CN110475777A - 用于治疗和预防细菌感染的新吡啶并[2,3-b]吲哚化合物 - Google Patents
用于治疗和预防细菌感染的新吡啶并[2,3-b]吲哚化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新式(I)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所定义和它们的药学上可接受的盐、其对映体或非对映体,和包含所述化合物的组合物及使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物,特别是涉及可用于治疗和/或预防细菌感染的DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂。
发明领域
细菌感染是一持续的医学问题,因为抗菌药物最终会使得它们所作用的细菌产生耐药性。几乎所有现有抗生素药物的细菌耐药性都在增加。许多形式的抗生素耐药性甚至可以跨越国界,并以极快的速度传播。因此迫切需要新型的抗菌化合物。
开发抗菌药物的一个靶点是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(细菌IIA型拓扑异构酶),它们对细胞生命至关重要,可解决DNA复制、转录和重组导致的DNA拓扑问题。DNA促旋酶控制DNA超螺旋并减轻当DNA链未解开时(例如复制期间)发生的拓扑应力。拓扑异构酶IV主要在DNA复制结束时解决连接的染色体二聚体。两种酶均可引起双链DNA断裂;使第二条DNA链通过断裂并重新连接断裂的链。两种酶的活性由ATP的结合和水解驱动。细菌DNA促旋酶由两个A(GyrA)和两个B(GyrB)亚基组成。DNA的结合和切割与GyrA相关,而ATP通过GyrB结合和水解。细菌拓扑异构酶IV也是由两个C(ParC)和两个E(ParE)亚基组成的杂四聚体。后面的亚基与ATP结合(如GyrB),以提供酶催化转换所需的能量。
对于开发广谱抗生素,DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制具有潜力。这些酶在广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中高度保守。有两类抗生素证明了这种作用机制。第一类,由喹诺酮类代表,通过稳定切割的DNA-酶复合物抑制GyrA和ParC亚基,从而整体抑制促旋酶功能,导致细胞死亡。新生霉素是第二类中唯一上市的药物,通过阻断酶的ATP酶活性发挥其作用。新生霉素于20世纪50年代被确定。但其使用迅速下降并最终退出市场,主要是由于其在许多细菌菌株中的低渗透性、自发耐药性发展的增加以及更有效药物(如20世纪60年代和70年代的青霉素酶稳定的青霉素和第一代头孢菌素)的开发。
最近,已经认识到DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的强抑制对于酶抑制剂处理的细菌菌株的低耐药性发展是重要的。与广泛使用的喹诺酮类相比,具有不同作用机制的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂将表现出最小的交叉耐药性,并且可能用于对抗在过去几年中显着增加的喹诺酮耐药性。
发明内容
本发明涉及新式(I)化合物,
其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2(吡咯烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、(羟基C3-7环烷基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基杂环基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氨基、二羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基或杂环基氨基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或杂环基;
R3是H、卤素、氰基或C1-6烷氧基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的对象是新的式(I)化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物及其制备以及式(I)化合物在治疗或预防细菌感染中的用途。式(I)化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的用途也是本发明的一个对象。式(I)化合物显示出优异的抗菌活性、良好的溶解性、良好的CC50特性、改善的微粒体稳定性和/或改善的PK特性。
发明详述
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。此外,阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示式C1-6烷基-O-的基团。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用,表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基,其中该烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子特别是氟原子替换。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基,例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤代吡咯烷基”表示被卤素取代一次、两次或三次的吡咯烷基。卤代吡咯烷基的实例包括但不限于二氟吡咯烷基。
术语“杂环基”表示具有3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环、二环或三环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余环原子为碳。在特别的实施方案中,杂环基是具有4至10个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或双环环系,其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子,其余环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。二环杂环基可以是螺环、稠环或桥环。二环杂环基的实例是十氢萘啶;氮杂二环[3.2.0]庚基;八氢环戊二烯并[b]吡咯基;八氢环戊二烯并[c]吡咯基;1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基;1,7-二氮杂螺[3.4]辛基;1,7-二氮杂螺[4.4]壬基;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基;2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;2,6-二氮杂螺[3.4]辛基;2,7-二氮杂螺[4.4]壬基;2,8-二氮杂螺[4.5]癸基;2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基;3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基;3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基;3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基;3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛基;2,7-二氮杂二环[4.2.0]辛基;3-氮杂二环[3.1.0]己基;5-氮杂螺[2.4]庚基;5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基;6-氮杂螺[3.4]辛基;6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基;六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基;六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基;六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基;氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基;和氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基。部分不饱和的杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。单环或二环杂环基还可以被下列基团取代一次、两次或三次:羟基C1-6烷基、(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C3-7环烷基氨基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基、C3-7环烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、吗啉代C1-6烷基、吡咯烷基或吡咯烷基C1-6烷基。
术语“顺式-异构体”和“反式-异构体”表示分子或部分(moiety)的相对立体化学。例如:作为“顺式-异构体”的中间体C42是指的混合物;类似地,作为“反式-异构体”的中间体C50是指 的混合物。显示相对立体化学的方式也适用于最终化合物。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体,它们是彼此不可重叠的镜像。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质,例如,熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或其它方面不是不合需要的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐,无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸,有机酸选自脂族的、环脂族的、芳族的、芳脂族的、杂环的、羧酸和磺酸类的有机酸,如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐:伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂,例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂。
术语“治疗有效量”表示本发明化合物或分子的量,当给予受试者时,(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症,(ii)减弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状,或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医学或兽医的判断和其他因素而变化。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液,其待被施用于哺乳动物,例如需要其的人。
DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂
本发明涉及式(I)化合物,
其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2(吡咯烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、(羟基C3-7环烷基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基杂环基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氨基、二羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基或杂环基氨基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或杂环基;
R3是H、卤素、氰基或C1-6烷氧基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(ii)根据(i)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2(吡咯烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、(羟基C3-7环烷基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡咯烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氨基、二羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、噁唑基C1-6烷基、氧代哌嗪基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基C1-6烷基或四氢吡喃基氨基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
C1-6烷基氨基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
1,4-二氮杂环庚烷基,其被C1-6烷基取代;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或羟基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷基;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;
3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
3-氮杂二环[3.1.0]己基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
5-氮杂螺[2.4]庚基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基;
6-氮杂螺[3.4]辛基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基;
氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基;
氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基;
氧氮杂环庚烷基;
哌嗪基,其被卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基取代;
哌啶基,所述哌啶基是未取代的或被1个或2个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基和吡咯烷基;
吡唑基,其被独立地选自以下的取代基取代一次或两次:氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷基;
吡咯烷基,所述吡咯烷基是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C3-7环烷基氨基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基、C3-7环烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、吗啉代C1-6烷基和吡咯烷基C1-6烷基;或
硫代吗啉基;
R3是H、卤素、氰基或C1-6烷氧基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(iii)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(二乙基氨基)乙基、(二甲基氨基)丁基、(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)异戊基、(二甲基氨基)异丙基、(二甲基氨基)甲基丙基、(乙基吡咯烷基)甲基、(羟基环丙基)甲基、(羟基甲基)2乙基、(羟基甲基)乙基、(甲基氨基)乙基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌啶基)甲基、氨基、氨基(甲基)丙基、氨基异戊基、环丙基、环丙基氨基、二羟基丙基、二甲基(甲基氨基)乙基、二甲基(吡咯烷基)乙基、二甲基氨基、二甲基氨基(苯基)乙基、乙基、乙基氨基、乙基吡咯烷基、羟基(甲基)丙基、羟基丙基、甲氧基乙基、甲氧基乙基氨基、甲氧基甲基、甲基、甲基氨基、甲基吡咯烷基、吗啉基乙基、吗啉基、吗啉基甲基、噁唑基甲基、氧代哌嗪基乙基、吡嗪基甲基、吡啶基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基氨基或三氟乙基氨基;
R11是H;
R2是二甲基氨基;((环丙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;((环丙基氨基)甲基)吡咯烷基;((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)氟哌啶基;((二甲基氨基)甲基)氟吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)羟基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)甲基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;((甲氧基乙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(环丙基氨基)吡咯烷基;(二甲基氨基)氟吡咯烷基;(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基;(二甲基氨基)羟基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲氧基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基-3,3-二氟吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-5-氮杂螺[2.4]庚基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(羟基乙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(羟基乙基)吗啉基;(羟基乙基)吡咯烷基;(羟基甲基)吡咯烷基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(甲氧基甲基)吗啉基;(吗啉基甲基)吡咯烷基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;(三氟甲基)哌嗪基;(三氟甲基)吡唑基;1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;3a-(氟甲基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;3a-氟-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基;氨基(三氟甲基)吡咯烷基;氨基甲基(三氟甲基)吡唑基;环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;环丙基哌嗪基;二氟吡咯烷基;二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己基;二甲基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚基;二甲基氨基-6-氮杂螺[3.4]辛基;乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;乙基哌嗪基;氟(氨基甲基)吡咯烷基;氟(羟基)吡咯烷基;氟(甲基)-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基;六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;羟基(甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;羟基(甲基)吡咯烷基;羟基(三氟甲基)吡咯烷基;羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;羟基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;羟基甲基(甲基)吡咯烷基;羟基哌啶基;羟基丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基吡咯烷基;异丙基哌嗪基;甲氧基乙基(甲基)氨基;甲氧基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲氧基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲氧基哌啶基;甲基(丙基)氨基;甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基;甲基-1,4-二氮杂环庚烷基;甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基;甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基;甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基氨基;甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基;甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基;甲基吗啉基;甲基哌嗪基;甲基吡咯烷基;吗啉基;氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基;氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基;氧氮杂环庚烷基;哌啶基;吡咯烷基;吡咯烷基哌啶基;或硫代吗啉基;
R3是H、氟、氯、氰基或甲氧基;
R4是H、氟、氯或三氟甲基;
R5是H、氟或氯;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(iv)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中R10是C1-6烷基或C1-6烷基氨基。
本发明的进一实施方案是(v)根据(iv)所述的式(I)化合物,其中R10是甲基或甲基氨基。
本发明的进一实施方案是(vi)根据(iv)所述的式(I)化合物,其中R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;吡咯烷基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;或2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代。
本发明的进一实施方案是(vii)根据(vi)所述的式(I)化合物,其中R2是(二甲基氨基)吡咯烷基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;或甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基。
本发明的进一实施方案是(viii)根据(vi)所述的式(I)化合物,其中R4是卤素。
本发明的进一实施方案是(ix)根据(viii)所述的式(I)化合物,其中R4是氟或氯。
本发明的进一实施方案是(x)根据(viii)所述的式(I)化合物,其中R5是H。
本发明的进一实施方案是(xi)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是C1-6烷基或C1-6烷基氨基;
R11是H;
R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;吡咯烷基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;或2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
R3是H、卤素或氰基;
R4是卤素;
R5是H;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xii)根据(xi)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是甲基或甲基氨基;
R11是H;
R2是(二甲基氨基)吡咯烷基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;或甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;
R3是H、氟、氯或氰基;
R4是氟或氯;
R5是H;
R6是甲基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xi”)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是C1-6烷基或C1-6烷基氨基;
R11是H;
R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;或2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
R3是H、卤素或氰基;
R4是卤素;
R5是H;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xii”)根据(xi)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是甲基或甲基氨基;
R11是H;
R2是甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;或甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;
R3是H、氟、氯或氰基;
R4是氟或氯;
R5是H;
R6是甲基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xiii)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基氨基、吗啉基或吡咯烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;
3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
5-氮杂螺[2.4]庚基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
哌嗪基,其被C1-6烷基取代;
哌啶基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基取代;或
吡咯烷基,其被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基C1-6烷基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xiv)根据(xiii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基;
R11是H;
R2是1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
哌啶基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基取代;或
吡咯烷基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、羟基或吡咯烷基C1-6烷基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H或卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xv)根据(xiv)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(羟基甲基)乙基、氨基、乙基、乙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基甲基、甲基、甲基氨基、三氟乙基氨基;
R11是H;
R2是((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)氟吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)羟基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)甲基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;((甲氧基乙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基;(二甲基氨基)羟基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲氧基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;3a-(氟甲基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基;乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;氟(甲基)-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基;羟基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲氧基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基;甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基;或吡咯烷基哌啶基;
R3是H、氟或氰基;
R4是H、氟或氯;
R5是H或氟;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xvi)根据(ii)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
C1-6烷基氨基;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被羟基C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或C1-6烷基;
哌啶基,其被羟基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
吡唑基,其被氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代两次;
吡咯烷基,其被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基或吡咯烷基C1-6烷基;或
硫代吗啉基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H或卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(xvii)根据(xvi)所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(羟基甲基)2乙基、(羟基甲基)乙基、(甲基氨基)乙基、(甲基哌啶基)甲基、氨基(甲基)丙基、氨基异戊基、乙基、羟基(甲基)丙基、羟基丙基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、吗啉基、吗啉基甲基、吡嗪基甲基、吡咯烷基或吡咯烷基甲基;
R11是H;
R2是((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基)吡咯烷基;(羟基甲基)吡咯烷基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;氨基甲基(三氟甲基)吡唑基;二甲基氨基;氟(氨基甲基)吡咯烷基;氟(羟基)吡咯烷基;六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;羟基(三氟甲基)吡咯烷基;羟基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;羟基哌啶基;羟基吡咯烷基;甲氧基乙基(甲基)氨基;甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基;甲基氨基;甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基;甲基吗啉基;吗啉基;或硫代吗啉基;
R3是H、氟、氯或氰基;
R4是H、氟或氯;
R5是H或氟;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明涉及(i’)式(I)化合物,
其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡咯烷基、羟基C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷基、四氢呋喃基或四氢呋喃基C1-6烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或杂环基;
R3是H或卤素;
R4是卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是C1-6烷基、吡咯烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷基或吗啉基C1-6烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基吡咯烷基、氨基C1-6烷基(卤代C1-6烷基)吡唑基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基吗啉基、卤代C1-6烷基哌嗪基、卤代吡咯烷基或吗啉基;
R3是H或卤素;
R4是卤素;
R5是H;
R6是C1-6烷基;
或者其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(乙基吡咯烷基)甲基、二甲基(吡咯烷基)乙基、乙基、甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基或吡咯烷基甲基;
R11是H;
R2是(二甲基氨基)甲基吡咯烷基、(甲氧基甲基)吗啉基、(三氟甲基)哌嗪基、氨基甲基(三氟甲基)吡唑基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、二氟吡咯烷基、二甲基氨基、甲氧基乙基(甲基)氨基、甲基(丙基)氨基或吗啉基;
R3是H或氟;
R4是氟;
R5是H;
R6是甲基或乙基;
或者其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是(ii’)式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡咯烷基、羟基C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基、吡咯烷基C1-6烷基、四氢呋喃基或四氢呋喃基C1-6烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷基氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
氧杂氮杂二环[2.2.2]庚基;
氧氮杂环庚烷基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基;
哌嗪基,其被卤代C1-6烷基取代;
哌啶基,所述哌啶基是未取代的或被以下基团取代:羟基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基;
吡唑基,所述吡唑基是未取代的或被1个或2个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基和氨基C1-6烷基;
吡咯烷基,所述吡咯烷基是未取代的或被1个或2个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基和羟基C1-6烷基;或
硫代吗啉基;
R3是H或卤素;
R4是卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
根据(ii’)所述的本发明的进一实施方案是(iii’)式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是二甲基氨基(苯基)乙基、(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)异戊基、(二甲基氨基)异丙基、(二乙基氨基)乙基、(二甲基氨基)丁基、(甲基氨基)乙基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌啶基)甲基、(乙基吡咯烷基)甲基、(羟基甲基)2乙基、氨基(甲基)丙基、氨基异戊基、甲氧基乙基、甲基、乙基、甲基氨基、甲基吡咯烷基、羟基(甲基)丙基、(羟基甲基)乙基、羟基丙基、吗啉基、吗啉基甲基、吡嗪基甲基、吡啶基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、二甲基(吡咯烷基)乙基、四氢呋喃基或四氢呋喃基甲基;
R11是H;
R2是二甲基氨基、甲基(丙基)氨基、1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基、5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基、甲氧基乙基(甲基)氨基、甲基氨基、吗啉基、(甲氧基甲基)吗啉基、甲基吗啉基、(二甲基氨基)甲基吗啉基、氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基、氧氮杂环庚烷基、(三氟甲基)哌嗪基、甲氧基哌啶基、羟基哌啶基、哌啶基、(二甲基氨基)甲基哌啶基、氨基甲基(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(二甲基氨基)甲基吡咯烷基、二氟吡咯烷基、氟(氨基甲基)吡咯烷基、羟基(三氟甲基)吡咯烷基、氨基(三氟甲基)吡咯烷基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、(羟基甲基)吡咯烷基、羟基(甲基)吡咯烷基、(羟基乙基)吡咯烷基、(二甲基氨基)吡咯烷基、氟(羟基)吡咯烷基、羟基甲基(甲基)吡咯烷基或硫代吗啉基;
R3是H或氟;
R4是氟;
R5是H、氟或氯;
R6是甲基、三氘代甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
根据(ii’)或(iii’)所述的本发明的进一实施方案是(iv’)式(I)化合物,其中R10是(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡咯烷基或吡啶基C1-6烷基。
根据(ii’)至(iv’)中任何一项所述的本发明的进一实施方案是(v’)式(I)化合物,其中R10是甲基、乙基、(二甲基氨基)乙基、吡啶基甲基、甲基氨基、氨基异戊基、(二乙基氨基)乙基、(二甲基氨基)丁基或甲基吡咯烷基。
根据(ii’)至(v’)中任何一项所述的本发明的进一实施方案是(vi’)式(I)化合物,其中
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
氧氮杂环庚烷基;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基;
哌啶基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;或
吡咯烷基,所述吡咯烷基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或羟基C1-6烷基。
根据(ii’)至(vi’)中任何一项所述的本发明的进一实施方案是(vii’)式(I)化合物,其中R2是(二甲基氨基)甲基哌啶基、(二甲基氨基)甲基吡咯烷基、(二甲基氨基)吡咯烷基、(羟基甲基)吡咯烷基、(甲氧基甲基)吗啉基、5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基、二甲基氨基、甲氧基乙基(甲基)氨基、甲基吗啉基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基或吡咯烷基。
根据(ii’)所述的本发明的进一实施方案是(viii’)式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是C1-6烷基;
R11是H;
R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;或
吡咯烷基,其被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基或(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基;
R3是H或卤素;
R4是卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
根据(viii’)所述的本发明的进一实施方案是(ix’)式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是甲基;
R11是H;
R2是5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基、(二甲基氨基)甲基吗啉基、(二甲基氨基)甲基吡咯烷基或(二甲基氨基)吡咯烷基;
R3是H或氟;
R4是氟;
R5是H或氟;
R6是甲基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
本发明的进一实施方案是选自以下的式(I)化合物:
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[甲基(丙基)氨基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-四氢呋喃-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4,8-双(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(2-氨基-2-甲基-丙基)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-2-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(1-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(2-氨基-3-甲基-丁基)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(吡嗪-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[7-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[7-氯-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙基]-6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-吗啉代-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-苯基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6,7-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)丁基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[反式-3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[反式-3-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(噁唑-5-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-[(二甲基氨基)甲基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)-1,4-氧氮杂环庚-4-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-环丙基-6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,7-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(环丙基氨基)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-8-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3a-(氟甲基)-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3a-(氟甲基)-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氯-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-4-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(3-羟基-1-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-4-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-4-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(吗啉代甲基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3aR,4R,7aS)-4-(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-吗啉代-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(二甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(9-甲基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[9-(2-羟基乙基)-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[9-(2-甲氧基乙基)-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-羟基乙基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-(2-羟基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[7-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-顺式-(4R)-[(二甲基氨基)甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-2-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-6-甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1,8-萘啶-3-甲酸;
