TWI411434B

TWI411434B - 唑啶酮抗生素

Info

Publication number: TWI411434B
Application number: TW097113021A
Authority: TW
Inventors: Daniel Bur; Christian Hubschwerlen; Georg Rueedi; Jean-Philippe Surivet; Acklin Cornelia Zumbrunn
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-10
Publication date: 2013-10-11
Also published as: AR066013A1; RU2470022C2; BRPI0809977A2; US20110039823A1; ES2618492T3; BRPI0809977A8; MX351589B; CA2679071C; AU2008238904B2; EP2905283A1; EP2915813B1; CA2876879A1; PL2915813T3; JP2010523646A; MX351590B; CA2679071A1; CN101679415A; CN102746296B; CA2876878A1; WO2008126034A2

Description

唑啶酮抗生素

本發明係關於新穎抗生素衍生物，含有彼等之醫藥抗細菌組合物，及此等化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療感染(例如細菌感染)。此等化合物為有效抵抗多種人類與獸醫病原之有用抗微生物劑，該病原包括其中特別是革蘭陽性與革蘭陰性需氧與厭氧菌及分枝桿菌屬。

抗生素之密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，以產生基因上為基礎之抗藥性機制。現代醫藥與社會經濟行為係加重抗藥性發展之問題，其方式是產生供病原微生物用之緩慢生長狀況，例如在人造關節中，及藉由支援長期宿主儲器，例如在受到免疫傷害之病患中。

在醫院環境中，金黃色葡萄球菌 、肺炎鏈球菌 、腸球菌屬 及銅綠假單胞菌 之漸增菌種數目，感染之主要來源，係漸變成多重抗藥性，因此若非不可能亦難以治療：－金黃色葡萄球菌 係對β－內醯胺類、喹啉酮類及現在甚至對萬古黴素具抗藥性；－肺炎鏈球菌 係對青黴素或喹啉酮抗生素及甚至對新穎大環內酯類變成抗藥性；－腸球菌屬 為喹啉酮與萬古黴素抗藥性，且β－內醯胺抗生素係無效抵抗此等菌種；－腸桿菌科 為頭孢菌素與喹啉酮抗藥性；－銅綠假單胞菌 為β－內醯胺與喹啉酮抗藥性。

其他新出現之生物體，例如不動桿菌屬 或艱難梭菌 ，其已在以目前使用之抗生素治療期間經選擇，係在醫院環境中漸變成一項實際問題。此外，會造成持久感染之微生物係逐漸地被認為是嚴重慢性疾病之病因劑或輔因子，該疾病例如消化性潰瘍或心臟疾病。

某些抗細菌劑係得知自WO 2006/081289，但此等藥劑未含有唑啶酮部份基團。其他抗細菌劑係揭示於WO 2002/050040中，但在此等藥劑中，六氫吡環並不直接結合至喹啉類似物部份基團。對中樞神經系統具有作用之某些唑啶酮衍生物係得知自EP0300272。

本發明之不同具體實施例係於後文提出：1)本發明之第一項具體實施例係關於式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R ¹ 表示氫、烷氧基、鹵素或氰基(較佳為烷氧基)；U,V,W 及X (較佳為U,W 及X )之一或兩個(較佳為兩個)表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中，表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素；R ⁶ 表示氫或(C₁ －C₄ )烷基；．A 表示N，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．A 表示N；B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ⁴ 表示H，且R ³ 與R ⁵ 一起形成亞甲橋基；及m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n表示整數0；或．A 表示C(OH)，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、(C₁ －C₄ )烷氧基、(C₁ －C₄ )烷氧基－羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示^＊－CH₂ －NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CO－NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H，(C₁ －C₄ )烷基，或(C₂ －C₄ )烷基，其係被羥基單－或二取代；且m 與n 各表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 ；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ －C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

2)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R ⁶ 表示氫；．A 表示N，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．A 表示N；B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基；及m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數0；或．A 表示C(OH)，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、 (C₁ －C₄ )烷氧基、(C₁ －C₄ )烷氧基－羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO(尤其是CH₂ 或CO)，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ －C₄ )烷基或2－羥乙基；且m 與n 各表示整數0；且G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 (較佳選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基及鹵素)；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

3)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)或2)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中．A 表示N，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．A 表示N；B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示 H；且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示C(OH)，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO(尤其是CH₂ 或CH₂ CH₂ )，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ －C₄ )烷基或2－羥乙基；且m 與n 各表示整數0；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

4)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，其亦為式(I_P1 )化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R ¹ 表示烷氧基、鹵素或氰基(較佳為烷氧基)；U,V,W 及X (較佳為U,W 及X )之一或兩個(較佳為兩個)表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中，表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素(較佳為氫)；．A 表示N，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ , R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示C(OH)，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 (較佳選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C3)烷氧基及鹵素)；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ －C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

5)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，其亦為式(I_CE－P1 )化合物，或其藥學上可接受之鹽其中R ¹ 表示烷氧基；U,W 及X 之兩個表示N，而其餘表示CH；．A 表示N，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示C(OH)，B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，且m 與n 各表示整數1；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 或CO，且m 與n 各表示整數0；或．A 表示N，B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，m 表示整數1，且n 表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 (較佳選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基及鹵素)；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示選自包括以下之基團：，，及；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ －C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

6)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例1)至5)中任一項之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中A 表示C(OH)，且B 表示N；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

7)本發明進一步關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺；3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－三氟甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－三氟甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－苯基－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－甲基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－6－基－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－苯甲腈；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－四氫吡咯－1－基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－丙基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二氟－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－氟基－3－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－溴基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－甲氧基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－二甲胺基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(3－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－三氟甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－(5－{2－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮； 6－[(S)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(3R^＊ ,4S^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸乙酯；(3R^＊ ,4S^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸；6－((R)－5－{[(3R^＊ ,4R^＊ )－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(特別是6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮)；6－((R)－5－{[(3R^＊ ,4R^＊ )－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3R^＊ ,4R^＊ )－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；6－((R)－5－{[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；6－[(R)－5－({[4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－醯胺；1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－醯胺；6－(5－{2－[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－(5－{2－[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(1a,5a,6a)－3－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(1a,5a,6a)－3－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－3－氮－雙環并 [3.1.0]己－6－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－{{(R)－5－[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－羰基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－{[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－羰基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮； 6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－(4－喹啉－4－基－六氫吡－1－基甲基)－四氫唑－2－酮；[3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－2－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－3－酮基－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－羰基]－四氫唑－2－酮； 3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；6－{5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；6－((R)－5－{2－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基]－2－酮基－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；N－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－2－[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基]－乙醯胺；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－醯胺；6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮； 6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮；及6－[(R)－5－({(2－羥基－乙基)－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染；其中在上文清單中，最初44種化合物係構成特定亞具體實施例。

8)除了列示於具體實施例7)中之化合物以外，本發明進一步關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括：6－[(R)－5－({[3－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－苯基－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－(4－甲基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮； (R)－3－(3,4－二甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－(4－丙基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－二甲胺基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－溴基－4－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－6－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－5－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－醯胺；3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－乙基)－四氫唑－2－酮； 6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－吡啶并[3,2－b][1,41－3－酮；6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；7－氟基－6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－(3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－一氮四圜－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－[(R)－5－({[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((S)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－氟－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－((R)－3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－(4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－六氫吡啶－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮； (R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；及6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

9)於另一項具體實施例中，本發明進一步關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－6－{5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－6－{5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－三氟甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－三氟甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－苯基－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－甲基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－6－基－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；3－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－苯甲腈；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－四氫吡咯－1－基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(3－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－丙基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－甲氧基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二氟－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－氟基－3－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－溴基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(4－甲氧基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－二甲胺基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(3－氟苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－三氟甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－3－(5－三氟甲基－吡啶－2－基)－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮； 6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－6－(5{2－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－6－(5－{2－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(S)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(3S,4R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸乙酯；(3R,4S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸乙酯；(3S,4R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸；(3R,4S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸；6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(3R,4R)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[(3R,4R)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3S,4S)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3R,4R)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺；6－((R)－5－{[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺；6－[(R)－5－({[(3S,4S)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(3S,4R)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(3R,4S)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮； 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[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR,6aR)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aS,6aS)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[(3aR,6aR)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－羰基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[(3aS,6aS)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－羰基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－(4－喹啉－4－基－六氫吡－1－基甲基)－四氫唑－2－酮；[(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－2－酮； [(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－2－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－3－酮基－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－羰基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮； (S)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－6－{5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；(S)－6－{5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；6－((R)－5－{2－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡－1－基]－2－酮基－乙基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；N－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－2－[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基]－乙醯胺；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－醯胺；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮；及6－[(R)－5－({(2－羥基－乙基)－[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染；其中在上文清單中，最初52種化合物係構成特定亞具體實施例。

10)除了列示於具體實施例9)中之化合物以外，本發明進一步關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括：6－[(R)－5－({[(R)－3－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－3－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮； (R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－苯基－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－(4－甲基－3－三氟甲基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氯基－4－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3,4－二甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－(4－丙基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－二甲胺基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－溴基－4－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－溴基－3－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－6－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮； (R)－3－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－苯并噻唑－5－基－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(3－氟苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲基]－醯胺；(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－乙基)－四氫唑－2－酮；(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－乙基)－四氫唑－2－酮；6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮； (R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫唑－2－酮；7－氟基－6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－((R)－5－{[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－(3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－一氮四圜－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－[(R)－5－({[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((S)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；(R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；6－((R)－5－{[(R)－1－(6－氟－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－((R)－3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；4－(4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基)－四氫唑－5－基甲基]－胺基}－六氫吡啶－1－基)－喹啉－6－甲腈；6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基)－4H－苯并[1,4]－3－酮；(R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫唑－2－酮；及6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

11)本發明亦關於新穎式(I_N )抗生素化合物，其中R ¹ 表示氫、烷氧基、鹵素或氰基(較佳為烷氧基)；U,V,W 及X (較佳為U,W 及X )之一或兩個(較佳為兩個)表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中，表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素；R ⁶ 表示氫或(C₁ －C₄ )烷基；A 表示N；．B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ⁴ 表示H，且R ³ 與R ⁵ 一起形成亞甲橋基；及m 與n 各表示整數1；或．B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、(C₁ －C₄ )烷氧基、(C₁ －C₄ )烷氧基－羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或．B 表示C(OH)，D 表示^＊－CH₂ －NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CO－NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ －C₄ )烷基或(C₂ －C₄ )烷基，其係被羥基單－或二取代；且m 與n 各表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 ；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ －C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環。

12)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)之新穎式(I_N )抗生素化合物，其中R ⁶ 表示氫；．B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基；且m 與n 各表示整數1；或．B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、(C₁ －C₄ )烷氧基、(C₁ －C₄ )烷氧基－羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或．B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO(尤其是CH₂ 或CO)，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ －C₄ )烷基或2－羥乙基；且m 與n 各表示整數0；且G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 (較佳選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基及鹵素)；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S。

13)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)之新穎式(I_N )抗生素化合物，其亦為式(I_N －_P1 )化合物，其中R ¹ 表示烷氧基、鹵素或氰基(較佳為烷氧基)；U,V,W 及X (較佳為U,W 及X )之一或兩個(較佳為兩個)表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中，表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素(較佳為氫)；A 表示N；．B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －NH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或．B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及－NR^N1 R^N2 (較佳選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基及鹵素)；或G 表示吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ －C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環。

下文段落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份基團之定義，且係意欲一致地適用於整個本專利說明書與請求項中，除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹窄定義：在本專利申請案中，被波狀線插入之鍵結係顯示所畫出基團之連接點。例如，下文所畫出之基團為4H－苯并[1,4]噻－3－酮－6－基。

"鹵素"一詞係指氟、氯、溴或碘；尤其是氟、氯或溴；較佳為氟或氯。於另一項具體實施例中，鹵素一詞，當用於取代基R^a 與R¹ 時，較佳係指氟。

"烷基"一詞，單獨或合併使用，係指含有一至四個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基。"(C_x －C_y )烷基"一詞(x與y各為整數)係指如先前定義而含有x至y個碳原子之烷基。例如，(C₁ －C₄ )烷基含有一至四個碳原子。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基及第三－丁基。較佳為甲基、乙基、正－丙基及異丙基。最佳為乙基與甲基。

"(C₂ －C₄ )烷基，其係被羥基單－或二取代"一詞係意謂如先前定義之(C₂ －C₄ )烷基，其中一或兩個氫原子已被羥基取代。此種基團之實例為2－羥乙基、3－羥丙基、1,3－二羥基－丙－2－基及2,3－二羥丙－1－基。較佳為2－羥乙基。

"烷氧基"一詞，單獨或合併使用，係指烷基－O－基團，其中烷基係如先前定義。"(C_x －C_y )烷氧基"一詞(x與y各為整數)係指如先前定義而含有x至y個碳原子之烷氧基。例如，(C₁ －C₄ )烷氧基含有一至四個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基及第三－丁氧基。較佳為乙氧基與甲氧基。最佳為甲氧基。

"氟烷基"一詞係指如先前定義而含有一至三個碳原子之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已被氟置換。"(C_x －C_y )氟烷基"一詞(x與y各為整數)係指如先前定義而含有x至y個碳原子之氟烷基。例如，(C₁ －C₃ )氟烷基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已被氟置換。氟烷基之代表性實例包括三氟甲基與2,2,2－三氟乙基。較佳為三氟甲基。

"氟基烷氧基"一詞係指如先前定義而含有一至三個碳原子之烷氧基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已被氟置換。"(C_x －C_y )氟基烷氧基"一詞(x與y各為整數)係指如先前定義而含有x至y個碳原子之氟基烷氧基。例如，(C₁ －C₃ )氟基烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已被氟置換。氟基烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2－三氟乙氧基。較佳為(C₁ )氟基烷氧基，譬如三氟甲氧基與二氟甲氧基。最佳為三氟甲氧基。

表示"苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代"，其中取代基均如關於式(I)及/或式(I_N )所定義之G 之實例，係選自包括苯基、3－三氟甲氧基－苯基、4－三氟甲氧基－苯基、4－溴基－3－氟苯基、3,4－二甲氧基－苯基、4－氟苯基、3－三氟甲基－苯基、3－氯基－4－氟苯基、4－甲基－3－三氟甲基－苯基、4－(二氟甲氧基)－苯基、3－氰基－苯基、4－(四氫吡咯－1－基)－苯基、3－甲氧基－苯基、4－正－丙基－苯基、4－乙基－苯基、3,4－二甲基－苯基、3－氯基－4－甲氧基－苯基、3,4－二氟－苯基、4－氟基－3－甲基－苯基、4－溴基－3－甲基－苯基、3－溴基－4－甲基－苯基、4－甲氧基－3－三氟甲基－苯基、3－二甲胺基－苯基及3－氟基－4－甲基－苯基。除了上述基團以外，另一項實例為3－氟苯基。較佳基團係在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中取代基均如關於式(I)及/或式(I_N )之定義。取代基較佳係獨立選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基及鹵素。

表示"吡啶－2－基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ －C₄ )烷基與氟烷基"之G 之實例為3－甲基－吡啶－6－基與3－三氟甲基－吡啶－6－基。

表示"選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S"，如用於式(I)及/或式(I_N )之G 之實例，係為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基、7－氟基－3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、2－酮基－1,2－二氫－喹啉－7－基、苯并噻唑－6－基、苯并噻唑－5－基及苯并唑－6－基。於另一項具體實施例中，實例為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基、2－酮基－1,2－二氫－喹啉－7－基、苯并噻唑－6－基及苯并唑－6－基。於又另一項具體實施例中，實例為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基、2－酮基－1,2－二氫－喹啉－7－基及苯并噻唑－6－基。較佳為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基及2－酮基－1,2－二氫－喹啉－7－基。於又另一項具體實施例中，較佳為3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基及7－氟基－3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基。

此種基團之其他實例為下列基團[如用於式(I_P1 )、(I_N－P1 )及/或式(I_CE－P1 )中之取代基G]，其中G 表示"選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S"。

此種基團之較佳實例為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、苯并噻唑－6－基及苯并唑－6－基。更佳為2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基及苯并噻唑－6－基。

表示(C₁ －C₄ )烷氧基－羰基之R ² 之實例為乙氧基羰基。

－NR^N1 R^N2 基團之實例為二甲胺基與四氫吡咯－1－基。

若根據具體實施例i)或viii)之式(I)或(I_N )化合物含有以下片段，意即致使：．A 表示N；B 表示CH；D 表示NR^c ；R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；則此種片段為六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1,5－二基(較佳為(3aR^＊ ,6aR^＊ )－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1,5－二基)，其中A係相應於位置5上之氮原子；．A 表示N；B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結；m 表示整數1，且n 表示整數0；則此種片段為6－N(R^e )－3－氮－雙環并[3.1.0]己烷－3－基(較佳為6－N(R^e )－(1 α,5 α,6 α)－3－氮－雙環并[3.1.0]己烷－3－基)，其中A係相應於位置3上之氮原子；．A 表示N；B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；則此種片段為六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1,5－二基(較佳為(3aR^＊ ,6aR^＊ )－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1,5－二基)，其中A係相應於位置1上之氮原子；．A 表示N；B 表示N；D 表示鍵結；R ² 與R ⁴ 表示H，且R ³ 與R ⁵ 一起形成亞甲橋基；及m 與n 各表示整數1；則此種片段為2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2,5－二基(較佳為(1S,4S)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2,5－二基)，其中A係相應於位置5上之氮原子。

於下文中，係描述本發明之進一步具體實施例：14)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至13)中任一項之化合物，其中在四氫唑－2－酮環之位置5上之立體中心係呈(R)－組態：

15)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至13)中任一項之化合物，其中在四氫唑－2－酮環之位置5上之立體中心係呈(S)－組態：

16)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、14)或15)中任一項之化合物，其中U,V,W 及X 之一(較佳為U,V 及W 之一，而特別是W )表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中表示CR^a ；R ¹ 表示氫、烷氧基、鹵素或氰基(特別是氫或烷氧基)；且R ⁶ 表示氫或(C₁ －C₄ )烷基(尤其是甲基)。

17)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)或14)至16)中任一項之化合物，其中R ⁶ 表示氫。

18)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至17)中任一項之化合物，其中R ¹ 表示烷氧基(尤其是甲氧基)。

19)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至17)中任一項之化合物，其中U,W 及X 之兩個(較佳為U 與W 或W 與X )表示N，而其餘及V 各表示CH，或在X之情況中表示CR^a ；其中R ^a 表示氫或氟。

20)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至17)中任一項之化合物，其中U 與W 各表示N；V 表示CH，且X 表示CR^a ；其中R ^a 表示氫或氟(尤其是氟)。

21)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至17)中任一項之化合物，其中W 與X 各表示N；且U 與V 各表示CH。

22)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至17)、19)或20)中任一項之化合物，其中R ^a 表示氫。

23)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)或14)至22)中任一項之化合物，其中A 表示N；且．B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或．B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或^＊－COCH₂ －，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；且m 與n 各表示整數1；或．B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或．B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH，D 表示^＊－CH₂ －N(R^f )－，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO(尤其是CH₂ 或CH₂ CH₂ )，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ －C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或．B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO；R ² ,R ³ , R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ －C₄ )烷基或2－羥乙基；且m 與n 各表示整數0。

24)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)或14)至22)中任一項之化合物，其中A 表示N；且．B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷－1,2－二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或．B 表示CH；D 表示^＊－CH(R^d )－N(R^e )－，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0。

25)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至23)中任一項之化合物，其中R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H。

26)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)或14)至25)中任一項之化合物，其中E 表示CH₂ 或CH₂ CH₂ 。

27)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至25)中任一項之化合物，其中E 表示CH₂ 。

28)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至25)中任一項之化合物，其中E 表示CO。

29)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至28)中任一項之化合物，其中A 表示N，且B 表示N。

30)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至28)中任一項之化合物，其中A 表示N，且B 表示CH或 C(OH)。

31)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至28)或30)中任一項之化合物，其中m 表示整數0或1，且n 表示整數0。

32)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至28)或30)中任一項之化合物，其中m 表示整數1，且n 表示整數0或1。

33)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)、14)至23)、25)或27)至29)中任一項之化合物，其中此環為七－員環，意即整數m 與n 之總和為3(尤其是m 表示整數2，且n 表示整數1)。

34)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至23)、25)或27)至30)中任一項之化合物，其中此環為六員環，意即整數m 與n 之總和為2(尤其是m 與n 各表示整數1)。

35)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 11)至28)中任一項之化合物，其中此環為五員環，意即整數m 與n 之總和為1(尤其是m 表示整數1，且n 表示整數0)。在本發明之一個變型中，若B為立體中心，且表示CH，則在該五員環之立體中心B上之絕對組態為(R)。在本發明之另一個變型中，在該五員環之立體中心B上之絕對組態為(S)。

36)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至28)中任一項之化合物，其中此環為四－員環，意即m 與n 各表示整數0。

37)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)或14)至36)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S。

38)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)或14)至37)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素；或G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S。

39)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至38)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素；或G 表示選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S。

40)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至39)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₄ )烷基、(C₁ －C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素。

41)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至40)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ －C₃ )烷基、(C₁ －C₃ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素。

42)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至41)中任一項之化合物，其中G 表示苯基，其係在位置4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中在位置4上之取代基係選自包括(C₁ －C₃ )烷基(尤其是甲基與乙基)、甲氧基、三氟甲基、(C₁ )氟基烷氧基及鹵素。

43)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 11)或14)至37)中任一項之化合物，其中G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S。

44)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)或14)至38)中任一項之化合物，其中G 表示6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒－3－基；或G 表示選自包括以下之基團：；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S。

45)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至39)、43)或44)中任一項之化合物，其中G 表示選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S。

46)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、14)至37)或43)中任一項之化合物，其中G 表示經稠合之苯或下式之吡啶環，其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q' 表示O或S。

47)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)、14)至38)、43)、44)或46)中任一項之化合物，其中G 表示經稠合之苯或下式之吡啶環其中M 表示CH或N；且Q' 表示O或S。

48)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)、14)至38)、43)、44)、46)或47)中任一項之化合物，其中M 表示CH。

49)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、12)、14)至38)、43)、44)、46)或47)中任一項之化合物，其中M 表示N。

50)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至39)或43)至49)中任一項之化合物，其中Q' 表示S。

51)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至39)或43)至49)中任一項之化合物，其中Q' 表示O。

52)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、37)、43)、46)、48)或50)中任一項之化合物，其中R ^h 表示氫。

53)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至39)、43)至45)或48)中任一項之化合物，其中Q 表示S。

54)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)至38)、43)或44)中任一項之化合物，其中G 表示2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基或2－酮基－1,2－二氫－喹啉－7－基。

55)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例11)、14)至37)、43)或46)中任一項之化合物，其中G 表示3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基、3－酮基－3,4－二氫－2H－吡啶并[3,2－b][1,4]－6－基或7－氟基－3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻－6－基。

56)本發明亦關於根據具體實施例1)之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中取代基或基團之意義係被關於該取代基或基團在具體實施例11)至55)之任一項中所予之意義置換；用於預防或治療細菌感染；或關於該化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

57)如具體實施例11)中所定義之較佳式(I_N )化合物係選自具體實施例7)中所示之化合物，惟以下除外：3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；及6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮。

58)除了具體實施例57)之化合物以外，如具體實施例11)中所定義之其他較佳式(I_N )化合物係選自具體實施例8)中所示之化合物，惟以下除外：6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮。

59)於另一項具體實施例中，如具體實施例11)中所定義之較佳式(I_N )化合物係選自具體實施例9)中所示之化合物，惟以下除外：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；及6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮。

60)除了具體實施例59)之化合物以外，如具體實施例11)中所定義之其他較佳式(I_N )化合物係選自具體實施例10)中所示之化合物，惟以下除外：6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮。

61)本發明亦關於式(I)化合物，其中A 表示C(OH)，且B 表示N，其係選自：3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；及6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；及6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮。

61)本發明亦關於式(I)化合物，其中A 表示C(OH)，且B 表示N，其係選自：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮； (S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫唑－2－酮；6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮；及6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]－3－酮。

根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物可含有一或多個立體原或不對稱中心，譬如一或多個不對稱碳原子。式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物可因此以立體異構物之混合物，或較佳以純立體異構物存在。立體異構物之混合物可以熟諳此藝者已知之方式分離。

立體異構物之相對組態係被表示如下：例如6－{(R)－5－{[(3aR^＊ ,6aR^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮係指稱6－{(R)－5－{[(3aR,6aR)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮或6－{(R)－5－{[(3aS,6aS)－5－(6－甲氧基－[1,5]啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻－3－酮，或此兩種立體異構物之混合物。

根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物係適合在人類與獸醫醫藥中作為化學治療活性化合物使用，及作為用於保存無機與有機物料之物質，特別是所有類型之有機物料，例如聚合體、潤滑劑、塗料、纖維、皮革、紙及木材。

根據本發明之此等化合物係特別具活性以抵抗細菌與細菌狀生物體。其因此特別適合在人類與獸醫醫藥中，用於因為此等病原所造成之局部與系統感染以及與細菌感染有關聯病症之預防與化學療法，該感染包括肺炎、中耳炎、竇炎、枝氣管炎、扁桃體炎及乳突炎，其係與被肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、黏膜莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、casseliflavus腸球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化鏈球菌屬之感染有關聯；咽炎、風濕熱及絲球體性腎炎，其係與被釀膿鏈球菌、組群C與G鏈球菌屬、白喉棒桿菌或溶血放射桿菌之感染有關聯；呼吸道感染，其係與被肺炎枝原體、肺列吉內拉菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體之感染有關聯；血液與組織感染，包括心內膜炎與骨髓炎，其係因以下所造成，金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅忍腸球菌，包括對已知抗細菌劑具抗藥性之菌種，該抗細菌劑譬如但不限於β－內醯胺類、萬古黴素、胺基糖苷類、喹啉酮類、氯黴素、四環素類及大環內酯類；非併發性皮膚與柔軟組織感染與膿腫，及產後熱，其係與被金黃色葡萄球菌、凝聚酶陰性葡萄球菌屬(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌組群C－F(微小菌落鏈球菌屬)、綠色鏈球菌屬、minutissimum棒桿菌、梭菌屬或henselae巴爾通氏體之感染有關聯；非併發性急性尿道感染，與被金黃色葡萄球菌、凝聚酶陰性葡萄球菌物種或腸球菌屬之感染有關聯；尿道炎與子宮頸炎；性傳染疾病，與被沙眼衣原體、杜氏嗜血菌、蒼白密螺旋體、Ureaplasma urealyticum或淋病奈瑟氏球菌之感染有關聯；毒素疾病，與被金黃色葡萄球菌(食物中毒與毒性休克徵候簇)或組群A、B及C鏈球菌屬之感染有關聯；與被幽門螺旋桿菌之感染有關聯之潰瘍；與被回歸熱疏螺旋體之感染有關聯之系統發熱徵候簇；與被伯革多疏螺旋體之感染有關聯之Lyme疾病；結合膜炎、角膜炎及淚囊炎，其係與被沙眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鑲膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌屬之感染有關聯；散佈性鳥分枝桿菌複徵(MAC)疾病，與被鳥分枝桿菌或胞內分枝桿菌之感染有關聯；因結核分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌、副結核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌或龜分枝桿菌所造成之感染；胃腸炎，與被空腸彎曲桿菌之感染有關聯；腸原生動物，與被隱孢子蟲屬之感染有關聯；齒質原感染，與被綠色鏈球菌屬之感染有關聯；持久性咳嗽，與被百日咳博德特氏菌之感染有關聯；氣性壞疽，與被產氣莢膜梭菌或擬桿菌屬之感染有關聯；及動脈粥瘤硬化或心血管疾病，與被幽門螺旋桿菌或衣原體屬肺炎之感染有關聯。

