JP5427770B2 - オキサゾリジノン抗生物質 - Google Patents
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Description
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S. pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;
−P.aeruginosaは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
式中、
R1は水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノ(好ましくはアルコキシ)を表し;
U、V、W及びXの(好ましくはU、W及びXの)1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲンを表し;
R6は水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR4はHを表し、かつR3及びR5は一緒にメチレン架橋を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRcを表し、;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは 整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CO−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は(C2−C4)アルキルを表し、当該(C2−C4)アルキルは、1又は2個のヒドロキシにより置換されており;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは
から成る群より選択される基を表し;
式中、Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表し;
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。
R6は水素を表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCO(特にCH2又はCO)を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は
*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より(好ましくは、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから成る群より)独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは
から成る群より選択される基を表し;
式中、
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す。
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRdとR2は一緒に結合を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCO(特にCH2又はCH2CH2)を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2又はCOを表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表す。
式中、
R1はアルコキシ、ハロゲン又はシアノ(好ましくはアルコキシ)を表し;
U、V、W及びXの(好ましくはU、W及びXの)1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲン(好ましくは水素)を表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より(好ましくは、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから成る群より)独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは、
から成る群より選択される基を表し;
式中、
Q及びQ’は独立にO又はSを表し;かつ
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。
式中、
R1はアルコキシを表し;
U、W及びXの2個はNを表し、残りはCHを表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より(好ましくは、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから成る群より)独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは、
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミド;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−(5−{2−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(S)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(3R*,4S*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸 エチル エステル;
(3R*,4S*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸;
6−((R)−5−{[(3R*,4R*)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(特に6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン);
6−((R)−5−{[(3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
6−[(R)−5−({[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
6−(5−{2−[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−(5−{2−[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(1a,5a,6a)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(1a,5a,6a)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{{(R)−5−[(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−{[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−キノリン−4−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−オキサゾリジン−2−オン;
[3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−2−オン ;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−{5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{2−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
N−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−アセタミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミド;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;及び
6−[(R)−5−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。
ここで、上記リストの最初の44化合物は特定の亜態様を構成する。
6−[(R)−5−({[3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミド;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−(2−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
7−フルオロ−6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−[(R)−5−({[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−((R)−3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;及び
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミド;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−6−{5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−6−{5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−6−(5−{2−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−6−(5−{2−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(S)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(3S,4R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
(3R,4S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸 エチルエステル;
(3S,4R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸;
(3R,4S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸;
6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(3R,4R)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
6−[(R)−5−({[(3S,4S)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(3S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(3R,4S)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
6−((R)−5−{2−[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{2−[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{2−[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{2−[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[(1a,5a,6a)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]hex−6−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(1a,5a,6a)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]hex−6−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aS,6aS)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aR,6aR)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{{(R)−5−[(3aS,6aS)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{{(R)−5−[(3aR,6aR)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aS,6aS)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR,6aR)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−{[(3aR,6aR)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−{[(3aS,6aS)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aR,6aR)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aS,6aS)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR,6aR)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aS,6aS)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−キノリン−4−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−オキサゾリジン−2−オン;
[(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−2−オン;
[(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−6−{5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
(S)−6−{5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{2−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
N−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−アセタミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミド;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;及び
6−[(R)−5−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
ここで、上記リストの最初の52化合物は特定の亜態様を構成する。
6−[(R)−5−({[(R)−3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミド;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−フェニル−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3,4−ジメチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−3−(4−プロピル−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−(2−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−(2−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
7−フルオロ−6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−[(R)−5−({[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−((R)−3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;及び
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。
式中、
R1は水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノ(好ましくはアルコキシ)を表し;
U、V、W及びXの(好ましくはU、W及びXの)1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲンを表し;
R6は水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
AはNを表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR4はHを表し、R3とR5は一緒にメチレン架橋を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CO−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は1若しくは2個のヒドロキシにより置換された(C2−C4)アルキルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは、
から成る群より選択される基を表し、式中、
Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表し;かつ
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。
R6は水素を表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCO(特にCH2又はCO)を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より(好ましくは、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから成る群より)独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは、
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す。
R1はアルコキシ、ハロゲン又はシアノ(好ましくはアルコキシ)を表し;
U、V、W及びXの(好ましくはU、W及びXの)1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲン(好ましくは水素)を表し;
AはNを表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表し;
Gはフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、3又は4位において1個の置換基により置換され、又は3及び4位において2個の置換基により置換され、それぞれの置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−NRN1RN2から成る群より(好ましくは、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ及びハロゲンから成る群より)独立に選択され;又は
Gは5位において、1個の置換基により置換されたピリジン−2−イルを表し、当該置換基は、(C1−C4)アルキル及びフルオロアルキルから成る群より選択され;又は
Gは、
から成る群より選択される基を表し、式中、
Q及びQ’は独立にO又はSを表し;
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。
から成る群より選択される基を表し;
式中、Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す」場合の例は、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、ベンゾチアゾール−5−イル及びベンゾオキサゾール−6−イルである。別の態様においては、例は、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イル、ベンゾチアゾール−6−イル及びベンゾオキサゾール−6−イルである。さらに別の態様においては、例は、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イル及びベンゾチアゾール−6−イルである。好ましくは、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル及び2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イルである。さらに別の態様においては、好ましくは、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル及び7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルである。
から成る群より選択される基であり、式中、Q及びQ’は独立にO又はSを表す」を表す。
を含有する場合において、
−AがNを表し;BがCHを表し;DがNRcを表し;R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcが、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すような場合は;
そのようなフラグメントは、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1,5−ジイル基(好ましくは、(3aR*,6aR*)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1,5−ジイル基)であり、式中のAは5位の窒素原子に対応し;
−AがNを表し;BがCHを表し;Dが*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;Re、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRdとR2が一緒に結合を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すような場合は;
そのようなフラグメントは、6−N(Re)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサn−3−イル(好ましくは6−N(Re)−(1α,5α,6α)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)であり、式中のAは3位の窒素原子に対応し;
−AがNを表し;BがCHを表し;Dが*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;Rd、R2、R3及びR5がそれぞれHを表し、かつRe及びR4が一緒にメチレン架橋を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すような場合は;
そのようなフラグメントは、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1,5−ジイル基(好ましくは(3aR*,6aR*)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1,5−ジイル基)であり、式中のAは1位の窒素原子に対応し;
−AがNを表し;BがNを表し;Dが結合を表し;R2及びR4がHを表し、かつR3及びR5が一緒にメチレン架橋を形成し;かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すような場合は;
そのようなフラグメントは、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2,5−ジイル基(好ましくは(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2,5−ジイル基)であり、式中のAは5位の窒素原子に対応する。
−BがNを表し、Dが結合を表し、EがCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、mが整数の2を表し、かつnが整数の1を表すか;又は
−BがNを表し;Dが結合を表し;EがCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し;かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがC(OH)を表し、Dが結合を表し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがCHを表し、DがNRbを表し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、RbがH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがCHを表し;DがNRcを表し;EがCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcがH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はR3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcが、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し;Dが*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EがCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつReがH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRdとR2が一緒に結合を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し、Dが*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し、Dが*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EがCH2、CH2CH2又はCO(特にCH2又はCH2CH2)を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、RfがH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し;DがNRgを表し;EがCH2、CH2CH2又はCOを表し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し;RgがH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnがそれぞれ整数の0を表す、態様11)、12)又は14)〜22)のいずれか一つに従う化合物に関する。
−BがCHを表し;DがNRcを表し;EがCH2、CO又はCH2CH2を表し;R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し;Dが*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EがCH2又はCOを表し;Re、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRd及びR2が一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5がそれぞれHを表し、かつRe及びR4が一緒にメチレン架橋を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表す、態様11)、12)又は14)〜22)のいずれか一つに従う化合物に関する。
が、7員環、すなわち、整数m及びnの合計が3である(特にmが整数の2を表し、nが整数の1を表す)、態様11)、12)、14)〜23)、25),又は27)〜29)のいずれか一つに従う化合物に関する。
が6員環、すなわち、整数m及びnの合計が2である(特にm及びnがそれぞれ整数の1を表す)、態様11)〜23)、25),又は27)〜30)のいずれか一つに従う化合物に関する。
が、5員環、すなわち、整数m及びnの合計が1である(特にmが整数の1で、nが整数の0を表す)、態様11)〜28)のいずれか一つに従う化合物に関する。本発明の変形の一つにおいて、Bが不斉中心であり、CHを表す場合、当該5員環の不斉中心Bの絶対配置は(R)である。本発明の別の変形において、当該5員環の不斉中心Bの絶対配置は(S)である。
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは
から成る群より選択される基を表し;
式中、
Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、態様11)又は14)〜36)のいずれか一つに従う化合物に関する。
Gが6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gが、
から成る群より選択される基を表し、式中、
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、態様11)、12)又は14)〜37)のいずれか一つに従う化合物に関する。
Gが、
から成る群より選択される基を表し、式中、
Q及びQ’は独立にO又はSを表す、態様11)〜38)のいずれか一つに従う化合物に関する。
−Gが6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表すか;又は
−Gが、
から成る群より選択される基を表し、式中、
Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、態様11)又は14)〜37)のいずれか一つに従う化合物に関する。
Gが、
から成る群より選択される基を表し、式中、
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、態様11)、12)又は14)〜38)のいずれか一つに従う化合物に関する。
の縮合ベンゼン又はピリジン環を表し、式中、Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q’はO又はSをあらわす、態様11)、14)〜37)又は43)のいずれか一つに従う化合物に関する。
の縮合ベンゼン又はピリジン環を表し、式中、MはCH又はNを表し;Q’はO又はSを表す、態様11)、12)、14)〜38)、43)、44)又は46)のいずれか一つに従う化合物に関する。