(1R)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-(3-羟基丙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-(2-羟基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(1-(二甲基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((1R,5S,6S)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-5-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-5-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a,5-二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a,5-二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-4-(顺式-3-羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-3-羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4S)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氯-4-(顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-5-甲氧基-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-5-甲氧基-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-6-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-氨基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-氨基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(反式-1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(顺式-1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(5R)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(5S)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,7aR)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,7aS)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,4R,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,4S,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,4S,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aR,7aR)-4-羟基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aS)-4-羟基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5-氰基-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,4R,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,7aR)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;和
6-[4-[(3aS,7aS)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
合成
流程1
其中X1、X2、X3和X4是卤素。
式(I)化合物可根据流程1制备。邻-氟硝基苯(Ia)与胺R6-NH2的亲核取代得到苯胺(Ib)。苯胺(Ib)可以用碳酸二叔丁酯保护,得到保护的苯胺(Ic)。苯胺(Ic)中的硝基可以通过还原剂如H2和钯催化剂还原,得到式(Id)化合物。使用钯催化剂和膦配体可以实现式(Id)化合物与三卤代吡啶的偶联,得到式(Ie)化合物。使用钯催化剂和膦配体环化式(Ie)化合物,得到式(If)化合物。式(Ig)化合物可以通过吡啶的氧化然后卤化,例如POCl3或POBr3处理,从式(If)获得。式(Ig)化合物还可以通过将式(Ig)化合物(当R3为H时)用卤化试剂如NCS进一步卤化,然后进行碳酸二叔丁酯再保护来获得。
式(I)化合物可以根据流程1制备。引入R2的式(Ig)化合物偶联可以通过下述来实现:对于某些C-N键形成,胺和碱的亲核取代(R2带有亲核N),或对于某些C-N键形成,Buchwald-Hartwig交叉偶联反应(其中R2带有碱性N),或对于C-C键形成,钯催化的Suzuki偶联(R2作为硼酸酯或硼酸),得到式(Ih)化合物。引入R1的式(Ih)化合物的进一步偶联可以如下进行:使用钯催化的Suzuki偶联,得到式(Ii)化合物。可以在式(Ih)化合物或式(Ii)化合物中实现手性分离。一些特殊的式(Ii)化合物需要通过将式(Ih)化合物转化为作为硼酸酯或硼酸的式(Ij)化合物然后与R1卤化物偶联来反转Suzuki偶联,用于形成C-C键。在酸(例如三氟乙酸)存在下将式(Ii)化合物脱保护,得到式(I)化合物。
流程2
流程2
其中X1、X2、X3和X4是卤素。
或者,式(I)化合物可根据流程2制备。式(Id)化合物与二卤代吡啶的偶联可使用钯催化剂和膦配体实现,得到式(Ik)化合物。使用钯催化剂和膦配体环化式(Ik)化合物,得到式(Im)化合物。可以使用卤化试剂如NCS、NBS或NIS对式(Im)化合物进行卤化,得到式(If)化合物,其随后经历吡啶氧化,然后卤化,例如POCl3或POBr3处理。或者,式(If)化合物可如下获得:通过用卤化试剂如NBS处理式(If)化合物(当R3为H时)得到式(If)化合物(当R3为卤素,特别是溴时)。式(If)化合物还可以如下获得:通过钯介导的取代或芳香族亲核取代将式(If)化合物(当R3为卤素,特别是溴时)转化为式(If)化合物(当R3为CN、OMe等时)。
引入R2的式(Ig)化合物偶联可以通过下述来实现:对于某些C-N键形成,胺和碱的亲核取代(R2带有亲核N),或对于某些C-N键形成,Buchwald-Hartwig交叉偶联反应(其中R2带有碱性N),或对于C-C键形成,钯催化的Suzuki偶联(R2作为硼酸酯或硼酸),得到式(Ih)化合物。引入R1的式(Ih)化合物的进一步偶联可以如下进行:使用钯催化的Suzuki偶联,得到式(Ii)化合物。可以在式(Ih)化合物或式(Ii)化合物中实现手性分离。一些特殊的式(Ii)化合物需要通过将式(Ih)化合物转化为作为硼酸酯或硼酸的式(Ij)化合物然后与R1卤化物偶联来反转Suzuki偶联,用于形成C-C键。在酸(例如三氟乙酸)存在下将式(Ii)化合物脱保护,得到式(I)化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法,该方法包括式(Ii)化合物,
与酸(其可以是例如三氟乙酸)反应;
其中R1-R6如上所定义。当根据上述方法制备时的式(I)化合物也是本发明的对象。
药物组合物和施用
另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物,以及使用本发明化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中,式(I)化合物可以通过在环境温度下在适当的pH和所需的纯度下与生理学上可接受的载体混合来配制,所述生理学上可接受的载体即在用于盖仑制剂施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒的载体。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度,但优选在约3至约8的范围内。在一个实例中,将式(I)化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中,式(I)化合物是无菌的。该化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案以及医师所知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将受这些考虑因素控制,并且是通过抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV来减少细菌负荷或改善宿主存活所需的最小量。例如,这样的量可能低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中,每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药学有效量将为约0.1至1000mg/kg,或者约1至100mg/kg患者体重/天。在另一个实施方案中,口服单位剂型,例如片剂和胶囊,优选含有约5至约5000mg本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用,包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用,并且如果需要的话,用于局部治疗、病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这些组合物可含有药物制剂中的常规的组分例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的,并且在例如Ansel,Howard C.,等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.,等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;和Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。该制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知添加剂,以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅表现、或有助于药物产品(即药物)的制备。
合适的口服剂型的实例是含有约10至500mg本发明化合物的片剂,其混合有约40至400mg无水乳糖、约5至50mg交联羧甲基纤维素钠、约5至50mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg的硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起,然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒,与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂制剂的实例可以通过将本发明化合物(例如5至1000mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如,磷酸盐缓冲液)中来制备,如果需要,加入张力调节剂,例如盐如氯化钠。可以例如使用0.2微米过滤器过滤溶液,以除去杂质和污染物。
因此,一个实施方案包括药物组合物,其包含式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐。在另一实施方案中,包括药物组合物,其包含式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另一个实施方案包括药物组合物,其包含式(I)化合物,用于治疗和/或预防细菌感染。
在一些实施方案中,本发明化合物可作为单剂量或多剂量方案的一部分经口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或通过植入的储库施用。所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。通常,本发明的药物组合物每天施用约1至5次,或者患者情况改善时连续输注施用。
适应症和治疗方法
通过向需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或对映体或非对映体,本发明的化合物可用于治疗和/或预防人或其它动物的细菌感染。本发明的化合物和方法特别适用于被病原体感染的人类患者,所述病原体包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。还可以通过本发明化合物控制的细菌生物的实例包括但不限于以下革兰氏阳性和革兰氏阴性生物:肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.species)、变形杆菌属物种(Proteus spp.species)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),Coag.Neg.Staphylococci、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthraces)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.species)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟型分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、大肠杆菌(E.coli)和溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
细菌感染的实例可包括但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、并发的尿路感染(complicated urinary tract infections)、无并发症的尿路感染(uncomplicated urinary tract infections)、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤和软组织感染、GI感染、骨和关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿性感染。特定细菌感染的实例包括但不限于无并发症的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、并发的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、导管感染、咽炎、鼻窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、万古霉素耐药性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、并发的腹腔内感染(cIAI)和其他腹腔感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输血相关性败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎(endophthalmitisa)、囊性纤维化患者的感染或发热性中性粒细胞减少患者的感染。
此外,本发明涉及式(I)化合物用于治疗和/或预防细菌感染的用途。本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防细菌感染的药物中的用途。另一个实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法,该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或对映体或非对映体。
附图说明
图1.实施例3.01A的晶体分析
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而,它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
文中使用的缩写如下:
ACN或MeCN 乙腈
AcOK 乙酸钾
[α]D20 在20摄氏度的旋光
B2Pin2 双(频哪醇基)二硼
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘
BOMCl 苄基氯甲基酯
CAMHB Caution-Adjusted Mueller Hinton Broth
calc’d 计算的
CC50 导致50%的细胞死亡的浓度
CL 清除率
Ct 循环阈值
d 天
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DHP 二氢吡喃
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EDTA-k2 依地酸
EtOAc或EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
h(s)或hr(s) 小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐
HPLC: 高效液相色谱
HPLC-UV: 具有紫外检测器的高效液相色谱
IV 静脉内
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
MIC 最小抑菌浓度
OD 光密度
Pd-Ad2nBuP Biphenyl 氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)
PE 石油醚
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Precat 预催化剂
prep-HPLC 制备型高效液相色谱法
qPCR 定量聚合酶链反应
qRT-PCR 定量实时聚合酶链反应
rel 相对的
rt 室温
rpm 每分钟转数
SEM 2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
SFC 超临界流体色谱
SM 原料
TLC 薄层色谱
UV 紫外检测器
wt 量重
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物:i)Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge模块。ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径:i)粒径:40-60μm;ii)CAS登记号:硅胶:63231-67-4,粒径:47-60微米硅胶;iii)青岛海洋化工有限公司的ZCX,孔径:200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱,通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用ChiralPak AD-10μ(200×50mm I.D.)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离,流动相A为CO2,B为乙醇。LC/MS谱使用Waters UPLC-SQD质谱获得。标准LC/MS条件如下(运行时间:3分钟):
酸性条件:A:0.1%甲酸和1%乙腈的H2O溶液;B:0.1%甲酸的乙腈溶液;
碱性条件:A:0.05%NH3·H2O的H2O溶液;B:乙腈。
质谱(MS):通常仅报告指示母体质量的离子,并且除非另有说明,否则引用的质量离子是正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。
涉及空气敏感试剂的所有反应均在氩气氛下进行。除非另有说明,否则试剂来自商业供应商原样使用而无需进一步纯化。
制备实施例
中间体A1
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺的制备(化合物A1.2)
在0℃历经15min将甲胺溶液(355g,2.866mol,25%的乙醇溶液)滴加加至2,4-二氟硝基苯(147g,0.924mol)中。加入完成后,将反应混合物在0℃搅拌2h。将溶液用乙醇(500mL)稀释并倒入2L冰水中。将得到的沉淀通过过滤收集并真空干燥,得到5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(143g,63%产率),为黄色固体。
步骤(b)N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备(化合物A1.3)
在0℃向氢化钠(141g,3.5mol,60%在矿物油中的分散体)的干燥四氢呋喃(2.0L)混悬液中分份加入5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(60g,0.35mol,化合物A1.2)。将溶液在0℃搅拌1h。然后将碳酸二叔丁酯(115g,0.53mol)的四氢呋喃(0.5L)溶液滴加加入,并且反应在15℃再持续15h。将反应混合物倒入1.6L冰水中并用EtOAc(1.6L)萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶,1-5%乙酸乙酯的石油醚溶液),得到N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70g,73%产率),为黄色固体。MS(ESI):293.0([M+Na]+),171.0([M-C4H8-CO2+H]+).
步骤(c)N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备(化合物A1.4)
向N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70.0g,259mmol,化合物A1.3)的甲醇(1.0L)溶液中加入钯碳(5.0g,10wt.%载荷)。在H2气氛(50psi)下,将反应混合物在16℃搅拌18h。将剩余的钯催化剂通过过滤除去。将滤液在真空中浓缩,得到N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60g,96%产率),为白色固体。MS(ESI):263.1([M+Na]+),185.0([M-C4H8+H]+),141.0([M-C4H8-CO2+H]+).
步骤(d)N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 的制备(化合物A1.5)
向N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.0g,333mmol,化合物A1.4)和2,3,5-三氯吡啶(66.8g,366mmol,CAS:16063-70-0)的二氧六环(2.0L)溶液中加入碳酸铯(217g,666mmol)、乙酸钯(II)(3.74g,16.7mmol)和BINAP(20.7g,33.3mmol,CAS:98327-87-8)。反应在氮气气氛下在120℃持续16h。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(800mL)稀释。将沉淀通过过滤除去。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶,0.2%至5%EtOAc的石油醚溶液),得到N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75g,58%产率).MS(ESI):390.1([{37Cl}M+H]+),388.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),386.1([{35Cl}M+H]+).
在氮气气氛下,向N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g,12.95mmol)和DBU(3.94g,25.9mmol,CAS:6674-22-2)在邻二甲苯(7.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(7.5mL)的混合物中的溶液中加入乙酸钯(II)(727mg,3.24mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(2.38g,6.48mmol)。将反应混合物在160℃搅拌6h,然后冷却至室温并倒入水(100mL)中。然后将混合物用EtOAc(200mL)萃取并收集有机层并用水(50mL)洗涤两次和盐水(30mL)洗涤两次,用硫酸钠干燥。在真空中浓缩有机层并将残留物通过快速色谱法纯化(硅胶,0.5%至20%EtOAc的二氯甲烷溶液),得到N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(873mg,19.3%产率),为黄色固体。MS(ESI):352.1([{37Cl}M+H]+),350.1([{35Cl}M+H]+).
步骤(e)N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯的制备(中间体A1)
在0℃在氮气气氛下向N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g,13.7mmol,化合物A1.5)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(9.47g,54.9mmol)。反应在30℃持续12h。将反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液(10%,150mL)中并搅拌1h,随后用乙酸乙酯(750mL)萃取三次。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(5N,200mL)和盐水(250mL)洗涤,然后用硫酸钠干燥并真空浓缩,得到N-(3-氯-6-氟-1-氧负离子基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g,96%产率),为棕色固体。MS(ESI):368.1([{37Cl}M+H]+),366.1([{35Cl}M+H]+).
在-5℃向N-(3-氯-6-氟-1-氧负离子基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g,13.1mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加加入三氯氧磷(V)(22.1g,144mmol)。将混合物在-5℃至0℃搅拌1h。然后,在0℃倒入碳酸氢钠水溶液(饱和的,350mL)中。将混合物用EtOAc(500mL)萃取三次,并将合并的有机层用水(200mL)洗涤三次和盐水(150ml)洗涤两次,用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用甲醇(120mL)洗涤,得到N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.16g,42.9%产率),为淡黄色固体。MS(ESI):388.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),386.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),384.1([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.55(s,1H),8.65(s,1H),8.05(d,J=7.0Hz,1H)7.49(dd,J=10.3,2.5Hz,1H)3.26(s,3H)1.19-1.62(m,9H).
中间体A2
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用乙胺溶液(30%的乙醇溶液)替换甲胺溶液制备N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2)。MS(ESI):402.0([{37Cl+37Cl}M+H]+),400.0([{37Cl+35Cl}M+H]+),398.0([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.57(s,1H),8.65(s,1H),8.08(d,1H)7.42(m,1H)3.67(br,2H)1.06-1.51(m,12H).
中间体A3
N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯替换2,4-二氟硝基苯制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3)。MS(ESI):406.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.84(br.s,1H),8.64(s,1H),7.70(m,1H),3.22(s,3H),1.22-1.50(m,9H).
中间体A4
N-(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用2,3,4-三氟硝基苯替换2,4-二氟硝基苯制备N-(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A4)。MS(ESI):406.2([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.2([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.61(br.s,1H),8.59(s,1H),8.26(m,1H),3.04(s,3H),1.22-1.50(m,9H).
中间体A5
N-甲基-N-(3,4,7-三氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用3-氯-2,4-二氟硝基苯替换2,4-二氟硝基苯制备N-甲基-N-(3,4,7-三氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A5)。MS(ESI):420.0([{37Cl+35Cl+35Cl}M+H]+),418.0([{35Cl+35Cl+35Cl}M+H]+).
中间体A6
N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-(三氘代甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯替换2,4-二氟硝基苯,用甲基-d3-胺盐酸盐替换甲胺溶液,并加入3当量DIPEA,在30℃反应15h制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-(三氘代甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A6)。MS(ESI):407.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),405.1([{35Cl+35Cl}M+H]+).
中间体A7
(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁基酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯替换2,4-二氟硝基苯、用乙胺溶液(30%的乙醇溶液)替换甲胺溶液来制备(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.86(br.s,1H),8.66(s,1H),7.65(dd,J=11.54,6.78Hz,1H),3.44~3.90(m,2H),0.86~1.75(m,12H).MS(ESI):416.1({35Cl}M+H)+,418.1({37Cl}M+H)+,438.1({35Cl}M+Na)+.
中间体A8
(3,4-二氯-5,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用1,2,5-三氟-3-硝基苯替换2,4-二氟-1-硝基苯制备(3,4-二氯-5,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A8)。MS(ESI):402.0([{37Cl+37Cl}M+H]+).
中间体A9
甲基(3,4,5-三氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3,4,5-三氯-6-氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺的制备(化合物A9.1)
向搅拌的(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A1,5.0g,13.02mmol)的DMF(150.0mL)溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(2.27g,39.06mmol)和4-甲基苯磺酸(4.48mg,26.04mmol)。将混合物在90℃搅拌12h直到LCMS显示原料完全消耗。将反应混合物冷却回到r.t.,并真空浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=10:1~1:1),得到3,4,5-三氯-6-氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(3.0g;产率:71.9%),为黄色固体。MS(ESI):319.9(M+H]+).
步骤(b)甲基(3,4,5-三氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯 的制备(中间体A9)
向搅拌的3,4,5-三氯-6-氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(3.0g,9.416mmol)和K2CO3(6.5g,47.08mmol)的DMF(60.0mL)溶液中加入碳酸二叔丁酯(6.2g,28.25mmol)。将混合物在25℃搅拌12h直到TLC(石油醚:EtOAc=10:1)和LCMS显示原料完全消耗。将反应混合物真空浓缩,并将残留物通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=20:1~10:1),得到甲基(3,4,5-三氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g;53.8%产率),为黄色固体。MS(ESI):418.0([{35Cl}M+H]+),317.9{M-56}+H]+).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(s,1H),8.59(s,1H),7.27-7.30(m,1H),3.37(s,3H),1.43(m,9H).
中间体A10
(3,4-二氯-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A1类似的方法通过在步骤(a)中用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯替换2,4,5-三氟硝基苯,用乙胺溶液替换甲胺溶液来制备(3,4-二氯-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A10)。MS(ESI):448.0([{35Cl}M+H]+),450.0([{37Cl}M+H]+),392.0{M-56}+H]+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.96(br s,1H),8.69~8.74(m,1H),8.71(s,1H),8.57(s,1H),7.74(s,1H),3.53~3.97(m,2H),1.40~1.61(m,3H),1.02~1.26(m,9H).
中间体A12
(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-4,5-二氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制 备(化合物A12.2)
向搅拌的(2-氨基-4,5-二氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(142.0g,0.550mol,化合物A3.4)和2,3-二氯吡啶(81.4g,0.550mol,化合物A12.1)的二氧六环(1.5L)溶液中加入碳酸铯(358.6g,1.10mol)。将混合物用氮气脱气2min,然后在氮气下加入乙酸钯(II)(12.3g,0.055mol)和BINAP(68.5g,0.110mmol,CAS:98327-87-8)。然后将得到的混悬液加热至110℃并搅拌3h。然后将反应混合物冷却回到r.t.,并用EtOAc(1.0L)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=500:1~20:1),得到(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-4,5-二氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(175.0g,6.1%产率),为白色固体。MS(ESI):370.1([{35Cl}M+H]+),372.1([{37Cl}M+H]+).
步骤(d)(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备(化合物A12.3)
将(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-4,5-二氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(175.0g,473.24mmol,化合物12.2)、Pd2(dba)3(65.0g,71.0mmol,CAS:51364-51-3)、x-phos(67.7g,142.0mmol,CAS:564483-18-7)和DBU(144.0g,946.5mmol,CAS:6674-22-2)溶解在邻二甲苯/DMA(v/v=1:1,260.0mL)的混合物溶液中。将混合物溶液用氮气脱气5min后,将其在130℃加热3h然后冷却回到r.t,并用EtOAc(500mL)稀释。将混合物过滤以除去部分的催化剂和配体并将滤液倒入水(1.0L)中并用EtOAc(2.0L)萃取三次。将合并的有机相用氯化钙水溶液(1N,500mL)洗涤四次、盐水(500mL)洗涤两次,并用无水硫酸钠干燥并真空浓缩,得到粗产物。然后将其用MeOH(800mL)重结晶,得到(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110.0g,69.73%产率),为白色固体。将母液通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=50:1~1:1),得到另外的(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.0g,产率:22.2%),为白色固体。总共获得标题化合物(145.0g,产率:91.92%)。MS(ESI):334.1([M+H]+).
步骤(e)(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
的制备(化合物A12.4)
在-60℃向搅拌的(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(140.0g,0.420mol)和吡啶(166.1g,2.1mol)的四氢呋喃(2.0L)溶液中加入溴(335.6g,2.1mol)。加入后,将混合物升温并在15℃搅拌2h。在LCMS显示原料消耗后,将混合物滴加加入亚硫酸钠水溶液(5.0L,10%)中并在0℃用碳酸钠水溶液调节pH=8.0,并在25℃再搅拌1h。将混合物用EtOAc(2.0L)萃取三次。然后将有机层用碳酸钠水溶液(1.0L)洗涤两次和盐水(1.0L)洗涤三次。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其用MeOH(1.0L)重结晶,得到(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0g,86.6%产率),为黄色固体。MS(ESI):412.1([{79Br}M+H]+),414.1([{81Br}M+H]+).
步骤(f)3-溴-8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲 哚1-氧化物的制备(化合物A12.5)
向搅拌的(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0g,363.9mmol,化合物A12.4)的四氢呋喃(1.2L)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(148.0g,727.8mmol,85%wt)。将混合物用氮气脱气2min,然后在50℃搅拌2h。TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示原料完全消耗后,将反应冷却回到r.t.并将混合物倒入亚硫酸钠水溶液(6.0L,10%)中并搅拌1h。将得到的沉淀通过过滤收集,并用亚硫酸钠水溶液(1.0L,5%)洗涤。将滤饼在减压下蒸发至干,得到3-溴-8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(150.0g,96.3%产率),为黄色固体。LCMS.MS(ESI):428.1([{79Br}M+H]+),430.1([{81Br}M+H]+).
步骤(g)(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔 丁酯的制备(中间体A12)
在冰盐浴下,向搅拌的3-溴-8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(150g,0.35mol)的二甲基甲酰胺/四氢呋喃(2.5L,v/v=1:1)溶液中滴加加入三氯氧磷(V)(421.3g,2.75mol)。将混合物在-5℃~0℃搅拌4h直到TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示原料完全消耗。在0℃下将混合物倒入饱和的碳酸钠的水溶液(5.0L)中并用EtOAc(3.0L)萃取两次。将合并的有机层用饱和的碳酸钠的水溶液(1.0L)洗涤两次,氯化钙水溶液(1N,1.5L)洗涤四次,和盐水(1.0L)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其用MeOH(1.2L)重结晶,得到(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(142.0g,产率:90.76%),为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.85(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.69~7.74(dd,J=11.6,6.8Hz,1H),3.22(s,3H),1.22~1.50(m,9H).MS(ESI):446.0([{79Br}M+H]+),448.0([{81Br}M+H]+).