根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物係進一步可用於製備藥劑，以治療藉由細菌所媒介之感染，譬如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及其他腸桿菌科，不動桿菌屬、嗜麥芽Stenothrophomonas、腦膜炎奈瑟氏球菌、蠟狀芽孢桿菌、炭疽芽孢桿菌、艱難梭菌 、棒桿菌屬、瘡疱丙酸桿菌及變質細菌屬。

根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物係進一步可用以治療因瘧疾瘧原蟲、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、鼠弓形體、肺囊炎蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma Brucei)及利什曼原蟲屬所造成之原生動物感染。

本發明之病原清單僅只是欲被解釋為實例，而絕非作為限制。

因此，本發明之一方面係關於根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療細菌感染。

除了在人類中以外，細菌感染亦可使用根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物(或其藥學上可接受之鹽)，在其他物種中治療，例如豬、反芻類動物、馬、狗、貓及家禽。

本發明亦關於根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物之藥理學上可接受鹽，與組合物及配方。

對根據具體實施例1)、4)及/或5)之式(I)、(I_P1 )及/或式(I_CE－P1 )化合物之任何指稱，應明瞭亦指稱此種化合物之藥學上可接受鹽，按適當與權宜方式。

對根據具體實施例11)及/或13)之式(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物之任何指稱，應明瞭亦指稱此種化合物之鹽(且尤其是藥學上可接受之鹽)，按適當與權宜方式。

"藥學上可接受之鹽"一詞，係指無毒性、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考"鹼性藥物之鹽選擇",Int.J.Pharm.(1986),33,201－217。

根據本發明之醫藥組合物含有至少一種根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物(或其藥學上可接受之鹽)作為活性劑，及視情況選用之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。

如上文所提及，治療上有用藥劑，其含有根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物，其鹽及其配方，亦被包含在本發明範圍內。

根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例如呈醫藥組合物之形式，供經腸或非經腸投藥用。

醫藥組合物之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達成(參閱，例如Remington,製藥科學與實務 ,第21版(2005),第5部份,"醫藥製造"[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是致使所述之式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，視情況併用其他治療上有價值之物質，成為蓋倫投藥形式，伴隨著適當無毒性惰性治療上可相容固體或液體載劑物質，及若需要則包含常用醫藥佐劑。

本發明之另一方面係關於一種在病患中預防或治療細菌感染之方法，其包括對該病患投予醫藥活性量之根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之根據式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )之化合物或其藥學上可接受之鹽。

此外，關於式(I)化合物(無論是關於化合物本身、其鹽、含有該化合物或其鹽之組合物、該化合物或其鹽之用途等)所指示之任何優先性，係適用於(加以必要之更改)式(I_P1 )及/或式(I_CE－P1 )化合物。

再者，關於式(I_N )化合物(無論是關於化合物本身、其鹽、含有該化合物或其鹽之組合物、該化合物或其鹽之用途等)所指示之任何優先性，係適用於(加以必要之更改)式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )及/或式(I_N－P1 )化合物。

再者，根據具體實施例1)、4)、5)、11)及/或13)之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物亦可用於清潔目的，例如從手術儀器移除病原微生物與細菌，或使房間或區域為無菌。為達此種目的，式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物可被包含在溶液中或在噴霧配方中。

除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語"約"，在本申請案中係指自X減去10% X延伸至X加上10% X之間隔，且較佳係指自X減去5% X延伸至X加上5% X之間隔。於溫度之特定情況中，置於溫度"Y"前之術語"約"，在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。此外，於本文中使用之"室溫"(rt)一詞係指約25℃之溫度。

式(I)化合物之製備

式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所予之方法，或藉由類似方法製造。最適宜反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而改變，但此種條件可由熟諳此藝者，藉由例行最佳化程序測定。

後文段落a)至h)係描述關於製備式(I)化合物之一般方法。精巧製成之中間物與基本結構單位之製備係接著描述。在整個下文圖式中所重複使用之一般合成方法係參考且描述於此段落之末端中。若未另外指明，則一般性基團或整數U,V,W,X,R¹ ,R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ ,R⁶ ,R^a ,R^b ,R^c ,R^d ,R^e ,R^f ,R^g ,R^h ,A,B,D,E,G,m及n均如關於式(I)之定義。所使用之其他縮寫係在實驗段落中定義。於一些情況中，一般性基團R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ ,R⁶ ,R^a ,R^b ,R^c ,R^d ,R^e ,R^f ,R^g ,R^h ,A,B,D或E可能與下文圖式中所示之組裝不相容，且因此將需要利用保護基(PG)。保護基之利用係為此項技藝中所習知(參閱，例如"有機合成上之保護基",T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley－Interscience,1999)。對此討論之目的而言，將假定此種必要之保護基係在適當位置上。

a)式(I)化合物可經由使式(II)化合物與式(III)碳酸衍生物反應而獲得，其中L⁰ 與L⁰⁰ 均表示氯基、OCCl₃ 、咪唑基或琥珀醯亞胺醯基氧基，或L⁰ 表示氯基，且L⁰⁰ 表示OCCl₃ 。此反應較佳係在無水非質子性溶劑中，譬如DCM或THF，於有機鹼存在下，譬如TEA或吡啶，且在－30℃與＋80℃間之溫度範圍下進行。若有一或兩個自由態胺基或醇官能基在A,B,D或E上，則此等官能基係在反應之前經保護[參閱一般合成方法1與2]，且接著移除保護基[參閱一般合成方法3與10]。

b)式(I)化合物可經由使式(IV)化合物與產生自式(V)化合物之陰離子，其中R表示烷基或苄基，使用鹼譬如KHMDS反應而獲得。此反應係按照[一般合成方法4]進行。

c)式(I)化合物，其中A表示N，可經由使式(VI)化合物與式(VII)化合物其中L¹ 表示氯基、溴基或OTf，於溶劑中，譬如二氧陸圜或EtOH，在約＋20℃與約＋120℃之間，如實驗部份中之程序F中所述，或於觸媒存在下，如[一般合成方法5]中所述反應而獲得。

d)式(I)化合物，其中A表示C(OH)，可經由使式(VIII)化合物與式(VII)化合物，其中L¹ 表示Li、MgCl、MgBr或MgI，按照[一般合成方法6]反應而獲得。

e)式(I)化合物，其中B表示N，D表示鍵結，且E表示CH₂ ，可經由使式(IX)化合物與式(X)化合物，其中o表示整數0或1，且L² 表示O－Ms、O－Tf、O－Ts、氯基、溴基、碘基或羥基，按照[一般合成方法7及/或11]偶合而獲得。

f)式(I)化合物可如圖1式中所示獲得。式(I)化合物，其中B表示CH，D表示NH、NR^b 、NR^c 、^＊－CH₂ －N(R^e )－、^＊－CH₂ －N(R^f )－或NR^g ，其中星號表示連接至B之鍵結，且E表示CH₂ 、 CH₂ CH₂ 、CO或^＊－COCH₂ －，可經由使式(XI)化合物，其中p表示整數0或1，且R^z 表示氫、R^b 、R^c 、R^e 、R^f 或R^g ，與式(X)化合物，其中L² 係如上述，按照[一般合成方法7及/或11]，或與式(XII)酸，其中o表示整數0或1，按照[一般合成方法8]反應而獲得。若R^z 表示氫，則氮原子可接著按照[一般合成方法11]或較佳係使用標準還原胺化作用程序進一步烷基化。

在圖式1中，R^z 表示氫、R^b 、R^c 、R^e 、R^f 或R^g ，如關於式(I)所定義，o表示整數0或1，且p表示整數0或1。

g)式(I)化合物，其中B表示CH，D表示^＊－CONH－，其中星號表示連接至B之鍵結，且E表示CH₂ 或CH₂ －CH₂ ，可根據圖式2，經由使式(XI_A )化合物，與式(X_A )化合物，其中o表示整數0或1，按照[一般合成方法8]反應而獲得。

h)式(I)化合物可經由使式(IV_A )化合物與式L¹ －G化合物反應而獲得，其中L¹ 表示OTf，或鹵素，譬如溴或碘。此反應係在關於2－唑啶酮或醯胺類之金屬催化N－芳基化作用所述之條件下進行。特定言之，係利用CuI與1,1,1－參(羥甲基)乙烷，於CsCO₃ 存在下(Org.Let.2006,8,5609－5612)，或Pd(OAc)₂ 與DPEphos，於K₃ PO₄ 存在下。若G表示2－吡啶基，則反應係於NaH存在下進行。

精巧製成之中間物

式(II)與(IV)化合物可按圖式3中所述獲得。

使式(XIII)乙烯基衍生物轉變成其相應之式(IV)環氧化物，無論是經過末端雙鍵之直接環氧化作用，使用過酸，譬如mCPBA或H₂ O₂ ，於無機鹼存在下，譬如NaOH、NaHCO₃ 或尿素，或經由順式－二羥化作用，使用OSO₄ /NMO，按照[一般合成方法9]，或按Tetrahedron Lett .1976, 23, 1973－76中所述，接著在甲磺醯化作用或甲苯磺醯化作用，及在鹼性條件譬如K₂ CO₃ 或NaOMe下之閉環作用後，轉化成其相應之環氧化物。若對掌性環氧化物係為所需要，則其可藉由環氧化物之外消旋混合物之對掌性(沙林)－Co(III)複合物(例如[(R,R)－N,N'－雙(3,5－二－第三－丁基亞柳基)－1,2－環己烷二胺化(2－)]鈷(III)所催化之水解動力學解析(HKR)獲得，如由Jacobsen等人在J .Am .Chem .Soc .2002, 124, 1307－1315，與Science, 1997, 277, 936－938中所述者。或者，對掌性環氧化物亦可得自式(XIII)乙烯性衍生物，經過無論是Shi對掌性環氧化作用，使用對掌性酮，如Acc .Chem Res .2004, 37, 488－496所述，或經過對掌性順式－二羥化作用，使用AD混合物，於甲烷磺醯胺存在下，在水/2－甲基－2－丙醇混合物中，如在Chem .Rev .1994, 94, 2483中所述者。誘發之意義係依據被包含在混合物中之對掌性配位體，無論是在AD－混合物α中之二氫奎寧為基礎之配位體，或在AD－混合物β中之二氫奎尼定為基礎之配位體[參閱一般合成方法9]。

在其中基團－D－E－表示－CH₂ －NH－CH₂ －或－NH－CH₂ －之特定情況中，式(IV)環氧化物亦可以下述方式獲得，使式(XI)胺類與環氧氯丙烷，或視情況與環氧氯丙烷之兩種對掌異構物之一反應，接著為胺官能基以苄氧羰基或第三－丁氧羰基之保護，按照[一般合成方法1]，於鹼性處理，及移除短暫胺基之保護基，按照[一般合成方法10]之後，形成環氧化物。

使式(IV)環氧化物與式G－NH₂ 胺類反應，獲得式(II)化合物。

式(IV_A )中間物係以下述方式獲得，使式(IV)環氧化物與疊氮化鈉反應，接著為在貴金屬觸媒譬如Pd/炭上之氫化作用，及以CbzCl或BOC₂ O之後續轉變成其相應之胺基甲酸酯類。唑啶酮環係藉由與NaH之後續反應而形成。

式(XIII)化合物係如圖式4中所示獲得。式(XIII)化合物，其中B表示N或CH，係經由使式(IX)或(XI)胺類，與烯丙基鹵化物(q表示整數1)，按照[一般合成方法11]反應而獲得。式(XIII)化合物，其中B表示C(OH)，且R² 與R³ 表示H，係經由使式(XV)酮與烯丙基溴化鎂，按照[一般合成方法6]反應而獲得。式(XIII)化合物，其中B表示CH，D表示NH或^＊－CH₂ NH₂ －，且E表示CO，係經由使式(XI)胺類與丙烯酸，按照[一般合成方法8]反應而獲得。

式(IX)與(XI)化合物係以下述方式獲得，使式(VII)衍生物，其中L¹ 表示溴或OTf，與式(XVI)胺類或式(XVII)胺類反應，其中p表示整數0或1，R^z 表示氫、R^b 、R^c 、R^e 、R^f 或R^g ；且PG表示氮保護基，譬如苄氧羰基或第三－丁氧羰基，使用如c)中所述之相同操作法，接著移除氮保護基，按照[一般合成方法10]。

式(XV)化合物，其中A表示N，係經由使式(VII)衍生物，其中L¹ 表示溴或OTf，與式(XVIII)化合物，使用如c)中所述之相同操作法反應而獲得。式(XI_A )化合物係以類似方式製成。

式(XV)化合物，其中A表示C(OH)，係經由使式(VII)衍生物，其中L¹ 表示MgCl、MgBr、MgI或Li，於式(XIX)或(XIX')酮類上反應而獲得，其中兩個R^x 表示烷基，或兩個R^x 一起形成乙烷－1,2－二基或丙烷－1,3－二基連結基。

使中間物縮酮按照[一般合成方法12]轉變成其相應之酮。

式(IX)化合物，其中A為CH(OH)，係經由使式(VII)衍生物，其中L¹ 表示MgCl、MgBr、MgI或Li，於式(XIX")酮類上反應，其中PG表示胺基之保護基，譬如Cbz或BOC，接著按照[一般合成方法10]移除胺基之保護基而獲得。

式(VI)化合物係如圖式5中所述獲得。

乙烯基衍生物(XX)，其中PG表示氮保護基，譬如苄氧羰基或第三－丁氧羰基，係使用a)或b)中所述方法之一，被轉變成唑啶酮(XXI)。按照[一般合成方法10]移除式(XXI)化合物之保護基，而得式(VI)化合物。

基本結構單位

式(XX)化合物，其中B表示N，D表示鍵結，E表示CH₂ ，且R² 與R³ 表示H，係藉由式(XXII)化合物其中PG表示氮保護基，譬如苄氧羰基或第三－丁氧羰基，以3－溴丙烯之烷基化作用，按照[一般合成方法11]製成。

式(XX)化合物，其中B表示C(OH)，D表示鍵結，E表示CH₂ ，且R² 與R³ 各表示H，係藉由式(XXIII)化合物其中PG表示氮保護基，譬如苄氧羰基或第三－丁氧羰基，以CH₂ ＝CHCH₂ MgBr之烷基化作用製成。

式(VIII)化合物係得自其相應之式(XXIV)乙烯基衍生物使用a)或b)中所述方法之一。若D 表示^＊－CH₂ －NH－或NH，則氮可使用如先前所述之適當保護基保護。

式(XXIV)化合物，其中B表示N，D表示鍵結，且E表示CH₂ ，係藉由式(XVIII')化合物以3－溴丙烯之烷基化作用獲得。式(XXIV)化合物，其中B表示C(OH)，D表示鍵結，E表示CH₂ ，且R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ 表示氫，係經由式(XIX')化合物，其中兩個R^x 表示烷基，或兩個R^x 一起形成乙烷－1,2－二基或丙烷－1,3－二基連結基，與CH₂ ＝CHCH₂ MgBr之反應，接著為縮酮基之去除保護，按照[一般合成方法12]而獲得。

式(X)化合物，其中o表示整數0或1，L² 表示O－Ms、O－Tf、O－Ts、氯基、溴基或碘基，係按照[一般合成方法7]得自其相應之式(XXVI)醇衍生物，後者係如圖式6中所示獲得。式 (X)化合物可依次被轉變成其相應之式(X_A )胺類，經由與疊氮化鈉之反應，及於貴金屬觸媒存在下之後續氫化作用。PG表示－C(O)R，其中R表示烷基，或矽烷基保護基，譬如第三－丁基二甲基矽烷基－。

使已知之環氧化物衍生物(XXV)，其中PG表示－C(O)R，且o表示整數0，與藉由強鹼譬如n－BuLi之作用所產生之式(V)胺基甲酸酯之陰離子，在－80℃與－30℃之間反應，獲得式(XXVI)醇類。或者，式(XXVI)醇類係在最後去除保護之後，經由已知環氧化物衍生物(XXV)，其中PG表示矽烷基保護基，且o表示整數1，與式G－NH₂ 化合物之反應，根據上文a)與圖式3中所述之方法獲得。式(XII)酸類可藉由無論是其相應之式(XXVI)醇或式(XXVII)醛之氧化作用，按照[一般合成方法13]獲得。式(XXVII)醛類係在以OsO₄ 之協力順式－二羥化作用及週期性分裂之後，得自式(XXIX)烯類，或者，按照[一般合成方法14]得自其相應之式(XXVIII)醇。式(XXIX)烯類係在以式G－NH₂ 胺類之開環作用後，得自已知式(XXVIII)環氧化物，接著為如先前所述之唑啶酮形成。

式(XVI)化合物，其中m與n表示整數1，R² ,R³ ,R⁴ 及R⁵ 表示H，且PG表示苄氧羰基或第三－丁氧羰基，係為市購可得。式(XVII)化合物，其中m與n表示整數0，p表示整數1，R² ,R³ ,R⁴ 及R⁵ 表示H，且PG表示第三－丁氧羰基，係為市購可得。式(XVII)化合物，其中m表示整數1，且n表示整數0，p表示整數0，R² ,R³ ,R⁴ ,R⁵ 及R^z 表示H，及PG表示第三－丁氧羰基，係為市購可得。式(XVII)化合物，其中R^z 表示(C₁ －C₄ )烷基，係得自已知之式(XXX)醇，其中m,n及p獨立地表示整數1或0，藉由該醇之轉變成其相應之胺，其方式是按照[一般合成方法7]與式R^z －NH₂ 胺反應，其中R^z 表示(C₁ －C₄ )烷基，按照[一般合成方法1]以Boc基團保護胺官能基，及按照[一般合成方法10]移除Cbz保護基。

式(XVIII)化合物，其中m與n表示整數1，m與n表示整數0，或m表示整數1，且n表示整數0，及R² ,R³ ,R⁴ 及R⁵ 表示H，係為市購可得。式(XIX)與(XIX')化合物，其中m與n表示整數1，且兩個R^a 一起形成乙烷－1,2－二基連結基，係為市購可得。式(XIX")化合物，其中m與n獨立地表示整數1或0，且PG表示BOC或Cbz，係為市購可得。式(XXII)化合物，其中m與n表示整數1，R⁴ 與R⁵ 表示H，且PG表示苄氧羰基或第三－丁氧羰基，係為市購可得。式(XXIII)化合物，其中m 與n表示整數1，R⁴ 與R⁵ 表示H，且PG表示苄氧羰基或第三－丁氧羰基，係為市購可得。

式(V)胺基甲酸酯類係按照[一般合成方法1]製自市購可得之胺類G－NH₂ 。

所需要之式(VII)喹啉、[1,5]－啶、喹唑啉及喹啉衍生物，其中L¹ 表示OTf，係製自其相應之式(VII)衍生物，其中L¹ 表示OH，按照類似WO 2000/40554、WO 2002/008224及WO 2004/002490中所述之程序。

所需要之式(VII)喹啉、[1,5]－啶、喹唑啉及喹啉衍生物，其中L¹ 表示Br，係為無論是市購可得，或按照文獻程序製成。例如，其中L¹ ＝Br，W＝N且X＝V＝U＝CH之化合物係根據WO 2003/087098製成，其中L¹ ＝Br，W＝V＝N且X＝U＝CH之化合物係根據WO 2006/032466製成，其中L¹ ＝Br，X＝N且U＝V＝W＝CH或其中L¹ ＝Cl，W＝N且X＝V＝U＝CH之化合物係根據WO 2004/089947製成，及其中L¹ ＝Cl，V＝N且X＝W＝U＝CH之化合物係根據WO 2005/019215製成。使式(VII)化合物，其中L¹ ＝OH，與PBr₃ ，在DMF中，於40℃下反應，則提供式(VII)衍生物，其中L¹ ＝Br。

式(VII)衍生物，其中L¹ 表示Li，可在與n－BuLi，於－80℃與－30℃之間，在溶劑譬如THF或醚中反應之後，製自其相應之式(VII)衍生物，其中L¹ 表示Br。

一般合成方法

一般合成方法1：胺保護

胺類通常係被保護成胺基甲酸酯類，譬如Alloc、Cbz、BOC 或FMOC。其係經由使胺與氯甲酸烯丙酯或苄酯、二碳酸二－第三－丁酯或FMOC－Cl，於鹼存在下反應而獲得，譬如NaOH、TEA、DMAP或咪唑。其亦可經由與溴化或氯化苄，於鹼譬如碳酸鈉或TEA存在下反應，而被保護成N－苄基衍生物。或者，N－苄基衍生物可於苯甲醛與硼氫化物試劑，譬如NaBH₄ 、NaBH₃ CN或NaBH(OAc)₃ 存在下，在溶劑中，譬如MeOH、DCE或THF，經過還原胺化作用而獲得。引進其他胺保護基之其他策略已被描述於有機合成上之保護基,第3版(1999),494－653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。

一般合成方法2：醇類之保護

醇類係被保護成矽烷基醚(通常為TBDMS或TBDPS)。使醇與所需要之矽烷基氯化物試劑(TBDMS－Cl或TBDPS－Cl)，於鹼存在下，譬如咪唑或TEA，在溶劑中，譬如DCM或DMF，於＋10℃與＋40℃之間反應。引進其他醇保護基之其他策略已被描述於有機合成上之保護基第3版；1999,23－147；T.W.Greene,P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。

一般合成方法3：羥基去除保護

矽烷基醚基團係無論是使用氟化物陰離子來源，譬如氟化四丁基銨，在THF中，於0℃與＋40℃之間，或HF，在MeCN中，於0℃與＋40℃之間，或使用酸性條件，譬如AcOH，在THF/MeOH或HCl中，於MeOH中移除。移除TBDMS與TBDPS基團之其他方法係示於有機合成上之保護基第3版；1999, 個別為133－139與142－143；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。移除醇保護基之其他一般方法係描述於有機合成上之保護基第3版；1999,23－147；T.W.Greene,P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。

一般合成方法4：經由縮水甘油基酯類之 唑啶酮

使式(V)胺基甲酸酯在無水溶劑中，譬如THF，與強有機鹼，譬如n－BuLi，在－100℃與－30℃之間，或與第三－丁醇鋰或鉀或KHMDS，在－100℃與－30℃之間反應。使陰離子在此等溫度下，與所需要之環氧化物反應，及允許達到室溫。

一般合成方法5：Buchwald Hartwig胺化作用

使芳族鹵化物或三氟甲烷磺酸酯與其相應之胺，於鈀觸媒存在下，譬如醋酸鈀(II)，於配位體存在下，譬如DPEphos，且於鹼存在下，譬如K₃ PO₄ ，在＋20℃與＋100℃之間反應，如J .Org .Chem .2007, 72, 2232－2235中所述者。

在Goldberg變型中，反應係在芳族鹵化物或三氟甲烷磺酸酯與內醯胺之間，於CuI，無機鹼譬如K₂ CO₃ 或K₃ PO₄ 存在下，在＋40℃與＋110℃之間進行，如Tetrahedron Letters 2006, 47, 1181－86中所述者。

一般合成方法6：金屬－有機試劑之添加至酮類中

Grignard試劑係經由使鹵化物，在無水非質子性溶劑中，譬如THF或醚，與鎂反應而製成。反應係藉由添加微量之I₂ 而被引發。鋰試劑係經由使鹵化物，在無水非質子性溶劑中，譬如THF或醚，與丁基－鋰試劑反應而製成。使所形成之金屬－有機試劑與其相應之酮，在－80℃與＋60℃之間，於無水非質子性溶劑譬如THF或醚中反應。

一般合成方法7：取代

使醇與Ms－Cl、Tf－Cl或Ts－Cl，於鹼存在下，譬如TEA，在無水非質子性溶劑中，譬如吡啶、THF或DCM，於－30℃與＋50℃之間反應。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯之情況中，亦可使用Tf₂ O或Ms₂ O。可使此等磺酸酯，與碘化鈉，在丙酮或DMF中，於＋40℃與＋120℃之間反應，釋出其相應之碘基衍生物。一旦經活化(無論是作成磺酸酯或碘基衍生物)，醇即與胺反應，如[一般合成方法11]中所述。

一般合成方法8：醯胺偶合

使羧酸與胺，於活化劑存在下，譬如DCC、EDC、HOBT、正－丙基膦酸環酐、HATU或碳酸二－(N－琥珀醯亞胺醯基)酯，在無水非質子性溶劑中，譬如DCM、MeCN或DMF，於－20℃與＋60℃之間反應(參閱G.Benz在綜合有機合成, B.M.Trost,I.Fleming編著；Pergamon出版社：New York(1991),第6卷,第381頁中)。或者，羧酸可藉由轉化成其相應之氯化醯而被活化，其方式是與氯化草醯或二氯化亞硫醯，不含溶劑或在溶劑例如DCM中，於－20°與＋60℃之間反應。其他活化劑可參閱綜合有機轉變 .官能基製備法之指引；第2版,R.C.Larock,Wiley－VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.腈類、羧酸類及衍生物段落第1941－1949頁。

