 性状 ： ；炎褐色粉末
融点 ： 2 6 7 — 2 tt 9 て 分角？ ！
1 H X M R i d , - D l S O ' o ：
0 . 8 6 、、 . 3 H ' , 0 9 5 s , 3 H ' . 2 . 8 8 - 3 . 0 ' m , 1 H 、 5 . 3 6 .、 . 2 H ' . 6 . 9 7 ( t , J = 8 Η ζ 1 H I . . 3 8 ； t , J = 1 0 Η ζ . 1 Η · , 8 . 0 2 ( d . J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . G G i s 1 Η )
[実施例 5 9 I
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノし > 一 丁 ― ： 3 — （ X — ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ノし ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ] — 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
3 — し\ — ェ チ ル 丁 ミ ノ メ チ ル ） ピ ロ リ ジ ン · 二塩酸塩 を用いた ほかは実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 3 5 — 2 4 4 。C < 分解 ）
' H N M R ( d - D M S 0 ) o ；
1 . 0 1 ( r , J = 7 Η ζ . 3 Η ) , 1 . 6 1 ( m . 1 Η ) , 1 . 9 8 ( m . 1 Η ' . 2 . 3 2 '' m , 1 Η 2 . 5 4 cし J = 7 H z . 2 H ) . 5 . 3 4 < s ,
2 H ) . 6 . 9 (i '： し J = 8 H z , 1 H 7 .
3 5 ί t , J = 1 (1 H z . 1 H ) , 8 . 0 2 d , J = 1 2 H z , 1 H i . 8 . 6 7 ( s , 1 H ) 実施例 G (I
1 - '： 3 — 丁 ミ ノ 一 . -1 . (； 一 '：； フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 1 — 7 一 3 S 1 一 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] — 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー - 1 一 ォ キ ッ 一 キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン 酷 ：
S — ' 一 ' 一 ミ ノ ヒ コ > ン 2 9 m 、 卜 エ 千 /し 丁 i ン ( 8 m g を シ メ チ ル ス ル ホキ シ ド 1 m 1 に力 L]え、 1 0 分搅拌 し 、 1 — ( 3 — 了 ミ ノ 一 4 , β — ジ フ ル オ ロ フ ヱ 二 ル ） 一 Γ) , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — す キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 8 0 m g を加え 、 1 0 0 。C で 2 時問加熱 拌 し た。 放冷後、 反応液に ジ ェ チ ル エ ー テ ルを加え 、 上澄みを除い た。 残渣に エ タ ノ ー ルを加え 、 固 体を 取 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し た。 7 6 m g の標 記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 3 — 2 2 1 'C ' 分解 >
: H N M R ': d f , - D M S O ) o ；
1 . 6 2 - 1 . 7 fi ( m , \ W ) , 1 . 8 8 - 2 .
0 6 ( m . 1 H ) . 3 . 0 8 ( b r s . 1 H ) , 5 .
5 3 ( s , 2 H ) . 5 . 9 2 ( d , J = 8 H z , 1 H .
7 . 0 3 ( r . J = 8 H z . 1 H ) . 丁 . 5 0 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ' . . 8 5 ： d , J = 1 4 H z .
1 H ) , 8 . 6 1 s 1 H )
： 実施例 6 1 ！
] - 3 - 了 ミ ノ ー 1 . 6 ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 > 3 S . 4 S 一 3 - 丁 ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 】 ー ィ ノレ — 6 — フ ル す 口 1 . -1 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
3 S . 4 S ) — 3 — 丁 ミ ノ ー ^! 一 メ チ ル ヒ ロ リ ジ ン を用 い た ほ か は実施例 G Π と 同様に し て標記化合物を得た。 性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 9 G - 2 0 2 °C
1 H X M R ！ d, - D M S 〇 1 δ ；
0. 9 5 i d . .1 = 7 H z , 3 H 2 0 ( b r s , 1 H ) , 5 . 5 3 ( s , 2 H 8 8 ' d , J = 5 H z , 1 H ) ， 7 . 0 2 ( m , 1 H ) . 7 . 5 0 ( し J = 9 H z . 1 H ) , 77. 8 5 ( d , J = 1 H z .
1 H ) ， 8 . 6 0 ( s 1 H )
： 実施例 6 2 1
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ - 6 ー フ ゾレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 7 — （ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ピ ロ リ ジ ン を 用 いた ほ か は実施例 6 0 と 同様に し て標記 化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 4 — 2 6 8 °C ( 分解 ） H \ M R d I) M S 〇
8 9 < b s . H ' . 5 . 5 2 s , 2 H ) . 5 . 9 7 cl . J = 8 H z . 】 H ) , 7 . 0 3 ( t , J = 8 H z . 1 H ' . . 77 . —1 9 ' t . .1 = 1 0 H z .
1 H ； . 7 . 8 5 d . J = 1 H z , 1 II ； , 8 .
6 2 ' s . 1 II j l実施例 6 3 ；
1 一 '： 3 — 了 ミ ノ ー 4 () - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル 一 ： < 1 S . (； S ' - 2― . 8 — ジ 了 ザ ビ シ ク ロ [ 4
0 ： ノ 十 一 8 — ィ /し 一 — フ ル 才 ロ ー 】 ， 1 一 シ
- ー ォ キ ツ ー キ ノ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
( 1 S , 6 S » - 2 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 4 . 3 . 0 ] ナ ン を 用 い た ほ かは実施例 6 () と 同様に し て標言ヒ化合物
)ヒ を得た。
_ 3卜 性状 ： 無色粉末 D 7 融点 ： 2 2 G — 2 3 3 。C ( 分解 ）
' H M R ( d ,、 — D M S 〇 ） o ；
1 . 5 3 — 1 . 8 1 ( m， 4 H ) ， 2 6 3 ' b r s . 1 H ！ . 2 . 8 8 ( b i- s , 1 H ) 3 . 5 1 < m , 2 H ) , 3 . 8 3 ； b r s . 2 H ) . 5 . 5 丁 ( s , 2 H ) . δ . 9 7 ( d . J = 8 H z 1 H ) 丁 . 0 5 ( t . .1 = 9 H z . 1 H ) . 7 5 1 ( t ， J = 1 0 H z . 1 H ) 7 . 9 2 ( d ， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 6 5 ( s . 1 H )
〔実施例 6 4 1 — ( 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ゾレ ：' 一 マ 一 ： I 3 S ) 一 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノし ] — 6 ， 8 — ジ フ ル オ ロ ー 1 . -】 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 — '' 3 — 丁 ミ ノ ー J . 6 — シ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 , 丁 . 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ _ 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸を 用 い た ほ 力、 は実施例 6 0 と 同 様に し て標記化合物を 得た ^
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 0 -1 - 2 】 0 。C ' 分解 ：'
H X M R ( d. - D M S O ) δ ；
1 . 6 7 < m， 1 H ) , 1 . 9 5 ( m , 1 Η ) . δ . 4 2 ( s , 2 Η ) , 丁 . 0 8 ( m , 1 Η ) . 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z ， 1 Η ) , 7 . 7 8 < d . J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 5 ( s ， 】 Η )
ί 実施例 6 5 ]
― つ 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 Γ) , 8 一 シ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
3 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ 力、 は実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 4 一 1 5 2 °C 分解 ）
' H N M R ( d ; - D M S 0 ) ό ； 1 . 8 】 ' m , 2 H ； . 3 . 7 9 ι m . 1 H ) . . 2 9 ( b 】- s , 1 H ) , 5 . 0 0 ( s , 1 H ) , δ . 4 4 ( s , 2 H ) , 7 . 0 9 ( t . J = 8 H z . 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , J = 1 0 H z . 1 H ) , 7 . 8 0 ( d , J = 1 H z , 1 ί ， 8 . -1 7 1 H ' ； 実施例 6 G '
1 — [ 3 — ァ ミ ノ 一 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ] 一 7 - ； ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノし オ ロ ー 1 , ^[ 一 ジ ヒ ド ロ ー .】 一 す キ ソ 一 】 . 8 — ナ フ リ シ ン 一 3 — カ ル ボ ン酷 ：
1 一 ： 3 — ァ ミ ノ 一 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ - 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸を 用 い た ほ か は 実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た，，
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 (； 8 - 2 7 2 °C ( 分解）
' H N M R ( dh - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 9 ( m , 1 Η ) , 2 . 0 5 ( m , 1 Η ； . 5 . 5 8 ( s , 2 Η ) , 6 . 8 4 ( m , 1 Η 7 . 1 1 ( ΐ , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 7 ( d , J = 1 3 Η ζ ， 1 Η ) , 8 . 6 9 ' s , 1 Η )
〔実施例 G 7 ϊ
1 一 [ 3 — ァ ミ ノ 一 2 . 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ] — 7 - [ ί 3 S . 4 S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン — 1 — ィ ル ] 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 1 , 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 一 [ 3 — 丁 ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ] 一 ク ロ □ 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ り ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸を 用 い た ほ か は 実施例 ^1 8 と 同様 に し て標記化合物を得た。
性状 ： ,炎褐色粉末
' Η X R ( d - D M S 0 1 o ；
0 . 9 1 I b r cl . 1 H 2 . 1 m , 1 H
5 . 5 8 ' s . 2 H ) . 6 8 3 ( m , 1 H に
1 0 t . .1 = 1 0 H z . 1 H ) , 8 . 0 2 (
J = 1 2 H z , 1 H ) 8 . 6 5 ( s 1 H ：実施例 6 8 I
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） — 丁 一 ： ； 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] 一
— フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 一 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 5 , 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ 'ノ ー 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸を 用 い か は実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： ヽ 2 δ 6 CC ( 分解 '）
' H M R ( d f - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 8 - 1 . 8 4 ( m . 1 H ) , 1 . 8 4 - 2 . 2 3 ( m , 1 H ) ， 5 . 7 4 ！ s . 2 H ) , 6 . 8 1 • ι . J = 5 H z . 1 H 8 . 0 3 ( d . J = 1 2 H z . 1 H ) , 8 . 7 3 ； . 1 H )
- 実施例 6 9 I
1 — ': 3 — 了 ミ ノ 一 4 , 5 , 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 丁 一 ： ί 3 S ' — 3 — 丁 ミ ノ ヒ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ： 一 (； ー フ ル オ ロ ー i , 1 — シ ヒ 卜 ロ ー 4 — す キ ツ ー キ ノ リ ン
— 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ 一 4 , 5 , G — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） - f 丁 一 シ フ /レ オ 口 一 1 . ！ ー ジ ヒ ド ロ ー 1 ー ォ キ ソ 一 土 ノ リ ン 一 3 — 力 /し ホ ン 酸を ffl いた ほ 力、 は荬施例 () と 同 様に し て標記化合物を得た
性状 ： 褐色粉末
融点 ： . 2 7 0 CC ' 分解）
1 H X M R ( cl , - D M S 0 ) ύ ；
1 . 6 1 - 1 . 8 1 ( m , 1 H ) . 】 . 8 9 - 2 . 1 5 ( m , 1 H ) . 5 . 8 8 ( 2 H ) ， 6 . 8 8 ( b r s , 1 H ) , 7 . 8 5 ( d , J = 1 5 H z , 1 H ) ， 8 . 6 9 i s , 1 H )
ί実施例 7 0 I
1 — ( 3 — 丁 ミ ノ ー 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — [ ( 3 S ' 一 3 _ 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] - 6 — フ ノレ オ 口 一 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 . 8 - ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
1 — ( 3 ー ァ ミ ノ — 2 . 4 , 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 . J ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノし ホ ン 酸 7 0 m g を ジ メ チ ル ス ノレ ホ キ シ ド 1 m I に i 角军 し 、 3 I S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン （） . （） 1 8 m 1 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0 . 0 4 m l を加え 、 1 時間 8 0 'てて撹拌 し た 反応液に ジ ェ チ ル エ ー 5 テ ル を力□え 、 デ カ ン テ ー ン ヨ ン を 2 回繰 り 返 し た。 残渣に 少量の エ タ ノ ー ル を加え て 、 】 （） 分間還流後、 析出 し た固 体を 虑取 し ジ ェ チ ルエ ー テ ル で洗い 5 1 m g の標記化合物 を得た。
性状 ： 淡茶色粉末
： 融点 ： 2 7 3 — 2 7 丁 。 C
; H X M R ( d t, - D M S 0 ) o ；
1 . 7 5 - 1 . 7 8 ' m， 1 H ) . 2 . 0 0 - 2 . 1 8 ( m . 1 H ) , 5 . 4 6 ( b r s ， 】 H ) , 7 . 3 9 < t . J = l 0 H z , 1 H ) . 8 . Π 8 ( d . i5 J = i 3 H z , 1 H ) . 8 . 9 7 ( s , 】 H )
実施例 7 1 ！
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ i 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] ― 6 — フ ノし ォ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 —
20 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ブし ボ ン 酸を 用 い た ほ かは実施例 7 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
25 性状 ： 淡黄褐色粉末 融点 ： 2 4 9 — 2 5 2 て
' H X M R I d, - D M S 0 > δ ：
】 . 7 4 — 1 . 9 5 ι m , 1 H ) , 2 . 0 0 - 2 . 1 6 ( m , 1 H ) , 5 . 6 9 ( b r s , 2 H ) , 7 . 0 0 > d . J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 7 d , J = 1 】 H z . I H , 8 . 0 2 ( d . J = 1 2 H z , 1 H 8 . 0 1 ' s , 1 H )
！ 実施例 7 2 ]
1 ― ( 3 — ア ミ ノ ー （ — ク ロ ロ ー 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 丁 一 ： ' 3 S ' — 3 — 了 ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 — イ ノし ] 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , J 一 ジ ヒ 卜 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — 了 ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸を用いた ほ力、は実施例 7 () と 同様 に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 〗 7 7 - 1 8 2 °C ( 分角 ？牛 )
H N M R ' d , - D M S 0 ) o ；
1 . 5 9 - 1 . 7 5 ( m , 1 Η ) , 1 . 8 6 - 2 .
0 7 ( m, 1 Η ) ， 5 . 7 8 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , δ . 8 9 b r s , 2 Η に 7 . 0 6 ι d , J = 9 Η ζ . 1 Η ) , 7 . 6 0 ( d . .1 = 1 1 Η ζ . 1 Η ) , 7 .
8 6 ( d , J = 1 4 Η ζ . 1 Η ) , 8 . 5 6 ( s , 1 Η ) ：実施例 7 3 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） - 7 - ： ( 3 S ) 一 3 — ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 G — フ ル す ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — + フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
1 一 ' 3 — ア ミ ノ ー J 一 ク ロ 口 一 6 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ マ ー 】 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ホ ン 酸を用 い た ほ かは実施例 7 n こ 同様 に し て標記化合物を得た
性状 ： 茶色粉末
融点 ： · 2 5 8 て （ 分解）
H X M R ( d , - D M S 0 ) o ；
1 . 5 3 - 1 . 8 0 ( m . 1 H ) , 1 . 8 3 - 2 . 0 6 ( m , 1 Η ) ， δ . 5 6 ( b f s . 2 H ) , 6 . 9 9 ( d , J = 7 H z , 1 H ) ， 7 . 4 8 ( d ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 2 ( d . J = 1 3 H z , 1 H ) ， 8 . 6 8 ( s ， 1 H )
：実施例 7 4 :
1 一 （ 3 — 了 ミ ノ ー 4 ー フ ゾレ オ 口 一 2 — メ チ ル フ エ 二 ノレ ） 一 7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 一 フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ノレ フ エ ニ ル ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 を 用 い た ほ か は 実施例 7 0 と 同様に し て標記化合物を 得た 性状 ： 淡茶色粉末
融点 ： . 1 6 5 X ' 分解 )
1 Η X M R ' d„ - D M S O ) o ；
1 . 5 3 - 1 . 7 3 m , 1 Η ) 1 . 7 4 一 1 . 9 8 ！ m , 1 Η . 1 . 8 3 - s , 3 H ' , 5 . 2 5 ί b r . 2 Η ' , 6 . 7 5 ( d , J = 9 Η ζ , 1 H ) , 丁 . 0 9 I d , .1 - 1 3 Η ζ . 1 Η 8 . 0 2 ( d . .1 = 1 3 II ζ . 1 Η ) . 8 . 4 8 ι s . 1 Η 实砲例 7 5
7 - L ί 3 S ) 一 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ Ί ] - 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ル '） — 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 一 ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー ； "5 — ホ IV ミ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ル ォ ロ 一 1 . 4 — ジ ヒ ド α - 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸を用 い た ほか は実施例 ^ 1 8 と 同様 に し て標記化合物を得た 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 1 8 — 2 2 5 て
; H N M R ( d t' - D M S 0 ) δ ；
1 . 6 2 '. m , 1 H ) . 1 9 0 ( m , 1 H ) 7 2 ( t , J = 1 0 H z . 1 H ) , 8 . 0 1 ( d ， J = 1 3 H z . 1 H ) , 8 3 4 ( s . 1 H ) , 8 .
3 8 J = 8 H z . 1 H に 8 . 7 1 ( s , 1 Η ) l実施例 Ί 6 ]
7 — ： ！ 3 S , 4 S ' — 3 — 丁 ミ ノ 一 4 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 1 一 ( 2 . 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — ホ ル ミ ノし 丁 ミ ノ フ ニ 二 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 す キ ソ ー 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ホ ン酸 ： 丁 一 ロ ロ 一 1 一 ί 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ル ：' 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸を 用 い た ほ か は実施例 5 と 同様に し て標記化 合物を得た r , 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 5 - 2 1 6 °C
1 H X M R ( d , - D M S ◦ ) d ；
0 . 9 2 ( b r d ， 3 H ) , 2 . 1 5 < m ， 1 H ) , 7 . 7 1 ( ι , J = 1 0 H z . 1 H ) ， 8 . 0 1 ( d . J = 1 2 H z . 1 H ) , 8 . 3 4 ( s , 1 H ) . 8 . 3 8 ( t . J = 8 H z , 1 H ) , 8 . 7 8 ( s , 1 H ) ί実施例 7 7 I
丁 一 ( 3 s ) 一 3 — ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] ― 1 - '： 3 — ベ ン ツ" ィ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ /し ： 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ツ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ベ ン ゾ ィ ル ア ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ノレ ） 一 丁 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸を用 いた ほか は実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 9 7 - 2 () 0 °C
' H X M R ( d , - D M S O ) o ：
1 . 6 5 ( m , 3 H ) . 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 7 . 5 1 — 7 . 6 3 ( m , 3 H , . 7 2 ( t , J = 1 0 H z ， 1 H ) ， 7 . 9 4 - 8 . 0 7 ( m , 4 H ) , 8 . 7 8 ( s , 1 H )
[実施例 7 8 )
マ ー ： ': 3 S ) — 3 — 了 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 1 — f 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ 丁 ミ ノ フ エ 二 ル 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — す キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
丁 一 ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 （3 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 す キ ソ 一 1 . 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸を 用 い た ほ か は実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 5 6 — 2 5 8 °C ( 分解 ）
1 H X M R ( d , - D M S 0 ) δ ；
1 - 6 3 ( m , 1 H ) , 1 . 9 1 ( m , 1 H ) , 2 . 7 0 ( d , J - 5 Η ζ , 3 Η ) , 5 . 7 9 ( b r s ， 1 Η ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 9 ( t , J - 1 0 Η ζ , 1 Η ) . 8 . 0 2 ( d . J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) . 8 . 6 8 < s ' 1 Η ) 〔実施例 7 9 〕 丁 一 [ ； 3 S 一 3 — 丁 ミ ノ ビ 口 リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 1 - ( 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） — 6 — フ ゾレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 一 ( 2 , 4 — ジ フ ル ォ ロ 一 5 — メ チ ル 丁 ミ ノ フ エ 二 ノレ 》 - 6 . 7 — シ フ ノレ 丁 ロ ー 1 . - 1 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン — 3 — 力 ル ボ ン 酸を 用 い た ほか は実施例 6 0 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
点 ： 2 1 9 — 2 2 f C 分解 >
H N M R I d, - D M S 0 δ ；
1 . 5 9 - 1 . 7 8 ( m . 1 H ) , 1 . 9 1 - 2 . 0 7 ( m， 1 H ) , 2 . 7 0 ( d , J = 5 Η ζ . 3 Η ) ，
5 . 9 1 - 6 . 0 4 ( m， 1 Η ) . 丁 . （） 4 ( t ， .1 = 8 Η ζ . 】 Η ) , 7 . 5 4 ( t . J = l 1 Η ζ . 1 Η ) . 7 . 8 6 ( d , J = 1 4 Η ζ . 1 Η ) . 8 .