中间体A13
N-(4-氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备(化合物A13.2)
向(2-氨基-5-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(24.0g,99.9mol,化合物A1.4)和2,3-二氯吡啶(13.3g,89.9mmol)的二氧六环(500.0mL)溶液中加入碳酸铯(65.0g,199.8mmol)。将混合物用氮气脱气2min,随后在氮气下加入乙酸钯(II)(2.24g,9.99mmol)和BINAP(12.8g,19.98mmol,CAS:98327-87-8)。然后,将混悬液加热至100℃并搅拌3h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(2.0L)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=500:1~20:1),得到(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16.0g,78.4%产率),为黄色固体。MS(ESI):296.0([{35Cl}M-t-Bu+H]+),252.0([{35Cl}M-Boc+H]+),374.0([{35Cl}M+Na]+).
步骤(b)(6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备(化合物A13.3)
将(2-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-5-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22.8g,64.77mmol)、Pd2(dba)3(11.9g,12.95mmol,CAS:51364-51-3)、x-phos(12.4g,25.91mmol,CAS:564483-18-7)和DBU(19.7g,129.5mmol,CAS:6674-22-2)的混合物溶解在邻二甲苯/N,N-二甲基乙酰胺(v/v=1:1,40.0mL)的混合溶液中。将混合物溶液用氮气脱气5min,然后在130℃加热并搅拌2h。在TLC(石油醚/EtOAc=5:1)显示原料完全消耗后,将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200mL)稀释并过滤。将滤液倒入水(200mL)中并用EtOAc(200mL)萃取三次。将合并的有机层用CaCl2水溶液(1N,200m L x 3)洗涤和盐水(200m L)洗涤两次。然后将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其用MeOH(200mL)重结晶,得到(6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16.0g,78.4%产率),为黄色固体。MS(ESI):316.0([{35Cl}M+H]+),260.0([{35Cl}M-t-Bu+H]+).
步骤(c)(6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制 备(化合物A13.4)
向(6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g,38.1mmol)的DMF(120mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(19.7g,87.5mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(2.9g,15.2mmol)。将得到的反应混合物在40℃搅拌12h直到LCMS显示原料完全消耗。冷却至室温后,将反应混合物倒入aq.Na2SO3溶液(10%,500mL)中并搅拌2h。然后将混合物过滤,并将滤饼用aq.Na2SO3溶液(10%,200mL)和水(200mL)洗涤。用MeOH(100mL)研磨后,得到(6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.5g,78.8%产率),为黄色固体。MS(ESI):441.9([{35Cl}M+H]+),385.8([{35Cl}M-t-Bu+H]+).
步骤(d)8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1- 氧化物的制备(化合物A13.5)
向(6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11.0g,24.93mmol)的THF(120mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(8.6g,49.86mmol)并将得到的混合物溶液在50℃搅拌2h。在LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物冷却至室温并倒入aq.Na2SO3溶液(10%,200mL)中并搅拌2h。然后将混合物溶液过滤,并将滤饼用aq.Na2SO3溶液(10%,100mL)、水(100mL)洗涤,并真空干燥,得到8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(12g,26.24mmol,85.08%产率),为黄色固体。MS(ESI):457.9([{35Cl}M+H]+),401.9([{35Cl}M-t-Bu+H]+),479.9([{35Cl}M+Na]+).
步骤(e)N-(4-氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯的制备(中间体A13)
在-5℃向N-(6-氟-3-碘-1-氧负离子基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.15mL,21.2mmol)的THF(100mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加加入三氯氧磷(27.3mL,292.9mmol)。加入后,将反应混合物在-5℃搅拌3h直到LCMS显示原料完全消耗。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(1000mL)中,形成白色混悬液。过滤后,将滤饼用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和水(300mL)洗涤,得到粗黄色产物,通过用MeOH(100mL)研磨将其纯化,得到N-(4-氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.5g,52.27%产率),为浅黄色固体。MS(ESI):476.0([{35Cl}M+H]+),419.9([{35Cl}M-t-Bu+H]+).
中间体A14
(3-溴-4,6-二氯-5-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以与中间体A12类似的方法在步骤(a)中通过用(2-氨基-5-氯-4-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯替换(2-氨基-4,5-二氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备(3-溴-4,6-二氯-5-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A14)。MS(ESI):464.0([{37Cl+35Cl}M+H]+),462.0([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ=8.72(s,1H),7.42(d,J=6.0Hz,1H),3.37(s,3H),1.41(br d,9H).
中间体A16
(3,4-二氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺的制备(化合物A16.2)
向8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(化合物A16.1,5.0g,13.67mmol)的THF/H2O(100.0mL,v/v=8:1)溶液中加入NH4Cl(5.8g,109.36mmol)和Zn粉(4.47g,68.35mmol),并将得到的反应混合物在25℃搅拌3h。在LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(100mL)洗涤三次,并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,94.1%产率),为白色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):350.2([{37Cl}M+H]+),352.2([{35Cl}M+H]+).
步骤(b)(5-溴-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
的制备(化合物A16.3)
向(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g,12.86mmol)的无水DMF(60.0mL)溶液中加入NBS(4.58g,25.72mmol)和TsOH·H2O(1.22g,6.43mmol)。将反应混合物在45℃搅拌2h直到LCMS显示原料完全消耗。然后将反应混合物倒入aq.Na2SO3溶液(10%,200.0mL)中并用aq.Na2CO3溶液调节至pH=8。将混合物在25℃搅拌0.5h,然后将其用EtOAc(150mL)萃取三次。将有机层用CaCl2饱和水溶液(100.0mL)洗涤四次,盐水(100.0mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物。将其用MeOH(40.0mL)重结晶,得到(5-溴-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g,87.04%产率),为黄色固体。MS(ESI):428.0([{79Br}M+H]+),430.0([{81Cl}M+H]+).
步骤(c)(3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁
酯的制备(化合物A16.4)
在手套箱中在氩气下,向(5-溴-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.03mmol)、Zn(CN)2(1.42g,12.13mmol)的NMP(10.0mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(350.0mg,0.303mmol)。将得到的反应混合物在氩气下在130℃搅拌2h。在LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(80mL)洗涤三次,并将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其用MeOH重结晶,得到(3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,87.98%产率),为黄色固体。MS(ESI):375.0([{35Cl}M+H]+),377.0([{37Cl}M+H]+).
步骤(d)8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]
吲哚1-氧化物的制备(化合物A16.5)
向(3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.67mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入m-CPBA(1.08g,5.34mmol,85%wt)。将反应混合物用氮气脱气2min,然后将其在45℃搅拌2h。在TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示原料完全消耗后,将反应混合物倒入aq.Na2SO3溶液(10%,50.0mL)中并搅拌1h。将得到的沉淀通过过滤收集并将滤饼用5%aq.Na2SO3溶液(5%,50.0mL)洗涤。将滤饼真空干燥,得到粗产物8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(1.0g,95.9%产率),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):391.1([{35Cl}M+H]+),393.1([{37Cl}M+H]+).
步骤(e)(3,4-二氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸
叔丁酯的制备(中间体A16)
在冰盐浴下向8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(1.0g,2.56mmol)的DMF/THF(10.0mL,v/v=1:1)溶液中滴加加入POCl3(4.26g,27.8mmol)并将得到的反应混合物在-5℃~0℃搅拌1h。在TLC(石油醚:EtOA=2:1)和TLC显示原料完全消耗后,在0℃将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中,随后用EtOAc(200mL)萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)洗涤两次,aq.CaCl2溶液(1N,50mL)洗涤四次和盐水(50mL)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=100:1~2:1,20%DCM作为添加物),得到(3,4-二氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(900.0mg,85.94%产率),为黄色固体。MS(ESI):409.2([{35Cl}M+H]+),411.2([{37Cl}M+H]+).
中间体A17
(3,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔 丁酯(化合物A17.1)
向(5-溴-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,1.98mmol,化合物A16.3)的MeOH(10mL)溶液中加入t-Bu Xphos Biphenyl Precat(G3)(100mg,0.126mmol,CAS#1447963-75-8)和NaOMe(300mg,5.55mmol),然后在氩气下将得到的混合物在70℃搅拌36hrs。然后将混合物冷却至室温,形成大量沉淀。将混合物过滤,将滤饼用H2O(20mL)洗涤并真空干燥,得到(3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(680mg,90.2%),为白色固体。MS(ESI):382.1([{37Cl}M+H]+),380.1([{35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.21(s,1H),8.48(s,1H),8.42(s,1H),7.42(d,J=13.6Hz,1H),4.16(s,3H),3.20(d,3H),1.23(s,9H).
步骤(b)8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3- b]吲哚1-氧化物(化合物A17.2)
向(3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(680mg,1.79mmol,化合物A17.1)的THF(10mL)混合物中加入m-CPBA(730mg,3.60mmol),然后将得到的混合物在40℃搅拌3hrs。然后将混合物冷却至室温,然后倒入中Na2SO3(aq.10%,100mL)中,形成大量沉淀。将混合物过滤,将滤饼用H2O(20mL)洗涤并真空干燥,得到8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(720mg,粗品),为黄色固体,没有进一步纯化将其用于下一步骤。MS(ESI):398.0([{37Cl}M+H]+),36.0([{35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.64(s,1H),8.09(s,1H),7.46-7.42(d,J=13.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.24(s,3H),1.28(s,9H).
步骤(c)(3,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯(中间体A17)
在-10~0℃向8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(660mg,1.64mmol,化合物A17.1)的THF/DMF(20.0mL,1/1)混合物中加入POCl3(3.02g,17.50mmol),然后将得到的混合物在该温度搅拌3.5hrs。将混合物滴加加入sat.NaHCO3(100mL)溶液中,将其然后用EtOAc(80mL)萃取三次。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到粗物质,将其用硅胶柱采用石油醚/EtOAc 20/1至8/1纯化,得到(3,4-二氯-6-氟-5-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(480.0mg,纯度~70%,产率:45.3%),为黄色固体。MS(ESI):418.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),416.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),414.1([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.93(s,1H),8.53(s,1H),7.25-7.24(d,J=13.6Hz,1H),4.10(s,3H),3.50(s,3H),1.35(s,9H).
中间体A18
(3-溴-4,5,6-三氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
(3-溴-4,5,6-三氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体A18)
向(3-溴-4,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(250.0mg,0.624mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入TsOH·H2O(65.0mg,0.342mmol)和NCS(170.0mg,1.27mmol),然后将得到的混合物在50℃搅拌5hr。然后将混合物通过反相柱(PR18)采用H2O(0.225%TFA)-MeCN(65%MeCN的H2O溶液至90%MeCN的H2O溶液)纯化,得到(3-溴-4,5,6-三氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(240.0mg,89.1%),为白色固体。MS(ESI):484.0([{35Cl+37Cl+37Cl+81Br}M+H]+或[{37Cl+37Cl+37Cl+79Br}M+H]+),482.0([{35Cl+35Cl+37Cl+81Br}M+H]+或[{35Cl+37Cl+37Cl+79Br}M+H]+),480.0([{35Cl+35Cl+35Cl+81Br}M+H]+或[{35Cl+35Cl+37Cl+79Br}M+H]+),478.0([{35Cl+35Cl+35Cl+79Br}M+H]+).1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.71(s,1H),8.67(s,1H),7.51(s,1H)3.35(s,3H)1.42(s,9H).
中间体A20
(4,5-二氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
(4,5-二氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的 制备(中间体A20)向(4-氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A13,3.0g,6.30mmol)的DMF(90.0mL)溶液中加入NCS(1.68g,12.6mmol)和TsOH(0.975g,5.67mmol)。将得到的反应混合物在60℃搅拌12h。在LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物倒入aq.Na2SO3溶液(10%,500mL)中并搅拌2h。然后将混合物溶液过滤,并将滤饼用aq.Na2SO3溶液(10%,200mL)、水(200mL)洗涤,并用MeOH(100mL)研磨,得到粗产物。然后将其通过硅胶快速柱(石油醚:EtOAc=3:1)纯化,得到(4,5-二氯-6-氟-3-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,46.9%产率),为黄色固体。MS(ESI):510.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.89(br s,1H),8.89(d,J=3.1Hz,1H),7.69(br d,J=10.3Hz,1H),3.22(br s,3H),1.21(br s,9H).
中间体B1
[8-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.1)
化合物B1.1根据WO 2010/136817A1中公开的方法制备。MS(ESI):347.0([{81Br}M+H]+),345.0([{79Br}M+H]+
步骤(b)2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)
化合物B1.2根据US 2004/0176380A1中公开的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.00(br.s,2H)2.66(s,3H),2.61(s,3H)1.69(s,4H)1.19-1.26(m,6H)
步骤(c)(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-[(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙 基)氨基]丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.3)
将搅拌的(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.1,0.6g,1.74mmol)和2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2,0.27g,2.09mmol)的THF(15mL)溶液加热至70℃并搅拌3h。然后,将溶液冷却至室温并真空浓缩,得到粗产物(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-[(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)氨基]丙-2-烯酸乙酯(0.74g,96%产率),为黄色油状物。然后没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):444.2([{81Br}M+H]+),442.2([{79Br}M+H]+
步骤(d)6-溴-1-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸 乙酯(化合物B1.4)
将(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-[(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)氨基]丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.3,0.74g,1.68mmol)和K2CO3(0.72g,5.21mmol)的DMF(20mL)溶液加热至70℃并搅拌16h。然后将反应冷却至室温并倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL)萃取两次。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过硅胶快速色谱法纯化(1-2%甲醇的二氯甲烷溶液),得到6-溴-1-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(210mg,30%产率),为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.00(s,1H),8.93(d,J=2.6Hz,1H),8.76(d,J=2.6Hz,1H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),3.37(s,2H),2.27(m,4H),1.88(s,6H)1.58(m,4H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI):424.1([{81Br}M+H]+),422.1([{79Br}M+H]+
步骤(e)[8-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘 啶-3-基]硼酸(中间体B1)
将6-溴-1-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B1.4,200mg,0.47mmol)、双(频哪醇基)二硼(240mg,0.95mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(217mg,0.24mmol)、XPhos(113mg,0.24mmol)和乙酸钾(140mg,1.42mmol)的混合物溶解在二氧六环(3.0mL)中。将溶液用氩气脱气5min,然后在100℃搅拌2h。将反应混合物冷却回到室温,并将沉淀通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩,得到粗产物,然后将其通过反相HPLC纯化,得到[8-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸,为黄色固体(80mg,44%产率).MS(ESI):388.2([M+H]+)
中间体B2
(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用甲胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):277.1([M+H]+)
中间体B3
(6-乙氧基羰基-8-乙基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用乙胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):291.1([M+H]+)
中间体B4
[6-乙氧基羰基-8-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.1)
化合物B1.1根据WO 2010/136817A1中公开的方法制备。MS(ESI):347.0([{81Br}M+H]+),345.0([{79Br}M+H]+
步骤(b)6-溴-1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B4.2)
向(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.1,800.0mg,2.24mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1,500.0mg,1.74mmol)并将得到的混合物在60℃搅拌2h。然后,将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(40mL)萃取三次。然后将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)洗涤三次,盐水(40mL)洗涤三次,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其通过反相HPLC纯化,得到6-溴-1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(620.0mg,68%产率),为白色固体。MS(ESI):408.0([{81Br}M+H]+),410.0([{79Br}M+H]+
步骤(c)[6-乙氧基羰基-8-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-氧代-1,8-萘啶-3- 基]硼酸(中间体B4)
向搅拌的6-溴-1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B4.2,300.0mg,0.735mmol)、B2Pin2(250.0mg,0.984mmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(90.0mg,0.123mmol)和AcOK(250.0mg,2.55mmol)。将得到的反应混合物在N2下在80℃搅拌4h。将其冷却回到室温后,将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤两次。然后将滤液真空浓缩,得到粗产物,将其通过反相HPLC纯化,得到[6-乙氧基羰基-8-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(150.0mg,54.7%产率),为白色固体。MS(ESI):374.1([M+H]+)
中间体B5
[8-[(4-叔丁氧基羰基吗啉-3-基)甲基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):462.1([M+H]+)
中间体B6
[8-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):432.2([M+H]+)
中间体B7
[8-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基)甲基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):446.2([M+H]+)
中间体B8
[6-乙氧基羰基-8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用1-(4-甲氧基苯基)甲胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):383.0([M+H]+)
中间体B9
[6-乙氧基羰基-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用1-甲基吡咯烷-3-胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):346.1([M+H]+)
中间体B10
(6-乙氧基羰基-5-氧代-8-四氢呋喃-3-基-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用四氢呋喃-3-胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):333.1([M+H]+)
中间体B11
[8-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用2-二甲基氨基乙胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):334.1([M+H]+)
中间体B12
[6-乙氧基羰基-8-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用2-甲氧基乙胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):321.1([M+H]+)
中间体B13
[8-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):420.2([M+H]+)
中间体B14
[6-乙氧基羰基-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):389.2([M+H]+).
中间体B15
[6-乙氧基羰基-5-氧代-8-(4-吡啶基甲基)-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用4-吡啶甲胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):354.1([M+H]+).
中间体B16
[6-乙氧基羰基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用(1-甲基哌啶-4-基)甲胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):374.2([M+H]+).
中间体B17
[6-乙氧基羰基-8-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(Z)-2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B17.1)
化合物B17.1根据WO 2006/050942A1中公开的方法制备。MS(ESI):361.0([{79Br+35Cl}M+H]+).
步骤(b)6-溴-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B17.2)
向搅拌的(Z)-2-(5-溴-2-氯-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B17.1,425.0mg,1.18mmol)的乙腈(12.0mL)溶液中加入DIPEA(411μL,2.35mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(210mg,2.35mmol)。将得到的混合物在85℃加热2h,然后将其冷却回到室温。将K2CO3(325mg,2.35mmol)加入到反应混合物中,并将溶液在85℃再搅拌12h。冷却回室温后,将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(40mL)萃取三次。将合并的有机物用NH4Cl饱和水溶液(40mL)洗涤三次,用盐水(40mL)洗涤,过滤并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过硅胶快速色谱法纯化(0-5%MeOH的DCM溶液),得到6-溴-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(220.0mg,51%产率),为灰白色固体。MS(ESI):371.0([{81Br}M+H]+),369.0([{79Br}M+H]+
步骤(c)[6-乙氧基羰基-8-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(中间体B17)
向搅拌的6-溴-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B17.2,190.0mg,0.515mmol)和B2Pin2(261.0mg,1.03mmol)的二氧六环(12.0mL)溶液中加入Pd2(dba)3(47.1mg,0.052mmol)、Xphos(49.1mg,0.103mmol)和AcOK(152.0mg,1.54mmol)。在N2下在95℃搅拌3h后,将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤两次。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过反相HPLC纯化,得到[6-乙氧基羰基-8-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(105.0mg,61%产率),为灰白色固体。MS(ESI):335.1([M+H]+).
中间体B18
[8-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用N-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):434.2([M+H]+).
中间体B19
[6-乙氧基羰基-5-氧代-8-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用四氢糠基胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):347.1([M+H]+)
中间体B20
[8-[(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)甲基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用4-Boc-2-(氨基甲基)吗啉替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):462.2([M+H]+).
中间体B21
[6-乙氧基羰基-8-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)乙基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)6-溴-1-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲 酸乙酯(化合物B21.1)
以与化合物B17.2类似的方法通过用2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备化合物B21.1。MS(ESI):387.1([{81Br}M+H]+),385.1([{79Br}M+H]+.
步骤(b)6-溴-1-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)乙 基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物21.2)
向100mL圆底烧瓶中加入DHP(578μl,6.32mmol)、6-溴-1-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B21.1,406mg,1.05mmol)和p-甲苯磺酸一水合物(20mg,0.11mmol)和DCM(20mL)。将得到的浅黄色溶液在45℃加热15h,然后冷却回到室温。在减压下除去挥发物,并将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(0%至5%MeOH的DCM溶液),得到6-溴-1-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(580mg,1.05mmol,99%产率),为黄色固体。MS(ESI):555.2([{81Br}M+H]+),553.2([{79Br}M+H]+.
步骤(c)[6-乙氧基羰基-8-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧 基甲基)乙基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(中间体B21)
向搅拌的6-溴-1-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B21.2,580mg,1.05mmol)和B2Pin2(535mg,2.11mmol)的二氧六环(14.0mL)溶液中加入Pd2(dba)3(96.5mg,0.105mmol)、Xphos(100mg,0.211mmol)和AcOK(310mg,3.16mmol)。将反应混合物在N2下在微波反应器中在100℃加热3h。冷却回到室温后,将反应混合物过滤,并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤两次。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过反相HPLC纯化,得到[6-乙氧基羰基-8-[1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)乙基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(196mg,36%产率),为浅黄色固体。MS(ESI):519.3([M+H]+).
中间体B22
[6-乙氧基羰基-8-(1-甲基-2-四氢吡喃-2-基氧基-乙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B21类似的方法通过在步骤(a)中用2-氨基丙-1-醇替换2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇制备标题化合物。MS(ESI):405.2([M+H]+).
中间体B23
[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用1-甲基肼甲酸叔丁酯替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):392.3([M+H]+).
中间体B24
[6-乙氧基羰基-5-氧代-8-(2-四氢吡喃-2-基氧基丙基)-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B21类似的方法通过在步骤(a)中用1-氨基丙-2-醇替换2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇制备标题化合物。MS(ESI):405.2([M+H]+)
中间体B25
[6-乙氧基羰基-8-[(1S)-1-(羟基甲基)-2,2-二甲基-丙基]-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用(S)-叔-亮氨醇替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):363.2([M+H]+).
中间体B26
[8-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用(1-氨基-3-甲基-2-丁基)氨基甲酸2-甲基-2-丙酯替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1),在步骤(b)中反应时间为12h,和在步骤(c)中在100℃反应温度反应12h制备标题化合物。MS(ESI):448.2([M+H]+).