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。
式(I)、(IP1)、(ICE−P1)、(IN)及び/又は式(IN−P1)の化合物は、下記の方法、実施例に記載された方法又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
を、式(III)の炭酸誘導体
(式中、L0及びL00は共にクロロ、OCCl3、イミダゾリル若しくはスクシンイミジルオキシを表すか、又はL0はクロロを表し、かつL00はOCCl3を表す。)と反応させることにより得られる。この反応は、好ましくは、DCM又はTHF等の乾燥非プロトン性溶媒中、TEA又はピリジン等の有機塩基の存在下、−30℃と+80℃との間の温度にて行われる。A、B、D又はE上に1又は2個の遊離アミノ又はアルコール官能基が存在する場合は、これらの基は反応に先立って保護され[一般的合成法1及び2を見よ。]、反応後に除去される[一般的合成法3及び10を見よ。]。
を、式(V)の化合物
(式中、Rはアルキル又はベンジルを表す。)から生成するアニオンと、KHMDS等の塩基とともに反応させることにより得られる。この反応は、[一般的合成法4]に従って行われる。
を、式(VII)の化合物
(式中、L1はクロロ、ブロモ又はOTfを表す。)と、ジオキサン又はEtOH等の溶媒中で、約+20℃と約+120℃の間にて、実験の部の手順Fに記載のように、又は[一般的合成法5]に記載のように、触媒の存在下で、反応させることにより得られる。
を、L1がLi,MgCl,MgBr又はMgIを表す式(VII)の化合物と、[一般的合成法6]に従って反応させることにより得られる。
oが整数0又は1を表し、L2がO−Ms、O−Tf、O−Ts、クロロ、ブロモ、ヨード又はヒドロキシを表す式(X)の化合物と、
[一般的合成法7及び/又は11]に従って、カップリングすることにより得られる。
を、式L1−Gの化合物(式中、L1はOTf又は臭素若しくはヨウ素等のハロゲンを表す。)と反応させることにより得られる。この反応は、2−オキサゾリジノン又はアミドの、金属触媒N−アリール化について記載された条件下で行われる。特に、CsCO3の存在下、CuI及び1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタンを用いて(Org. Let. 2006、8、5609-5612)又は、K3PO4の存在下、Pd(OAc)2及びDPEphosを用いて行われる。Gが2−ピリジニルを表す場合には、NaHの存在下で行われる。
式(XX)の化合物(式中、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2及びR3はHを表す。)は、[一般的合成法11]に従って、式(XXII)の化合物
(式中、PGは、ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル等の窒素保護基を表す。)を、アリルブロミドを用いてアルキル化することにより製造される。
(式中、PGは、ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル等の窒素保護基を表す。)を、CH2=CHCH2MgBrを用いてアルキル化することにより製造される。
から、a)又はb)に記載の方法の一つを用いて得られる。Dが*−CH2−NH−又はNHを表す場合には、窒素を、前記の適宜な保護基を用いて保護してもよい。
一般的合成法1:アミン保護
アミンは、通常、Alloc、Cbz、Boc又はFmocのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチル又はFMOC−Clと反応させることにより得られる。これらはまた、炭酸ナトリウム又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。また、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びNaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3等のボロヒドリド試薬の存在下、MeOH、DCE又はTHF等の溶媒中において、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rdEd(1999)、494-653;T.W. Greene、P.G.M. Wuts;(出版社:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アルコールはシリルエーテル(通常、TBDMS又はTBDPS)として保護される。アルコールを、DCM又はDMF等の溶媒中、イミダゾール又はTEA等の塩基の存在下、+10℃と+40℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬(TBDMS−Cl又はTBDPS−Cl)と反応させる。さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、23-147;T.W.Greene、P.G.M. Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
シリルエーテル基は、0℃及び40℃の間におけるTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム又は0℃及び40℃の間におけるMeCN中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中AcOH又はMeOH中HCl等の酸性条件を用いて除去される。さらに、TBDMS及びTBDPS基を除く方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、133-139及び142-143;T.W.Greene、P.G.M. Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に、それぞれ記載されている。さらに、アルコール保護基を除く一般的な方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed;1999、23-147;T.W.Greene、P.G.M. Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
式(V)のカーバメートを、THF等の乾燥溶媒中、−100℃と−30℃の間で、n−BuLi等の強有機塩基と、又は−100℃と−30℃の間で、リチウム若しくはカリウムtert−ブトキシド又はKHMDSと反応させる。この温度で、アニオンを必要なエポキシドと反応させ、rtに到達させる。
芳香族ハライド又はトリフレートを、対応するアミンと、酢酸パラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下、DPEphos等のリガンドの存在下、及びK3PO4等の塩基の存在下で、+20℃と+100℃の間にて、J. Org. Chem. 2007、72、2232-2235に記載のように反応させる。Goldbergの変形においては、反応を、CuI、K2CO3又はK3PO4等の無機塩基の存在下、+40℃と+110℃の間にて、芳香族ハライド又はトリフレートとラクタムの間で、Tetrahedron Letters 2006、47、1181-86に記載のように行う。
ハライドを、THF又はエーテル等の乾燥非プロトン性溶媒中で、マグネシウムと反応させることにより、グリニア試薬を製造する。反応は、微量のI2の添加により開始される。リチウム試薬は、ハライドを、THF又はエーテル等の乾燥非プロトン性溶媒中で、ブチル−リチウム試薬と反応させることにより製造される。得られた金属−有機試薬を、THF又はエーテル等の乾燥非プロトン性溶媒中、-80℃と+60℃の間にて、対応するケトンと反応させる。
アルコールを、TEA等の塩基の存在下において、−30℃と+50℃の間にて、Pyr、THF又はDCM等の乾燥非プロトン性溶媒中で、Ms−Cl、Tf−Cl又はTs−Clと反応させる。
トリフルオロメタンスルホン酸又はメタンスルホン酸の場合には、Tf2O又はMs2Oを用いることもできる。これらのスルフォネートは、アセトン又はDMF中で、ヨウ化ナトリウムと、+40℃と+120℃の間で反応し、対応するヨウ化物誘導体を与える。(スルフォネート又はヨウ化物誘導体として)一度活性化されれば、アルコールは、[一般的合成法11]に記載のように、アミンと反応する。
カルボン酸を、DCC、EDC、HOBT、n−プロピルホスホン酸環状無水物、HATU又は炭酸ジ(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20℃と+60℃の間で、アミンと反応させる(G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis、B.M. Trost、I. Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol. 6、p. 381を見よ。)。又は、カルボン酸を、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はDCM等の溶媒中で、−20℃と+60℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ndEdition、R. C. Larock、Wiley-VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999. Section nitriles、carboxylic acids and derivatives p.1941-1949に記載されている。
アセトン−水又はDCM−水混合物等の水性溶媒中での、NMO等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる(Cha、J.K. Chem. Rev.(1995)、95、1761-1795を見よ。)。キラルなcis-ジオールは、Chem. Rev.(1994)、94、2483に記載されているように、水/2−メチル−2プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、AD−mixα又はAD−mixβを用いることにより得られる。誘導の感度は、AD混合物中に含まれるキラル・リガンド、AD−mixα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はAD−mixβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により、脱保護することができる。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。さらに、アミン保護基を除く一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494-653;T.W. Greene、P.G.M. Wuts;(出版社:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
アミン誘導体を、K2CO3等の無機塩基又はTEA等の有機塩基の存在下、THF等の溶媒中、0℃と+80℃の間で、式アルキル−L2の化合物(式中、L2はO−Ms、O−Tf、O−Ts、Cl、Br又はIを表す。)、式(X)の化合物(式中、L2はO−Ms、O−Tf、O−Ts、Cl、Br又はIを表す。)又はアリル−若しくはホモアリルハロゲン化物と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition、R. C. Larock、Wiley-VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999. Section Amines p.779に記載されている。
ケタールは、MeOH中の希釈aq.HCl、aq.AcOH等の酸性条件下で、又は、MeOH/水又はTHF/水等の水−溶媒混合物中で、Amberlite IR120H又はDOWEX50W8等の酸性樹脂を用いて、その対応するケトンに変換される。
アルデヒドは、Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2ndEdition、R. C. Larock、Wiley-VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999. Section nitriles、carboxylic acids and derivatives p.1653-1655に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に酸化することができる。それらのうち、アセトン−水混合物中の過マンガン酸カリウム(Synthesis(1987)、85を見よ。)又は2−メチル−2−ブテンの存在下における、2−メチル−2−プロパノール中の亜塩素酸ナトリウム(Tetrahedron(1981)、37、2091-2096を見よ。)が、よく用いられる。
アルコールは、Swern(D. Swernら、J. Org. Chem.(1978)、43、2480-2482を見よ。)又はDess Martin(D.B. Dess and J.C. Martin、J. Org. Chem.(1983)、48、4155を見よ。)条件下における酸化により、それぞれ、対応するアルデヒドに変換することができる。又、エステルは、DIBAH等のバルキーなヒドリド試薬を用いた制御された還元により、対応するアルデヒドに変換することができる。
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合は、通常、加水分解は、0℃と+80℃の間にて、水−ジオキサン又は水−THF混合物中、LiOH、KOH又はNaOH等の水酸化アルカリで処理することにより行われる。エステル側鎖がtert−ブチルである場合は、加水分解はまた、ニートTFA若しくは希釈TFA、又はエーテル又はTHF等の有機溶媒中のHCl中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のIIアリルカチオンスカベンジャーの存在下、0℃と+50℃の間で、THF等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Pd/C等の貴金属触媒の存在下、MeOH、THF又はEA等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる戦略、及びそれらを除去する一般的な方法は、protecting groups in Organic Synthesis 3rdEd;1999、369−441;T.W.Greene、P.G.M. Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
(この項において、及び明細書のこれまでの部分において使用される)略語:
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、
K3Fe(CN)6、K2CO3及びK2OsO4.2H2O
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性
BINAP 2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナ
フタレン
Boc tert−ブトキシカルボニル
BOC2O 二炭酸tert−ブチル
n−BuLi n−ブチルリチウム
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC SiO2上カラムクロマトグラフィー
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 日
DCM ジクロロメタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DPEphos ビス(2−ジフェニルフォスフィノフェニル)エーテル
DHQD ジヒドロキニジン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイ
ミド
eq. 当量
ESI 電子スプレーイオン化
Et エチル
エーテル ジエチルエーテル
EtOH エタノール
Et3SiH トリエチルシラン
FMOC 9−フルオロメチルカルボニル−
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N
‘,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェ
ート
hex ヘキサン
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS ヘキサメチルジシラザンカリウム
KOtBu カリウム tert.ブトキシド
LiOtBu リチウム tert.ブトキシド
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
Ms メタンスルホニル
MS 質量分析法
Ms2O メタンスルホン酸無水物
MS 3A モレキュラー・シーヴ(3A)
NaOMe ナトリウムメチラート
NMO N−メチル−モルホリン N−オキシド
NMP N−メチルピロリドン
OAc アセテート
org. 有機
PHAL フタラジン
rt 室温
sat. 飽和した
TBAF フッ化テトラ-ブチルアンモニウム
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチル−メチル−エーテル
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ
Tf トリフリル(=トリフルオロメタンスルホニル)
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Ts p−トルエンスルホニル
手順A:エポキシドの開環:
エポキシド(1mmol)及びアミン(1mmol)のEtOH/H2O(9:1、1ml)中の溶液を、80℃にて、12時間加熱する。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をSiO2上のクロマトグラフィーで精製する。
アミノアルコール(1mmol)及びCDI(1−2eq.)のTHF(2ml)中の溶液を、反応が完了するまで、50℃にて加熱する。混合物をEA(20ml)及び水(20ml)の間で分画し、有機相を塩水(20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。
アミン(1mmol)、(2ml)及びアセトン(2ml)の混合物にクロロギ酸ベンジル(1.05eq)を滴下する。CO2の発生が止まった後、混合物を、EAとsat.aq.NaHCO3の間で分画し、有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮する。
1−クロロ−2−ヒドロキシ−プロパン−3−イル誘導体(又はクロロヒドリン)(0.5mmol)及びCbz−保護アミン(0.5mmol、手順Cに従って製造。)のDMF(2ml)中の溶液を、LiOtBu(THF中の2.2M溶液を0.68ml、3eq)で処理する。混合物を、rtにて、反応が完了するまで撹拌し、EAで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮する。CC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)により精製する。
Boc−保護アミン(1mmol)をDCM(5ml)に溶解し、TFA(2ml)で処理する。混合物を、rtにて1時間撹拌し、真空濃縮し、DCM/aq.NH4OH中に取る。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。
アリールハライド又はアリールトリフレート(1mmol)、アミン(1mmol)及びDIPEA(1.2mmol)のNMP(4mL)中の混合物を、反応が完了するまで、70−80℃にて加熱した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を水(3×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
ベンジルカーバメート(1mmol)のMeOH(6mL)中の懸濁液を、5又は10%Pd/C(200mg)上で2h、水素化した。触媒をろ過し、ろ過ケーキをMeOH及びDCMで徹底的に洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
アミン(1.8−2.3mmol)及びメシレート(1mmol)の乾燥DMSO中の溶液を、反応が完了するまで(2−5d)、70℃に加熱した。冷却後、水とEAを添加し、相を分離した。水層を、EAで、さらに2回抽出し、合わせた有機層を、水(3×)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。反応は、1.1mmolのDIPEAの存在下、1mmolのアミンを用いて行うこともできる。
アミン(1mmol)、ヨウ化物(1mmol)及びDIPEA(1.1mmol)の乾燥DMSO中の溶液を、反応が完了するまで(1−3d)、70℃に加熱した。冷却後、水とEAを添加し、相を分離した。水層を、EAで、さらに2回抽出し、合わせた有機層を、水(3×)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
アミン(1mmol)、酸(1mmol)及びDIPEA(4mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、rtにてHATU(2mmol)を添加した。得られた混合物を、反応が完了するまで、rtにて撹拌した。水とEAを添加し、相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
アミン(1mmol)、酸(1mmol)及びDIPEA(3mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、HOBT(1.1mmol)とEDCI(1.5mmol)を、rtにて添加した。得られた混合物を、反応が完了するまで、rtにて撹拌した。水とEAを添加し、相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
オーヴンで乾燥したバイアルを、臭化アリール(1mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.04mmol)、BINAP(0.08mmol)又はビス((2−ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル(0.08mmol)、K3PO4(2.5mmol)及びアミン(1mmol)でチャージした。得られた混合物を、アルゴンで数分間パージした。次いで、シリンジを介してジオキサン(1ml)を添加し、得られた懸濁液をアルゴンで3minパージした。次に、反応が完了するまで、混合物を85℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEA/水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
アミン(1mmol)のMeOH(20mL)中の溶液及び数滴のDCEに、ホルムアルデヒドの37%水溶液(2mmol)を添加した。10min後、NaBH(OAc)3(3mmol)を添加し、反応が完了するまで撹拌を継続した。混合物を0.1M HClに注ぎ、反応をクエェンチした。混合物を25%NH4OHの添加により塩基性にし、EA(2x)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をCCで精製した。
アミン(1mmol)、酸(1mmol)及びDIPEA(2−4mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、無水プロピルリン酸溶液(EA中50%、1.1mmol)、rtにて添加した。得られた混合物を、反応が完了するまで、rtにて撹拌した。水とEAを添加し、相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCCで精製した。
実施例1:(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン
1.i) [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(495mg、2.07mmol、WO2006/032466におけるように製造。)及びtert−ブチル−[(アゼチジン−3−イル)メチル]カーバメート(405mg、1.05eq)のペンタノール(2mL)中の混合物を、80℃にて一晩加熱した。溶媒の大部分を、高温で(50−60℃)真空除去した。残渣をエーテルで粉砕して、所望の中間体をベージュ色の固体として得た(300mg、42%)。
MS(ESI、m/z):345.5[M+H+]。
中間体1i)(290mg、0.842mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、Et3SiH(0.294mL、2.2eq)及びTFA(3mL)を添加した。得られた溶液を、rtにて30min撹拌した。溶液を濃縮乾固し、次いでDCMで希釈し、aq.NH4OHで塩基性にした。水層を、9:1 DCM/MeOHで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の中間体を黄色の油状物として得た(180mg、88%)。
MS(ESI、m/z):245.1[M+H+]。
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(3.0g、10.5mmol、手順Cに従って製造。)のTHF(60mL)中の溶液を、-78℃に冷却した後、n−BuLi(5.1mLのhex中2.5M溶液、1.2eq)を滴下した。混合物を、-78℃で1h撹拌し、次いで−15℃に温めた。この温度で、酪酸(R)−グリシジル(1.98g、1.2eq)を滴下した。混合物をrtにて一晩撹拌した。Cs2CO3(スパチュラの先端)を添加し、混合物を、変換が完了するまで40℃にて加熱した。混合物をEAで希釈し、sat.NH4Cl溶液と水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(hex/EA 2:1〜1:1)により、所望の中間体を、ベージュ色の固体として得た(1.09g、41%)。
1H NMR(DMSO d6)δ:7.13(d、J=2.5Hz、1H)、6.96(dd、J=2.5、8.9Hz、1H)、6.86(d、J=8.9Hz、1H)、5.16(t、J=5.8、1H)、4.70−4.50(m、1H)、4.30−4.10(m、4H)、4.10−3.90(m、1H)、4.80−4.70(m、1H)、4.70−4.60(m、1H)、4.60−4.50(m、1H)。
中間体1.iii)(1g、4mmol)のDCM(20mL)中の溶液を、0℃に冷却した。DIPEA(0.62g、1.2eq)及びMs−Cl(0.502g、1.1eq)を添加し、混合物を、0℃で1h撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、所望の中間体(1.26g、97%)を、無色の固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
MS(ESI、m/z):329.8[M+H+]。
中間体1.iv)(57mg、0.173mmol)及び中間体1.ii)(85mg、2eq)の乾燥DMSO(1.5mL)中の溶液を、70℃にて3d加熱した。Rtに冷却後、水を添加し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をCC(DCM−MeOH−NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題化合物を無色のフォームとして得た(16mg、19%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.33(d、J=5.3Hz、1H)、8.04(d、J=9.1Hz、1H)、7.07(d、J=2.6Hz、1H)、7.00(m、2H)、6.85(m、1H)、6.21(d、J=5.3Hz、1H)、4.74(m、1H)、4.55(m、2H)、4.25(s、4H)、4.14(m、2H)、3.99(m、4H)、3.81(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、2.98(m、5 H)。
MS(ESI、m/z):478.3[M+H+]。
2.i) (S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン(中間体1.iiiの鏡像的対掌体、酪酸(S)−グリシジルから製造、985mg、3.92mmol)の1:1水/MeCN(20mL)中の、0℃に冷却した溶液に、ジアセトキシヨードベンゼン(2.83g、2.2eq)及びTEMPO(122mg、0.2eq)を添加した。混合物を、0℃で30min、そしてrtにて一晩撹拌した。EA及びsat.Na2CO3を添加し、相を分離した。水層を、EAでもう一度洗浄し、次いで、1M aq.HClで注意深く酸性化した。次に、水相をEAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、所望の中間体を無色の固体として得た(847mg、81%)。
MS(ESI、m/z):266.3[M+H+]。
中間体1.ii)(100mg、0.41mmol)、中間体2.i)(103mg、0.40mmol)及びDIPEA(0.27mL、4eq)のDMF(4mL)中の溶液に、HATU(311mg、2eq)を添加した。得られた溶液をrtにて4h撹拌した。EA及び水を添加し、相を分離した。水相をEAで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水/水で洗浄し(3x)、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、エーテル−DCM−MeOHから結晶化し、表題化合物(41mg、20%)を、ベージュ色の固体として得た。
MS(ESI、m/z):492.2[M+H+]。
3.i) 4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(1g、4.18mmol、WO2006/032466におけるように製造。)の乾燥THF(20mL)中の溶液に、−78℃にてn−BuLi(hex中2.5M、5mL、1.2eq)を滴下した。混合物を−78℃で1h撹拌した後、THF(5mL)中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.833g、4.2mmol)を滴下した。混合物を−78℃にて、さらに1h撹拌し、次いで、ゆっくりとrtに温めた。混合物を、sat.aq.NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクェンチし、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をCC(hex/EA 1:1〜EA)で精製して、所望の中間体(1.0g、66.5%)を、黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.78(d、J=4.74Hz、1H)、8.34(d、J=9.1Hz、1H)、7.47(d、J=4.74Hz、1H)、7.20−7.10(m、2H)、4.05 (br、1H)、4.08(s、3H)、3.50−3.30(m、2H)、2.30−1.95(m、4H)、1.51(s、9H)。