一般合成方法9：順式－二羥化作用

二醇係藉由其相應之乙烯性衍生物之二羥化作用，使用催化量之四氧化鋨，於共氧化劑存在下，譬如NMO，在含水溶劑，譬如丙酮－水或DCM－水混合物中獲得(參閱Cha,J.K.Chem .Rev .1995, 95 ,1761－1795)。對掌性順式－二醇類係利用AD－混合物α或AD－混合物β，於甲烷磺醯胺存在下，在水/2－甲基－2丙醇混合物中獲得，如在Chem .Rev .(1994),94,2483中所述者。誘發之意義係依據被包含在AD混合物中之對掌性配位體，無論是在AD－混合物α中之二氫奎寧為基礎之配位體，或在AD－混合物β中之二氫奎尼定為基礎之配位體。

一般合成方法10：胺基去除保護

胺基甲酸苄酯類係於貴觸媒(例如Pd/C或Pd(OH)₂ /C)上，藉由氫解作用而被去除保護。Boc基團係在酸性條件下，譬如HCl，於有機溶劑中，譬如MeOH或二氧陸圜，或TFA，不含溶劑或被稀釋於溶劑中，譬如DCM，而被移除。移除胺保護基之其他一般方法已被描述於有機合成上之保護基 ,第3版(1999),494－653；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。

一般合成方法11：烷基化作用

使胺衍生物與式烷基－L² 化合物，其中L² 表示O－Ms、O－Tf、O－Ts、Cl、Br或I，式(X)化合物，其中L² 表示O－Ms、O－Tf、O－Ts、Cl、Br或I，或烯丙基－或高烯丙基鹵化物，於無機鹼譬如K₂ CO₃ ，或有機鹼譬如TEA存在下，在溶劑中，譬如THF，於0℃與＋80℃之間反應。進一步細節可參閱綜合有機轉變 .官能基製備法之指引；第2版,R.C.Larock,Wiley－VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). 胺類段落第779頁。

一般合成方法12：縮酮去除保護

使縮酮在酸性條件下，譬如於MeOH中之稀HCl水溶液，稀AcOH水溶液，或利用酸性樹脂，譬如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8，在水－溶劑混合物譬如MeOH/水或THF/水中，轉化成其相應之酮。

一般合成方法13：醇類/醛類之氧化成酸類

可使醛類藉由多種方法氧化成其相應之酸類，如在綜合有機轉變 .官能基製備法之指引；第2版,R.C.Larock,Wiley－VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.腈類、羧酸類及衍生物段落第1653－1655頁中所述。其中，係經常地地使用在丙酮－水混合物中之過錳酸鉀(參閱Synthesus 1987, 85)，或在2－甲基－2－丙醇中之亞氯酸鈉，於2－甲基－2－丁烯存在下(參閱Tetrahedron 1981, 37 ,2091－2096)。

醇類可藉由多種方法直接地氧化成其相應之酸類，如在綜合有機轉變 .官能基製備法之指引；第2版,R.C.Larock,Wiley－VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999.腈類、羧酸類及衍生物段落第1646－1648頁中所述。其中，係經常地使用[雙(乙醯氧基)碘基]苯，於TEMPO、Jones試劑(CrO₃ /H₂ SO₄ )、NaIO₄ 存在下，於RuCl₃ 、KMnO₄ 或吡啶H₂ Cr₂ O₇ 存在下。

一般合成方法14：醛類之形成

醇類可經過氧化作用，個別於Swern(參閱D.Swern等人,J.Org.Chem.1978, 43 ,2480－2482)或Dess Martin(參閱D.B.Dess與J.C. Martin,J.Org.Chem.1983 ,48 ,4155)條件下，被轉變成其相應之醛類。或者，酯類可藉由經控制之還原作用，使用龐大氫化物試劑，譬如DIBAH，被轉變成其相應之醛類。

一般合成方法15：酯類之水解成羧酸類

當酯側鏈為線性烷基時，水解作用係經常以下述方式進行，以鹼金屬氫氧化物，譬如LiOH、KOH或NaOH，在水－二氧陸圜或水－THF混合物中，於0℃與＋80℃之間處理。當酯側鏈為第三－丁基時，水解作用亦可在不含溶劑TFA或稀TFA或HCl中，於有機溶劑譬如醚或THF中進行。當酯側鏈為烯丙基時，反應係於肆(三苯膦)鈀(0)存在下，於Π－烯丙基陽離子清除劑存在下，譬如嗎福啉、雙甲酮或氫化三丁基錫，在0℃與＋50℃之間，於溶劑譬如THF中進行。當酯側鏈為苄基時，反應係在氫下，於貴金屬觸媒存在下，譬如Pd/C，在溶劑中進行，譬如MeOH、THF或EA。引進其他酸保護基之其他策略，及移除彼等之一般方法，已被描述於有機合成上之保護基第3版；1999,369－441；T.W.Greene,P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司,New York,N.Y.)中。

若需要，可接著使根據上述一般製備方法所獲得之式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物轉化成其鹽，且特別是成為其藥學上可接受之鹽。

無論何時式(I)、(I_P1 )、(I_CE－P1 )、(I_N )及/或式(I_N－P1 )化合物以對掌異構物之混合物形式獲得，對掌異構物可使用熟諳此藝者已知之方法分離：例如藉由非對映異構鹽之形成與分離，或藉HPLC，於對掌固定相上，譬如Regis Whelk－O1(RR) (10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD－H(5－10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或D－H(5微米)管柱。對掌性HPLC之典型條件為溶離劑A(EtOH，於胺譬如三乙胺、二乙胺存在或不存在下)與溶離劑B(己烷)之恒定組成混合物，在流率為0.8至150毫升/分鐘下。

本發明之特定具體實施例係描述於下述實例中，其係用以更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。

實驗段落

縮寫(當於本文中及在上文說明文中使用時)：

所有溫度係以℃陳述。化合物係藉由¹ H－NMR(300 MHz)(Varian Oxford)；或藉由¹ H－NMR(400 MHz)(Bruker Advance 400)作特徵鑒定。化學位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s＝單重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝寬廣，偶合常數係以Hz表示。或者，化合物係藉由LC－MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元泵與DAD，使用RP－C18為基礎之管柱)；藉由TLC(得自Merck之TLC－板，矽膠60 F₂₅₄ )；或藉由熔點作特徵鑒定。使化合物於矽膠60A上藉層析純化。當用於CC時之NH₄ OH為25%水溶液。外消旋物可如先前所述被分離成其對掌異構物。對掌性HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD(4.6x250毫米，5微米)管柱，使用溶離劑A(EtOH，於二乙胺存在下，其量為例如0.1%)與溶離劑B(己烷)之恒定組成混合物(例如在10/90之比例下)，於室溫下，在例如0.8毫升/分鐘之流率下。

一般程序：

程序A：環氧化物開環

將環氧化物(1毫莫耳)與胺(1毫莫耳)在EtOH/H₂ O(9：1，1毫升)中之溶液於80℃下加熱12小時。於減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉由CC純化。

程序B：以CDI之 唑啶酮形成

將胺基醇(1毫莫耳)與CDI(1－2當量)在THF(2毫升)中之溶液於50℃下加熱，直到反應完成為止。使混合物於EA(20毫升)與水(20毫升)之間作分液處理，將有機相以鹽水(20毫升)洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。

程序C：胺類之Cbz－保護

將胺(1毫莫耳)、飽和NaHCO₃ 水溶液(2毫升)及丙酮(2毫升)之混合物以氯甲酸苄酯(1.05當量)逐滴處理。在CO₂ 釋出停止後，使混合物於EA與飽和NaHCO₃ 水溶液之間作分液處理，使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。

程序D： 唑啶酮形成

將1－氯基－2－羥基－丙－3－基衍生物(或氯丙二醇)(0.5毫莫耳)與Cbz－保護之胺(0.5毫莫耳，根據程序C製成)在DMF(2毫升)中之溶液，以LiOtBu(0.68毫升，在THF中之2.2M溶液，3當量)處理。將混合物在室溫下攪拌，直到反應完成為止，以EA稀釋，並以水洗滌。使有機層濃縮。純化係藉由CC(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)達成。

程序E：BOC去除保護

使BOC保護之胺(1毫莫耳)溶於DCM(5毫升)中，並以TFA (2毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，於真空中濃縮，且溶於DCM/NH₄ OH水溶液中。將有機層以水洗滌，以MgsO₄ 脫水乾燥，及濃縮。

程序F：親核性芳香族取代

將芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸芳酯(1毫莫耳)、胺(1毫莫耳)及DIPEA(1.2毫莫耳)在NMP(4毫升)中之混合物於70－80℃下加熱，直到反應完成為止。添加水，並將混合物以EA萃取。將合併之有機層以水(3x)、鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

程序G：Cbz－基團之氫化作用

使胺基甲酸苄酯(1毫莫耳)在MeOH(6毫升)中之懸浮液於5或10% Pd/C(200毫克)上氫化2小時。過濾觸媒，並將濾餅充分地以MeOH與DCM洗滌。使濾液在減壓下濃縮。

程序H：胺類以甲烷磺酸酯之烷基化作用

將胺(1.8－2.3毫莫耳)與甲烷磺酸酯(1毫莫耳)在無水DMSO中之溶液加熱至70℃，直到反應完成為止(2－5天)。於冷卻後，添加水與EA，並分離液相。將水層以EA再萃取兩次，並將合併之有機層以水(3 x)與鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。或者，反應亦可以1毫莫耳胺，於1.1毫莫耳DIPEA存在下進行。

程序I：胺類以碘化物之烷基化作用

將胺(1毫莫耳)、碘化物(1毫莫耳)及DIPEA(1.1毫莫耳)在無水DMSO中之溶液加熱至70℃，直到反應完成為止(1－3天)。於冷卻後，添加水與EA，並分離液相。將水層以EA 再萃取兩次，並將合併之有機層以水(3x)與鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

程序J：與HATU之醯胺偶合

於胺(1毫莫耳)、酸(1毫莫耳)及DIPEA(4毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，於室溫下添加HATU(2毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌，直到反應完成為止。添加水與EA，分離液相，並以EA萃取水相。將合併之有機層以水與鹽水洗滌數次，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

程序K：與EDCI之醯胺偶合

於胺(1毫莫耳)、酸(1毫莫耳)及DIPEA(3毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，於室溫下添加HOBT(1.1毫莫耳)與EDCI(1.5毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌，直到反應完成為止。添加水與EA，分離液相，並以EA萃取水相。將合併之有機層以水與鹽水洗滌數次，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

程序L：Buchwald偶合

於烘箱乾燥過之小玻瓶中裝填芳基溴化物(1毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.04毫莫耳)、BINAP(0.08毫莫耳)或雙((2－二苯基膦基)苯基)醚(0.08毫莫耳)、K₃ PO₄ (2.5毫莫耳)及胺(1毫莫耳)。將所形成之混合物以氬滌氣數分鐘。然後，經由注射器添加二氧陸圜(1毫升)，並將所形成之懸浮液以氬滌氣3分鐘。接著，將混合物在85℃下加熱，直到反應完成為止。於減壓下移除溶劑，並以EA/水萃取殘留物。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

方法M：經由還原胺化作用之甲基化作用

於胺(1毫莫耳)在MeOH(20毫升)與數滴DCE中之溶液內，添加37%甲醛水溶液(2毫莫耳)。10分鐘後，添加NaBH(OAc)₃ (3毫莫耳)，並持續攪拌，直到反應完成為止。將混合物倒入0.1M HCl中，以使反應淬滅。藉由添加25% NH₄ OH使混合物呈鹼性，並以EA萃取(2 x)。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉由CC純化。

程序N：與丙基膦酸酐溶液之醯胺偶合

於胺(1毫莫耳)、酸(1毫莫耳)及DIPEA(2－4毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，在室溫下添加丙基膦酸酐溶液(50%在EA中，1.1毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌，直到反應完成為止。添加水與EA，分離液相，並以EA萃取水相。將合併之有機層以水與鹽水洗滌數次，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由CC純化。

實例之製備

實例1：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

1 i)[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺甲基酸第三－丁酯

將8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(495毫克，2.07毫莫耳，按WO 2006/032466製成)與[(一氮四圜－3－基)甲基]胺基甲酸第三－丁酯(405毫克，1.05當量)在戊醇(2毫升)中之混合物於80℃下加熱過夜。在真空中，於高溫(50－60℃)下移除大部份溶劑。將殘留物以醚研製，以形成所要之中間物，為米黃色固體(300毫克，42%)。

MS(ESI,m/z)：345.5[M＋H^＋ ].

1 ii)C－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲胺

於中間物1 i) (290毫克，0.842毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加Et₃ SiH(0.294毫升，2.2當量)與TFA(3毫升)。將所形成之溶液在室溫下攪拌30分鐘。使溶液濃縮至乾涸，然後以DCM稀釋，並以NH₄ OH水溶液鹼化。將水層以9：1 DCM/MeOH萃取兩次。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得所要之中間物，為黃色油(180毫克，88%)。

MS(ESI,m/z)：245.1[M＋H^＋ ].

1 iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－羥甲基－四氫 唑－2－酮

使(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－胺甲基酸苄酯(3.0克，10.5毫莫耳，根據程序C製成)在THF(60毫升)中之溶液冷卻至－78℃，然後逐滴添加n－BuLi(5.1毫升在己烷中之2.5M溶液，1.2當量)。將混合物於－78℃下攪拌1小時，接著溫熱至－15℃。在此溫度下，逐滴添加(R)－丁酸縮水甘油酯(1.98克，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加Cs₂ CO₃ (刮勺之尖端)，並將混合物在40℃下加熱，直到完全轉化為止。以EA稀釋混合物，並以飽和NH₄ Cl溶液與水洗滌。使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。CC(己烷/EA 2：1至1：1)獲得所要之中間物，為米黃色固體(1.09克，41%)。

¹ H NMR(DMSOd6)δ：7.13(d,J＝2.5 Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5,8.9 Hz,1H),6.86(d,J＝8.9 Hz,1H),5.16(t,J＝5.8,1H),4.70－4.50(m,1H),4.30－4.10(m,4H),4.10－3.90(m,1H),4.80－4.70(m,1H),4.70－4.60(m,1H),4.60－4.50(m,1H).

1 iv)甲烷磺酸(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

使中間物1 iii) (1克，4毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(0.62克，1.2當量)與Ms－Cl(0.502克，1.1當量)，並將混合物在0℃下攪拌1小時。以DCM稀釋混合物，並以水洗滌。使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，而得所要之中間物(1.26克，97%)，為無色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。

MS(ESI,m/z)：329.8[M＋H^＋ ].

1 v)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

將中間物1 iv) (57毫克，0.173毫莫耳)與中間物1 ii)(85毫克，2當量)在無水DMSO(1.5毫升)中之溶液於70℃下加熱3天。於冷卻至室溫後，添加水，並以EA萃取混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題化合物，為無色泡沫物(16毫克，19%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.33(d,J＝5.3 Hz,1H),8.04(d,J＝9.1 Hz,1H),7.07(d,J＝2.6 Hz,1H),7.00(m,2H),6.85(m,1H),6.21(d,J＝5.3 Hz,1H),4.74(m,1H),4.55(m,2H),4.25(s,4H),4.14(m,2H),3.99(m,4H),3.81(dd,J＝8.8,7.0 Hz,1H),2.98(m,5H).

MS(ESI,m/z)：478.3[M＋H^＋ ].

實例2：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺

2 i)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸

於(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－羥甲基－四氫唑－2－酮(中間物1 iii) 之對掌異構對映體，製自(S)－丁酸縮水甘油酯，985毫克，3.92毫莫耳)在1：1水/MeCN(20毫升)中之經冷卻至0℃之溶液內，添加二乙醯氧碘基苯(2.83克，2.2當量)與TEMPO(122毫克，0.2當量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，並在室溫下過夜。添加EA與飽和Na₂ CO₃ ，且分離液相。將水層以EA再洗滌一次，然後以1M HCl水溶液小心地酸化。接著，將水相以EA萃取2x。以鹽水洗滌合併之有機層，並以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，而得所要之中間物，為無色固體(847毫克，81%)。

MS(ESI,m/z)：266.3[M＋H^＋ ].

2 ii)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺

於中間物1 ii) (100毫克，0.41毫莫耳)、中間物2 i)(103毫克，0.40毫莫耳)及DIPEA(0.27毫升，4當量)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加HATU(311毫克，2當量)。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。添加EA與水，並分離液相。以EA萃取水相，且將合併之有機萃液以鹽水/水洗滌(3x)，以MgSO₄ 脫水乾燥，在減壓下濃縮。使殘留物自醚－DCM－MeOH結晶，而得標題化合物(41毫克，20%)，為米黃色固體。

MS(ESI,m/z)：492.2[M＋H^＋ ].

實例3：(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

3 i)4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯

於8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(1克，4.18毫莫耳，按WO 2006/032466製成)在無水THF(20毫升)中之溶液內，在－78℃下逐滴添加n－BuLi(2.5M，在己烷中，5毫升，1.2當量)。將混合物於－78℃下攪拌1小時，然後逐滴添加THF(5毫升)中之4－酮基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(0.833克，4.2毫莫耳)。將混合物於－78℃下再攪拌一小時，接著慢慢溫熱至室溫。藉由添加飽和NH₄ Cl水溶液(10毫升)使混合物淬滅，並以EA萃取。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉CC純化(己烷/EA 1：1至EA)，而得所要之中間物(1.0克，66.5%)，為黃色油。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.78(d,J＝4.74 Hz,1H),8.34(d,J＝9.1 Hz,1H),7.47(d,J＝4.74 Hz,1H),7.20－7.10(m,2H),4.05(br,1H),4.08(s,3H), 3.50－3.30(m,2H),2.30－1.95(m,4H),1.51(s,9H).

MS(ESI,m/z)：359.9[M＋H^＋ ].

3 ii)4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－醇

於中間物3 i) (1克，2.78毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，添加TFA(3毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時，在真空中濃縮，並於DCM與NH₄ OH水溶液之間作分液處理。使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，而得所要之中間物(0.69克，95%)，為帶黃色油。

MS(ESI,m/z)：260.0[M＋H^＋ ].

3 iii)(RS)－1－(3－氯基－2－羥基－丙基)－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－醇

將環氧氯丙烷(0.21毫升，2.66毫莫耳)添加至中間物3 ii) (0.69克，2.66毫莫耳)與TEA(0.37毫升，2.66毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌過夜，於水與DCM之間作分液處理。以DCM萃取水相，且使合併之有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)，而得所要之中間物(0.25克)，為黃色油。

MS(ESI,m/z)：352.3[M＋H^＋ ].

3 iv)(RS)－1－[3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺基)－2－羥基－丙基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－醇

將中間物3 iii) (0.25克，0.8毫莫耳)與2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺(120毫克，0.8毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之溶液於回流下加熱過夜。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH 1：1＋0.5% NH₄ OH)，而得所要之中間物(0.24克，65%)，為米黃色泡沫物。

¹ H NMR(DMSOd6)δ：8.79(d,J＝4.74 Hz,1H),8.29(d,J＝9.1 Hz,1H),7.88(d,J＝4.74 Hz,1H),7.28(d,J＝9.1 Hz,1H),6.20－6.10(m,2H),4.20－3.90(m,5H),3.20－2.60(m,8H).

3 v)(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

將CDI(0.073毫克，0.45毫莫耳)添加至中間物3 iv) (0.21克，0.45毫莫耳)在DCM中之溶液內。將混合物在45℃下攪拌2小時，添加CDI(40毫克)，並再持續攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)，而得標題化合物(0.048克，22%)，為米黃色泡沫物。

MS(ESI,m/z)：492.7[M＋H^＋ ].

實例4：(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫 唑－2－酮

4 i)4－羥基－4－環氧乙烷基甲基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯

將4－烯丙基－4－羥基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(3.1克，12.8毫莫耳，根據J.Comb.Chem.2002 ,4 ,125製成)在DCM與0.3M磷酸鹽緩衝劑(pH 8，150毫升)中之溶液以mCPBA(3.5克，1.1當量，70%)處理，並將混合物於室溫下激烈攪拌過夜。添加另外3.5克之mCPBA。在總計24小時後，分離液相，使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。CC(己烷/EA 2：1至1：1至EA)獲得所要之中間物，為無色油(0.88克，26%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：3.90－3.70(m,2H),3.30－3.10(m,3H),2.83(dd,J＝4.1,4.9 Hz,1H),2.51(dd,J＝2.7,4.9 Hz,1H),1.89(dd,J＝3.8,14.5 Hz,1H),1.80－1.40(m,4H),1.47(s,9H).

4 ii)(RS)－4－[3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺基)－2－羥基－丙基]－4－羥基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯

根據程序A，自中間物4 i) (0.88克，3.4毫莫耳)與2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺(517毫克，3.4毫莫耳)開始，在CC(己烷/EA 2：1至1：1)後，所要之中間物係被單離成無色油(1.12克，80%)。

MS(ESI,m/z)：408.9[M＋H^＋ ].

4 iii)(RS)－4－[3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－4－羥基－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯

將中間物4 ii) (1.13克，3毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液，於0℃下以TEA(1.35毫升，3當量)與三光氣(0.335克，0.3當量)在DCM(5毫升)中之溶液處理。將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物於DCM與飽和NaHCO₃ 水溶液之間作分液處理，使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。CC(己烷/EA 2：1)獲得所要之中間物(0.42克，30%)，為無色泡沫物。

MS(ESI,m/z)：434.9[M＋H^＋ ].

4 iv)(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－(4－羥基－六氫吡啶－4－基甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序E，並自中間物4 iii) (0.422克，0.97毫莫耳)開始，所要之中間物係被單離成米黃色泡沫物(0.24克，75%)。

MS(ESI,m/z)：334.8[M＋H^＋ ].

4 v)(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫 唑－2－酮

將中間物4 iv) (0.12克，0.35毫莫耳)與4－氯基－6－甲氧基－喹唑啉(0.07克，0.35毫莫耳)及DIPEA(0.123毫升，2當量)在i－PrOH/DMA(1：1，3毫升)中之混合物於密封燒瓶中，在100℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，倒入水中，並以EA萃取。以鹽水洗滌有機萃液，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。CC(DCM/MeOH 19：1)獲得標題化合物(0.07克，40%)，為米黃色泡沫物。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：8.55(s,1H),7.75(d,J＝9.1 Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,9.1 Hz,1H),7.22(d,J＝2.8 Hz,1H),7.11(d,J＝2.6 Hz,1H),6.97(dd,J＝2.6,8.8 Hz,1H),6.85(d,J＝8.8 Hz,1H),5.0－4.8(m,1H),4.72(s,1H),4.30－4.05(m,5H),4.00－3.90(m,5H),3.80－3.60(m,1H),3.6－3.40(m,2H),2.20－1.60(m,6H).

MS(ESI,m/z)：492.6[M＋H^＋ ].

實例5：(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基甲基]－四氫 唑－2－酮

標題化合物係自中間物4 iv) (0.12克，0.35毫莫耳)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(0.07克，1當量)開始，並按照實例4步驟v) 之程序獲得，為米黃色泡沫物(30毫克，17%)。

MS(ESI,m/z)：492.6[M＋H^＋ ].

實例6：(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

6 i)6－甲氧基－4－六氫吡 －1－基－喹唑啉

將六氫吡(1.1克，12.8毫莫耳)添加至4－氯基－6－甲氧基－喹唑啉(0.5克，2.6毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌1小時，於氯仿與氨水溶液之間作分液處理。以水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。藉CC純化(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)獲得所要之中間物(0.57克，91%)，為黃色油。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.73(s,1H),7.86(d,J＝9.2 Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,9.2 Hz,1H),7.17(d,J＝2.8 Hz,1H),3.94(s,3H),3.75－3.70(m,4H),3.20－3.10(m,4H).

MS(ESI,m/z)：245.0[M＋H^＋ ].

6 ii)(RS)－1－氯基－3－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙－2－醇

將中間物6 i) (0.57克，2.3毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液以TEA(0.32毫升，1當量)與環氧氯丙烷(0.18毫升，1當量)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外之環氧氯丙烷(0.18毫升)，並將混合物在40℃下攪拌24小時。使混合物於DCM與NH₄ OH水溶液之間作分液處理，使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。藉CC純化(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)獲得所要之中間物(0.4克，51%)，為黃色油。

MS(ESI,m/z)：337.0[M＋H^＋ ].

6 iii)(RS)－1－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺基)－3－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙－2－醇

根據程序A，自中間物6 ii) (0.2克，0.59毫莫耳)與2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基胺(0.09克，0.59毫莫耳)開始，在 CC(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)後，獲得所要之中間物，為褐色油(0.1克，38%)。

MS(ESI,m/z)：451.9[M＋H^＋ ].

6 iv)(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

根據程序B，自中間物6 iii) (0.1克，0.22毫莫耳)開始，在CC(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)後，獲得標題化合物，為褐色油(0.09克，85%)。

MS(ESI,m/z)：477.8[M＋H^＋ ].

實例7：(RS)－6－{5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

7 i)(RS)－6－{2－羥基－3－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙胺基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

將中間物6 ii) (0.7克，2.08毫莫耳)與6－胺基－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(0.375克，2.08毫莫耳)及TEA(0.3毫升，1當量)在EtOH(10毫升)中之溶液於80℃下加熱過夜。使混合物濃縮，並於氯仿與氨水溶液之間作分液處理。使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物自EA/醚結晶，而得所要之中間物(0.31克，31%)，為褐色固體。

MS(ESI,m/z)：481.2[M＋H^＋ ].

7 ii)(RS)－6－{5－[4－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

將中間物7 i) (0.31克，0.65毫莫耳)在吡啶(5毫升)中之溶液，於0℃下以三光氣(0.19克，1當量)處理。將混合物在0 ℃下攪拌30分鐘，並在室溫下4小時。以EA(30毫升)稀釋混合物，並以水(5 x 20毫升)洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。藉CC純化(DCM/MeOH 19：1＋0.5% NH₄ OH)獲得標題化合物，為褐色固體(0.019克，6%)。

MS(ESI,m/z)：506.6[M＋H^＋ ].