中间体B27
[6-乙氧基羰基-5-氧代-8-(吡嗪-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用吡嗪-2-基甲胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1),并在回流温度下反应,制备标题化合物。MS(ESI):355.1([M+H]+).
中间体B28
[8-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用2-N,2-N,2-三甲基丙烷-1,2-二胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):362.1([M+H]+)
中间体B29
[8-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):348.1([M+H]+).
中间体B30
(6-乙氧基羰基-8-吗啉代-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用吗啉-4-胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):348.1([M+H]+).
中间体B31
[8-(二甲基氨基)-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用1,1-二甲基肼盐酸盐替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):306.1([M+H]+).
中间体B32
[8-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用N1,N1-二乙基乙烷-1,2-二胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):362.1([M+H]+).
中间体B33
[8-[2-(二甲基氨基)-2-苯基-乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用N1,N1-二甲基-1-苯基乙烷-1,2-二胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):410.0([M+H]+).
中间体B34
[8-[2-(二甲基氨基)丁基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用2-N,2-N-二甲基丁烷-1,2-二胺替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):362.2([M+H]+).
中间体B35
6-二羟硼基-1-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用1-乙基肼甲酸叔丁酯替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):406.1([M+H]+)
中间体B36
[6-乙氧基羰基-8-(噁唑-5-基甲基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)6-溴-1-(噁唑-5-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B36.2)
将(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B1.1(600mg,1.74mmol)、噁唑-5-基甲胺(化合物B1087.1,205mg,2.09mmol)和K2CO3(720mg,5.21mmol)的THF(10.0mL)混合物溶液在70℃搅拌16h。冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释,用盐水(30mL)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其用MTBE(5mL)研磨,得到6-溴-1-(噁唑-5-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(120mg,18.25%产率),为黄色固体。MS(ESI):380.0([{81Br}M+H]+),378.0([{79Br}M+H]+).
步骤(b)[6-乙氧基羰基-8-(噁唑-5-基甲基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(中间体B36)
将6-溴-1-(噁唑-5-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B36.2,100mg,0.260mmol)、B2Pin2(80mg,0.320mmol)、AcOK(78mg,0.790mmol)、Xphos(25mg,0.050mmol)和Pd2(dba)3(24mg,0.030mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)混合物溶液在110℃搅拌2h。冷却至室温后,将混合物溶液用DCM(30mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其用MTBE(5mL)和乙醚(5mL)研磨,得到[6-乙氧基羰基-8-(噁唑-5-基甲基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(80mg,88.18%产率),为黄色固体。MS(ESI):344.1([M+H]+).
中间体B37
(R)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物。MS(ESI):432.1([M-82+H]+).
中间体B38
(8-((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(Z)-2-(5-溴-2-氟-吡啶-3-羰基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酸乙酯(化合物B38.1)
以与化合物B4.2类似的方法通过在步骤(b)中用肼甲酸叔丁酯替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺来制备化合物B38.1。MS(ESI):415.0([{81Br}M+H]+),412.0([{79Br}M+H]+)
步骤(b)6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-氧代-1,4-二 氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B38.2)
在氮气气氛下向搅拌的6-溴-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B38.1,540.0mg,1.31mmol)和4-溴-四氢吡喃(1.08g,6.55mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(905.1mg,6.55mmol)。将混合物在70℃搅拌24h,然后其冷却回到室温并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其然后通过Prep-HPLC纯化,得到6-溴-1-[叔丁氧基羰基(四氢吡喃-4-基)氨基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(530mg,77%产率),为棕色固体。MS(ESI):498.1([{81Br}M+H]+),496.1([{79Br}M+H]+).
步骤(c)(8-((叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-6-(乙氧基羰基)-5-氧 代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸(中间体B38)
在N2下向搅拌的B2Pin2(429.7mg,1.69mmol)、6-溴-1-[叔丁氧基羰基(四氢吡喃-4-基)氨基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B1095.2,420.0mg,0.850mmol)、Xphos(80.6mg,0.170mmol,0.200eq)和Pd2(dba)3(77.49mg,0.080mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中,加入AcOK(0.16mL,2.54mmol)。将反应混合物在100℃搅拌4h直到原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物重新悬浮在H2O(50mL)中并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到[8-[叔丁氧基羰基(四氢吡喃-4-基)氨基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(230.0mg,57%产率),为黄色固体。MS(ESI):462.2([M+H]+).
中间体B39
[6-乙氧基羰基-8-(3-羟基-1-甲基-丙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B36类似的方法通过在步骤(a)中用环丙胺替换噁唑-5-基甲胺(化合物B36.1)并使用三乙胺作为碱制备标题化合物。MS(ESI):303.2([M+H]+).
中间体B40
1-((叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基)-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用1-环丙基肼甲酸叔丁酯替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):418.1([M+H]+)
中间体B41
[6-乙氧基羰基-8-(3-羟基-1-甲基-丙基)-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B36类似的方法通过在步骤(a)中用3-氨基丁-1-醇替换噁唑-5-基甲胺(化合物B36.1),并使用三乙胺作为碱制备标题化合物。MS(ESI):335.1([M+H]+).
中间体B42
(6-(乙氧基羰基)-8-((1-羟基环丙基)甲基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B36类似的方法通过在步骤(a)中用1-(氨基甲基)环丙醇替换噁唑-5-基甲胺(化合物B36.1)制备标题化合物。MS(ESI):333.2([M+H]+).
中间体B43
(6-(乙氧基羰基)-8-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B4类似的方法通过在步骤(b)中用2-吗啉代乙胺替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1)制备标题化合物。MS(ESI):376.0([M+H]+).
中间体B44
(6-(乙氧基羰基)-5-氧代-8-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物B44.3)
向搅拌的哌嗪-2-酮(化合物B44.1,4.5g,44.95mmol)和K2CO3(12.42g,89.89mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入叔丁基N-(2-溴乙基(化合物B44.2,10.07g,44.95mmol)并将得到的混合物加热至50℃并在该温度搅拌12h。冷却至室温后,将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(0-10%MeOH的DCM溶液),得到(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.7g,产率:67.54%),为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.56(s,1H),4.96(s,1H),3.40-3.38(m,2H),3.28-3.26(m,2H),3.16(s,2H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.56(t,J=6.0Hz,2H),1.46(s,9H).
步骤(b)4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮(化合物B44.4)
在0℃向(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物B44.3,2.0g,8.22mmol)的DCM(85.0mL)溶液中加入TFA(4.7mL)。然后将混合物升温至25℃并搅拌1h,然后将其在减压下浓缩,得到残留物。将残留物用MeOH(50mL)稀释并用碱性树脂调节至pH=8~9。将混合物过滤,并将滤液在真空中浓缩,得到4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮(1.0g,产率:71.01%),为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:3.38-3.36(t,J=5.2Hz,2H,),3.18(s,2H),3.10-3.08(m,2H),2.77-2.71(m,4H).
步骤(c)6-溴-4-氧代-1-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲 酸乙酯(化合物B44.5)
以与中间体B4类似的方法通过用4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮(化合物B1201.4)替换(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物B4.1),并在步骤(b)中在80℃反应温度下反应12h制备标题化合物。MS(ESI):424.9([{81Br}M+H]+),423.0([{79Br}M+H]+).
步骤(d)(6-(乙氧基羰基)-5-氧代-8-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-5,8-二氢-1, 8-萘啶-3-基)硼酸(中间体B44)
以与中间体B4类似的方法在步骤(c)中在100℃反应温度下反应12h制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.80(s,1H),4.67(m,2H),4.27-4.21(m,2H),3.10(s,3H),3.01(s,2H),2.74-2.50(m,4H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).
中间体B45
(8-((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-6-(乙氧基羰基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基)硼酸
以与中间体B38类似的方法通过在步骤(b)中用2-溴-1,1,1-三氟乙烷替换4-溴-四氢吡喃制备标题化合物。MS(ESI):460.1([M+H]+).
中间体B46
(S)-1-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
以与中间体B17类似的方法通过在步骤(b)中用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):432.1([M-82+H]+).
中间体B47
[8-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体B1类似的方法通过在步骤(c)中用(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲胺替换2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-2-胺(化合物B1.2)制备标题化合物。MS(ESI):377.2([M+H]+)
中间体B48
6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)6-溴-4-氧代-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸 乙酯(化合物B48.1)
向2-(5-溴-2-氯烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的DMF(5mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙基肼(0.16g,1.38mmol)和K2CO3(573.3mg,4.15mmol)。将得到的混合物在120℃搅拌18h,然后将其冷却回到室温。将混合物倒入水(200mL)中并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到粗产物,将其在EtOAc(20mL)中重结晶,得到6-溴-4-氧代-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(100.0mg,18.35%产率),为白色固体。MS(ESI):394.1([{79Br}M+H]+),396.0([{81Br}M+H]+).
步骤(b)6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1, 8-萘啶-3-甲酸乙酯(中间体B48)
向搅拌的6-溴-4-氧代-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物B4003A.1,100.0mg,0.250mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(37.0mg,0.370mmol)和(Boc)2O(276.8mg,1.27mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌15h直到LCMS显示反应完全。然后将反应混合物在减压下浓缩至干,并将残留物通过硅胶快速色谱法纯化(10%EtOAc的己烷溶液),得到6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(50.0mg,39.87%产率),为黄色固体。MS(ESI):494.1([{79Br}M+H]+),496.0([{81Br}M+H]+)
中间体C1
N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯的制备(化合物C1.2)
在0℃向搅拌的3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物C1.1,4.0g,19.2mmol)的干燥DMF(50.0mL)溶液中加入NaH(1.5g,38.5mmol)并在0℃搅拌1h,然后加入PMBCl(3.6g,23.1mmol)的DMF溶液。然后将反应升温至室温并搅拌3h。然后将其倒入水(100mL)中,并用EtOAc(200mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=20:1~5:1),得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(3.8g,60%产率),为黄色固体。MS(ESI):329.2([M+H]+).
步骤(b)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸的制备(化合物C1.3)
将搅拌的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(3.8g,11.3mmol)和NaOH(9.0g,225mmol)的EtOH(30.0mL)和水(15.0mL)混合物溶液在60℃搅拌2h。将反应冷却至室温后,将HCl(28%的水溶液)滴加加至混合物中,并调节pH=3。然后将反应混合物真空浓缩。将残留物再溶解在EtOAc(100mL)中并用水(100mL)洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。在高真空下进一步干燥得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(3.3g,97%产率),为黄色固体。MS(ESI):301.2([M+H]+).
步骤(c)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺的制备(化合物C1.4)
将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酸(3.2g,10.7mmol)、NH4Cl(2.85g,53.3mmol)、HOBt(1.73g,12.8mmol)、PyBOP(6.66g,12.8mmol)和DIPEA(8.25g,64.0mmol)的DMF(30.0mL)混合物溶液在N2气氛下在30℃搅拌1h。然后,将反应混合物倒入水(100.0mL)中并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过Prep-HPLC纯化,得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(3.0g,94%产率),为黄色油状物。MS(ESI):300.2([M+H]+).
步骤(d)[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺的制备(化合物C1.5)
在0℃向搅拌的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(2.9g,9.7mmol)的干燥THF(25.0mL)溶液中加入LAH(1.84g,48.5mmol)。加入后,在N2气氛下将反应混合物升温至80℃并搅拌2h。然后将其冷却回到0℃并依次加入水(1.8mL)、15%NaOH水溶液(3.6mL)和水(1.8mL)。将混合物溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释并过滤。将滤液用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。在高真空下进一步干燥,得到[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(2.6g,94%产率),为无色油状物。MS(ESI):286.2([M+H]+).
步骤(e)[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺的制备(化合物C1.6)
向[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲胺(2.5g,8.8mmol)的MeCN(40mL)和水(10.0mL)溶液中加入硝酸铈铵(19.2g,35.0mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌2h,然后用aq.NaOH溶液碱化至pH=9并用MeOH(400mL)稀释。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。在高真空下进一步干燥得到粗[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺(1.5g),为黄色固体。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
步骤(f)N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体C1)
将[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲胺(1.5g,8.5mmol)、Boc2O(2.78g,12.7mmol)和DIPEA(3.28g,25.4mmol)的MeOH(50.0mL)混合物溶液在室温搅拌1h。然后,将反应混合物真空浓缩,倒入水(100mL)中,并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到N-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g,47%产率),为白色固体。MS(ESI):266.3([M+H]+).
中间体C2
顺式-1-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)-N,N-二甲基-甲胺盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)顺式-3-[(二甲基氨基)甲基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯- 5-甲酸叔丁酯(化合物C2.2)
向搅拌的顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯(化合物C2.1,240mg,0.99mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(370mg,5.94mmol)和多聚甲醛(583mg,5.94mmol)并将得到的混合物溶液在25℃搅拌2h。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释,用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到顺式-3-[(二甲基氨基)甲基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(200mg,74.68%产率),为浅黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):271.2([M+H]+).
步骤(b)顺式-1-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)-N,N-二甲 基-甲胺盐酸盐(中间体C2)
将顺式-3-[(二甲基氨基)甲基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(化合物C1092.2,200mg,0.740mmol)的HCl/二氧六环(0.18mL,0.740mmol)溶液在25℃搅拌0.5h。然后,将反应混合物在减压下浓缩,得到粗产物顺式-1-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-基)-N,N-二甲基-甲胺盐酸盐(130mg,85.02%产率),为无色胶状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
中间体C3
1-(3-氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸的制备(化合物C3.2)
向3-氟吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(3.5g,14.2mmol)的甲醇(10.0mL)和水(2.0mL)溶液中加入氢氧化钠(1.7g,42.5mmol),并将反应混合物在20℃搅拌12h。然后,将混合物用DCM(100mL)稀释,用aq.HCl溶液(2M的水溶液)调节pH=3.0,并用DCM(100mL)萃取。将分离得的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸(3.2g,13.7mmol,96.9%产率),为白色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):329.2([M+H]+).
步骤(b)3-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C3.3)
将1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸(2.9g,12.4mmol,1.0eq)、HATU(6.1g,16.2mmol,1.3eq)、二甲胺盐酸盐(5.1g,62.2mmol,5.0eq)和DIPEA(6.5mL,37.3mmol,3.0eq)的无水THF(10.0mL)混合物溶液在20℃搅拌4h。然后,将混合物用DCM(100mL)稀释,倒入水(50mL)中,并用DCM(100mL)萃取。将分离得的有机层用盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物3-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g,7.2mmol,57.5%产率),为无色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):205.1([M+H-tBu]+).
步骤(c)3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C3.4)
在0℃向搅拌的3-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g,6.9mmol)的无水THF(8.0mL)溶液中加入硼烷-甲基硫醚复合物(10M的二甲基硫烷,8.0mL,80.0mmol)。然后将反应混合物升温至20℃,并在20℃搅拌12.0h。将混合物倒入冰-MeOH(100mL)中并搅拌1h,然后将其真空浓缩,得到粗产物3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.9mmol,70.5%产率),为无色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):247.1([M+H]+).
步骤(d)1-(3-氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐的制备(中间体C3)
将3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.9mmol)的HCl/乙酸乙酯(10.0mL,40.0mmol)混合物溶液在20℃搅拌2h。然后,将反应混合物在减压下浓缩,得到粗产物,将其从(MeOH:EtOAc=1:10,10.0mL)中重结晶,得到1-(3-氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(0.9g,4.2mmol,85.2%产率),为白色固体。MS(ESI):147.1([M+H]+).
中间体C4
N,N-二甲基-1-(3-哌啶基)甲胺盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C4.2)
向搅拌的3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C4.1,5.0g,23.33mmol)的DCM(50mL)溶液中加入甲醛(9.47g,116.65mmol)和氰基硼氢化钠(7.33g,116.7mmol)并将得到的混合物在10℃搅拌16h。然后将混合物用DCM(150mL)稀释,用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法(DCM:MeOH=50:1)纯化,得到3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g,25.47%产率),为无色油状物。MS(ESI):243.2([M+H]+).
步骤(b)N,N-二甲基-1-(3-哌啶基)甲胺盐酸盐(化合物C4)
向3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C4.2,1.8g,7.43mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入HCl/EtOAc(5.0mL,4M)并将得到的混合物在10℃搅拌16h。然后将混合物溶液真空浓缩,得到N,N-二甲基-1-(3-哌啶基)甲胺盐酸盐(1.3g,97.95%产率),为白色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):143.4([M+H]+).
中间体C5
顺式-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)顺式-1-苄基-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡 咯(化合物C5.3)
向搅拌的顺式-1-苄基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯(化合物C5.1,500mg,2.47mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(959mg,7.42mmol)和2-溴乙基甲基醚(化合物C5.2,412mg,2.96mmol)并将得到的混合物溶液在60℃搅拌16h。然后冷却回到室温,将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释,用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过Prep-TLC(石油醚:EtOAc=3:1)纯化,得到顺式-1-苄基-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯(3)(350mg,53.3%产率),为黄色油状物。MS(ESI):261.1([M+H]+).
步骤(b)顺式-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯(中间体C5)
在N2气氛下向搅拌的顺式-1-苄基-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯(化合物C5.3,350mg,1.34mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入钯(100mg,0.47mmol)。将混悬液脱气并用H2冲洗3次,将反应混合物在H2(760mmHg)下、在25℃搅拌16h。然后将混合物过滤,并将滤液在真空中浓缩,得到顺式-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯(120mg,52.43%产率),为黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
中间体C6
3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷的制备(化合物C6.2)
在0℃向搅拌的碘化三甲基氧化锍(2.5g,11.4mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入NaH(328.7mg,13.7mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h,然后加入1-苄基-3-吡咯烷酮(2.0g,11.4mmol)。将得到的混合物在20℃再搅拌15h直到TLC(石油醚:EtOAc=3:1)显示反应完全。加入水(50mL)并将得到的混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=从5:1至3:1),得到5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(800mg,37.04%产率),为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.31(m,4H),7.30-7.24(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.61(d,J=10.7Hz,1H),2.22(td,J=7.2,14.1Hz,1H),2.00-1.88(m,1H).
步骤(b)1-苄基-3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇的制备(化合物C6.3)
向5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(800mg,4.23mmol)的水(5mL)溶液中加入二甲胺的水溶液(10.0mL,42.27mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌15h直到TLC(石油醚:EtOAc=5:1)显示反应完全。真空浓缩溶剂,得到粗产物1-苄基-3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇(800mg,80.76%产率),为黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37-7.15(m,5H),6.67-6.55(m,1H),3.82-3.69(m,2H),2.94-2.69(m,4H),2.60-2.51(m,2H),2.46-2.27(m,6H),1.93-1.80(m,2H).
步骤(C)3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇的制备(中间体C6)
向搅拌的1-苄基-3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇(800.0mg,3.41mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入Pd/C(100.0mg,0.940mmol)。将得到的混合物在H2气氛下在30℃搅拌15h直到TLC(DCM:MeOH=10:1)显示原料全部消耗。滤除催化剂并在减压下浓缩溶剂,得到粗产物3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇(300mg,2.08mmol,60.94%产率),为黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
中间体C7
[8-[2-(二甲基氨基)-2-苯基-乙基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸
以与中间体C3类似的方法通过在步骤(b)中用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-甲酸替换1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸制备标题化合物。MS(ESI):143.1([M+H]+).
中间体C8
顺式-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)顺式-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(中间体C8)
在0℃向搅拌的LAH(4.02g,105.99mmol)的THF(50mL)溶液中加入顺式-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g,21.2mmol),并将得到的反应混合物在N2下在70℃搅拌2h直到TLC(DCM/MeOH=10/1)显示原料完全消耗后。然后将反应混合物冷却回到0℃并通过加入H2O(5mL)淬灭,随后加入15%NaOH水溶液(5mL)、H2O(15mL)和MgSO4(10g)。在25℃搅拌1h后,将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩,得到顺式-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(2.6g,20.6mmol,97.19%产率),为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm3.66-3.79(m,1H),2.89-3.02(m,1H),2.75(dt,J=11.19,6.50Hz,1H),2.65(dtd,J=12.40,8.35,8.35,4.39Hz,1H),2.46-2.54(m,2H),2.38-2.45(m,1H),2.34(dd,J=9.28,4.14Hz,1H),2.27(s,3H),1.85(ddt,J=12.42,8.78,6.33,6.33Hz,1H),1.45-1.56(m,1H),1.43(s,1H),1.21-1.31(m,1H).
中间体C9
顺式-1-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)顺式-1-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备(中间体C9)
向LAH(0.5g,13.3mmol)的无水THF(10.0mL)溶液中加入顺式-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.4mmol),并将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物用THF(10.0mL)稀释,随后在0℃加入水(0.6mL)和aq.NaOH溶液(1.5M,1.2mL)。将反应混合物过滤,并将滤液真空浓缩,得到粗产物顺式-rac-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶(0.6g,4.3mmol,96.8%产率),为黄色油状物。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.MS(ESI):141.1([M+H]+).
中间体C10
顺式-4-甲基八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪
根据下面的流程合成标题化合物:
顺式-4-甲基八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪的制备(中间体C10)
向LAH(0.3g,8.8mmol)的无水THF(15.0mL)溶液中加入顺式--3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.0g,4.38mmol),并将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物用THF(10.0mL)稀释,随后在0℃加入水(0.6mL),然后加入aq.NaOH溶液(1.5M,1.2mL)。然后将混合物溶液过滤,并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物顺式-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪(0.6g,4.2mmol,96.3%产率),为黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):143.1([M+H]+).