MS(ESI、m/z):359.9[M+H+]。
中間体3.i)(1g、2.78mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(3mL)を添加した。混合物をrtにて2h撹拌し、真空濃縮し、DCMとaq.NH4OHの間で分画した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、所望の中間体(0.69g、95%)を、黄色がかった油状物として得た。
MS(ESI、m/z):260.0[M+H+]。
中間体3.ii)(0.69g、2.66mmol)及びTEA(0.37ml、2.66mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、エピクロロヒドリン(0.21mL、2.66mmol)を添加した。混合物をrtにて一晩撹拌し、水とDCMの間で分画した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(EA/MeOH 9:1 +1% NH4OH)で精製して、所望の中間体(0.25g)を、黄色の油状物として得た。
MS(ESI、m/z):352.3[M+H+]。
中間体3.iii)(0.25g、0.8mmol)及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミン(120mg、0.8mmol)のEtOH(2mL)中の溶液を、一晩還流加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をCC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)で精製して、所望の中間体(0.24g、65%)を、ベージュ色のフォームとして得た。
1H NMR(DMSO d6)δ:8.79(d、J=4.74Hz、1H)、8.29(d、J=9.1Hz、1H)、7.88(d、J=4.74Hz、1H)、7.28(d、J=9.1Hz、1H)、6.20−6.10(m、2H)、4.20−3.90(m、5H)、3.20−2.60(m、8H)。
中間体3.iv)(0.21g、0.45mmol)のDCM中の溶液に、CDI(0.073mg、0.45mmol)を添加した。混合物を45℃で2h撹拌し、CDI(40mg)を添加し、撹拌をさらに2h継続した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をCC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)で精製して、表題化合物(0.048g、22%)を、ベージュ色のフォームとして得た。
MS(ESI、m/z):492.7[M+H+]。
4.i) 4−ヒドロキシ−4−オキシラニルメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−アリル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.1g、12.8mmol,J. Comb. Chem. 2002、4、125に従って製造。)のDCM及び0.3Mリン酸緩衝液(pH8、150mL)中の溶液を、mCPBA(3.5g、1.1eq、70%)で処理し、混合物を、rtにて一晩、激しく撹拌した。さらに、3.5gのmCPBAを添加した。24h後、相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(hex/EA 2:1〜1:1〜EA)により、所望の中間体を、無色の油状物として得た(0.88g、26%)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.90−3.70(m、2H)、3.30−3.10(m、3H)、2.83(dd、J=4.1、4.9Hz、1H)、2.51(dd、J=2.7、4.9Hz、1H)、1.89(dd、J=3.8、14.5Hz、1H)、1.80−1.40(m、4H)、1.47(s、9H)。
中間体4.i)(0.88g、3.4mmol)及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミン(517mg、3.4mmol)を出発物質として、手順Aに従って、所望の中間体を、CC(hex/EA 2:1〜1:1)の後、無色の油状物として単離した(1.12g、80%)。
MS(ESI、m/z):408.9[M+H+]。
中間体4.ii)(1.13g、3mmol)のDCM(50mL)中の溶液を、TEA(1.35ml、3eq)、及びトリホスゲン(0.335g、0.3eq)のDCM(5mL)中の溶液で、0℃にて処理した。混合物をrtにて2h撹拌した。混合物を、DCMとsat.aq.NaHCO3溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、CC(hex/EA 2:1)により、所望の中間体(0.42g、30%)を、無色のフォームとして得た。
MS(ESI、m/z):434.9[M+H+]。
中間体4.iii)(0.422g、0.97mmol)を出発物質として、手法Eに従い、所望の中間体を、ベージュ色のフォームとして単離した(0.24g、75%)。
MS(ESI、m/z):334.8[M+H+]。
中間体4.iv)(0.12g、0.35mmol)及び4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン(0.07g、0.35mmol)及びDIPEA(0.123ml、2eq)のi−PrOH/DMA(1:1、3mL)中の混合物を、封止したフラスコ内で、100℃にて2h加熱した。混合物をrtに冷却し、水中に注ぎ、EAで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(DCM/MeOH 19:1)により、表題化合物(0.07g、40%)を、ベージュ色のフォームとして得た。
1H NMR(DMSO d6)δ:8.55(s、1H)、7.75(d、J=9.1Hz、1H)、7.49(dd、J=2.8、9.1Hz、1H)、7.22(d、J=2.8Hz、1H)、7.11(d、J=2.6Hz、1H)、6.97(dd、J=2.6、8.8Hz、1H)、6.85(d、J=8.8Hz、1H)、5.0−4.8(m、1H)、4.72(s、1H)、4.30−4.05(m、5H)、4.00−3.90(m、5H)、3.80−3.60(m、1H)、3.6−3.40(m、2H)、2.20−1.60(m、6H)。
MS(ESI、m/z):492.6[M+H+]。
中間体4.iv)(0.12g、0.35mmol)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(0.07g、1eq)を出発物質として、実施例4、工程v)の手順に従い、表題化合物を、ベージュ色のフォームとして得た(30mg、17%)。
MS(ESI、m/z):492.6[M+H+]。
6.i) 6−メトキシ−4−ピペラジン−1−イル−キナゾリン
4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン(0.5g、2.6mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、ピペラジン(1.1g、12.8mmol)を添加した。混合物をrtにて1h撹拌し、クロロホルム及びaq.ammoniaの間で分画した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)による精製により、所望の中間体(0.57g、91%)を、黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.73(s、1H)、7.86(d、J=9.2Hz、1H)、7.44(dd、J=2.8、9.2Hz、1H)、7.17(d、J=2.8Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.75−3.70(m、4H)、3.20−3.10(m、4H)。
MS(ESI、m/z):245.0[M+H+]。
中間体6.i)(0.57g、2.3mmol)のDCM(10mL)中の溶液を、TEA(0.32ml、1eq)及びエピクロロヒドリン(0.18ml、1eq)で処理した。混合物をrtにて一晩撹拌した。さらに、エピクロロヒドリン(0.18mL)を添加し、混合物を40℃にて、24h撹拌した。混合物をDCMとaq.NH4OHの間で分画し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)による精製により、所望の中間体(0.4g、51%)を、黄色の油状物として得た。
MS(ESI、m/z):337.0[M+H+]。
中間体6.ii)(0.2g、0.59mmol)及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミン(0.09g、0.59mmol)を出発物質として、手順Aに従って、所望の中間体を、CC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)の後、茶色がかった油状物として得た(0.1g、38%)。
MS(ESI、m/z):451.9[M+H+]。
中間体6.iii)(0.1g、0.22mmol)を出発物質として、手順Bに従って、表題化合物を、CC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)の後、茶色がかった油状物として得た(0.09g、85%)。
MS(ESI、m/z):477.8[M+H+]。
7.i) (RS)−6−{2−ヒドロキシ−3−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロピルアミノ}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
中間体6.ii)(0.7g、2.08mmol)及び6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(0.375g、2.08mmol)及びTEA(0.3ml、1eq)のEtOH(10mL)中の溶液を、80℃にて一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロロホルム及びaq.ammoniaの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、EA/エーテルから結晶化し、所望の中間体(0.31g、31%)を、茶色がかった固体として得た。
MS(ESI、m/z):481.2[M+H+]。
中間体7.i)(0.31g、0.65mmol)のピリジン(5mL)中の溶液を、トリホスゲン(0.19g、1eq)で、0℃にて処理した。混合物を0℃で30min、そしてrtにて4h撹拌した。混合物をEA(30mL)で希釈し、水(5x20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(DCM/MeOH 19:1+0.5%NH4OH)による精製により、表題化合物を、茶色がかった固体として得た(0.019g、6%)。
MS(ESI、m/z):506.6[M+H+]。
8.i) 2−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−[1,5]ナフチリジン
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(4.78g、20mmol、WO2006/032466におけるように製造。)及びピペラジン(8.6g、100mmol)の1−ペンタノール(20mL)中の溶液を、80℃にて一晩加熱した。混合物を冷却し、沈殿物をろ過した。ろ液をEA(100mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水相は、いくらかの生成物を含んでおり、それをDCM/MeOH 9:1(3x30mL)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(EA/MeOH 4:1〜MeOH)で精製して、所望の中間体(4.7g、96%)を、黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO d6)δ:8.43(d、J=5.3Hz、1H)、8.11(d、J=9.1Hz、1H)、7.14(d、J=9.1Hz、1H)、6.88(d、J=5.3Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.40−3.60(m、4H)、2.90−3.00(m、4H)。
MS(ESI、m/z):245.2[M+H+]。
中間体8.i)(0.43g、1.76mmol)を出発物質として、実施例6、工程ii)の手順に従い、所望の中間体を、黄色の油状物として単離した(0.24g、40%)。
MS(ESI、m/z):336.8[M+H+]。
中間体8.ii)(0.24g)を出発物質として、実施例6、工程iii)及びiv)と同様に、表題化合物を無色のフォームとして得た(0.14g)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d、J=5.1、1H)、8.15(d、J=9.1Hz、1H)、7.1−7.0(m、3H)、6.9−6.8(m、2H)、5.90−5.75(m、1H)、4.3−4.20(m、4H)、4.05(s、3H)、4.10−4.00(m、1H)、4.90−4.80(m、1H)、4.80−4.60(m、4H)、3.00−2.80(m、6H。
MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
9.i) (R)−1−クロロ−3−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール
中間体8.i)(4.7g、19mmol)の乾燥MeOH(100mL)中の溶液を、MgSO4(無水、5g)及び(R)−エピクロロヒドリン(3.8ml、2.5eq)で処理した。混合物を35℃で一晩撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。残渣をDCM中に取り、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をCC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)で精製して、4.8g(75%)の所望の中間体を、黄色がかった油状物として得た。
MS(ESI、m/z):337.4[M+H+]。
中間体9.i)(0.17g、0.5mmol)及び(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(0.143g、0.5mmol)を出発物質として、手順Dに従って、表題化合物を、無色のフォームとして得た(0.13g、54%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d、J=5.1、1H)、8.15(d、J=9.1Hz、1H)、7.1−7.0(m、3H)、6.9−6.8(m、2H)、5.90−5.75(m、1H)、4.3−4.20(m、4H)、4.05(s、3H)、4.10−4.00(m、1H)、4.90−4.80(m、1H)、4.80−4.60(m、4H)、3.00−2.80(m、6H)。
MS(ESI、m/z):478.2[M+H+]。
41.i) [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(1.50g、6.27mmol、WO2006/032466におけるように製造。)及び(S)−(−)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(1.17g、6.27mmol)のペンタノール(5mL)及びDIPEA(1.24ml、1.2eq)中の混合物を、80℃にて一晩加熱した。溶媒の大部分を、高温で(50−60℃)真空除去した。残渣をエーテルで粉砕して、残余のアミンを除去した。母液を濃縮し、残渣をSiO2上のクロマトグラフ(DCM−MeOH−NH4OH 1000:50:4)に付し、所望の中間体を、ベージュ色のフォームとして得た(1.86g、86%)。
MS(ESI、m/z):345.2[M+H+]。
中間体41.i)(913mg、2.65mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、Et3SiH(0.463ml、1.1eq)及びTFA(5mL)を添加した。得られた溶液を、rtにて、30min撹拌した。溶液を濃縮乾固し、次いでDCMで希釈し、aq.NH4OHで塩基性にした。水層を、9:1 DCM/MeOHで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の中間体を、茶色の固体として得た(535mg、83%)。
MS(ESI、m/z):245.2[M+H+]。
中間体41.ii)(50mg、0.152mmol)及びメタンスルホン酸(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル(中間体1.ivの鏡像的対掌体、酪酸(S)−グリシジルから、実施例1、工程iii)及びiv)と同様に製造、111mg、3eq)の乾燥DMSO(1.5mL)中の溶液を、70℃にて3d、加熱した。Rtに冷却後、水を添加し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をCC(DCM−MeOH−NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題化合物を薄黄色のフォームとして得た(18mg、25%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.32(d、J=5.3Hz、1H)、8.05(d、J=9.1Hz、1H)、7.01(m、3H)、6.82(m、1H)、6.39(d、J=5.6Hz、1H)、4.72(m、1H)、4.19(m、5H)、3.96(m、6H)、3.79(m、2H)、3.52(m、1H)、2.99(m、2H)、2.19(m、1H)、1.89(m、1H)。
MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
(R)−(+)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンから、実施例41と同様に、表題化合物を、無色のフォームとして得た(150mg、25%)。
MS(ESI、m/z):478.0[M+H+]。
43.i) (RS)−オキシラニルメチル−カルバミン酸 ベンジルエステル
アリル−カルバミン酸 ベンジルエステル(9.6g、50mmol)のDCM(250mL)中の溶液を、mCPBA(11.55g、50mmol、純度75%)で処理し、混合物をrtにて4h撹拌した。1Maq.NaOHの添加により、混合物のpHを9に調整した。相を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をCC(hex/EA 2:1)で精製して、所望の中間体(7.4g、収率71%)を、無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:7.35(m、5H)、5.11(s、2H)、4.97(s、1H)、3.62(m、1H)、3.27(m、1H)、3.09(m、1H)、2.78(t、J=4.4Hz、1H)、2.59(dd、J=4.4、2.6Hz、1H)。
中間体8.i)(1.22g、5mmol)及び中間体43.i)(1.03g、5mmol)のEtOH/H2O(9:1、30mL)中の溶液を、80℃にて一晩加熱した。混合物を真空濃縮し、CC(EA/MeOH 9:1)で精製して、所望の中間体(1.72g、収率76%)を、黄色がかったフォームとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d、J=5.0Hz、1H)、8.15(d、J=9.1Hz、1H)、7.35(m、5H)、7.07(d、J=9.1Hz、1H)、6.82(d、J=5.3Hz、1H)、5.25(dd、J=1.8、0.6Hz、1H)、5.12(s、2H)、4.02(s、3H)、3.88(m、1H)、3.66(m、5H)、3.18(m、1H)、2.94(m、2H)、2.70(m、2H)、2.47(m、2H)。
MS(ESI、m/z):452.3[M+H+]。
中間体43.ii)(1.6g、3.5mmol)のDMF(20mL)中の溶液を、NaH分散体(0.17g、1eq.、50%)で処理した。混合物をrtにて1.5h撹拌し、水で希釈し、1Maq.HClの添加により、pHを5に調整した。水相をEA及びDCMで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、ろ過し、所望の中間体(0.98g、収率80%)を、無色の固体として得た。.
MS(ESI、m/z):344.5[M+H+]。
中間体43.iii)(0.1g、0.29mmol)、Cs2CO3(0.116g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(5.2mg)及び(BINAP)(13mg)のジオキサン(4.5mL)中の混合物を、10min、超音波処理した。混合物は、赤色からオレンジ色に変化した。2−ブロモ−5−メチルピリジン(0.05g、0.29mmol)を添加し、混合物を100℃にて一晩加熱した。混合物を冷却し、水とEAの間で分画した。有機抽出物をsat.NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、ろ過し、表題化合物(0.053g、収率42%)を、赤みがかった固体として得た。.
1H NMR(CDCl3)δ:8.54(d、J=5.0Hz、1H)、8.14(m、3H)、7.53(m、1H)、7.07(d、J=9.1Hz、1H)、6.83(d、J=5.3Hz、1H)、4.85(m、1H)、4.35(m、1H)、4.03(m、4H)、3.68(m、4H)、2.90(m、6H)、2.30(s、3H)。
MS(ESI、m/z):435.4[M+H+]。
中間体43.iii)(0.1g、0.29mmol)及び2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(0.053g、0.29mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液を、NaH分散体(0.013g、1eq、50%)で処理した。混合物をrtにて1h、そして60℃で3.5h撹拌した。混合物を冷却し、水とEAの間で分画した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をCC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)で精製して、表題化合物(0.03g、収率21%)を、黄色がかった油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:8.60(m、1H)、8.54(m、1H)、8.39(m、1H)、8.16(d、J=8.8Hz、1H)、7.92(m、1H)、7.08(d、J=9.1Hz、1H)、6.83(m、1H)、4.89(m、1H)、4.40(m、1H)、4.09(m、1H)、4.04(m、3H)、3.69(m、4H)、2.90(m、8H)。
MS(ESI、m/z):489.2[M+H+]。
45.i) [1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
オーヴンで乾燥したバイアルに、8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(市販;2.0g、7.78mmol)、酢酸パラジウム(II)(70mg、0.31mmol)、DPEphos(335mg、0.62mmol)、K3PO4(4.13g、19.45mmol)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステル(1.68g、8.17mmol)をチャージした。得られた混合物を、アルゴンで数分間パージした。次いで、ジオキサン(25mL)を、シリンジを介して添加し、得られた懸濁液をアルゴンで3minパージした。次いで、混合物を85℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をEA/水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固形物に、TBMEと、数滴のDCM及びMeOHを添加し、混合物を5min超音波処理し、ろ過し、表題の中間体を、ベージュ色の固体として得た(2.53g、85%)。
MS(ESI、m/z):338.1[M+H+]。
中間体45.i)を出発物質として、手順Gに従い、所望の中間体を、無色の固体として単離した(1.13g、70%)。
MS(ESI、m/z):249.5[M+H+]。
tert−ブチル−ジメチル−((S)−1−オキシラニルメトキシ)−シラン(市販;13.0g、69mmol)のMeCN(220mL)中の溶液に、LiClO4(22g、207mmol)を添加した。6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(市販;11.45g、64mmol)を添加し、混合物を50℃で6h撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2−>1000/100/2)で精製して、表題化合物を薄茶色のフォームとして得た(11.16g、44%)。
MS(ESI、m/z):353.3[M+H+]。
中間体45.iii)(11.16g、30mmol)及びCDI(5.57g、33mmol)のTHF(130mL)中の溶液を、50℃で2h加熱した;混合物を真空濃縮し、EA及び水の間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、H2OとEAで洗浄して、5.21gを得た。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH 1000:50:4)で精製して、さらに2.28gを、無色の固体として得た(7.49g、63%)。
MS(ESI、m/z):379.2[M+H+]。
中間体45.iv)(11.49g、29.1mmol)のTHF(30mL)中の懸濁液を、TBAF(THF中1M、29.1mL)で処理した。黄色の溶液を0℃で3h撹拌し、水とEAの間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、H2OとEAで洗浄して、6.49gを得た。水相をEAで抽出した(3x)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をEAで粉砕し、1.23g(全体では7.72g、灰白色の固体として95%)を得た。
MS(ESI、m/z):265.5[M+H+]。
中間体45.vから、中間体1.iv)の製造と同様に、表題化合物を、灰白色の固体として得た(1.40g、44%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.72(s、1H)、7.29(dd、J=2.1、0.6Hz、1H)、6.94(m、2H)、4.95(m、1H)、4.52(s、2H)、4.49(m、2H)、4.11(t、J=9.1Hz、1H)、3.73(m、2H)、3.23(s、3H)。
MS(ESI、m/z):343.2[M+H+]。
中間体45.ii)及び45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(49mg、28%)。
MS(ESI、m/z):495.1[M+H+]。
46.i) (S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン
(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(3−フルオロ−4−メチル−アニリン及びCbzClから、手順Cに従って製造。)及び酪酸(S)−グリシジルを出発物質として、中間体1.iii)の製造に対して記載した手順(手順D)に従って、表題化合物を、黄色の固体として得た(4.16g、65%)。
MS(ESI、m/z):226.0[M+H+]。
中間体46.i及びMs−Clから、実施例1.iv)と同様に、表題化合物を、黄色の固体として得た(1.62g、100%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.44(dd、J=12.3、2.1Hz、1H)、7.24(m、2H)、4.98(m、1H)、4.47(m、2H)、4.16(t、J=9.4Hz、1H)、3.80(m、1H)、3.23(s、3H)、2.19(d、J=1.5Hz、3H)。
中間体46.ii)(640mg、2.11mmol)及びNaI(1.27g、8.44mmol)のアセトン(12mL)中の混合物を、3h還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水/DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た(600mg、85%)。
MS(ESI、m/z):335.9[M+H+]。
中間体45.ii)及び中間体46.iii)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を、無色の固体として単離した(45mg、35%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d、J=4.7Hz、1H)、8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.36(m、1H)、7.14(m、2H)、6.95(d、J=9.1Hz、1H)、4.94(m、2H)、4.75(m、1H)、4.42(m、2H)、3.96(m、6H)、3.05(m、1H)、2.93(m、1H)、2.24(d、J=1.8Hz、3H)。
MS(ESI、m/z):456.6[M+H+]。
47.i) メタンスルホン酸(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル
中間体1.iii)の(S)エナンチオマーから、実施例1)、工程1.iv)に記載のように表題化合物を製造し、無色の物質として単離した(1.11g、50%)。
MS(ESI、m/z):330.1[M+H+]。
中間体47.i)及びNaIを出発物質として、実施例46、工程46.iii)に記載の手順に従って、表題化合物を、無色の固体として得た(393mg、70%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.07(d、J=2.6Hz、1H)、6.98(dd、J=9.1、2.6Hz、1H)、6.85(d、J=8.9Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.24(s、4H)、4.10(t、J=9.1Hz、1H)、3.72(dd、J=9.1、5.9Hz、1H)、3.46(m、1H)、3.33(m、1H)。
MS(ESI、m/z):362.1[M+H+]。
中間体45.ii)及び47.ii)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(50mg、45%)。
MS(ESI、m/z):482.2[M+H+]。