6 3 ( s ， 1 Η )
：実施例 8 0 I
7 - [ ' 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 】 一 ィ ノレ ] ― 1 — ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
丁 一 ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ ー フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸を用 59
t、 た ほか は実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た c 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 8 — 2 5 1 て ' 分解 ·
II X M R ( d . - - D M S O ) o ：
1 . 6 3 I , I Η ) . J . 9 1 t m , 1 H ) , 2 . 7 7 s . G H ！ . 7 . 3 G ( t . J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 4 9 ！ t , J = 1 0 H z ， 1 H :' . 8 . 0 2 ( d ， .1 = 1 3 M z . 1 H > . 8 . 丁 4 ' s . 1 H ) ：実施例 8 1
7 — ！ 3 S ' 一 3 — 了 ミ ノ ピ ロ リ シ ン 一 1 一 ィ ル ： 一 1 — [ 2 , 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — （ L — ク' リ シ ノレ 丁 ミ ノ 1 — フ エ 二 ノレ ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー I , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー J ー ォ キ ツ ー 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 一 （ 3 — 了 ミ ノ 一 4 , Γ) ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 丁 — ク ロ 口 一 6 — フ ル ォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 . 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 7 0 0 m fi； 、 ( 3 S * — 3 — （ t — ブ ト キ シ カルボニルァ ミ ノ ） ピロ リ ジ ン 4 5 0 m g、 卜 リ エ チ ル 丁 ミ ン 4 0 0 m g を 2 m 1 の X , — ジ メ チ ル ホ ル 厶 丁 ミ 卜 に力 Πえ、 7 0 。Cて 3 0 分問撹拌 し た。 3 0 m l の ジ ィ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル を加え て撹拌後静置 し 、 上澄を デカ ン テ ー シ ョ ン で除い た。 こ れ を そ の ま ま 次の 反応に 用 いた。
X — B o c — グ リ シ ン 3 5 f) m g 、 \ _ メ チ ル モ ル ホ リ ン 2 1 O m g を 1 0 m l の ジ ク ロ ロ メ ク ン に力□え 、 一 2 0 °C に し て撹拌 し な 力く ら ク ロ 口蟻酸 イ ソ フ チ ル 2 7 0 u ] を 加え て 2 0 分撹拌 し た。 こ の液を 一 6 0 て に 冷却 し 、 上記 の 1 一 '. 3 — 丁 ミ ノ 一 ·4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） - 7 ― [ ( 3 S ) 一 3 — ( t — フ" 卜 キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ニ ル ： 一 6 — フ ル オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン酸の全量を 1 O m l の ジ ク ロ ロ メ タ ン ：こ溶解 し て力□え た。 ゆ つ く り と 室温に戻 し、 ついて 2 時間加熱環流 した。 室温に一晩放置 し、 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム と 1 0 m 1 の蒸留水を力 Πえ て 分液、 無水硫 酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧下に 濃縮 し た 泡状に 固 ま つ た残 ill の 3 分 の 1 量を Γ) m 1 の ァ セ ト ニ 卜 リ ル に溶力、 し 、 1 . 5 m 1 の 4 X塩化水素 ジ ォ キ サ ン 溶液を加え て室温で 撹拌 し た。 約 1 分で析出物を生 じ た。 その ま ま一晩撹拌 し 、 析出物を濾取 し た後、 約 4 m 1 の蒸留水に と か し 、 1 0 % 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム 水溶液を少量ずつ加え て p H 8 程度に 中 和 し 、 析出物を生成 さ せた。 1 時間加熱環流 し 、 放冷、 析 出物を濾取 し 、 蒸留水、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル の順に洗 っ て 1 9 3 m g の無色粉末 と し て標記化合物 を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 、 2 7 0 て
: H M R ( dト 一 D M S 0 ) <5 ；
1 . 6 5 ( m , 1 H ) ， 1 9 2 m 1 Η ) , 7 .
7 3 ( t , J = 1 1 Η ζ . 1 Η ) ， 8 0 4 ( d ,
J = 1 3 H z , 1 Η ) , 8 3 8 ( m , 1 Η ) , 8 .
7 8 ( s , 1 Η ) I
〔実施例 8 2
1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ( L — パ リ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ] — 1 , 4 ー ジ ヒ 4 一 ォ キ ソ — 1 ， 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ホ ン 酸 ：
X - B o c — し 一 パ リ ン 2 2 0 m g 、 ヽ' 一 メ チ ル モ ル ホ リ ン 1 0 6 m g を 5 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に力 Πえ 、 一 2 0 °C に し て搅拌 し な 力く ら ク ロ 口 蟻酸 イ ソ プ チ /し 1 0 u 1 を 加え て 2 0 分搅拌 し た 。 こ の液を — 6 0 て' に 冷却 し 、 ェ チ 'し 一 7 — 3 S 一 3 — 丁 ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 】 一 ィ ノレ ] 一 1 一 ί 2 , 4 — シ フ ノレ オ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ル ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 4 7 5 m gを 1 0 m 1 の シ ク ロ ロ メ タ ン に 分散 し て加え た 【Φ つ く り と 室温に戻 し 、 つ い で 4 0 °C で 3 0 分間撹拌 し た。 2 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム と 1 0 m 1 の蒸留水を加え て分液、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し た。 泡状に 固 ま っ た残渣の の半量を 3 m 1 の 1 規定塩酸 3 m 1 の エ タ ノ ー ル の混液に 加え 、 1 0 0 て 1 時間半撹拌 し た。 減圧下に濃縮 し 、 残 渣に 3 m 1 の 1 規定塩酸を加え 1 () 0 °C で 4 0 分撹拌 し た。 減圧下に濃縮 し 、 残渣を 2 m 1 の蒸留水 に溶解 し た。 1 0 %水酸化ナ 卜 リ ウ 厶水溶液を少量ずつ加え て p H 8 程度に 中和 し 、 析出物を生成 さ せた。 エ タ ノ ー ル 2 m l を加え て 3 0 分加熱環流 し 、 放冷、 析出物を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ 7 口 ピ ル エ ー テ ル の 順 に 洗 っ て 1 4 1 m g の 標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 6 2 — 1 6 7 。C
H X M R ( d , - D M S 0 ) o ；
0 . 7 8 ( cl . J = 7 H z , 3 H ) , 0 . 8 0 ( d
J = 7 H z , 3 H ) . 1 . 7 1 - 1 . 9 2 ( m, 2 H )
1 . 9 5 - 2 . 1 0 ( m , 1 H ) , 2 . 8 8 ( d
.! = 6 H z , 1 H ) , 4 . 3 2 ( b r s , 1 H )
5 . 3 5 ( s , 2 H ) , 6 . 9 5 ( t ， J = 8 H z 1 H :' , 7 . 3 5 ( t . .1 = 1 0 H z . 1 H ) . 8
0 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s 1 H )
：実施例 8 3 I
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — Γ ( 3 S ) — 3 — （ L 一 パ リ ノレ ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ] — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ - 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸モ ノ メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — （ L — バ リ ノレ ア ミ ノ ） ピ 口 リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] — 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 2 1 5 m gを、 2 4 m g の メ タ ン ス ル ホ ン 酸 と と も に 4 m 1 の ェ タ ノ 一 ノレ に力 Πえ 、 3 0 分加熱環流撹拌 した。 放冷 し 、 折出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルの順に洗 っ て風乾 し 、 2 1 1 m g の標記化合物を 得た ：，
性状 ： 無色粉末
融点 ： ■ 2 7 0 DC
II X M R ' d ' — D λΐ S 0 ) δ ；
() . 8 7 ί d . ,Ι = 7 Η ζ ， 6 Η ) . 1 . 8 4 一 2 .
1 8 ( m . 3 Η ) ， 2 . 3 1 ( s , 3 Η > , 3 • 4 5
( b ι- s , 1 Η ) , 4 . 3 6 « b r s , 1 Η ) ' 0 ·
3 6 ( s . 2 Η ) , 6. 9 6 ( t . .1 = 8 Η ζ . 1 H ) ,
7 . 3 2 ' m . 1 Η ) . 8 . 0 G ' b r s . 2 H > ,
8 . 0 9 ( d J = 1 2 Η ζ , 1 H ) . 8 . 6 4 ( d . J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 7 1 ( s , 1 H ) ί 実施例 8 4 ]
1 — ( 3 — ア ミ .ノ — 4 ， β — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 一 6 — フ ル オ ロ ー 丁 一 ； ( 3 S ) 一 3 — ( し 一 口 イ シ /し 了 ノ ！ ピ 口 リ ジ ン 一 1 - ィ ル ] — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ポ ン 酸 ：
- B o c 一 L — ロ イ シ ン を 用 い た ほ か は実施例 8 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 4 9 一 1 5 4 °C
' H M R ( d , - D M S 0 ) δ ；
0 . 7 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 0 8 2 ( d , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 1 - 1 . 3 7 m Η ) ， 1 . 5 4 - 1 . 6 δ 1 m . 1 Η ) . 1 . 7 9 一 1 . 9 4 ( m . 1 Η ) , 1 . 9 5 — 2 . 1 0 ( m . 2 Η ) , 3. 1 0 t . J = 7 H z . 1 H 4 . 2 8 ( b r d， 1 H ) . δ . 3 5 ( s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( t ， J = 8 H z . 1 H ) , 7 3 4 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 5 ( d , J = 1 H z , 1 H ) . 8 .
6 9 ^ s , 1 H ！
{実施例 8 5 I
1 一 （ 3 _ ア ミ ノ ー 4 , Γ) ー ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 3 — メ チ ル ア ミ ノ ビ ペ リ ジ ノ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , ■ ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ツ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
3 — メ チ ル ア ミ ノ ピ ペ リ ジ ン ' 二塩酸塩を 用 い た ほ か は 実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 0 — 2 4 2 °C ( 分解）
' H \ R ( d , - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 3 - 1 . 4 6 ( m， 2 H ) . 1 . 6 2 - 1 8 7 ( m, 2 H ) , 2. 1 1 ( d , J = 9 H z , 3 H .) 3 . 8 2 - 4 . 1 8 ( m , 2 H ) ， 5 . 3 6 ( s 2 H ) , 6 . 9 8 ( t , J = 7 H z , 1 H ) . 7 3 9 ( m , 1 H ) , 8 . 0 9 ( d . J = 1 4 H z 1 H ) , 8 . 7 1 ( s , 1 H )
〔実施例 8 6 ]
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 - ( 3 — メ チ ル ア ミ ノ ビ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
3 — メ チ ル ア ミ ノ ビベ リ ジ ン ' 二塩酸塩を 用 い た ほかは 実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 4 - 2 5 8 。C I 分解 )
' H N M R ( d - D M S O ) δ ；
1 · 6 2 ( m . 2 H ) ， 1 . 8 5 ( m , 1 H ) , 1 . 9 9 ( m , 1 H 2 . 5 5 ( s , 3 H ) , 2 . 9 1 ( m . 1 H ' . 5 . 5 8 ( s . 2 H ' . (に 5 2 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 8 < t . .1 = 8 H z . 1 H ) ， 7 . 5 2 ( l , J = 1 0 H z , 1 H , 8 . 0 2 ( d . J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 - 7 6 ( s ， 1 H
ί実施例 8 7 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 丁 ー ピ ペ ラ ジ ノ 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ピべ ラ ジ ン を用 い た ほかは実施例 4 8 と 同様に し て標記 化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 7 4 — 1 8 4 °C ( 分解 ）
1 H N M R ( d„ - D M S 0 ) δ ；
2 . 6 9 ( m， 4 H ) ， 3 . 5 6 ( m . 4 H ) , 5 . 3 7 ( s， 2 H ) , 6. 9 8 ( t , J = 7 H z . 1 H ) , 7 . 3 7 ( t . J = 1 0 H z . 1 H に 8 . 1 1 ( d , J = 1 3 H z . 1 H 8 1 H ) 実施例 8 8 ]
1 一 '： 3 — 丁 ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7
― 1 3 , 5 ― ジ メ チ ル ビ ベ ラ ジ ノ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， ■4 ー ジ ヒ ド ロ ー J ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ホ— ン 酸 ：
ビ ヘ ラ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 4 8 と 同様に し て標記 化合物を得た
性状 ： ；炎褐色粉末
融点 ： 2 5 1 — 2 5 G て ' 分解）
H X M R ( cl„ - D M S 0 ) 6 ；
0 9 6 ( b I- s . 6 H } , 2 5 7 - 2 . 9 0 ( m H , . 0 8 ( m , 2 H ) o . 3 9 ( b r s 2 H ， 6 . 9 8 ( し J = 8 H z ， 1 H )
-1 1 ( t . J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 1 6 d
J = 1 3 H z . 1 H ) 8 . 7 8 ( s . 1 H ) 実施例 8 9 ]
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 , 6 一 ン フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） ピ ペ ラ ジ ノ 一ー 66 —— フフ ノノレレ オオ 口ロ 一ー 11 , 44 ー— ジジ ヒヒ ドド □ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
ピべ ラ ジ ン を 用 い た ほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記 化合物を得た 。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 2 - 2 0 0 °C
' H i R ( d f - D M S 0 o 3 . 1 ； m . 4 H ) . 3 . 2 5 m . 4 H
5 8 ( b r s , 2 H ) , 6 . 4 8 ( d . J = 7 H z ,
1 H ' . 7 . 0 8 - t . J = 8 H z , 1 H ) . 7 .
5 1 t ， J = 1 0 H z , 】 H ) . 8 . 0 2 ( d ，
J = 1 3 11 . 1 H , 8 . 7 5 ι s , 1 H ) 実施例 9 0
1 一 ' 3 — 丁 ミ ノ ー .4 , 6 ジ フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 7 一 ' 3 チ ル ビ ヘ ラ ジ ノ ） 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， J ー ジ ヒ に □ 1 一 す キ ' ' 一 キ ノ リ — 3 — 力 ル ホ ン 酸 2 塩酸
3 - チ ル ビへ ラ ジ ン 3 5 m g 、 卜 リ エチ ルア ミ ン 1 2 0 m κ を ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 1 m 1 に力□え 、 1 0 分撹拌 し 、 1 一 （ 3 — 丁 ミ ノ 一 .1 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 , 7 ー ジ フ ル オ ロ ー 1 , 】 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 /し ボ ン 酸 8 Γ) m g を加え 、 1 0 0 3Cて 2 時問加熱 撹拌 し た -， 放冷後、 反応液に ジ ェ チ ル エ ー テ ルを加え 、 上 澄みを除いた。 残渣にエ タ ノ ー ル 、 塩酸を加え、 室温で 3 0 分搅拌 し た。 i容液を減圧濃縮 し 、 残渣に ジ ェ チ /レ エ ー テ ル を加え、 固体を 取 し 、 ジェチ ルエー テ ルで洗浄し た c, 3 0 m g の標記化合物を 得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 6 — 2 1 3 °C '： 分解 ）
1 H N M R ( d f - D M S 0 ) o ：
1 . 2 6 ( d . J = 7 H z , 3 H ) , 2 . 8 5 - 3 .
0 2 ( m , 1 H ' , 6 . 1 d , J - 7 H z , 1 H ) , 丁 . 0 8 ΐ . J - 8 Η ζ . 1 Η ' . 7 . 5 2 - t , J = 1 0 Η ζ ， 1 Η , , 8 . 0 4 '. d， J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 6 ( 1 Η )
：実施例 9 1 I
1 — ', 3 — ア ミ ノ ー ^! , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 - ( 3 , 5 — ジ メ チ ル ビ ベ ラ ジ ノ ） — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
3 . 5 — ジ メ チ ル ビ べ ラ ジ ン を 用 いた ほ 力、 は実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た ：
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 2 _ 2 1 0 。C ( 分解 ：'
1 H N M R ( d h - D M S 0 ' ό ；
1 . 1 7 ( b r s , 6 H ) 2 7 4 m , 1 H ) , 3 . 5 4 ( m . 2 H ) , 5 o 7 ( s 2 H 6 . 5 0 ( d , J = 7 H z 1 H ) , 7 0 8 ( t , J
= 8 H z , 1 H ) , 7 5 2 ( t , J = 1 0 H z 1 H ) , 8 . 0 2 ( d ， J = 1 3 H z . 1 H ) , 8
7 5 s , 1 H )
L実施例 9 2 ]
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） _ 6 — フ ノレ オ 口 一 7 — ピ ペ ラ ジ ノ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノし ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 1 0 0 m g を ジ メ チ ル ス ルホ キ シ ド 8 m l に溶解し、 ピぺラ ジ ン 1 2 0 m g を加え 、 1 時間 3 0 分 8 0 X： で撹拌 し た。 反応液に ジ ェチ ル ニ ー テ ル を力□え 、 デ カ ン 亍 ー シ ョ ン を 2 回繰 り 返 し た。 残渣に 少量の エ タ ノ ー ルを加え て 、 1 0 分間還流後、 析出 し た 固体を 取 し ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗い i 9 m g の標記 化合物を得た。
性状 ： 茶褐色粉末
融点 ： 1 9 0 °C 、 分解 ）
' H X M R ！ d„ - D M S 0 ) δ ；
2 . 8 8 s , -1 Η ) , 3 . 6 5 < s . -1 H > . 5 . 7 2 ( s , 2 H ) , 7. 0 1 ( d , J = 5 H z , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d . J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 1 7 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 1 ( s . 1 H )
[実施例 9 3 1
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル — 6 — フ ノレ オ 口 一 7 — ピ ペ ラ ジ ノ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ 1 — 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸を 用いたほ力、は実施例 9 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 8 - 2 3 7 °C
1 H N M R ( d, - D M S 0 ) (5 ：
2 - 8 1 ( s , 4 H ) , 5 . 9 1 ( b r s , 2 H ) , 6 . 3 0 ( el . J = 7 H z , 1 H に 7 . 1 0 ( d ， J = 1 0 H z . 1 H マ . 6 1 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 9 7 ( d , J = 1 2 H z ， 1 H ) , 8 .