中间体C11
N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C11.3)
向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g,21.6mmol)和环丙胺(9.86g,172.8mmol)的MeOH(20.0mL)溶液中加入Pd/C(2.0g,50%的H2O溶液)。然后将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次。将反应混合物在H2(20psi)下在25℃搅拌12h直到TLC(石油醚:EtOAc=2:1,用I2染色)显示SM完全消耗。将混合物过滤并将滤液在减压下蒸发,得到粗产物3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g,产率:92.07%),为淡黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):227.1([M+H]+),171.1([{M-56}+H]+).
步骤(b)3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C11.4)
向3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.5g,19.88mmol)和HCHO(20.0mL,37%的水溶液)的MeOH(60.0mL)溶液中加入钯碳(2.0g 10wt.%载荷)。然后将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次。将反应混合物在H2(20psi)下在25℃搅拌12h直到TLC(石油醚:EtOAc=2:1,用I2染色)显示SM完全消耗。将混合物过滤并将滤液在减压下蒸发,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=100:1~1:1,0.5%NH3.H2O作为添加物),得到3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g,73.24%产率),为淡黄色油状物。MS(ESI):241.1([M+H]+).
步骤(c)N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺的制备(化合物C11)
将3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g,14.56mmol)的DCM(15mL)溶液加入TFA(10mL)中并将得到的反应混合物在25℃搅拌2h直到LCMS显示原料完全消耗。然后将混合物在减压下浓缩至干。将残留物再溶解在甲苯并用aq.K2CO3溶液碱化至pH=8。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺(1.5g,73.46%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):141.1([M+H]+).
中间体C12
3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(2,2-二甲氧基乙基)(2-氟烯丙基)氨基甲酸乙酯的制备(化合物C12.3)
在25℃在氩气下在手套箱中,向(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯(3.2g,18.06mmol,化合物C12.1)、氢氧化钠(5.06g,126.42mmol)和三乙基苄基氯化铵(206.0mg,0.903mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中加入3-溴-2-氟丙-1-烯(3.0g,21.67mmol)。将得到的反应混合物在氩气下在25℃搅拌5h直到TLC(石油醚/EtOAc=5:1,用I2染色)显示原料完全消耗。然后将混合物溶液倒入水(100mL)中并用EtOAc(300mL)萃取两次。将分离得的有机层用盐水(100mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物(2,2-二甲氧基乙基)(2-氟烯丙基)氨基甲酸乙酯(4.0g,94.15%产率),为淡黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
步骤(b)(2-氟烯丙基)(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯的制备(化合物C12.4)
将搅拌的(2,2-二甲氧基乙基)(2-氟烯丙基)氨基甲酸乙酯(4.0g,17.0mmol,化合物C12.3)的aq.甲酸(35.0mL,85%的H2O溶液)溶液在25℃搅拌2h。在TLC(石油醚/EtOAc=5:1,用碱性KMnO4溶液染色)显示原料完全消耗后,将反应混合物在减压下蒸发至干。将残留物再溶解在EtOAc中并用碳酸钾水溶液碱化至pH=7。然后将混合物溶液过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物(2-氟烯丙基)(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(3.0g,93.26%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
步骤(c)1-苄基-3a-氟六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯的制备(化合物C12.6)
将(2-氟烯丙基)(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯(3.0g,15.86mmol,化合物C12.4)和2-(苄基氨基)乙酸(2.88g,17.44mmol)的甲苯(75.0mL)混合物溶液在120℃在Dean-Stark装置中搅拌24h。在TLC(石油醚/EtOAc=2:1,用碱性KMnO4溶液染色)显示原料完全消耗后,将反应混合物在减压下蒸发至干,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(TFA作为添加物),得到1-苄基-3a-氟六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯(2.8g,60.40%产率),为淡黄色油状物。MS(ESI):293.2([M+H]+).
步骤(d)1-苄基-3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(化合物C12.7)
在冰水浴中向搅拌的1-苄基-3a-氟六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯(2.8g,9.58mmol,化合物C12.6)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中缓慢加入LiAlH4(1.82g,47.9mmol)。加入后,将得到的反应混合物在70℃搅拌2h,然后用四氢呋喃(200mL)稀释。然后在冰水浴下向该溶液依次缓慢加入H2O(1.82mL)、aq.NaOH溶液(3.64mL,15%的H2O溶液)和H2O(1.82mL)。然后,将混合物溶液用EtOAc(300mL)萃取,并将分离的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物1-苄基-3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(2.0g,89.12%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):235.2([M+H]+).
步骤(e)3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(化合物C12)
向1-苄基-3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(1.9g,8.11mmol,化合物C12.7)的MeOH(20.0mL)溶液中加入在碳上的氢氧化钯(1.0g 10%wt.)。将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次后,将反应混合物在H2(20psi)下在25℃搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下蒸发至干,得到粗产物3a-氟-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(1.0g,85.53%产率),为淡黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.47~3.64(m,1H),2.88~3.07(m,2H),2.70~2.83(m,1H),2.53~2.67(m,2H),2.43(m,1H),2.25(s,3H),2.03~2.22(m,1H),1.78~1.94(m,2H).MS(ESI):145.1([M+H]+).
中间体C13
3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇的制备(化合物C13.2)
向1-苄基六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a,5(1H)-二甲酸5-叔丁酯3a-乙酯(800mg,2.14mmol化合物C13.1)的THF(2.0mL)溶液中加入LiAlH4(815mg,21.4mmol)并将得到的反应混合物在60℃搅拌3h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应冷却至0℃,倒入EtOAc(10.0mL)中,加入MgSO4,然后搅拌1h。然后将混合物溶液过滤并将滤液在减压下蒸发至干,得到粗产物(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇(450mg),为无色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):247.1(M+H)+.
步骤(b)4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯的 制备(化合物C13.3)
向(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇(210.0mg,0.854mmol化合物C13.2)的DCM(1.0mL)溶液中加入TosCl(486.6mg,2.56mmol)、DMAP(52.1mg,0.427mmol)和TEA(258.6mg,2.56mmol)。将得到的反应混合物在20℃搅拌12h,然后倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL)萃取。然后将分离得的有机层用aq.CaCl2溶液(1N,100mL)洗涤两次,用盐水(100mL)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(石油醚:EtOAc=1:4)纯化,得到4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯(453.5mg,66.4%产率),为黄色油状物。MS(ESI):401.1(M+H)+
步骤(c)1-苄基-3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(化合物C13.4)
向4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯(447.3mg,1.12mmol C13.3)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(11.2mL,11.2mmol,1M的THF溶液)并将得到的反应混合物在60℃搅拌12h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物倒入水(100mL)中,并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(100%EtOAc),得到1-苄基-3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯_(205mg,74.0%产率),为黄色固体。MS(ESI):249.1(M+H)+
步骤(d)3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(中间体C13)
向1-苄基-3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(205mg,0.83mmolC13.4)的MeOH溶液中加入碳上的Pd(OH)2(12mg,0.083mmol,10%w.t)。将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次后,将反应混合物在H2(50psi)下在60℃搅拌12h。将反应冷却至室温后,将混合物溶液通过硅藻土过滤并将滤饼用MeOH(30mL)洗涤四次。将滤液在减压下蒸发至干,得到粗产物3a-(氟甲基)-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(101mg,77.1%产率),为无色油状物。MS(ESI):159.2([M+H]+)
中间体C14
2-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺二盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C14.3)
在氮气气氛下向3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,22.5mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(2.0g,10.1mmol)的EtOH(40.0mL)溶液中加入四异丙氧基钛(4.0g,14.1mmol)。将得到的反应混合物在15℃搅拌12h,然后将硼氢化钠(1.6g,42.3mmol)加入到反应混合物中。然后,将混合物在15℃再搅拌12h,然后LCMS显示原料完全消耗。然后将反应混合物倒入水(250mL)中并过滤。将滤液用EtOAc(100mL)萃取三次并将有机层用盐水(100mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(DCM:MeOH=20:1-10:1),得到3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,92.6%产率),为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.37~3.40(t,2H),3.34(s,2H),3.28~3.32(m,1H),3.27(s,3H),3.23(s,1H),2.50(s,1H),2.46~2.48(s,1H),2.26~2.28(m,2H),2.18(s,3H),1.84~1.87(m,1H),1.48~1.50(m,1H),1.24(s,9H).
步骤(b)2-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺二盐酸盐的制备(中间体C14)
将3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,9.178mmol)的HCl/二氧六环(4M,25.0mL)溶液在15℃搅拌1h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物2-甲氧基-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺二盐酸盐(1.5g,产率:93.8%),为稠的黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):173.1([M+H]+).
中间体C15
1-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3,3-二氟丙烯酸乙酯的制备(化合物C15.2)
在冰水浴中向搅拌的3,3,3-三氟丙酸乙酯(10.0g,64.1mmol)和Et3N(7.8g,76.9mmol)的CHCl3(100.0mL)混合物溶液中滴加加入TMSOTf(17.4g,76.9mmol)。加入后,加入TiCl4(9.61mL,1.0M的DCM溶液)。将得到的反应混合物升温至室温,并在25℃搅拌1h。将反应再在冰水浴中冷却,然后将其用水(100mL)淬灭。将有机层分离,用无水MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物3,3-二氟丙烯酸乙酯,为油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
步骤(b)1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备(化合物C15.3)
在冰水浴中向搅拌的3,3-二氟丙烯酸乙酯(1.0g,4.4mmol)(5.0g,36.8mmol)的CHCl3(20.0mL)溶液中加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(1.3g,55.1mmol)和TFA(0.5mL)。将得到的反应混合物在0℃搅拌1h,然后升温至25℃并再搅拌2h。将反应,然后将其通过加入sat.NaHCO3溶液淬灭。然后将混合物溶液倒入水(50mL)中并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用aq.CaCl2溶液(1N,100mL)洗涤两次,盐水(100mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=40:1~20:1),得到1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(10.9g,74.7%产率).MS(ESI):270.1([M+H]+)
步骤(c)(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲醇的制备(化合物C15.4)
在0℃向搅拌的1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(4.0g,14.9mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(5.6g,148.6mmol)。加入后,将反应混合物升温至室温,并在25℃搅拌2h,然后将反应淬灭。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层用aq.CaCl2溶液(1N,50mL)洗涤两次,盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲醇(3.1g,91.7%产率),为黄色油状物。MS(ESI):228.1([M+H]+)
步骤(d)4-甲基苯磺酸(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基酯的制备(化合物C15.5)
向(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲醇(1.0g,4.4mmol)的DCM(10.0mL)溶液中加入TosCl(1.3g,6.6mmol)、TEA(1.3g,13.2mmol)和DMAP(0.16g,1.32mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌2h直到LCMS显示原料完全消耗。然后将混合物溶液在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(0.1%TFA作为添加物),得到4-甲基苯磺酸(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基酯(1.2g,70.6%产率),为无色油状物。MS(ESI):382.0([M+H]+)
步骤(e)1-(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺的制备(化合物C15.6)
向搅拌的4-甲基苯磺酸(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基酯(1.2g,3.15mmol)的THF(10mL)溶液中加入二甲胺(30.0mL,2M的THF溶液)并将得到的反应混合物在60℃搅拌2h。LCMS显示原料完全消耗后,然后将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(0.5%TFA的水溶液),得到1-(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.65g,81.2%产率),为无色油状物。MS(ESI):255.1([M+H]+)
步骤(f)1-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺的制备(化合物C15)
将搅拌的1-(1-苄基-4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.65g,2.56mmol)和Pd(OH)2(0.36g,0.26mmol)的MeOH(15.0mL)溶液在H2(50psi)下在60℃搅拌12h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤饼用MeOH(30mL)洗涤四次后,合并滤液,在减压下蒸发至干,得到粗产物1-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(0.79g),为无色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):165.1([M+H]+).
中间体C16
N-乙基-N-(吗啉-2-基甲基)乙胺盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)2-((二乙基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(化合物C16.2)
向2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(250.0mg,1.16mmol,化合物C16.1)的EtOH(10.0mL)溶液中加入K2CO3(800.0mg,5.79mmol)和EtI(900mg,5.77mmol)。将得到的反应混合物在80℃搅拌18h,然后将其冷却回到室温并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到残留物,将其再溶解在EtOAc/MTBE(50mL,1:5)中,并在环境温度下搅拌15min。然后将混合物溶液过滤并将滤液在真空中浓缩,得到2-((二乙基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(163.0mg,51.8%产率),为无色胶状物.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.91-3.84(m,2H),3.64(m 1H),3.52-3.47(m,2H),2.89(m,1H),2.60-2.53(m,6H),2.41-2.41(m,1H),1.45(s,9H),1.03-1.00(m,6H).
步骤(b)N-乙基-N-(吗啉-2-基甲基)乙胺盐酸盐(中间体C16)
向2-((二乙基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(163.0mg,0.598mmol,化合物C16.2)的DCM(3.0mL)溶液中加入HCl/EtOAc(3M,2.0mL)并将得到的反应混合物在15℃搅拌2h。然后将反应混合物真空浓缩,得到粗产物N-乙基-N-(吗啉-2-基甲基)乙胺盐酸盐(130.0mg),为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.41(s,1H),9.81(m,2H),4.33(s,1H),3.96(m,1H),3.85(m,1H),3.38(m,1H),3.28(m,2H),3.18-3.12(m,5H),2.95(m,1H),2.81(m,1H),1.24-1.17(m,6H).
中间体C17
反式-N,N,-4-三甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):129.1([M+H]+).
中间体C18
(S)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺二盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(S)-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C18.2)
向(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55.0g,273.27mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(57.3g,300.6mmol)和三乙胺(83.0g,819.8mmol)的DCM(200.0mL)溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.7g,1.49mmol)。将得到的混合物在15℃搅拌4h直到TLC(石油醚/EtOAc=3:1)显示SM完全消耗。然后将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=50:1~3:1),得到(S)-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93.0g,95.74%产率),为淡黄色油状物。MS(ESI):256.2([M-100]+H)+,300.2([M-56]+H)+.
步骤(b)(S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备(化合物C18.4)
将(S)-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93.0g,261.64mmol,化合物C18.2)和二甲胺的THF(2M,1.0L)混合物溶液在高压釜中在60℃搅拌24h。TLC(石油醚/EtOAc=1:3,0.5%NH3.H2O作为添加物,用I2染色)显示原料完全消耗后,将反应混合物用EtOAc(400mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=50:1~1:5,0.5%NH3.H2O作为添加物),得到(S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51.0g,85.37%产率),为淡黄色油状物。MS(ESI):229.2([M+H])+.
步骤(c)(S)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺二盐酸盐的制备(化合物C18)
将(S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51.0g,56.93mmol)的HCl/二氧六环(4M,300.0mL)溶液在15℃搅拌4h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物在减压下蒸发至干,得到粗产物(S)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺二盐酸盐(44.0g,97.94%产率),为淡黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):129.1([M+H])+.
中间体C19
(S)-N,N-二甲基-1-(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲胺盐酸盐
以与中间体C3类似的方法通过在步骤(b)中用(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸替换1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸制备标题化合物.MS(ESI):154.1([M+H]+).
中间体C20
(3S,4S)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用(3S,4S)-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):145.1([M+H]+).
中间体C21
(3S,4S)-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用(3S,4S)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):133.1([M+H]+).
中间体C22
(3R,4S)-N,N,-4-三甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用(3R,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):129.1([M+H]+).
中间体C23
1-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐
以与中间体C3类似的方法通过在步骤(b)中用(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸替换1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸制备标题化合物.MS(ESI):147.1([M+H]+).
中间体C24
反式-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):133.1([M+H]+).
中间体C25
反式-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐
以与中间体C4类似的方法通过在步骤(a)中用反式-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):145.1([M+H]+).
中间体C26
(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(R)-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物C26.3)
将(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(1.01g,4.69mmol,化合物C26.1)和HATU(1.90g,5.00mmol)的DMF(10.0mL)溶液在15℃搅拌15min,然后加入吡咯烷(390.0mg,5.48mmol,化合物C26.2)并将得到的混合物在15℃再搅拌15min。然后加入DIPEA(1.25g,9.67mmol)并将得到的混合物在15℃再搅拌90min。将反应混合物倒入水(150mL)中并用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(10-50%EtOAc的石油醚溶液),得到(R)-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g,87.4%产率),为无色胶状物.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.58-3.54(m,1H),3.48-3.44(m 4H),3.34-3.30(m,2H),3.08(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,3H),1.88(m,3H),1.44(s,9H).
步骤(b)(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐(化合物C26)
向(R)-3-(吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,1.12mmol,化合物C26.3)的THF(10mL)溶液中加入B2H6·Me2S(10M,0.2mL,2.0mmol),并将得到的混合物在25℃搅拌16h。然后,通过加入aq.HCl溶液(2M,15mL)将反应混合物酸化并在25℃再搅拌2h。然后用satd.aq.溶液将反应混合物调节至pH=7~8并用EtOAc/MeOH(90/1,50mL)萃取。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)吡咯烷盐酸盐(150mg),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。
中间体C27
(R)-4-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物C27.2)
向在0℃冷却的(R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(467.61mg,1.99mmol,化合物C27.1)和TEA(0.55mL,3.97mmol)的DCM(5mL)混合物溶液滴加加入MsCl(0.68mL,8.82mmol)。加入后,将得到的混合物溶液在25℃搅拌3h,然后加入柠檬酸水溶液(10%,10mL)。然后将分离得的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(480mg,69.36%产率),为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.35-7.21(m,5H),5.06(s,2H),4.14-4.12(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.21-3.12(m,1H),2.94(s,3H),2.63-2.54(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.79-1.61(m,1H).
步骤(b)(S)-3-(吗啉代甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(化合物C27.4)
将(R)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(480.0mg,1.53mmol,化合物C27.2)和吗啉(1.33g,15.32mmol,化合物C27.3)的DMF(1mL)混合物溶液在120℃搅拌16h。冷却回到室温后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(0.1%FA的H2O溶液),得到(S)-3-(吗啉代甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(420mg,85.58%产率),为橙色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.38-7.33(m,5H),5.15(s,2H),3.76(m,4H),3.71-3.47(m,2H),3.45-3.33(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.66-2.38(m,7H),2.12-1.99(m,1H),1.75-1.56(m,1H).
步骤(c)(R)-4-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉(中间体C27)
在H2(760mmHg)下将(S)-3-(吗啉代甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(360.0mg,1.18mmol,化合物C27.4)和Pd/C(120.0mg,10%wt.)的EtOH(10mL)溶液在25℃搅拌16h。然后,将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物(R)-4-(吡咯烷-3-基甲基)吗啉(200mg,84.43%产率),为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.71(m,4H),3.13-3.05(m,1H),3.04-2.92(m,3H),2.70-2.62(m,1H),2.52-2.39(m,4H),2.34-2.30(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.52-1.39(m,1H).
中间体C28
(3aR,4R,7aS)-N,N-二甲基八氢-1H-异吲哚-4-胺
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(3aR,4R,7aS)-4-(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(化合物C28.2)
将(3aR,4R,7aS)-4-氨基六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(300.0mg,1.25mmol,化合物C28.1)、HCHO(362.0mg,12.48mmol,37%的水溶液)和NaBH(AcO)3(78.0mg,1.25mmol)的DCM(10mL)混合物溶液在50℃搅拌16h。冷却至室温后,向反应混合物加入H2O(10mL)和EtOAc(20mL)。将有机层分离,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物(3aR,4R,7aS)-4-(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(230mg,0.86mmol,63.85%产率),为浅黄色油状物。MS(ESI):269.1([M+H]+)。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.
步骤(b)(3aR,4R,7aS)-N,N-二甲基八氢-1H-异吲哚-4-胺(中间体C28)
将(3aR,4R,7aS)-4-(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.750mmol,化合物C28.2)和TFA(1.15mL,14.9mmol)的DCM(2mL)溶液在25℃搅拌1h。然后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物(3aR,4R,7aS)-N,N-二甲基八氢-1H-异吲哚-4-胺(180mg)。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.
中间体C29
2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙醇
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)9-(2-羟基乙基)-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(化合物C29.3)
向100mL圆底烧瓶加入2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.25mmol)、2-溴乙-1-醇(187mg,1.5mmol)、DIPEA(242mg,327μL,1.87mmol)和EtOH(12mL)。将得到的反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。冷却至室温后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物7-(2-羟基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(355mg,100%产率).MS(ESI):285.2([M+H]+)。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.
步骤(b)2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙醇(化合物C29)
向加有7-(2-羟基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(355mg,1.25mmol)的DCM(6ml)溶液的100mL圆底烧瓶中加入TFA(2.85g,1.92ml,25mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h,然后真空浓缩,得到粗产物2-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)乙-1-醇(230mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):185.2([M+H]+).
中间体C30
7-(2-甲氧基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷
以与中间体C29类似的方法通过在步骤(a)中用1-溴-2-甲氧基-乙烷替换2-溴乙-1-醇制备标题化合物。MS(ESI):199.2([M+H]+).
中间体C31
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-哌啶-3-胺
以与中间体C29类似的方法通过在步骤(a)中用3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替换2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯并用1-溴-2-甲氧基-乙烷替换2-溴乙-1-醇制备标题化合物。MS(ESI):173.2([M+H]+).
中间体C32
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-吡咯烷-3-胺
以与中间体C29类似的方法通过在步骤(a)在步骤(a)中用3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯和用1-溴-2-甲氧基-乙烷替换2-溴乙-1-醇制备标题化合物。MS(ESI):159.2([M+H]+).
中间体C33
2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]乙醇
以与中间体C29类似的方法通过在步骤(a)中用3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):145.2([M+H]+).