實例8：(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

8 i)2－甲氧基－8－六氫吡 －1－基－[1,5] 啶

將8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(4.78克，20毫莫耳，按WO 2006/032466製成)與六氫吡(8.6克，100毫莫耳)在1－戊醇(20毫升)中之溶液於80℃下加熱過夜。使混合物冷卻，並濾出沉澱物。以EA(100毫升)稀釋濾液，並以水(20毫升)洗滌。將含有一部份產物之水相以DCM/MeOH 9：1(3 x 30毫升)萃取。合併有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/MeOH 4：1至MeOH)，而得所要之中間物(4.7克，96%)，為黃色油。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：8.43(d,J＝5.3 Hz,1H),8.11(d,J＝9.1 Hz,1H),7.14(d,J＝9.1 Hz,1H),6.88(d,J＝5.3 Hz,1H),3.95(s,3H),3.40－3.60(m,4H),2.90－3.00(m,4H).

MS(ESI,m/z)：245.2[M＋H^＋ ].

8 ii)(RS)－1－氯基－3－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙－2－醇

自中間物8 i) (0.43克，1.76毫莫耳)開始，並按照得自實例6步驟ii) 之程序，所要之中間物係被單離成黃色油(0.24克， 40%)。

MS(ESI,m/z)：336.8[M＋H^＋ ].

8 iii)(RS)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

類似實例6步驟iii) 與iv) ，標題化合物係自中間物8 ii) (0.24克)開始而獲得，為無色泡沫物(0.14克)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.54(d,J＝5.1,1H),8.15(d,J＝9.1 Hz,1H),7.1－7.0(m,3H),6.9－6.8(m,2H),5.90－5.75(m,1H),4.3－4.20(m,4H),4.05(s,3H),4.10－4.00(m,1H),4.90－4.80(m,1H),4.80－4.60(m,4H),3.00－2.80(m,6H).

MS(ESI,m/z)：478.2[M＋H^＋ ].

實例9：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

9 i)(R)－1－氯基－3－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙－2－醇

將中間物8 i) (4.7克，19毫莫耳)在無水MeOH(100毫升)中之溶液以MgSO₄ (無水，5克)與(R)－環氧氯丙烷(3.8毫升，2.5當量)處理。將混合物在35℃下攪拌過夜，於矽藻土上過濾，及在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM中，並以水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使產物藉CC純化(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)，獲得4.8克(75%)所要之中間物，為帶黃色油。

MS(ESI,m/z)：337.4[M＋H^＋ ].

9 ii)(5R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

根據程序D，自中間物9 i) (0.17克，0.5毫莫耳)與(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－胺甲基酸苄酯(0.143克，0.5毫莫耳)開始，獲得標題化合物，為無色泡沫物(0.13克，54%)。

MS(ESI,m/z)：478.2[M＋H^＋ ].

下述實例係類似實例9，使用環氧氯丙烷之適當組態異構物與適當胺甲基酸苄酯，製自中間物8i) ：

實例41：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

41 i)[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯

將8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(1.50克，6.27毫莫耳，按WO 2006/032466製成)與(S)－(－)－3－(第三－丁氧羰基胺基)四氫吡咯(1.17克，6.27毫莫耳)在戊醇(5毫升)與DIPEA(1.24毫升，1.2當量)中之混合物於80℃下加熱過夜。在真空中，於高溫(50－60℃)下移除大部份溶劑。將殘留物以醚研製，以移除殘留胺。濃縮母液，並使殘留物於SiO₂ 上層析(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000：50：4)，而得所要之中間物，為米黃色泡沫物(1.86克，86%)。

MS(ESI,m/z)：345.2[M＋H^＋ ].

41 ii)(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

於中間物41 i) (913毫克，2.65毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加Et₃ SiH(0.463毫升，1.1當量)與TFA(5毫升)。將所形成之溶液在室溫下攪拌30分鐘。使溶液濃縮至乾涸，然後以DCM稀釋，並以NH₄ OH水溶液鹼化。將水層以9：1 DCM/MeOH萃取兩次。使合併之有機層以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，而得所要之中間物，為褐色固體(535毫克，83%)。

MS(ESI,m/z)：245.2[M＋H^＋ ].

41 iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

將中間物41 ii) (50毫克，0.152毫莫耳)與甲烷磺酸(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫唑－5－基甲酯(中間物1 iv) 之對掌異構對映體，類似實例1步驟iii) 與iv) ，製自(S)－丁酸縮水甘油酯，111毫克，3當量)在無水DMSO(1.5毫升)中之溶液於70℃下加熱3天。於冷卻至室溫後，添加水，並以EA萃取混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，並使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物(18毫克，25%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.32(d,J＝5.3 Hz,1H),8.05(d,J＝9.1 Hz,1H),7.01(m,3H),6.82(m,1H),6.39(d,J＝5.6 Hz,1H),4.72(m,1H),4.19(m,5H),3.96(m,6H),3.79(m,2H),3.52(m,1H),2.99(m,2H),2.19(m,1H),1.89(m,1H).

MS(ESI,m/z)：478.0[M＋H^＋ ].

實例42：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

標題化合物係類似實例41，得自(R)－(＋)－3－(第三－丁氧羰基胺基)四氫吡咯，為無色泡沫物(150毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：478.0[M＋H^＋ ].

實例43：(RS)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－3－(5－甲基－吡啶－2－基)－四氫 唑－2－酮

43 i)(RS)－環氧乙烷基甲基－胺甲基酸苄酯

將烯丙基－胺甲基酸苄酯(9.6克，50毫莫耳)在DCM(250毫升)中之溶液以mCPBA(11.55克，50毫莫耳，75%純度)處理，並將混合物在室溫下攪拌4小時。藉由添加1M NaOH水溶液將混合物之pH值調整至9。分離液相，並使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉CC純化(己烷/EA 2：1)，而得所要之中間物(7.4克，71%產率)，為無色油。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：7.35(m,5H),5.11(s,2H),4.97(s,1H),3.62(m,1H),3.27(m,1H),3.09(m,1H),2.78(t,J＝4.4 Hz,1H),2.59(dd,J＝4.4,2.6 Hz,1H).

43 ii)(RS)－{2－羥基－3－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基]－丙基}－胺甲基酸苄酯

將中間物8 i) (1.22克，5毫莫耳)與中間物43 i) (1.03克，5毫莫耳)在EtOH/H₂ O(9：1，30毫升)中之溶液於80℃下加熱過夜。使混合物在真空中濃縮，並藉CC純化(EA/MeOH 9：1)，而得所要之中間物(1.72克，76%產率)，為帶黃色泡沫物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.54(d,J＝5.0 Hz,1H),8.15(d,J＝9.1 Hz,1H),7.35(m,5H),7.07(d,J＝9.1 Hz,1H),6.82(d,J＝5.3 Hz,1H),5.25(dd,J＝1.8,0.6 Hz,1H),5.12(s,2H),4.02(s,3H),3.88(m,1H),3.66(m,5H), 3.18(m,1H),2.94(m,2H),2.70(m,2H),2.47(m,2H).

MS(ESI,m/z)：452.3[M＋H^＋ ].

43 iii)(RS)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

將中間物43 ii) (1.6克，3.5毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液以NaH分散液(0.17克，1當量，50%)處理。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，以水稀釋，並藉由添加1M HCl水溶液調整pH值至5。將水相以EA與DCM萃取數次。使合併之有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以醚研製，並過濾，而得所要之中間物(0.98克，80%產率)，為無色固體。

MS(ESI,m/z)：344.5[M＋H^＋ ].

43 iv)(RS)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－3－(5－甲基－吡啶－2－基)－四氫 唑－2－酮

使中間物43 iii) (0.1克，0.29毫莫耳)、Cs₂ CO₃ (0.116克)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿複合物(5.2毫克)及(BINAP)(13毫克)在二氧陸圜(4.5毫升)中之混合物音振10分鐘。混合物從紅色轉變成橘色。添加2－溴基－5－甲基吡啶(0.05克，0.29毫莫耳)，並將混合物在100℃下加熱過夜。使混合物冷卻，並於水與EA之間作分液處理。以飽和NH₄ Cl溶液洗滌有機萃液，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以醚研製，並過濾，而得標題化合物(0.053克，42%產率)，為帶紅色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.54(d,J＝5.0 Hz,1H),8.14(m,3H),7.53(m,1H),7.07(d,J＝9.1 Hz,1H),6.83(d,J＝5.3 Hz,1H),4.85(m,1H),4.35(m,1H),4.03(m,4H),3.68(m,4H),2.90(m,6H),2.30(s,3H).

MS(ESI,m/z)：435.4[M＋H^＋ ].

實例44：(RS)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－3－(5－三氟甲基－吡啶－2－基)－四氫 唑－2－酮

將中間物43 iii) (0.1克，0.29毫莫耳)與2－氯基－5－三氟甲基－吡啶(0.053克，0.29毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液以NaH分散液(0.013克，1當量，50%)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，並在60℃下加熱3.5小時。使混合物冷卻，並於水與EA之間作分液處理。使有機萃液以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)，而得標題化合物(0.03克，21%產率)，為帶黃色油。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.60(m,1H),8.54(m,1H),8.39(m,1H),8.16(d,J＝8.8 Hz,1H),7.92(m,1H),7.08(d,J＝9.1 Hz,1H),6.83(m,1H),4.89(m,1H),4.40(m,1H),4.09(m,1H),4.04(m,3H),3.69(m,4H),2.90(m,8H).

MS(ESI,m/z)：489.2[M＋H^＋ ].

實例45：6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

45.i)[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺甲基酸苄酯

於經烘箱乾燥之小玻瓶中，裝填8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶(市購；2.0克，7.78毫莫耳)、醋酸鈀(II)(70毫克，0.31毫莫耳)、DPEphos(335毫克，0.62毫莫耳)、K₃ PO₄ (4.13克，19.45毫莫耳)及一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯(1.68克，8.17毫莫耳)。將所形成之混合物以氬滌氣數分鐘。然後經由注射器，添加二氧陸圜(25毫升)，並將所形成之懸浮液以氬滌氣3分鐘。接著，將混合物在85℃下加熱過夜。於真空中移除溶劑，並以EA/水萃取殘留物。以鹽水洗滌有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。於所形成之固體中，添加TBME與數滴DCM及MeOH，且使混合物音振5分鐘，及過濾，而得標題中間物，為米黃色固體(2.53克，85%)。

MS(ESI,m/z)：338.1[M＋H^＋ ].

45.ii)1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺

根據程序G，並自中間物45.i) 開始，所要之中間物係被單離成無色固體(1.13克，70%)。

MS(ESI,m/z)：249.5[M＋H^＋ ].

45.iii)6－[(S)－3－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－2－羥基－丙胺基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

於第三－丁基－二甲基－((S)－1－環氧乙烷基甲氧基)－矽烷(市購；13.0克，69毫莫耳)在MeCN(220毫升)中之溶液內，添加LiClO₄ (22克，207毫莫耳)。添加6－胺基－4H－苯并[1,4]－3－酮(市購；11.45克，64毫莫耳)，並將混合物在50℃下攪拌6小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000/25/2－>1000/100/2)，而得標題化合物，為淡褐色泡沫物(11.16克，44%)。

MS(ESI,m/z)：353.3[M＋H^＋ ].

45.iv)6－[(S)－5－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

將中間物45.iii) (11.16克，30毫莫耳)與CDI(5.57克，33毫莫耳)在THF(130毫升)中之溶液於50℃下加熱2小時；使混合物在真空中濃縮，並於EA與水之間作分液處理。過濾一部份結晶產物，並以H₂ O與EA洗滌，獲得5.21克。以鹽水洗滌有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物純化藉CC純化(DCM/MeOH 1000：50：4)，獲得另外2.28克，為無色固體(7.49克，63%)。

MS(ESI,m/z)：379.2[M＋H^＋ ].

45.v)6－((S)－5－羥甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

將中間物45.iv) (11.49克，29.1毫莫耳)在THF(30毫升)中之懸浮液以TBAF(1M，在THF中，29.1毫升)處理。將黃色溶液在0℃下攪拌3小時，然後於水與EA之間作分液處理。過濾一部份結晶產物，並以H₂ O與EA洗滌，獲得6.49克。以EA萃取(3x)水相。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。以EA研製粗產物，獲得1.23克(整體7.72克，95%，為灰白色固體)。

MS(ESI,m/z)：265.5[M＋H^＋ ].

45.vi)甲烷磺酸(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－6－基)－四氫 唑－5－基甲酯

類似中間物1.iv)之製備，標題化合物係得自中間物45.v，為灰白色固體(1.40克，44%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.72(s,1H),7.29(dd,J＝2.1,0.6 Hz,1H),6.94(m,2H),4.95(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,2H),4.11(t,J＝9.1 Hz,1H),3.73(m,2H),3.23(s,3H).

MS(ESI,m/z)：343.2[M＋H^＋ ].

45.vii)6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物45.ii) 與45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(49毫克，28%)。

MS(ESI,m/z)：495.1[M＋H^＋ ].

實例46：(R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫 唑－2－酮

46.i)(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－羥甲基－四氫 唑－2－酮

自(3－氟基－4－甲基－苯基)－胺甲基酸苄酯(根據程序C，製自3－氟基－4－甲基－苯胺與CbzCl)與(S)－丁酸縮水甘油酯開始，並按照關於製備中間物1.iii) 所述之程序(程序D)，獲得標題化合物，為黃色固體(4.16克，65%)。

MS(ESI,m/z)：226.0[M＋H^＋ ].

46.ii)甲烷磺酸(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

類似實例1.iv) ，標題化合物係得自中間物46.i 與Ms－Cl，為黃色固體(1.62克，100%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：7.44(dd,J＝12.3,2.1 Hz,1H),7.24(m,2H),4.98(m,1H),4.47(m,2H),4.16(t,J＝9.4 Hz,1H),3.80(m,1H),3.23(s,3H),2.19(d,J＝1.5 Hz,3H).

46.iii)(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－碘基甲基－四氫 唑－2－酮

將中間物46.ii) (640毫克，2.11毫莫耳)與NaI(1.27克，8.44毫莫耳)在丙酮(12毫升)中之混合物於回流下加熱3小時。蒸發溶劑，並以水/DCM萃取殘留物。以鹽水洗滌有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得標題化合物，為黃色固體(600毫克，85%)。

MS(ESI,m/z)：335.9[M＋H^＋ ].

46.iv)(R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫 唑－2－酮

根據程序I，並自中間物45.ii) 與中間物46.iii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(45毫克，35%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.30(d,J＝4.7 Hz,1H),8.01(d,J＝9.1 Hz,1H),7.36(m,1H),7.14(m,2H),6.95(d,J＝9.1 Hz,1H),4.94(m,2H),4.75(m,1H),4.42(m,2H),3.96(m,6H),3.05(m,1H),2.93(m,1H),2.24(d,J＝1.8 Hz,3H).

MS(ESI,m/z)：456.6[M＋H^＋ ].

實例47：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

47.i)甲烷磺酸(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

標題化合物係按實例1)步驟1.iv)中所述，製自中間物1 iii)之(S)對掌異構物，且單離成無色物質(1.11克，50%)。

MS(ESI,m/z)：330.1[M＋H^＋ ].

47 ii)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－碘基甲基－四氫 唑－2－酮

標題化合物係按照實例46步驟46.iii) 中所述之程序，自中間物47.i) 與NaI開始而獲得，為無色固體(393毫克，70%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：7.07(d,J＝2.6 Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,2.6 Hz,1H),6.85(d,J＝8.9 Hz,1H),4.68(m,1H),4.24(s,4H),4.10(t,J＝9.1 Hz,1H),3.72(dd,J＝9.1,5.9 Hz,1H),3.46(m,1H),3.33(m,1H).

MS(ESI,m/z)：362.1[M＋H^＋ ].

47.iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

標題化合物係按照程序I，自中間物45.ii) 與47.ii) 開始，被單離成無色固體(50毫克，45%)。

MS(ESI,m/z)：482.2[M＋H^＋ ].

實例48：6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

48.i)6－[(S)－3－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－2－羥基－丙胺基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

類似中間物45.v) 之製備，並自6－胺基－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(市購)開始，獲得標題化合物，為淡褐色泡沫物(11.16克，44%)。

MS(ESI,m/z)：369.3[M＋H^＋ ].

48.ii)6－[(S)－5－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

類似中間物45.iv) 之製備，標題化合物係得自中間物48.i) ，為灰白色固體(7.49克，63%)。

MS(ESI,m/z)：395.1[M＋H^＋ ].

48.iii)6－((S)－5－羥甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

類似中間物45.iii) 之製備，標題化合物係得自中間物48.ii) ，為無色固體(7.72克，95%)。

MS(ESI,m/z)：281.3[M＋H^＋ ].

48.iv)甲苯－4－磺酸(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲酯

於中間物48.iii) (3.2克，11.5毫莫耳)與DMAP(1.40克，11.5毫莫耳)在DCM(80毫升)中之經冷卻至0℃溶液內，添加TEA(4.6毫升，33.3毫莫耳)與對－Ts－Cl(2.2克，11.5毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後添加水。過濾所形成之固體，而得標題化合物，為米黃色固體(4.19克，84%)。

MS(ESI,m/z)：435.2[M＋H^＋ ].

48.v)6－((S)－5－碘基甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

使中間物48.iv) (4.19克，9.64毫莫耳)與NaI(5.78克，38.57毫莫耳)在丙酮(70毫升)中之懸浮液回流5小時。蒸發溶劑，並以水/DCM萃取殘留物。於是所要之產物係沉澱，為淡粉紅色固體(3.39克，90%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.54(s,1H),7.30(m,2H),7.11(dd,J＝8.5,2.1 Hz,1H),4.69(m,1H),4.13(t,J＝9.1 Hz,1H),3.57(m,3H),3.43(s,2H).

MS(ESI,m/z)：391.1[M＋H^＋ ].

48.vi)6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物45.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(40毫克，24%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.47(s,1H),8.29(d,J＝4.7 Hz,1H),8.00(d,J＝9.1 Hz,1H),7.49(d,J＝2.3 Hz,1H),7.24(m,1H),6.95(d,J＝8.5 Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),4.92(m,2H),4.76(m,1H),4.42(m,2H),4.03(t,J＝8.8 Hz,1H),3.89(m,5H),3.36(s,2H),3.06(dd,J＝12.9,4.1 Hz,1H),2.90(dd,J＝12.9,5.6 Hz,1H).

MS(ESI,m/z)：511.2[M＋H^＋ ].

實例49：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

49.i)[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自三氟甲烷磺酸6－甲氧基－喹啉－4－基酯(根據WO2000040554製成)與一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯(市購)開始，在CC(DCM/MeOH/NH₄ OH：100/50/4)後，所要之中間物係被單離成黃色固體(1.25克，35%)。

MS(ESI,m/z)：364.3[M＋H^＋ ].

49.ii)1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺

根據程序G，但使用Pd(OH)₂ 代替Pd/C，並自中間物49.i) 開始，所要之中間物係被單離成黃色固體(248毫克，33%)。

MS(ESI,m/z)：230.4[M＋H^＋ ].

49.iii)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物49.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(17毫克，15%)。

MS(ESI,m/z)：492.0[M＋H^＋ ].

實例50：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

50.i)[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自三氟甲烷磺酸6－甲氧基－[1,5]啶－4－基酯(根據WO 02/008224製成)與一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯開始，在以醚研製後，所要之中間物係被單離成無色固體(5.05克，71%)。

MS(ESI,m/z)：365.2[M＋H^＋ ].

50.ii)1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺

根據程序G，並自中間物50.i) 開始，所要之中間物係被單離成無色固體(1.55克，59%)。

MS(ESI,m/z)：231.6[M＋H^＋ ].

50.iii)(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序I，並自中間物50.ii) 與中間物46.iii 開始，標題化合物係被單離成無色固體(33毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：438.3[M＋H^＋ ].

實例51：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序I，並自中間物50.ii) 與中間物47.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(39毫克，30%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.31(d,J＝5.3 Hz,1H),8.02(d,J＝9.1 Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(m,2H),6.82(m,1H),6.20(d,J＝5.3 Hz,1H),467(m,3H),4.22(s,4H),4.11(m,3H),3.98(s,3H),3.83(m,2H),3.02(m,1H),2.92(m,1H),2.04(m,1H).

MS(ESI,m/z)：464.3[M＋H^＋ ].

實例52：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物50.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(22毫克，18%)。

MS(ESI,m/z)：477.0[M＋H^＋ ].

或者，標題化合物係根據下文步驟52.i) 至52.iii) 合成。

52.i)3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4] －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯

根據程序H，並自3－胺基－一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯(市購)與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡米黃色固體(960毫克，52%)。

MS(ESI,m/z)：419.2[M＋H^＋ ].

52.ii)6－[(R)－5－(一氮四圜－3－基胺基甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序E，並自中間物52.i) 開始，標題化合物係被單離成淡米黃色固體(552毫克，100%)。

MS(ESI,m/z)：319.1[M＋H^＋ ].

52.iii)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序F，並自三氟甲烷磺酸6－甲氧基－[1,5]啶－4－基酯(根據WO 02/008224製成)與中間物52.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(270毫克，38%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.35(d,J＝5.0 Hz,1H),8.06(m,2H),7.49(m,1H),7.00(d,J＝9.1 Hz,1H),6.94(m,1H),6.75(m,1H),6.24(d,J＝5.3 Hz,1H),4.72(m,3H),4.57(s,2H),4.15(m,1H),4.00(m,5H),3.49(m,2H),3.05(m,1H),2.94(m,1H).

MS(ESI,m/z)：477.0[M＋H^＋ ].

實例53：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物50.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(252毫克，33%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：9.08(m,1H),8.32(d,J＝5.0 Hz,1H),8.03(d,J＝9.1 Hz,1H),7.52(d,J＝2.1 Hz,1H),7.23(m,1H),6.97(d,J＝8.8 Hz,1H),6.83(m,1H),6.19(m,1H),4.68(m,3H),4.13(m,2H),3.92(m,6H),3.33(s,2H),3.05(m,1H),2.90(m,1H).

MS(ESI,m/z)：493.0[M＋H^＋ ].

實例54：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

54.i)[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自4－氯基－6－甲氧基－喹唑啉(市購)與一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯開始，所要之中間物係被單離成無色固體(0.62克，59%)。

MS(ESI,m/z)：365.2[M＋H^＋ ].

54.ii)1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺

根據程序G，並自中間物54.i) 開始，所要之中間物係被單離成無色固體(0.31克，82%)。

MS(ESI,m/z)：231.4[M＋H^＋ ].

54.iii)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物54.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(5毫克，5%)。

MS(ESI,m/z)：476.9[M＋H^＋ ].

實例55：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

55.i)甲烷磺酸(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲酯

使中間物48.iii) (2.77克，9.88毫莫耳)在無水DCM(100毫升)與DIPEA(4.7毫升，28.2毫莫耳)中之溶液冷卻至0℃，並逐滴添加Ms－Cl(1.07毫升，13.8毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，並以DCM萃取混合物，且以水洗滌合併之有機層。將黃色殘留物以EA/DCM/醚研製，而得標題化合物，為無色固體(2.45克，69%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.57(s,1H),7.31(m,2H),7.10(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),4.98(m,1H),4.48(m,2H),4.13(t,J＝9.4 Hz,1H),3.75(dd,J＝9.4,6.4 Hz,1H),3.43(s,2H),3.23(s,3H).

MS(ESI,m/z)：359.3[M＋H^＋ ].

55.ii)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹唑啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－ 甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物54.ii) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(10毫克，10%)。

MS(ESI,m/z)：493.1[M＋H^＋ ].

實例56：6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

於實例53在MeOH(1.5毫升)與數滴DCE中之溶液內，添加甲醛之37%水溶液。10分鐘後，添加NaBH₃ CN，並將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由添加0.1M HCl使反應淬滅。添加EA，並使用NH₄ OH使混合物鹼化。將水層以EA萃取(2x)，且以水與鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000－50－4)，而得標題化合物，為無色固體(14毫克，91%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.35(m,2H),8.06(d,J＝9.1 Hz,1H),7.41(d,J＝2.3 Hz,1H),7.24(m,1H),7.00(m,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),6.25(d,J＝5.3 Hz,1H),4.79(m,1H),4.22(m,2H),4.03(m,2H),3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.80(dd,J＝9.1,7.0 Hz,1H),3.63(m,1H),3.39(s,2H),2.77(m,2H),2.39(s,3H).

MS(ESI,m/z)：507.1[M＋H^＋ ].

實例57：6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

57.i)甲苯－4－磺酸(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲酯

標題化合物係根據關於中間物48.iv) 所述之程序，自中間物48.iii) 之對掌異構物開始製備，得自第三－丁基－二甲基－((R)－1－環氧乙烷基甲氧基)－矽烷，為灰白色固體(400毫克，30%)。

MS(ESI,m/z)：435.3[M＋H^＋ ].

57.ii)6－((R)－5－碘基甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

標題化合物係根據關於實例46步驟46.iii) 所述之程序，製自中間物57.i) 。其係以灰白色固體獲得(120毫克，33%)。

MS(ESI,m/z)：391.1[M＋H^＋ ].

57.iii)6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物50.ii) 與中間物57.ii) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(19毫克，13%)。

MS(ESI,m/z)：493.0[M＋H^＋ ].

實例58：(RS)－6－(5－{2－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

58.i)(RS)－6－[4－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－2－羥基－丁基胺基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

將(RS)－第三－丁基－二甲基－(2－環氧乙烷基－乙氧基)－矽烷(4克，20毫莫耳，根據雜環(1987),25(1),329－32製成)與6－胺基－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(4克，20毫莫耳)在EtOH/水9：1(140毫升)中之溶液於80℃下加熱2天。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為褐色油(2.2克，29%)。

MS(ESI,m/z)：383.2[M＋H^＋ ].

58.ii)(RS)－6－{5－[2－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序B，標題中間物係得自中間物58.i) ，並在CC(DCM/MeOHNH₄ OH 1000：50：4)後，單離成橘色固體(1.53克，65%)。

MS(ESI,m/z)：409.4[M＋H^＋ ].

58.iii)(RS)－6－[5－(2－羥基－乙基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

將中間物58.ii) (1.50克，3.67毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液以TBAF溶液(1M，在THF中，1當量)處理。將溶液在0℃下攪拌2小時，然後添加水與EA。以EA萃取水相。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物自醚/EA再結晶，而得標題中間物，為米黃色固體(730毫克，68%)。

MS(ESI,m/z)：295.1[M＋H^＋ ].