6 9 ( s , 1 H )
[実施例 9 4 I
1 — ( 3 — 丁 ミ ノ 一 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 6 — フ ル オ ロ ー 7 — ピ ベ ラ ジ ノ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — 丁 ミ ノ 一 4 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 丁 一 ク ロ ロ ー G — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 一 ジ ヒ 卜 ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン酸を用 いたほ かは実施例 9 2 と 同様に し て標記化合物を得た c,
性状 ： 黄褐色粉末
融点 ： 2 7 0 。C
1 H X M R ( d„ - D M S 0 ) o ；
2. 8 7 ( b r s , 4 H ) , 5 . 5 9 ( b r s . 2 H ) ,
7 . 0 0 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 5 5 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 7 5 ( s , 1 H )
ί実施例 9 5 j
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ル ォ ロ 一 6 — メ チ ノレ フ エ ニ ル ） — 6 — フ ノレ オ ロ ー 丁 ー ピ ペ ラ ジ ノ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ホ ン酸 ：
1 — ( 3 — 了 ミ ノ 一 4 — フ ル オ ロ ー 6 — メ チ ゾレ フ エ ニ ル ） — 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー ：！ ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸を 用 い た ほ かは実施例 9 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 黄褐色粉末
融点 ： 2 3 9 °C 、 分解 ）
' H X M R ( d ' - D M S 0 '' 0 ；
1 . 0 8 ； s . 3 H ) . 2 . 6 8 ( b r s , 4 H ) , 3. 4 8 ( b r s . 4 H .' , 5. 2 8 ； b r s , 2 H ) , 6 . 7 7 ( d . J = 8 H z . 1 H ) , 7 . 0 9 ( d , J = 1 2 H z . 1 H ) . 8 . 1 1 ( d . J = 1 4 H z , 1 H ' , 8 . 5 5 ( s , 1 H )
： 実施例 9 6 J
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 ― [ ( 3 S ) 一 3 — ( ホ ノレ ミ ル ァ ミ ノ .） ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 イ ノレ = — 6 — フ ル ォ ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一ϋ 1 , 8 — 十 フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） - 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ 手 リ ジ ン — 3 — カ ルボ ン酸 2 1 0 m g、 蟻酸 4 0 m gを 6 0 0 m gC の X ， X — ジ メ チ ル ホ ノレ 厶 ア ミ ド に カ Πえ 、 1 2 0 °Cで一時 間撹拌 し た。 8 m 1 の ジ ィ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ルを加え て撹 拌後静置 し、 上澄をデカ ン テ 一 シ ヨ ン で除いた。 ついで 2 m 1 の エ タ ノ ー ルを加え て 2 0 分間加熱環流 し た 後放冷 し 、 析 出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ル の順に5 洗 っ て 、 1 8 0 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 1 4 - 2 1 6 。C
! H N M R ' d - D M S 0 ) o ；
1 . 8 3 ' m， 1 H ) . 2 . 0 9 ( m , 1 H ) , 4 . 3 6 ' ' m , 1 H ) . 5 . 3 6 s . 1 H ) . 6 . 9 6 ( i , J = 8 H z . 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) . 7 . 9 G ( cl , J = 4 H z , 1 H ) ， 8 . 0 7 ' d , J = 1 3 H z . 1 H ) . 8 . 3 8 ( m ， 1 I-I ！ . 8 . 7 (I - s . 1 H )
： 参考例 ：
ニ チ し 8 — ク ロ 口 一 6 , 丁 ー シ フ ル オ ロ ー 1 — ( 2 . 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ル ォ ロ ベ ン ツ ィ ル ア セ テ ー ト 5 g を オ ノレ ト ぎ酸ェ チ ル 3 . 9 g 、 無水酢 酸 5 . 5 g に加え 、 3 時間加熱還流 し た。 放冷後、 減圧濃 縮 し 、 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 2 0 m 1 力 Πえ 、 氷冷下、 2 , 4 ― >' フ ル ォ ロ 丁 二 リ ン 2 . 3 m ] 滴下 し 、 滴下終了 後 、 室 温で 2 時間撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 残渣に へ キ 卄 ン を力!]え、 固体を濾取 し 、 ェ チ ル 2 — 3 — ク ロ ロ ー 2 ， 4 , 5 , 6 — テ 卜 ラ フ ノレ ォ ロ ベ ン 'ノ' ィ ノレ ） 一 3 — ( 2 , 4 ー ジ フ ル ォ ロ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 を得 た 。 こ の ェ チ ル 2 — ( 3 — ク ロ 口 一 2 ， 4 , 5 , 6 — テ 卜 ラ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ノレ ） 一 3 — ( 2 , 4 ー ジ フ ル ォ ロ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜 6 . 3 g に炭酸 カ リ ウ ム 2 . 5 g 、 X , X — ジ メ チ ル ホ ノ L 厶 丁 ミ 卜 2 () m 1 を加え 、 9 0 てて 1 時問加熱搅拌 し た -' 放冷後、 水水に 反応液を注 き 析出物を濾取 し 、 水で洗浄 し た。 析出物を ク ロ 口 ホ ル ム に溶解 さ せ、 水で洗浄 し た。 硫 マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 減圧濃縮 し 、 残渣に ジ ヱ チ ル ェ 一 テ ル を加え固体を i 取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ /し で洗 い 、 5 . 1 g の標記化合物を 得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 1 - 2 1 2 °C
H X M R ' C D C 1 ' δ ：
1 . —1 0 ' t . .1 = 7 H z . 3 H . 1 0 ( (i , J = 7 H z ， 2 H > , 7 . 0 2 - 7 . 1 2 ' m , 2 H , 7 . 4 4 ( m , 1 H ) , 8 . 3 1 - 8 . 3 7 i m , 1 H ) , 8 . 3 3 ': s , 1 H )
ί参考例 7
ェ チ ル 5 ， 6 . 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ル オ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ニ ニ ノレ ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — す キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 2 , 3 , 4 , 5 , 6 — ペ ン ク フ ル ォ ロ ベ ン ソ ィ ル 丁 セ テ ー 卜 を 用 いた ほか は参考例 6 と 同様に し て標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 7 2 — 1 丁 3 °C
1 H M R ( C D C 1 , ) o ；
1 . 3 8 ( ΐ . J = 7 Η ζ . 3 Η , 4 . 3 7 ( q , J = 7 Η ζ . 2 Η . 丁 . 0 8 ( m . 2 Η · , 丁 . 5 0 ι m . 1 H 8 . 1 8 s ， 1 H
ί参考例 8 1
\ ー ェ 卜 キ シ カ ル ボ二 ル ー 2 . -4 — ジ フ ル オ ロ ー m — フ ェ 二 し ン ジ 丁 ミ ン 夕 ン ス ノレ ホ ン 酸塩 ：
i 硫酸 5 0 0 m 1 に 2 , ~1 — ジ フ ル ォ ロ安息香酸 1 5 1 を加え氷冷搅拌 し な力、 ら硝酸カ リ ウ ムの粉末 1 1 4 g を 3 0 分か け て 少量ずつ加え た。 そ の ま ま 1 時間搅拌を続け る と シ 一 べ 卜 状に析出物を生 じ た 1 . 5 1 の氷水 に加え て 3 () 分問搅拌 し 後析出物を i虑取 、 1 1 の蒸留水で洗 つ た後 、 風乾つ いて五酸化 り ん上で減圧下に乾燥 し 1 6 4 . 5 g の 2 , 4 — ジ フ ル ォ ロ — 5 — ニ ト ロ 安息香酸を無色結 曰曰 ご し ίザ た 。
2 , — ジ フ ルォ ロ — 5 —ニ ト ロ安息香酸 6 . 1 g を 2 0 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に力 Dえ 、 オ ギザ リ ル ク ロ リ ド 3 m 1 、 X , \ ー ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 4 滴を加え て 、 2 時問搅拌 し た の ち溶媒お よ び過剰の試薬を減圧下留去 し た。 残渣を 6 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に溶力、 し 、 ソ ジ ゥ 厶 ア ジ ド 2 . 1 g を 5 m 】 のヽ- , \ - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド に力 [] え て氷冷下搅拌 し て い る 中 に滴下 し た。 そ の ま ま 1 0 分間、 つ い て室温に 戻 し て 5 分間撹拌 し たの ち 、 4 5 m 1 の ェ チ ルエ ー テ ル 1 5 m 1 の n — へキ サ ン 、 1 0 0 m 1 の蒸留水を加え て振 と う 後分 液 し た 。 有機層を 1 0 0 m 1 の蒸留水で洗 っ た の ち 、 無水 硫酸マ ゲ ネ ン ゥ ム で乾燥後減圧下に濃縮 し た。 残渣の 3 分 の 2 を分 け取 っ て エ タ ノ ー ル 6 m 1 を力 []え 8 0 °C の湯浴中 で 2 時間加熱 し て 、 粗製の ヽ ' — 二 ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 2 , ■ ー シ フ ル オ ロ ー 5 — 二 卜 口 丁 ニ リ ン の ェ ク ノ ー ル ；容；'夜を 得た
上記溶液に 1 4 m 1 の エ タ ノ ー ルを追力 Π し 、 2 · 0 g の メ ク ン ス ル ホ ン 酸、 0 . 2 g の 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 炭素を加 え て一晩 1 5 時間 ） 室温で水素添加 し た ,:， 折出物があ つ た の で 2 0 m ] の メ タ ノ 一 ル を加え て と 力、 し 触媒を 濾別 し た。 濾液を減圧下に濃縮 し析出 し た鳞片状晶 を濾取 、 エ タ ノ 一 ル と ジ ィ ッ プ ロ ピ ル エ ー テ ル の混液て洗 っ て 4 . 0 g の微赤色結品 と し て標記化 台物を得た。
： 参考例 9
' 一 べ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ー 2 ， 4 — シ' フ ノし オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ 丁 ミ ン ：
2 , 4 — ジ フ ル ォ ロ 一 5 — 二 ト ロ 安息香酸 2 0 . 3 g を 6 0 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に加え、 オギザ リ ルク ロ り ド 1 0 m 1 、 X , ·\ — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 1 5 滴を加え て 、 一晚搅拌 し た の ち溶媒お よ び過剰の試薬を減圧下留去 し た c, 残渣を
3 0 m 1 の ジ ク ロ ロ メ タ ン に溶力、 し 1 5 m 1 の N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム 丁 ミ ド に加え て氷冷下撹拌 し て い る 中 に 、 ソ ジ ゥ 厶 ア ジ ド 7 . 5 g を少量ずつ加え た。 そ の ま ま 1 0 分 問、 ついで室温に戻 して 1 0 分間撹拌 し たの ち 、 1 0 0 m l の ェ チ ル ェ 一 テ ル 5 0 m l の n — へ キ サ ン 、 4 0 0 m l の 蒸留水を加え て振 と う 後分液 し た 。 有機層を 4 0 0 m 1 の 蒸留水で 2 回洗 っ た の ち 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後 減圧下に濃縮 し た。 ベ ン ジ ルア ル コ ー ル 1 2 . 0 g を加え、 減圧下に濃縮 し 1 5 0 m 1 の ト ル エ ン を加え て 4 0 °C の湯 i '谷中て 2 時間加熟、 6 () て の湯 i'谷中で 2 5 時間加熱、 1 0 0 ての 湯 ¾中て 1 時間加熱 し た の ち 減圧下に 濃縮 し 、 ゆ つ く り と 固形化す る 残渣 と し て粗製の -ヽ' 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ホ ニ ル ー 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ニ ト ロ ァ ニ リ ン 得た。
鉄粉 8 4 g を 3 0 0 m l の蒸留水、 2 0 0 m l のエ タ ノ ー ル の 混液 に加え 、 8 0 て で撹拌 し て い る 中 に 7 m 1 の濃塩 酸を 少量すつ加え た の ち 5 分間撹拌 し た。 ついで上記の N — ベ ン シ' ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ー 2 , 4 - ジ フ ル オ ロ ー 5 — 二 卜 口 了 ニ ン の 全量を ] 0 0 m 1 の エ タ ノ ー ル に溶力、 し て お た やか に環流す る 程度 に 少量ずつ加え た の ち 、 8 0 て 1 5 分間撹拌 し た。 5 0 0 m 1 の ベ ン ゼ ン を加え 5 分間搅 拌 し た： 鉄粉を濾別 し 、 エ タ ノ ー ル で洗っ たの ち 2 0 0 m 1 の蒸留水を加え 、 振 と う 分液 し た。 有機層を無水硫酸マ グ ネ ン ゥ 厶 で乾燥後、 短い シ リ カ ゲ ル粉末の層 を通 し て減圧 下に '農縮 し た。 析出 し た無色の鳞片状晶を ジ ィ ッ プ 口 ピル ニ ー テ ル に分散 し て濾取 し 、 標記化合物を 1 8 . 2 g 得た。
実施例 9 7 ]
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — 二 ト ロ フ エ ニ ル ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 2 . 5 g を硫酸 1 5 m i に加え、 氷冷下、 硝酸カ リ ウ ム 9 5 0 m g を少 しずつ加え、 ノ 室温てー晚撹拌 し た。 氷水 に反応液を注 き 、 室温て一晩 ¾ 拌 し た， 析出物を i處取 し 、 水、 エ マ ノ ー /レ 、 ジ ェ チ /し エ ー テ ル で洗浄 し た。 2 . 4 g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 9 — 2 1 0 °C
1 H X M R ( C D C I , ) δ ；
】 . 4 0 ( t , .! = 7 Η ζ . 3 Η 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ . 2 Η ) . 7 . 4 3 < ι . J = 9 Η ζ , 1 Η ： 8 . 3 0 (： s . 1 Η ' , 8 . 3 6 ' m , 2 Η ) ί 実施例 9 8 1
ェ チ / L 8 — ゥ ロ ロ 一 6 , 7 — ジ フ ル す 口 一 1 一 ( 2 . 4 ー ジ フ ル ォ ロ 一 5 — ホ ル ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ） 一 1 , 1 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 す キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 . 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル ） 一 1 . 1 — ジ ヒ に 口 一 4 一 す キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ ジ レ ー ト 2 g 、 1 0 ¾ ハ ラ ジ ウ ム炭素 2 0 0 m g を ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 m 1 、 ぎ酸 1 0 m 1 に加え 、 水素気流下、 室温で 3 時間撹拌 し 、 無水酢酸を加え さ ら にー晚撹拌 し た。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾去 し 、 濾液を減圧濃縮 し た。 残渣に ジ ェ チ ル エ ー 亍 ル を加え 、 固体を濾取 し 、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し 、 1 . 9 g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 2 3 — 2 2 9 °C
1 H M R ( d , - D M S 0 ) 6 ；
1 . 2 7 ' し J = 7 H z . 3 H ' , . 2 3 ι q , .1 = 7 H z . 2 H ) . 7 . 7 6 ( ι . J = 1 0 H z , 1 H ' , 8 . 2 3 ( t . J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 3 » s . 1 H ) . 8 . 4 7 - 8 . 6 0 ( m , 1 H ) , 8 . 5 1 ' S . 1 H )
l実施例 9 9
\ - ( 3 — 丁 ミ ノ 一 4 . 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 . 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ ン 酸 ：
ェ チ /し 8 — ク ロ 口 一 G , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ル ミ ノレ 丁 ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 1 . 8 g を塩酸 5 m 1 、 酢酸 2 0 m 1 に力 Πえ 、 3 時間加熱 還流 し た。 放冷後、 減圧濃縮 し 、 残渣に エ タ ノ ー ル を加え 固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ル で '；先浄 し た 1 . .1 の 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 5 — 2 2 6 . 5 °C
' H X M R ( cl β - D M S 0 ) ό ；
7 . 0 9 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 4 3 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) . 8 . 4 0 ( t . J = 9 H z ， 1 H ) , 8 . 6 9 ( s . 1 H )
〔実施例 1 o 0 〕
ェ チ ル 5 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ 一 1 — ( 3 — ェ 卜 キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 、 一 6 , 7 - ジ フ ル オ ロ ー I , — ジ ヒ 卜 口 一 1 ー ォ キ ツ キ / リ ン 一 3 一 力 ル ナ： キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 2 — ペ ン ジ ノし ォ キ シ 一 3 , 4 , 6 — ト リ フ ル ォ 口ベン '/ィ ルアセテー ト 1 . 3 5 gをオル トぎ酸ェチル 8 6 0 m g、 無水酢酸 1 . 2 g に加え 4 時間加熱撹拌 し た。 放冷後、 反 応液を減圧濃縮 し た 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 2 0 m 1 加え 、 氷冷下、 参考例 8 の — エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル — 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー i — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン メ タ ン ス ノレ ホ ン 酸塩 と R 、 ェチ ル 丁 ミ l m l の メ タ ノ ー ル 2 0 m 溶液を滴下 し た 滴下終了 後、 室温で 2 時問搅拌 し た 反 応液を減圧 縮 し 、 残渣に 炭酸カ リ ウ ム 6 3 0 m g , X . X ー ジ メ チ ル ホ ル 厶 ア ミ ド 5 m ] 力 []え 、 9 0 で 1 時間加 熱撹拌 し た。 放冷後、 反応液を氷水 に加え 、 析出 し た固体 を濾取 し 、 こ の固体を ク ロ 口 ホ ル ム に溶か し 、 有機層を分 取 し た ,- 硫酸マ ゲ ネ シ ゥ ム で乾燥後 、 媒を S去 し た 残 ；:查 に エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル をカロえ固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し た。 1 . 2 g の標記化合物を得 た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 3 0 - 1 3 4 °C
; H N M R ( C D C " ノ δ ；
1 . 3 3 ( t . J = 7 H z , 3 H » , 1 . 3 8 ( t , J = 7 H z ， 3 H ) . 4 . 2 6 ( q . J = 7 H z ,
2 H ) , 4 . 3 8 ( q . J = 7 H τ , 2 Η ) , 5 .
3 2 ( s , 2 H ) , 6 . 4 1 ( m , 1 Η ) , 6 . 9 7 i d . J = 3 H z . 1 H , 7 . 1 9 ι d d , J = 9 H z . 1 0 H z . 1 H ) . 2 6 - 4 2 ( m 3 H ' , 7. 6 4 ( m , 2 H - 8. 2 5 , 1 H ) 8 . 3 8 ( t . J = 8 H z 1 H )
： 実施例 1 0 1 、'
1 一 3 — ア ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニノレ ） 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ ジ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
二 手 /し 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 1 一 3 — エ ト キ ジ カ ル ホ ニ ル 丁 ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル > 一 6 , 7 — ジ フ オ ロ ー 1 , ! ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ホ キ シ レ ー ト 5 0 0 m g を 4 8 0'0臭化水素酸 5 m 1 、 酢酷 5 m 1 に加え 、 一晚加熱還流 し た。 放冷後 、 減 E濃縮 し 、 残渣にエ タ ノ ー ルを加え、 固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ルエ ー ニ て洗浄 し た 1 3 0 m g の標記化合物を 得た 。
性状 淡黄色粉末
融点 ： 、 2 7 0 て
' H X M R ( d, - D M S 0 ) ό ；
6 . 6 4 ( d d ， J = 6 H z , 1 2 H z 1 H ) , 6 . 9 9 d d . 8 H z . 9 H z , 1 H ) 7 . 4 9 ( d d , 1 0 H z , 1 1 H z . 1 H ) . 8 . 7 7 ( s , 1 H )
実施例 1 0 2 1
ェ チ ル 1 _ ( 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ゾレ オ 口 フ エ 二 ノレ ' 一 6 , 丁 一 ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ル 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 す キ 'ノ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 2 — メ チ ノレ ー 3 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ 口 べ ン ゾ ィ ノレ ア セ テ ー ト 2 . 6 g をオ ル 卜 ぎ酸ェ チ ル 2 . 2 m g 、 無水酢酸 3 . 1 g に加え 2 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 反 応液を減圧濃縮 し た。 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 2 0 m 1 加え、 氷冷下、 参考例 9 の N — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル 一 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 m — フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 2 . 7 8 g の ク ロ ロ ホ ル ム 1 0 m 1 溶液を滴下 し た。 滴下終了後、 室温で 1 時間撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に炭酸力 リ ウ 厶 1 . 6 5 g 、 N , N — ジ メ チ ル ホ ゾレ ム ア ミ ド 1 0 m 1 を 加え、 9 0 °Cで 1 時間加熱撹拌 し た。 放冷後、 反応液を氷 水に加え、 析出 し た固体を濾取 し た。 こ の固体を ク ロ ロ ホ ル厶 に溶か し、 有機層を分取 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 後、 溶媒を留去 し た。 残渣にエ タ ノ ー ル 、 ジェチ ルェ一テ ルを加え固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し、 2 . 4 g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 0 2 - 2 0 4 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 H z , 3 H ) ， 2 . 9 2 ( d ,
J = 3 H z , 3 H ) , 4 . 3 8 ( q , J = 7 H z , 2 H ) ， 5 . 2 1 ( s , 2 H ) , 6 . 5 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 0 8 ( b r s , 1 H ) , 7 . 1 9 C t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 3 9 ( b r s , 5 H ) , 8 . 2 7 ( s . 1 H ) . 8 . 3 8 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 3 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ゾレ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 [ 3 — （ ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ゾレ ア ミ ノ - 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） ] 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト 2 g を塩酸 1 0 m l 、 酢酸 2 0 m l に加え、 3 時間加熱還流 し た 。 放冷後、 減圧濃縮 し 、 残渣 に エ タ ノ ー ルを力！]え 、 固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで 洗浄 した。 9 4 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
S ' H N M R ( dh - D M S O ) δ ；
2. 8 6 ( b r s , 3 H ) , 7. 0 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 2 0 ( m , 1 H ) , 7 . 5 2 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 8 1 ( s , 1 H )
〔実施例 1 0 4 ]
o ェ チ ノレ 5 . 6 , 7 ， 8 — テ 卜 ラ フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 ，
4 — ジ フ ソレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 5 , 6 , 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ5 ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 Π3
9 7 と同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 3 5 - 2 3 8 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 6 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 2 3 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 8. 1 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 5 4 ( s ， 1 H ) , 8 . 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 5 〕
ェ チ ル 5 ， 6 ， 7 ， 8 — テ 卜 ラ フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボキ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 5 ， 6 , 7 , 8 — テ 卜 ラ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニ ル ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほかは実施例 9 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 7 9 - 1 8 2 °C
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
1 . 2 5 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 2 2 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 7 8 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 8. 3 4 ( s , 1 H ) , 8. 4 4 ( s , 1 H ) , 8 . 5 5 ( t , J = 8 H z , 1 H )
〔実施例 1 0 6 〕
ェ チ ル - 5 — ペ ン ジ ノレ ア ミ ノ 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ルォ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 ー ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 5 , 6 , 7 , 8 — テ ト ラ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 ー ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 8 0 O m g 、 ベ ン ジ ル ア ミ ン 0 . 2 1 m l 、 無水炭酸カ リ ゥ ム 2 4 O m g を ト ル エ ン 3 0 m 1 に加え、 ー晚加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣に ク ロ 口 ホ ル ムを加え、 水で洗浄した。 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 に ジ ェ チ ルエー テ ルを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 した。 6 0 0 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 5 1 - 1 5 6 °C
' H M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 1 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 4 . 6 6 ( m , 2 Η ) , 7 . 2 9 ( m , 2 Η ) , 7 . 3 6 ( s , 3 Η ) , 7 . 7 3 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 3 3 ( s , 2 Η ) , 8 . 5 0 ( t , J = 8 H z , 1 Η )
〔実施例 1 0 7 〕
ェ チ ノレ 5 — ア ミ ノ ー 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ルオ ロ ー 1 一 ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ル ミ ルア ミ ノ フ エ 二 ノレ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ノレ 5 — ペ ン ジ ノレ ア ミ ノ ー 6 , 7 ， 8 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — ホ ノレ ミ ル ア ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキシ レ一 卜 6 0 0 m g、 1 0 %パラ ジウ ム炭素 1 0 0 m g をエ タ ノ ー ル 2 0 m 】 、 酢酸 1 0 m l に加え、 水素気流下、 室温で 2 日 間撹拌 した。 メ ン ブラ ン フ ィ ル タ ー で触媒を濾 去 し、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣に ジェ チ ル エ ー テ ルを加 え、 固体を濾取 し、 ジェチルエーテルで洗净した。 4 2 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 0 °C (分解）
' H N M R ( d - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 5 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 2 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 7 3 ( t , J = 1 1 H z ， 1 Η ) , 7. 8 8 ( b r s , 2 Η ) , 8 . 3 0 ( s ,
1 Η ) , 8 . 3 4 ( s , 1 Η ) ， 8 4 9 ( t ， J = 8 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 1 0 8 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ， 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 4 ー ジ ヒ ド ロ — 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 5 — ア ミ ノ ー 6 , 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 一 ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レー ト を用いた ほかは実施例 9 9 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
7 . 1 4 C t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 2 ( t ,
J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H )
〔実施例 1 0 9 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ポ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ニ コ チ ノ ィ ノレア セ テ ー ト 1 1 . 8 g をォノレ 卜 ぎ酸ェ チ ル 8 . 8 m 1 、 無水酢酸 1 3 m l に 加え、 2 時間加熱還流 し た。 反応液を減圧濃縮 した。 こ の 化合物 3 . 2 g に ト ル エ ン 2 0 m 1 を加え、 参考例 9 の N 一 べ ン ジ ノレ ォ キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン 3 . 1 g の 卜 ノレェ ン 1 0 m l 、 エタ ノ ー ル 1 0 m 1 溶液を滴下 し、 滴下終了後、 室温で一晩撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し、 ェ チ ル 2 — ( 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ニ コ チ ノ ィ ノレ ） 一 3 — ( 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ア ミ ノ ） ァ ク リ レ ー 卜を得た。 そ の全量を N , N— ジ メ チルホ ノレム ア ミ ド 1 0 m 1 に溶解さ せ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 3 9 g を加え、 室温で一晚 撹拌 した。 反応液を氷水中に注入 し固体を濾取 し、 エタ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル の順に洗い、 3 . 4 g の標記化合物 1U
を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 2 - 2 4 3 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J = 7 H z 3 H ) , 4. 4 1 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 2 ( s ， 2 H ) , 7. 0 1 ( b r s， 1 H ) 7 1 3 ( t , J = 9 H z， 1 H ) ， 7. 3 7 ( s， 2 H) , 7. 4 0 ( s , 3 H) , 7. 5 0 ( m， 1 H ) , 8. 3 5 ( m , 1 H ) , 8. 5 4 ( s， 1 H ) , 8 7 2 ( d , J = 8 H z , 1 H)
〔実施例 1 1 o 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 1 . 0 g に 1 2規定塩酸 4 m l 、 酢酸 8 m l を 加え、 3 時間加熱還流 し、 室温で一晩撹拌 した。 反応液中 に析出 し た固体を濾取 し て 、 エ タ ノ ー ノレ、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル の 順 に 洗い 、 5 5 0 m g の標記化合物を 得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： > 2 7 0 °C
' H N M R ( d„ - D M S O δ ； 7 . 0 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 4 ( t ，