中间体C34
2-[甲基(3-哌啶基)氨基]乙醇
以与中间体C29类似的方法通过在步骤(a)中用3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替换2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):159.2([M+H]+).
中间体C35
顺式-2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基)乙醇
以与中间体C5类似的方法通过在步骤(a)中用2-溴乙-1-醇替换溴-2-甲氧基-乙烷制备标题化合物。MS(ESI):157.2([M+H]+).
中间体C36
N,N-二甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)7-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸苄基酯(化合物C36.2)
在100mL圆底烧瓶中,将7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸苄基酯盐酸盐(500mg,1.77mmol)、甲醛(319mg,10.6mmol)和NaBH(OAc)3(2.25g,10.6mmol)溶解在MeOH(2.5mL)中,得到无色溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌15h。冷却至室温后,将反应混合物真空浓缩并倒入饱和NaHCO3水溶液(25mL)中并用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其然后通过硅胶快速色谱法纯化(0%至10%MeOH的DCM溶液),得到7-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸苄基酯(460mg,94.8%产率).MS(ESI):275.3([M+H]+).
步骤(b)N,N-二甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺(中间体C36)
向7-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸苄基酯(480mg,1.75mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(93.1mg,875μmol)。将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次后,将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物N,N-二甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺(66mg,26.9%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):141.3([M+H]+).
中间体C37
顺式-(4R)-N,N-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]甲胺
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用顺式--(4R)-(氨基甲基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):169.2([M+H]+).
中间体C38
顺式-(4R)-N,N-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用顺式--(4R)-氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):155.2([M+H]+)
中间体C39
顺式-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用顺式-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):131.2([M+H]+).
中间体C40
4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪二盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(化合物C40.2)
在室温向3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(1.0g,4.39mmol,化合物C40.1)的THF(5.0mL)溶液中加入甲醛水溶液(1.8mL,17.6mmol,30%)。将反应混合物在室温搅拌6h,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.66g,21.95mmol)。将得到的混合物溶液在室温再搅拌12h,然后将其倒入水(20mL)中,并用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(0.95g,90%产率),为油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):243.2([M+H]+).
步骤(b)4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪(中间体C40)
在0℃向4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯(0.95g,3.95mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入HCl溶液(2M的MeOH溶液,10mL)。然后将反应混合物在室温搅拌2h,然后将其真空浓缩,得到粗产物4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪(0.85g,100%产率),为白色固体。MS(ESI):143.2([M+H]+).
中间体C41
顺式-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪二盐酸盐
以与中间体C40类似的方法通过在步骤(a)中用顺式-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯替换3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):143.2([M+H]+).
中间体C42
顺式-4-甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯
以与中间体C40类似的方法通过在步骤(a)中用顺式-2,3,3a,5,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸叔丁酯替换3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):127.2([M+H]+).
中间体C43
4-甲基-1,2,3,3a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,2-b]吡啶二盐酸盐
以与中间体C40类似的方法通过在步骤(a)中用2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯替换3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):141.2([M+H]+).
中间体C44
顺式-6-甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷二盐酸盐
以与中间体C40类似的方法通过在步骤(a)中用顺式-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯替换3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):113.2([M+H]+).
中间体C45
顺式-1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)3-溴丙氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(化合物C45.2)
在0℃向3-溴-1-丙醇(10g,71.95mmol,化合物C45.1)、咪唑(9.8g,143.9mmol)的DMF(40mL)溶液中加入叔丁基氯二苯基硅烷(19.8g,71.95mmol),然后将混合物在30℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过硅胶快速色谱法纯化(2~5%EtOAc的石油醚溶液),得到3-溴丙氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(20g,73.66%产率),为无色油状物.
步骤(b)顺式-1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)六氢吡咯并[2,3-c]吡 咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(化合物C45.4)
将顺式-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(500.0mg,2.36mmol,化合物C45.3)、3-溴丙氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(1000mg,2.83mmol,化合物C45.2)和碳酸钾(650mg,4.71mmol)的THF(5mL)溶液在70℃搅拌16h。冷却至室温后,加入EtOAc(50mL),并将混合物溶液用盐水(30mL)洗涤两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,然后将其通过硅胶快速色谱法纯化(5~10%EtOAc的石油醚溶液),得到顺式-1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(700mg,58.42%产率),为黄色油状物。MS(ESI):509.2([M+H]+).
步骤(c)顺式-1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(中间体C45)
向1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-甲酸酯(700.0mg,1.38mmol,化合物C45.4)的EtOAc(5mL)溶液中加入HCl/EtOAc溶液(1.75mL,7mmol),然后将混合物在30℃搅拌2h。然后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(C18,5%至60%MeCN的H2O溶液,0.1%甲酸作为添加物),得到顺式-1-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(300mg,0.730mmol,53.36%产率),为无色油状物。MS(ESI):409.2([M+H]+).
中间体C46
顺式-1-(2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)乙基)八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
以与中间体C45类似的方法通过用2-溴乙醇替换3-溴-1-丙醇(化合物C45.1)制备标题化合物.MS(ESI):395.2([M+H]+).
中间体C47
N,N-二甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺盐酸盐
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)1-(二甲基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备(化合物C47.2)
向1-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(800.0mg,3.55mmol)和二甲胺的THF(15.0mL,30.0mmol)混合物中加入乙酸(21.3mg,0.36mmol),并将反应混合物在20℃搅拌2h,然后将三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g,10.6mmol)加至反应混合物中,并再搅拌12h。LCMS显示原料完全消耗后,将混合物溶液用DCM(200mL)稀释,倒入水(100mL)中,并用DCM(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(DCM:MeOH=10:1),得到3-(二甲基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(800mg,88.5%产率),为黄色油状物。MS(ESI):255.1([M+H]+).
步骤(b)N,N-二甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-1-胺盐酸盐的制备(中间体C47)
将1-(二甲基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(750.0mg,2.9mmol)的HCl/EtOAc(10.0mL,40.0mmol)溶液在20℃搅拌1h。LCMS显示原料完全消耗,将混合物真空浓缩,得到粗产物N,N-二甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-3-胺盐酸盐(565mg,99.48%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):151.1([M+H]+).
中间体C48
(1R,5S,6S)-N,N-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-胺
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):127.1([M+H]+).
中间体C49
3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物:
步骤(a)(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇的制备(化合物
C49.2)
向搅拌的1-苄基六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a,5(1H)-二甲酸5-叔丁酯3a-乙酯(800mg,2.14mmol化合物C49.1)的THF(2.0mL)溶液中加入LiAlH4(815mg,21.4mmol)并将得到的反应混合物在60℃搅拌3h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应冷却至0℃,并倒入EtOAc(10.0mL)中,随后加入MgSO4。将得到的混合物在0℃搅拌1h,然后将其过滤。然后将滤液真空浓缩,得到粗产物(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇(450mg),为无色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):247.1(M+H)+.
步骤(b)4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯的
制备(化合物C49.3)
向(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲醇(700.0mg,2.84mmol,化合物C49.2)、TsCl(650mg,3.41mmol)和TEA(862.2mg,8.52mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入DMAP(69mg,0.568mmol)并将得到的混合物在25℃搅拌3h。LCMS显示原料完全消耗,将混合物用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯(900mg,79.1%产率),为黄色油状物。MS(ESI):401.1(M+H)+。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.
步骤(c)1-苄基-3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(化合物C49.4)
在0℃,向4-甲基苯磺酸(1-苄基-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯-3a-基)甲基酯(900mg,2.25mmol,化合物C49.4)的THF(15mL)溶液中缓慢地加入LiAlH4(853mg,22.5mmol)。加完后,将混合物在70℃搅拌12h。TLC(石油醚/EtOAc=2/1,1%NH3·H2O作为添加物)显示原料完全消耗,将混合物用THF(300mL)稀释,随后在冰水浴中加入H2O(0.85mL)、aq.NaOH溶液(1.70mL,10%)、H2O(0.85mL)和EtOAc(300mL)。将混合物溶液过滤,并将分离的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚:EtOAc=10:1~1:2,1%NH3·H2O作为添加物),得到1-苄基-3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(400mg,77.28%产率),为黄色油状物。MS(ESI):231.0(M+H)+.
步骤(d)3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯的制备(中间体C49)
向1-苄基-3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(400mg,0.52mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(400mg)。将混悬液在真空下脱气并用H2冲洗数次,然后将其在H2(20psi)下在60℃搅拌2h。LCMS显示原料完全消耗后,将混合物通过硅藻土过滤并将滤液在减压下蒸发,得到粗产物3a,5-二甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(200mg,82.1%产率),为淡黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):141.0([M+H]+).
中间体C50
反式-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪;二盐酸盐
以与中间体C40类似的方法通过在步骤(a)中用反式-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯替换3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):143.2([M+H]+).
中间体C51
顺式-N,N-二甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-胺
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸 叔丁酯(化合物C51.2)
在50mL圆底烧瓶中,将二甲胺盐酸盐(502mg,6.16mmol)和3-氧代六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(350mg,1.54mmol)溶解在MeOH(10mL)中,得到无色溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌1h,然后将其冷却至室温并加入氰基硼氢化钠(387mg,6.16mmol)。将反应混合物再加热至50℃并搅拌15h。冷却至室温后,将反应混合物在减压下浓缩,加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)并用DCM/异丙醇(3/1)(25mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物3-(二甲基氨基)六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(395mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):256.8([M+H]+).
步骤(b)顺式-N,N-二甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-胺(中间体C51)
向搅拌的3-(二甲基氨基)六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(190mg,741μmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.38g,2.28ml,29.6mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h,然后真空浓缩,得到粗产物N,N-二甲基六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(285mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):156.8([M+H]+).
中间体C52
顺式-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-醇
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)顺式-3-羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(化合物C52.2)
向搅拌的顺式-3-氧代六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(150mg,660μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4,并将得到的反应混合物在室温搅拌1h。然后,将反应混合物在减压下浓缩并将残留物倒入H2O(25mL)中并用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物顺式-3-羟基六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(151mg,99.8%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):230.3([M+H]+).
步骤(b)顺式-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-醇(中间体C52)
向3-羟基六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(151mg,659μmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.75g,2,54mL,32.9mmol),并将得到的反应混合物在室温搅拌1h。然后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物顺式-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-醇,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):130.3([M+H]+).
中间体C53
顺式-5-乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯
以与中间体C3类似的方法通过在步骤(a)中用碘乙烷替换溴-2-甲氧基-乙烷制备标题化合物。MS(ESI):141.2([M+H]+).
中间体C54
顺式-1-环丙基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)顺式-1-环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯(化合物C54.3)
在100mL圆底烧瓶中,将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(411mg,2.36mmol)、顺式-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(250mg,1.18mmol)、氰基硼氢化钠(222mg,3.53mmol)和AcOH(84.9mg,80.9μl,1.41mmol)溶解在MeOH(20mL)中。将得到的反应混合物加热至50℃并搅拌5h,然后将其冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中并用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物顺式-1-环丙基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(180mg,713μmol,60.6%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):253.5([M+H]+).
步骤(b)顺式-1-环丙基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯(中间体C54)
向1-环丙基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(180mg,713μmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(4.07g,2.75mL,35.7mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌30min,然后真空浓缩,得到粗产物顺式-1-环丙基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯2,2,2-三氟乙酸盐(190mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):153.2([M+H]+).
中间体C55
1-(3-氟-3-哌啶基)-N,N-二甲基-甲胺
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用3-(氨基甲基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):161.2([M+H]+).
中间体C56
顺式-(4S)-N,N-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺
以与中间体C2类似的方法通过在步骤(a)中用顺式--(4S)-氨基3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯替换顺式-3-(氨基甲基)四氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI):155.2([M+H]+).
中间体C57
顺式-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇
根据下面的流程合成标题化合物
步骤(a)顺式-1-氨基-6-(氨基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-4-醇(化合物C57.2)
向顺式-1-氨基-6-(氨基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b]吡啶-4-酮(250mg,757μmol)的MeOH(15mL)溶液中加入NaBH4(85.9mg,2.27mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h,然后将其真空浓缩。将残留物倒入NH4Cl饱和水溶液(25mL)中并用EtOAc(25mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物顺式--1-氨基-6-(氨基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇(252mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):333.6([M+H]+).
步骤(b)顺式-6-(氨基甲基)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-4-醇(化合物C57.3)
向25mL微波管中加入顺式-1-氨基-6-(氨基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇(230mg,692μmol)和LiAlH4(1.38ml,3.46mmol)的THF(12mL)混合物。将管加盖并在微波反应器中在80℃加热1h。冷却至室温后,加入饱和Na2SO4水溶液(0.6mL)淬灭反应。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物顺式-6-(氨基甲基)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇(170mg,690μmol,99.7%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):248.2([M+H]+).
步骤(c)顺式-6-(氨基甲基)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡 啶-4-醇(中间体C57)
向顺式-6-(氨基甲基)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇(170mg,690μmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(29.1mg,207μmol)。将反应在真空下脱气并用H2气球冲洗三次,然后将其在室温搅拌1h。然后,将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤并将滤液在真空中浓缩,得到粗产物1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-4-醇(108mg,100%产率),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。_MS(ESI):157.1([M+H]+).
中间体C58
顺式-6-甲基八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪
根据下面的流程合成标题化合物:
顺式-6-甲基八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪的制备(中间体C58)
将顺式-6-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-甲酸叔丁酯盐酸盐(900mg,3.4mmol)用K2CO3在甲醇中中和,将其过滤并浓缩,得到游离胺。将在5mL THF中的该游离胺加入氢化铝锂(516mg,13.6mmol)的THF(40mL)混悬液中,将混合物在N2下在70℃搅拌3h。将反应用1g水和1mL 3M NaOH溶液淬灭。将分离得的有机层用MgSO4干燥,过滤并将滤液浓缩,得到顺式-6-甲基八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪(中间体C58)(450mg,3.16mmol,93.1%产率),为黄色油状物。H NMR:(400MHz,氯仿-d)δppm 3.91(td,J=5.14,2.01Hz,1H),3.75-3.81(m,1H),3.45(ddd,J=11.26,9.07,3.89Hz,1H),3.33(td,J=7.06,4.96Hz,1H),3.07(ddd,J=13.30,8.91,4.77Hz,1H),2.82-2.88(m,2H)2.61-2.70(m,3H),2.38(s,3H).
实施例1.01
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
步骤(a)N-[3-氯-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-
甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3,100.0mg,0.25mmol,作为表1中的“核心(CORE)”)和DIPEA(320mg,2.48mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中加入N-甲基甲胺盐酸盐(203mg,2.48mmol,作为表1中的“胺”),将反应溶液在110℃搅拌12h。将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(石油醚:EtOAc=2:1)纯化,得到N-[3-氯-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg,88%产率),为黄色固体,96%纯度。MS(ESI):411.3([{35Cl}M+H]+),413.2([{37Cl}M+H]+).
步骤(b)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
在手套箱中在氩气下,准备N-[3-氯-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.219mmol)、(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸(中间体B2,121.0mg,0.438mmol,作为表1中的“硼酸试剂”)和K3PO4(186mg,0.876mmol)的THF/H2O(4.0mL,v/v=20:1,作为表1中的“溶剂”)溶液,然后将Ad2nBuP Biphenyl(30mg,0.044mmol,作为表1中的“催化剂”)加入到混合物中。在氩气下将反应混合物在70℃搅拌12h。将混合物倒入水(50mL)中,并用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(DCM:MeOH=30:1)纯化,得到6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg,75%产率),为黄色固体。MS(ESI):607.1(M+H)+.
步骤(c)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.165mmol)和NaOH(198.0mg,4.95mmol)溶液溶解在THF/H2O的混合物(3.0mL,V/V=3/1)中。将反应混合物在30℃搅拌12h。LCMS显示原料完全消耗后,将反应混合物用DCM(50mL)和H2O(10mL)稀释,并用1N HCl水溶液调节至pH=6,并用DCM/MeOH(10:1,50mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(90mg,94%产率),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):579.4(M+H)+.
步骤(d)6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-
3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的制备(实施例1.01)
向6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(88mg,0.152mmol)的干燥DCM(2.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。将反应混合物在15℃搅拌1h,然后将其真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(0.5%TFA的水溶液),得到6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(34mg,47%产率),为黄色固体,99.6%纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.76(s,1H),9.29(s,1H),9.07~9.08(d,1H),8.60~8.60(d,1H),8.25(s,1H),6.56~6.61(m,1H),4.18(s,3H),2.90(s,3H),2.73~2.73(m,6H).MS(ESI):479.3(M+H)+.
以与制备实施例1.01类似的方法,在步骤(a)中用所述“核心”替换N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3),在步骤(a)中用所述“胺”替换N-甲基甲胺盐酸盐,在步骤(b)中用所述“溶剂”替换THF/H2O,在步骤(b)中用所述“催化剂”替换Ad2nBuP Biphenyl,且在步骤(b)中用所述“硼酸试剂”替换(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸,利用表1所示的试剂,制备下列实施例。
表1.化合物合成和表征
实施例2.01
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
步骤(a)N-[3-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-
8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3,800mg,1.99mmol,作为表2中所述的“核心”)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(857.0mg,5.97mmol,作为表2中所述的“胺”)、SPhos Pd G1、甲基叔丁基醚加合物(151.0mg,0.199mmol,作为表2中所述的“催化剂1”,Sigma-Aldrich,目录号:704946)和叔丁醇钾(1.11g,9.95mmol)的THF(10.0mL)溶液在80℃在N2气氛搅拌18h。冷却至室温后,将反应混合物倒入水(80mL)中,并用EtOAc(80mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到N-[3-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(350.0mg,37%产率),为黄色固体。MS(ESI):473.1([{35Cl}M+H]+),475.1([{37Cl}M+H]+).
步骤(b)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二
氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将N-[3-氯-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(47.2mg,0.10mmol)、(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸(中间体B2,33.1mg,0.12mmol,作为表2中所述的“硼酸试剂”)、XPhos Pd G2(15.7mg,0.020mmol,作为表2中所述的“催化剂2”,Sigma-Aldrich,目录号:741825)和K3PO4(84.9mg,0.40mmol)的混合物溶解在THF/水的混合物(2.0mL,V/V=10/1,作为表2中所述的“溶剂”)中。将得到的反应混合物在氩气气氛下在70℃搅拌12h,然后将其冷却至室温。通过薄的硅胶垫过滤除去沉淀。将滤液在真空中浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯,为黄色固体(52.3mg,78%产率).MS(ESI):669.3([M+H]+).
步骤(c)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二
氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(46.5mg,0.070mmol)、LiBr(17.9mg,0.21mmol)和Et3N(21.3mg,0.21mmol)溶解在MeCN/H2O的混合物(3.6mL,V/V=5/1)中并将得到的反应混合物在25℃搅拌4d。然后将反应混合物用H2O(50mL)稀释,用1NHCl水溶液调节至pH=6,并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(31.5mg,80%产率),为灰白色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):641.0(M+H)+.
步骤(d)6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,
3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将上面的粗6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(25.9mg,0.040mmol)溶解在DCM(2.0mL)和TFA(0.4mL)的混合物中。将反应混合物在20℃搅拌12h,然后将其真空浓缩。将残留物通过Prep-HPLC纯化,得到6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(15.6mg,72%产率),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.77(s,1H),11.92(s,1H),9.28(s,1H),9.13(s,1H),8.72(s,1H),8.31(s,1H),6.62(m,1H),4.17(s,3H),3.48(m,4H),2.91(s,3H),2.38(m,2H).MS(ESI):540.9([M+H]+).
以与实施例2.01类似的方法,在步骤(a)中用所述“核心”替换N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3),在步骤(a)中用所述“催化剂1”替换SPhos Pd G1,在步骤(a)中用所述“胺”替换3,3-二氟吡咯烷盐酸盐,在步骤(b)中用所述“溶剂”替换THF/H2O、在步骤(b)中用所述“催化剂2”替换XPhos Pd G2,和在步骤(b)中用所述“硼酸试剂”替换(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸,采用表2中所示的试剂,制备下列实施例。
表2.化合物合成和表征
实施例3.01A
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例3.01A)
步骤(a)N-[3-氯-5,6-二氟-4-[顺式-(3a,6a)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯 并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3,2g,4.97mmol,作为表3中所述的“核心”)和DIPEA(1.93,2.61mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中加入顺式-(3a,6a)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯(1.13g,8.95mmol,作为表3中所述的“胺”),并将得到的反应溶液125℃在搅拌15h。冷却至室温后,将混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(150mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物顺式-N-[3-氯-5,6-二氟-4-[顺式-(3a,6a)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.4g,97.9%产率),为黄色固体。MS(ESI):493.2(M+H)+.
步骤(b)N-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-
基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物
3.01a)和N-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-3-
氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物3.01b)的制
备
将粗产物N-[3-氯-5,6-二氟-4-[顺式-(3a,6a)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.4g)通过手性SFC纯化,得到N-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物3.01a,850mg,34.7%产率)和N-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物3.01b,860mg,35.2%产率).
SFC方法:柱:Daicel OD-H柱30×250mm流动相:CO2+0.5%NH3在乙醇中温度:35℃。在Rf=11.282/15min获得化合物3.01a,MS(ESI):493.2(M+H)+,在Rf=11.809/15min获得化合物3.01b,MS(ESI):493.2(M+H)+).