48.i) 6−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(市販)を出発物質として、中間体45.v)の製造と同様に、表題化合物を薄茶色のフォームとして得た(11.16g、44%)。
MS(ESI、m/z):369.3[M+H+]。
中間体48.i)から、中間体45.iv)の製造と同様に、表題化合物を灰白色の固体として得た(7.49g、63%)。
MS(ESI、m/z):395.1[M+H+]。
中間体48.ii)から、中間体45.iii)の製造と同様に、表題化合物を無色の固体として得た(7.72g、95%)。
MS(ESI、m/z):281.3[M+H+]。
中間体48.iii)(3.2g、11.5mmol)及びDMAP(1.40g、11.5mmol)のDCM(80mL)中の、0℃に冷却した溶液に、TEA(4.6ml、33.3mmol)及びp−Ts−Cl(2.2g、11.5mmol)のDCM(15mL)中の溶液を添加した。混合物をrtにて一晩撹拌した後、水を添加した。得られた固体をろ過し、表題化合物を、ベージュ色の固体として得た(4.19g、84%)。
MS(ESI、m/z):435.2[M+H+]。
中間体48.iv)(4.19g、9.64mmol)及びNaI(5.78g、38.57mmol)のアセトン(70mL)中の懸濁液を5h還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水/DCMで抽出した。これにより、所望の生成物が、薄ピンク色の固体として沈殿した(3.39g、90%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.54(s、1H)、7.30(m、2H)、7.11(dd、J=8.5、2.1Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.13(t、J=9.1Hz、1H)、3.57(m、3H)、3.43(s、2H)。
MS(ESI、m/z):391.1[M+H+]。
中間体45.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色の固体として単離した(40mg、24%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.47(s、1H)、8.29(d、J=4.7Hz、1H)、8.00(d、J=9.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.3Hz、1H)、7.24(m、1H)、6.95(d、J=8.5Hz、1H)、6.87(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.92(m、2H)、4.76(m、1H)、4.42(m、2H)、4.03(t、J=8.8Hz、1H)、3.89(m、5H)、3.36(s、2H)、3.06(dd、J=12.9、4.1Hz、1H)、2.90(dd、J=12.9、5.6Hz、1H)。
MS(ESI、m/z):511.2[M+H+]。
49.i) [1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−キノリン−4−イル エステル(WO2000040554に従って製造。)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステル(市販)を出発物質として、手順Fに従って、所望の中間体を、CC(DCM/MeOH/NH4OH:100/50/4)の後、黄色の固体として単離した(1.25g、35%)。
MS(ESI、m/z):364.3[M+H+]。
手順Gに従って、しかしながらPd/Cの代わりにPd(OH)2を用いて、中間体49.i)を出発物質として、所望の中間体を黄色の固体として単離した(248mg、33%)。
MS(ESI、m/z):230.4[M+H+]。
中間体49.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を黄色の固体として単離した(17mg、15%)。
MS(ESI、m/z):492.0[M+H+]。
50.i) [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(WO02/008224に従って製造。)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステルを出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を、エーテルによる粉砕の後、無色の固体として単離した(5.05g、71%)。
MS(ESI、m/z):365.2[M+H+]。
中間体50.i)を出発物質として、手順Gに従い、所望の中間体を、無色の固体として単離した(1.55g、59%)。
MS(ESI、m/z):231.6[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体46.iiiを出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を、無色の固体として単離した(33mg、25%)。
MS(ESI、m/z):438.3[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体47.ii)を出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を、無色の固体として単離した(39mg、30%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.31(d、J=5.3Hz、1H)、8.02(d、J=9.1Hz、1H)、7.07(s、1H)、7.00(m、2H)、6.82(m、1H)、6.20(d、J=5.3Hz、1H)、4.67(m、3H)、4.22(s、4H)、4.11(m、3H)、3.98(s、3H)、3.83(m、2H)、3.02(m、1H)、2.92(m、1H)、2.04(m、1H)。
MS(ESI、m/z):464.3[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(22mg、18%)。
MS(ESI、m/z):477.0[M+H+]。
又、表題化合物を、下記の工程52.i)〜52.iii)に従って合成した。
3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄ベージュ色の固体として単離した(960mg、52%)。
MS(ESI、m/z):419.2[M+H+]。
中間体52.i)を出発物質として、手順Eに従い、表題化合物を、薄ベージュ色の固体として単離した(552mg、100%)。
MS(ESI、m/z):319.1[M+H+]。
トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(WO02/008224に従って製造。)及び中間体52.ii)を出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を、無色の固体として単離した(270mg、38%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d、J=5.0Hz、1H)、8.06(m、2H)、7.49(m、1H)、7.00(d、J=9.1Hz、1H)、6.94(m、1H)、6.75(m、1H)、6.24(d、J=5.3Hz、1H)、4.72(m、3H)、4.57(s、2H)、4.15(m、1H)、4.00(m、5H)、3.49(m、2H)、3.05(m、1H)、2.94(m、1H)。
MS(ESI、m/z):477.0[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を、無色の固体として単離した(252mg、33%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.08(m、1H)、8.32(d、J=5.0Hz、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)、7.52(d、J=2.1Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.97(d、J=8.8Hz、1H)、6.83(m、1H)、6.19(m、1H)、4.68(m、3H)、4.13(m、2H)、3.92(m、6H)、3.33(s、2H)、3.05(m、1H)、2.90(m、1H)。
MS(ESI、m/z):493.0[M+H+]。
54.i) [1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン(市販)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステルを出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を、無色の固体として単離した(0.62g、59%)。
MS(ESI、m/z):365.2[M+H+]。
中間体54.i)を出発物質として、手順Gに従い、所望の中間体を、無色の固体として単離した(0.31g、82%)。
MS(ESI、m/z):231.4[M+H+]。
中間体54.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、無色の固体として単離した(5mg、5%)。
MS(ESI、m/z):476.9[M+H+]。
55.i) メタンスルホン酸(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル
中間体48.iii)(2.77g、9.88mmol)の無水DCM(100mL)及びDIPEA(4.7ml、28.2mmol)中の溶液を、0℃に冷却し、Ms−Cl(1.07ml、13.8mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1h撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣を、EA/DCM/エーテルで粉砕し、表題化合物を無色の固体として得た(2.45g、69%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.57(s、1H)、7.31(m、2H)、7.10(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.98(m、1H)、4.48(m、2H)、4.13(t、J=9.4Hz、1H)、3.75(dd、J=9.4、6.4Hz、1H)、3.43(s、2H)、3.23(s、3H)。
MS(ESI、m/z):359.3[M+H+]。
中間体54.ii)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、無色の固体として単離した(10mg、10%)。
MS(ESI、m/z):493.1[M+H+]。
実施例53のMeOH(1.5mL)中の溶液及び数滴のDCEに、ホルムアルデヒドの37% aq.溶液を添加した。10min後、NaBH3CNを添加し、混合物をrtにて1h撹拌した。0.1M HClの添加により、反応をクェンチした。EAを添加し、混合物を、NH4OHを用いて塩基性にした。水層をEAで抽出し(2x)、合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(DCM−MeOH−NH4OH 1000−50−4)で精製して、表題化合物を無色の固体として得た(14mg、91%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(m、2H)、8.06(d、J=9.1Hz、1H)、7.41(d、J=2.3Hz、1H)、7.24(m、1H)、7.00(m、1H)、6.90(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.25(d、J=5.3Hz、1H)、4.79(m、1H)、4.22(m、2H)、4.03(m、2H)、3.95(m、1H)、3.94(s、3H)、3.80(dd、J=9.1、7.0Hz、1H)、3.63(m、1H)、3.39(s、2H)、2.77(m、2H)、2.39(s、3H)。
MS(ESI、m/z):507.1[M+H+]。
57.i) トルエン−4−スルホン酸 (R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル
tert−ブチル−ジメチル−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−シランから得られた中間体48.iii)のエナンチオマーを出発物質として、中間体48.iv)に対して記載した手順に従い、表題化合物を灰白色の固体として得た(400mg,30%)。
MS(ESI、m/z):435.3[M+H+]。
中間体57.i)から、実施例46、工程46.iiiに対して記載した手順に従って、表題化合物を製造した。灰白色の固体として得た(120mg、33%)。
MS(ESI、m/z):391.1[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体57.ii)を出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を、黄色の固体として単離した(19mg、13%)。
MS(ESI、m/z):493.0[M+H+]。
58.i) (RS)−6−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ブチルアミノ]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
(RS)−tert−ブチル−ジメチル−(2−オキシラニル−エトキシ)−シラン(4g、20mmol、Heterocycles (1987)、25(1)、329-32に従って製造。)及び6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(4g、20mmol)のEtOH/水 9:1(140mL)中の溶液を、減圧下、80℃で2d加熱した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物として得た(2.2g、29%)。
MS(ESI、m/z):383.2[M+H+]。
中間体58.i)から、手順Bに従って、表題の中間体を得、CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)の後、オレンジ色の固体として単離した(1.53g、65%)。
MS(ESI、m/z):409.4[M+H+]。
中間体58.ii)(1.50g、3.67mmol)のTHF(10mL)中の溶液を、TBAF溶液(THF中1M、1eq.)で処理した。溶液を0℃で2h撹拌した後、水とEAを添加した。水相をEAで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をエーテル/EAから再結晶化して、表題の中間体をベージュ色の固体として得た(730mg、68%)。
MS(ESI、m/z):295.1[M+H+]。
中間体58.iii)(700mg、2.34mmol)の無水DCM(12mL)及びDIPEA(1.1ml、6.8mmol)中の溶液を0℃に冷却し、Ms−Cl(0.23ml、2.9mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1h撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題の中間体をベージュ色の物質として得た(795mg、90%)。
MS(ESI、m/z):373.1[M+H+]。
中間体50.ii)及び中間体58.iv)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、灰白色の固体として単離した(38mg、25%)。
MS(ESI、m/z):507.1[M+H+]。
中間体1.ii)及び中間体57.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(8mg、9%)。
MS(ESI、m/z):507.0[M+H+]。
中間体41.ii)及び中間体2.i)を出発物質として、手順Jに従い、表題化合物を、薄無色の固体として単離した(8mg、9%)。
MS(ESI、m/z):492.3[M+H+]。
61.i) (R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミン
(R)−(+)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(市販)から、実施例41(工程41.i)及び41.ii))と同様に、表題化合物を無色の固体として得た(627mg、2工程に渡り54%)。
MS(ESI、m/z):245.2[M+H+]。
中間体61.i)及び中間体2.i)から、手順Jに従って、表題の化合物を得、無色のフォームとして単離した(20mg、34%)。
MS(ESI、m/z):492.2[M+H+]。
62.i) (S)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸
中間体46.i)を出発物質として、中間体2.i)に対して記載した手順に従って製造した。表題化合物を、無色の固体として得た(1.01g、79%)。
MS(ESI、m/z):240.3[M+H+]。
中間体62.i)及び中間体61.i)から、手順Jに従い、表題化合物を得、ベージュ色の固体として単離した(41mg、67%)。
MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
中間体62.i)及び41.ii)から、実施例60と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た(34mg、55%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(m、1H)、8.07(d、J=9.1Hz、1H)、7.36(dd、J=11.7、2.3Hz、1H)、7.16(t、J=8.5Hz、1H)、7.04(m、3H)、6.42(m、1H)、4.95(dd、J=9.1、6.7Hz、1H)、4.66(m、1H)、4.25(m、3H)、4.01(m、6 H)、2.33(m、1H)、2.26(m、3H)、2.09(m、1H)。
MS(ESI、m/z):466.3[M+H+]。
64.i) [(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン及び(S)−(−)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、黄色の油状物として単離した(304mg、48%)。
MS(ESI、m/z):363.1[M+H+]。
中間体64.i)を出発物質として、手順Eに従い、表題の中間体を、薄黄色の固体として単離した(176mg、81%)。
MS(ESI、m/z):263.3[M+H+]。
中間体64.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(12mg、32%)。
MS(ESI、m/z):509.1[M+H+]。
中間体64.ii)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(71mg、54%)。
MS(ESI、m/z):525.1[M+H+]。
中間体64.ii)及び中間体47.i))を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(3mg、10%)。
MS(ESI、m/z):496.3[M+H+]。
中間体41.ii)及び中間体46.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(15mg、29%)。
MS(ESI、m/z):452.2[M+H+]。
中間体61.i)及び中間体46.ii)から、手順Hに従い、表題化合物を得、無色のフォームとして単離した(22mg、25%)。
MS(ESI、m/z):452.3[M+H+]。
中間体41.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(15mg、26%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.29(br.s、1H)、8.30(m、1H)、8.06(m、1H)、7.25(m、1H)、6.97(d、J=8.8Hz、1H)、6.86(m、1H)、6.74(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.37(d、J=5.9Hz、1H)、4.70(m、1H)、4.51(m、2H)、4.12(dd、J=11.4、5.6Hz、1H)、3.91(m、7H)、3.72(dd、J=8.5、6.7Hz、1H)、3.51(m、1H)、3.00(d、J=5.0Hz、2H)、2.19(m、1H)、1.90(m、1H)。
MS(ESI、m/z):491.0[M+H+]。
中間体41.ii)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(19mg、19%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.18(s、1H)、8.28(d、J=5.6Hz、1H)、8.02(d、J=9.1Hz、1H)、7.28(m、1H)、7.15(m、1H)、6.95(d、J=9.1Hz、1H)、6.82(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、6.34(d、J=5.6Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.10(dd、J=11.1、5.3Hz、1H)、3.91(m、7H)、3.74(dd、J=8.5、6.7Hz、1H)、3.51(m、1H)、3.33(s、2H)、3.01(m、1H)、2.16(m、1H)、1.90(m、1H)。
MS(ESI、m/z):506.9[M+H+]。
中間体55.i)及び中間体61.i)から、手順Hに従い、表題化合物を得、薄黄色の固体として単離した(18mg、30%)。
MS(ESI、m/z):507.0[M+H+]。
中間体45.vi)及び中間体61.i)から、手順Hに従い、表題化合物を得、薄黄色の固体として単離した(20mg、35%)。
MS(ESI、m/z):490.9[M+H+]。
73.i) (3R*,4S*)−4−ベンジルアミノ−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチエステル 3−エチルエステル
(RS)−4−オキソ−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−エチルエステル(市販;1g、3.9mmol)のEtOH(15mL)中の溶液に、ベンジルアミン(0.85ml、7.77mmol)とAcOH(0.45ml、7.77mmol)を添加し、混合物をrtにて3h撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.98g、15.5mmol)をrtにて添加し、混合物を75℃に5h、次いで50℃に15h、そして再び75℃に1h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、混合物をEAで3×抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(Hep/EA 2:1〜1:1)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(0.73g、54%)。
MS(ESI、m/z):349.2[M+H+]。
中間体73.i)を出発物質として、手順Eに従い、表題の中間体を、茶色の固体として単離した(434mg、85%)。
MS(ESI、m/z):249.4[M+H+]。
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(市販)及び中間体73.ii)を出発物質として、手順Fに従って、所望の中間体を、黄色の油状物として単離した(331mg、47%)。
MS(ESI、m/z):407.4[M+H+]。
中間体73.iii)(331mg、0.81mmol)のEtOH(7mL)及びAcOH(1eq.)中の溶液を、Pd(OH)2(64mg)上で48h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。Sat.aq.NH4OHを添加し、混合物をDCM−MeOH 9:1(3x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、CC(DCM/MEOH/NH4OH 1000:100:8)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(137mg、53%)。
MS(ESI、m/z):317.3[M+H+]。
中間体73.iv)及び中間体57.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(15mg、12%)。
MS(ESI、m/z):579.2[M+H+]。
中間体73.v)(12mg、0.021mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液に、HCl 37%(0.029mL)を添加し、混合物をrtにて48h撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHとEAで粉砕し、ろ過し、EAで洗浄して、表題化合物の塩酸塩を、薄茶色の固体として得た(12mg、99%)。
MS(ESI、m/z):551.4[M+H+]。
75.i) (3R*,4R*)−4−アジド−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール
(3R*,4R*)−4−アジド−ピロリジン−3−オール(WO2007053498に従って製造。)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、ベージュ色の固体として単離した(1.53g、51%)。
MS(ESI、m/z):287.3[M+H+]。
中間体75.i)(386mg、1.35mmol)の乾燥DMF(8mL)中の溶液に、NaH(鉱油中60%、65mg、1.62mmol)及びMeI(0.13ml、2.02mmol)をrtにて添加し、混合物をrtにて1h撹拌した。水とEAを添加し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層を水(2x)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題の中間体を薄黄色の固体として得た(128mg、32%)。
MS(ESI、m/z):301.4[M+H+]。
中間体75.ii)(128mg、0.43mmol)のEtOH(5mL)中の溶液を、Pd(OH)2(23mg)上で2h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を暗黄色の油状物として得た(110mg、94%)。
MS(ESI、m/z):275.4[M+H+]。
中間体75.iii)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(15mg、17%)。
MS(ESI、m/z):537.3[M+H+]。
76.i) (3R*,4R*)−4−アミノ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール
中間体75.i)(518mg、1.81mmol)のEtOH(20mL)中の溶液を、Pd(OH)2(23mg)上で2h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、表題の中間体を薄黄色のフォームとして得(510mg)、それを精製せずに、次の工程ですぐに使用した。
MS(ESI、m/z):261.2[M+H+]。
中間体76.i)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(37mg、32%)。
MS(ESI、m/z):523.1[M+H+]。
中間体76.i)及び中間体47.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(22mg、32%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.11(dd、J=5.3、1.5Hz、1H)、7.97(dd、J=8.8、1.5Hz、1H)、7.02(m、1H)、6.83(m、3H)、6.13(d、J=4.7,Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.14(m、7H)、3.92(m、5H)、3.72(m、1H)、3.61(m、1H)、3.35(m、1H)、3.07(m、1H)、2.95(m、1H)。
MS(ESI、m/z):494.2[M+H+]。
78.i) (2S,4R)−4−ベンジルアミノ−2−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシメチル)−4−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(WO2007017828に従って製造、8.0g、26.7mmol)及びベンジルアミン(2.9ml、1eq)のDCE(100mL)中の溶液に、NaBH(OAc)3(7.9g、1.4eq)及びAcOH(1.53ml、1eq)を添加し、得られた溶液をrtにて1h撹拌した。NH4OHの添加により混合物をクェンチし、水層をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(10.2g、98%)。
MS(ESI、m/z):391.7[M+H+]。
中間体78.i)(9.91g、25.4mmol)エステルのMeOH(100mL)中の溶液に、NaOMe(1.44ml、26.6mmol)をrtにて添加した。反応混合物をrtにて20h撹拌した。10%クエン酸の添加により反応をクェンチし、EAで希釈した。層を分離し、水層をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の中間体を暗色の油状物として得た(7.43g、96%)。
MS(ESI、m/z):307.5[M+H+]。
中間体78.ii)を出発物質として、手順Eに従い、表題化合物を、暗色の油状物として単離した(5.93g、100%)。
MS(ESI、m/z):206.9[M+H+]。
中間体78.iii)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、茶色のフォームとして単離した(2.48g、27%)。
MS(ESI、m/z):365.1[M+H+]。
中間体78.iv)(640mg、1.76mmol)及びAcOH(0.10ml、1eq)のMeOH(15mL)中の溶液を、Pd(OH)2(140mg)上で一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。NH4OHを添加し、混合物を、DCM−MeOH 9−1(3x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の中間体を暗茶色の粘凋な油状物として得た(436mg、91%)。
MS(ESI、m/z):275.4[M+H+]。