J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 - 8 0 ( d , J = 8 H z ,
1 H ) ， 8 . 7 8 ( d ， J = 8 H z , 1 H ) , 8 .
9 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 1 1 〕
7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 4 ー フ ノレ オ ロ ー 3 — ニ ト ロ フ エ ニ ル ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 — ( 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 . 5 g を濃硫酸 1 0 m l に加え、 硝酸カ リ ウ ム 1 . 4 g を少 しづつ加え、 8 0 °Cで 2 時間加 熱撹拌 した。 放冷後、 氷水に注ぎ一晩撹拌 し た。 析出 した 固体を濾取 し 、 水、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェ チ ルエー テ ル で洗浄 した。 1 . 1 g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
7 . 8 9 ( t , J = 1 0 Η ζ . 1 Η ) , 8 . 0 9 — 8 . 1 7 ( m , 1 Η ) , 8 . 5 9 - 8 . 6 6 ( m ,
1 Η ) , 8 . 8 0 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 9 . 0 8 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 1 2 〕
メ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 4 ー フ ノレオ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： メ タ ノ ーノレ 2 5 m 1 に塩化チォニノレ 1 g を滴下 し、 こ の 溶液に 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル ォ ロ 一 1 — ( 4 — フ ル オ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 . 1 g を加え、 一晩加熱還流 した。 放冷後、 減圧濃縮 し、 残渣に ジェ チ ル エー テルを加え、 固体を濾取 した。 1 . 4 g の標記化合物 を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ·· 2 0 7 — 2 1 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 8 ( s , 3 H ) , 7. 8 7 ( d， J = 9 H z , 1 H ) ， 8 - 1 0 — 8. 1 7 (m， 1 H ) , 8. 5 4 - 8. 6 2 ( m , 2 H ) , 8 . 7 8 f s , 1 H ) 〔実施例 1 1 3 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
メ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 一 （ 4 ー フ ノレオ 口 一 3 — 二 ト ロ フ エ ニ ノレ ） 一 丄 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1， 8— ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 6 0 0 m g をメ タ ノ ーノレ 3 0 m l 、 酢酸 1 0 m l 、 ジ ク ロ ロ ェ 夕 ン 3 0 m l に溶解 し、 1 0 %パラ ジ ウ ム炭素 1 0 0 m g加えた。 水素 雰囲気下、 室温で一晚撹拌 した。 メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ーで 触媒を濾去 し 、 濾液を減圧濃縮 した。 残渣に酢酸 4 m 1 、 塩酸 1 m 1 を加え、 1 0 0 °Cで一晩加熱撹拌 した。 反応液 を減圧濃縮 し、 残渣 に ジ ェ チ ルエー テ ルを加え、 固体を濾 取 し、 ジ ェ チ ルエー テ ル で洗浄 し た。 1 6 0 m g の標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) (5 ；
6 . 7 4 - 6 . 8 3 ( m , 1 Η ) , 6 . 9 6 ( d d， J = 3 Η ζ , 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 2 3 ( d d , J = 9 Η ζ ， 1 1 Η ζ ， 1 Η ) , 8 7 6 ( d ， J =
8 Η ζ ， 1 Η ) 8 . 7 9 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 1 4 〕
ェ チ ル 7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ルァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 一 力 ノレ ボ キ シ レ 一 ト ：
1 . 2 5 g の 2 , 6 — ジ ク ロ ロ 一 5 — フ ノレ オ 口 ニ コ チ ノ ィ ル酢酸 ェ チ ル エ ス テ ルか ら 常法 に よ っ て 作成 し た 3 — エ ト キ シ ー 2 — ( 2 ' 6 ' ー ジ ク ロ ロ ー 5 ' — フ ノレ オ ロ ニ コ チ ノ ィ ノレ） ア タ リ ノレ酸ェ チ ルエ ス テ ノレを溶力、 し た メ タ ノ ー ル溶液 1 0 m l に 、 参考例 8 の N — エ ト キ シ カ ノレ ポ二ル 一 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン · メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 1 . 3 0 g を、 5 0 0 m g の 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン と と も に加えた。 こ の溶液を減圧下に濃縮 した。 こ れに、 5 0 m 1 の ク ロ 口 ホ ル ム 5 0 m 1 の蒸留水を加えて振と う 後分液 した。 有機層を無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧 下に濃縮した。 残渣に 2. l gの無水炭酸カ リ ウ ム と 4 m l の N N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ドを加えて 9 0。Cで 1 5分 撹拌 した。 放冷 し、 5 0 m l の ク ロ 口 ホ ル ム と 3 0 0 m l の蒸留水を加えて分液、 ついで ク ロ 口 ホル厶層を、 3 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥 後減圧下に濃縮 した。 析出物をェタ ノ ー ルに分散して濾取、 エタ ノ ール、 ジイ ソプロ ピルエーテルの順に洗っ て、 6 4 7 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 0 9 — 2 1 2 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 2 8 ( t , J = 7 H z , 3 Η ) , 4 . 1 3 ( q , J = 7 Η ζ . 2 Η ) , 4 . 2 4 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 7 0 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 3 ( t , J = 8 Η ζ . 1 Η ) ， 8 . 5 4 ( d ， J = 8 Η ζ , 1 Η ) . 8 . 7 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 1 5 〕
7 — ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — エ ト キ ン カ ノレポニノレ ア ミ ノ 一 4， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 _ ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン ェ チ ノレ 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 — エ ト キ ン カ ル ボ ニ ル ァ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 2 0 0 m g を 1 . 5 m l の 3 規定塩酸 と 1 m 1 の酢酸の混液に加えて、 3 時間 4 0 分撹拌加熱環 流 した。 放冷 し、 析出物を濾取 し、 エタ ノ ール、 ジ イ ソ プ 口 ピ ルエー テ ル の順に洗っ て 1 4 9 m g の標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 3 - 2 3 5 。C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 4 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 1 3 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 7 1 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 0 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 7 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 9. 0 6 ( s , 1 Η) ， 9 . 6 5 ( s . 1 Η )
〔実施例 1 1 6 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ゾレオ 口 フ エ 二 ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 3 — カ ル ボ ン酸の別途合成 ： ェ チ ノレ 7 — ク ロ 口 一 1 一 （ 3 — ェ 卜 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 2 0 O m gを 2 m 1 の 6規定塩酸と 2 m 1 の酢酸の混液に加えて、 4 日間撹拌加熱環流した。 放冷 し、 析出物を濾取 し、 濾液を減圧下に濃縮 し、 残渣に 6 m 1 の 6 規定塩酸を加えて、 1 8 時間撹拌加熱環流 し た。 減圧下 に濃縮 し、 l m 1 のエ タ ノ ールを加えて放置 して生 じた析 出物を濾取 し、 エ タ ノ ール、 ジ イ ソ プロ ピルエー テルの順 に洗っ て 2 9 m g の淡黄色粉末と して標記化合物を得た。 〔実施例 1 1 7 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 - ァ ミ ノ — 4 , 6 ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7
— ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 力 ノレ ボ ン酸 3 . 7 g と 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 2 1 8 g と ト リ エ チ ノレ ア ミ ン
6 . 0 6 g をァ セ 卜 二 ト リ ノレ 2 0 0 m l に力 Πえた。 8 0 °C で 1 5 時間撹拌 した。 冷後生 じた固体をろ取 した。 エタ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル で洗浄 して、 3 . 7 g の標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 6 8 . 5 - 1 7 0 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 6 0 - 4. 6 0 (m， 5 H ) , 5. 3 5 ( b r s， 2 H ) , 6 . 9 5 ( t , J = 8 H z 1 H ) ， 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 0 3 ( d , J = 1 1 . 5 H z , 1 H ) , 8 . 6 8 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 1 8 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 一 フ ルオ ロ ー 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） - 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン - 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ — 1 , 8 - ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 と 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン塩酸塩と 卜 リ エチ ル ァ ミ ン を用 いた他は、 実 施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 5 3 °C (分解）
1 H N M R ( de - D M S O ) δ ；
3 . 6 0 - 4 . 6 5 ( m , 5 H ) , 5 . 3 5 ( b r s . 2 H ) , 5 . 8 2 ( b r s , 1 Η ) , 6 . 9 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 Η ζ , l H ) , 8 . 0 3 ( d , J = 1 1 . 5 H z , l H ) ，
8 . 6 8 ( s ， 1 Η )
〔実施例 1 1 9 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 . 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ - 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） - Ί 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 と 3 — メ チ ノレア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩酸塩と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た 性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 3 5 . 5 - 1 4 0 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2 . 5 3 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 9 0 ( m，
5 H ) . 5 . 3 8 ( b r s , 2 H ) , 6 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 1 ( d ， J = 1 0 . 7 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 2 0 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 （ 3 — ェ チ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩酸塩と ト リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 2 2 . 5 - 1 2 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
0 . 9 8 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) 2 . 4 5 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 3. 2 0 - 4. 8 0 (m, 5 Η ) , 5. 3 4 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 4 ( t , J = 8 Η ζ , 1 H ) . 7. 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8.
0 1 ( d , J = 1 0. 7 H z , 1 H ) , 8. 6 7 ( s ,
1 H )
〔実施例 1 2 1 )
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン を 用 い た他 は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物の フ リ ー体を得 た。 こ の固体 1 1 O m g を ク ロ 口 ホ ル 厶 5 m l に溶解 し、 4規定塩酸ノ 1 , 4 一 ジ ォキサ ン 2 m l を加えた。 溶媒を 留去 して、 残渣にエタ ノ ール 2 m 1 を加えた。 生 じた固体 をろ取 して標記化合物を 6 O m g得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 4 2 °C 〔分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
2 . 7 2 ( s , 6 Η ) , 3 . 9 0 - 4 . 8 0 ( m ,
5 H ) , 5 . 2 0 - 6 . 7 0 ( b r ， 2 H ) , 7 .
1 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 4 5 ( t , J
= 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 1 3 ( d . J = 1 1. 1 Η ζ ,
1 Η ) , 8 . 7 3 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 2 2 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 一 フ ル オ ロ ー 7 — （ ト ラ ン ス 一 2 — メ チ ノレ ー 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ - 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 卜 ラ ン ス 一 2 — メ チ ル ー 3 — ァ ミ ノ ア ゼ チ ジ ン二塩酸塩と 卜 リ エチ ノレ ア ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 _ D M S O ) δ ；
0 . 9 0 - 1 . 3 5 ( m ， 3 H ) ， 3 . 2 0 - 3 . 5 5 ( m , 2 H ) , 3 . 8 0 - 4 . 6 0 ( m， 2 H ) , 5 . 3 7 ( b r s ， 2 H ) , 6 . 8 5 — 7 . 0 5 (m， 1 H ) ， 7 . 2 5 - 7 . 5 0 ( m , 1 H ) , 8 . 0 9 ( d , J = 9 H z ， 1 H ) ， 8 . 7 2 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 2 3 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ル ォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ρ — ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
化合物 1 1 7 を用いた ほかは実施例 5 2 と 同様に して、 標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 1 7 9 - 1 8 4 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 2 8 ( s , 3 H ) , 3 . 5 0 - 4 . 8 0 ( m ,
5 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 1 1 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 1 2 ( d , J = 1 1 . l H z ， 1 H ) , 8 . 3 0 ( b r s , 3 H ) , 8. 7 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 4 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
化合物 1 1 7 と メ タ ン ス ル ホ ン酸を用いた ほかは実施例 5 2 と 同様に して、 標記化合物を得た。 性状 ： 淡赤色粉末 融点 ： 〉 2 1 4 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 3 4 ( s , 3 H ) , 3 . 8 0 - 4 . 8 0 ( m ,
5 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) . 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 4 ( d， J = 1 1 , 2 H z . 1 H) ， 8. 3 1 ( b r s , 3 H) , 8 . 7 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 5 〕 7 - （ 3 - ア ミ ノ ー 3 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 - ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） _ 6 ー フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 3 - ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩と 卜 リ エ チ ル ア ミ ン を 用 い た ほ か は 、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 4 — 2 4 6 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 4 2 ( s , 3 Η ) , 3 . 2 0 - 4 . 5 5 ( m . 4 H ) , 5. 3 7 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z ,
1 H ) , 8. 0 7 ( d , J = 1 1 . l H z， 1 H ) ， 8 . 7 1 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 6 〕
7 - ( 3 - L - ァ ラ ニ ノレ ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ — 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — L ー ァ ラ ニ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン を 用 い た ほ か は 、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 8 . 5 一 2 1 4 °C
' H N M R C dR - - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 8 ( d ， J = 6 . 8 H z , 3 H ) ， 3 . 5 5 一 3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 3 . 7 0 - 4 . 8 0 ( m， 5 H ) , 5 3 8 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z 1 H ) ， 7 . 3 6 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 0 7 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) ,
8 . 7 0 ( s , 1 H ) , 9 . 0 7 ( b r s ， 1 H ) 〔実施例 1 2 7 〕
1 - ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — f 3 — し 一 バ リ ノレ ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） — Ί 一 ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — L'— バ リ ル ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン ニ塩酸塩 と 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン を 用 い た 他は 、 実施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 6 2 . 5 - 2 6 4 . 5 °C
1 H N M R ( de - D M S 0 ) δ ；
0 . 7 8 ( d . J = 7 H z , 3 H , 0 . 8 5 ( d . 31
J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 7 0 - 1. 9 5 (m, 1 H) ， 2 . 9 1 ( d , J = 5 . 5 H z , 1 H ) , 3 . 7 0 ― - 4. 8 0 (m, 5 H ) , 5. 3 5 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 5 ( t , J = 8 H z ， 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 6 ( d , J = 1 1 . 1 H z , 1 H ) ， 8 . 5 2 ( b r s , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 2 8 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 ― ( 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル） 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 ー メ チ ル ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 二塩酸塩を用いた ほ かは実 施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 3 — 2 7 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 9 ( m , 1 H ) , 1 . 9 3 ( m 1 H ) , 2 . 2 4 ( s ， 3 H ) , 5 . 3 5 ( b r s 2 H ) , 6 . 9 6 ( t ， J = 8 H z ， 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 H z . 1 H ) ， 8 . 0 3 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 2 9 〕 -
1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 — " ( 3 S ) 一 3 — （ メ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S ) — 3 — ( メ チ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 二塩酸塩を用 いた ほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 6 — 2 4 8 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 7 9 (m， 1 H ) ， 1 . 9 2 ( m , 1 H ) , 2 - 2 3 ( s , 3 H ) , 3 . 1 8 ( m , 2 H ) , 5 . 3 5 ( b r s , 2 H) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H) ,
7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8. 0 2 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 8 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 3 0 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ゾレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ェ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 一 1 — イ ノレ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S ) - 3 - ( ェ チ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 二塩酸塩を用 いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ·· 2 4 8 - 2 5 1 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
0 . 9 8 (； t , J = 7 H z . 3 H ) , 1 . 7 5 ( m , 1 Η ) , 1 . 9 5 ( m , 1 Η ) , 5 . 3 5 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 1 ( d ， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 7 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 1 ]
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 6 一 フ ル ォ ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 ー ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほ かは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 3 - 2 2 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 0 ( d , J = 3 H z . 3 H ) , 1 . 6 0 ( m， 1 H ) ， 1 . 7 1 ( m , 1 H ) , 5 . 3 5 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 .