58.iv)(RS)－甲烷磺酸2－[2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基]－乙酯

使中間物58.iii) (700毫克，2.34毫莫耳)在無水DCM(12毫升)與DIPEA(1.1毫升，6.8毫莫耳)中之溶液冷卻至0℃，並逐滴添加Ms－Cl(0.23毫升，2.9毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，並以DCM萃取混合物，且以水洗滌合併之有機層。使黃色殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為米黃色(795毫克， 90%)。

MS(ESI,m/z)：373.1[M＋H^＋ ].

58.v)(RS)－6－(5－{2－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物50.ii) 與中間物58.iv) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(38毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：507.1[M＋H^＋ ].

實例59：6－[(S)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物1.ii) 與中間物57.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(8毫克，9%)。

MS(ESI,m/z)：507.0[M＋H^＋ ].

實例60：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

根據程序J，並自中間物41.ii) 與中間物2.i) 開始，標題化合物係被單離成淡無色固體(8毫克，9%)。

MS(ESI,m/z)：492.3[M＋H^＋ ].

實例61：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

61.i)(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

標題化合物係類似實例41(步驟41.i)與41.ii))，得自(R)－(＋)－3－(第三－丁氧羰基胺基)四氫吡咯(市購)，為無色固體(627毫克，54%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：245.2[M＋H^＋ ].

61.ii)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

標題化合物係按照程序J，得自中間物61.i) 與中間物2.i) ，且單離成無色泡沫物(20毫克，34%)。

MS(ESI,m/z)：492.2[M＋H^＋ ].

實例62：(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

62.i)(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸

根據關於中間物2.i) 所述之程序，自中間物46.i) 開始而製成。獲得標題化合物，為無色固體(1.01克，79%)。

MS(ESI,m/z)：240.3[M＋H^＋ ].

62.ii)(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

標題化合物係按照程序J，得自中間物62.i) 與中間物61.i) ，且單離成米黃色固體(41毫克，67%)。

MS(ESI,m/z)：466.2[M＋H^＋ ].

實例63：(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

標題化合物係類似實例60，得自中間物62.i) 與41.ii) ，為米黃色固體(34毫克，55%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.35(m,1H),8.07(d,J＝9.1 Hz,1H),7.36(dd,J＝11.7,2.3 Hz,1H),7.16(t,J＝8.5 Hz,1H),7.04(m,3H),6.42(m,1H),4.95(dd,J＝9.1,6.7 Hz,1H),4.66(m,1H),4.25(m,3H),4.01(m,6H),2.33(m,1H),2.26(m,3H),2.09(m,1H).

MS(ESI,m/z)：466.3[M＋H^＋ ].

實例64：6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

64.i)[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯

根據程序F，並自8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶與(S)－(－)－3－(第三－丁氧羰基胺基)四氫吡咯開始，標題中間物係被單離成黃色油(304毫克，48%)。

MS(ESI,m/z)：363.1[M＋H^＋ ].

64.ii)(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

根據程序E，並自中間物64.i) 開始，標題中間物係被單離成淡黃色固體(176毫克，81%)。

MS(ESI,m/z)：263.3[M＋H^＋ ].

64.iii)6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物64.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(12毫克，32%)。

MS(ESI,m/z)：509.1[M＋H^＋ ].

實例65：6－((R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物64.ii) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(71毫克，54%)。

MS(ESI,m/z)：525.1[M＋H^＋ ].

實例66：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自中間物64.ii) 與中間物47.i)) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(3毫克，10%)。

MS(ESI,m/z)：496.3[M＋H^＋ ].

實例67：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自中間物41.ii) 與中間物46.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(15毫克，29%)。

MS(ESI,m/z)：452.2[M＋H^＋ ].

實例68：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

標題化合物係按照程序H，得自中間物61.i) 與中間物46.ii) ，且被單離成無色泡沫物(22毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：452.3[M＋H^＋ ].

實例69：6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物41.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(15毫克，26%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：9.29(寬廣s,1H),8.30(m,1H),8.06(m,1H),7.25(m,1H),6.97(d,J＝8.8 Hz,1H),6.86(m,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),6.37(d,J＝5.9 Hz,1H),4.70(m,1H),4.51(m,2H),4.12(dd,J ＝11.4,5.6 Hz,1H),3.91(m,7H),3.72(dd,J＝8.5,6.7 Hz,1H),3.51(m,1H),3.00(d,J＝5.0 Hz,2H),2.19(m,1H),1.90(m,1H).

MS(ESI,m/z)：491.0[M＋H^＋ ].

實例70：6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物41.ii) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(19毫克，19%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：9.18(s,1H),8.28(d,J＝5.6 Hz,1H),8.02(d,J＝9.1 Hz,1H),7.28(m,1H),7.15(m,1H),6.95(d,J＝9.1 Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),6.34(d,J＝5.6 Hz,1H),4.71(m,1H),4.10(dd,J＝11.1,5.3 Hz,1H),3.91(m,7H),3.74(dd,J＝8.5,6.7 Hz,1H),3.51(m,1H),3.33(s,2H),3.01(m,1H),2.16(m,1H),1.90(m,1H).

MS(ESI,m/z)：506.9[M＋H^＋ ].

實例71：6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

標題化合物係按照程序H，得自中間物55.i) 與中間物61.i) ，且被單離成淡黃色固體(18毫克，30%)。

MS(ESI,m/z)：507.0[M＋H^＋ ].

實例72：6－((R)－5－{[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

標題化合物係按照程序H，得自中間物45.vi) 與中間物61.i) ，且被單離成淡黃色固體(20毫克，35%)。

MS(ESI,m/z)：490.9[M＋H^＋ ].

實例73：(3R ^＊ ,4S ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－4－{[(S)－2－酮基－3－(3－ 酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸乙酯

73.i)(3R ^＊ ,4S ^＊ )－4－苄胺基－四氫吡咯－1,3－二羧酸1－第三－丁酯3－乙酯

於(RS)－4－酮基－四氫吡咯－1,3－二羧酸1－第三－丁酯3－乙酯(市購；1克，3.9毫莫耳)在EtOH(15毫升)中之溶液內，添加苄胺(0.85毫升，777毫莫耳)與AcOH(0.45毫升，7.77毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌3小時。然後在室溫下添加氰基硼氫化鈉(0.98克，15.5毫莫耳)，並將混合物加熱至75℃，歷經5小時，接著15小時至50℃，及再一次1小時至75℃。在減壓下濃縮混合物，添加水，並以EA萃取3x混合物。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(庚烷/EA，2：1至1：1)，而得標題中間物，為黃色油(0.73克，54%)。

MS(ESI,m/z)：349.2[M＋H^＋ ].

73.ii)(3R ^＊ ,4S ^＊ )－4－苄胺基－四氫吡咯－3－羧酸乙酯

根據程序E，並自中間物73.i) 開始，標題中間物係被單離成褐色固體(434毫克，85%)。

MS(ESI,m/z)：249.4[M＋H^＋ ].

73.iii)(3R ^＊ ,4S ^＊ )－4－苄胺基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸乙酯

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(市購)與中間物73.ii) 開始，所要之中間物係被單離成黃色油(331毫克，47%)。

MS(ESI,m/z)：407.4[M＋H^＋ ].

73.iv)(3R ^＊ ,4S ^＊ )－4－胺基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸乙酯

使中間物73.iii) (331毫克，0.81毫莫耳)在EtOH(7毫升)與AcOH(1當量)中之溶液於Pd(OH)₂ (64毫克)上氫化48小時。濾出觸媒，並使濾液在減壓下濃縮。添加飽和NH₄ OH水溶液，並以DCM－MeOH 9：1萃取(3x)混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，及藉CC純化(DCM/MEOH/NH₄ OH 1000：100：8)，而得標題中間物，為黃色油(137毫克，53%)。

MS(ESI,m/z)：317.3[M＋H^＋ ].

73.v)(3R ^＊ ,4S ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－4－{[(S)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸乙酯

根據程序H，並自中間物73.i v) 與中間物57.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(15毫克，12%)。

MS(ESI,m/z)：579.2[M＋H^＋ ].

實例74：(3R ^＊ ,4S ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－3－羧酸

於中間物73.v) (12毫克，0.021毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之溶液內，添加HCl 37%(0.029毫升)，並將混合物在室溫下攪拌48小時。使所形成之懸浮液在減壓下濃縮，並將殘留物以MeOH與EA研製，過濾，及以EA洗滌，而得標題化合物鹽酸鹽，為淡褐色固體(12毫克，99%)。

MS(ESI,m/z)：551.4[M＋H^＋ ].

實例75：6－((R)－5－{[(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

75.i)(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－疊氮基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

根據程序F，並自(3R^＊ ,4R^＊ )－4－疊氮基－四氫吡咯－3－醇(根據WO2007053498製成)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題中間物係被單離成米黃色固體(1.53克，51%)。

MS(ESI,m/z)：287.3[M＋H^＋ ].

75.ii)8－((3R ^＊ ,4R ^＊ )－3－疊氮基－4－甲氧基－四氫吡咯－1－基)－2－甲氧基－[1,5] 啶

在室溫下，於中間物75.i) (386毫克，1.35毫莫耳)在無水DMF(8毫升)中之溶液內，添加NaH(60%，在礦油中，65毫克，1.62毫莫耳)與MeI(0.13毫升，2.02毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水與EA，並以EA萃取混合物。將合併之有機層以水(2x)與鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為淡黃色固體(128毫克，32%)。

MS(ESI,m/z)：301.4[M＋H^＋ ].

75.iii)(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

使中間物75.ii) (128毫克，0.43毫莫耳)在EtOH(5毫升)中之溶液於Pd(OH)₂ (23毫克)上氫化2小時。濾出觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，而得標題中間物，為暗黃色油(110毫克，94%)。

MS(ESI,m/z)：275.4[M＋H^＋ ].

75.iv)6－((R)－5－{[(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物75.iii) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(15毫克，17%)。

MS(ESI,m/z)：537.3[M＋H^＋ ].

實例76：6－((R)－5－{[(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

76.i)(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－胺基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

使中間物75.i) (518毫克，1.81毫莫耳)在EtOH(20毫升)中之溶液於Pd(OH)₂ (23毫克)上氫化2小時。濾出觸媒，並使濾液濃縮，而得標題中間物，為淡黃色泡沫物(510毫克)，將其直接使用於下一步驟中，無需進一步純化。

MS(ESI,m/z)：261.2[M＋H^＋ ].

76.ii)6－((R)－5－{[(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物76.i) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(37毫克，32%)。

MS(ESI,m/z)：523.1[M＋H^＋ ].

實例77：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3R ^＊ ,4R ^＊ )－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自中間物76.i) 與中間物47.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(22毫克，32%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.11(dd,J＝5.3,1.5 Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.5 Hz,1H),7.02(m,1H),6.83(m,3H),6.13(d,J＝4.7,Hz 1H),4.68(m,1H),4.14(m,7H),3.92(m,5H),3.72(m,1H),3.61(m,1H),3.35(m,1H),3.07(m,1H),2.95(m,1H).

MS(ESI,m/z)：494.2[M＋H^＋ ].

實例78：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

78.i)(2S,4R)－4－苄胺基－2－(2,2－二甲基－丙醯氧基甲基)－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

於2－(2,2－二甲基－丙醯氧基甲基)－4－酮基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(根據WO2007017828製成，8.0克，26.7毫莫耳)與苄胺(2.9毫升，1當量)在DCE(100毫升)中之溶液內，添加NaBH(OAc)₃ (7.9克，1.4當量)與AcOH(1.53毫升，1當量)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。藉由添加NH₄ OH使混合物淬滅，並以EA萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機層，以Na₂ SO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM/MeOHNH₄ OH 1000：25：2)，而得標題中間物，為黃色油 (10.2克，98%)。

MS(ESI,m/z)：391.7[M＋H^＋ ].

78.ii)(2S,4R)－4－苄胺基－2－羥甲基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

於室溫下，將NaOMe(1.44毫升，26.6毫莫耳)添加至中間物78.i) (9.91克，25.4毫莫耳)酯在MeOH(100毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。藉由添加10%檸檬酸使反應淬滅。並以EA稀釋。分離液層，且以EA萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題中間物，為暗色油(7.43克，96%)。

MS(ESI,m/z)：307.5[M＋H^＋ ].

78.iii)((2S,4R)－4－苄胺基－四氫吡咯－2－基)－甲醇

根據程序E，並自中間物78.ii) 開始，標題化合物係被單離成暗色油(5.93克，100%)。

MS(ESI,m/z)：206.9[M＋H^＋ ].

78.iv)[(2S,4R)－4－苄胺基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－2－基]－甲醇

根據程序F，並自中間物78.iii) 與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題中間物係被單離成褐色泡沫物(2.48克，27%)。

MS(ESI,m/z)：365.1[M＋H^＋ ].

78.v)[(2S,4R)－4－胺基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－2－基]－甲醇

使中間物78.iv) (640毫克，1.76毫莫耳)與AcOH(0.10毫升，1當量)在MeOH(15毫升)中之溶液於Pd(OH)₂ (140毫克)上氫化過夜。濾出觸媒，並使濾液濃縮。添加NH₄ OH，並將混合物以DCM－MeOH 9－1萃取(3x)。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題中間物，為深褐色黏稠油(436毫克，91%)。

MS(ESI,m/z)：275.4[M＋H^＋ ].

78.vi)(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－醯胺

根據程序J，並自中間物78.v) 與中間物2.i) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(21毫克，18%)。

MS(ESI,m/z)：522.2[M＋H^＋ ].

實例79：6－((R)－5－{[(3R,5S)－5－羥甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物78.v) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(22毫克，21%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：8.79(d,J＝7.0 Hz,1H),8.29(d,J＝5.3 Hz,1H),8.05(d,J＝9.1 Hz,1H),7.11(m,2H),6.98(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),6.85(m,1H),6.65(m,1H),4.98(m,3H),4.38(m,1H),4.22(s,4H),4.05－3.80(m,6H),3.52(m,2H),3.16(d,J＝5.3 Hz,1H),2.42(m,1H),2.06(m,1H).

MS(ESI,m/z)：537.3[M＋H^＋ ].

實例80：6－[(R)－5－({[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

80.i)(RS)－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺甲基酸第三－丁酯

根據程序F，並自(RS)－四氫吡咯－3－基甲基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題中間物係被單離成黃色油(1.01克，45%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：9.37(寬廣s,1H),8.28(d,J＝5.3 Hz,1H),8.05(d,J＝9.1 Hz,1H),7.40(dd,J＝4.7,2.3 Hz,1H),7.22(m,1H),6.93(m,2H),6.32(dd,J＝5.6,2.3 Hz,1H),4.73(m,1H),3.94(m,7H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.38(s,2H),2.87(m,3H),2.42(m,1H),2.13(m,2H),1.71(m,1H).

MS(ESI,m/z)：359.4[M＋H^＋ ].

80.ii)(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲胺

根據程序E，並自中間物80.i) 開始，標題中間物係被單離成微紅色油(320毫克)，且直接提供於下一步驟中，無需進一步純化。

80.iii)6－[(R)－5－({[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物80.ii) 與中間物55.i )開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(47毫克，46%)。

MS(ESI,m/z)：521.4[M＋H^＋ ].

實例81：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲 基]－醯胺

根據程序J，並自中間物80.ii) 與中間物2.i) 開始，標題化合物係被單離成淡無色固體(12毫克，20%)。

MS(ESI,m/z)：506.3[M＋H^＋ ].

實例82：(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－醯胺

根據程序J，並自中間物80.ii) 與中間物62.i) 開始，標題化合物係被單離成淡米黃色固體(33毫克，52%)。

MS(ESI,m/z)：480.4[M＋H^＋ ].

實例83：6－[(R)－5－({[(3RS)－(4RS)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

83.i)(3RS)－(4RS)－3－疊氮基甲基－4－羥基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

於0℃下，將Ms－Cl(0.38毫升，2.6當量)添加至3－羥基－4－羥甲基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(立體異構物之混合物，根據WO9303026製成，410毫克，1.89毫莫耳)在吡啶(3.5毫升)中之溶液內。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。然後添加DCM，並將混合物以飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，在減壓下濃縮，及在HV下乾燥。使粗製甲烷磺酸酯溶於DMF(18毫升)中，以NaN₃ (1.23克，10當量)處理，並於95℃下攪拌1.5小時。於冷卻至室溫後，使混合物濃縮至乾涸，且溶於DCM中。以水洗滌有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，在減壓下濃縮，及使殘留物藉CC純化(DCM至DCM/MeOH 95：5)，而得標題中間物，為黃色油(390毫克，85%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：4.20－3.00(m,7H),2.50－2.15(m,1H),1.47(m,9H).

83.ii)(3RS)－(4RS)－4－疊氮基甲基－四氫吡咯－3－醇

根據程序E，並自中間物83.i) 開始，標題化合物係被單離成黃色油(257毫克，100%)。

83.iii)(3RS)－(4RS)－4－疊氮基甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

根據程序F，並自中間物83.ii) 與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題中間物係被單離成黃色油(213毫克)，使其直接接受下一步驟，無需進一步純化。

83.iv)(3RS)－(4RS)－4－胺基甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

使中間物83.iii) (213毫克，0.71毫莫耳)在EtOH(8毫升)中之溶液於Pd(OH)₂ (38毫克)上氫化2小時。濾出觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，而得標題中間物，為黃色油(174毫克，89%)。

MS(ESI,m/z)：274.3[M＋H^＋ ].

83.v)6－[(R)－5－({[(3RS)－(4RS)－4－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物83.iv) 與中間物55.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(14毫克，14%)。

MS(ESI,m/z)：536.5[M＋H^＋ ].

實例84：(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氧吡咯－3－羧酸[(R)－3－(3－氧基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氧 唑－5－基甲基]－醯胺

84.i)(3－氟基－4－甲基－苯基)－胺甲基酸苄酯

標題化合物係按照程序C，得自Cbz－Cl(1.41毫升，10毫莫耳)與4－氟基－3－甲基－苯胺(1.15毫升，10毫莫耳)。產率為94%(無色固體)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：7.42－7.20(m,6H),7.07(m,1H),6.92(dd,J＝8.2,2.3 Hz,1H),6.63(寬廣s,1H),5.20(s,2H),2.21(d,J＝2.1 Hz,3H).

84.ii)(R)－5－胺基甲基－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫 唑－2－酮

於室溫下，將LiOtBu(6.8毫升，2.2M)逐滴添加至(R)－3－氯基－2－羥丙基胺基甲酸第三－丁酯(1.57克，7.5毫莫耳)與中間物84.i)(1.30克，5毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌2天。使混合物於EA與水之間作分液處理。將有機相以水(5 x 50毫升)與鹽水洗滌，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(己烷/EA 2：1，1：1)，而得帶黃色固體(1.32克)，根據程序E，使其反應成自由態胺，而得標題中間物，為帶黃色固體(0.80克，71%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：7.40－7.20(m,8H),4.66(m,1H),4.01(t,J＝8.8 Hz,1H),3.81(dd,J＝8.8,6.7 Hz,1H),3.10(m,1H),2.97(m,1H),2.24(d,J＝1.8 Hz,3H).

84.iii)(RS)－3－{[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－胺甲醯基}－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

標題中間物係根據程序J，得自中間物84.ii) 與(RS)－1－Boc－四氫吡咯－3－羧酸(市購)，為淡粉紅色固體(310毫克，29%)。

MS(ESI,m/z)：422.4[M＋H^＋ ].

84.iv)(RS)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

標題中間物係根據程序E，得自中間物84.iii) ，為橘色固體(223毫克，97%)。

MS(ESI,m/z)：322.3[M＋H^＋ ].

84.v)(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

標題化合物係根據程序F，得自中間物84.iv) 與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶，為褐色固體(46毫克，31%)。

MS(ESI,m/z)：480.3[M＋H^＋ ].

實例85：(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

85.i)(S)－5－疊氮基甲基－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－四氫 唑－2－酮

將中間物47.i) (1.26克，3.8毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液以NaN₃ (0.3克，1.2當量)處理，並將混合物在80℃下加熱過夜。使混合物冷卻，並於醚與水之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得所要之疊氮化物，為無色固體(0.95克，90%產率)。

MS(ESI,m/z)：277.1[M＋H^＋ ].

85.ii)(R)－5－胺基甲基－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－四氫 唑－2－酮：

使中間物85.ii) (0.95克，3.4毫莫耳)在EtOH/THF(1：1，40毫升)中之溶液於Pd(OH)₂ (0.18克，0.1當量)上，在1巴之H₂ 下氫化3小時。濾出觸媒，並使濾液在真空中濃縮，而得所要之胺，為無色固體(0.62克，72%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：7.12(d,J＝2.5 Hz,1H),6.98(dd,J＝2.5,8.9 Hz,1H),6.86(d,J＝8.9 Hz,1H),4.60－4.50(m,1H),4.30－4.10(m,4H),3.99(t,J＝8.8 Hz,1H),3.79(dd,J＝6.5,8.8 Hz,1H),3.90－3.75(m,2H).

MS(ESI,m/z)：251.0[M＋H^＋ ].

85.iii)(RS)－3－{[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－胺甲醯基}－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

標題中間物係根據程序J，得自中間物85.ii) 與(RS)－1－Boc－四氫吡咯－3－羧酸(市購)，為粉紅色固體(810毫克，91%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：7.05(d,J＝2.6 Hz,1H),6.84(m,1H),6.93(m,1H),6.22(m,1H),4.73(m,1H),4.24(2,4H),4.00(t,J＝8.8 Hz,1H),3.80－3.30(m,6H),2.87(m,1H),2.05(m,2H),1.44(m,9H).

MS(ESI,m/z)：448.5[M＋H^＋ ].

85.iv)(RS)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

標題中間物係根據程序E，得自中間物85.iii) ，為淡粉紅色固體(580毫克，93%)。

MS(ESI,m/z)：348.1[M＋H^＋ ].

85.v)(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－羧酸[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

標題化合物係根據程序F，得自中間物85.iv) 與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶，為無色固體(55毫克，38%)。

MS(ESI,m/z)：506.3[M＋H^＋ ].

實例86：6－((RS)－5－{2－[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物41.ii) 與中間物58.iv) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(25毫克，17%)。

MS(ESI,m/z)：521.4[M＋H^＋ ].

實例87：6－((RS)－5－{2－[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，並自中間物61.i) 與中間物58.iv) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(9毫克，6%)。

MS(ESI,m/z)：521.4[M＋H^＋ ].

實例88：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(1 α,5 α,6 α)－3－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

88.i)[(1 α,5 α,6 α)－3－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基]－胺甲基酸第三－丁酯

標題化合物係根據程序F，得自(1 α,5 α,6 α)－(3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基)－胺甲基酸第三－丁酯(市購，CAS－登記編號：155475－25－5)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶，為米黃色固體(210毫克，61%)。

MS(ESI,m/z)：357.3[M＋H^＋ ].

88.ii)(1 α,5 α,6 α)－3－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基胺

標題中間物係根據程序E，得自中間物88.i) ，為暗黃色油(161毫克，100%)。

MS(ESI,m/z)：257.5[M＋H^＋ ].

88.iii)(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[(1 α,5 α,6 α)－3－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物88.ii 與46.ii ，且被單離成無色泡沫物(23毫克，29%)。

MS(ESI,m/z)：464.4[M＋H^＋ ].

實例89：6－((R)－5－{[(1 α,5 α,6 α)－3－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－氮－雙環并[3.1.0]己－6－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物88.ii) 與55.i) ，且被單離成無色固體(9毫克，10%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.55(s,1H),8.32(d,J＝5.3 Hz,1H),8.06(d,J＝9.1 Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(m,1H),7.00(d,J＝9.1 Hz,1H),6.93(d,J＝8.5 Hz,1H),6.36(d,J＝5.0 Hz,1H),4.77(m,1H),4.35(m,2H),4.03(m,3H),3.81(m,3H),3.44(m,4H),3.06(m,2H),2.09(m,1H),1.80(m,1H).

MS(ESI,m/z)：519.5[M＋H^＋ ].

實例90：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

90.i)(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－羧酸第三－丁酯

標題中間物係根據程序F，得自(3aR^＊ ,6aR^＊ )－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－羧酸第三－丁酯(外消旋，市購)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶，為褐色油(5.30克，61%)。

MS(ESI,m/z)：371.4[M＋H^＋ ].

90.ii)8－(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基－2－甲氧基－[1,5] 啶

標題中間物係根據程序E，得自中間物90.i) ，為暗黃色油(2.60克，96%)。

MS(ESI,m/z)：271.2[M＋H^＋ ].

90.iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物47.i. 與90.ii) ，且被單離成淡黃色泡沫物(47毫克，31%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.36(t,J＝6.2 Hz,1H),8.11(d,J＝8.8 Hz,1H),7.05－6.80(m,4H),6.52(d,J＝5.6 Hz,0.5H),6.37(d,J＝5.3 Hz,0.5H),5.59(m,1H),4.58(m,1H),4.26(m,4H),3.98(m,3H),3.91(m,1H),3.80－3.65(m,3H),3.03(m,1H),2.80－2.48(m,5H),2.16(m,1H),1.93(m,1H).

MS(ESI,m/z)：504.6[M＋H^＋ ].

實例91：6－{{(R)－5－[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物55.i) 與90.ii) ，且被單離成淡黃色泡沫物(48毫克，32%)。

MS(ESI,m/z)：533.3[M＋H^＋ ].

實例92：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－ [(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－羰基]－四氫 唑－2－酮

根據程序K，標題化合物係得自中間物2.i) 與90.ii) ，且被單離成淡黃色泡沫物(83毫克，52%)。

MS(ESI,m/z)：518.5[M＋H^＋ ].

實例93：6－{(R)－5－{[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

93.i)8－((3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－1－苄基－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基)－2－甲氧基－[1,5] 啶

標題中間物係根據程序F，得自(3aR^＊ ,6aR^＊ )－1－苄基－八氫－吡咯并[3,4－b]吡咯(外消旋，市購)與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶，為褐色油(4.95克，69%)。

MS(ESI,m/z)：361.3[M＋H^＋ ].

93.ii)8－(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－5－基－2－甲氧基－[1,5] 啶

使中間物93.i). (4.95克，13.7毫莫耳)在MeOH(110毫升)與AcOH(1當量)中之溶液於Pd(OH)₂ (1.1克)上氫化18小時。濾出觸媒，並使濾液在減壓下濃縮。添加飽和NH₄ OH水溶液，並以DCM－MeOH 9：1萃取(3x)混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標題中間物，為黃色油(3.54克，95%)。

MS(ESI,m/z)：271.3[M＋H^＋ ].