中間体78.v)及び中間体2.i)を出発物質として、手順Jに従って、表題化合物を、無色の固体として単離した(21mg、18%)。
MS(ESI、m/z):522.2[M+H+]。
中間体78.v)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(22mg、21%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.79(d、J=7.0Hz、1H)、8.29(d、J=5.3Hz、1H)、8.05(d、J=9.1Hz、1H)、7.11(m、2H)、6.98(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.85(m、1H)、6.65(m、1H)、4.98(m、3H)、4.38(m、1H)、4.22(s、4H)、4.05−3.80(m、6 H)、3.52(m、2H)、3.16(d、J=5.3Hz、1H)、2.42(m、1H)、2.06(m、1H)。
MS(ESI、m/z):537.3[M+H+]。
80.i) (RS)−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(RS)−ピロリジン−3−イルメチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、黄色の油状物として単離した(1.01g、45%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.37(br.s、1H)、8.28(d、J=5.3Hz、1H)、8.05(d、J=9.1Hz、1H)、7.40(dd、J=4.7、2.3Hz、1H)、7.22(m、1H)、6.93(m、2H)、6.32(dd、J=5.6、2.3Hz、1H)、4.73(m、1H)、3.94(m、7H)、3.78(m、1H)、3.61(m、1H)、3.38(s、2H)、2.87(m、3H)、2.42(m、1H)、2.13(m、2H)、1.71(m、1H)。
MS(ESI、m/z):359.4[M+H+]。
中間体80.i)を出発物質として、手順Eに従って、表題の中間体を、わずかに赤い油状物として単離し(320mg)、さらに精製することなく、直接次の工程で使用した。
中間体80.ii)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(47mg、46%)。
MS(ESI、m/z):521.4[M+H+]。
中間体80.ii)及び中間体2.i)を出発物質として、手順Jに従って、表題化合物を、薄無色の固体として単離した(12mg、20%)。
MS(ESI、m/z):506.3[M+H+]。
中間体80.ii)及び中間体62.i)を出発物質として、手順Jに従って、表題化合物を、薄ベージュ色の固体として単離した(33mg、52%)。
MS(ESI、m/z):480.4[M+H+]。
83.i) (3RS)−(4RS)−3−アジドメチル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(立体異性体の混合物、WO9303026に従って製造、410mg、1.89mmol)のピリジン(3.5mL)中の溶液に、0℃にて、Ms−Cl(0.38ml、2.6eq)を添加した。反応混合物を0℃で1h撹拌した。次いで、DCMを添加し、混合物をsat.aq.NaHCO3で洗浄した。MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、HVで乾燥した。粗製メシレートをDMF(18mL)中に溶解し、NaN3(1.23g、10eq)で処理し、95℃で1.5h撹拌した。Rtに冷却後、混合物を濃縮乾固し、DCM中に溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をCC(DCM〜DCM/MeOH 95:5)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(390mg、85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.20−3.00(m、7H)、2.50−2.15(m、1H)、1.47(m、9H)。
中間体83.i)を出発物質として、手順Eに従って、表題化合物を、黄色の油状物として単離した(257mg、100%)。
中間体83.ii)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、黄色の油状物として単離し(213mg)、さらに精製することなく、直接次の工程で使用した。
中間体83.iii)(213mg、0.71mmol)のEtOH(8mL)中の溶液を、Pd(OH)2(38mg)上で2h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を黄色の油状物として得た(174mg、89%)。
MS(ESI、m/z):274.3[M+H+]。
中間体83.iv)及び中間体55.i)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色の固体として単離した(14mg、14%)。
MS(ESI、m/z):536.5[M+H+]。
84.i) (3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
Cbz−Cl(1.41ml、10mmol)及び4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミン(1.15ml、10mmol)から、手順Cに従って、表題化合物を得た。収率は94%であった(無色の固体)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.42−7.20(m、6H)、7.07(m、1H)、6.92(dd、J=8.2、2.3Hz、1H)、6.63(br.s、1H)、5.20(s、2H)、2.21(d、J=2.1Hz、3H)。
(R)−tert−ブチル 3−クロロ−2−ヒドロキシプロピルカーバメート(1.57g、7.5mmol)及び中間体84.i)(1.30g、5mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、rtにて、LiOtBu(6.8ml、2.2M)を滴下した。混合物をrtにて2d撹拌した。混合物をEA及び水の間で分画した。有機相を水(5x50mL)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(hex/EA 2:1、1:1)で精製して、黄色がかった固体として得(1.32g)、それを、手順Eに従って、遊離アミンに反応させ、表題の中間体を黄色がかった固体として得た(0.80g、71%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.40−7.20(m、8H)、4.66(m、1H)、4.01(t、J=8.8Hz、1H)、3.81(dd、J=8.8、6.7Hz、1H)、3.10(m、1H)、2.97(m、1H)、2.24(d、J=1.8Hz、3H)。
中間体84.ii)及び(RS)−1−Boc−ピロリジン−3−カルボン酸(市販)から、手順Jに従って、表題の中間体を、薄ピンク色の固体として得た(310mg、29%)。
MS(ESI、m/z):422.4[M+H+]。
中間体84.iii)から、手順Eに従って、表題の中間体を、オレンジ色の固体として得た(223mg、97%)。
MS(ESI、m/z):322.3[M+H+]。
中間体84.iv)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンから、手順Fに従い、表題化合物を、茶色の固体として得た(46mg、31%)。
MS(ESI、m/z):480.3[M+H+]。
85.i) (S)−5−アジドメチル−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−オキサゾリジン−2−オン
中間体47.i)(1.26g、3.8mmol)のDMF(20mL)中の溶液を、NaN3(0.3g、1.2eq.)で処理し、混合物を80℃にて一晩加熱した。混合物を冷却し、エーテルと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望のアジドを無色の固体として得た(0.95g、収率90%)。
MS(ESI、m/z):277.1[M+H+]。
中間体85.ii)(0.95g、3.4mmol)のEtOH/THF(1:1、40mL)中の溶液を、Pd(OH)2(0.18g、0.1eq.)上で、1barのH2の下3h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を真空濃縮し、所望のアミンを無色の固体として得た(0.62g、収率72%)。
1H NMR(DMSO d6)δ:7.12(d、J=2.5Hz、1H)、6.98(dd、J=2.5、8.9Hz、1H)、6.86(d、J=8.9Hz、1H)、4.60−4.50(m、1H)、4.30−4.10(m、4H)、3.99(t、J=8.8Hz、1H)、3.79(dd、J=6.5、8.8Hz、1H)、3.90−3.75(m、2H)。
MS(ESI、m/z):251.0[M+H+]。
中間体85.ii)及び(RS)−1−Boc−ピロリジン−3−カルボン酸(市販)から、手順Jに従って、表題の中間体をピンク色の固体として得た(810mg、91%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.05(d、J=2.6Hz、1H)、6.84(m、1H)、6.93(m、1H)、6.22(m,1H)、4.73(m、1H)、4.24(2、4H)、4.00(t、J=8.8Hz、1H)、3.80−3.30(m、6H)、2.87(m、1H)、2.05(m、2H)、1.44(m、9H)。
MS(ESI、m/z):448.5[M+H+]。
中間体85.iii)から、手順Eに従って、表題の中間体を薄ピンク色の固体として得た(580mg、93%)。
MS(ESI、m/z):348.1[M+H+]。
中間体85.iv)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンから、手順Fに従い、表題化合物を、無色の固体として得た(55mg、38%)。
MS(ESI、m/z):506.3[M+H+]。
中間体41.ii)及び中間体58.iv)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、灰白色の固体として単離した(25mg、17%)。
MS(ESI、m/z):521.4[M+H+]。
中間体61.i)及び中間体58.iv)を出発物質として、手順Hに従い、表題化合物を、灰白色の固体として単離した(9mg、6%)。
MS(ESI、m/z):521.4[M+H+]。
88.i) [(1α,5α,6α)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イル(hex−6−yl)]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
(1α,5α,6α)−(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イル(hex−6−yl))−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販、CAS−登録番号:155475−25−5)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンから、手順Fに従い、表題化合物をベージュ色の固体として得た(210mg、61%)。
MS(ESI、m/z):357.3[M+H+]。
中間体88.i)から、手順Eに従って、表題の中間体を、暗黄色の油状物として得た(161mg、100%)。
MS(ESI、m/z):257.5[M+H+]。
中間体88.ii及び46.iiから、手順Hに従って、表題化合物を得、無色のフォームとして単離した(23mg、29%)。
MS(ESI、m/z):464.4[M+H+]。
中間体88.ii)及び55.i)から、手順Hに従って、表題化合物を得、無色の固体として単離した(9mg、10%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.55(s、1H)、8.32(d、J=5.3Hz、1H)、8.06(d、J=9.1Hz、1H)、7.44(s、1H)、7.27(m、1H)、7.00(d、J=9.1Hz、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、6.36(d、J=5.0Hz、1H)、4.77(m、1H)、4.35(m、2H)、4.03(m、3H)、3.81(m、3H)、3.44(m、4H)、3.06(m、2H)、2.09(m、1H)、1.80(m、1H)。
MS(ESI、m/z):519.5[M+H+]。
90.i) (3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(3aR*,6aR*)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(ラセミ体、市販)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンから、手順Fに従い、表題の中間体を茶色の油状物として得た(5.30g、61%)。
MS(ESI、m/z):371.4[M+H+]。
中間体90.i)から、手順Eに従って、表題の中間体を、暗黄色の油状物として得た(2.6og、96%)。
MS(ESI、m/z):271.2[M+H+]。
中間体47.i.及び90.ii)から、手順Hに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(47mg、31%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.36(t、J=6.2Hz、1H)、8.11(d、J=8.8Hz、1H)、7.05−6.80(m、4H)、6.52(d、J=5.6Hz、0.5H)、6.37(d、J=5.3Hz、0.5H)、5.59(m、1H)、4.58(m、1H)、4.26(m、4H)、3.98(m、3H)、3.91(m、1H)、3.80−3.65(m、3H)、3.03(m、1H)、2.80−2.48(m、5H)、2.16(m、1H)、1.93(m、1H)。
MS(ESI、m/z):504.6[M+H+]。
中間体55.i)及び90.ii)から、手順Hに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(48mg、32%)。
MS(ESI、m/z):533.3[M+H+]。
中間体2.i)及び90.ii)から、手順Kに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(83mg、52%)。
MS(ESI、m/z):518.5[M+H+]。
93.i) 8−((3aR*,6aR*)−1−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル)−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン
(3aR*,6aR*)−1−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル(ラセミ体、市販)及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンから、手順Fに従い、表題の中間体を茶色の油状物として得た(4.95g、69%)。
MS(ESI、m/z):361.3[M+H+]。
中間体93.i)(4.95g、13.7mmol)のMeOH(110mL)及びAcOH(1eq.)中の溶液を、Pd(OH)2(1.1g)上で18h水素化した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。Sat.aq.NH4OHを添加し、混合物をDCM−MeOH 9:1(3x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の中間体を黄色の油状物として得た(3.54g、95%)。
MS(ESI、m/z):271.3[M+H+]。
中間体55.i及び93.ii)から、手順Hに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(14mg、9%)。
MS(ESI、m/z):533.3[M+H+]。
中間体93.ii)及び47.i)から、手順Hに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(18mg、17%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.86(m、1H)、8.39(d、J=5.3Hz、1H)、8.14(d、J=9.1Hz、1H)、7.15(d、J=8.5Hz、1H)、6.97(m、2H)、6.51(m、2H)、4.64(m、1H)、4.26(d、J=12.3Hz、1H)、3.99(m、4H)、3.87(m、2H)、3.72(m、1H)、3.40(s、2H)、3.31(m、2H)、2.90(m、3H)、2.60(m、1H)、2.21(m、1H)、1.86(m、2H)。
MS(ESI、m/z):504.6[M+H+]。
中間体93.ii及び2.i)から、手順Kに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(95mg、59%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.37(m、1H)、8.09(m、1H)、7.02(m、3H)、6.85(m、1H)、6.48(dd、J=5.3、2.1Hz、1H)、5.09(m、1H)、4.61(m、2H)、4.36(m、1H)、4.23(s、4H)、4.10−3.91(m、8H)、3.79(m、1H)、3.12(m、1H)、2.18(m、2H)。
MS(ESI、m/z):518.4[M+H+]。
中間体8.i)及び中間体45.viを出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、薄黄色のフォームとして単離した(79mg、55%)。
MS(ESI、m/z):491.1[M+H+]。
97.i) 7−フルオロ−2−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−[1,5]ナフチリジン
8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(2.45g、9.5mmol)及びピペラジン(4.1g、47.6mmol、5eq)の1−ペンタノール(10ml)中の混合物を、80℃にて一晩加熱した。混合物をrtに冷却し、沈殿物をろ過した(ピペラジン臭化水素酸塩)。ろ液を真空濃縮した(浴温度、70℃)。残渣を、SiO2上のクロマトグラフィーで精製し(EA/MeOH 4:1〜1:1)、表題の中間体を、わずかに黄色の固体として得た(1.24g、50%)。
MS(ESI、m/z):263.6[M+H+]。
中間体97.i)及び45.vi)から、手順Hに従って、表題化合物を得、灰白色のフォームとして単離した(31mg、21%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.47(d、J=4.4Hz、1H)、8.09(m、2H)、7.46(d、J=2.3Hz、1H)、6.99(m、2H)、6.82(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、4.84(m、1H)、4.59(s、2H)、4.06(m、4H)、3.84(m、1H)、3.74(m、4H)、2.82(m、6H)。
MS(ESI、m/z):509.1[M+H+]。
中間体97.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を、薄黄色のフォームとして単離した(56mg、60%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.48(d、J=4.4Hz、1H)、8.11(d、J=9.4Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.43(d、J=2.3Hz、1H)、7.30(d、J=8.5Hz、1H)、6.99(m、2H)、4.85(m、1H)、4.09(t、J=8.5Hz、1H)、4.03(s、3H)、3.86(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.75(m、4H)、3.42(s、2H)、2.83(m、6H)。
MS(ESI、m/z):524.9[M+H+]。
99.i) 4−[(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販;1.40g、7.6mmol)の乾燥MeOH(25mL)中の溶液を、MgSO4(1.9g)で処理した。(R)−エピクロロヒドリン(1.47ml、18.9mmol)を滴下し、混合物を35℃で2h加熱し、次いでたrtにて一晩撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、減圧濃縮した。残渣をDCM中に取り、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製4−((R)−3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た。上記の中間体クロロヒドリン(2.10g、7.53mmol)及び(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(2.15g、1eq、WO2007107965に従って製造。)のDMF(30mL)中の溶液に、LiOtBu(10.3ml、THF中2.2M)をrtにてを添加した。混合物をrtにて、続いて50℃で5h一晩撹拌した。混合物をEAと0.5M HClの間で分画した。水相を塩基性にし(NH4OH)、EAで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の固体として得た(1.15g、36%)。
MS(ESI、m/z):420.2[M+H+]。
中間体99.i)から、手順Eに従って、表題化合物を得、無色の固体として単離した(854mg、97%)。
MS(ESI、m/z):320.3[M+H+]。
中間体99.ii)及び4−クロロ−キノリン(市販)を出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を、黄色の固体として単離した(36mg、38%)。
MS(ESI、m/z):447.3[M+H+]。
100.i) 4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−2−オン
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン及び2−オキソ−ピペラジンを出発物質として、手順Fに従い、NMPの代わりに1−ペンタノールを反応溶媒として用い、表題化合物を茶色の固体として単離した(410mg、10%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.56(d、J=5.3Hz、1H)、8.19(d、J=9.1Hz、1H)、7.11(d、J=9.1Hz、1H)、6.81(d、J=5.3Hz、1H)、6.28(br.s、1H)、4.26(s、2H)、4.12(m、2H)、4.03(s、3H)、3.69(m、2H)。
MS(ESI、m/z):259.4[M+H+]。
中間体100.i)(394mg、1.53mmol)、(R)−エピクロロヒドリン(0.72ml、6当量)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(3.5mg)の混合物に、NaOH(85mg)と水(0.085mL)を添加した。混合物を50℃で1h加熱した。Rtに冷却後、水を添加し、混合物をEAで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をSiO2上のクロマトグラフ(DCM−MeOH−NH4OH 1000−50−4)に付し、表題の中間体を薄黄色の固体として得た(181mg、38%)。
MS(ESI、m/z):315.5[M+H+]。
中間体100.ii)(26mg、0.083mmol)及び3−フルオロ−4−メチルアニリン(10.4mg、0.083mmol)のEtOH/水 9:1(0.5mL)中の溶液を、80℃で3h加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2上のクロマトグラフ(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)に付し、表題の中間体を無色の油状物として得た(10mg、3%)。
MS(ESI、m/z):440.5[M+H+]。
中間体100.iii)及びCDIから、手順Bに従い、表題化合物を得、無色の油状物として単離した(10mg、94%)。
MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
101.i) 4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ガラスバイアルを1−Boc−3−オキソ−ピペラジン(市販;503mg、2.5mmol)、CuI(40mg、0.21mmol)及びK3PO4(888mg、4.2mmol)でチャージし、アルゴンで排気し、再充填した。Trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(24mg、0.21mmol)、8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(500mg、2.1mmol)及びジオキサン(2mL)を、アルゴン流下で添加した。チューブを封止し、混合物を110℃で18h加熱した。得られた懸濁液を、SiO2(EA)のパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2上のクロマトグラフ(DCM−MeOH−NH4OH 1000−50−4)に付し、表題の中間体を薄黄色の油状物として得た(87mg、12%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.75(d、J=4.7Hz、1H)、8.18(d、J=9.1Hz、1H)、7.47(d、J=4.7Hz、1H)、7.09(d、J=9.1Hz、1H)、4.31(s、2H)、3.96(s、3H)、3.86(s、4H)、1.46(s、9H)。
MS(ESI、m/z):359.3[M+H+]。
中間体101.i)から、手順Eに従って、表題の中間体を得、黄色の固体として単離した(59mg、94%)。
MS(ESI、m/z):259.2[M+H+]。
中間体101.ii)及び48.v)から、手順Iに従って、表題化合物を得、無色の固体として単離した(41mg、36%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
102.i) (3RS)−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン及び(RS)−ピペリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、反応溶媒としてNMPの代わりに1−ペンタノールを用いて、手順Fに従い、表題化合物を得、オレンジ色の油状物として単離した(2.44g、68%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.43(d、J=5.3Hz、1H)、8.11(d、J=9.1Hz、1H)、7.15(d、J=9.1Hz、1H)、6.95(d、J=5.3Hz、1H)、6.84(d、J=7.9Hz、1H)、4.31(m、1H)、4.03(m、1H)、3.96(s、3H)、3.65(m、1H)、3.33(m、1H)、3.13(m、1H)、2.88(m、1H)、1.80(m、3H)、1.34(m、9H)。
中間体102.i)から、手順Eに従って、表題の中間体を得、茶色の油状物として単離した(1.45g、88%)。
MS(ESI、m/z):259.4[M+H+]。
中間体102.ii)及び47.i)から、手順Hに従い、表題化合物を得、黄色の固体として単離した(45mg、43%)。
MS(ESI、m/z):492.2[M+H+]。
103.i) 4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(市販)及び8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を、茶色の油状物として単離した(1.62g、51%)。
MS(ESI、m/z):411.1[M+H+]。
中間体103.i)から、手順Gに従い、表題の中間体を得、黄色の固体として単離した(530mg、49%)。
MS(ESI、m/z):277.3[M+H+]。
中間体103.ii)及び45.vi)から、手順Hに従い、表題化合物を、灰白色のフォームとして単離した(36mg、24%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.73(s、1H)、8.44(d、J=5.3Hz、1H)、8.10(d、J=9.1Hz、1H)、6.96(m、4H)、4.68(m、1H)、4.59(s、2H)、4.25(m、1H)、4.05−3.80(m、4H)、4.01(s、3H)、3.64(m、1H)、2.99(m、5H)、2.80(dd、J=13.8、6.4Hz、1H)、2.02(m、2H)。
MS(ESI、m/z):523.1[M+H+]。
中間体103.ii)及び48.v)から、手順Iに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(54mg、39%)。
MS(ESI、m/z):539.0[M+H+]。
105.i) 4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 ベンジルエステル
[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸 ベンジルエステル及び8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジンを出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を得、茶色の油状物として単離した(4.18g、62%)。
MS(ESI、m/z):393.3[M+H+]。
中間体105.i)から、手順Gに従い、表題の中間体を、茶色の油状物として単離した(2.68g、98%)。
MS(ESI、m/z):259.6[M+H+]。
中間体105.ii)及び45.vi)から、手順Hに従い、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(62mg、42%)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.49(br.s、1H)、8.42(d、J=5.6Hz、1H)、8.15(d、J=9.1Hz、1H)、7.40(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、7.04(d、J=9.1Hz、1H)、6.86(d、J=8.8Hz、1H)、6.73(d、J=5.6Hz、1H)、5.84(d、J=2.3Hz、1H)、4.93(m、1H)、4.60(s、2H)、4.36(m、2H)、3.97(m、1H)、3.95(s、3H)、3.66(m、1H)、3.28(t、J=9.1Hz、1H)、2.96(m、6H)、2.48(m、1H)、1.92(m、2H)。