步骤(c)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,
3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨
基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将N-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物3.01a,270mg,549μmol)、[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸(中间体23,644mg,1.65mmol,作为表3中所述的“硼酸试剂”)和K3PO4(349mg,1.65mmol)的混合物溶解在THF/H2O(4.0mL,v/v=20:1作为表1中所述的“溶剂”)中,随后在氮气下向混合物加入Ad2nBuP Biphenyl(147mg,220μmol,作为表3中所述的“催化剂”)。将得到的反应混合物在氮气下在72℃搅拌,然后将其倒入水(50mL)中并用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(0%至10%MeOH的DCM溶液),得到6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(430mg,97.6%产率),为黄色固体。MS(ESI):803(M+H)+.
步骤(d)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,
3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨
基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(430mg,536μmol)和NaOH(214mg,5.36mmol)的混合物溶解在EtOH/H2O的混合物(25mL,V/V=3/2)中。将得到的反应混合物在rt搅拌1h,然后在减压下浓缩,得到粗产物6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(415mg,100%产率),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):775.4(M+H)+.
步骤(e)6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六
氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-
萘啶-3-甲酸的制备(实施例3.01A)
向6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(415mg,536μmol)的干燥DCM(12.0mL)溶液中加入TFA(6.11g,53.6mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h,然后真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(110mg,35%产率),为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.69(s,1H)11.76(s,1H)9.16(s,1H)9.03(s,1H)8.75(s,1H)8.18(s,1H)7.60-7.62(m,1H)6.58-6.62(m,1H)5.68-5.70(s,1H)4.40(s,1H)3.31(m,2H)3.15-2.97(m,5H),2.91-2.89(d,3H)2.83(m,1H)2.50(m,2H)2.12(m,1H)1.99(m,1H)1.64(m,1H).MS(ESI):575.3(M+H)+.
实施例3.01B
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例3.01B)
以与实施例3.01A类似的方法通过在步骤(c)中用化合物3.01b替换化合物3.01a制备实施例3.01B。
通过晶体分析确定实施例3.01A的绝对构型并显示在图1中。
以与实施例3.01A和3.01B类似的方法通过在步骤(a)中用所述“核心”替换N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3),在步骤(a)中用所述“胺”替换顺式-(3a,6a)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯,在步骤(c)中用所述“溶剂”替换THF/H2O,在步骤(c)中用所述“催化剂”替换Ad2nBuPBiphenyl和在步骤(c)中用所述“硼酸试剂”替换[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-乙氧基羰基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基]硼酸,利用表3中所示的试剂,制备下列实施例。
表3.化合物合成和表征
实施例4.01A
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例4.01A)
步骤(a)(3-氯-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-
8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A3,200mg,0.497mmol,作为表4中所述的“核心”)的DMSO(2.0mL)溶液中加入2-(三氟甲基)哌嗪(90mg,0.584mmol,作为表4中所述的“胺”)和DIPEA(150mg,1.16mmol),并将得到的溶液在110℃搅拌18h。冷却至室温后,将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(石油醚/EtOAc=3/1)纯化,得到(3-氯-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,46.4%产率),为黄色固体。MS(ESI):520.0([{35Cl}M+H]+),522.0([{37Cl}M+H]+).
步骤(b)6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-
1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的
制备
向(3-氯-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.231mmol)、(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸(中间体B2,160mg,0.447mmol,作为表4中所述的“硼酸试剂”)的THF/H2O(6.3mL,v/v=20:1作为表4中所述的“溶剂”)溶液中加入Pd-Ad2nBuP Biphenyl Precat(40mg,0.059mmol,作为表4中所述的“催化剂”)和K3PO4(154mg,0.726mmol),然后将得到的反应混合物在氩气下在80℃搅拌18h。冷却至室温后,将混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗物质,将其通过Prep-TLC(石油醚/EtOAc=1/2)纯化,得到6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(120.0mg,72.6%产率),为黄色固体。MS(ESI):716.2([M+H]+).
步骤(c)(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌 嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙 酯(化合物4.01a)和(R)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基) 哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸 乙酯(化合物4.01b)
将120mg 6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯通过手性SFC分离,得到为黄色固体的(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物4.01a,55mg,45.8%产率),和(R)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(化合物4.01b,53mg,44.1%产率).
SFC方法:柱:AD(250mm×30mm,10μm),流动相:CO2+0.1%NH3·H2O在IPA中,温度:35℃.在Rf=1.496/5min获得化合物4.01a,在Rf=2.137/5min获得化合物4.01b(如表4中“Chiral SFC条件”)。
步骤(d)(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌
嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
向(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(50.0mg,0.07mmol)的EtOH(5.0mL)溶液中加入NaOH(aq.,1N,2.0mL),并将得到的反应混合物在28℃搅拌30min。然后将反应混合物用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取三次。将水层用1N HCl进一步酸化至pH=5~6并用DCM(40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(60.0mg),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):688.6([M+H]+).
步骤(e)(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例4.01A)
向(S)-6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(60.0mg,0.07mmol)的DCM(3.0mL)溶液中加入TFA(0.5mL),并将得到的反应混合物在28℃搅拌1h。然后,将反应混合物真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC(水-CAN,0.225%甲酸作为添加物)纯化,得到(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(14.6mg,35.6%产率),为黄色固体。MS(ESI):588.0([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.92(s,1H),9.28(s,1H),9.13(d,J=2.4Hz,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H),6.65-6.60(m,1H),5.71(s,1H),4.18(s,3H),3.28(m,2H),2.91(s,3H),2.87-2.84(m,1H),2.72-2.66(m,4H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δppm:9.05(s,1H),9.00(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),6.58-6.54(m,1H),4.10(s,3H),3.40-3.37(m,2H),2.85(s,3H),2.73(m,1H),2.67-2.65(m,4H).
实施例4.01B
(R)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实施例3.01-B)
以与实施例4.01A类似的方法通过在步骤(d)用化合物4.01b替换化合物4.01a制备实施例4.01B。
以与实施例4.01A和4.01B类似的方法通过在步骤(a)中用所述“核心”替换(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A3),在步骤(a)中用所述“胺”替换2-(三氟甲基)哌嗪,在步骤(b)中用所述“溶剂”替换THF/H2O,在步骤(b)中用所述“催化剂”替换Ad2nBuP Biphenyl,在步骤(b)中用所述“硼酸试剂”替换(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸,如表4中所示在步骤(c)中进行类似的手性SFC分离,制备下列实施例。
表4.化合物合成和表征
实施例5.01
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
步骤(a)N-[3-溴-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-
c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
向顺式-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯(200mg,1.58mmol,作为表5中所述的“胺”)的DMSO(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(620mg,4.8mmol)和(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A12,567mg,1.27mmol,作为表5中所述的“核心”),并将得到的反应混合物在110℃搅拌16h。冷却至室温后,将混合物溶液用EtOAc(80mL)稀释,用盐水(50mL)洗涤三次。然后将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(石油醚/EtOAc=3/1)纯化,得到N-[3-溴-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg,34.94%产率),为白色固体。MS(ESI):538.2([{81Br}M+H]+),536.2([{79Br}M+H]+).
步骤(b)[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,
6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]硼酸的制备
将N-[3-溴-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的THF(3mL)溶液在真空下脱气并用Ar冲洗3次,缓慢加入1,1-二甲基丙基氯化镁(2.15mL,2.8mmol,1M的THF溶液)并将得到的反应混合物在25℃搅拌3h,然后加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(520mg,2.8mmol)。在Ar下将混合物在25℃再搅拌1h。加入aq.NH4Cl溶液(15mL)将反应淬灭,随后用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其用研磨纯化(石油醚,5mL),得到[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]硼酸(220mg,78.46%产率),为白色固体。MS:502.3([M+H]+).
步骤(c)6-溴-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙
酯
以与中间体B36类似的方法通过在步骤(a)中用肼甲酸叔丁酯替换噁唑-5-基甲胺制备标题化合物。MS(ESI):414.1([{81Br}M+H]+),412.1([{79Br}M+H]+).
步骤(d)6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-
萘啶-3-甲酸乙酯
向2-溴乙基甲基醚(152mg,1.09mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入碳酸铯(712mg,2.19mmol)和6-溴-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(300mg,0.73mmol),并将得到的反应混合物在70℃搅拌16h。冷却至室温后,将混合物溶液用EtOAc(80mL)稀释,用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层然后用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(石油醚:EtOAc=2:1)纯化,得到6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(150mg,40.32%产率),为黄色油状物。MS(ESI):472.0([{81Br}M+H]+),470.0([{79Br}M+H]+).
步骤(e)1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨
基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯
将6-溴-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(75mg,0.16mmol,表5中的“溴化物试剂”试剂)、[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]硼酸(80mg,0.16mmol)、Pd-Ad2nBuP Biphenyl Precat(43mg,0.06mmol,作为表5中所述的“催化剂”)和K3PO4(102mg,0.48mmol)的THF/H2O(1.1mL,v/v=20:1,作为表5中所述的“溶剂”)和水(0.1mL)混合物溶液在真空下脱气并用氩气冲洗3次,然后将其在Ar在60℃搅拌16h。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(80mL)稀释,用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(DCM:MeOH=10:1)纯化,得到1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(70mg,51.8%产率),为黄色固体。MS(ESI):847.4([M+H]+).
步骤(f)1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨
基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶
并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
向1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(70mg,0.08mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠的水溶液(1.5mL,3mmol),并将得到的混合物在25℃搅拌2h。然后将混合物用水(20mL)稀释,用1N HCl酸化至pH=5,并用EtOAc(30mL)萃取两次。将有机层用盐水(20mL)洗涤,用无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(80mg,94.56%产率),为黄色固体。MS(ESI):819.3([M+H]+)。没有进一步纯化将其直接用于下一步骤.
步骤(g)6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,
6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-1,
8-萘啶-3-甲酸
向1-[叔丁氧基羰基(2-甲氧基乙基)氨基]-6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(80mg,0.1mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL,19.47mmol),并将得到的反应混合物在25℃搅拌0.5h。然后,将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(水-CH3CN,0.225%甲酸作为添加物),得到6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(32.8mg,45.47%产率),为黄色固体。MS(ESI):619.3([M+H]+).1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:9.17(s,1H),9.09(s,1H),8.83(br s,1H),8.31(brs,1H),6.65(m,1H),4.20-4.45(m,1H),3.62-3.85(m,3H),3.50(m,5H),3.36(s,3H),3.05-3.26(m,2H),2.99(s,3H),2.84-2.92(m,1H),2.81(m,3H),2.19-2.42(m,1H),1.94(m,1H).
以与实施例5.01类似的方法,通过在步骤(a)中用所述“核心”替换(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A12),在步骤(a)中用所述“胺”替换顺式-5-甲基八氢吡咯并[2,3-c]吡咯,在步骤(e)中用所述“溶剂”替换THF/H2O,在步骤(e)中用所述“催化剂”替换Ad2nBuP Biphenyl,并在步骤(e)中用所述“溴化物试剂”替换6-溴-1-((叔丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸酯,利用表5中所示的试剂,制备下列实施例。
表5.化合物合成和表征
实施例6.01
6-(4-(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
步骤(a)(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二
氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3,1000mg,2.49mmol)、N-(5-氮杂螺[2.4]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(634mg,2.98mmol)和三乙胺(1.04mL,7.46mmol)的DMSO(5mL)混合物溶液在120℃搅拌16h。冷却至室温后,将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤两次。将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶快速色谱法纯化(2-20%EtOAc的石油醚溶液),得到(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,59.14%产率),为黄色固体。MS(ESI):578.3([{35Cl}M+H]+),580.3([{37Cl}M+H]+).
步骤(b)4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并
[2,3-b]吲哚-8-胺的制备
向(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,0.450mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入HCl的EtOAc溶液(1.0mL,4mmol),并将混合物在30℃搅拌16h。然后,将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物4-(1-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(150mg,88.27%产率),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):378.0([{35Cl}M+H]+),380.0([{37Cl}M+H]+).
步骤(c)3-氯-4-(2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺的制备
向4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-3-氯-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(150mg,0.400mmol)和甲醛(83mg,0.830mmol,37%的水溶液)的MeOH(5mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(52mg,0.830mmol),并将得到的混合物在15℃搅拌16h。然后,将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物3-氯-4-(1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(300mg),没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):406.0([{35Cl}M+H]+),408.0([{37Cl}M+H]+).
步骤(d)3-氯-4(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲 基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺和3-氯-4-(顺式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5- 基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
将300mg粗品3-氯-4-(2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺通过prep-HPLC(柱:Phenomenex Gemini 150×25mm×10μm;流动相:水(0.05%氢氧化铵v/v)-MeCN(63%MeCN的水溶液(0.05%氢氧化铵)至90%MeCN的水溶液(0.05%氢氧化铵));梯度时间(min):12min;流速:25mL/min)分离,得到为黄色固体的反式-3-氯-4-(2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(15mg,在8.5min较早洗脱的),和为黄色固体的顺式-3-氯-4-(1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(40mg,在9.15min较后洗脱的),。
步骤(e)(3-氯-4-(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将3-氯-4-(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(15mg,0.037mmol)、二碳酸二-t-丁基酯(10mg,0.044mmol)、三乙胺(8mg,0.074mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg,0.025mmol)的DCM(1mL)混合物溶液在25℃搅拌16h。然后,将反应混合物用DCM(10mL)稀释,并用NH4Cl饱和水溶液(10mL)洗涤两次并用盐水(10mL)洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到反式-(3-氯-4-(1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,80.21%产率),为黄色固体。MS(ESI):506.1([{35Cl}M+H]+),508.1([{37Cl}M+H]+).
步骤(f)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺
[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲
酸乙酯的制备
将(6-乙氧基羰基-8-甲基-5-氧代-1,8-萘啶-3-基)硼酸(10mg,0.036mmol)、(3-氯-4-(反式-1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.03mmol)、Pd-Ad2nBuP Biphenyl Precat(2mg,0.003mmol)、K3PO4(20mg,0.1mmol)的THF(1mL)和水(0.10mL)混合物溶液在N2下在70℃搅拌16h。冷却至室温后,将反应混合物过滤,并将滤液真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-TLC(petroleum/EtOAc=1:3)纯化,得到6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(15mg,72.1%产率),为黄色固体。MS(ESI):702.4([M+H]+).
步骤(g)6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺
[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲
酸的制备
向6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(50.0mg,0.07mmol)的EtOH(5.0mL)溶液中加入NaOH(aq.,1N,2.0mL),并将得到的反应混合物在28℃搅拌30min。然后将反应混合物用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(20mL)萃取三次。将水层用1N HCl酸化至pH=5~6并用DCM(40mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤三次,用无水Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到粗产物6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(60.0mg),为黄色固体,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):674.2([M+H]+).
步骤(h)6-(4-(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲
基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(实
施例6.01)
向6-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-4-[反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸(15mg,0.025mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL,12.98mmol),并将得到的反应混合物在15℃搅拌1h。然后,将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化,得到6-(4-(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(2.3mg,15.6%产率),为黄色固体。MS(ESI):574.4([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.91(s,1H),10.55(s,1H),9.26(s,1H),9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),6.61(m,1H),4.16(s,3H),3.48(m,1H),3.43(m,2H),3.17(m,1H),2.91(m,2H),2.87(s,3H),2.77(s,6H),2.61(m,1H),2.23(m,2H),1.10(m,1H),1.05-0.96(m,1H).
实施例6.02
6-(4-顺式-(2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
以与实施例6.01类似的方法通过在步骤(e)中用3-氯-4-(顺式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺替换3-氯-4(反式-2-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺制备标题化合物。MS(ESI):574.0([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.87(s,1H),9.32(s,1H),9.16(d,1H),9.03-8.86(m,1H),8.73(d,1H),8.29(s,1H),6.64-6.60(m,1H),4.19(s,3H),3.30-3.24(m,2H),3.21-3.15(m,2H),2.91(s,4H),2.83(s,3H),2.75(s,3H),1.96(m,1H),1.77(m,1H),1.14(m,1H),0.85(m,1H).
实施例7.01
6-(4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸
步骤(a)(3-氯-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二
氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向1-((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺盐酸盐(中间体C23,327.1mg,2.24mmol)的环丁砜(0.5mL,0.750mmol)溶液中加入(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,0.750mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39mL,2.24mmol),并将得到的反应混合物在120℃搅拌18h。LCMS显示原料完全消耗后,将混合物在减压下蒸发至干。将粗产物通过Prep-HPLC纯化(TFA作为添加物),得到(3-氯-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,54.47%产率),为黄色固体。MS(ESI):512.2([{35Cl}M+H]+),514.2([{37Cl}+H]+).
步骤(b)(3-氯-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二
氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸
叔丁酯的制备
在0℃向SEMCl(0.08mL,0.440mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60%在矿物油中的分散体,35.15mg,0.880mmol),并将得到的混合物在0℃搅拌10min,然后加入(3-氯-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.290mmol)。然后将混合物在15℃再搅拌3h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2:1,Rf=0.2)显示原料完全消耗后,将混合物溶液倒入30mL NH4Cl饱和水溶液(30mL)中并用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物,将其然后通过Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯=3:2,Rf=0.3)纯化,得到(3-氯-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130.0mg,62.18%),为黄色油状物。MS(ESI):642.3([{35Cl}M+H]+),644.3([{37Cl}+H]+).
步骤(C)6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲
基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-
b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
在手套箱中向(3-氯-4-((2S4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-56-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.190mmol)的THF(1mL)和水(0.10mL)溶液中加入1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(中间体B2,100.4mg,0.280mmol)、K3PO4(118.99mg,0.560mmol)和Pd-Ad2nBuP Biphenyl Precat(CAS:1375477-29-4,24.99mg,0.040mmol,0.200eq)。将得到的混合物在Ar下在65℃搅拌18h直到LCMS显示原料完全消耗。冷却至室温后,将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物,将其通过纯化Prep-TLC(DCM/MeOH=10:1,Rf=0.6),得到6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(150.0mg,86.22%产率),为黄色油状物。MS(ESI):838.4([M+H]+).
步骤(d)6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲
基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-
b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
向6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(140mg,0.17mmol)的THF(0.50mL)溶液中加入NaOH(133.6mg,3.34mmol)和水(0.05mL)。然后将得到的反应混合物在15℃搅拌2h,然后LCMS显示原料完全消耗。将反应混合物用aq.HCl溶液(3N)酸化至pH=3~4,然后用DCM(30mL)萃取三次。然后将合并的有机相真空浓缩,得到粗产物6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(130mg,0.160mmol,57.64%产率),为黄色油状物,没有进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS(ESI):810.4([M+H]+).
步骤(e)6-(4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-
8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲
酸的制备
向6-(8-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-9-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(135.3mg,0.170mmol)的DCM(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.03mL,13.37mmol),并将得到的混合物在15℃搅拌2h。然后将混合物溶液真空浓缩,得到粗产物,将其通过Prep-HPLC纯化(TFA作为添加物),得到6-(4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(22.5mg,18.89%产率),为黄色固体。MS(ESI):580.2([M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.009(s,1H),9.36(s,1H),9.29(s,1H),9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),6.64(dd,J=13.30,6.15Hz,1H),5.31-5.55(m,1H),4.17(s,3H),3.72(d,J=8.66Hz,1H),3.64(d,J=8.41Hz,1H),2.91(s,5H),2.60(d,J=3.64Hz,3H),2.41(d,J=3.51Hz,4H),1.99-2.21(m,2H).