93.iii)6－{(R)－5－{[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡 咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物55.i 與93.ii) ，且被單離成淡黃色泡沫物(14毫克，9%)。

MS(ESI,m/z)：533.3[M＋H^＋ ].

實例94：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物93.ii) 與47.i) ，且被單離成淡黃色泡沫物(18毫克，17%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.86(m,1H),8.39(d,J＝5.3 Hz,1H),8.14(d,J＝9.1 Hz,1H),7.15(d,J＝8.5 Hz,1H),6.97(m,2H),6.51(m,2H),4.64(m,1H),4.26(d,J＝12.3 Hz,1H),3.99(m,4H),3.87(m,2H),3.72(m,1H),3.40(s,2H),3.31(m,2H),2.90(m,3H),2.60(m,1H),2.21(m,1H),1.86(m,2H).

MS(ESI,m/z)：504.6[M＋H^＋ ].

實例95：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[(3aR ^＊ ,6aR ^＊ )－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫－吡咯并[3,4－b]吡咯－1－羰基]－四氫 唑－2－酮

根據程序K，標題化合物係得自中間物93.ii 與2.i) ，且被單離成淡黃色泡沫物(95毫克，59%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.37(m,1H),8.09(m,1H),7.02(m,3H),6.85(m,1H),6.48(dd,J＝5.3,2.1 Hz,1H),5.09(m,1H),4.61(m,2H),4.36(m,1H),4.23(s,4H),4.10－3.91(m,8H),3.79(m,1H),3.12(m,1H),2.18(m, 2H).

MS(ESI,m/z)：518.4[M＋H^＋ ].

實例96：6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物8.i) 與中間物45.vi 開始，標題化合物係被單離成淡黃色泡沫物(79毫克，55%)。

MS(ESI,m/z)：491.1[M＋H^＋ ].

實例97：6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

97.i)7－氟基－2－甲氧基－8－六氫吡 －1－基－[1,5] 啶

將8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶(2.45克，9.5毫莫耳)與六氫吡(4.1克，47.6毫莫耳，5當量)在1－戊醇(10毫升)中之混合物於80℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並濾出沉澱物(六氫吡氫溴酸鹽)。使濾液在真空中濃縮(浴溫70℃)。使殘留物於SiO₂ 上藉層析純化(EA/MeOH 4：1至1：1)，而得標題中間物，為微黃色固體(1.24克，50%)

MS(ESI,m/z)：263.6[M＋H^＋ ].

97.ii 6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物97.i) 與45.vi) ，且被單離成灰白色泡沫物(31毫克，21%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.47(d,J＝4.4 Hz,1H),8.09(m,2H),7.46(d,J＝2.3 Hz,1H),6.99(m,2H),6.82(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),4.84(m,1H),4.59(s,2H),4.06(m,4H),3.84(m,1H),3.74(m,4H),2.82(m,6H).

MS(ESI,m/z)：509.1[M＋H^＋ ].

實例98：6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物97.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色泡沫物(56毫克，60%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.48(d,J＝4.4 Hz,1H),8.11(d,J＝9.4 Hz,1H),7.88(s,1H),7.43(d,J＝2.3 Hz,1H),7.30(d,J＝8.5 Hz,1H),6.99(m,2H),4.85(m,1H),4.09(t,J＝8.5 Hz,1H),4.03(s,3H),3.86(dd,J＝8.8,7.0 Hz,1H),3.75(m,4H),3.42(s,2H),2.83(m,6H).

MS(ESI,m/z)：524.9[M＋H^＋ ].

實例99：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－(4－喹啉－4－基－六氫吡 －1－基甲基)－四氫 唑－2－酮

99.i)4－[(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯

將六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(市購；1.40克，7.6毫莫耳)在無水MeOH(25毫升)中之溶液以MgSO₄ (1.9克)處理。逐滴添加(R)－環氧氯丙烷(1.47毫升，18.9毫莫耳)，並將混合物在35℃下加熱2小時，然後於室溫下攪拌過夜。將混合物於矽藻土上過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM中，並以水洗滌。使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得粗製4－((R)－3－氯基－2－羥基－丙基)－六氫吡－1－羧酸第三－丁酯。在室溫下，於上述中間物氯丙二醇(2.10克，7.53毫莫耳)與(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－胺甲基酸苄酯(2.15克，1當量，根據WO2007107965製成)在DMF(30毫升)中之溶液內，添加LiOtBu(10.3毫升，2.2M，在THF中)。將混合物在室溫下攪拌過夜，接著在50℃下5小時。使混合物於EA與0.5M HCl之間作分液處理。使水相鹼化(NH₄ OH)，並以EA萃取。使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得標題化合物，為無色固體(1.15克，36%)。

MS(ESI,m/z)：420.2[M＋H^＋ ].

99.ii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－六氫吡 －1－基甲基－四氫 唑－2－酮

根據程序E，標題化合物係得自中間物99.i) ，且被單離成無色固體(854毫克，97%)。

MS(ESI,m/z)：320.3[M＋H^＋ ].

99.iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－(4－喹啉－4－基－六氫吡 －1－基甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序F，並自中間物99.ii) 與4－氯－喹啉(市購)開始，標題化合物係被單離成黃色固體(36毫克，38%)。

MS(ESI,m/z)：447.3[M＋H^＋ ].

實例100：[(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮或[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮

100.i)4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶與2－酮基－六氫吡開始，且使用1－戊醇代替NMP作為反應溶劑，標題化合物係被單離成褐色固體(410毫克，10%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.56(d,J＝5.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.1 Hz,1H),7.11(d,J＝9.1 Hz,1H),6.81(d,J＝5.3 Hz,1H),6.28(寬廣s,1H),4.26(s,2H),4.12(m,2H),4.03(s,3H),3.69(m,2H).

MS(ESI,m/z)：259.4[M＋H^＋ ].

100.ii)4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－1－(S)－1－環氧乙烷基甲基－六氫吡 －2－酮或4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－1－(R)－1－環氧乙烷基甲基－六氫吡 －2－酮

於中間物100.i) (394毫克，1.53毫莫耳)、(R)－環氧氯丙烷(0.72毫升，6當量)及苄基三乙基氯化銨(3.5毫克)之混合物中，添加NaOH(85毫克)與水(0.085毫升)。將混合物在50℃下加熱1小時。於冷卻至室溫後，添加水，並以EA萃取混合物。使有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，在減壓下蒸發，及使殘留物於SiO₂ 上層析(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000－50－4)，而得標題中間物，為淡黃色固體(181毫克，38%)。

MS(ESI,m/z)：315.5[M＋H^＋ ].

100.iii)1－[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基胺基)－2－羥基－丙基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮或1－[(S)－3－[3－氟基－4－甲基－苯基胺基)－2－羥基－丙基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮

將中間物100.ii) (26毫克，0.083毫莫耳)與3－氟基－4－甲基苯胺(10.4毫克，0.083毫莫耳)在EtOH/水9：1(0.5毫升)中之溶液於80℃下加熱3小時。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物於SiO₂ 上層析(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為無色油(10毫克，3%)。

MS(ESI,m/z)：440.5[M＋H^＋ ].

100.iv)[(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮或[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮

根據程序B，標題化合物係得自中間物100.iii) 與CDI，被單離成無色油(10毫克，94%)。

MS(ESI,m/z)：466.2[M＋H^＋ ].

實例101：6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－酮基－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

101.i)4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－酮基－六氫吡 －1－羧酸第三－丁酯

於小玻瓶中，裝填1－Boc－3－酮基－六氫吡(市購；503毫克，2.5毫莫耳)、CuI(40毫克，0.21毫莫耳)及K₃ PO₄ (888毫克，4.2毫莫耳)，抽氣，並以氬逆充填。於氬流動下添加反式－1,2－二胺基環己烷(24毫克，0.21毫莫耳)、8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(500毫克，2.1毫莫耳)及二氧陸圜(2毫升)。將管件密封，並將混合物在110℃下加熱18小時。經過SiO₂ 墊(EA)過濾所形成之懸浮液。使濾液在減壓下濃縮，及使殘留物於SiO₂ 上層析(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000－50－4)，而得標題中間物，為淡黃色油(87毫克，12%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.75(d,J＝4.7 Hz,1H),8.18(d,J＝9.1 Hz,1H),7.47(d,J＝4.7 Hz,1H),7.09(d,J＝9.1 Hz,1H),4.31(s,2H),3.96(s,3H),3.86(s,4H),1.46(s,9H).

MS(ESI,m/z)：359.3[M＋H^＋ ].

101.ii)1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －2－酮

根據程序E，標題中間物係得自中間物101.i) ，且被單離成黃色固體(59毫克，94%)。

MS(ESI,m/z)：259.2[M＋H^＋ ].

101.iii)6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－3－酮基－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，標題化合物係得自中間物101.ii) 與48.v) ，且被單離成無色固體(41毫克，36%)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例102：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

102.i)(3RS)－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－3－基]－胺甲基酸第三－丁酯

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶與(RS)－六氫吡啶－3－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)開始，且使用1－戊醇代替NMP作為反應溶劑，標題化合物係被單離成橘色油(2.44克，68%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.43(d,J＝5.3 Hz,1H),8.11(d,J＝9.1 Hz,1H),7.15(d,J＝9.1 Hz,1H),6.95(d,J＝5.3 Hz,1H),6.84(d,J＝7.9 Hz,1H),4.31(m,1H),4.03(m,1H),3.96(s,3H),3.65(m,1H),3.33(m,1H),3.13(m,1H),2.88(m,1H),1.80(m,3H),1.34(m,9H).

102.ii)(3RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺

根據程序E，標題中間物係得自中間物102.i) ，且被單離成褐色油(1.45克，88%)。

MS(ESI,m/z)：259.4[M＋H^＋ ].

102.iii)(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－{[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物102.ii) 與47.i) ，且被單離成黃色固體(45毫克，43%)。

MS(ESI,m/z)：492.2[M＋H^＋ ].

實例103：6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

103.i)4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－羧酸苄酯

根據程序F，並自[1,4]二氮七圜烷－1－羧酸苄酯(市購)與8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題化合物係被單離成褐色油(1.62克，51%)。

MS(ESI,m/z)：411.1[M＋H^＋ ].

103.ii)8－[1,4]二氮七圜烷－1－基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5] 啶

根據程序G，標題中間物係得自中間物103.i) ，且被單離成黃色固體(530毫克，49%)。

MS(ESI,m/z)：277.3[M＋H^＋ ].

103.iii)6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物103.ii) 與45.vi) ，且被單離成灰白色泡沫物(36毫克，24%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.73(s,1H),8.44(d,J＝5.3 Hz,1H),8.10(d,J＝9.1 Hz,1H),6.96(m,4H),4.68(m,1H),4.59(s,2H),4.25(m,1H),4.05－3.80(m,4H),4.01(s,3H),3.64(m,1H),2.99(m,5H),2.80(dd,J＝13.8,6.4 Hz,1H),2.02(m,2H).

MS(ESI,m/z)：523.1[M＋H^＋ ].

實例104：6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，標題化合物係得自中間物103.ii) 與48.v) ，且被單離成淡黃色泡沫物(54毫克，39%)。

MS(ESI,m/z)：539.0[M＋H^＋ ].

實例105：6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

105.i)4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－羧酸苄酯

根據程序F，並自[1,4]二氮七圜烷－1－羧酸苄酯與8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶開始，標題化合物係被單離成褐色油(4.18克，62%)。

MS(ESI,m/z)：393.3[M＋H^＋ ].

105.ii)8－[1,4]二氮七圜烷－1－基－2－甲氧基－[1,5] 啶

根據程序G，標題中間物係得自中間物105.i) ，且被單離成褐色油(2.68克，98%)。

MS(ESI,m/z)：259.6[M＋H^＋ ].

105.iii)6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物105.ii) 與45.vi ，被單離成淡黃色泡沫物(62毫克，42%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：10.49(寬廣s,1H),8.42(d,J＝5.6 Hz,1H),8.15(d,J＝9.1 Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),7.04(d,J＝9.1 Hz,1H),6.86(d,J＝8.8 Hz,1H),6.73(d,J＝5.6 Hz,1H),5.84(d,J＝2.3 Hz,1H),4.93(m,1H),4.60(s,2H),4.36(m,2H),3.97(m,1H),3.95(s,3H),3.66(m,1H),3.28(t,J＝9.1 Hz,1H),2.96(m,6H),2.48(m,1H),1.92(m,2H).

MS(ESI,m/z)：505.4[M＋H^＋ ].

實例106：6－{(R)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物105.ii) 與55.i) ，且被單離成淡黃色泡沫物(39毫克，27%)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例107：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物105.ii) 與47.i) ，且被單離成淡黃色泡沫物(44毫克，29%)。

MS(ESI,m/z)：492.3[M＋H^＋ ].

實例108：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

根據程序H，標題化合物係得自中間物105.ii) 與46.ii) ，且被單離成黃色泡沫物(23毫克，21%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.35(d,J＝5.3 Hz,1H),8.11(d,J＝9.1 Hz,1H),7.30(m,1H),7.08(m,3H),6.63(d,J＝5.6 Hz,1H),4.69(m,1H),4.15(m,2H),3.93(m,7H),3.70(dd,J＝8.8,6.7 Hz,1H),3.11(m,2H),2.89 (m,3H),2.23(d,J＝1.8 Hz,3H),2.07(m,2H).

MS(ESI,m/z)：466.3[M＋H^＋ ].

實例109：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－羰基]－四氫 唑－2－酮

根據程序J，標題化合物係得自中間物105.ii) 與2.i) ，且被單離成米黃色泡沫物(97毫克，62%)。

MS(ESI,m/z)：506.2[M＋H^＋ ].

實例110：(RS)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒 －3－基)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－四氫 唑－2－酮

使中間物43.iii) (0.1克，0.29毫莫耳)、Cs₂ CO₃ (0.116克)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿複合物(15毫克)及BINAP(27毫克)在二氧陸圜(4.5毫升)中之混合物音振10分鐘。混合物從紅色轉變成橘色。添加3－氯基－6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒(0.1克，0.58毫莫耳，WO07/071936))，並將混合物在100℃下加熱過夜。使混合物冷卻，並於水與EA之間作分液處理。以飽和NH₄ Cl溶液洗滌有機萃液，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)，並以醚研製，且過濾，而得標題化合物(0.09克，64%產率)，為無色固體。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：8.44(d,J＝5.3 Hz,1H),8.11(d,J＝9.1 Hz,1H),7.74(s,1H),7.14(d,J＝9.1 Hz,1H),6.91(d,J＝5.3 Hz,1H),4.93(m,1H),4.47(m,2H),4.39(m,2H),4.28(m,1H),3.91(m,4H),3.60(m,4H),2.76(m,6H), MS(ESI,m/z)：480.4[M＋H^＋ ].

實例111：(RS)－7－{5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－1H－喹啉－2－酮

使中間物43.iii) (0.15克，0.45毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.01克)、K₃ PO₄ (0.19克)、DPEphos(49毫克)及7－溴基－1H－喹啉－2－酮(0.1克，0.45毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之混合物脫氣，並在100℃下加熱過夜。使混合物於EA(20毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。在CC(EA/MeOH 19：1，9：1，4：1＋1% NH₄ OH)後，產物(0.02克，9%產率)係被單離成灰白色固體。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：11.63(s,1H),8.45(d,J＝5.3 Hz,1H),8.13(d,J＝9.1 Hz,1H),7.82(d,J＝9.7 Hz,1H),7.64(d,J＝8.8 Hz,1H),7.58(d,J＝2.1 Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H),7.17(d,J＝9.1 Hz,1H),6.94(d,J＝5.3 Hz,1H),6.37(d,J＝9.7 Hz,1H),4.93(m,1H),4.19(t,J＝8.8 Hz,1H),3.94(m,4H),3.83(dd,J＝8.8,7.3 Hz,1H),3.65(s,4H),2.79(m,6H).

MS(ESI,m/z)：487.6[M＋H^＋ ].

實例112：(R)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序M，並自化合物41.iii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(4毫克，48%)。

MS(ESI,m/z)：492.1[M＋H^＋ ].

實例113：(RS)－6－{5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基 甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮

使中間物43.iii) (0.15克，0.45毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.01克)、K₃ PO₄ (0.19克)、DPEphos(49毫克)及6－溴基－4H－吡啶并[3,2－b][1,4]－3－酮(0.123克，0.54毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之混合物脫氣，並在100℃下加熱過夜。使混合物於EA(20毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。在CC(EA/MeOH 19：1，9：1，4：1＋1% NH₄ OH)及自醚結晶後，產物(0.054克，25%產率)係被單離成灰白色固體。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：11.16(br,1H),8.44(d,J＝5.0 Hz,1H),8.12(d,J＝8.8 Hz,1H),7.58(m,1H),7.40(d,J＝8.5 Hz,1H),7.15(d,J＝9.1 Hz,1H),6.92(d,J＝5.3 Hz,1H),4.87(m,1H),4.58(s,2H),4.19(d,J＝1.2 Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(m,1H),3.59(m,4H),2.75(m,6H)

MS(ESI,m/z)：492.1[M＋H^＋ ].

實例114：6－((R)－5－{2－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基]－2－酮基－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

114.i)(3R)－3－羥基－4－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基胺基)－丁酸第三－丁酯

標題中間物係根據程序A，自(R)－環氧乙烷基－醋酸第三－丁酯(0.5克，3.2毫莫耳，根據JACS,2000 ,122,11090製成)與6－胺基－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(0.577克，3.2毫莫耳)開始而製成，且被單離成米黃色固體(0.98克，90%產率)。

MS(ESI,m/z)：339.4[M＋H^＋ ].

114.ii)(R)－[2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四 氫 唑－5－基]－醋酸第三－丁酯

標題中間物係根據程序B，自中間物114 i) (0.98克，2.9毫莫耳)開始而製成，並於SiO₂ 上層析(庚烷/EA 1：1，1：2，EA)，及以醚研製後，單離成灰白色固體(0.35克，33%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.54(s,1H),7.29(m,2H),7.11(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),4.91(m,1H),4.11(t,J＝8.8 Hz,1H),3.73(m,1H),3.42(s,2H),2.80(m,2H),1.39(s,9H).

MS(ESI,m/z)：365.2[M＋H^＋ ].

114 iii)[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基]－醋酸

將中間物114.ii) (0.26克，0.7毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中之溶液以三乙基矽烷(0.127毫升)與TFA(2.5毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌4小時，並添加水。過濾所形成之沉澱物，且以水洗滌，及在HV下乾燥，而得標題中間物(0.15克，70%產率)，為無色固體。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：12.54(s,1H),10.52(s,1H),7.28(m,2H),7.10(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),4.92(m,1H),4.11(t,J＝8.8 Hz,1H),3.73(m,1H),3.41(s,2H),2.81(m,2H).

114.iv)6－((R)－5－{2－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡 －1－基]－2－酮基－乙基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

將中間物114.iii) (0.055克，0.178毫莫耳)與中間物8.i) (0.043克，0.178毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液以DIPEA(0.088毫升，3當量)，並逐滴以丙基膦酸酐溶液(50%，在EA中，0.116毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌5小時，於EA(15毫升) 與水(15毫升)之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以EA/MeOH研製，過濾，及在HV下乾燥，而得0.044克(46%產率)帶黃色固體。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.51(br,1H),8.46(m,1H),8.13(d,J＝8.5 Hz,1H),7.28(m,2H),7.17(m,2H),6.94(d,J＝5.0 Hz,1H),4.17(d,J＝0.6 Hz,1H),3.98(m,4H),3.66(m,10H),3.40(s,2H).

MS(ESI,m/z)：535.5[M＋H^＋ ].

實例115：N－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－2－[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基]－乙醯胺

將中間物114.iii) (0.055克，0.178毫莫耳)與中間物50.ii) (0.041克，0.178毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之溶液以DIPEA(0.088毫升，3當量)，並逐滴以丙基膦酸酐溶液(50%，在EA中，0.116毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌5小時，於EA(15毫升)與水(15毫升)之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。將殘留物以EA/MeOH研製，過濾，及在HV下乾燥，而得0.033克(36%產率)帶黃色固體。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例116：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－醯胺

類似實例114.iv) ，並自中間物50.ii) (60毫克，0258毫莫耳)、中間物2.i) (69毫克，1當量)開始，使殘留物藉CC純化(DCM/MeOHNH₄ OH 1000：50：4)，而得標題化合物，為無色固體(47毫克，38%)。

MS(ESI,m/z)：447.9[M＋H^＋ ].

實例117：6－[(R)－5－({[(RS)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序M，並自化合物80.iii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(7毫克，85%)。

MS(ESI,m/z)：535.6[M＋H^＋ ].

實例118：(S)－3－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧陸圜烯－6－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序M，並自化合物1.v) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(7毫克，68%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.33(d,J＝5.3 Hz,1H),8.04(d,J＝9.1 Hz,1H),7.02(m,3H),6.85(m,1H),6.20(d,J＝5.3 Hz,1H),4.72(m,1H),4.55(m,2H),4.25(m,4H),4.05(m,6H),3.73(dd,J＝8.5,6.7 Hz,1H),2.97(m,1H),2.77(m,4H),2.38(s,3H).

MS(ESI,m/z)：492.3[M＋H^＋ ].

實例119：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

119.i)[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基]－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶與六氫吡啶－4－基－胺甲基酸苄酯開始，標題化合物係被單離成淡黃色泡沫物(806毫克，60%)。

MS(ESI,m/z)：393.4[M＋H^＋ ].

119.ii)1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺

根據程序G，並自中間物119.i) 開始，標題化合物係被單離成黃色油(559毫克，100%)。

MS(ESI,m/z)：259.4[M＋H^＋ ].

119.iii)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物119.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(34毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例120：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物119.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(22毫克，15%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.51(d,J＝5.3 Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(d,J＝9.1 Hz,1H),7.48(d,J＝2.6 Hz,1H),7.06(d,J＝9.1 Hz,1H),6.95(m,1H),6.81(m,2H),4.78(m,1H),4.58(s,2H),4.27(m,2H),4.02(m,4H),3.88(m,1H),3.04(m,4H),2.81(m,1H),2.08(m,2H),1.65(m,3H).

MS(ESI,m/z)：505.4[M＋H^＋ ].

實例121：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序I，並自中間物119.ii) 與中間物46.iii) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(24毫克，17%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.51(d,J＝5.0 Hz,1H),8.14(d,J＝9.1 Hz,1H),7.37(dd,J＝11.4,1.2 Hz,1H),7.15(m,2H),7.06(d,J＝9.1 Hz,1H),6.83 (d,J＝5.0 Hz,1H),4.78(m,1H),4.28(m,2H),4.04(m,4H),3.88(dd,J＝8.5,6.7 Hz,1H),3.04(m,4H),2.81(m,1H),2.24(d,J＝1.8 Hz,3H),2.08(m,2H),1.67(m,3H).

MS(ESI,m/z)：466.2[M＋H^＋ ].

實例122：6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

122.i)[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基]－胺甲基酸苄酯

於經烘箱乾燥之小玻瓶中，裝填8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶(797毫克，3.40毫莫耳)、醋酸鈀(II)(31毫克，0.136毫莫耳)、DPEphos(146毫克，0.272毫莫耳)、K₃ PO₄ (1.81克，8.50毫莫耳)及六氫吡啶－4－基－胺甲基酸苄酯(875毫克，3.40毫莫耳)。將所形成之混合物以氬滌氣數分鐘。然後經由注射器添加二氧陸圜(11毫升)，並將所形成之懸浮液以氬滌氣3分鐘。接著，將混合物在85℃下加熱過夜。於真空中移除溶劑，且以EA/水萃取殘留物。以鹽水洗滌有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。於所形成之固體中，添加TBME與數滴DCM及MeOH，並使混合物音振5分鐘，及過濾，而得標題中間物，為淡黃色泡沫物(293毫克，21%)。

MS(ESI,m/z)：411.1[M＋H^＋ ].

122.ii)1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺

根據程序G，並自中間物122.i) 開始，標題化合物係被單離成黃色油(191毫克，97%)。

MS(ESI,m/z)：277.1[M＋H^＋ ].

122.iii)6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物122.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(34毫克，25%)。

MS(ESI,m/z)：539.0[M＋H^＋ ].

實例123：6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物122.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(16毫克，9%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.47(d,J＝4.4 Hz,1H),8.10(m,2H),7.47(d,J＝2.6 Hz,1H),6.98(m,2H),6.81(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),4.79(m,1H),4.59(s,2H),4.05(m,5H),3.89(m,1H),3.34(m,2H),3.11(m,1H),2.99(m,1H),2.77(m,1H),2.03(m,2H),1.60(m,3H).

MS(ESI,m/z)：523.1[M＋H^＋ ].

實例124：6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序M，並自化合物122.iii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色泡沫物(15毫克，97%)。

MS(ESI,m/z)：553.2[M＋H^＋ ].

實例125：6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

125 i)4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－醇

此中間物係自4－溴基－6－甲氧基－喹啉(1.19克，5毫莫耳)開始，並按照實例3步驟i)與ii)之程製成序，且被單離成帶黃色油(0.354克；28%，歷經兩個步驟)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：8.65(d,J＝4.4 Hz,1H),8.30(d,J＝2.9 Hz,1H),7.91(d,J＝9.1 Hz,1H),7.39(m,2H),5.32(s,1H),3.85(s,3H),3.07(m,2H),2.79(m,2H),1.98(m,4H).

MS(ESI,m/z)：259.3[M＋H^＋ ].

125.ii)6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物125.i) (0.046克，0.18毫莫耳)與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(20毫克，21%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.53(s,1H),8.65(d,J＝4.7 Hz,1H),8.27(d,J＝2.9 Hz,1H),7.92(d,J＝9.1 Hz,1H),7.44(d,J＝4.7 Hz,1H),7.35(m,2H),7.30(m,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),4.85(m,1H),4.08(m,1H),3.84(s,3H),3.74(dd,J＝8.8,7.0 Hz,1H),3.40(s,2H),2.75(m,6H),2.09(m,4H).

