ES2622961T3 - Antibióticos de oxazolidinona - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (IN),**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi, halógeno o ciano; uno o dos de U, V, W, y X representa(n) N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa; Ra representa hidrógeno o halógeno; R6 representa hidrógeno o alquillo (C1-C4); A representa N; - B representa CH; D representa NRc; E representa CH2, CO o CH2CH2; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Rc representa H o alquilo (C1-C4); m representa el número entero 1, y n representa el número entero 0; o - B representa CH; D representa *-CH(Rd)-N(Re)- en la que el asterisco indica el enlace que está unido a B; E representa CH2 o CO; Rd, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Re representa H o alquilo (C1-C4); m representa el número entero 1, y n representa el número entero 0; o - B representa CH, D representa *-CONH- en la que el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el número entero 1, y n representa el número entero 0; o - B representa C(OH), D representa *-CH2-NH- en la que el asterisco indica el enlace que está unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el número entero 1, y n representa el número entero 0; o G representa fenilo que está no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halógeno y -NRN1RN2; o G representa piridin-2-ilo que está mono-sustituido en la posición 5, en la que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula** en la que Rh representa hidrógeno o flúor; M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S; y RN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrógeno que los porta forman un anillo pirrolidina; o una sal de dicho compuesto.
Description
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DESCRIPCION
Antibioticos de oxazolidinona
La presente invencion concierne derivados oxazolidinona antibioticos, una composition farmaceutica antibacterial que los contiene y el uso de estos compuestos en la production de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacteriales). Estos compuestos son utiles como agentes antimicrobiales efectivos en contra de una variedad de patogenos humanos y veterinarios incluyendo, entre otros, bacterias y micobacterias Gram positivas y Gram negativas aerobicas y anaerobicas.
El uso intensivo de antibioticos ha ejercido una presion de selection evolutiva en los micro-organismos la que ha causado la produccion de mecanismos de resistencia de base genetica. La medicina moderna y el comportamiento socio-economico exacerba el problema del desarrollo de resistencia mediante la creacion de situaciones de crecimiento lento de microbios patogenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales y mediante el apoyo de reservas de largo plazo en huespedes, por ejemplo, en pacientes inmuno-suprimidos.
En las instalaciones hospitalarias, un numero creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se estan haciendo resistentes a multiples farmacos, y, por lo tanto, dificiles, cuando no imposibles de tratar:
- S. aureus es resistente a p-lactamos, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;
- S. pneumoniae se esta haciendo resistente a la penicilina o a los antibioticos quinolona e incluso a las nuevas macrolidas;
- Los Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibioticos p-lactamo son ineficaces en contra de estas cepas;
- Las Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;
- Los P. aeruginosa son resistentes a p-lactamo y a quinolona.
Nuevos organismos emergentes adicionales tales como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que han sido seleccionados durante terapia con los antibioticos actualmente en uso, se estan convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones hospitalarias. De manera adicional, los microorganismos que estan causando infecciones persistentes estan siendo cada vez mas reconocidos como agentes causantes o cofactores de enfermedades cronicas severas tales como ulceras pepticas o enfermedades del corazon.
Ciertos agentes antibacteriales se conocen a partir del documento WO 2006/081289, pero estos agentes no contienen una fraction oxazolidinona. En el documento WO 2002/050040 se divulgan agentes antibacteriales adicionales, pero en estos agentes el anillo piperazina no esta directamente unido a la fraccion quinolina analoga. Ciertos derivados oxazolidinona que tienen efectos sobre el sistema nervioso centran se conocen a partir del documento son conocidos a partir del documento EP0300272.