3 6 ( t , ] = I 0 H z , 1 H ) , 7 . 9 9 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 3 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 2 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 - ( 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 4 _ ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
3 — ァ ミ ノ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 二塩酸塩を 用 い た ほ か は実 施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末 融点 ： 2 0 5 - 2 1 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 4 2 - 1 . 9 8 ( m . 2 H ) , 2 . 6 0 ( d ， J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 3 4 ( s ， 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 0 1 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 3 3 ]
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - ( 4 一 ア ミ ノ ビ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
4 — ァ ミ ノ ピペ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 2 — 2 1 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 8 ( m , 2 Η ) , 1 . 7 4 ( m , 2 Η ) ， 2 . 9 5 ( m， 1 Η ) , 3 . 1 0 C m , 2 Η ) , 4 . 0 6 (m, 2 Η ) , 5 . 3 9 ( s , 2 Η ) . 6 . 9 7 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 6 ( t . J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 6 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 6 7 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 3 4 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ — 4 . 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ シ ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ 卜 キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
シ ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ ト キ シ ピ ロ リ ジ ンを用いたほ かは実施例 4 8 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 6 4 。C 分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 1 3 ( s , 3 Η ) , 3 . 7 3 ( m , 2 Η ) , 3 . 9 3 C m , 1 Η ) ， 5 . 3 8 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 7 ( m , 1 Η ) , 7 . 3 7 ( m , 1 Η ) , 8 . 1 0 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 7 1 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 3 5 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 — （ 3 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
3 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ァ ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン 二塩酸 塩を用いたほかは実施例 4 8 と 同様に して標記化合物を得 た ο
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 3 5 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
に 6 5 - 2 . 1 3 ( m , 2 H ) . 2 . 5 2 - 2 .
7 0 ( m , 2 Η ) , 3. 4 2 - 3. 5 8 ( m. 2 Η ) , 4. 5 5 - 4 . 7 3 (m, 1 H ) , 5. 3 6 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 4 ( d ， J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 6 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 7 — ア ミ ノ ー 5 — ァ ザ ス ピ ロ [ 2 . 4 ] ヘ プ タ ン 一 5 一 ィ ル） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
7 - t e r t 一 プ チ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ル ア ミ ノ ー 5 — ァ ザ ス ピ ロ [ 2 . 4 ] ヘ プ タ ン B体 1 7 3 m g 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 1 6 4 m g を ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド 2 m 1 に力 tlえ、 8 0 °Cで加熱撹拌 しな 力 ら 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル；） 一 7 — ク ロ □ — 6 — フ ル オ ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 - ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸 2 0 O m g を加え、 そ の ま まー晚撹拌 し た。 放冷 後、 反応液に ジェチノレエー テルを力 Bえ、 ジェチルエ ーテル 層を減圧濃縮 した。 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム を加え、 水で洗浄 し、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣に ジェチルエー テ ルを加え、 固体を濾取 し た。 こ の固体に ク ロ ロ ホ ル ム 3 0 m l 、 4 規定塩酸— ジ ォ キ サ ン 5 m l を加 え、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に ジ ェ チ ル エ ー テ ル を力□ え 、 固体を 濾取 し 、 ジ ェ チ ルェ 一 テ ルで洗浄 した。 1 2 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末 融点 ： 〉 2 2 2 °C (分解）
1 H N M R ( d6— D M S O ) δ ；
0 . 7 8 ( m, 4 H ) , 3 . 2 6 - 4 . 4 4 (m, 6 H) , 7. 0 9 (m, 1 H) , 7. 4 1 (m, 1 H) , 8. 1 2 (d, J = 1 3 H z , 1 H) , 8. 3 5 ( b r s ,
3 H ) , 8 . 7 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 3 7 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ） 一 6 — フ ル ォ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ァ ミ ノ ァゼチ ジ ン ニ塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 3 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) ό ；
2 . 6 9 ( d , J = 4 . 3 H z , 3 H ) , 3 . 8 0
— 4.. 8 0 (m, 5 H ) , 5. 8 3 ( b r s . 1 H ) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 4 1 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 8. 1 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 2 0 - 8 . 6 0 ( b r , 2 H ) , 8 . 7 6 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 3 8 〕
7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 1 一 一 （ 3 — エ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ノレ ボ ン 酸 6 8 m g 、 ( 3 S ) - 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 7 0 m g を 3 5 0 〃 1 の N， N— ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ドに加え、 8 0 °Cで 2 0 分間撹拌 し た。 つ い で 0 . 5 m 1 の エ タ ノ ー ルを 加えて放冷 し析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プロ ピル エ ー テ ル の順に洗っ て、 7 3 m g の標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 8 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 2 3 ( t . J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 3 4 (m， 1 H ) , 1 . 5 3 - 1 . 9 5 ( m, 3 H ) , 2 . 4 2
( m ) , 2. 7 4 m ) 4. 1 2 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 6 3 ( t J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 9 5 ( t , J = 8 H z 1 H ) , 7 . 9 9 ( d , J = 7 H z , 1 H ) ， 8 6 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 3 9 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 1 — ィ ノレ ） 一 1 ( 3 一 ァ ミ ノ 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ル 1 ， 4 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 ： 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン二塩酸塩 6 1 m g 、 N — メ チ ル ビ 口 リ ジ ン 1 1 9 m g の ァ セ 卜 二 ト リ ル 3 m 1 溶液を 8 0 °C で撹拌 してい る 中に 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 7 — ク ロ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 1 0 O m g を 加え、 8 0 °Cで 2 時間 5 0分間撹拌 した。 反応液を放冷後、 ジ ェ チ ルエ ー テ ルで デ カ ン テ ー シ ョ ン を行い、 少量のエタ ノ ー ルを加えて固体を分散さ せ濾取 した。 固体をエ タ ノ ー ノレ 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ノレ の順 に洗い、 6 3 m g の標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ·· 〉 2 4 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 5 0 - 4. 4 8 ( b r , 5 H) , 5. 3 5 ( b r s ,
2 H ) , 6 . 7 3 ( d , J = 9 Η z , 1 Η ) , 6 . 9 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 3 2 ( d , J = 9 Η ζ , 1 H ) ， 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 0 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 7 ― [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ンを用いた ίまかは実施例 1 3 9 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡赤褐色粉末
融点 ： 〉 2 6 1 °C (分解）
l H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 5 3 - 1 . 8 4 ( m， 1 H ) , 1 8 4 - 2 . 1 5 ( m , 1 H ) , 5 . 3 3 ( b r s , 2 H ) , 6 . 8 2 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 6 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 2 8 ( d , J = 1 0 H z ， 1 H ) , 8. 6 5 C s , 1 H )
〔実施例 1 4 1 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 1 3 9 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 0 - 2 0 3 。C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 7 0 - 4. 4 8 ( b r , 3 H ) , 5. 6 9 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 6 ( d . J = 1 2 H z , 1 H ) . 8 . 0 4 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 6 2 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 4 2 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — メ チ ノレ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — メ チ ノレ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸を 用 い た ほ かは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 8 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) ( ；
1 . 8 2 ( s , 3 H ) , 2 9 4 - 4 . 2 8 ( b r ， 5 H ) , 5 . 2 7 ( b r s 3 H ) , 6 . 7 4 ( d ，
J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 0 9 ( d ， J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 0 9 ( d， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 5 2 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 3 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ _ 4 — ォ キ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ 力、 は実施例 6 0 と 同様 に し て標記 化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 6 2 - 2 6 5 °C
1 H N M R ( d6 — D M S 〇） δ ；
1 . 5 6 - 1 . 8 3 ( m , 1 H ) , 1 . 8 6 - 2 . 0 9 ( m , 1 H ) , 5 . 5 0 ( b r s , 2 H ) , 6 . 6 7 - 6 . 7 8 ( m , 1 H ) , 6 . 9 2 ( d , J = 9 H z . 1 H) ， 7. 1 7 ( t , J = 1 2 H z , 1 H ) ,
8. 0 3 ( d， J = 1 3 H z . 1 H ) , 8. 5 3 ( s， 1 H )
〔実施例 1 4 4 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ゾレオ 口 フ エ ニ ル） 一 7 — [ ( 3 S , 4 S ) — 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 — フ ルォ ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S , 4 S ) 一 3 ー ァ ミ ノ 一 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を 用 いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H M R ( d 6 - D M S 0 ) ο ； 0. 9 6 ( d， J = 7 H z , 3 H ) , 2. 1 2 ( b r s， 1 H ) ， 5 . 5 0 ( s ， 2 H ) , 6 . 6 8 - 6 . 7 6 ( m , 1 H ) , 6 . 8 9 — 7 . 0 1 ( m , 1 H ) , 7 . 1 9 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 3 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 5 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 5 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） — Ί 一 （ シ ス 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 シ ス _ 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 4 ー メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ンを用いたほ力、は実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 7 4 — 1 8 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0 . 9 4 ( d ， J = 7 H z , 3 H ) , 2 . 1 1 ( m , 1 H ) , 2 . 8 6 - 3 . 8 1 C m , 4 H ) , 3 . 8 6
(m , 1 H ) , 5 . 1 8 ( b r s , 2 H ) , 5 . 9 3 ( d , J = 6 H z , 1 H) , 7. 0 4 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 5 0 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 8 6 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 2 ( s 1 H ) 〔実施例 1 4 6 〕 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ニ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 卜 ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー メ チ ノレ ビ 口 リ ジ ン二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と同様に して 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 6 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D S 0 ) δ ；
1 . 0 9 ( d , J = 7 H z ， 3 H ) ， 2 . 2 8 ( m , 1 H ) , 2 . 9 7 - 3 . 9 1 ( m , 5 H ) , 5 . 5 8 ( b r s , 2 H ) , 5. 9 6 ( d , J = 7 H z , 1 H) ,
7 . 0 5 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 5 2 ( t , J = 1 0 H z . 1 H ) , 7. 9 2 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 6 6 ( s 1 H )
〔実施例 1 4 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 7 — [ ( 3 S ) — 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン ー 1 ー ィ ノレ ] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ンを用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 8 - 1 9 9 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1. 8 6 ( b r s , 1 H) , 2 , 0 0 ( b r s , 1 H)
2 . 3 0 ( s , 3 H ) , 3 . 1 1 - 3 . 6 6 ( m
5 H ) , 5 ， 5 4 ( b r s ， 2 H ) ， 5 . 9 5 ( d J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 4 ( t , J = 8 H z
1 H ) , 7 . 5 0 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 8 6 ( d， J = 1 4 , 1 H ) ， 8 . 6 3 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 4 8 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用い たほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 1 8 3 °C (分解）
1 H N M R ( dB - D M S 0 ) δ ；
3 . 7 6 ( b r s . 2 H ) , 3 . 9 1 ( m , 1 H ) , 4. 2 4 ( b r s . 2 H ) , 5. δ δ ( b r s , 2 H) , 5. 7 7 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 7. 0 2 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 5 0 ( t , J = 1 0 , 1 H) , 7. 8 8 ( d , J = 1 2 H z , 1 H) , 8. 6 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 4 9 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ ト ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 6 ， 8 — ジ フ ル 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 , 8 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 卜 ラ ン ス 一 3 — ァ ミ ノ 一 4 — ヒ ド ロ キ シ ピ ロ リ ジ ン二塩酸塩を用いたほ力、は実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 1 4 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 9 2 - 4. 2 6 ( m . 4 H ) , 5. 4 6 ( b r s , 2 H ) , 7 . 1 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 4 0 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 8 6 ( d， J = 1 4 H z . 1 H ) ， 8 . 5 2 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 5 0 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 _ ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 8 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 ， 8 — ト リ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 を用いたほかは実施例 6 0 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 0 3 °C (分解）
' H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3 . 9 0 (m， 1 H ) , 4 . 1 0 ( m 1 H ) , 4 . 4 9 ( m , 2 Η ) , 5 . 4 6 ( b r s 2 H ) , 7 .
0 8 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 8 1 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 1 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 6 , 8 — ジ フ ル オ ロ ー 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 6 , 7 , 8 — ト リ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン塩酸 塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 1 8 — 2 2 5 °C 】48
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
4. 1 3 ( b r s , 2 H) , 4. 5 0 ( b r s , 3 H) ， 5. 4 4 ( b r s , 2 H) , 5. 7 2 ( b r s , 1 H) , 7. 0 8 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 9 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 7 9 ( d , J = 1 3 H z ,
1 H ) , 8 . 4 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 2 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — '( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ァ ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
3 . 7 5 ( m , 1 H ) , 4 . 1 0 ( m 2 H ) , 4.
6 6 ( m， 2 H ) , 5 . 4 3 ( b r s 2 H ) ， 6 . 9 7 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 4 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 3 〕 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ル ） 7 一 [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ] — 8 - ク ロ- 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 - ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 0 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 1 7 (m， 1 H ) , 2 . 0 9 ( m , 1 H ) , 3 . 0 2 - 3 . 8 1 ( m， 5 H ) , 5 . 4 1 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 7 ( m， 1 H ) ， 7 . 3 8 (. t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 9 4 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ノレ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 一 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ヒ ド p キ シ ァ ゼ チ ジ ン塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 5 - 1 5 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
4. 1 8 (b r s， 2 H) , 4 4 7 ( b r s， 1 H) ,
4. 7 1 ( b r s , 2 H ) , 5 4 1 ( b r s , 2 H) ,
5. 7 1 ( d , J = 5 H z , 1 H ) 6. 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 7 ( t J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 8 ( d , J = 1 4 H z , H ) , 8.
4 4 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 5 )
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — ピ ペ ラ ジ ノ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 一 ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 ピ ぺ ラ ジ ン を 用 い た ほ かは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 2 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) <5 ；
2. 8 7 ( b r s , 4 H ) , 3. 1 9 ( b r s , 4 H) ,
5. 4 3 (b r s， 2 Η) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z， 1 Η ) , 7. 3 7 ( t , J = l 1 H z , 1 H ) , 8. 0 7 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 5 4 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 6 〕
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） _ 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 1 7 と 同様 に し て標 記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 5 2 — 2 5 7 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 3 5 ( s , 3 H ) , 4. 1 7 ( b r s , 2 H) ， 4. 3 0 (b r s , 2 H) , 5. 4 2 ( b r s , 2 H) , 6. 9 6 ( t , J = 8 H z， 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H) , 7. 8 7 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 4 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 5 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8
— ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 —力 ノレ ボ ン酸 ： 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ンを用いた ほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 0 - 2 2 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 2 0 ( s , 3 H) , 3. 4 5 ( b r s , 1 H) , 4. 1 2 (b r s , 2 H) , 4. 6 3 (b r s , 2 H) ， 5. 4 2 (b r s , 2 H ) , 6. 9 6 ( t， J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 6 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 3 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 8 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 - フ ノレ オ ロ ー 7 — ( 3 ， 5 — ジ メ チ ノレ ビ ペ ラ ジ ノ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 2 , 6 — ジ メ チ ル ピ ぺ ラ ジ ンを用いたほかは実施例 1 1 7 と同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 153
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0. 9 6 ( d , J = 6 H z , 6 H ) , 2. 8 0 (m, 2 H) , 2. 9 1 (m, 2 H) , 3. 0 8 (m, 2 H) , 5. 4 3 ( b r s , 2 H) , 6. 9 7 ( t , J = 8 H z ,
1 H ) , 7. 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8. 0 7 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 5 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 5 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 —ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 —ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ァ ミ ノ ア ゼ チ ジ ン ニ塩酸塩を用いたほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化 合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 6 2 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
3. 7 5 - 4. 0 2 (m, 3 H ) , 4. 2 4 ( b r s , 2 H ) , 5 . 2 5 ( d , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 5 . 5 4 ( b r s , 2 Η ) , 6. 9 8 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 4 9 ( t , J = 1 0 H z . 1 Η ) , 8. o4
4 8 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 6 0 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ] 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 3 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 0 1 ( m , 1 H ) . 2 . 2 1 ( m , 1 H ) , 3 . 3 4 - 4 . 9 7 ( m， 5 H ) , 5 . 4 6 ( d , J = 7 H z , 1 H) , 6. 9 8 ( t , J = 8 H z , 1 H) , 7. 5 0 ( t ， J = 1 0 H z， 1 H ) , 8 - 6 4 ( s， 1 H )
〔実施例 1 6 1 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 - フ ノレ オ 口 一 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ァ ミ ノ — 4 , 6 - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — メ チ ノレ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二 塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合物 を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 7 5 ( b r s . 3 H ) , 3 9 0 ( b r s， 2 H ) , 4. 0 1 ( b r s , 1 H ) , 4 2 6 ( b r s , 2 H ) , 5. 5 5 ( b r s , 2 H) , 5 6 5 ( d， J = 7 H z ,
1 H ) , 6 . 9 9 ( t , J -- 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 9 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 8 . 5 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 2 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 6 — フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ 一 1 、 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ビ 口 リ ジ ン を用いた ほ力、は実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： > 1 9 7 °C 「分解） ' H N M R ( d 6 - D M S 0 ) ό ；
1 . 6 8 (m, 1 H ) , 1 . 9 6 (m， 1 H ) ， 3. 0 1 - 3 . 6 5 ( m , 5 H ) ， 5 . 5 3 ( b r s , 2 H ) , 5 . 8 1 ( d， J = 7 H z , 1 H ) , 6 . 9 9 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 9 ( t , J
= 1 1 H z , 1 H ) ， 8 . 5 5 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 6 3 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 — [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] 一 6 , 8 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を用 いた ほ力、 は実施例 6 0 と 同様に して 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 6 2 ( m , 1 Η ) ， 1 . 8 9 ( m， 1 H ) , 3.