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例126：6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

126 i)4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－醇

此中間物係自8－溴基－7－氟基－2－甲氧基－[1,5]啶(1.28克，5毫莫耳)開始，並按照實例3步驟3.i)與3.ii)之程序製成，且被單離成帶黃色油(0.41克；29%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：278.4[M＋H^＋ ].

126.ii)6－{(R)－5－[4－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－4－羥基－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物126.i) (0.05克，0.18毫莫耳)與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(30毫克，31%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.53(s,1H),8.76(d,J＝3.5 Hz,1H),8.35(d,J＝9.1 Hz,1H),7.32(m,4H),7.13(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),4.86(m,1H),4.05(m,5H),3.74(m,1H),3.42(s,2H),2.74(m,6H),2.41(m,2H),2.05(m,2H),

MS(ESI,m/z)：540.1[M＋H^＋ ].

實例127：6－[(R)－5－({[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序M，並自化合物45.vii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(23毫克，70%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：9.24(s,1H),8.29(d,J＝4.1 Hz,1H),8.01(d,J＝9.1 Hz,1H),7.42(d,J＝2.3 Hz,1H),6.89(m,2H),6.76(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),4.78(m,3H),4.51(m,4H),4.02(t,J＝8.8 Hz,1H),3.92(s,3H),3.76(dd,J＝8.5,7.0 Hz,1H),3.58(m,1H),2.73(dd,J＝8.5,6.4 Hz,2H),2.35(s,3H).

MS(ESI,m/z)：508.9[M＋H^＋ ].

實例128：6－[(R)－5－({(2－羥基－乙基)－[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

於化合物48.vi) (34毫克，0.07毫莫耳)與(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)乙醛(0.064毫升，4.4當量)在DCE(1.2毫升)與MeOH(0.1毫升)中之經攪拌溶液內，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76毫克，5.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入0.1M HCl中，並以醚洗滌。以NH₄ OH使水層鹼化，並以DCM萃取。使合併之有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於1：1 TFA－水(2毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使溶液濃縮至乾涸，且以NH₄ OH使殘留物鹼化。將混合物以DCM－MeOH(9：1)萃取數次。使合併之有機層以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000－50－4－－>1000－100－8)，而得標題化合物，為無色固體(9毫克，24%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.53(s,1H),8.25(d,J＝5.6 Hz,1H),8.01(d,J＝9.1 Hz,1H),7.30(m,2H),7.09(m,2H),6.33(d,J＝5.3 Hz,1H),4.81(m,1H),4.51(m,2H),4.05(m,2H),3.91(m,4H),3.71(m,1H),3.50(d,2H),3.42(s,2H),3.15(d,J＝5.3 Hz,2H),2.95(m,2H),2.72(m,2H).

MS(ESI,m/z)：537.1[M＋H^＋ ].

實例129：6－[(R)－5－({[(RS)－3－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

129.i)(RS)－3－(苄胺基－甲基)－3－羥基－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯

將苄胺(1.7毫升，1.1當量)添加至外消旋－1－氧－5－氮－螺[2.4]庚烷－5－羧酸第三－丁酯(市購，2.80克，14.05毫莫耳)在MeOH(25毫升)中之溶液內，並將混合物於回流下加熱2小時。在減壓下濃縮所形成之溶液，並使殘留物藉CC純化(DCM－MeOH－NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題化合物，為無色油(4.29克，100%)。

MS(ESI,m/z)：307.5[M＋H^＋ ].

129.ii)(RS)－3－(苄胺基－甲基)－四氫吡咯－3－醇

根據程序E，並自中間物129.i) 開始，標題化合物係被單離成黃色油(2.91克，79%)。

MS(ESI,m/z)：207.1[M＋H^＋ ].

129.iii)(RS)－3－(苄胺基－甲基)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(市購)與中間物129.ii) 開始，所要之中間物係被單離成褐色油(1.14克，64%)。

MS(ESI,m/z)：365.1[M＋H^＋ ].

129.iv)(RS)－3－胺基甲基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

使中間物129.iii) (370毫克，1.02毫莫耳)在MeOH(10毫升)與AcOH(0.06毫升，1當量)中之溶液於Pd(OH)₂ (80毫克)上氫化2天。濾出觸媒，並使濾液濃縮。添加NH₄ OH，並以DCM－MeOH 9：1萃取(3x)混合物。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：100：8)，而得標題中間物，為灰白色固體(136毫克，49%)。

MS(ESI,m/z)：275.4[M＋H^＋ ].

129.v)6－[(R)－5－({[(RS)－3－羥基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡 咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物129.iv) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(3毫克，2%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.76(s,1H),8.12(m,1H),8.01(d,J＝8.8 Hz,1H),7.52(m,1H),7.23(m,1H),6.89(m,1H),6.93(m,1H),6.16(t,J＝7.6 Hz,1H),4.80(m,1H),3.95(m,6H),3.90(s,3H),3.37(d,J＝3.8 Hz,2H),3.04(m,4H),2.10(m,2H),1.94(m,2H).

MS(ESI,m/z)：537.3[M＋H^＋ ].

實例130：(S)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－羧酸[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－醯胺

根據程序N，並自中間物1.ii) 與中間物62.i) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(3毫克，3%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：(d,J＝4.98 Hz,1H),8.15(d,J＝9.08 Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(m,1H),7.08(m,3H),6.21(m,1H),5.03(m,1H),4.23(m,4H),3.98(m,3H),3.71(t,J＝6.4,Hz,2H),3.65(m,2H),3.04(m,1H),2.24(s,3H).

MS(ESI,m/z)：466.1[M＋H^＋ ].

實例131：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

131.i)三氟－甲烷磺酸6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基酯

於6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－醇(市購，1.7克，9毫莫耳)在DCM/DMF 2：1(30毫升)與TEA(2.1毫升)中之經冰急冷之溶液內，分次添加苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(6.4克，18毫莫耳)。將此懸浮液在40℃下攪拌過夜。在減壓下蒸發DCM，並使殘留物於飽和NaHCO₃ 與EA之間作分液處理。分離液相，且將水相以EA萃取兩次。以水與鹽水洗滌合併之有機萃液，以MgSO₄ 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/庚烷1：1)，而得標題中間物，為黃色油(1.2克，42%)。

MS(ESI,m/z)：322.2[M＋H^＋ ].

131.ii)[1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基]－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自131.i) 與一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯開始，所要之中間物係被單離成黃色油(165毫克，23%)。

MS(ESI,m/z)：378.1[M＋H^＋ ].

131.iii)1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺

根據程序G，並自中間物131.ii) 開始，所要之中間物係被單離成黃色油(165毫克，23%)。

MS(ESI,m/z)：244.3[M＋H^＋ ].

131.iv)6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－2－甲基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物131.iii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(11毫克，12%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.86(s,1H),7.83(m,1H),7.51(d,J＝2.1 Hz,1H),7.23(m,2H),7.13(m,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),6.08(s,1H),4.68(m,1H),4.52(m,2H),3.91(m,8H),3.30(s,2H),3.03(m,1H),2.87(m,1H),2.55(s,3H),1.98(m,1H).

MS(ESI,m/z)：506.2[M＋H^＋ ].

實例132：6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

132.i)4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯

標題中間物係按照實例3步驟i之程序，自4－溴基－6－甲氧基喹啉(CAS42881－66－3，1.19克，5毫莫耳)開始而製成，並以褐色泡沫物獲得(0.567克，32%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d,J＝4.7 Hz,1H),8.23(d,J＝2.6 Hz,1H),8.23(d,J＝2.6 Hz,1H),7.93(d,J＝9.1 Hz,1H),7.40(m,2H),5.60(s,1H),3.85(s,2H),3.80(s,3H),3.29(br,2H),2.02(m,4H),1.40(s,9H).

MS(ESI,m/z)：359.3[M＋H＋].

132.ii)4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－醇

根據程序E，移除中間物132.i) (0.567克，1.58毫莫耳)之Boc基團，且標題中間物係被單離成褐色泡沫物(0.354克，87%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d,J＝4.4 Hz,1H),8.30(d,J＝2.9 Hz,1H),7.91(d,J＝9.1 Hz,1H),7.39(m,2H),5.32(s,1H),3.85(s,3H),3.09(m,2H),2.79(m,2H),1.97(m,4H).

MS(ESI,m/z)：259.3[M＋H＋].

132.iii)6－{(R)－5－[4－羥基－4－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－六氫吡啶－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

標題化合物係根據程序H，自中間物132.ii) (0.129克，0.5毫莫耳)與中間物45 vi) (0.17克，0.5毫莫耳)開始而獲得。在CC(DCM/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)後，所要之標題化合物係被單離成褐色泡沫物(0.065克，26%產率)。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：10.69(s,1H),8.65(d,J＝4.7 Hz,1H),8.27(d,J＝2.9 Hz,1H),7.92(d,J＝9.1 Hz,1H),7.44(d,J＝4.7 Hz,1H),7.35(m,2H),6.94(s,2H),5.36(s,1H),4.84(m,1H),4.52(s,2H),4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.73(m,1H),2.74(m,4H),2.07(m,4H).

MS(ESI,m/z)：505.4[M＋H＋].

實例133：(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－苯基－四氫 唑－2－酮

133.i)(1－二苯甲基－一氮四圜－3－基)－甲基－胺

於甲烷磺酸1－二苯甲基－一氮四圜－3－基酯(市購，40克，126毫莫耳)在i－PrOH(440毫升)中之溶液內，添加甲胺(41%，在水中，320毫升)。將混合物於1.6升帕爾反應器中，在75℃(1.5－2巴)下加熱3.5小時。於冷卻至室溫後，使溶液濃縮，以水稀釋，並以DCM萃取。以鹽水洗滌合併之有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物懸浮於TBME(150毫升)中，並以AcOH(7.28毫升，126毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，並過濾所形成之結晶，以TBME洗滌，及在HV下乾燥，而得標題中間物，為其AcOH鹽(15.07克，38%)。

MS(ESI,m/z)：253.3[M＋H^＋ ].

133.ii)(1－二苯甲基－一氮四圜－3－基)－甲基－胺甲基酸苄酯

根據程序C，並自中間物133.i) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色油(10.6克，100%)。

MS(ESI,m/z)：387.3[M＋H^＋ ].

133.iii)一氮四圜－3－基－甲基－胺甲基酸苄酯

將中間物133.ii) (3.7克，9.6毫莫耳)在DCM(20毫升)中之經冷卻至0℃溶液，以氯甲酸1－氯乙酯(1.46毫升，1.4當量)處理，並使其溫熱至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮。使殘留物溶於MeOH(20毫升)中，並於室溫下攪拌2小時。使溶液濃縮，且將固體殘留物以EA研製，過濾，及以EA洗滌，而得標題中間物，為其HCl鹽(1.36克，55%)。

MS(ESI,m/z)：221.2[M＋H^＋ ].

133.iv)[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺甲基酸苄酯

根據程序F，並自三氟甲烷磺酸6－甲氧基－[1,5]啶－4－基酯(根據WO2000040554製成)與中間物133.iii) 開始，所要之中間物係被單離成褐色油(6.27克，100%)。

MS(ESI,m/z)：379.2[M＋H^＋ ].

133.v)[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺

根據程序G，並自中間物133.iv) 開始，所要之中間物係被單離成淡黃色固體(2.7克，67%)。

MS(ESI,m/z)：245.3[M＋H^＋ ].

133.vi)(R)－1－氯基－3－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－丙－2－醇

將(R)－環氧氯丙烷(0.88毫升，2.5當量)逐滴添加至中間物133.v) (1.09克，4.46毫莫耳)與MgSO₄ (1.25克)在MeOH(15毫升)中之懸浮液內，並將混合物在40℃下溫熱6小時。使混合物溶於EA中，並以水洗滌。使有機相以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮，而得標題中間物，為淡黃色固體(1.18克，79%)。

MS(ESI,m/z)：337.3[M＋H^＋ ].

133.vii)(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－3－苯基－四氫 唑－2－酮

將LiOtBu(2.2M，在THF中，0.2毫升，3當量)添加至中間物133.vi) (50毫克，0.15毫莫耳)與苯基－胺甲基酸苄酯(34毫克，0.15毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，並使混合物在室溫下留置1週，然後以EA稀釋溶液，以水洗滌，及濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM/MeOHNH₄ OH 1000：25：2)，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物(28毫克，45%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.36(d,J＝5.0 Hz,1H),8.05(d,J＝9.1 Hz,1H),7.54(m,2H),7.36(m,2H),7.14(m,1H),7.01(d,J＝9.1 Hz,1H),6.26(d,J＝5.0 Hz,1H),4.79(m,1H),4.56(m,2H),4.24(m,2H),4.09(t,J＝8.8 Hz,1H),3.97(s,3H),3.85(dd,J＝9.1,7.0 Hz,1H),3.64(m,1H),2.78(m,2H),2.39(m,3H).

MS(ESI,m/z)：420.3[M＋H^＋ ].

下述實例係類似實例133，使用適當胺甲基酸苄酯，製自中間物133.vi) ：

實例148：1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

148.i)[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－胺甲基酸第三－丁酯

根據程序C，並自3－氟基－4－甲基苯胺(市購)開始，其相應之Cbz－保護之中間物係以定量產率獲得。將LiOtBu(2.2M，在THF中，6.8毫升，3當量)添加至後者(1.3克，5.0毫莫耳)與(R)－環氧乙烷基甲基－胺甲基酸第三－丁酯(市購，0.87克，5.0毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內。將混合物在室溫下攪拌度過週末，然後以EA稀釋溶液，以水洗滌，及濃縮。使殘留物藉CC純化(庚烷－EA 2：1)，而得標題中間物，為無色油(1.32克，81%)。

MS(ESI,m/z)：324.3[M＋H^＋ ].

148.ii)3－{[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－胺甲醯基}－一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯

根據程序E，並自中間物148.i) 開始，獲得其相應之自由態胺，為無色固體(300毫克，46%)。根據程序N，使後者與一氮四圜－1,3－二羧酸單－第三－丁酯(市購)反應，獲得標題中間物，為黃色固體(340毫克，94%)。

MS(ESI,m/z)：408.3[M＋H^＋ ].

148.iii)一氮四圜－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

根據程序E，並以中間物148.ii) 開始，標題中間物係被單離成無色固體(192毫克，80%)。

MS(ESI,m/z)：308.3[M＋H^＋ ].

148.iv)一氮四圜－3－羧酸[(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲基]－醯胺

根據程序F，並自中間物148.iii) 與三氟甲烷磺酸6－甲氧基－[1,5]啶－4－基酯(根據WO2000040554製成)開始，標題中間物係被單離成灰白色泡沫物(49毫克，65%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.34(d,J＝5.3 Hz,1H),8.04(d,J＝9.1 Hz,1H),7.34(dd,J＝12.0,2.1 Hz,1H),7.03(m,3H),6.28(m,1H),6.19(d,J＝5.3 Hz,1H),4.80(m,1H),4.59(m,2H),4.04(t,J＝9.1 Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(dd,J＝9.4,6.2 Hz,1H),3.74(dd,J＝6.4,4.4 Hz,2H),2.19(d,J＝2.1 Hz,3H).

MS(ESI,m/z)：466.2[M＋H^＋ ].

實例149：(RS)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－乙基)－四氫 唑－2－酮

149.i)(RS)－4－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－1－(3－氟基－4－甲基－苯基胺基)－丁－2－醇

將LiClO₄ (6.31克，60毫莫耳)添加至(RS)－第三－丁基－二甲基－(2－環氧乙烷基－乙氧基)－矽烷(4克，20毫莫耳，根據雜環(1987),25(1),329－32製成)在MeCN(60毫升)中之溶液內。添加3－氟基－4－甲基苯胺(2.28克，18毫莫耳)，並將混合物在50℃下攪拌5小時。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH4OH 1000：25：2)，而得標題中間物，為褐色油 (5.56克，86%)。

MS(ESI,m/z)：328.4[M＋H^＋ ].

149.ii)(RS)－5－[2－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－乙基]－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－四氫 唑－2－酮

根據程序B，並自中間物149.i) 開始，標題中間物係被單離成灰白色固體(1.22克，45%)。

MS(ESI,m/z)：354.2[M＋H^＋ ].

149.iii)(RS)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－羥基－乙基)－四氫 唑－2－酮

將中間物149.ii) (1.20克，3.40毫莫耳)在THF(8毫升)中之溶液以TBAF溶液(1M，在THF中，1當量)處理。將溶液在0℃下攪拌2小時，然後添加水與EA。以EA萃取水相。以鹽水洗滌合併之有機層，以MgSO₄ 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以EA－DCM－MeOH－醚研製，而得標題中間物，為無色固體(478毫克，59%)。

MS(ESI,m/z)：240.1.1[M＋H^＋ ].

149.iv)(RS)－甲烷礦酸2－[3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基]－乙酯

將MsCl(0.19毫升，2.4毫莫耳)逐滴添加至中間物149.iii) (470毫克，2.0毫莫耳)在無水DCM(12毫升)與DIPEA(0.93毫升，5.6毫莫耳)中之冰冷溶液內。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，並以DCM萃取混合物，且以水洗滌合併之有機層。使黃色殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為米黃色固體(600毫克，96%)。

MS(ESI,m/z)：318.2[M＋H^＋ ].

149.v)(RS)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－(2－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－乙基)－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自中間物1.ii) 與中間物149.iv) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(34毫克，18%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.30(d,J＝5.3 Hz,1H),8.12(d,J＝9.1 Hz,1H),7.33(dd,J＝2.3,12.0.1.2 Hz,1H),7.13(m,2H),7.01(d,J＝9.1 Hz,2H),6.21(d,J＝5.3 Hz,1H),4.79(m,1H),4.60(m,2H),4.18(m,2H),4.07(t,J＝8.8 Hz,1H),3.98(m,3H),3.68(m,1H),3.48(m,3H),2.92(m,3H),2.24(m,2H),1.99(m,2H).

MS(ESI,m/z)：466.2[M＋H^＋ ].

實例150：6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮

150.i)((S)－2－羥基－3－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－丙基)－胺甲基酸苄酯

根據程序A，並自中間物133.v) 與(S)－環氧乙烷基甲基－胺甲基酸苄酯(市購)開始，標題化合物係被單離成黃色油(1.06克，53%)。

MS(ESI,m/z)：452.3[M＋H^＋ ].

150.ii)(S)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

將NaH(55%，在礦油中，113毫克，2.35毫莫耳)添加至中間物150.i) (1.06克，2.35毫莫耳)在DMF(12毫升)中之溶液內，並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，並以EA萃取混合物。以水與鹽水洗滌合併之有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉CC純化(DCM/MeOH/NH₄ OH 1000：50：4)，而得標題中間物，為黃色泡沫物(0.25克，31%)。

MS(ESI,m/z)：344.6[M＋H^＋ ].

150.iii)6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3－酮

根據程序L，並自中間物150.ii) 與6－溴基－4H－苯并[1,4]－3－酮(根據WO2007118130製成)開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(21毫克，29%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：11.18(s,1H),8.25(d,J＝5.0 Hz,1H),8.01(d,J＝9.1 Hz,1H),7.58(m,1H),7.40(d,J＝8.8 Hz,1H),7.08(d,J＝9.1 Hz,1H),6.33(d,J＝5.3 Hz,1H),4.84(m,1H),4.57(s,2H),4.15(m,2H),3.87(m,3H),3.55(s,2H),3.28(s,3H),2.70(m,2H),2.26(s,3H).

MS(ESI,m/z)：492.1[M＋H^＋ ].

實例151：6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

151.i)(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚烷－2－羧酸第三－丁酯

根據程序F，並自8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(市購)與(1S,4S)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚烷－2－羧酸第三－丁酯(市購)開始，所要之中間物係被單離成褐色油(0.46克，62%)。

MS(ESI,m/z)：357.2[M＋H^＋ ].

151.ii)8－(1S,4S)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基－2－甲氧基－[1,5] 啶

根據程序E，並自中間物151.i) 開始，所要之中間物係被單離成褐色油(309毫克，93%)。

MS(ESI,m/z)：257.4[M＋H^＋ ].

151.iii)6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物151.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(16毫克，14%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.37(s,1H),8.32(d,J＝5.6 Hz,1H),8.14(d,J＝9.1 Hz,1H),7.42(d,J＝2.3 Hz,1H),7.03(d,J＝9.1 Hz,1H),6.91(m,1H),6.78(dd,J＝8.8,2.6 Hz,1H),6.41(d,J＝5.6 Hz,1H),4.66(m,1H),4.57(m,2H),3.85(m,9H),3.16(dd,J＝9.4,2.1 Hz,1H),3.03(m,2H),2.85(dd,J＝13.5,4.7 Hz,1H),1.98(m,2H).

MS(ESI,m/z)：503.5[M＋H^＋ ].

實例152：6－{(R)－5－[(1S,4S)－5－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－2,5－二氮－雙環并[2.2.1]庚－2－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物151.ii) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(37毫克，35%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.45(s,1H),8.32(d,J＝5.6 Hz,1H),8.11(d,J＝8.8 Hz,1H),7.39(d,J＝2.3 Hz,1H),7.24(m,1H),7.03(d,J＝9.1 Hz, 1H),6.93(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),6.40(d,J＝5.6 Hz,1H),4.67(dd,J＝4.7,4.7,1.8,1.2 Hz,1H),3.92(m,7H),3.70(s,2H),3.39(s,2H),3.15(m,1H),3.02(m,2H),2.85(m,1H),1.97(s,2H).

MS(ESI,m/z)：519.5[M＋H^＋ ].

實例153：(R)－3－(6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒 －3－基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基]－甲基－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序L，並自中間物150.ii) 與3－氯基－6,7－二氫－[1,4]二氧陸圜烯并[2,3－c]嗒(市購)開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(10毫克，24%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.32(d,J＝5.3 Hz,1H),8.14(d,J＝9.1 Hz,1H),8.00(s,1H),7.02(d,J＝9.1 Hz,1H),6.26(d,J＝5.3 Hz,1H),4.83(m,1H),4.46(m,8H),4.09(dd,J＝10.8,7.6 Hz,1H),3.97(m,3H),3.67(m,2H),2.81(m,2H),2.42(s,3H).

MS(ESI,m/z)：480.4[M＋H^＋ ].

實例154：(R)－3－(3－氟基－4－甲基－苯基)－5－({[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－四氫 唑－2－酮

根據程序I，並自中間物1.ii) 與中間物46.iii) 開始，標題化合物係被單離成黃色泡沫物(36毫克，28%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.30(d,J＝5.3 Hz,1H),8.03(d,J＝9.1 Hz,1H),7.34(dd,J＝12.6,2.3 Hz,1H),7.11(m,2H),6.97(d,J＝9.1 Hz,1H),6.17(d,J＝5.3 Hz,1H),4.75(m,1H),4.53(m,2H),4.12(m,2H),3.99(t,J＝8.5 Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(dd,J＝8.5,6.7 Hz,1H),3.07(d,J＝3.8 Hz,1H),3.00(m,4H),2.89(m,3H).

MS(ESI,m/z)：452.2[M＋H^＋ ].

實例155：7－氟基－6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

155.i)6－(3－氯基－2－羥基－丙胺基)－7－氟基－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮：

將6－胺基－7－氟基－4H－苯并[1,4]噻－3－酮(1克，5毫莫耳，生物科技,生物技術及生物化學1994,58,788)與(S)－環氧氯丙烷(0.467克，5毫莫耳)在EtOH/H₂ O(9：1，20毫升)中之溶液於80℃下加熱3天。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物自MeOH結晶，而得褐色固體(0.83克，57%)。

MS(ESI,m/z)：291.2[M＋H^＋ ].

155.ii)6－(5－氯基甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－7－氟基－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮：

將中間物155.i) (0.83克，2毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液以CDI(0.39克，1.2當量)處理。將混合物在50℃下加熱3天，添加NaH(0.03克)，並將混合物在50℃下攪拌1小時。使混合物於EA與水之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉CC純化(EA/MeOH 19：1，9：1)，獲得標題中間物(0.38克，60%產率)。

MS(ESI,m/z)：317.1[M＋H^＋ ].

155.iii)6－(5－碘基甲基－2－酮基－四氫 唑－3－基)－7－氟基－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮：

將中間物155.ii) (0.38克，1.2毫莫耳)在2－丁酮(3毫升)中之熱飽和溶液以NaI(0.36克，2當量)處理。將混合物於回流下加熱2天。將所形成之懸浮液傾倒於水上，並濾出沉澱物，且藉CC純化(EA，EA/MeOH 19：1)，而得所要之中間物(0.38克，80%產率)，為米黃色固體。

MS(ESI,m/z)：409.1[M＋H^＋ ].

155.iv)7－氟基－6－((R)－5－{[1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，使中間物155.iii) (0.115克，0.28毫莫耳)與中間物45.ii) (0.07克，0.28毫莫耳)偶合。在CC(EA/MeOH 19：1，9：1)後，標題產物係被單離成米黃色固體(0.03克，20%產率)。

MS(ESI,m/z)：529.1[M＋H^＋ ].

實例156：6－((R)－5－{[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物49.ii) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成米黃色固體(21毫克，10%)。

¹ H NMR(DMSO－d6)δ：10.70(s,1H),8.29(d,J＝5.3 Hz,1H),8.15(s,1H),7.74(d,J＝9.1 Hz,1H),7.27(m,2H),6.93(m,2H),6.27(d,J＝5.3 Hz,1H),4.68(m,1H),4.52(m,4H),4.05－3.75(m,8H),2.87(d,J＝5.3 Hz,2H).

MS(ESI,m/z)：476.1[M＋H^＋ ].

實例157：6－((R)－5－{[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氫四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

157.i)1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基胺

自5－溴基－3－甲氧基喹啉(WO 2007/107965)與一氮四圜－3－基－胺甲基酸苄酯(市購)開始，標題化合物係根據程序L，接著為程序G而製成，且被單離成淡黃色固體(122毫克，63%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：230.3[M＋H^＋ ].

157.ii)6－((R)－5－{[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物157.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(20毫克，16%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.93(寬廣s,1H),8.63(m,1H),7.57(m,1H),7.43(m,3H),7.21(d,J＝8.5 Hz,1H),6.83(dd,J＝8.8,2.3 Hz,1H),6.59(d,J＝7.6 Hz,1H),4.70(m,1H),4.34(m,2H),3.84(m,8H),3.32(s,2H),3.04(m,1H),2.89(dd,J＝12.9,5.6 Hz,1H),1.87(m,1H).