MS(ESI、m/z):505.4[M+H+]。
中間体105.ii)及び55.i)から、手順Hに従い、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(39mg、27%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
中間体105.ii)及び47.i)から、手順Hに従って、表題化合物を得、薄黄色のフォームとして単離した(44mg、29%)。
MS(ESI、m/z):492.3[M+H+]。
中間体105.ii)及び46.ii)から、手順Hに従い、表題化合物を得、黄色のフォームとして単離した(23mg、21%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.35(d、J=5.3Hz、1H)、8.11(d、J=9.1Hz、1H)、7.30(m、1H)、7.08(m、3H)、6.63(d、J=5.6Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.15(m、2H)、3.93(m、7H)、3.70(dd、J=8.8、6.7Hz、1H)、3.11(m、2H)、2.89(m、3H)、2.23(d、J=1.8Hz、3H)、2.07(m、2H)。
MS(ESI、m/z):466.3[M+H+]。
中間体105.ii)及び2.i)から、手順Jに従って、表題化合物を得、ベージュ色のフォームとして単離した(97mg、62%)。
MS(ESI、m/z):506.2[M+H+]。
中間体43.iii)(0.1g、0.29mmol)、Cs2CO3(0.116g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(15mg)及びBINAP(27mg)のジオキサン(4.5mL)中の混合物を、10min、超音波処理した。混合物はオレンジ色から赤色に変わった。3−クロロ−6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(0.1g、0.58mmol、WO07/071936))を添加し、混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水とEAの間で分画した。有機抽出物をsat.NH4Cl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)で精製して、エーテルで粉砕し、ろ過して、表題化合物(0.09g、収率64%)を無色の固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.44(d、J=5.3Hz、1H)、8.11(d、J=9.1Hz、1H)、7.74(s、1H)、7.14(d、J=9.1Hz、1H)、6.91(d、J=5.3Hz、1H)、4.93(m、1H)、4.47(m、2H)、4.39(m、2H)、4.28(m、1H)、3.91(m、4H)、3.60(m、4H)、2.76(m、6H)。
MS(ESI、m/z):480.4[M+H+]。
中間体43.iii)(0.15g、0.45mmol)、酢酸パラジウム(0.01g)、K3PO4(0.19g)、DPEphos(49mg)及び7−ブロモ−1H−キノリン−2−オン(0.1g、0.45mmol)のジオキサン(2mL)中の混合物を、脱気し、100℃で一晩加熱した。混合物をEA(20mL)と水(20mL)の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(EA/MeOH 19:1、9:1、4:1+1%NH4OH)の後、生成物を(0.02g、収率9%)を、灰白色の固体として単離した。
1H NMR(DMSO−d6)δ:11.63(s、1H)、8.45(d、J=5.3Hz、1H)、8.13(d、J=9.1Hz、1H)、7.82(d、J=9.7Hz、1H)、7.64(d、J=8.8Hz、1H)、7.58(d、J=2.1Hz、1H)、7.39(dd、J=8.8、2.1Hz、1H)、7.17(d、J=9.1Hz、1H)、6.94(d、J=5.3Hz、1H)、6.37(d、J=9.7Hz、1H)、4.93(m、1H)、4.19(t、J=8.8Hz、1H)、3.94(m、4H)、3.83(dd、J=8.8、7.3Hz、1H)、3.65(s、4H)、2.79(m、6H)。
MS(ESI、m/z):487.6[M+H+]。
化合物41.iii)を出発物質として、手順Mに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(4mg、48%)。
MS(ESI、m/z):492.1[M+H+]。
中間体43.iii)(0.15g、0.45mmol)、酢酸パラジウム(0.01g)、K3PO4(0.19g)、DPEphos(49mg)及び6−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(0.123g、0.54mmol)のジオキサン(2mL)中の混合物を脱気し、100℃で一晩加熱した。混合物をEA(20mL)と水(20mL)の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。CC(EA/MeOH 19:1、9:1、4:1+1%NH4OH)及びエーテルからの結晶化の後、生成物(0.054g、収率25%)を、灰白色の固体として単離した。
1H NMR(DMSO−d6)δ:11.16(br、1H)、8.44(d、J=5.0Hz、1H)、8.12(d、J=8.8Hz、1H)、7.58(m、1H)、7.40(d、J=8.5Hz、1H)、7.15(d、J=9.1Hz、1H)、6.92(d、J=5.3Hz、1H)、4.87(m、1H)、4.58(s、2H)、4.19(d、J=1.2Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.83(m、1H)、3.59(m、4H)、2.75(m、6H)。
MS(ESI、m/z):492.1[M+H+]。
114.i) (3R)−3−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルアミノ)−酪酸 tert−ブチルエステル
(R)−オキシラニル−酢酸tert−ブチルエステル(0.5g、3.2mmol、JACS、2000、122、11090に従って製造。)及び6−アミノ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(0.577g、3.2mmol)を出発物質として、手順Aに従い、表題の中間体を製造し、ベージュ色の固体として単離した(0.98g、収率90%)。
MS(ESI、m/z):339.4[M+H+]。
中間体114.i)(0.98g、2.9mmol)を出発物質として、手順Bに従い、表題の中間体を製造し、SiO2上でのクロマトグラフィー(hept/EA 1:1、1:2、EA)及びエーテルによる粉砕の後、灰白色の固体として単離した(0.35g、33%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.54(s、1H)、7.29(m、2H)、7.11(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.91(m、1H)、4.11(t、J=8.8Hz、1H)、3.73(m、1H)、3.42(s、2H)、2.80(m、2H)、1.39(s、9H)。
MS(ESI、m/z):365.2[M+H+]。
中間体114.ii)(0.26g、0.7mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液を、トリエチルシラン(0.127mL)及びTFA(2.5mL)で処理した。混合物をrtにて4h撹拌し、水を添加した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、HVで乾燥して、表題の中間体(0.15g、収率70%)を無色の固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.54(s、1H)、10.52(s、1H)、7.28(m、2H)、7.10(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、4.92(m、1H)、4.11(t、J=8.8Hz、1H)、3.73(m、1H)、3.41(s、2H)、2.81(m、2H)。
中間体114.iii)(0.055g、0.178mmol)及び中間体8.i)(0.043g、0.178mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液を、DIPEA(0.088ml、3eq)で処理し、無水プロピルリン酸溶液(EA中50%、0.116mL)を滴下した。混合物をrtにて5h撹拌し、EA(15mL)と水(15mL)の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をEA/MeOHで粉砕し、ろ過し、HV下で乾燥し、0.044g(収率46%)の黄色がかった固体を得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.51(br、1H)、8.46(m、1H)、8.13(d、J=8.5Hz、1H)、7.28(m、2H)、7.17(m、2H)、6.94(d、J=5.0Hz、1H)、4.17(d、J=0.6Hz、1H)、3.98(m、4H)、3.66(m、10H)、3.40(s、2H)。
MS(ESI、m/z):535.5[M+H+]。
中間体114.iii)(0.055g、0.178mmol)及び中間体50.ii)(0.041g、0.178mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液を、DIPEA(0.088ml、3eq)で処理し、無水プロピルリン酸溶液(EA中50%、0.116mL)を滴下した。混合物をrtにて5h撹拌し、EA(15mL)と水(15mL)の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をEA/MeOHで粉砕し、ろ過し、HV下で乾燥し、0.033g(収率36%)の黄色がかった固体を得た。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
中間体50.ii)(60mg、0.258mmol)、中間体2.i)(69mg、1eq)を出発物質として、実施例114.iv)と同様に、残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題化合物を無色の固体として得た(47mg、38%)。
MS(ESI、m/z):447.9[M+H+]。
化合物80.iii)を出発物質として、手順Mに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(7mg、85%)。
MS(ESI、m/z):535.6[M+H+]。
化合物1.v)を出発物質として、手順Mに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(7mg、68%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.33(d、J=5.3Hz、1H)、8.04(d、J=9.1Hz、1H)、7.02(m、3H)、6.85(m、1H)、6.20(d、J=5.3Hz、1H)、4.72(m、1H)、4.55(m、2H)、4.25(m、4H)、4.05(m、6H)、3.73(dd、J=8.5、6.7Hz、1H)、2.97(m、1H)、2.77(m、4H)、2.38(s、3H)。
MS(ESI、m/z):492.3[M+H+]。
119.i) [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン及びピペリジン−4−イル−カルバミン酸 ベンジルエステルを出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を薄黄色のフォームとして単離した(806mg、60%)。
MS(ESI、m/z):393.4[M+H+]。
中間体119.i)を出発物質として、手順Gに従い、表題化合物を黄色の油状物として単離した(559mg、100%)。
MS(ESI、m/z):259.4[M+H+]。
中間体119.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(34mg、25%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
中間体119.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(22mg、15%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.51(d、J=5.3Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.14(d、J=9.1Hz、1H)、7.48(d、J=2.6Hz、1H)、7.06(d、J=9.1Hz、1H)、6.95(m、1H)、6.81(m、2H)、4.78(m、1H)、4.58(s、2H)、4.27(m、2H)、4.02(m、4H)、3.88(m、1H)、3.04(m、4H)、2.81(m、1H)、2.08(m、2H)、1.65(m、3H)。
MS(ESI、m/z):505.4[M+H+]。
中間体119.ii)及び中間体46.iii)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(24mg、17%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.51(d、J=5.0Hz、1H)、8.14(d、J=9.1Hz、1H)、7.37(dd、J=11.4、1.2Hz、1H)、7.15(m、2H)、7.06(d、J=9.1Hz、1H)、6.83(d、J=5.0Hz、1H)、4.78(m、1H)、4.28(m、2H)、4.04(m、4H)、3.88(dd、J=8.5、6.7Hz、1H)、3.04(m、4H)、2.81(m、1H)、2.24(d、J=1.8Hz、3H)、2.08(m、2H)、1.67(m、3H)。
MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
122.i) [1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
オーヴンで乾燥したバイアルを、8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(797mg、3.40mmol)、酢酸パラジウム(II)(31mg、0.136mmol)、DPEphos(146mg、0.272mmol)、K3PO4(1.81g、8.50mmol)及びピペリジン−4−イル−カルバミン酸 ベンジルエステル(875mg、3.40mmol)でチャージした。得られた混合物を、アルゴンで数分間パージした。次いで、ジオキサン(11mL)をシリンジを介して添加し、得られた懸濁液をアルゴンで3minパージした。次いで、混合物を85℃で一晩加熱し、溶媒を真空除去し、残渣をEA/水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固体にTBME及び、数滴のDCMとMeOHを添加し、混合物を5min超音波処理し、ろ過し、表題の中間体を薄黄色のフォームとして得た(293mg、21%)。
MS(ESI、m/z):411.1[M+H+]。
中間体122.i)を出発物質として、手順Gに従い、表題化合物を黄色の油状物として単離した(191mg、97%)。
MS(ESI、m/z):277.1[M+H+]。
中間体122.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(34mg、25%)。
MS(ESI、m/z):539.0[M+H+]。
中間体122.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(16mg、9%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.47(d、J=4.4Hz、1H)、8.10(m、2H)、7.47(d、J=2.6Hz、1H)、6.98(m、2H)、6.81(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、4.79(m、1H)、4.59(s、2H)、4.05(m、5H)、3.89(m、1H)、3.34(m、2H)、3.11(m、1H)、2.99(m、1H)、2.77(m、1H)、2.03(m、2H)、1.60(m、3H)。
MS(ESI、m/z):523.1[M+H+]。
化合物122.iii)を出発物質として、手順Mに従って、表題化合物を薄黄色のフォームとして単離した(15mg、97%)。
MS(ESI、m/z):553.2[M+H+]。
125.i) 4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−オール
4−ブロモ−6−メトキシ−キノリン(1.19g、5mmol)を出発物質として、実施例3、工程i)及びii)の手順に従い、本中間体を製造し、黄色がかった油状物として単離した(0.354g;2工程に渡り28%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.65(d、J=4.4Hz、1H)、8.30(d、J=2.9Hz、1H)、7.91(d、J=9.1Hz、1H)、7.39(m、2H)、5.32(s、1H)、3.85(s、3H)、3.07(m、2H)、2.79(m、2H)、1.98(m、4H)。
MS(ESI、m/z):259.3[M+H+]。
中間体125.i)(0.046g、0.18mmol)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(20mg、21%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.53(s、1H)、8.65(d、J=4.7Hz、1H)、8.27(d、J=2.9Hz、1H)、7.92(d、J=9.1Hz、1H)、7.44(d、J=4.7Hz、1H)、7.35(m、2H)、7.30(m、1H)、7.11(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、4.85(m、1H)、4.08(m、1H)、3.84(s、3H)、3.74(dd、J=8.8、7.0Hz、1H)、3.40(s、2H)、2.75(m、6H)、2.09(m、4H)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
126.i) 4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−オール
8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(1.28g、5mmol)を出発物質として、実施例3、工程3.i)及び3.ii)の手順に従って、本中間体を製造し、黄色がかった油状物として単離した(0.41g;2工程に渡り29%)。
MS(ESI、m/z):278.4[M+H+]。
中間体126.i)(0.05g、0.18mmol)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(30mg、31%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.53(s、1H)、8.76(d、J=3.5Hz、1H)、8.35(d、J=9.1Hz、1H)、7.32(m、4H)、7.13(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、4.86(m、1H)、4.05(m、5H)、3.74(m、1H)、3.42(s、2H)、2.74(m、6H)、2.41(m、2H)、2.05(m、2H)。
MS(ESI、m/z):540.1[M+H+]。
化合物45.vii)を出発物質として、手順Mに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(23mg、70%)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.24(s、1H)、8.29(d、J=4.1Hz、1H)、8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.42(d、J=2.3Hz、1H)、6.89(m、2H)、6.76(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、4.78(m、3H)、4.51(m、4H)、4.02(t、J=8.8Hz、1H)、3.92(s、3H)、3.76(dd、J=8.5、7.0Hz、1H)、3.58(m、1H)、2.73(dd、J=8.5、6.4Hz、2H)、2.35(s、3H)。
MS(ESI、m/z):508.9[M+H+]。
化合物48.vi)(34mg、0.07mmol)及び(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.064ml、4.4eq)のDCE(1.2mL)及びMeOH(0.1mL)中の溶液に、撹拌下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(76mg、5.2eq)を添加した。反応混合物rtにて一晩撹拌した。混合物を0.1M HClに注ぎ、エーテルで洗浄した。水層をNH4OHで塩基性にし、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を1:1 TFA−水(2mL)中に取り、rtにて30min撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をNH4OHで塩基性にした。混合物を、DCM−MeOH(9:1)にて数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をCC(DCM−MeOH−NH4OH 1000−50−4−−>1000−100−8)で精製して、表題化合物を無色の固体として得た(9mg、24%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.53(s、1H)、8.25(d、J=5.6Hz、1H)、8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.30(m、2H)、7.09(m、2H)、6.33(d、J=5.3Hz、1H)、4.81(m、1H)、4.51(m、2H)、4.05(m、2H)、3.91(m、4H)、3.71(m、1H)、3.50(d、2H)、3.42(s、2H)、3.15(d、J=5.3Hz、2H)、2.95(m、2H)、2.72(m、2H)。
MS(ESI、m/z):537.1[M+H+]。
129.i) (RS)−3−(ベンジルアミノ−メチル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
rac−1−オキサ5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販、2.80g、14.05mmol)のMeOH(25mL)中の溶液に、ベンジルアミン(1.7ml、1.1eq)を添加し、混合物を2h還流加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をCC(DCM−MeOH−NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題化合物を無色の油状物として得た(4.29g、100%)。
MS(ESI、m/z):307.5[M+H+]。
中間体129.i)を出発物質として、手順Eに従って、表題化合物を、黄色の油状物として単離した(2.91g、79%)。
MS(ESI、m/z):207.1[M+H+]。
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(市販)及び中間体129.ii)を出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を茶色の油状物として単離した(1.14g、64%)。
MS(ESI、m/z):365.1[M+H+]。
中間体129.iii)(370mg、1.02mmol)のMeOH(10mL)及びAcOH(0.06ml、1eq)中の溶液を、Pd(OH)2(80mg)上で2d水素化した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。NH4OHを添加し、混合物をDCM−MeOH 9:1(3x)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8)で精製して、表題の中間体を灰白色の固体として得た(136mg、49%)。
MS(ESI、m/z):275.4[M+H+]。
中間体129.iv)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を、灰白色の固体として単離した(3mg、2%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.76(s、1H)、8.12(m、1H)、8.01(d、J=8.8Hz、1H)、7.52(m、1H)、7.23(m、1H)、6.89(m、1H)、6.93(m、1H)、6.16(t、J=7.6Hz、1H)、4.80(m、1H)、3.95(m、6H)、3.90(s、3H)、3.37(d、J=3.8Hz、2H)、3.04(m、4H)、2.10(m、2H)、1.94(m、2H)。
MS(ESI、m/z):537.3[M+H+]。
中間体1.ii)及び中間体62.i)を出発物質として、手順Nに従い、表題化合物を灰白色の固体として単離した(3mg、3%)。
1H NMR(CDCl3)δ:(d、J=4.98Hz、1H)、8.15(d、J=9.08Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.27(m、1H)、7.08(m、3H)、6.21(m、1H)、5.03(m、1H)、、4.23(m、4H)、3.98(m、3H)、3.71(t、J=6.4,Hz、2H)、3.65(m、2H)、3.04(m、1H)、2.24(s、3H)。
MS(ESI、m/z):466.1[M+H+]。
131.i) トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−2−メチル−キノリン−4−イルエステル
6−メトキシ−2−メチル−キノリン−4−オール(市販、1.7g、9mmol)のDCM/DMF 2:1(30mL)中の氷冷溶液に、TEA(2.1mL)を添加し、フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.4g、18mmol)を滴下した。懸濁液を40℃で一晩撹拌した。DCMを減圧下で蒸発させ、残渣をsat.NaHCO3とEAの間で分画した。相を分離し、水相をEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCC(EA/Hept 1:1)で精製して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(1.2g、42%)。
MS(ESI、m/z):322.2[M+H+]。
131.i)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステルを出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を黄色の油状物として単離した(165mg、23%)。
MS(ESI、m/z):378.1[M+H+]。
中間体131.ii)から、手順Gに従い、所望の中間体を黄色の油状物として単離した(165mg、23%)。
MS(ESI、m/z):244.3[M+H+]。
中間体131.iii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(11mg、12%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.86(s、1H)、7.83(m、1H)、7.51(d、J=2.1Hz、1H)、7.23(m、2H)、7.13(m、1H)、6.81(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、6.08(s、1H)、4.68(m、1H)、4.52(m、2H)、3.91(m、8H)、3.30(s、2H)、3.03(m、1H)、2.87(m、1H)、2.55(s、3H)、1.98(m、1H)。
MS(ESI、m/z):506.2[M+H+]。
132.i) 4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−ブロモ−6−メトキシキノリン(CAS 42881−66−3、1.19g、5mmol)を出発物質として、実施例3、工程iの手順に従って、表題の中間体を、茶色がかったフォームとして得た(0.567g、収率32%)。
1H NMR(DMSO d6)δ:8.65(d、J=4.7Hz、1H)、8.23(d、J=2.6Hz、1H)、8.23(d、J=2.6Hz、1H)、7.93(d、J=9.1Hz、1H)、7.40(m、2H)、5.60(s、1H)、3.85(s、2H)、3.80(s、3H)、3.29(br、2H)、2.02(m、4H)、1.40(s、9H)。
MS(ESI、m/z):359.3[M+H+]。
中間体132.i)(0.567g、1.58mmol)のBOC基を、手順Eに従って除去し、表題の中間体を茶色のフォームとして単離した(0.354g、収率87%)。
1H NMR(DMSO d6)δ:8.65(d、J=4.4Hz、1H)、8.30(d、J=2.9Hz、1H)、7.91(d、J=9.1Hz、1H)、7.39(m、2H)、5.32(s、1H)、3.85(s、3H)、3.09(m、2H)、2.79(m、2H)、1.97(m、4H)。
MS(ESI、m/z):259.3[M+H+]。
中間体132.ii)(0.129g、0.5mmol)及び中間体45.vi)(0.17g、0.5mmol)を出発物質として、手順Hに従い、表題化合物を得た。CC(DCM/MeOH 9:1+1%NH4OH)の後、所望の表題化合物を、茶色がかったフォームとして単離した(0.065g、収率26%)。
1H NMR(DMSO d6)δ:10.69(s、1H)、8.65(d、J=4.7Hz、1H)、8.27(d、J=2.9Hz、1H)、7.92(d、J=9.1Hz、1H)、7.44(d、J=4.7Hz、1H)、7.35(m、2H)、6.94(s、2H)、5.36(s、1H)、4.84(m、1H)、4.52(s、2H)、4.06(m、2H)、3.84(s、3H)、3.73(m、1H)、2.74(m、4H)、2.07(m、4H)。
MS(ESI、m/z):505.4[M+H+]。
133.i) (1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イル)−メチル−アミン