生物学实施例
实施例8
50%生长抑制浓度(IC50)测定法:
化合物对金黄色葡萄球(S.aureus)(ATCC29213)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)(ATCC10031)和鲍曼不动杆菌(A.baumannii)(ATCC17978)的体外抗菌活性是根据以下方法测定的:
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、肺炎克雷伯菌ATCC 10031和鲍曼不动杆菌ATCC17978的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续两倍稀释(范围为50至0.097μM最终浓度),并在Iso-Sensitest肉汤培养基中接种49μL细菌混悬液,以50μL/孔的最终体积/孔,最终细胞浓度为~5×105CFU/mL。将微量滴定板在35±2℃下孵育。
通过在16小时的时间过程中每20分钟在λ=600nm处测量的光密度来确定细菌细胞的生长。
在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制,并确定抑制50%生长的浓度(IC50)。
使用GP-6(WO 2012/125746 A1公开的实施例4.131)作为表6-8中的参考化合物。
测试了本发明化合物的抑制50%的浓度(IC50)。表6中说明了金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC29213)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)(ATCC10031)和鲍曼不动杆菌(A.baumannii)(ATCC17978)的IC50数据。发现本发明的具体化合物的IC50≤1μM。
表6:本发明化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的IC50值。
“*”:检测限;
“N.A.”:未获得。
实施例9
冻干溶解度测定法(LYSA):
通过LYSA测定法评价本发明化合物的溶解性。从稀释在30μL纯DMSO中的10mMDMSO储备溶液(20μL)一式两份制备样品。用真空离心蒸发仪蒸发DMSO后,将残留物溶于0.05M磷酸盐缓冲液(150μL,pH 6.5)中,将其搅拌一小时和振摇两小时。一夜后,用微量滴定板过滤该溶液。然后用HPLC-UV分析滤液及其1/10的稀释物。另外,从10mM储备溶液中制备了四点校准曲线,用于测定化合物的溶解度。结果以μg/mL为单位,并总结在表7中。发现本发明的具体化合物的LYSA>10μg/mL,与GP-6相比溶解度大大提高。
表7:实施例的溶解度数据
“*”:检测限。
实施例10
细胞毒性测定:
通过HepG2测定法评估本发明化合物的细胞毒性。将HepG2细胞(ATCC HB-8065TM)接种到96孔板中(每孔1.2×104细胞)并用化合物处理3天,在化合物处理后第3天使用Cell Viability Assay(Promega,Cat.No.G8082)测量细胞活力。将20μLCell Titer Blue缓冲液加入到细胞的每个孔中,将其在37℃下孵育3小时,并通过酶标仪(Molecular Device SpectraMax M2)测量荧光值。使用四参数logistic方程,用GraphPadPrism绘制每种化合物的CC50值。表8给出了细胞毒性的结果。
表8:实施例的CC50
“*”:检测限。
实施例11
雌性CD-1小鼠的单剂量PK研究(SDPK):
进行雌性CD-1小鼠的单剂量PK,来评估化合物的药代动力学特性。一组动物通过静脉注射(IV)各化合物来给药。在5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和7小时通过隐静脉收集血液样品(约30μL)。对于最后一个时间点(24小时),在小鼠处于麻醉状态时通过心脏穿刺收集样品。将血液样品放入装有EDTA-K2抗凝剂(每管2μL的0.5M)的试管中,并在半小时内于4℃在3000rpm下离心10分钟,以从样品中分离血浆。离心后,将血浆样品储存在聚丙烯管中,在干冰上快速冷冻并保持在-70±10℃直到LC/MS/MS分析。使用Professional 6.4的非隔室模块计算药代动力学参数。SDPK分析的结果在表9中给出。
表9:实施例的SDPK数据
实施例12
最小抑菌浓度(MIC)测定:
根据M07-A10临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI))指南(CLSI(2015)用于需氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性试验的方法,已批准的标准,第十版。CLSI Document M7-A10(ISBN 1-56238-987-4),宾夕法尼亚州韦恩市:临床和实验室标准协会,19087,美国)使用肉汤微量稀释方法测定了抗菌化合物针对多种种类和菌株的MIC。简而言之,细菌菌株的制备是在D1和D2上进行的。在MIC筛选前两天,从冷冻的存储中恢复细菌菌株,并将其划线到琼脂平板的表面上,在潮湿、35±2℃的环境空气培养箱中孵育20-24小时。选择5-10个具有相似形态的良好分离的菌落,并使用无菌环将其重新划线到新鲜的琼脂平板上,并在35±2℃下孵育20-24小时。将细菌菌株传代培养两次,以确保新鲜接种物用于MIC筛选。在MIC测定的当天(第3天),将菌落用无菌环从新鲜培养板中转移到5mL盐水中并混合均匀,使用浊度计将其浊度测量并调节至0.5McFarland硫酸钡标准品(1-2×108的菌落形成单位(CFU)/mL)。或者,将1-2个菌落转移到500μL盐水中,并用OD计将OD600调节至~0.1。将细菌接种物按1:280(对于革兰氏阳性菌株)和1:400(对于革兰氏阴性菌株)稀释至相应的培养基肉汤(CAMHB,CAMHB+3%裂解的马血,HTM)(例如,将35.6μL接种物稀释至10mL CAMHB中或将25μL接种物稀释至10mL CAMHB中)。对于化合物板,在MIC筛选当天在100%DMSO中制备化合物储备溶液,并立即使用。化合物储备浓度=[(最高检测浓度)×100μL/2μL](例如,如果测定板中所需的最高检测浓度为64μg/mL,则储备浓度=64μg/mL×100μL/2μL=3.2mg/mL)。通过以比肉汤中所需的最终浓度高100倍的浓度在96孔微量滴定板(MTP)的第一个孔中分配100μL各种储备溶液来制备这些化合物板。对于新化合物和参考化合物(GP-6和环丙沙星),在DMSO中制备了最高浓度的11个连续2倍稀释液。将每孔1μL转移到新的MTP中,通过随后的接种其被用作测试板。在制备后15分钟内以98μL/孔分配以上制备的细菌混悬液。所有平板均包括阴性对照(缺乏细菌细胞)和生长对照孔(缺乏化合物)。将MTP在35±2℃的环境空气中孵育18-24小时。记录MIC,并在第4天计算CFU。将测定板置于MIC读取器的顶部,并调节放大镜以读取每个孔,记录生长状态作为原始数据。使用Q Count 530(Spiral Biotech)记录每个测定板的照片图像。每种化合物的MIC值(以μg/mL表示)确定为完全生长抑制(无可见生长)所需的最低浓度。MIC的结果总结在表10中。
表10.抗菌化合物针对多种种类的MIC
Ex.:实施例编号
Cip:环丙沙星
S1:鲍曼不动杆菌(A.baumannii)ATCC 19606
S2:鲍曼不动杆菌ATCC 51432
S3:鲍曼不动杆菌ATCC BAA-747
S4:肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)ATCC 10031
S5:肺炎克雷伯菌ATCC 700603
S6:肺炎克雷伯菌ATCC BAA-2146
S7:铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 27853
S8:铜绿假单胞菌ATCC BAA-2108
S9:铜绿假单胞菌ATCC BAA-2113
S10:金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 9144
S11:金黄色葡萄球菌ATCC 29213
S12:金黄色葡萄球菌ATCC 43300
S13:大肠杆菌(E.coli)ATCC 29181
S14:大肠杆菌ATCC 35218
S15:大肠杆菌ATCC BAA-2340
S16:大肠杆菌ATCC 25922
S17:大肠杆菌BW25113的ΔtolC
实施例13
大肠杆菌DNA促旋酶(GyrA/B)和拓扑异构酶(ParC/E)抑制
大肠杆菌DNA促旋酶(GyrA/B)和拓扑异构酶(ParC/E)通过催化DNA松弛、超螺旋和解连环(decatenation)反应来维持DNA拓扑结构和影响DNA处理(transaction)过程,这需要ATP作为能源,并最终产生ADP和Pi。它们是许多药物(如抗生素)的分子靶标,并且通常还与某些耐药性有关。在这里,我们进行了这种酶测定以证明本发明化合物的抑制作用。为了进行此测定,使用了大肠杆菌的150nM重组GyrA和100nM GyrB(对于拓扑异构酶,225nMParC和150nM ParE),在384孔板中分析化合物,同时包括0.6mM ATP。使用NADH作为底物,采用了偶联的丙酮酸激酶测定法,将新生成的ADP和Pi转变回ATP。丙酮酸激酶和NADH的终浓度分别为0.4μM和0.5mM。由于NADH在340nm波长处具有吸收,因此可以使用酶标仪(如Envision和Paradigm)在室温下监测所述偶联测定。缓冲液中的其他成分用于保护和维持酶的活性和稳定性,包括Tris(40mM,pH 8.0)、KCl(25mM)、MgCl2(4mM)、亚精胺(2.5mM)、乳酸脱氢酶(0.4μM)、磷酸(烯醇)丙酮酸一钠(0.4mM)、牛血清白蛋白(0.002g/mL)。该测定在室温下进行和读数。在此测定中,NADH的降低速率反映了促旋酶或拓扑异构酶的原始反应速率,并为化合物效能评估提供了证据。计算出前一个或两个小时内的后代率,并产生化合物的半数最大抑制浓度。所有蛋白都是在内部(in-house)表达和纯化的,试剂是从Sigma-Aldrich获得的。测试结果如下表11所示。
表11.本发明化合物的大肠杆菌(E.coli)DNA促旋酶(GyrA/B)和拓扑异构酶(ParC/E)抑制结果
Claims (35)
1.式(I)化合物,
其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2(吡咯烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、(羟基C3-7环烷基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基杂环基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氨基、二羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、杂环基或杂环基氨基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或杂环基;
R3是H、卤素、氰基或C1-6烷氧基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基)2(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2(吡咯烷基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基(苯基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌嗪基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、(羟基C3-7环烷基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基吡咯烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基氨基、二羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、噁唑基C1-6烷基、氧代哌嗪基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基C1-6烷基或四氢吡喃基氨基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
C1-6烷基氨基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
1,4-二氮杂环庚烷基,其被C1-6烷基取代;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或羟基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷基;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;
3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
3-氮杂二环[3.1.0]己基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
5-氮杂螺[2.4]庚基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基;
6-氮杂螺[3.4]辛基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基;
氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基;
氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基;
氧氮杂环庚烷基;
哌嗪基,其被卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基取代;
哌啶基,所述哌啶基是未取代的或被1个或2个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基和吡咯烷基;
吡唑基,其被独立地选自以下的取代基取代一次或两次:氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷基;
吡咯烷基,所述吡咯烷基是未取代的或被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、(C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C3-7环烷基氨基)C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C3-7环烷基(C1-6烷基)氨基、C3-7环烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、吗啉代C1-6烷基和吡咯烷基C1-6烷基;或
硫代吗啉基;
R3是H、卤素、氰基或C1-6烷氧基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(二乙基氨基)乙基、(二甲基氨基)丁基、(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)异戊基、(二甲基氨基)异丙基、(二甲基氨基)甲基丙基、(乙基吡咯烷基)甲基、(羟基环丙基)甲基、(羟基甲基)2乙基、(羟基甲基)乙基、(甲基氨基)乙基、(甲基哌嗪基)乙基、(甲基哌啶基)甲基、氨基、氨基(甲基)丙基、氨基异戊基、环丙基、环丙基氨基、二羟基丙基、二甲基(甲基氨基)乙基、二甲基(吡咯烷基)乙基、二甲基氨基、二甲基氨基(苯基)乙基、乙基、乙基氨基、乙基吡咯烷基、羟基(甲基)丙基、羟基丙基、甲氧基乙基、甲氧基乙基氨基、甲氧基甲基、甲基、甲基氨基、甲基吡咯烷基、吗啉基乙基、吗啉基、吗啉基甲基、噁唑基甲基、氧代哌嗪基乙基、吡嗪基甲基、吡啶基甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基氨基或三氟乙基氨基;
R11是H;
R2是二甲基氨基;((环丙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;((环丙基氨基)甲基)吡咯烷基;((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)氟哌啶基;((二甲基氨基)甲基)氟吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)羟基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)甲基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;((甲氧基乙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(环丙基氨基)吡咯烷基;(二甲基氨基)氟吡咯烷基;(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基;(二甲基氨基)羟基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲氧基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基-3,3-二氟吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-5-氮杂螺[2.4]庚基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(羟基乙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(羟基乙基)吗啉基;(羟基乙基)吡咯烷基;(羟基甲基)吡咯烷基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)吡咯烷基;(甲氧基甲基)吗啉基;(吗啉基甲基)吡咯烷基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;(三氟甲基)哌嗪基;(三氟甲基)吡唑基;1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基;3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;3a-(氟甲基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;3a-氟-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基;氨基(三氟甲基)吡咯烷基;氨基甲基(三氟甲基)吡唑基;环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;环丙基哌嗪基;二氟吡咯烷基;二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己基;二甲基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚基;二甲基氨基-6-氮杂螺[3.4]辛基;乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;乙基哌嗪基;氟(氨基甲基)吡咯烷基;氟(羟基)吡咯烷基;氟(甲基)-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基;六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;羟基(甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;羟基(甲基)吡咯烷基;羟基(三氟甲基)吡咯烷基;羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;羟基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;羟基甲基(甲基)吡咯烷基;羟基哌啶基;羟基丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基吡咯烷基;异丙基哌嗪基;甲氧基乙基(甲基)氨基;甲氧基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲氧基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲氧基哌啶基;甲基(丙基)氨基;甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基;甲基-1,4-二氮杂环庚烷基;甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基;甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基;甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基;甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基氨基;甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基;甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基;甲基吗啉基;甲基哌嗪基;甲基吡咯烷基;吗啉基;氧杂氮杂二环[2.2.1]庚基;氧杂氮杂二环[3.1.1]庚基;氧氮杂环庚烷基;哌啶基;吡咯烷基;吡咯烷基哌啶基;或硫代吗啉基;
R3是H、氟、氯、氰基或甲氧基;
R4是H、氟、氯或三氟甲基;
R5是H、氟或氯;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
4.根据权利要求2所述的化合物,其中R10是C1-6烷基或C1-6烷基氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中R10是甲基或甲基氨基。
6.根据权利要求4所述的化合物,其中R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;吡咯烷基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;或2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中R2是(二甲基氨基)吡咯烷基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;或甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基。
8.根据权利要求6所述的化合物,其中R4是卤素。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R4是氟或氯。
10.根据权利要求8所述的化合物,其中R5是H。
11.根据权利要求2所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是C1-6烷基或C1-6烷基氨基;
R11是H;
R2是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;吡咯烷基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;或2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
R3是H、卤素或氰基;
R4是卤素;
R5是H;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是甲基或甲基氨基;
R11是H;
R2是(二甲基氨基)吡咯烷基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基;二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;或甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基;
R3是H、氟、氯或氰基;
R4是氟或氯;
R5是H;
R6是甲基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
13.根据权利要求2所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基吡咯烷基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基氨基、吗啉基或吡咯烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷氧基C1-6烷基或C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基;
3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
5-氮杂螺[2.4]庚基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基;
哌嗪基,其被C1-6烷基取代;
哌啶基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基取代;或
吡咯烷基,其被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基C1-6烷基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H、卤素或卤代C1-6烷基;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基;
R11是H;
R2是1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤代C1-6烷基、卤素、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷基;
2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代两次;
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和C1-6烷基;
六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基,其被(C1-6烷基)2氨基取代;
六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
哌啶基,其被(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基或吡咯烷基取代;或
吡咯烷基,其被一个或两个独立地选自以下的取代基取代:(C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、羟基或吡咯烷基C1-6烷基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H或卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(羟基甲基)乙基、氨基、乙基、乙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基甲基、甲基、甲基氨基、三氟乙基氨基;
R11是H;
R2是((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)氟吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)羟基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)甲基吡咯烷基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;((甲氧基乙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷基;(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基;(二甲基氨基)羟基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲氧基吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(甲氧基乙基(甲基)氨基)哌啶基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;3a-(氟甲基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基;乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;氟(甲基)-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基;羟基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;羟基丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲氧基乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基;甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基;甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基;或吡咯烷基哌啶基;
R3是H、氟或氰基;
R4是H、氟或氯;
R5是H或氟;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
16.根据权利要求2所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(C1-6烷基氨基)C1-6烷基、(C1-6烷基哌啶基)C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)2C1-6烷基、(羟基C1-6烷基)C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、羟基C1-6烷基、吗啉基、吗啉基C1-6烷基、吡嗪基C1-6烷基、吡咯烷基、吡咯烷基C1-6烷基;
R11是H;
R2是(C1-6烷基)2氨基;
C1-6烷氧基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基;
C1-6烷基氨基;
1,4-氧氮杂环庚烷基,其被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代;
1,7-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基,其被C1-6烷基取代;
2,6-二氮杂螺[3.4]辛基,其被C1-6烷基取代;
2,7-二氮杂螺[4.4]壬基,其被C1-6烷基取代;
2,8-二氮杂螺[4.5]癸基,其被C1-6烷基取代;
2,9-二氮杂螺[4.5]癸基,其被羟基C1-6烷基取代;
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基,其被C1-6烷基取代;
3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基,其被C1-6烷基取代;
六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;
六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基,其被C1-6烷基取代;
吗啉基,所述吗啉基是未取代的或被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或C1-6烷基;
哌啶基,其被羟基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基或(C1-6烷基)2氨基取代;
吡唑基,其被氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷基取代两次;
吡咯烷基,其被以下基团取代:(C1-6烷基)2氨基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基或吡咯烷基C1-6烷基;或
硫代吗啉基;
R3是H、卤素或氰基;
R4是H或卤素;
R5是H或卤素;
R6是C1-6烷基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
17.根据权利要求16所述的化合物,其中
R1是其中
R7是H;
R8是羧基;
R9是H;
R10是(羟基甲基)2乙基、(羟基甲基)乙基、(甲基氨基)乙基、(甲基哌啶基)甲基、氨基(甲基)丙基、氨基异戊基、乙基、羟基(甲基)丙基、羟基丙基、甲氧基乙基氨基、甲基、甲基氨基、吗啉基、吗啉基甲基、吡嗪基甲基、吡咯烷基或吡咯烷基甲基;
R11是H;
R2是((二乙基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)吗啉基;((二甲基氨基)甲基)哌啶基;((二甲基氨基)甲基)吡咯烷基;(二甲基氨基)甲基-1,4-氧氮杂环庚烷基;(二甲基氨基)甲基吡咯烷基;(二甲基氨基)哌啶基;(二甲基氨基)吡咯烷基;(羟基乙基)吡咯烷基;(羟基甲基)吡咯烷基;(吡咯烷基甲基)吡咯烷基;氨基甲基(三氟甲基)吡唑基;二甲基氨基;氟(氨基甲基)吡咯烷基;氟(羟基)吡咯烷基;六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基;羟基(三氟甲基)吡咯烷基;羟基乙基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸基;羟基哌啶基;羟基吡咯烷基;甲氧基乙基(甲基)氨基;甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基;甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛基;甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬基;甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸基;甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基;甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基;甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基;甲基氨基;甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基;甲基吗啉基;吗啉基;或硫代吗啉基;
R3是H、氟、氯或氰基;
R4是H、氟或氯;
R5是H或氟;
R6是甲基或乙基;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
18.根据权利要求1或2中任何一项所述的化合物,其选自:
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[甲基(丙基)氨基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-四氢呋喃-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4,8-双(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(2-氨基-2-甲基-丙基)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-3-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉-2-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(1-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(2-氨基-3-甲基-丁基)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(吡嗪-2-基甲基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[7-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-[3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[7-氯-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙基]-6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-吗啉代-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-苯基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6,7-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)丁基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[反式-3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[反式-3-羟基-4-甲基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-(羟基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(噁唑-5-基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-[(二甲基氨基)甲基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)-1,4-氧氮杂环庚-4-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-环丙基-6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-(2-甲氧基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-硫代吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,7-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-(环丙基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
1-(环丙基氨基)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-8-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3a-(氟甲基)-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3a-(氟甲基)-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(8-(乙基氨基)-6-氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3-((环丙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氯-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-4-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氟-4-(3-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(3-羟基-1-甲基-丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(2-((二乙基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(四氢吡喃-4-基氨基)-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-4-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-4-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-氟吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-反式-(3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(吗啉代甲基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((3aR,4R,7aS)-4-(二甲基氨基)六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-吗啉代-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(二甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[4-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(9-甲基-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[9-(2-羟基乙基)-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[9-(2-甲氧基乙基)-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-羟基乙基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[3-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-(2-羟基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[7-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-4-(顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-顺式-(4R)-[(二甲基氨基)甲基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-[2-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-2-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(1-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-7-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(4-甲基-3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-6-甲基-2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-1-甲基-2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1,8-萘啶-3-甲酸;
(1R)-6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-吡咯烷-1-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-吡咯烷-3-基-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-(3-羟基丙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-(2-羟基乙基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(1-(二甲基氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((1R,5S,6S)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-5-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-5-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a,5-二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3a,5-二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-4-(顺式-3-羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-8-(甲基氨基)-4-(顺式-8-甲基-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛-3-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-乙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[3-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-环丙基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-4-(顺式-3-羟基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4S)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-乙基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(5,6-二氯-4-(顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-5-甲氧基-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-5-甲氧基-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-6-甲基六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(2-甲氧基乙基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-氨基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-氨基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(反式-1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-(顺式-1-(二甲基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-(4-((2S,4S)-2-((二甲基氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2S)-2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(5R)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(5S)-9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,7aR)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,7aS)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,4R,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,4S,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,4S,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aR,7aR)-4-羟基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aS)-4-羟基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aR,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
(S)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
(R)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;或
(S)-6-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
19.根据权利要求1或2中任何一项所述的化合物,其选自
6-(6-氯-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[6-氯-8-(甲基氨基)-4-[顺式-(4R)-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(甲基氨基)-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氯-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5-氰基-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aR,4R,6aS)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,4R,6aR)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
6-[4-[(3aR,7aR)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;和
6-[4-[(3aS,7aS)-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸;
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。
20.制备根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物的方法,其包括式(Ii)化合物
与酸的反应,其中R1至R6如权利要求1至17中任何一项所定义。
21.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物,其用作治疗活性物质。
22.药物组合物,其包含根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物和治疗惰性载体。
23.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物作为DNA促旋酶或拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
24.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物作为DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
25.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
26.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物用于制备治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
27.根据权利要求25或26所述的用途,其中所述细菌感染是由以下引起的:肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.species)、变形杆菌属物种(Proteus spp.species)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),Coag.Neg.Staphylococci、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillusanthraces)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis,)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.species)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟型分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、大肠杆菌(E.coli)或溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
28.根据权利要求25或26所述的用途,其中所述细菌感染是由以下引起的:鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或大肠杆菌(E.coli)。
29.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物,其用于治疗或预防细菌感染。
30.根据权利要求29所述的化合物,其中所述细菌感染是由以下引起的:肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.species)、变形杆菌属物种(Proteus spp.species)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),Coag.Neg.Staphylococci、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillusanthraces)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis,)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.species)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟型分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、大肠杆菌(E.coli)或溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
31.根据权利要求29所述的化合物,其中所述细菌感染是由以下引起的:鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或大肠杆菌(E.coli)。
32.根据权利要求1至19中任何一项所述的化合物,其根据权利要求20所述的方法制备。
33.用于治疗或预防细菌感染的方法,该方法包括施用有效量的权利要求1至19中任何一项所定义的化合物。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述细菌感染是由以下引起的:肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属物种(Enterobacter spp.species)、变形杆菌属物种(Proteus spp.species)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),Coag.Neg.Staphylococci、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽杆菌(Bacillusanthraces)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis,)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、拟杆菌属物种(Bacteroides spp.species)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟型分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、大肠杆菌(E.coli)或溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
35.根据权利要求33所述的方法,其中所述细菌感染是由以下引起的:鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或大肠杆菌(E.coli)。
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