MS(ESI,m/z)：492.0[M＋H^＋ ].

實例158：6－((R)－5－{[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

158.i)6－[(R)－5－(一氮四圜－3－基胺基甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

自3－胺基－一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯(市購)與中間物48.v) 開始，標題化合物係根據程序I，接著為程序E而製成，且被單離成淡黃色固體(980毫克，25%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：335.1[M＋H^＋ ].

158.ii)6－((R)－5－{[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序L，並自中間物158.i) 與8－溴基－2－甲氧基喹啉(WO 2007/081597)開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(43毫克，23%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.32(s,1H),7.90(d,J＝8.8 Hz,1H),7.45(d,J＝2.3 Hz,1H),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),6.84(d,J＝8.8 Hz,1H),6.55(dd,J＝7.6,1.5 Hz,1H),4.76(m,1H),4.58(m,2H),3.94(m,8H),3.37(s,2H),3.08(m,1H),2.96(m,1H),1.78(m,1H).

MS(ESI,m/z)：492.1[M＋H^＋ ].

實例159：6－((R)－5－{[1－(7－氟基－2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序L，並自中間物158.i) 與8－溴基－7－氟基－2－甲氧基喹啉(WO 2008/003690)開始，標題化合物係被單離成無色固體(33毫克，16%)。

MS(ESI,m/z)：510.1[M＋H^＋ ].

實例160：6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序F，並自中間物158.i) 與4－溴基－6－氟基喹啉(市購)開始，標題化合物係被單離成暗橘色固體(26毫克，9%)。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ：8.20(s,1H),7.84(d,J＝9.1 Hz,1H),7.44(d,J＝2.3 Hz,1H),7.26(m,1H),7.03(m,2H),6.92(dd,J＝8.5,2.3 Hz,1H),6.77(d,J＝8.8 Hz,1H),4.79(m,3H),4.22(m,2H),4.05(m,1H),3.98(s,3H),3.90(dd,J＝8.5,7.0 Hz,1H),3.76(m,1H),3.38(s,2H),3.06(m,1H),2.94(dd,J＝12.9,5.6 Hz,1H),1.74(寬廣s,1H).

MS(ESI,m/z)：480.1[M＋H^＋ ].

實例161：4－(3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－一氮四圜－1－基)－喹啉－6－甲腈

根據程序F，並自中間物158.i) 與4－溴基－6－氰基喹啉(市購)開始，標題化合物係被單離成暗橘色固體(63毫克，22%)。

MS(ESI,m/z)：487.4[M＋H^＋ ].

實例162：6－[(R)－5－({[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

162.i)6－((R)－5－{[(一氮四圜－3－基甲基)－胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

自3－胺基甲基－一氮四圜－1－羧酸第三－丁酯(市購)與中間物48.v) 開始，標題化合物係根據程序I，接著為程序E而製成，且被單離成暗橘色固體(338毫克，20%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：349.1[M＋H^＋ ].

162.ii)6－[(R)－5－{[[1－(2－甲氧基－喹啉－8－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序L，並自中間物162.i) 與8－溴基－2－甲氧基喹啉(WO 2007/081597)開始，標題化合物係被單離成黃色固體(5毫克，3%)。

MS(ESI,m/z)：506.3[M＋H^＋ ].

實例163：6－[(R)－5－({[1－(3－甲氧基－喹啉－5－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序L，並自中間物162.i) 與5－溴基－3－甲氧基喹啉(WO 2007/107965)開始，標題化合物係被單離成黃色固體(13毫克，8%)。

MS(ESI,m/z)：506.2[M＋H^＋ ].

實例164：6－((S)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物64.ii) 與中間物48.v) 之對掌異構對映體開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(59毫克，42%)。

MS(ESI,m/z)：525.0[M＋H^＋ ].

實例165：6－((S)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物119.ii) 與中間物48.v) 之對掌異構對映體開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(43毫克，31%)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例166：6－{(S)－5－[4－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－[1,4]二氮七圜烷－1－基甲基]－2－酮基－四氫 唑－3－基}－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物105.ii) 與中間物48.v) 之對掌異構對映體開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(69毫克，50%)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例167：6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

167.i)[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲胺

自(S)－四氫吡咯－3－基甲基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)與三氟甲烷磺酸6－甲氧基－[1,5]啶－4－基酯(WO 2002/008224)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色油(399毫克，32%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：259.5[M＋H^＋ ].

167.ii)6－[(R)－5－({[(R)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物167.i) 與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(50毫克，26%)。

MS(ESI,m/z)：505.4[M＋H^＋ ].

實例168：6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，並自中間物167.i) 之對掌異構對映體與中間物45.vi) 開始，標題化合物係被單離成灰白色固體(41毫克，21%)。

MS(ESI,m/z)：505.4[M＋H^＋ ].

實例169：(R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫 唑－2－酮

169.i)(S)－5－羥甲基－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫 唑－2－酮

自(4－甲氧基－苯基)－胺甲基酸苄酯(根據程序C，製自4－甲氧基－苯胺與CbzCl)與(S)－丁酸縮水甘油酯開始，並按照關於製備中間物1.iii) 所述之程序，獲得標題化合物，為灰色固體(469毫克，54%)。

MS(ESI,m/z)：224.2[M＋H^＋ ].

169.ii)甲烷磺酸(S)－3－(4－甲氧基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

使中間物169.i) (460毫克，2.06毫莫耳)在無水DCM(8毫升)與DIPEA(0.42毫升，2.47毫莫耳)中之溶液冷卻至0℃，並逐滴添加Ms－Cl(0.18毫升，2.27毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。添加水，並以DCM萃取混合物，且以水洗滌合併之有機層。將黃色殘留物以EA/醚研製，而得標題中間物，為灰色固體(426毫克，69%)。

MS(ESI,m/z)：301.8[M＋H^＋ ].

169.iii)(R)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自169.ii) 與中間物64.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(56毫克，42%)。

MS(ESI,m/z)：468.1[M＋H^＋ ].

實例170：(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

170.i)甲烷磺酸(S)－3－(4－乙氧基苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

根據中間物169.ii) 之製備，並以(4－乙氧基苯基)－胺甲基酸苄酯(根據程序C，製自4－乙氧基苯胺與CbzCl)開始合成順序，獲得標題中間物，為灰色固體(489毫克，78%)。

MS(ESI,m/z)：316.0[M＋H^＋ ].

170.ii)(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自170.i) 與中間物64.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(62毫克，45%)。

MS(ESI,m/z)：482.3[M＋H^＋ ].

實例171：(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

171.i)甲烷磺酸(S)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－2－酮基－四氫 唑－5－基甲酯

根據中間物169.ii) 之製備，並以(4－二氟甲氧基－苯基)－胺甲基酸苄酯(根據程序C，製自4－二氟甲氧基－苯胺與CbzCl)開始合成順序，獲得標題中間物，為黃色固體(293毫克，68%)。

MS(ESI,rn/z)：338.3[M＋H^＋ ].

171.ii)(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[(S)－1－(3－氟基－6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自171.i) 與中間物64.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(23毫克，16%)。

MS(ESI,m/z)：504.4[M＋H^＋ ].

實例172：6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

172.i)(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

自(S)－四氫吡咯－3－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)與4－溴基－6－甲氧基－喹啉(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成褐色油(801毫克，78%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：244.4[M＋H^＋ ].

172.ii)6－((R)－5－{[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物172.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成暗黃色固體(36毫克，22%)。

MS(ESI,m/z)：506.0[M＋H^＋ ].

實例173：6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

173.i)[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基]－甲胺

自(S)－四氫吡咯－3－基甲基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)與4－溴基－6－甲氧基－喹啉(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色固體(730毫克，69%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：258.4[M＋H^＋ ].

173.ii)6－[(R)－5－({[(S)－1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物173.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成暗黃色固體(7毫克，12%)。

MS(ESI,m/z)：520.4[M＋H^＋ ].

實例174：(R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自169.ii) 與中間物50.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(43毫克，33%)。

MS(ESI,m/z)：436.2[M＋H^＋ ].

實例175：(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－ 一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自170.i) 與中間物50.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(30毫克，22%)。

MS(ESI,m/z)：450.2[M＋H^＋ ].

實例176：(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－一氮四圜－3－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自171.i) 與中間物50.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(22毫克，18%)。

MS(ESI,m/z)：472.4[M＋H^＋ ].

實例177：6－((R)－5－{[(R)－1－(6－氟－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

177.i)(R)－1－(6－氟－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

自4－溴基－6－氟基喹啉(市購)與(R)－四氫吡咯－3－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色固體(212毫克，43%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：232.4[M＋H^＋ ].

177.ii)6－((R)－5－{[(R)－1－(6－氟－喹啉－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物177.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(2毫克，1%)。

MS(ESI,m/z)：494.1[M＋H^＋ ].

實例178：4－((R)－3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－1－基)－喹啉－6－ 甲腈

178.i)4－((R)－3－胺基－四氫吡咯－1－基)－喹啉－6－甲腈

自4－溴基－6－氰基喹啉(市購)與(R)－四氫吡咯－3－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色固體(330毫克，65%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：239.1[M＋H^＋ ].

178.ii)4－((R)－3－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－四氫吡咯－1－基)－喹啉－6－甲腈

根據程序I，並自中間物178.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(21毫克，12%)。

MS(ESI,m/z)：501.3[M＋H^＋ ].

實例179：6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

179.i)1－(6－氟－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－基胺

自4－溴基－6－氟基喹啉(市購)與六氫吡啶－4－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色固體(223毫克，40%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：246.5[M＋H^＋ ].

179.ii)6－((R)－5－{[1－(6－氟－喹啉－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，並自中間物179.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(15毫克，9%)。

MS(ESI,m/z)：508.1[M＋H^＋ ].

實例180：4－(4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－六氫吡啶－1－基)－喹啉－6－甲腈

180.i)4－(4－胺基－六氫吡啶－1－基)－喹啉－6－甲腈

自4－溴基－6－氰基喹啉(市購)與六氫吡啶－4－基－胺甲基酸第三－丁酯(市購)開始，標題化合物係根據程序F，接著為程序E而製成，且被單離成黃色固體(382毫克，69%，歷經兩個步驟)。

MS(ESI,m/z)：253.0[M＋H^＋ ].

180.ii)4－(4－{[(R)－2－酮基－3－(3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]噻 －6－基)－四氫 唑－5－基甲基]－胺基}－六氫吡啶－1－基)－喹啉－6－甲腈

根據程序I，並自中間物180.i) 與中間物48.v) 開始，標題化合物係被單離成黃色固體(16毫克，9%)。

MS(ESI,m/z)：515.4[M＋H^＋ ].

實例181：6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

181.i)(3S,4S)－4－疊氮基－四氫吡咯－3－醇

將(3S,4S)－1－(3－疊氮基－4－三甲基矽烷基氧基－四氫吡咯－1－基)－2,2,2－三氟－乙酮(5.8克，19.57毫莫耳，根據J.Org.Chem.1997,62,4197製成)在MeOH(200毫升)中之溶液以K₂ CO₃ (2.7克，1當量)處理，並將混合物於室溫下攪拌4小時。在真空中濃縮，及藉CC純化(DCM/MeOH 4：1＋1% NH₄ OH)，獲得標題中間物(2克，80%產率)，為褐色油。

¹ H NMR(DMSO d6)δ：4.06(m,2H),3.24(m,J＝12.3,5.6 Hz,1H),3.09(dd,J＝12.0,5.0 Hz,1H),2.92(dd,J＝12.3,2.6 Hz,1H),2.82(dd,J＝12.0,2.6 Hz,1H).

181.ii)(3S,4S)－4－疊氮基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－醇

根據程序F，使8－溴基－2－甲氧基－[1,5]啶(3.73克，15.6毫莫耳)與中間物181.i) (2克，15.6毫莫耳)偶合。在CC(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)後，標題中間物係被單離成米黃色固體(0.9克，20%產率)。

MS(ESI,m/z)：287.2[M＋H^＋ ].

181.iii)8－((3S,4S)－3－疊氮基－4－甲氧基－四氫吡咯－1－基)－2－甲氧基－[1,5] 啶

將中間物181.ii) (0.9克，3.1毫莫耳)在無水DMF(25毫升)中之溶液相繼以NaH分散液(0.15克，1.2當量，60%純度)與碘化甲烷(0.294毫升，1.5當量)處理，並將混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物於EA與水之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機相，以MgSO₄ 脫水乾燥，及濃縮。在CC(EA/MeOH 9：1)後，標題中間物係被單離成帶黃色油(0.5克，53%產率)。

MS(ESI,m/z)：301.2[M＋H^＋ ].

181.iv)(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺

使中間物181.iii) (0.5克，1.7毫莫耳)在EtOH中之溶液於Pd(OH)₂ (0.1當量)上，及1巴H₂ 下氫化3.5小時。濾出觸媒，並在減壓下移除揮發性物質，而產生標題中間物，為黃色油(0.37克，81%產率)。

MS(ESI,m/z)：275.3[M＋H^＋ ].

181.v)6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4] －3－酮

根據程序H，使中間物181.iv) (0.175克，0.64毫莫耳)與中間物45.vi) (0.22克，1當量)偶合。在CC(EA/MeOH 9：1＋1% NH₄ OH)後，標題化合物係被單離成帶黃色泡沫物(0.025克，7.5%產率)。

MS(ESI,m/z)：521.3[M＋H^＋ ].

實例182：6－((R)－5－{[(3S,4S)－4－甲氧基－1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－四氫吡咯－3－基胺基]－甲基}－2－酮基－四氫 唑－3－基)－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序I，使中間物181.iv) (0.175克，0.64毫莫耳)與中間物48.v) (0.25克，1當量)偶合。在CC(EA/MeOH 9：1，4：1＋1% NH₄ OH)後，標題化合物係被單離成米黃色泡沫物(0.085克，25%產率)。

MS(ESI,m/z)：537.3[M＋H^＋ ].

實例183：(R)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－3－(4－甲氧基－苯基)－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自169.ii) 與中間物119.ii) 開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(40毫克，30%)。

MS(ESI,m/z)：464.3[M＋H^＋ ].

實例184：(R)－3－(4－乙氧基苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－ 六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自170.i) 與中間物119.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(50毫克，36%)。

MS(ESI,m/z)：477.9[M＋H^＋ ].

實例185：(R)－3－(4－二氟甲氧基－苯基)－5－{[1－(6－甲氧基－[1,5] 啶－4－基)－六氫吡啶－4－基胺基]－甲基}－四氫 唑－2－酮

根據程序H，並自171.i) 與中間物119.ii) 開始，標題化合物係被單離成無色固體(26毫克，19%)。

MS(ESI,m/z)：500.2[M＋H^＋ ].

實例186：6－[(R)－5－({[1－(6－甲氧基－喹啉－4－基)－一氮四圜－3－基甲基]－胺基}－甲基)－2－酮基－四氫 唑－3－基]－4H－苯并[1,4]噻 －3－酮

根據程序F，並自中間物162.i) 與4－氯基－6－甲氧基－喹啉(市購)開始，標題化合物係被單離成淡黃色固體(3毫克，3%)。

MS(ESI,m/z)：506.1[M＋H^＋ ].

本發明化合物之藥理學性質

活體外檢測

實驗方法：

此等檢測已按照示於"關於以需氣方式生長之細菌之稀釋抗微生物易感染性試驗之方法,第4版；公認標準：NCCLS文件M7－A4；臨床實驗室標準國家委員會：Villanova,PA,USA,1997"中之描述進行。最低抑制濃度(MIC；毫克/升)係在經陽離子調整之Mueller－Hinton培養基中，藉由微稀釋方法，按照NCCLS指引(臨床實驗室標準國家委員會.關於稀釋抗微生物易感染性之方法)測得。試驗培養基之pH值為 7.2－7.3。

結果：

所有實例化合物係針對數種革蘭陽性與革蘭陰性細菌測試。

抗細菌劑試驗結果係示於後文表中(MIC，以毫克/升表示)。

Claims

一種式(I_N )化合物，其中R ¹ 表示氫、烷氧基、鹵素或氰基；U,V,W及X 之一或兩個表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素；R ⁶ 表示氫或(C₁ -C₄ )烷基；A 表示N；‧B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或‧B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或*-COCH₂ -，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ⁴ 表示H，且R ³ 與R ⁵ 一起形成亞甲橋基；及m 與n 各表示整數1；或‧B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示NR^b ，E表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、(C₁ -C₄ )烷氧基、(C₁ -C₄ )烷氧基-羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷-1,2-二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示*-CH(R^d )-N(R^e )-，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ，R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CONH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或 ‧B 表示C(OH)，D 表示*-CH₂ -NH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CO-NH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CH₂ -N(R^f )-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或*-COCH₂ -，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ -C₄ )烷基或(C₂ -C₄ )烷基，其係被羥基單-或二取代；且m 與n 各表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及-NR^N1 R^N2 ；或G 表示吡啶-2-基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ -C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中R ^h 表示氫或氟；M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ -C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環；或此種化合物之鹽。
如請求項1之式(I_N )化合物，其中R ⁶ 表示氫；‧B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或‧B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或*-COCH₂ -，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，或R ⁴ 與R ⁵ 表示H，且R ² 與R ³ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基，或R ² 與R ³ 表示H，且R ⁴ 與R ⁵ 和彼等所連接之碳原子一起以形成羰基；及m 與n 各表示整數1；或‧B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示NR^c ；E表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ^c ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示選自羥基、(C₁ -C₄ )烷氧基、(C₁ -C₄ )烷氧基-羰基及羧基之基團，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷-1,2-二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示*-CH(R^d )-N(R^e )-，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結，或R ^d ,R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 與R ⁴ 一起形成亞甲橋基，或R ^d ,R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ² 表示羥基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CONH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ 及R ⁵ 各表示H，且R ⁴ 表示羥甲基，m 表示整數0，且n 表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示*-CH₂ -N(R^f )-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示NR^g ；E表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 、CO或*-COCH₂ -，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ -C₄ )烷基或2-羥乙基；且m 與n 各表示整數0；且G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及-NR^N1 R^N2 ；或G 表示吡啶-2-基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ -C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基；或G 表示選自包括以下之基團：；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；或此種化合物之鹽。
如請求項1之式(I_N )化合物，其亦為式(I_N-P1 )化合物，其中R ¹ 表示烷氧基、鹵素或氰基；U,V,W 及X 之一或兩個表示N，而其餘各表示CH，或在X之情況中表示CR^a ；R ^a 表示氫或鹵素；A 表示N；‧B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH，D 表示*-CH₂ -NH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示NH，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；G 表示苯基，其係為未經取代，在位置3或4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ -C₄ )烷基、(C₁ -C₄ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基、氰基、鹵素及-NR^N1 R^N2 ；或G 表示吡啶-2-基，其係在位置5上經單取代，其中取代基係選自包括(C₁ -C₄ )烷基與氟烷基；或G 表示選自包括以下之基團：其中Q 與Q' 係獨立表示O或S；且R ^N1 與R ^N2 係獨立表示(C₁ -C₄ )烷基，或和帶有彼等之氮一起形成四氫吡咯環；或此種化合物之鹽。
如請求項1之式(I_N )化合物，其中U,W 及X 之兩個表示N，而其餘及V 各表示CH，或在X之情況中表示CR^a ；其中R ^a 表示氫或氟；或此種化合物之鹽。
如請求項1之式(I_N )化合物，其中A 表示N；且‧B 表示N，D 表示鍵結，E 表示CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數2，且n 表示整數1；或‧B 表示N；D 表示鍵結；E 表示CH₂ 或*-COCH₂ -，其中星號表示連接至B之鍵結；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示C(OH)，D 表示鍵結，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且m 與n 各表示整數1；或 ‧B 表示CH，D 表示NR^b ，E 表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^b 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數1；或‧B 表示CH；D 表示NR^c ；E 表示CH₂ 、CO或CH₂ CH₂ ；R ² ,R ³ ,R ⁴ 與R ⁵ 各表示H，且R ^c 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^c 與R ² 一起形成乙烷-1,2-二基橋基；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示*-CH(R^d )-N(R^e )-，其中星號表示連接至B之鍵結；E 表示CH₂ 或CO；R ^d ,R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^e 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，或R ^e ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，且R ^d 與R ² 一起形成鍵結；m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CONH-，其中星號表示連接至B之鍵結，E表示CH₂ ，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，m 表示整數1，且n 表示整數0；或‧B 表示CH，D 表示*-CH₂ -N(R^f )-，其中星號表示連接至B之鍵結，E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO，R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H，R ^f 表示H或(C₁ -C₄ )烷基，且m 與n 各表示整數0；或‧B 表示CH；D 表示NR^g ；E 表示CH₂ 、CH₂ CH₂ 或CO；R ² ,R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；R ^g 表示H、(C₁ -C₄ )烷基或2-羥乙基；且m 與n 各表示整數0；或此種化合物之鹽。
2、4及5中任一項之式(I_N )化合物，其中R ² , R ³ ,R ⁴ 及R ⁵ 各表示H；或此種化合物之鹽。
2、4及5中任一項之式(I_N )化合物，其中E 表示CH₂ 或CH₂ CH₂ ；或此種化合物之鹽。
如請求項6之式(I_N )化合物，其中E 表示CH₂ 或CH₂ CH₂ ；或此種化合物之鹽。
如請求項1至5中任一項之式(I_N )化合物，其中m 表示整數0或1，且n 表示整數0；或此種化合物之鹽。
如請求項1至5中任一項之式(I_N )化合物，其中G 表示苯基，其係在位置4上經單取代，或在位置3與4上經二取代，其中各取代基係獨立選自包括(C₁ -C₃ )烷基、(C₁ -C₃ )烷氧基、氟烷基、氟基烷氧基及鹵素；或此種化合物之鹽。
2、4及5中任一項之式(I_N )化合物，其中G 表示6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基；或G 表示選自包括以下之基團：及；其中M 表示CH或N；且Q 與Q' 係獨立表示O或S；或此種化合物之鹽。
2、4及5中任一項之式(I_N )化合物，其中G 表示2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基、3-酮基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基或2-酮基-1,2-二氫-喹啉-7-基；或此種化合物之鹽。
如請求項1之式(I_N )化合物，其係選自：(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-醯胺；3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-羥基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-六氫吡啶-4-基甲基]-四氫唑-2-酮；3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基甲基]-四氫唑-2-酮；3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮； (R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-苯基-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氯基-4-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮； 3-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-苯甲腈；6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(4-四氫吡咯-1-基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(3-甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(4-丙基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3,4-二甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氯基-4-甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3,4-二氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-氟基-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮； (R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-二甲胺基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-四氫唑-2-酮；5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-四氫唑-2-酮； 6-((R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；(R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基- 胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-乙基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(S)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮； (R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；(3R*,4S*)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-4-{[(S)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基甲基]-胺基}-四氫吡咯-3-羧酸乙基酯；(3R*,4S*)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-4-{[(R)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基甲基]-胺基}-四氫吡咯-3-羧酸；6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(3R*,4R*)-4-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[(3R,5S)-5-羥甲基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-醯胺；6-((R)-5-{[(3R,5S)-5-羥甲基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-醯胺；(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-醯胺；6-[(R)-5-({[4-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-羧酸[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-基甲基]-醯胺；1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-羧酸[(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-基甲基]-醯胺；6-(5-{2-[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-乙基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-(5-{2-[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-乙基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮； (R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-3-氮-雙環并[3.1.0]己-6-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(3aR*,6aR*)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-{{(R)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-Bb]吡咯-5-基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-羰基]-四氫唑-2-酮；6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[(3aR*,6aR*)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫-吡咯并[3,4-b]吡咯-1-羰基]-四氫唑-2-酮；6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2- 酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[4-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[4-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-(4-喹啉-4-基-六氫吡-1-基甲基)-四氫唑-2-酮；[3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-2-酮；6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-3-酮基-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-{(R)-5-[4-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[4-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4] 二氮七圜烷-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-羰基]-四氫唑-2-酮；3-(6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；3-(6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-四氫唑-2-酮；(R)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；6-{5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；6-((R)-5-{2-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡-1-基]-2-酮基-乙基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；N-[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-2-[(R)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基]-乙醯胺；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-醯胺；6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-甲基-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-[(R)-5-({[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基]-甲基-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4] -3-酮；6-[(R)-5-({(2-羥基-乙基)-[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[3-羥基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(S)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-醯胺；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-3-苯基-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氯基-4-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3,4-二甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-二甲胺基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-溴基-3-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-溴基-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-溴基-3-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)- 一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-苯并噻唑-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-羧酸[(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-酮基-四氫唑-5-基甲基]-醯胺；3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-乙基)-四氫唑-2-酮；6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-3-(6,7-二氫-[1,4]二氧陸圜烯并[2,3-c]嗒-3-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基]-甲基-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(3-氟基-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-四氫唑-2-酮；7-氟基-6-((R)-5-{[1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-((R)-5-{[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(7-氟基-2-甲氧基-喹啉-8-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；4-(3-{[(R)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基甲基]-胺基}-一氮四圜-1-基)-喹啉-6-甲腈；6-[(R)-5-({[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-((S)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮； 6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-基甲基]-2-酮基-四氫唑-3-基}-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]-3-酮；6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]-3-酮；(R)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-四氫吡咯-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮； (R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-一氮四圜-3-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；6-((R)-5-{[(R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；4-((R)-3-{[(R)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基甲基]-胺基}-四氫吡咯-1-基)-喹啉-6-甲腈；6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；4-(4-{[(R)-2-酮基-3-(3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)-四氫唑-5-基甲基]-胺基}-六氫吡啶-1-基)-喹啉-6-甲腈；6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-四氫吡咯-3-基胺基]-甲基}-2-酮基-四氫唑-3-基)-4H-苯并[1,4]-3-酮；(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-六氫吡啶-4-基胺基]-甲基}-四氫唑-2-酮；及6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-一氮四圜-3-基甲基]-胺基}-甲基)-2-酮基-四氫唑-3-基]-4H-苯并[1,4]噻-3-酮；或此種化合物之鹽。
一種如請求項1之式(I_N )化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
一種醫藥組合物，其含有如請求項1之式(I_N )化合物或其藥學上可接受之鹽，作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦形劑。
一種如請求項1至5中任一項之式(I_N )化合物或其藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備預防或治療細菌感染之藥物。
一種如請求項1至5中任一項之式(I_N )化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。