Ademas, el documento US 2007/060558 describe compuestos antibacterianos de la formula (XLIIa)
en la que Ria y Rib son sustituyentes que pueden seleccionarse cada uno independientemente entre hidrogeno y alcoxi, R2 puede ser especialmente; Yi e Y2 pueden ser cada uno independientemente una cadena lineal de cadena alquilo Ci-Ce ramificada o ciclica, que contiene si es necesario una o mas funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, oxo, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, urea, tiourea, carbamato, oxima, eter o tioeter, y en la que la cadena alquilica puede llevar adicionalmente de 1 a 4 sustituyentes, identicos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en especialmente halogeno hidroxi, trifluorometilo o carboxi; U, que puede estar unido por un enlace simple o multiple a Q, Y1, Y2 o A, es una amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, urea, tiourea, carbamato, eter, tioeter, tiocarbonilo, sulfonato, oxima, oxiamina, alquilamina
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(NR), alcoxiimina (CN-OR) o alcoxiiminocarbonilo (C (O) -C-NOR) con R representando un atomo de hidrogeno o un sustituyente alquilo C1-C6 lineal, ramificado o dclico, que contiene si es necesario una o mas funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, eter o tioeter; R6 y R7 son sustituyentes identicos o diferentes, pudiendose eventualmente formar una estructura dclica que represente un atomo de hidrogeno o un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, heterociclo, arilo o heteroarilo, o un sustituyente alquilo, alcoxi o alquilamina, que comprenden dichos grupos alquilo de 1 a 6 atomos de carbono, saturados o insaturados, lineales, ramificados o dclicos, que contienen eventualmente uno o varios funciones amina, amida, tioamida, sulfonilo, sulfonamida, carboxi, tiocarboxi, carbonilo, tiocarbonilo, eter o tioeter y que pueden soportar de 1 a 4 sustituyentes, identicos o diferentes, y que se seleccionan especialmente entre halogeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbonilo, amina o nitro; N y n 'son, independientemente entre sf, 0, 1,2 o 3; y p, p 'y p" son, independientemente entre sf, 0 o 1.
Diversas realizaciones de la invencion se presentan a continuacion:
1) La presente invencion tambien se relaciona con un compuesto antibiotico de formula (In),
R1
R3
R2
\
R4
[CH2]m
-A B—D
\ / \
-[CH2]n E-
R5
O
O
N
\
G
(In)
en la que
R1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano (preferentemente alcoxi);
uno o dos (preferentemente dos) de U, V, W, y X (preferentemente de U, W y X) representa(n) N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
Ra representa hidrogeno o halogeno;
R6 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4);
A representa N;
■ B representa CH; D representa NRc; E representa CH2, CO o CH2CH2; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Rc representa H o alquilo (C1-C4), m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH; D representa *-CH(Rd)-N(Re)- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; E representa CH2 o CO; Rd, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Re representa H o alquilo (C1-C4); m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH, D representa *-CONH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa C(OH), D representa *-CH2-NH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o
G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o
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G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
/r^ o
\
sO^
M
P1
O
\\ // Q
M—\ \
y
en el que
Ph representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S; y
pNi y pN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o en grupo con el nitrogeno que los porta, forman un anillo pirrolidina.
2) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con un compuesto antibiotico de formula (In) de acuerdo con la realizacion 1), en la que P6 representa hidrogeno;
■ B representa CH; D representa NRc; E representa CH2, CO o CH2CH2; P2, P3, P4 y P5 cada uno representa H y Pc representa H o alquilo (C1-C4); m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH; D representa *-CH(Rd)-N(Re)- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; E representa CH2 o CO; Pd, P2, P3, P4 y P5 cada uno representa H y Pe representa H o alquilo (C1-C4), m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH, D representa *-CONH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, P2, P3, P4 y P5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; y
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en el que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2 (preferentemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno); o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
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O
M
M
O
y
en el que
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S.
3) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con un compuesto antibiotico de formula (In) de acuerdo con la realizacion 1), que tambien son compuestos de formula (In-pi ),
R1
R3
R2
[CH2]m^
-A B D
/ \ 1CH2]n E-
R4
N
O
R5
\
G
(In-pi)
en la que
R1 representa alcoxi, halogeno o ciano (preferentemente alcoxi);
uno o dos (preferentemente dos) de U, V, W y X (preferentemente de U, W y X) representa(n) N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;
Ra representa hidrogeno o halogeno (preferentemente hidrogeno);
A representa N;
B representa CH, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0;
G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2 (preferentemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno); o
G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
O
\\ /r-°
\\ //^N
y
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en la que
Q y Q' representan de manera independiente O o S; y
RN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o en grupo con el nitrogeno que los porta forman un anillo pirrolidina.
Los siguientes parrafos proporcionan definiciones de las diversas fracciones qmmicas para los compuestos de acuerdo con la invencion y estan destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a traves de la memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que otra definicion expresamente presentada proporcione una definicion mas amplia o mas restrictiva.
En esta solicitud de patente, un enlace interrumpido por una lmea ondulada muestra el punto de union del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuacion
es el grupo 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo; especialmente a fluor, cloro o bromo; preferentemente a fluor o cloro. En otra realizacion, el termino halogeno como se usa para los sustituyentes Ra y R1 se refiere preferentemente a fluor.