メタンスルホン酸1−ベンズヒドリル−アゼチジン−3−イルエステル(市販、40g、126mmol)のi−PrOH(440mL)中の溶液に、メチルアミン(水中41%、320mL)を添加した。1.6L−Parrリアクター中で、混合物を75℃にて3.5h加熱した(1.5−2bar)。Rtに冷却後、溶液を濃縮し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をTBME(150mL)中に懸濁し、AcOH(7.28ml、126mmol)で処理した。混合物をrtにて1h撹拌し、得られた結晶をろ過し、TBMEで洗浄し、HV下で乾燥し、表題の中間体を、そのAcOH塩として得た(15.07g、38%)。
MS(ESI、m/z):253.3[M+H+]。
中間体133.i)を出発物質として、手順Cに従い、表題化合物を薄黄色の油状物として単離した(10.6g、100%)。
MS(ESI、m/z):387.3[M+H+]。
中間体133.ii)(3.7g、9.6mmol)のDCM(20mL)中の、0℃に冷却した溶液を、1−クロロエチルクロロギ酸(1.46ml、1.4eq)で処理し、rtに温めた。反応混合物をrtにて一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOH(20mL)中に溶解し、rtにて2h撹拌した。溶液を濃縮し、固体残渣をEAで粉砕し、ろ過し、EAで洗浄し、表題の中間体を、そのHCl塩(1.36g、55%)として得た。
MS(ESI、m/z):221.2[M+H+]。
トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(WO2000040554に従って製造。)及び中間体133.iii)を出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を茶色の油状物として単離した(6.27g、100%)。
MS(ESI、m/z):379.2[M+H+]。
中間体133.iv)を出発物質として、手順Gに従い、所望の中間体を薄黄色の固体として単離した(2.7g、67%)。
MS(ESI、m/z):245.3[M+H+]。
中間体133.v)(1.09g、4.46mmol)及びMgSO4(1.25g)のMeOH(15mL)中の懸濁液に、(R)−エピクロロヒドリン(0.88ml、2.5eq)を滴下し、混合物を40℃にて6h温めた。混合物をEA中に取り、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題の中間体を明黄色の固体として得た(1.18g、79%)。
MS(ESI、m/z):337.3[M+H+]。
中間体133.vi)(50mg、0.15mmol)及びフェニル−カルバミン酸 ベンジルエステル(34mg、0.15mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、LiOtBu(THF中2.2M、0.2ml、3eq)を添加し、混合物をrtにて1週間放置し、その後、溶液をEAで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)で精製して、表題化合物を薄黄色のフォームとして得た(28mg、45%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.36(d、J=5.0Hz、1H)、8.05(d、J=9.1Hz、1H)、7.54(m、2H)、7.36(m、2H)、7.14(m、1H)、7.01(d、J=9.1Hz、1H)、6.26(d、J=5.0Hz、1H)、4.79(m、1H)、4.56(m、2H)、4.24(m、2H)、4.09(t、J=8.8Hz、1H)、3.97(s、3H)、3.85(dd、J=9.1、7.0Hz、1H)、3.64(m、1H)、2.78(m、2H)、2.39(m、3H)。
MS(ESI、m/z):420.3[M+H+]。
148.i) [(R)−3−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
3−フルオロ−4−メチルアニリン(市販)を出発物質として、手順Cに従い、対応するCbz−保護中間体を定量的な収率で得た。後者(1.3g、5.0mmol)と(R)−オキシラニルメチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販、0.87g、5.0mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、LiOtBu(THF中2.2M、6.8ml、3eq)を添加した。混合物をrtにて週末に渡って撹拌した後、溶液をEAで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をCC(Hept−EA 2:1)で精製して、表題の中間体を無色の油状物として得た(1.32g、81%)。
MS(ESI、m/z):324.3[M+H+]。
中間体148.i)を出発物質として、手順Eに従って、対応する遊離アミンを、無色の固体として得た(300mg、46%)。後者を、手順Nに従い、アゼチジン−1,3−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(市販)と反応させ、表題の中間体を黄色の固体として得た(340mg、94%)。
MS(ESI、m/z):408.3[M+H+]。
中間体148.ii)を出発物質として、手順Eに従って、表題の中間体を無色の固体として単離した(192mg、80%)。
MS(ESI、m/z):308.3[M+H+]。
中間体148.iii)及びトリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(WO2000040554に従って製造。)を出発物質として、手順Fに従い、表題の中間体を、灰白色のフォームとして単離した(49mg、65%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.34(d、J=5.3Hz、1H)、8.04(d、J=9.1Hz、1H)、7.34(dd、J=12.0、2.1Hz、1H)、7.03(m、3H)、6.28(m、1H)、6.19(d、J=5.3Hz、1H)、4.80(m、1H)、4.59(m、2H)、4.04(t、J=9.1Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.84(dd、J=9.4、6.2Hz、1H)、3.74(dd、J=6.4、4.4Hz、2H)、2.19(d、J=2.1Hz、3H)。
MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
149.i) (RS)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニルアミノ)−ブタン−2−オール
(RS)−tert−ブチル−ジメチル−(2−オキシラニル−エトキシ)−シラン(4g、20mmol、Heterocycles (1987)、25(1)、329-32に従って製造。)のMeCN(60mL)中の溶液に、LiClO4(6.31g、60mmol)を添加した。3−フルオロ−4−メチルアニリン(2.28g、18mmol)を添加し、混合物を50℃で5h撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2)で精製して、表題の中間体を茶色の油状物として得た(5.56g、86%)。
MS(ESI、m/z):328.4[M+H+]。
中間体149.i)を出発物質として、手順Bに従い、表題の中間体を、灰白色の固体として単離した(1.22g、45%)。
MS(ESI、m/z):354.2[M+H+]。
中間体149.ii)(1.20g、3.40mmol)のTHF(8mL)中の溶液を、TBAF溶液(THF中1M、1eq.)で処理した。溶液を0℃で2h撹拌した後、水とEAを添加した。水相をEAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をEA−DCM−MeOH−エーテルで粉砕し、表題の中間体を無色の固体として得た(478mg、59%)。
MS(ESI、m/z):240.1.1[M+H+]。
中間体149.iii)(470mg、2.0mmol)の無水DCM(12mL)及びDIPEA(0.93ml、5.6mmol)中の氷冷溶液に、MsCl(0.19ml、2.4mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1h撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体として得た(600mg、96%)。
MS(ESI、m/z):318.2[M+H+]。
中間体1.ii)及び中間体149.iv)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を、灰白色の固体として単離した(34mg、18%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d、J=5.3Hz、1H)、8.12(d、J=9.1Hz、1H)、7.33(dd、J=2.3、12.0.1.2Hz、1H)、7.13(m、2H)、7.01(d、J=9.1Hz、2H)、6.21(d、J=5.3Hz、1H)、4.79(m、1H)、4.60(m、2H)、4.18(m、2H)、4.07(t、J=8.8Hz、1H)、3.98(m、3H)、3.68(m、1H)、3.48(m、3H)、2.92(m、3H)、2.24(m、2H)、1.99(m、2H)。
MS(ESI、m/z):466.2[M+H+]。
150.i) ((S)−2−ヒドロキシ−3−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
中間体133.v)及び(S)−オキシラニルメチル−カルバミン酸 ベンジルエステル(市販)を出発物質として、手順Aに従い、表題化合物を黄色の油状物として単離した(1.06g、53%)。
MS(ESI、m/z):452.3[M+H+]。
中間体150.i)(1.06g、2.35mmol)のDMF(12mL)中の溶液に、NaH(鉱油中55%、113mg、2.35mmol)を添加し、混合物をrtにて2h撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)で精製して、表題の中間体を黄色のフォームとして得た(0.25g、31%)。
MS(ESI、m/z):344.6[M+H+]。
中間体150.ii)及び6−ブロモ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(WO2007118130に従って製造。)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(21mg、29%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:11.18(s、1H)、8.25(d、J=5.0Hz、1H)、8.01(d、J=9.1Hz、1H)、7.58(m、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.08(d、J=9.1Hz、1H)、6.33(d、J=5.3Hz、1H)、4.84(m、1H)、4.57(s、2H)、4.15(m、2H)、3.87(m、3H)、3.55(s、2H)、3.28(s、3H)、2.70(m、2H)、2.26(s、3H)。
MS(ESI、m/z):492.1[M+H+]。
151.i) (1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(市販)及び(1S,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、手順Fに従い、所望の中間体を茶色の油状物として単離した(0.46g、62%)。
MS(ESI、m/z):357.2[M+H+]。
中間体151.i)を出発物質として、手順Eに従って、所望の中間体を茶色の油状物として単離した(309mg、93%)。
MS(ESI、m/z):257.4[M+H+]。
中間体151.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(16mg、14%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.37(s、1H)、8.32(d、J=5.6Hz、1H)、8.14(d、J=9.1Hz、1H)、7.42(d、J=2.3Hz、1H)、7.03(d、J=9.1Hz、1H)、6.91(m、1H)、6.78(dd、J=8.8、2.6Hz、1H)、6.41(d、J=5.6Hz、1H)、4.66(m、1H)、4.57(m、2H)、3.85(m、9H)、3.16(dd、J=9.4、2.1Hz、1H)、3.03(m、2H)、2.85(dd、J=13.5、4.7Hz、1H)、1.98(m、2H)。
MS(ESI、m/z):503.5[M+H+]。
中間体151.ii)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(37mg、35%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.45(s、1H)、8.32(d、J=5.6Hz、1H)、8.11(d、J=8.8Hz、1H)、7.39(d、J=2.3Hz、1H)、7.24(m、1H)、7.03(d、J=9.1Hz、1H)、6.93(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.40(d、J=5.6Hz、1H)、4.67(dd、J=4.7、4.7、1.8、1.2Hz、1H)、3.92(m、7H)、3.70(s、2H)、3.39(s、2H)、3.15(m、1H)、3.02(m、2H)、2.85(m、1H)、1.97(s、2H)。
MS(ESI、m/z):519.5[M+H+]。
中間体150.ii)及び3−クロロ−6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン(市販)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(10mg、24%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.32(d、J=5.3Hz、1H)、8.14(d、J=9.1Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.02(d、J=9.1Hz、1H)、6.26(d、J=5.3Hz、1H)、4.83(m、1H)、4.46(m、8H)、4.09(dd、J=10.8、7.6Hz、1H)、3.97(m、3H)、3.67(m、2H)、2.81(m、2H)、2.42(s、3H)。
MS(ESI、m/z):480.4[M+H+]。
中間体1.ii)及び中間体46.iii)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色のフォームとして単離した(36mg、28%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d、J=5.3Hz、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、1H)、7.34(dd、J=12.6、2.3Hz、1H)、7.11(m、2H)、6.97(d、J=9.1Hz、1H)、6.17(d、J=5.3Hz、1H)、4.75(m、1H)、4.53(m、2H)、4.12(m、2H)、3.99(t、J=8.5Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.82(dd、J=8.5、6.7Hz、1H)、3.07(d、J=3.8Hz、1H)、3.00(m、4H)、2.89(m、3H)。
MS(ESI、m/z):452.2[M+H+]。
155.i) 6−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
6−アミノ−7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(1g、5mmol、Bioscience、Biotechnology、and Biochemistry 1994、58、788)及び(S)−エピクロロヒドリン(0.467g、5mmol)のEtOH/H2O(9:1、20mL)中の溶液を、80℃で3d加熱した。揮発成分を、減圧下で除去し、残渣をMeOHから結晶化し、茶色の固体を得た(0.83g、57%)。
MS(ESI、m/z):291.2[M+H+]。
中間体155.i)(0.83g、2mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、CDI(0.39g、1.2eq)で処理した。混合物を50℃で3d加熱し、NaH(0.03g)を添加し、混合物を50℃で1h撹拌した。混合物をEAと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をCC(EA/MeOH 19:1、9:1)で精製して、表題の中間体を得た(0.38g、収率60%)。
MS(ESI、m/z):317.1[M+H+]。
中間体155.ii)(0.38g、1.2mmol)の2−ブタノン(3mL)中の熱飽和溶液をNaI(0.36g、2eq)で処理した。混合物を2d還流加熱した。得られた懸濁液を水に注ぎ、沈殿物をろ過し、CC(EA、EA/MeOH 19:1)で精製して、所望の中間体(0.38g、収率80%)をベージュ色の固体として得た。
MS(ESI、m/z):409.1[M+H+]。
中間体155.iii)(0.115g、0.28mmol)及び中間体45.ii)(0.07g、0.28mmol)を、手順Iに従ってカップリングした。CC(EA/MeOH 19:1、9:1)の後、表題の生成物をベージュ色の固体として単離した(0.03g、収率20%)。
MS(ESI、m/z):529.1[M+H+]。
中間体49.ii)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物をベージュ色の固体として単離した(21mg、10%)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.70(s、1H)、8.29(d、J=5.3Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.74(d、J=9.1Hz、1H)、7.27(m、2H)、6.93(m、2H)、6.27(d、J=5.3Hz、1H)、4.68(m、1H)、4.52(m、4H)、4.05−3.75(m、8H)、2.87(d、J=5.3Hz、2H)。
MS(ESI、m/z):476.1[M+H+]。
157.i) 1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルアミン
5−ブロモ−3−メトキシキノリン(WO2007/107965)及びアゼチジン−3−イル−カルバミン酸 ベンジルエステル(市販)を出発物質として、表題化合物を、手順L、次いで手順Gに従い製造し、薄黄色の固体として単離した(122mg、2工程に渡り63%)。
MS(ESI、m/z):230.3[M+H+]。
中間体157.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(20mg、16%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.93(br.s、1H)、8.63(m、1H)、7.57(m、1H)、7.43(m、3H)、7.21(d、J=8.5Hz、1H)、6.83(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、6.59(d、J=7.6Hz、1H)、4.70(m、1H)、4.34(m、2H)、3.84(m、8H)、3.32(s、2H)、3.04(m、1H)、2.89(dd、J=12.9、5.6Hz、1H)、1.87(m、1H)。
MS(ESI、m/z):492.0[M+H+]。
158.i) 6−[(R)−5−(アゼチジン−3−イルアミノメチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び中間体48.v)を出発物質として、手順I、次いで手順Eに従い表題化合物を製造し、薄黄色の固体として単離した(980mg、2工程に渡り25%)。
MS(ESI、m/z):335.1[M+H+]。
中間体158.i)及び8−ブロモ−2−メトキシキノリン(WO2007/081597)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(43mg、23%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.32(s、1H)、7.90(d、J=8.8Hz、1H)、7.45(d、J=2.3Hz、1H)、7.23(m、2H)、7.12(m、1H)、6.91(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.84(d、J=8.8Hz、1H)、6.55(dd、J=7.6、1.5Hz、1H)、4.76(m、1H)、4.58(m、2H)、3.94(m、8H)、3.37(s、2H)、3.08(m、1H)、2.96(m、1H)、1.78(m、1H)。
MS(ESI、m/z):492.1[M+H+]。
中間体158.i)及び8−ブロモ−7−フルオロ−2−メトキシキノリン(WO2008/003690)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を無色の固体として単離した(33mg、16%)。
MS(ESI、m/z):510.1[M+H+]。
中間体158.i)及び4−ブロモ−6−フルオロキノリン(市販)を出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を暗いオレンジ色の固体として単離した(26mg、9%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.20(s、1H)、7.84(d、J=9.1Hz、1H)、7.44(d、J=2.3Hz、1H)、7.26(m、1H)、7.03(m、2H)、6.92(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、6.77(d、J=8.8Hz、1H)、4.79(m、3H)、4.22(m、2H)、4.05(m、1H)、3.98(s、3H)、3.90(dd、J=8.5、7.0Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.38(s、2H)、3.06(m、1H)、2.94(dd、J=12.9、5.6Hz、1H)、1.74(br.s、1H)。
MS(ESI、m/z):480.1[M+H+]。
中間体158.i)及び4−ブロモ−6−シアノキノリン(市販)を出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を、暗いオレンジ色の固体として単離した(63mg、22%)。
MS(ESI、m/z):487.4[M+H+]。
162.i) 6−((R)−5−{[(アゼチジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
3−アミノメチル−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び中間体48.v)を出発物質として、手順I、次いで手順Eに従って表題化合物を製造し、暗いオレンジ色の固体として単離した(338mg、2工程に渡り20%)。
MS(ESI、m/z):349.1[M+H+]。
中間体162.i)及び8−ブロモ−2−メトキシキノリン(WO2007/081597)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を黄色の固体として単離した(5mg、3%)。
MS(ESI、m/z):506.3[M+H+]。
中間体162.i)及び5−ブロモ−3−メトキシキノリン(WO2007/107965)を出発物質として、手順Lに従い、表題化合物を黄色の固体として単離した(13mg、8%)。
MS(ESI、m/z):506.2[M+H+]。
中間体64.ii)、及び中間体48.v)の鏡像的対掌体を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(59mg、42%)。
MS(ESI、m/z):525.0[M+H+]。
中間体119.ii)、及び中間体48.v)の鏡像的対掌体を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(43mg、31%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
中間体105.ii)、及び中間体48.v)の鏡像的対掌体を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(69mg、50%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
167.i) [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチルアミン
(S)−ピロリジン−3−イルメチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)及びトリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(WO2002/008224)を出発物質として、手順F、次いで手順Eに従い、表題化合物を黄色の油状物として単離した(399mg、2工程に渡り32%)。
MS(ESI、m/z):259.5[M+H+]。
中間体167.i)及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(50mg、26%)。
MS(ESI、m/z):505.4[M+H+]。
中間体167.i)の鏡像的対掌体及び中間体45.vi)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を灰白色の固体として単離した(41mg、21%)。
MS(ESI、m/z):505.4[M+H+]。
169.i) (S)−5−ヒドロキシメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン
(4−メトキシ−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(4−メトキシ−アニリン及びCbzClから、手順Cに従い製造。)及び酪酸(S)−グリシジルを出発物質として、中間体1.iii)の製造について記載された手順Iに従って、表題化合物を灰色の固体として得た(469mg、54%)。
MS(ESI、m/z):224.2[M+H+]。
中間体169.i)(460mg、2.06mmol)の無水DCM(8mL)及びDIPEA(0.42ml、2.47mmol)中の溶液を0℃に冷却し、Ms−Cl(0.18ml、2.27mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で1h撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。黄色の残渣を、EA/エーテルで粉砕し、表題の中間体を灰色の固体として得た(426mg、69%)。
MS(ESI、m/z):301.8[M+H+]。
169.ii)及び中間体64.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(56mg、42%)。
MS(ESI、m/z):468.1[M+H+]。
170.i) メタンスルホン酸(S)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル
(4−エトキシ−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(4−エトキシ−アニリン及びCbzClから、手順Cに従い製造。)から合成シークエンスを開始し、中間体169.ii)の製造に従い、表題の中間体を灰色の固体として得た(489mg、78%)。
MS(ESI、m/z):316.0[M+H+]。
170.i)及び中間体64.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(62mg、45%)。
MS(ESI、m/z):482.3[M+H+]。
171.i) メタンスルホン酸(S)−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル
(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(4−ジフルオロメトキシ−アニリン及びCbzClから、手順Cに従い製造。)から合成シークエンスを開始し、中間体169.ii)の製造に従い、表題の中間体を黄色の固体として得た(293mg、68%)。
MS(ESI、m/z):338.3[M+H+]。
171.i)及び中間体64.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(23mg、16%)。
MS(ESI、m/z):504.4[M+H+]。
172.i) (S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミン
(S)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び4−ブロモ−6−メトキシ−キノリン(市販)を出発物質として、手順F、次いで手順Eに従って表題化合物を製造し、茶色の油状物として単離した(801mg、2工程に渡り78%)。
MS(ESI、m/z):244.4[M+H+]。
中間体172.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って表題化合物を製造し、暗黄色の固体として単離した(36mg、22%)。
MS(ESI、m/z):506.0[M+H+]。
173.i) [(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチルアミン
(S)−ピロリジン−3−イルメチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)及び4−ブロモ−6−メトキシ−キノリン(市販)を出発物質として、手順F、次いで手順Eに従って表題化合物を製造し、黄色の固体として単離した(730mg、2工程に渡り69%)。
MS(ESI、m/z):258.4[M+H+]。
中間体173.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を、暗黄色の固体として単離した(7mg、12%)。
MS(ESI、m/z):520.4[M+H+]。
169.ii)及び中間体50.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(43mg、33%)。
MS(ESI、m/z):436.2[M+H+]。
170.i)及び中間体50.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(30mg、22%)。
MS(ESI、m/z):450.2[M+H+]。
171.i)及び中間体50.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(22mg、18%)。
MS(ESI、m/z):472.4[M+H+]。