2 2 (m， 1 H) ， 3. 3 9 - 3. 7 8 ( m , 4 H ) , 5. 3 8 (b r s , 2 H ) , 7. 0 2 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , · 7. 2 3 ( b r s , 2 H ) , 7 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 2 3 ( s 1 H ) 〔実施例 1 6 4 〕 5 — ア ミ ノ ー 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ル） - 1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） - 6 , 8 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 ， 8 — ト リ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に し て標 記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： > 2 3 7 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
4. 0 4 ( b r s , 1 H ) , 4 2 8 ( b r s , 2 H) , 4. 4 8 ( b r s , 2 Η ) , δ 4 1 ( b r s , 2 H) , 7. 0 5 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 0 ( m， 1 Η ) , 8 . 2 5 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 6 5 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 1 一 ( 3 一 ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 一 フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 一 フ ルオ ロ フ ェ 二ル） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸を用いた ほ 力、 は実施例 1 3 9 と 同 様に し て標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 0 8 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ
3 . 8 8 - 4 . 5 8 ( b r , 5 H ) , 5 . 6 9 ( d ， J = 8 H z , l H ) , 5 . 9 2 ( b r s , 2 H ) ,
7 . 0 8 ( d ， J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 5 9 ( d ， J = 1 0 H z ， 1 H ) , 7 . 9 3 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 6 1 ( s , 1 H )
〔実施例 1 6 6 〕
ェ チ ル 7 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 2 . 4 一 ジ フ ル オ ロ ー 5 — ホ ノレ ミ ル ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 の別途合成 ：
ェ チ ル 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 一 ( 2 . 4 一 ジ フ ノレ オ 口 一 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 3 0 5 m g を 4 0 O m g の鉄粉と と も に 1 . 5 m 1 の ぎ酸 に加え 8 0 °Cで 3 時間撹拌 した。 セ ラ イ ト を通 して不溶物 を濾別 し た の ち 、 減圧下 に 濃縮 し 、 析出物を エ タ ノ 一 ノレ に 分散 し て濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ィ ソ プ ロ ピ ルェ 一 テ ル の順 に洗っ て、 2 9 5 m g の標記化合物を淡黄色粉末と し て得 た。
〔参考例 1 0 〕
N - ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル ) - 2 , 4 ー ジ フ ノレ才 0 一 m — フ エ 二 レ ン ジ ァ ン ： S9
エ タ ノ ールの代わ り に t — ブ タ ノ 一ノレを用いたほかは参 考例 8 と 同様に し て、 N — （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレポニル） 一 2 , 4 — ジ フ ルォ ロ 一 5 — 二 卜 ロ ア二 リ ン を無色結晶 と し て得た。
こ の 3 . 8 g を 、 3 6 O m g の 1 0 %ノ、。 ラ ジ ウ ム炭素と と も に 5 0 m 1 の メ タ ノ 一 ノレ に力□え、 室温で 4 日 間水素添加 した。 触媒を濾別 したの ち溶媒等を減圧下留去 し、 析出物 を ジィ ソプロ ピルエー テ ル に分散 して濾取 し標記化合物 3 . 2 g を淡褐色の結晶 と し て得た。
〔参考例 1 1 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 8 - 2 1 2 °C
' H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 4 0 ( q J = 7 Η ζ , 2 Η) , 7. 1 6 - 7. 2 3 (m, 1 Η ) 7 . 3 4 ( d d , J = 3 Η ζ , J = 8 Η ζ , 1 Η )
7 . 4 8 ( d d , J = 5 Η ζ , J = 9 Η ζ , 1 Η )
8 . 2 7 ( s ， 1 Η ) , 8 . 3 5 ( t , J = 9 H z 1 Η )
〔参考例 1 2 〕 ェ チ ノレ 8 - ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
4 — フ ル ォ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほか は参考例 6 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 6 - 2 3 1 °C
' H N M R ( C D C 1 ) 6 ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 2 0 - 7. 2 4 (m, 2 H ) ,
7 . 3 4 - 7 . 3 5 { m , 2 H ) , 8 . 3 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) . 8 . 4 2 ( s ， 1 H ) 〔参考例 1 3 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 4 一 フ ノレ オ 口 一 2 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 ー メ チ ノレ 一 4 — フ ノレ オ ロ ア ニ リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 0 — 1 8 2 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 2 . 1 0 ( s , 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 0 2 - 7 . 1 0 ( m , 2 H ) , 7 . 2 2 - 7 . 3 6 (m, 1 H , 8. 3 1 ( s . 1 H ) , 8. 3 7 ( t , J = 9 H z , 1 H )
〔参考例 1 4 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ブ ロ モ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — プ ロ モ ー 4 — フ ノレ オ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 3 - 1 8 8 °C
1 H N M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η) ， 7. 1 8 - 7. 3 2 (m， 1 Η) , 7 . 4 8 - 7 . 5 5 ( m , 2 Η ) , 8 . 2 7 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 6 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η
〔参考例 1 5 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — メ ト キ シ ー 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ才 ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 — メ 卜 キ シ _ 4 一 フ ル ォ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ か は参 考例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 0 - 2 4 6 °C (分解）
' H M R ( C D C 13 ) 0 ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 3 . 7 7 ( s , 3 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6 . 7 2 - 6 . 8 9 ( m， 2 H ) , 7 . 3 1 ( d d ， J = 6 H z , J = 9 H z , 1 H ) , 8. 3 0 ( s , 1 H) , 8 . 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 H )
〔参考例 1 6 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ル才 ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
4 - ク ロ ロ 一 2 - フ ル ォ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ か は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 1 5 9 - 1 6 0 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z， 2 Η ) , 7. 3 1 - 7. 4 7 (m, 2 Η) ， 8 . 3 2 - 8 . 4 0 ( m , 2 Η )
〔参考例 1 7 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
2 , 4 ， 6 — ト リ フ ル ォ ロ ア 二 リ ン を 用 い た ほ 力、 は参考 例 6 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 3 5 — 1 4 9 °C (分解）
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z . 3 H ) . 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z ， 2 H ) , 6 . 9 3 ( t , J = 7 H z ， 1 H ) , 8 . 2 5 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 4 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η )
〔参考例 1 8 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル 才 ロ ー 1 一 （ 2 , 4 ， 6 - ト リ フ ル オ ロ フ ェ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 一 （ 2 , 4 ， 6 — 卜 リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト 1 . 2 g を濃塩 酸 5 m 1 、 酢酸 1 m 1 を加え、 3 時間加熱還流 し た。 放冷 後、 析出 した固体を ¾1取 し、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ノレ エ 一 テ ル で洗浄 した。 標記化合物を 7 δ 0 m g得た。
性状 ： 淡赤色粉末
融点 ： 〉 1 5 8 。C (分解）
' H N M R C d6 - - D M S 0 ) ό ；
7 . 6 0 - 7 . 7 2 ( m , 2 H ) , 8 . 4 1 ( t , J = 9 H z , 1 Η ) , 9 . 0 1 ( s , 1 Η ) 〔実施例 1 6 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 一 （ ト ラ ン ス 一 3 ー ァ ミ ノ 一 2 — メ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 - ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , ( — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 卜 ラ ン ス 一 3 — ア ミ ノ 一 2 — メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 1 7 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 1 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
1 . 3 8 ( b r s , 3 H ) , 3. 7 3 - 3 . 9 0 (m, 1 Η ) , 4 . 6 9 - 4 . 8 2 ( m, 1 Η ) , 4 . 8 2 一 4 . 9 7 ( m， 1 Η ) , 5 . 3 2 - 5 . 4 8 ( m , 1 Η ) , 5 . 4 9 ( s , 1 Η ) , 6 . 7 0 - 7 . 5 9
(m, 2 Η ) , 7. 9 4 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 8 ( s ， 1 Η )
〔実施例 1 6 8 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 Ί 一 （ 4 ー メ チ ノレ ビペ ラ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 - ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ル 才 ロ 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド D — 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 4 — メ チ ル ビペ ラ ジ ン を用いた ほかは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得 た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 9 8 — 2 0 5 °C (分解）
' H N M R ( de - D M S O ) δ ； 2 . 5 4 ( s , 3 H ) , 2 . 8 1 ( b r s ， 4 H ) , 3. 4 2 ( b r s , 4 H) , 7. 0 1 ( t , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 4 0 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 1 5 ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) ， 8 . 6 2 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 6 9 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 - [ ( 3 S , 4 R ) 3 — ア ミ ノ ー 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸、 （ 3 S , 4 R ) 3 — ァ ミ ノ 一 4 — メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン を用 い た ほ かは実施例 1 1 Ί と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 1 7 0 — 1 7 9 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
0 . 9 5 - 1 . 1 1 ( m , 3 H ) ， 1 . 8 8 — 2 . 0 9 (m, 1 H ) , 2. 6 0 - 3. 7 2 (m, δ H ) , 5 . 3 8 ( s ， 1 H ) , 5 . 4 6 ( s ， 1 H ) , 6 . 8 2 - 7 . 5 2 ( m， 2 H , 7 . 9 6 ( d , J = 1 4 H z . 1 H ) ， 8 . 4 0 ( b r s , 1 H ) 〔実施例 1 7 0 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 - [ ( 3 R ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] — 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ一' J ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 、 （ 3 R ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を用いたほ力、は実施例 1 1 7 と 同様に して標記 化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 6 9 - 1 7 9 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 2 - 1 . 8 0 ( m , 1 H ) , 1 . 8 4 - 2 . 0 7 (m， 1 Η ) , 2. 7 1 - 3. 8 2 ( m， 5 Η ) , 5 - 4 0 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 3 ( m , 1 Η ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η ) , 7. 8 8 ( d ,
J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 0 ( s , 1 H ) 〔実施例 1 7 1 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 ― ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 p — ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 . 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ー フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 4 4 0 m g を N , X — ジ メ チ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ド 0 . 5 m 1 に力 Πえ、 ρ — ト ル エ ン ス ノレ ホ ン酸 一水和物 1 9 1 m g を加え室温で撹拌 した。 反応液に ジ ェチルエ ー テルを加え、 上澄みを除いた。 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し、 3 4 0 m g の 標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 1 1 - 2 2 0 °C (分解）
' H N M R ( ds - D M S 0 ) δ ；
2 . 2 8 ( s , 3 Η ) , 4 . 0 4 ( b r s , 1 H ) , 4. 4 2 ( b r s , 2 Η ) , 4. 7 6 ( b r s , 2 Η) , 6 . 9 9 ( t , J = 8 H z ， 1 Η ) , 7. 1 1 ( d , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 1 H z ， 1 Η ) , 7 . 4 8 ( d , J = 8 Η ζ , 2 H ) , 7 . 9 4 ( d， J = 1 5 Η ζ 1 Η) , 8 3 3 ( b r s , 3 Η ) ， 8 . 4 4 ( s 1 Η )
〔実施例 1 7 2 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 7 一 （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩 ：
メ タ ン スルホ ン酸を用いたほかは実施例 1 7 1 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
F3 ¾: 点 ： 1 8 0 — 1 9 0 °C (分解）
H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ； 2 . 3 5 ( s ， 3 H ) , 4 . 0 4 ( b r s . 1 H ) 4. 4 3 ( b r s , 2 H) ， 4. 7 5 ( b r s , 2 H)
6 - 9 9 ( t , J = 8 Η ζ 1 H ) , 7 . 3 7 ( t J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 7. 9 5 ( d , J = 1 4 H z 1 Η ) , 8. 3 6 ( b r s 3 H ) ， 8 . 4 8 ( s
1 Η )
〔実施例 1 7 3 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 - ジ フ ノレ オ 口 1 ( 2 一 ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ ー 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 1 9 7 — 2 0 1 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 2 5 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 8. 2 3 - 8. 3 2 (m, 2 Η ) , 8 . 5 5 ( s , 1 Η ) , 8 . 9 4 ( d , J = 7 H z ,
1 Η )
〔実施例 1 7 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ： ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレオ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 1 . δ g 、 鉄 2 g を ぎ酸 5 m 1 に加え、 6 0 °Cで 2 時間加熱撹 拌 した。 不溶物をセ ラ イ 卜 で濾去 し、 ぎ酸、 ク ロ 口 ホ ル ム で洗浄 した。 濾液を減圧濃縮 し、 残渣にエタ ノ ールを加え、 固体を濾取 し、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し た。 こ の固体に 濃塩酸 4 m 1 、 酢酸 4 m 1 を加え、 1 時間加熱還流 し た。 放冷後、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル で洗浄 し標記化合物を 9 7 0 m g 得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 7 — 2 4 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 1 2 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 5 0 ( d , J = 1 2 H z , 1 Η ) , 8 . 4 1 ( t , J = 9 H z ,
1 Η ) , 8 . 6 0 ( s , 1 Η )
〔実施例 1 7 5 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ ロ ー 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ α — 4 ー フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸を 用 い た ほ か は実 施例 1 1 -7 と 同様に し て標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 6 5 °C (分解）
' H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
3. 7 0 ( b r s , 1 H) ， 4. 0 6 ( b r s , 2 H) , 4 . 6 7 ( b r s , 2 H ) , 5 . 7 6 ( s , 2 H ) ,
6 . 9 9 C d , J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 4 6 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 8 8 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 C s , 1 H )
〔実施例 1 7 6 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ク ロ 口 一 4 フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） - 7 - [ ( 3 S ) 一 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ] ― 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ ロ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 （ 3 S ) — 3 — ア ミ ノ ピ ロ リ ジ ン を用 いた ほかは実施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 1 9 5 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 5 2 - 1 . 7 4 ( m , 1 Η ) , 1 . 9 1 - 2 . 1 5 ( m， 1 Η ) , 2 . 7 1 - 3. 8 0 ( m , 5 Η ) , 5. 7 5 ( b r s , 2 Η ) , 6. 9 9 (バ ， J = 8 Η ζ , 1 Η ) . 7 . 4 6 ( t , J = l l H z , 1 Η ) , 7 . 9 2 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 3 5 ( s , 1 H )
〔実施例 1 7 7 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 4 一 フ ノレ オ 口 一 5 — ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 4 一 フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 4 9 — 2 5 6 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 6 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 2 3 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 8 4 C t , J = 1 0 Η ζ ,
1 Η ) , 8 . 1 4 - 8 . 1 9 ( m , 1 Η ) , 8 . 2 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 5 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 6 5 - 8 . 6 8 ( m , 1 Η )
〔実施例 1 7 8 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 5 , 6 , 7 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 1 一 ( 4 ー フ ノレ オ 口 一 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） - 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ 一 卜 を 用 い た ほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 3 8 - 2 4 3 。C
' H N M R C d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 7 4 - 6 . 8 9 ( m , 1 H ) ， 6 . 9 5 - 7 .
0 7 ( m， 1 H) , 7. 2 1 ( t， J = 8 H z， 1 H) ,
8 . 4 0 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 8 - 5 6 ( s , 1 H )
〔実施例 1 7 9 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン 酸 を 用 い た ほ 力、 は実施例 1 1 マ と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 3 6 — 2 4 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 — D M S 〇 ） δ ；
3. 7 7 ( b r s , 1 H ) , 4. 1 2 ( b r s , 2 H ) ,
4 . 6 6 ( b r s , 2 H ) , 5 . 5 8 ( s , 2 H ) , 6 . 6 0 - 6 . 7 2 ( m , 1 H ) , 6 . 8 7 ( d ， J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 1 6 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) . 7 . 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 3 9 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 8 0 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 一 （ 4 一 フ ノレ オ 口 一 2 — メ チ ノレ 一 5 _二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 ： ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 — メ チ ノレ 一 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 赤色粉末
融点 ： 1 8 7 — 1 9 1 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 2 . 2 5 ( s , 3 Η ) , 4 . 2 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 3 6 ( d , J = l l H z , 1 Η ) , 8 . 1 1 ( d ,
J = 7 H z ， 1 H ) 8 . 2 6 ( s , 1 H ) , 8 . 3 8 ( t , J = 9 H z ， 1 H )
〔実施例 1 8 1 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ 口 一 6 — メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 4 一 フ ル オ ロ ー 2 — メ チ ノレ ー 5 — 卜 ロ フ エ ニ ノレ リ - 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用いたほかは実施例 1 7 4 と同様に して標記化合物を得た 。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 2 5 — 2 3 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) ό ；
1 . 8 9 ( s , 3 Η ) ， 7 . 0 0 ( d , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 1 6 ( d , J = 1 2 H z , 1 Η ) , 8.
4 2 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 8. 5 1 C s , 1 H)
〔実施例 ] 8 2 〕
1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレオ 口 一 6 — メ チ ノレ フ エ ニル） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ー フ ノレ オ ロ ー 6 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 〉 2 5 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) o ；
1 . 8 8 ( s , 3 H ) , 3 . 7 1 ( b r s , 1 H ) , 4. 0 6 ( b r s , 2 H) , 4. 6 5 ( b r s , 2 H) ,
5 . 3 8 ( s ， 2 H ) , 6 . 7 9 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 0 6 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 9 1 ( d , J = 1 3 H z ， 1 H ) , 8 . 2 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 3 〕 ェ チ ル 1 — ( 2 — ブ ロ モ 一 4 ー フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — ブ ロ モ ー 4 _ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 0 5 — 2 1 4 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 2 7 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4. 2 5 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 8 . 2 7 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) ， 8. 4 1 ( d , J = l l H z , 1 Η ) , 8. 5 3 ( s , 1 Η ) , 8. 9 1 ( d , J = 8 H z , 1 Η) 〔実施例 1 8 4 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ ー 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ - 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 — ( 2 — ブ ロ モ ー 4 ー フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ル ォ ロ 一 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト を 用いたほかは実施例 1 1 7 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 3 1 - 2 3 9 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) o ； 7 . 1 4 ( d , J = 9 H z ， 1 H ) , 7 . 5 8 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 3 C t , J = 9 H z , - 1 H ) , 8 . 5 8 ( s , 1 H )
〔実施例 1 8 5 〕
7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ ー 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 - ジ フ ル オ ロ ー 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 6 — ブ ロ モ 一 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実 施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 0 0 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 8 9 ( b r s , 1 H ) , 4. 2 7 ( b r s , 2 H) ,
4 . 7 1 ( b r s ， 2 H ) , 5 . 8 1 ( s ， 2 H ) , 7 . 0 3 ( d , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 5 5 ( d , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 9 3 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 3 3 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 8 6 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — メ 卜 キ シ ー 4 一 フ ル オ ロ ー 5 — 二 ト 口 フ エ 二 ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ： ェ チ ル 1 ― (' 2 — メ 卜 キ シ ー 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ポ キ シ レ ー ト を用 い た ほ か は実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 0 - 2 2 5 °C
' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z ， 3 Η ) , 3 . 9 2 ( s , 3 Η ) , 4 . 4 0 C q , J = 7 H z , 2 Η ) , 6 . 9 4 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 2 1 — 8 . 3 0 ( m , 1 Η ) , 8 . 2 6 ( s , 1 Η ) , 8 . 3 4 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η )
〔実施例 1 8 7 〕
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル ォ ロ 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — メ 卜 キ シ 一 4 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 2 — メ ト キ シ ー 4 ー フ ノレ オ 口 一 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を用いた ほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得 た 。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 4 3 - 1 5 1 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 δ ；
3 . 7 0 ( s , 3 Η ) , 7 1 9 - 7 . 3 7 ( m ,
2 Η ) , 8 . 4 0 ( t , J 9 Η ζ , 1 Η , 8 . 5 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 8 8 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 6 — メ ト キ シ 一 4 — フ ルオ ロ フ ェ ニ ル ） 一 7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 8 - ク ロ ロ 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — メ 卜 キ シ 一 4 一 フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 4 4 °C (分解）
1 H N M R ( d - D M S 0 ) d ；
3. 6 8 ( b r s , 4 H ) , 4. 0 5 ( b r s， 2 Η) ,
4 . 6 5 ( b r s , 2 Η ) , 5 . 0 1 ( s , 2 Η ) ,
6. 8 7 ( b r s , 1 Η) , 7. 0 9 (d， J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 7 - 8 6 ( d , J = 1 4 H z ， 1 Η ) , 8. 2 9 s , 1 Η )
〔実施例 1 8 9 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , .6 — ジ フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ キ シ レ — 卜 ：
ェチノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 6 — 二 卜 口 ベ ン ゾ ィ ル ァ セ テ一 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： 2 3 3 — 2 4 1 °C
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ
1 . 3 8 ( t , J = 7 H z 3 H ) , 4 . 3 8 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 2 H ) ， 7 . 0 1 - 7. 1 5 (m, 2 H ) , 7. 4 0 ( s , 5 H ) , 8 . 3 2 - 8 . 4 0 ( m , 1 H ) , 8 . 3 6 C s , 1 H )
〔実施例 1 9 0 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 — 二 卜 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力ノレボキシ レー 卜 を用いたほかは実施例 1 7 4 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 0 °C
1 H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；
7 . 0 2 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7 . 3 9 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) ， 8 4 6 ( s ， 1 H ) 〔実施例 1 9 1 〕
5 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 8 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ — キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
5 — ア ミ ノ ー 1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力ノレボ ン酸を用いたほ かは実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 褐色粉末
融点 ： > 2 2 9 °C (分解）
1 H N M R ( da - D M S 0 ) δ ；
3. 9 8 ( b r s， 1 H) ， 4. 3 8 ( b r s , 2 H ) ,
4 . 6 7 ( b r s , 2 H ) , 5 . 3 9 ( s , 2 H ) , 6 . 9 0 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) ， 7 . 3 4 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) . 8 . 2 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 2 〕
ェ チ ノレ 1 — ( 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 ， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 3 — ク ロ ロ ー 2 ， 4 , 5 — 卜 リ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ノレア セ テ ー ト 、 N — べ ン ジ ルォ キ シ カ ルボ二ル ー 4 , 5 , 6 — ト リ フ ル オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) o ；
1 . 4 2 ( t , J = 7 H z . 3 H ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 2 H ) 7 . 0 5 ( b r s ， 1 H ) , 7 . 3 9 s , 5 H ) 8.