El termino "alquilo", empleado por sf solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro atomos de carbono. La expresion "alquilo (Cx-Cy)" (x e y cada uno siendo un numero entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-propilp, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y terc- butilo. Son preferidos metilo, etilo, n-propilo y /so-propilo. Son mas preferidos etilo y metilo.
La expresion "alquilo (C2-C4) que esta mono- o di-sustituido con hidroxi" significa un grupo alquilo (C2-C4) como se define anteriormente, en el que uno o dos atomos de hidrogeno han sido reemplazados por hidroxi. Los ejemplos de tales grupos son 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxi-propan-2-ilo y 2,3-dihidroxipropan-1-ilo. Se prefiere 2- hidroxietilo.
El termino "alcoxi", empleado por si solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se define anteriormente. La expresion "alcoxi (Cx-Cy)" (x e y siendo cada uno un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi tal como se lo ha definido anteriormente que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C4) contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Son preferidos etoxi y metoxi. El mas preferido es metoxi.
El termino "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente conteniendo uno a tres atomos de carbono en donde uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. La expresion "fluoroalquilo (Cx-Cy)" (x e y cada uno siendo un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente conteniendo de x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-C3) contiene de uno a tres atomos de carbono en el que de uno a siete atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. se prefiere trifluorometilo.
El termino "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi tal como se define anteriormente que contiene uno a tres atomos de carbono en el que uno o mas (y posiblemente todos) los atomos de hidrogeno han sido reemplazados con fluor. El termino "fluoroalcoxi (Cx-Cy) " (x e y cada uno siendo un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi tal como se define anteriormente que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) contiene de uno a tres atomos de carbono en el que de uno a siete atomos de carbono han sido
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reemplazados con fluor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi (C1) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi. El mas preferido es trifluorometoxi.
Los ejemplos de G representando "fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di- sustituido en las posiciones 3 y 4", en el que los sustituyentes son como se define para la formula (I) y/o para la formula (In), se seleccionan a partir del grupo que consiste en fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 4-bromo-3-fluoro-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-metil-3- trifluorometil-fenilo, 4-(difluorometoxi)-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-n-propil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 4-bromo-3-metil- fenilo, 3-bromo-4-metil-fenilo, 4-metoxi-3-trifluorometil-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo y 3-fluoro-4-metil-fenilo. De manera adicional a los grupos anteriores, un ejemplo adicional es 3-fluoro-fenilo. Los grupos preferidos estan mono- sustituidos en las posiciones 3 o 4, o di-sustituidos en las posiciones 3 y 4, en donde los sustituyentes son tal como se define en la formula para la formula (I) y/o para la formula (In). Preferentemente los sustituyentes son seleccionados de manera independiente desde el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) y halogeno.
Los ejemplos de G representando "piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en el que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo" son 3-metil-piridin-6-ilo y 3-trifluorometil- piridin-6-ilo.
Los ejemplos de G representando "un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
/r^ o
M—\ \
M
P1
O
\\ // Q
M—\ \
y
HNH
O;
en los que
Ph representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S",
como se usa para la formula (I) y/o para la formula (In), son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5- ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo y benzooxazol-6-ilo. En otra realizacion, los ejemplos son 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzooxazol-6-ilo. En otra realizacion, los ejemplos son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3- oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo y benzotiazol-6-ilo. Son preferidos 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo y 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo. Aun en otra realizacion, se prefieren 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin- 6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, y 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo.
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Son ejemplos adicionales de tales grupos los siguientes grupos [como se usa para el sustituyente G en la formula (Ipi), (In-p1) y/o en la formula (Ice-p-i)], en la que G representa "un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
W // 0
o
\\ /r-°
o^
\\ //^N Q^
O
y
en los que Q y Q' representan de manera independiente O o S".
Los ejemplos preferidos de tales grupos son 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo y benzooxazol-6-ilo. Son mas preferidos 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6- ilo y benzotiazol-6-ilo.
Un ejemplo de R2 representando alcoxi (Ci-C4)-carbonilo es etoxi-carbonilo.
Son ejemplos de grupos -NRN1RN2 dimetilamino y pirrolidin-1-ilo.