177.i) (R)−1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミン
4−ブロモ−6−フルオロキノリン(市販)及び(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、表題化合物を手順F、次いで手順Eに従って製造し、黄色の固体として単離した(212mg、2工程に渡り43%)。
MS(ESI、m/z):232.4[M+H+]。
中間体177.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色の固体として単離した(2mg、1%)。
MS(ESI、m/z):494.1[M+H+]。
178.i) 4−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル
4−ブロモ−6−シアノキノリン(市販)及び(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、表題化合物を手順F、次いで手順Eに従って製造し、黄色の固体として単離した(330mg、2工程に渡り65%)。
MS(ESI、m/z):239.1[M+H+]。
中間体178.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色の固体として単離した(21mg、12%)。
MS(ESI、m/z):501.3[M+H+]。
179.i) 1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミン
4−ブロモ−6−フルオロキノリン(市販)及びピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、表題化合物を手順F、次いで手順Eに従って製造し、黄色の固体として単離した(223mg、2工程に渡り40%)。
MS(ESI、m/z):246.5[M+H+]。
中間体179.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従って、表題化合物を黄色の固体として単離した(15mg、9%)。
MS(ESI、m/z):508.1[M+H+]。
180.i) 4−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル
4−ブロモ−6−シアノキノリン(市販)及びピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(市販)を出発物質として、手順F、次いで手順Eに従って表題化合物を製造し、黄色の固体として単離した(382mg、2工程に渡り69%)。
MS(ESI、m/z):253.0[M+H+]。
中間体180.i)及び中間体48.v)を出発物質として、手順Iに従い、表題化合物を黄色の固体として単離した(16mg、9%)。
MS(ESI、m/z):515.4[M+H+]。
181.i) (3S,4S)−4−アジド−ピロリジン−3−オール
(3S,4S)−1−(3−アジド−4−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(5.8g、19.57mmol、J. Org. Chem. 1997、62、4197に従って製造。)のMeOH(200mL)中の溶液を、K2CO3(2.7g、1eq)で処理し、混合物をrtにて4h撹拌した。真空濃縮し、CC(DCM/MeOH 4:1+1%NH4OH)で精製して、表題の中間体(2g、収率80%)を茶色がかった油状物として得た。
1H NMR(DMSO d6)δ:4.06(m、2H)、3.24(m、J=12.3、5.6Hz、1H)、3.09(dd、J=12.0、5.0Hz、1H)、2.92(dd、J=12.3、2.6Hz、1H)、2.82(dd、J=12.0、2.6Hz、1H)。
8−ブロモ−2−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(3.73g、15.6mmol)及び中間体181.i)(2g、15.6mmol)を手順Fに従ってカップリングし、CC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)の後、表題の中間体をベージュ色の固体として単離した(0.9g、収率20%)。
MS(ESI、m/z):287.2[M+H+]。
中間体181.ii)(0.9g、3.1mmol)の乾燥DMF(25mL)中の溶液を、NaH分散体(0.15g、1.2eq、純度60%)及びヨウ化メチル(0.294ml、1.5eq)で連続的に処理し、混合物をrtにて1h撹拌した。混合物をEAと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(EA/MeOH 9:1)の後、表題の中間体を、黄色がかった油状物として単離した(0.5g、収率53%)。
MS(ESI、m/z):301.2[M+H+]。
中間体181.iii)(0.5g、1.7mmol)のEtOH中の溶液を、Pd(OH)2(0.1eq)上、1barのH2で3.5h水素化した。触媒をろ過し、揮発成分を減圧下で除去して、表題の中間体を黄色の油状物として得た(0.37g、収率81%)。
MS(ESI、m/z):275.3[M+H+]。
中間体181.iv)(0.175g、0.64mmol)及び中間体45.vi)(0.22g、1eq)を、手順Hに従ってカップリングした。CC(EA/MeOH 9:1+1%NH4OH)の後、表題化合物を黄色がかったフォームとして単離した(0.025g、収率7.5%)。
MS(ESI、m/z):521.3[M+H+]。
中間体181.iv)(0.175g、0.64mmol)及び中間体48.v)(0.25g、1eq)を、手順Iに従ってカップリングした。CC(EA/MeOH 9:1、4:1+1%NH4OH)の後、表題化合物をベージュ色のフォームとして単離した(0.085g、収率25%)。
MS(ESI、m/z):537.3[M+H+]。
169.ii)及び中間体119.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(40mg、30%)。
MS(ESI、m/z):464.3[M+H+]。
170.i)及び中間体119.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(50mg、36%)。
MS(ESI、m/z):477.9[M+H+]。
171.i)及び中間体119.ii)を出発物質とし、手順Hに従って、表題化合物を無色の固体として単離した(26mg、19%)。
MS(ESI、m/z):500.2[M+H+]。
中間体162.i)及び4−クロロ−6−メトキシ−キノリン(市販)を出発物質として、手順Fに従い、表題化合物を薄黄色の固体として単離した(3mg、3%)。
MS(ESI、m/z):506.1[M+H+]。
インビトロアッセイ
実験方法:
これらのアッセイは、“Methodsfor dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically、4th ed.;Approved standard:NCCLS Document M7−A4;National Committee for Clinical Laboratory Standards:Villanova、PA、USA,1997”の記載に従って実施した。NCCLSガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller Hinton Broth(BBL)中で、最小阻害濃度(MIC;mg/l)を測定した。試験培地のpHは、7.2〜7.3であった。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、又はその化合物の薬学的に許容される塩の、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造における使用:
R1は水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
U、V、W及びXの1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲンを表し;
R6は水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し;BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及び
R5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR4はHを表し、かつR3及びR5は一緒にメチレン架橋を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CO−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は(C2−C4)アルキルを表し、当該(C2−C4)アルキルは、1又は2個のヒドロキシにより置換されており;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは
式中、Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表し;
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。 - R6は水素を表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか
、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し;BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは
式中、MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の、請求項1に記載の使用。 - 式(I)の化合物が式(IP1)の化合物でもある、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の、請求項1に記載の使用:
R1はアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
U、V、W及びXの1個又は2個(好ましくは2個)はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲン(好ましくは水素)を表し;
−AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはC(OH)を表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は−AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表し;
Gは、
式中、Q及びQ’は独立にO又はSを表し;かつ
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。 - 式(I)の化合物が、下記の化合物から成る群より選択される化合物である、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の、請求項1に記載の使用:
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン
−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミド;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{5−[4−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キナゾリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−(5−{2−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(S)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(3R*,4S*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸 エチル エステル;
(3R*,4S*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−3−カルボン酸;
6−((R)−5−{[(3R*,4R*)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3R*,4R*)−4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミド;
6−((R)−5−{[(3R,5S)−5−ヒドロキシメチル−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミド;
6−[(R)−5−({[4−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−カルボン酸 [(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミド;
6−(5−{2−[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−(5−{2−[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(1a,5a,6a)−3−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[
(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{{(R)−5−[(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR*,6aR*)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−{[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[(3aR*,6aR*)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−キノリン−4−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−3−イルアミノ]−メチル}−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1
,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−{5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{2−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
N−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−アセタミド;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−カルボン酸 [1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミド;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(S)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({(2−ヒドロキシ−エチル)−[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−2−メチル−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
(R)−3−ベンゾチアゾール−5−イル−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;6−{(R)−5−[(1S,4S)−5−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(R)−3−(6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イル)−5−({[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−オキサゾリジン−2−オン;
7−フルオロ−6−((R)−5−{[1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1
,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(7−フルオロ−2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−[(R)−5−({[1−(2−メトキシ−キノリン−8−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[1−(3−メトキシ−キノリン−5−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[(S)−1−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((S)−5−{[1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(S)−5−[4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(R)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−[(R)−5−({[(S)−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−((R)−5−{[(R)−1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−((R)−3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[1−(6−フルオロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
4−(4−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−キノリン−6−カルボニトリル;
6−((R)−5−{[(3S,4S)−4−メトキシ−1−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;及び
6−[(R)−5−({[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アゼチジン−3−イルメチル]−アミノ}−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン。 - 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 式(IN)の化合物、又はその化合物の塩:
R1は水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
U、V、W及びXの1個又は2個はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲンを表し;
R6は水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
AはNを表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR4はHを表し、R3とR5は一緒にメチレン架橋を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2
、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CO−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は1若しくは2個のヒドロキシにより置換された(C2−C4)アルキルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは、
Rhは水素又はフッ素を表し;
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表し;かつ
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。 - R6は水素を表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはNを表し;Dは結合を表し;EはCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表すか、又はR4及びR5はHを表し、かつR2及びR3は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成するか、又はR2及びR3はHを表し、かつR4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒にカルボニル基を形成し;かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の2を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRcを表し;EはCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRc、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2はヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル及びカルボキシルから選択される基を表すか、又はR3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRcは、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;Dは*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EはCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつReはH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつRd及びR2は一緒に結合を形成するか、又はRd、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつRe及びR4は一緒にメチレン架橋を形成するか、又はRd、Re、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつR2は
ヒドロキシを表し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3及びR5はそれぞれHを表し、かつR4はヒドロキシメチルを表し、mは整数の0を表し、かつnは整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し;DはNRgを表し;EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し;RgはH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnはそれぞれ整数の0を表し;
Gは6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリダジン−3−イルを表し;又は
Gは、
MはCH又はNを表し;Q及びQ’は独立にO又はSを表す、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。 - 式(IN−P1)の化合物でもある、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩、
R1はアルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
U、V、W及びXの1個又は2個はNを表し、残りはそれぞれCHを表すか、又はXについてはCRaを表し;
Raは水素又はハロゲンを表し;
AはNを表し;
−BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BはCHを表し、Dは*−CH2−NH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EはCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、かつm及びnはそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、R2、R3、R4及びR5はそれぞれHを表し、mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表し;
Gは、
RN1及びRN2は独立に(C1−C4)アルキルを表すか、又は、それらを保持する窒素と一緒にピロリジン環を形成する。 - U、W及びXの2個がNを表し、残り及びがVがそれぞれCHを表すか、又は,XについてはCRaを表し、Raが水素又はフッ素を表す、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。
- AがNを表し;かつ
−BがNを表し、Dが結合を表し、EがCH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、mが整数の2を表し、かつnが整数の1を表すか;又は
−BがNを表し;Dが結合を表し;EがCH2又は*−COCH2−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し;かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがC(OH)を表し、Dが結合を表し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがCHを表し、DがNRbを表し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、RbがH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の1を表すか;又は
−BがCHを表し;DがNRcを表し;EがCH2、CO又はCH2CH2を表し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcがH又は(C1−C4)アルキルをあらわすか、又はR3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRcが、R2と一緒にエタン−1,2−ジイル架橋を形成し;mは整数の1を表し、かつnは整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し;Dが*−CH(Rd)−N(Re)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し;EがCH2又はCOを表し;Rd、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつReがH又は(C1−C4)アルキルを表すか、又はRe、R
3、R4及びR5がそれぞれHを表し、かつRdとR2が一緒に結合を形成し;mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し、Dが*−CONH−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EがCH2を表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、mが整数の1を表し、かつnが整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し、Dが*−CH2−N(Rf)−を表し、式中、アスタリスクはBに結合する結合を示し、EがCH2、CH2CH2又はCOを表し、R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し、RfがH又は(C1−C4)アルキルを表し、かつm及びnがそれぞれ整数の0を表すか;又は
−BがCHを表し;DがNRgを表し;EがCH2、CH2CH2又はCOを表し;R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表し;RgがH、(C1−C4)アルキル又は2−ヒドロキシエチルを表し;かつm及びnがそれぞれ整数の0を表す、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。 - R2、R3、R4及びR5がそれぞれHを表す、請求項6〜10のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。
- EがCH2又はCH2CH2を表す、請求項6、7又は9〜11のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。
- mが整数の0又は1を表し、nが整数の0を表す、請求項6〜12のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。
- Gが2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−イルを表す、請求項6、7又は9〜13のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩。
- 下記の化合物を例外として、請求項4に挙げた化合物から選択される、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はその化合物の塩:
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−オキサゾリジン−2−オン;
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{(R)−5−[4−(3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;及び
6−{(R)−5−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン。 - 医薬としての、請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項6に記載の式(IN)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、請求項6〜16のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩でもある、式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の請求項1に記載の使用。
- 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項6〜16のいずれかに記載の式(IN)の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
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