1 9 ( b r s ， 1 H ) ， 8 . 3 1 ( s 1 H ) 8. 3 4 ( t , J = 8 H z 1 H ) 〔実施例 1 9 3 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ル） — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド 口 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア
4 ， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口
7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ — 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 0 様に し て標記化合物を得た。
一ノ 3ミ 性状 ： 無色粉末 ノと 6リ ，同一ン 融点 ： 2 3 2 — 2 3 8 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
6 . 8 8 ( d d， J = 4 H z , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 4 0 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 4 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 5 ， 6 — 卜 リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 8 一 ク □ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 5 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ル） — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸を 用 い た ほ か は実施 例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 2 4 °C (分解）
' H N M R ( d - D M S 0 ) δ ；
3. 7 3 ( b r s , 1 H) , 4. 0 8 ( b r s , 2 H) ，
4 . 6 8 ( b r s , 2 H ) , 5 . 7 8 ( s ， 2 H ) , 6 . 7 8 t , J = 6 H z , 1 H ) , 7 . 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 5 5 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 5 ]
ェ チ ル 1 一 （ 3 — t e r t — ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ブ ロ モ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 3 — プ ロ モ ー 2 ， 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ ベ ン ゾ ィ ノレ ア セ テ ー ト 、 参考例 1 0 の N — ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ） 一 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン を 用いたほかは実施例 1 0 2 と同様に して標記化合物を得た。
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 5 4 ( s , 9 Η ) , 4 . 4 0 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 1 ( b r s , 1 Η ) , 7. 0 7 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 5 - 8 . 4 8 ( m , 2 Η ) , 8 . 3 8 ( S , 1 Η ) 〔実施例 1 9 6 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 ー フ" ロ モ 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — t e r t — ブ チ ル ォ キ シ 力 ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — プ ロ モ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレボキ シ レー 卜 を用いた ほかは実施例 1 0 3 と 同 様に して標記化合物を得た。
性状 ： 黄色粉末
融点 ： 2 2 8 — 2 3 2 °C
' H N M R ( d6 — D M S 〇 ） δ ；
7 . 0 5 ( t . J = 8 H z 1 H ) ， 7. 4 3 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 4 3 ( t ， J = 9 H z ,
1 H ) ， 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 1 9 7 ]
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ブ ロ モ ー 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 8 ー ブ ロ モ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸を用 いた ほかは実施例 1 1 Ί と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 融点 ■· 〉 2 0 6 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) <5 ；
3. 7 6 (b r s , 1 H) , 4. 0 7 (b r s , 2 H) ,
4. 6 8 ( b r s , 2 H ) , 5. 4 1 ( s , 2 H ) , 6. 9 2 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7. 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H) ， 7. 9 0 ( d， J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 6 ( s ， 1 H )
〔実施例 1 9 8〕
ェ チ ル 1 一 [ 3 — （ N — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー N — メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ] - 8 — ク ロ 口 一 6， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ 一 卜 ：
1 . 4 0 gの 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ノレオ 口 べ ン ゾ ィ ル酢酸ェ チ ル エ ス テ ル力、 ら常法に よ っ て作成 した 3 — エ ト キ シ ー 2 — ( 3 ' 一 ク ロ ロ ー 2 ' , 4 ' , 5 ' 一 卜 リ フ ル ォ 口 べ ン ゾ ィ ノレ） ァ ク リ ル酸ェ チ ル エ ス テ ノレを溶か した ク ロ ロ ホ ノレ ム溶液 1 0 m l に、 N— ( t — ブ ト キ シ カ ルボニノレ） 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ 口 一 m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ンを T L Cで反応の終点を追いなが ら加え た。 こ の溶液を 減圧下に濃縮 した。 こ れに、 1 . 4 gの無水炭酸カ リ ウ ム と 6 m 】 の N、 N— ジ メ チ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ド を加 え て 9 0 °C で 1 0分撹拌 した。 放冷 したの ち、 さ ら に 1 . 4 g の無水 炭酸カ リ ウ ム と 5 . 0 gの ヨ ウ 化メ チルを加えて 6 0 °Cで 2 時間撹拌 した。 5 0 m l の ク ロ ロ ホ ノレ ム と 5 0 0 m l の 蒸留水を加えて分液、 ついでク ロ 口 ホルム層を、 5 0 0 m l の蒸留水で 2 回洗浄 した後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 後減圧下に濃縮 し、 3 m 1 のエタ ノ ールを加えて放置 した。 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル、 ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ルの順 に洗っ て、 1 . 3 8 g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 2 - 1 9 4 °C
1 H N M R ( C D C 1 a ) δ ；
1 . 4 3 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 4 4 ( s , 9 H ) , 3 . 2 2 ( s , 3 H ) , 4 . 4 1 C q , J = 7 H z , 2 H) , 7. 1 0 C t , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 3 8 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 8. 3 4 ( d d， J = 8 H z， 1 0 H z , 1 H ) , 8. 5 8 ( s , 1 H) 〔実施例 1 9 9 〕
1 一 （ 3 — メ チ ノレア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニノレ） — 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 [ 3 — （ N — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ル 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ] — 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 1 . 2 6 g を 4 m l の 4 規定塩酸と酢酸の混液 （ 1 ； 1 , v / v ) に加えて、 1 時間半撹拌加熱環流 した。 5 m 1 の蒸留水を加えた後放 冷 し 、 析出物を濾取 し、 エ タ ノ ール， ジ イ ソ プロ ピルエ ー テ ル の順に洗っ て 8 9 0 m g の標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末 融点 ： 2 1 7 - 2 2 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2. 6 7 ( d , J = 5 H z , 3 H) , 5. 9 5 ( b s 1 H ) , 7 . 0 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 4 5 ( d d， J = 1 0 H z , 1 2 H z 1 H ) ， 8 4 1 ( d d ， J = 9 H z , 1 0 H z 1 H ) ， 8 7 2 ( S , 1 H )
〔実施例 2 0 0 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ニ ル ） 一 1 一 （ 3 — メ チ ル ァ ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー キ ノ リ ン ー 3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — メ チ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） — 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 5 0 m g 、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩 1 1 O m g 、 N — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン 2 5 0 m g を 6 5 0 m g の N 、 N — ジ メ チ ル ホ ノレ 厶 ァ ミ ドに加え、 1 時間 9 0 °Cで撹拌 した。 0 . 5 m 1 のエ タ ノ ー ルを加えた後放冷 し、 析出物を濾取、 エ タ ノ ー ル 、 ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ エ ー テ ノレ の順に洗っ て 、 1 3 0 m g の標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 9 — 2 1 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 6 8 ( d ， J = 5 H z , 3 H ) , 3 . 6 9 ( m . 1 H ) , 4. 0 2 (m, 2 H) , 4. 6 5 (m, 2 H) , 5. 8 9 ( b r s , 1 H ) , 6. 9 6 C t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 4 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 8 8 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 4 8 ( S , 1 H )
〔実施例 2 0 1 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ル 2 ' 4 , 5 — ト リ フ ル オ ロ ー 3 — メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル ア セ テ ー ト 4 . 1 g に無水酢酸 8 . 6 m l , オ ノレ 卜 蟻酸 卜 リ エ チ ル 3 . 2 m 1 を加え 2 時間加熱還流後、 溶媒 を留去 し、 残渣に ト ル エ ン を加え共沸さ せた。 残渣に ク ロ 口 ホ ル ム 1 0 m 1 を加え、 0 °Cで 、 N — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ノレ 一 2 , 4 — ジ フ ノレオ 口 一 m — フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 1 . 8 1 g の ク ロ ロ ホ ノレ ム 1 0 m 1 溶液を滴下 し、 室温で 3 日 間撹拌 した。 反応液の溶媒を留去 し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し （溶出溶媒 ； 酢酸ェ チ ル ： へ キサン = 1 ： 8 ) より精製し得た油状物 2. 4 gのう ち 5 8 0 m g の N， N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 4 m 1 溶液へ、 炭酸カ リ ゥ ム 1 3 8 m g を加え、 1 0 0 °Cで 2 5 分間撹拌 した。 反 応液を氷水中に注入 し、 反応液に氷水、 酢酸ェ チ ルを加え 有機層を分取 し 、 水で洗い、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ ー に付し （溶出溶媒 ； ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 ： 1 ) 、 得た固体を濾取し、 ジェチルエーテルで洗い標記化合物 2 5 0 m g を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 5 9 - 1 6 2 °C
' H N M R ( C D C 13 ) <5 ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 3 . 5 7 ( s , 3 Η ) ， 4 . 3 7 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6 . 8 4 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7 . 0 0 ( t , J = 9 Η ζ， 1 Η) , 8. 0 8 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) , 8 . 2 6 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 0 2 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ ト キ シ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を用い たほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 2 7 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 — D M S O ) δ ；
3 . 1 2 ( s ， 3 H ) , 6 . 7 1 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 0 0 ( t ， J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 7 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η) ， 8. 2 0 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 0 3 〕 7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ 卜 キ シ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 1 Ί O m g を ジェチルエ ー テル 4 m 1 に懸濁させ、 氷冷下三フ ツイヒホウ素ジェチルェ一 テ ル錯体 9 m 1 を加え、 室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応 液に ジ ェチルエー テ ルを加え析出 し た固体を濾取 し、 エタ ノ ー ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル の 順 に 洗 い淡黄色粉末を得た。
3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン ' 2 塩酸塩 7 O m g 、 卜 リ エチ ル ァ ミ ン 0 . 1 7 m 1 の ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド 1 m 1 溶液を 7 0 °Cで撹拌 し 、 上記の化合物 1 0 0 m g を加え 、 同温で 2 時間撹拌 した。 反応液に ジ ェチルエー テルを加えデカ ン 卜 を行 い 、 残渣に 8 0 % メ タ ノ 一 ノレ 5 m 1 、 卜 リ エチ ル ァ ミ ン 5 m 1 を加え一晩還流 し、 反応液にエ タ ノ ー ルを加え 固体を濾取 し、 黄褐色粉末の標記化合物 3 4 m g を得た。 性状 ： 黄色粉末
融点 ： 〉 2 9 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 1 1 ( s , 3 Η ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 9 ( m ,
2 Η ) , 3 . 9 0 - 4 . 0 2 I m , 1 Η ) , 4 . 3 8 一 4 . 4 8 (m, 2 Η ) , 5. 3 6 ( b r s , 2 Η ) ,
7 . 1 4 (： t , J = 9 Η ζ . 1 Η ) , 7 . 3 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7. 7 6 ( d， J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0 4 〕
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 一 （ 2 , 4 , 6 - ト リ フ ノレ オ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ル才 ロ ー 1 一 （ 2 ， 4 ， 6 - ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン酸を用いた ほかは実施例 9 と 同様 に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 5 7 - 1 5 9 。C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
8. 1 6 ( t , J = 1 1 Η ζ . 1 Η ) ， 8. 4 0 ( t , J = 9 H z ， 1 Η ) , 9 . 0 6 ( s 1 Η ) 〔実施例 2 0 5 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 - ( 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ ー 3 — 二 卜 口 フ エ ニ ル） 一 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ル 才 ロ 1 - ( 2 ， 4 , 6 — 卜 リ フ ノレオ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 （ 8 3 0 m g ) に 塩化チ ォニ ル 2 m 1 を加え 8 0 °Cでー晚撹拌 した。 反応液 に氷冷下エタ ノ ール 4 m 1 をゆ つ く り と滴下 し たの ち、 反 応液の溶媒を留去し析出した固体を濾取し標記化合物 3 1 0 m g を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 6 7 — 1 6 9 °C
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 1 ( t , J - 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 1 ( q ,
J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 1 9 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 2 2 ( s ， 1 H ) ， 8 . 3 5 ( t , J = 9 H z , 1 H )
〔実施例 2 0 6 〕
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 — ( 2 , 4 ， 6 — ト リ フ ノレ オ 口 一 3 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ） ― 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 ， 6 — ト リ フ ル オ ロ ー 3 — 二 ト ロ フ ヱ ニ ノレ ） _ 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 を 用いたほかは実施例 1 6 6 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 1 9 7 - 1 9 9 °C
〔実施例 2 0 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 , 6 — ト リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ゾレ 才 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 , 6 — 卜 リ フ ル ォ ロ 一 3 — ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用いたほかは実施例 1 9 と 同様に して標記化合物 を得た。 .
性状 ： 淡黄色粉末
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) ό ；
5. 5 7 (b r s , 2 H) , 7. 4 2 ( t， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 4 0 C t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 9 1 ( s , 1 H )
〔実施例 2 0 8 〕
7 — ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 ， 4 ， 6 — 卜 リ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 2 , 4 , 6 — ト リ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 . 7 — ジ フ ノレ 才 ロ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸を用 いたほ か は実施 例 1 1 7 と同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 〉 2 9 0 °C
' H N M R ( dfi - D M S 0 ) δ ；
3 . 7 7 - 3 . 8 6 ( m , 1 H ) , 4 . 1 5 - 4 . 2 7 (m, 2 H ) , 4. 6 4 - 4. 7 5 ( m , 1 H) ,
5. 5 2 ( b r s , 2 H) , 7. 3 8 ( t . J = 1 0 H z , 1 H ) , 7. 9 1 ( d , J = 1 3 H z , 1 H ) , 8 .
6 6 ( s ， 1 H ) 〔実施例 2 0 9 〕
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ル 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — ク ロ 口 一 7 , 8 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ノレ 5 — ク ロ 口 一 2 , 3 ， 4 一 ト リ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ノレ ア セ テ ー ト 、 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー 2 ， 4 ー ジ フ ル オ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン を 用 い た ほ か は実 施例 1 0 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 4 - 2 0 5 °C
1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 3 8 ( q , J - 7 Η ζ , 2 Η ) , 7 . 0 2 ( b r s , 1 Η ) , 7. 1 1 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η ) , 7. 3 9 ( s , δ H ) , 8 . 2 8 (. s ， 1 H ) , 8 . 3 5 - 8 . 5 0 ( m , 2 H )
〔実施例 2 1 0 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） — 6 一 ク ロ ロ ー 7 , 8 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キソ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル ァ ミ ノ — 4 6 — ジ フ ノレ 才 ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 — ク ロ 口 一 7 . 8 — ジ フ ゾレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 0 3 と 同様 に し て標記化合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 7 6 - 2 7 8 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ
7 . 1 5 ( t , J = 9 H z 1 H ) ， 7 . 4 5 ( t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 3 8 ( d ， J = 8 H z ,
1 H ) , 8 . 7 3 ( s , 1 H )
〔実施例 2 1 1 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 7 — [ ( 3 S ) — 3 — ァ ミ ノ ピ ロ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ] — 6 — ク ロ ロ ー 8 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 一 ク 13 口 一 7 , 8 — ジ フ ル才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸を用 い た ほ かは実施例 6 0 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 4 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) o ；
1 . 5 1 - 1 . 6 8 C m , 1 H ) , 1 . 8 8 - 2 .
0 4 ( m , 1 H ) , 5 . 4 4 ( b r s , 2 H ) , 7 . 0 9 ( t ， J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 9 (: t ， J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 0 5 ( s , 1 H ) , 8 . 4 8 ( s , 1 H )
〔実施例 2 1 2 〕 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — ク ロ 口 一 8 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — ク ロ ロ ー 7 , 8 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩酸塩を用いた ほかは実施例 6 0 と 同様に して標記化合 物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 0 — 1 9 3 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 6 5 - 3 . 7 7 ( m , 1 H ) ， 3 . 9 7 - 4 . 1 0 ( m , 2 H ) , 4 . 5 2 - 4. 6 8 ( m， 2 H ) , 5. 4 4 ( b r s , 2 H ) , 7. 0 7 ( t , J = 8 H z ,
1 H ) , 7 . 3 8 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7 . 9 6 ( s ， 1 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H )
〔実施例 2 1 3 〕
ェ チ ル 8 — ク ロ 口 一 1 — ( 4 一 ク ロ 口 一 2 — フ ノレ オ 口 — 5 — 二 卜 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ： ェ チ ル 8 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 6—, 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ 口 ン ー 3 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は 実施例 9 7 と 同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 0 6 - 2 0 8 °C
' H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 4 0 ， J = 7 Η ζ , 3 H ) ， 4 . 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7 . 5 7 ( d , J = 9 H z ,
1 H ) , 8 . 1 6 d , J = 7 H z , 1 H ) , 8 . 3 0 ( s , 1 H ) , 8 . 3 4 ( t , J - 1 0 H z , 1 H )
〔実施例 2 1 4 ]
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 一 （ 4 一 ク ロ 口 一 6 — フ ノレ オ 口 — 3 — ホ ル ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ ロ ー 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 2 — フ ノレ オ 口 — 5 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 一 ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト を 用いたほかは実施例 1 6 6 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡褐色粉末
融点 ： 2 4 1 - 2 4 4 °C
〔実施例 2 1 5 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 , 7 — ジ フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 8 — ク ロ 口 一 1 一 （ 4 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ 口 — 3 — ホ ル ミ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 を用いた ほかは実施例 1 9 と 同様に して標記化合物 を ίサ た 。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 5 5 — 2 5 8 °C
1 H M R ( d - D M S 0 ) δ ；
7 . 0 8 ( d ， J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 5 5 ( d , J = 1 0 H z ， 1 H ) . 8 . 4 0 (； t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 7 0 〔 s ， 1 H )
〔実施例 2 1 6 〕
7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ 口 ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — ク ロ ロ ー 6 — フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 ， 7 — ジ フ ノレ 才 1 , 4 — ジ ヒ ド D — 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン二塩酸塩を用 いたほかは実施例 6 0 と 同様に し て標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： > 2 9 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 6 6 - 3 . 7 9 ( m， 1 H ) , 4 . 0 0 - 4 . 1 5 (m. 2 H ) , 4. 6 0 - 4 . 7 4 Cm, 2 H ) , 5. 6 1 ( b r s , 2 H , 7. 0 0 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 5 0 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) 7. 8 7 ( d , J = 1 4 H z , 1 H )
〔実施例 2 1 7 )
ェ チ ノレ 1 一 （ 3 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 — フ ノレ オ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ル 3 — ク ロ ロ ー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ル ォ ロ ベ ン ゾ ィ ル ア セ テ ー ト 、 3 — t — ブ 卜 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ ロ ー 2 — メ 卜 キ シ ァ 二 リ ン を 用 い た ほ か は実施例 1 0 2 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 8 4 - 1 8 9 °C
1 H N R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 9 ( t , J = 7 Η ζ . 3 Η ) , 3 . 6 4 ( s ， 3 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) . 6 . 0 5 ( b r s , 1 Η ) , 7 . 0 6 ( t , J = 8 H z ， 1 Η ) , 7. 2 1 - 7 . 2 9 ( m , 1 Η ) , 8. 3 1 一 8 . 4 0 ( m . 2 Η )
〔実施例 2 1 8 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 一 フ ル オ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 6 , 7 — ジ フ ゾレ 才 ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — カ ソレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 — ( 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 — フ ノレ オ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ ヱ ニ ル ） 一 6 , 7 ン フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレボ キ シ レ ー 卜 を 用 い た ほ か は実施例 1 0 3 と 同様に し て標記 化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 3 — 2 1 5 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3 . 4 3 s , 3 Η ) . 6 . 7 8 - 6 . 9 0 (m, 1 H ) , 7 . 0 8 ( t ， J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 4 2 ( t , J = 7 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 1 ( s , 1 Η) 〔実施例 2 1 9 〕
7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレ オ ロ ー 2 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ） 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレ オ 口 一 2 — メ 卜 キ シ フ エ 二 ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸、 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 二塩 酸塩、 Ν — メ チ ル ピ ロ リ ジ ン を 用 い た ほ 力、 は実施例 1 1 7 と 同様 に し て 標記化合物を得た 。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 〉 1 7 9 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3 . 4 2 ( s ， 3 H ) ， 3 . 9 6 - 4 . 1 3 I m , 2 H ) , 4. 5 5 - 4. 7 2 (m， 2 H ) , 5. 4 0 ( b r s . 2 H) , 6. 7 1 - 6. 8 3 ( m, 1 H) , 7 . 0 3 ( t ， J = 7 H z . 1 H ) , 7 . 8 8 ( d， J = 1 4 H z . 1 H ) , 8 . 3 9 ( s ， 1 H ) 〔実施例 2 2 0 〕
ェ チ ノレ 6 ， 7 , 8 — ト リ ク ロ ロ ー 1 一 （ 3 — べ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト ：
ェ チ ル 2 , 3 , 4 ， 5 — テ 卜 ラ ク ロ 口 べ ン ゾ ィ ル ァ セ テ ー ト と 、 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー 2 , 4 — ジ フ ルォ 口 — m— フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン を用 い た ほかは実施例 1 0 2 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 2 8 - 1 2 9 °C
1 H N M R ( C D C 1 , ) δ ：
1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 4 . 4 0 C q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 0 3 - 7. 1 4 (m, 2 H ) ， 7 . 4 0 ( s , δ H ) , 8 . 2 7 ( s , 1 H ) , 8 . 6 0 ( s ， 1 H )
〔実施例 2 2 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 ， 8 — ト リ ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
ェ チ ノレ 6 , 7 ， 8 — ト リ ク ロ ロ ー 1 — ( 3 — べ ン ジ ル ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 1 - 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ ロ ン 一 3 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト を用 い た ほかは実施例 1 0 3 と 同様に し て標記化 合物を得た。
性状 ： 無色粉末
融点 ： 2 5 1 - 2 5 2 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
7 . 0 1 (バ ， J = 8 Η ζ 1 H ) , 7. 4 1 ( t ， J = 1 0 H z ， 1 H ) , 8 δ 2 ( s ， 1 H ) 8. 6 6 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 2 ]
ェ チ ル 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 フ エ 二 ル） 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 1 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー 卜 ：
ェ チ ノレ 2 , 4 , 5 — 卜 リ フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ルペ ン ソ イ ノレ ア セ テ 一 卜 を 用 い た ほ かは実施例 2 0 1 と 同様に し て 標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 1 — 2 2 3 °C
' H M R ( C D C 13 ) δ ；
1 . 3 8 ( t , J = 7 Η ζ 3 H ) , 1 . 8 5 C s ， 3 Η ) , 3 . 9 8 ( b r s 2 H ) , 4 . 3 7 ( Q，
J = 7 Η ζ . 2 Η ) ， 6 . 8 1 C t J = 8 H z ， 1 Η ) , 7 . 0 2 C t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 1 9 C t , J = 1 0 H z ， 1 Η ) , 8 . 3 2 ( s , 1 Η )
〔実施例 2 2 3 〕 1 一 （ 3 - ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6，
7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
ェ チ ル 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ キ シ レ ー ト を 用 い た ほかは実施例 1 0 3 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 2 6 4 — 2 6 7 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 6 ( d , J = 3 H z , 1 H ) , 7. 1 2 ( t , J = 8 H z , 1 H ) ， 7， 4 7 (； t , J = l l H z， 1 H ) , 8 . 2 5 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 7 - （ 3 - ア ミ ノ メ チ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一
8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ 才 ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ル ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ァゼチ ジ ゾニ塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ンを用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末 融点 ： 〉 2 0 9 °C (分解）
1 H N M R ( ds— D M S O ) (5 ；
2. 8 3 ( b r s , 2 H) , 4. 2 1 ( b r s , 2 H) ， 4. 5 2 ( b r s , 2 H ) , 5. 4 2 ( b r s , 2 H) , 6 . 9 0 - 7 . 1 0 ( m , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t ,
1 H ) , 7 . 8 5 ( d， J = 1 4 . 5 H z , 1 H ) , 8 . 3 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 5 ]
1 一 （ 3 - ア ミ ノ ー 4 ， 6 ジ フ ノレ 才 ロ ） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ィ ル ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ メ チ ル ァ ゼ チ ジ ン 二 塩酸塩と 卜 リ エチルア ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 1 7 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O + d - T F A ) δ ；
2. 8 9 ( b r s , 1 H) , 3. 1 1 ( b r s , 2 Η) , 4. 2 9 ( b r s , 2 Η) , 4. 5 8 ( b r s , 2 Η) , 6 . 9 0 - 7 . 0 5 ( m , 1 Η ) , 7 . 3 6 (； t , 1 Η ) ， 7 . 9 0 ( d , J = 1 3 Η ζ , 1 Η ) , 8 · 4 6 ( s , 1 Η ) 〔実施例 2 2 6 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 7 — （ 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 ー フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （. 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 二塩酸塩と ト リ ェチルア ミ ンを用いたほかは、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： > 2 5 6 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 0 7 ( s , 6 Η ) , 3 . 0 3 ( b r s , 1 H ) ,
4. 2 3 ( b r s , 2 H ) , 4. 5 4 ( b r s , 2 H) ，
5. 4 1 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 8 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 7 . 8 7 ( d . J - 1 3 H z , 1 H ) , 8 . 4 5 (： s , 1 H )
〔実施例 2 2 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ル ォ ロ ） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ピ ロ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ノレ オ ロ ー ； I , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - カ ル ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ メ チ ル ピ ロ リ ジ ン二 塩酸^ と ト リ ェ チ ル ア ミ ン を 用 い た他は 、 実施例 1 1 7 と 同様に し て標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 1 8 3 . 0 - 1 8 5 . 5 °C
1 H M R ( d 6 — D M S 0 ) δ ；
1 . 5 0 - 1 . 8 0 ( b r , 1 H ) , 1 . 8 5 - 2 . 1 0 ( b r , 1 H) , 2. 3 5 - 2. 6 0 (m， 1 H) , 2. 8 0 ( b r s , 2 H ) , 3. 0 0 - 3 . 6 5 (m,
4 H ) , 5 . 4 5 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 0 - 7 .
0 5 (m， 1 H ) ， 7. 3 5 (. t ， 1 H ) , 7. 9 6 d ( d , J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 5 5 ( s , 1 H )
〔実施例 2 2 8 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ カ ノレボニ ノレ ア ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 一 8 — ク ロ 口 - 6 , 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸と ァ ゼ チ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸塩 酸塩と ト リ ェチルア ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同 様に し て標記化合物を得た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 2 2 7 . 0 - 2 3 1 . 0 °C 1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
3. 2 5 - 3. 6 0 (m， 1 H ) , 4. 5 0 ( b r s， 2 H ) , 4. 6 6 ( b r s , 2 H ) , 5. 4 2 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 6 ( t , J = 8 H z , 1 H ) , 7 . 3 7 ( t , J = 1 0 H z ， l H ) , 7 . 8 9 ( d , J = 1 3 . 7 H z , 1 H ) , 8. 4 6 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 2 9 〕
7 - ( 3 — ァ セ チ ノレ ア ミ ノ ァ ゼ チ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 7 — ク ロ 口 — 6 — フ ノレ オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 8 一 ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 と 3 — ァ セ チ ル ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン塩酸塩と 卜 リ エチルァ ミ ン を用いた ほかは、 実施 例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 淡褐色粉末
融点 ： 2 8 9 . 0 - 2 9 5 . 0 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
1 . 8 1 ( s , 3 H ) , 3 . 6 0 - 4 . 9 0 ( m ,
5 H ) , 5. 3 5 ( b r s， 2 H ) , 6. 9 4 ( t , 1 H ) , 7. 3 5 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8.
0 6 ( d , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 5 4 b r s , 1 H ) , 8 . 6 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 3 0 〕 1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ 口 ） 一 7 — ( ( 1 R ,
4 R ) - 2 , 5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘ プ タ ン — 2 — ィ ノレ） 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルォ ロ ） 一 7 — ク ロ 口 一 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸と （ 1 R . 4 R ) - 2 ,
5 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘ プ タ ン 二塩酸塩 と 卜 リ エ チ ル ア ミ ン を 用 い た ほ か は 、 実施例 1 1 7 と 同様 に し て標記化合物を得た 。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 〉 2 8 4 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O + d - T F A ) δ ；
1 . 9 0 ( d， J = 1 1 H z , 1 H ) , 2 1 1 ( d , J = l l H z , 1 H ) , 3 . 1 5 - 3 . 9 0 ( m， δ H ) , 4 . 4 5 ( s ， 1 H ) , 5 . 2 0 - 6 1 0 ( b r , 2 H ) , 6 . 9 8 ( t , 1 H ) , 7 3 6 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 1 8 ( d J = 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 7 6 ( s , 1 H ) , 9 1 5 - 9 . 3 0 ( b r , 2 H )
〔実施例 2 3 1 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 — 7 — 3 ， 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン — 3 — ィ ノレ） 一 6 — フ ノレ オ 口 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ —リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ： 1 - ( 4 一 ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 ， 7 — ジ フ ノレ オ 口 一 1 . 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 才 キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 1 0 O m g と 3 — t - ブ 卜 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 3 , 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] ォ ク タ ン 1 0 4 m g 、 卜 リ エ チ ノレ ア ミ ン 1 5 0 m g を ァ セ 卜 ニ ト リ ソレ 3 m 1 に溶解 し、 8 0 °Cで 3 時間撹拌 した。 溶媒を減 圧下に留去 した。 ク ロ 口 ホルム 3 O m l で抽出 した。 有機 層を 3 % ク ェ ン酸水溶液 2 0 m 1 で洗浄 した。 乾燥後に留 去 し た。 こ れ を ジ ク ロ ロ メ タ ン 2 O m l に溶解 した。 4 N 塩酸 Z ジ ォキサ ン 5 m 1 を加えて室温で 2 時間撹拌 した。 溶媒を減圧下に留去 し た。 残渣を イ ソ プロ ピ ルエ ー テ ルで 固化させてろ取 した。 淡黄色粉末の標記化合物を 1 2 O m g 得た。
性状 ： 淡黄色粉末
融点 ： 1 9 9 . 5 — 2 0 4 . 0 V
1 H N M R ( de - D M S 0 ) δ ；
2 . 8 5 - 3 . 1 0 ( m， 4 H ) , 3 . 3 0 - 3 . 7 0 (m, 6 Η) , 7. 0 2 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η) , 7. 4 1 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 0 8 ( d , J = 1 2 . 5 H z , 1 Η ) , 8 . 5 9 ( s , 1 Η ) ,
9 . 1 3 ( b r s , 1 Η) , 9 . 2 6 ( b r s , 1 Η) 〔実施例 2 3 2 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 7 — （ 3 , 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン 一 3 — ィ ノレ ） — 6 — フ ル オ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ 口 ） 一 一 ク ロ 口 — 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸と 3 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー 3 ， 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン を用い る他は、 実施例 2 3 1 と 同様に し て標記化合物を得 た。
性状 ； 淡黄色粉末
融点 ： 2 0 3 . 0 - 2 0 8 . 0 °C
' H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
3. 0 6 ( b r s， 4 H ) , 3. 3 6 ( b - s , 2 H) , 3 . 4 0 - 3 . 9 0 ( m , 4 H ) , 7- . 1 2 ( t , 1 H ) , 7 . 4 2 ( t , J = l l z , 1 H ) , 8 . 0 9 ( d , J = 1 3 H z ， 1 H ) ， 8 . 7 2 ( s ， 1 H ) , 9 . 4 6 ( b r s , 2 H )
〔実施例 2 3 3 〕
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ 口 ） - 7 - ( 3 , 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン 一 3 — ィ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ル ボ ン酸 塩酸塩 ：
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 6 ， 7 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸と 3 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ 一 3 ， 7 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 0 ] オ ク タ ン を 用 い る ほかは、 実施例 2 3 1 と 同様に し て標記化合物を得た。 性状 ； 黄色粉末
融点 ： 2 2 1 — 2 2 4 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
2 . 9 5 - 3 . 2 0 ( m , 4 Η ) , 3 . 2 5 - 3 . 6 5 (m, 6 Η ) , 6. 0 6 ( d , 1 Η) , 7. 1 2
( t , 1 H) , 7. 5 3 ( t , 1 H) , 7. 9 1 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8. 6 7 ( s ， 1 H ) , 9.
3 0 - 9 . 7 0 ( b r , 2 H )
〔実施例 2 3 4 〕
1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ エ チ ノレ ア ゼ チ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 8 — ク ロ ロ ー 6 — フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ト リ フ ルォ ロ酢酸塩 ：
1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ 口 ） 一 8 — ク ロ 口 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ エ チ ノレ ア ゼチ ジ ン と ト リ エ チ ノレ ア ミ ン を 用 い た他は 、 実施例 2 3 1 と 同様に反応さ せた。 脱保護は 4 N塩酸 / ジ ォ キ サ ン で は な く ト リ フ ル ォ ロ酢酸を使用 し て標記化合物 を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 1 4 0 . 0 - 1 4 1 . 5 °C
1 H N M R ( d6 - D M S O ) δ ；
1 . 8 0 — 1 . 9 5 (m , 2 H ) , 2 . 6 0 - 2 . 8 5 Cm, 3 Η) , 4. 1 4 ( b r s , 2 H ) , 4 . 5 7 ( b r s , 2 H ) , 6. 9 5 ( d d , J = 7 H z , J = 9 H z， 1 H ) , 7. 3 6 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) , 7. 7 0 ( b r s , 3 H ) , 7. 8 7 ( d , J = 1 3 . 5 H z , 1 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H ) 〔実施例 2 3 5 〕
5 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ 一 1 ― ( 3 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルォ ロ ） 一 6 ， 7 , 8 — ト リ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 _ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸ェチノレエ ス テ ノレ ：
ェ チ ノレ 6 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ 一 2 , 3 , 4 ， 5 — テ ト ラ フ ルォ 口 べ ン ゾ ィ ノレア セ テ ー ト 1 . 1 1 g， オ ル ト ギ酸ェ チノレ 0 . 7 5 m l ， 無水酢酸 0 . 8 5 m l を 1 3 0 °Cで 1 時間撹拌 した。 減圧下に留去 した。 残渣に ジ ク ロ ロ メ タ ン 1 0 m 1 を加 え た 。 こ こ に N — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボニ ル 一 2 ， 4 ー ジ フ ルォ 一 m— フ エ 二 レ ン ジ ァ ミ ン 0 . 8 gを 加えて、 室温で 2時間撹拌 した。 溶媒を減圧下に留去した。 こ れを N、 N — ジ メ チ ル ホ ノレ厶 ア ミ ド 3 m 1 に溶解 した。 炭酸カ リ ウ ム 0 . 4 1 を加ぇて 1 0 0 てで 1 0 分撹拌 し た。 反応液に 5 % ク ェ ン酸 5 0 m 1 を加えた。 ク ロ 口 ホル ム 5 0 m 1 で抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 した。 減圧下に留去 した。 残渣をカ ラ ム ク ロ マ 卜 （ シ リ カ ゲ ノレ， ク ロ 口 ホ ル ム /酢酸ェ チ ノレ = 2 0 Z 1 ) に付 し た。 赤色油状物の上記化合物を 1 . 4 g 得た。
性状 ； 赤色油状物 1 H N M R ( C D C 1 ) δ ；
1 . 3 7 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 4. 3 8 ( t ,
J = 7 H z , 2 H ) , 5 . 2 1 ( s , 1 H ) , 5 . 2 6 ( s , 1 H ) ， 7 0 1 ( s , 1 H ) , 7. 0 8 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 2 5 - 7. 5 5 ( b r s , 8 H ) , 7. 5 5 - 7. 6 5 (m, 2 H) , 8 . 1 4 ( s , 1 H ) ， 8 . 4 0 ( b r s , 1 H ) 〔実施例 2 3 6 〕
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ 口 ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 , 7 , 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸 ：
実施例 2 3 5 で合成 した化合物 1 . 3 gを酢酸 8 m l , 6 N—塩酸 1 0 m 1 に加えて、 1 0 0 °Cで 4時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去 した。 残渣に水を加えた。 固体をろ取 した。 水、 エタ ノ ール、 イ ソ プロ ピルエーテルで洗浄 した。 黄色固体の上記化合物を 0 . 5 5 g得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 〉 2 7 8 . 0 °C (分解）
' H N M R ( d6 - D M S 0 ) δ ；
5 . 4 7 ( b r s , 2 H ) , 7 . 0 8 ( d d , J = 8 H z , J = 9 H z , 1 H ) , 7. 4 1 ( d d， J = 1 0 H z , J = 1 1 H z , 1 H ) , 8 . 5 9 ( s , 1 H )
〔実施例 2 3 7 〕
1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレ オ 口 ） 一 7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 6 ， 8 — ジ フ ノレ オ ロ ー 5 ー ヒ ド ロ キ シ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一
3 一 力 ル ボ ン酸 ：
1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルォ ロ ） 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 , 7 , 8 — ト リ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレ ボ ン酸と 3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ンニ塩酸塩と 卜 リ エチ ルァ ミ ン を用いた他は、 実施例 1 1 7 と 同様に して標記化合物を得た。
性状 ； 黄色粉末
融点 ： 〉 2 6 1 °C (分解）
1 H N M R ( d6 - D M S O + d - T F A ) δ ；
3 . 9 3 ( b r s， 1 H ) , 4 . 1 4 ( b r s , 2 Η ) ,
4 . 4 8 ( b r s , 2 Η ) , 5 . 4 3 ( b r s , 2 Η) , 7 . 0 4 ( t , 1 Η ) , 7 . 3 6 ( t , J = 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 3 6 ( s , 1 Η )
〔試験例 1 〕
抗菌作用 ：
日本化学療法学会標準法 （ C H E M O T H E R A P Y , 2 9 ( 1 ) , 7 6 . 1 9 8 1 ) に準 じ、 最小発育阻止濃度 ( M I C ： β g / m \ ) を測定 した。 結果を表 1 に示す。 化 台 物 S. aureus 209P P. aeruginosa IF03445
¾ 施 1 4 8 の 化 合 VJ 0.025 0.1
実施例 5 6 の 化 合物 0.025 0.1
芙施 1 6 0 の 化 合物 0.013 0.1
买施例 1 1 7 の化台†¾ 0.05 0.1
-M HE m 1 5 0 の化合 ^ 0.025 0.2
突陁例 1 5 2 の化台物 0.05
¾ 5(6例 1 5 6 の化台物 < 0.013 0.1
¾施例 1 5 7 の化合物 0.1
英 ½例 1 6 0 の化合物 0.025 0.2
英施例 1 6 2 の化合物 0.013 0.2
ト ス フ □ キ サ シ ン 0.05 0.39
〔試験例 2 〕
o
o o
細胞毒性試験 ：
9 6 ゥ エ ル組織培養プ レ ー 卜 の各ゥ ヱ ル に 1 0 %牛胎児 血清、 0 . 1 m M非必須ア ミ ノ 酸力 [] ィ ー グ ル M E M培地に 懸濁 し た H e 1 a S 3 細胞およ び I M R 3 2 細胞 （各々 5 X 1 0 3個 Zゥ ヱノレ、 4 X 1 0 4個 Zゥ エ ル） を接種した。 種々 の濃度の薬剤を加え、 5 % C 0 2存在下で 3 7 °C 6 時間培養 し 、 培養終了後 5 ? グ ル タ ル ア ル デ ヒ ド で固定、 0 . 0 5 % メ チ レ ン ブ ル ー で染色 した。 さ ら に 0 . 3 H C 1 で 染色色素を抽出、 6 5 0 n mの波長で吸光度を測定 し、 I C 5。 値を算出 した。 結果を表 2 に示す。
Figure imgf000216_0001
〔試験例 3 j
光毒性試験 ：
雌 I C R マ ウ ス （ 5 〜 6 週齢） に被験化合物を静脈内投 与 に 1 0 m g k g 1 0 m に、 し た後、 紫外線 ' 3 2 0
U正された用紙國 91〉 〜 4 0 0 n m , 1 . 8 m W Z c m 2 Z s e c ) を 4 時間照 射 し た。 照射直後を 0 時間 と し、 2 4 , 4 8 時間後の耳の 異常-を観察 した。 耳の異常については、 異常な し （. 0 点） 、 軽度の紅斑 （ 1 点） 、 中等度の紅斑 〔 2 点） 、 重度の紅斑 ま た は浮腫 （ 3 点） と して評価 し た。 結果を表 3 に示す。
Figure imgf000217_0001
〔試験例 4 ]
染色体異常試験 ：
6 0 m m シ ャ ー レ に 1 0 %牛胎児血清加ィ 一 グル M E M 培地に懸濁 した C H L細胞 （ 0 . 2 〜 2 X 1 0 ; ί固 /ゥ ェ ル） を接種 し た。 5 ¾ (： 0 2存在下で 3 7 4 〜 7 2 時間前培養 し、 種々 の濃度の薬剤を含んだ培地に交換、 引 き続き 同一 条件下で培養を行 っ た。 代謝活性化法 ( S 9 添加培地） の 場合は、 6 時間培養後、 薬剤、 S 9 無添加培地に交換 して さ ら に 1 8 時間培養を行 っ た。 直接法の場合は、 2 4 時間 およ び 4 8 時間の 2 通 り の培養を行っ た。 培養後、 日 本環 境変異原学会の定法に基づき染色体標本を作成 し 、 検鏡に よ り 1 0 0 個の分裂中期像を観察後、 構造異常の割合を算 そ の結果、 実 例 4 8 及び実施例 1 1 7 の化合物は、 0 カヽ ら 2 0 0 g , m 1 ま で陰性であ っ た。 r正された用紙 (¾¾9ϋ

Claims

青求の範囲
1 . 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000218_0001
〔式中、 R 'は水素原子又はカルボキ シ保護基を示 し、 R 2は ニ ト ロ基又は置換若 し く は無置換のア ミ ノ 基を示 し、 R 3は ハ ロ ゲ ン原子を示 し、 R 4及び R 5は同一又は異な つ ていて も よ い水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級ア ル キ ル基又は低級ァ ル コ キ シ基を示 し、 R hは水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 ヒ ド ロ キ シ基、 低級アルキル基又はア ミ ノ 基を示 し、 R 7は水素原 子又はハ ロ ゲ ン原子を示 し、 Aは窒素原子又は— C X = ( こ こ で 、 X は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子、 低級ア ル キ ル基又は 低級ア ル コ キ シ基を示す） を示 し 、 Z はハ ロ ゲ ン原子又は 置換基を有 して いて も よ い飽和環状ア ミ ノ 基を示す。 ] で表 わ さ れ る ピ リ ド ン カ ル ボ ン 酸誘導体又 は そ の塩。
2 . 請求項 1 記載の ピ リ ド ン カ ル ボ ン 酸誘導体又は そ の 塩を有効成分と す る抗菌剤。 前正された用紙 (¾¾91)
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