A continuacion, se describen reivindicaciones adicionales de la invencion:
4) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 13), en la que el estereocentro en la posicion 5 del anillo oxazolidin-2-ona esta en la configuracion (R):
(R)
O
G
5) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 13), en la que el estereocentro en la posicion 5 del anillo oxazolidin-2-ona esta en la configuracion (S):
(S
O
G
6) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 4) o 5), en el que uno de U, V, W y X (preferentemente uno de U, V y W y principalmente W) representa N y el restante cada uno representa CH o, en el caso de X, representa CRa; R1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano (principalmente hidrogeno o alcoxi); y R6 representa hidrogeno o alquilo de (C1-C4) carbono (especialmente metilo).
7) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) o 4) a 6), en la que R6 representa hidrogeno.
8) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 7), en la que R1 representa alcoxi (especialmente metoxi).
5
10
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40
9) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 7), en la que dos de U, W, y X (preferentemente U y W o W y X) representa N y los restantes y V cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa; en el que Ra representa hidrogeno o fluor.
10) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 7), en la que U y W cada uno representa N; V representa CH y X representa cRa; en el que Ra representa hidrogeno o fluor (especialmente fluor).
11) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 7), en la que W y X cada uno representa N; y U y V cada uno representa CH.
12) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 7), 9) o 10) en la que Ra representa hidrogeno.
13) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1), 2) o 4) a 12), en la que A representa N; y
■ B representa CH; D representa NRc; E representa CH2, CO o CH2CH2; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Rc representa H o alquilo (C1-C4); m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH; D representa *-CH(Rd)-N(Re)- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; E representa CH2 o CO; Rd, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Re representa H o alquilo (C1-C4); m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
■ B representa CH, D representa *-CONH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o
14) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1), 2) o 4) a 13), en la que E representa CH2 o CH2CH2.
15) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1) a 13), en la que E representa CH2.
16) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1) a 13), en la que E representa CO.
17) La invencion, por lo tanto, se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 16), en la que el anillo
R3 2
ur2
[C^m^
A B-c
/ ^ [CH2]n
r4'
R5
es un anillo de cinco miembros, (m representa el numero entero 1 y n representa el numero entero 0). En una variante de la invencion, en el caso en que B es un estereocentro y representa CH, la configuracion absoluta en el estereocentro B de dicho anillo de cinco miembros es (R). En otra variante de la invencion, la configuracion absoluta en el estereocentro B del anillo de cinco miembros es (S).
18) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) o 4) a 17), en la que
G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
/r^ o
M—\ \
sO^
M
P1
O
\\ // Q
M—\ \
y
5 en los que
Ph representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S.
19) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo una con cualquiera de las reivindicaciones 1), 2) o 4) a 18), en la que
10 G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en
las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
15
O
M
M
y
O
en los que
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S.
20 20) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1) a 19), en la que
G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), (C1- C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno; o
5
10
15
20
25
G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
O
\\ /r-°
\\ //^N
y
en los que Q y Q' representan de manera independiente O o S.
21) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 20), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di- sustituido en las posiciones 3 y 4, en las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno.
22) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 21), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en la posicion 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en las que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), fluoroalquilo, fluoroalcoxi y halogeno.
23) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 22), en la que G representa fenilo que esta mono-sustituido en la posicion 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en las que el sustituyente en la posicion 4 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C3) (especialmente metilo y etilo), metoxi, trifluorometilo, fluoroalcoxi (C1) y halogeno.
24) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1) o 4) a 18), en la que
G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
^ // o
M—\ \
O^
p1
O
\\ // N
M—\ i)
"q^
s\ // Q
M—\ \
N^
y
en donde
Ph representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S.
25) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 2) o 4) a 19), en la que G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
M
M
5
10
15
y
en los que
M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S.
26) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 20), 24) o 25), en la que G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
O
O
\\ //^° O^
\\ //^N
y
en los que Q y Q' representan de manera independiente O o S.
27) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 4) a 18) o 24) en la que G representa un anillo benceno fusionado o piridina de la formula
O
en la que
Rh representa hidrogeno o fluor;
M representa CH o N; y Q' representa O o S.
28) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 2), 4) a 19), 24), 25) o 27) en la que G representa un anillo benceno fusionado o piridina de la formula
O
en la que M representa CH o N; y Q' representa O o S.
29) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 2), 4) a 19), 24), 25), 27) o 28), en la que M representa CH.
30) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 2), 4) a 19), 24),25), 27) o 28), en la que M representa N.
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31) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 20) o 24) a 30), en la que Q' representa S.
32) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 20) o 24) a 30), en la que Q' representa O.
33) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1), 18), 24), 27), 29) o 31), en la que Rh representa hidrogeno.
34) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 20), 24) a 26) o 29), en la que Q representa S.
35) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1) a 19), 24) o 25), en la que G representa 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 6-ilo o 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilo.
36) Una realizacion adicional de la invencion se relaciona con compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11), 14) a 37), 43) o 46), en la que G representa 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3- oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo o 7-fluoro-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo.
37) La invencion tambien se relaciona con un compuesto de formula (I) de acuerdo con la realizacion 1), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que los significados de los sustituyentes o grupos son reemplazados por el o los significados dados para los sustituyentes o grupos en cualquiera de las reivindicaciones 11) a 55);
para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana; o
con los compuestos, o con sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su empleo en la produccion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
38) Los compuestos preferidos de formula (In) como se definen en la realizacion 1) se seleccionan entre:
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidm-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidrn-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona;
[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiidin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxflico;
[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il) -2- oxo-oxazolidina-5-carboxflico;
[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-
oxazolidina -5-carboxflico;
[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-
oxazolidina -5-carboxflico;
6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo
[1.4] oxazin-3-ona;
6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo
[1.4] tiazin-3-ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]- metil}- oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-[(R)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona;
[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2- oxo- oxazolidina-5-carboxflico;
[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del acido (S)--(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo- oxazolidina-5-carboxflico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida del acido 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)- pirrolidina-3-carbox^lico;
[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida del acido 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin- 4-il) -pirrolidina-3-carbox^lico;
6-(5-{2-[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3
-ona;
6-(5-{2-[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin -
3- ona;
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}- metil) -oxazolidin-2-ona;
6-[(R)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H- benzo [1,4]tiazin-3-ona;
6-[(R)-5-({[3-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-((S)-5-{[(s)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidm-3-ilammo]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo [1,4]tiazin-3-ona;
6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidm-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona;
6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona;
(R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-
ona;
(R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;
(R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona;
6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-
ona;
6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona;
6-((R)-5-{[(R)-1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona; y
4- ((R)-3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1-il)- quinolina-6-carbonitrilo.
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) puede contener uno o mas centros estereogenicos o de asimetna, tal como uno o mas atomos de carbono asimetricos. Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisomeros o preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden ser separados en una manera conocida por las personas experimentadas en la materia.
La configuracion relativa de los estereoisomeros se denota como sigue: por ejemplo, 6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6- metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona denomina 6-{(R)-5-{[(3aR,6aR)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-
oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona, o 6-{(R)-5-{[(3aS,6aS)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-hexahidro-pirrolo[3,4- b]pirrol-1-il]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona, o mezclas de estos dos estereoisomeros.
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son adecuados para su uso como compuestos activos quimioterapeuticamente en medicina humana y veterinaria, y como sustancias para la preservacion de materiales inorganicos y organicos de todo tipo, por ejemplo, polfmeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Estos compuestos de acuerdo con la invencion son particularmente activos en contra de bacterias y organismos similares. Por lo tanto, ellos son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistemicas causadas por estos patogenos asf como de trastornos relacionados con infecciones bacteriales, que comprenden neumoma, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionadas con infeccion con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumatica, y glomerulonefritis relacionadas con infeccion con Streptococcus pyogenes, grupos C y G de estreptococos, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infecciones con Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a los antibacteriales conocidos tales como, pero sin estar limitados a, beta-lactamos, vancomicina, aminoglicosidas, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrolidas; infecciones y abscesos no complicados de la piel y de los tejidos blandos, y fiebre puerperal relacionadas con infeccion con Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulasa (i.e., S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos C-F de estreptococos (estreptococos minute
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colony), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con infeccion con Staphylococcus aureus, especies de estafilococos negativos a la coagulasa, o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas de manera sexual relacionadas con infeccion con Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con infeccion con S. aureus (intoxicacion con alimentos y smdrome de shock toxico), o estreptococos de grupos A, B, y C; ulceras relacionadas con infeccion con Helicobacter pylori; smdromes febriles sistemicos relacionados con infeccion con Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infeccion con Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con infeccion con Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad de complejo diseminado de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infeccion con Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con infeccion con Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infeccion con Cryptosporidium spp.; infeccion odontogenica relacionada con infeccion con viridans streptococci; tos persistente relacionada con infeccion con Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infeccion con Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infeccion por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son ademas utiles para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y bacteroide spp.
Los compuestos formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) son ademas utiles para el tratamiento de infecciones por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La lista presente de patogenos es para ser interpretada simplemente como ejemplos y en ninguna manera como limitante.
Un aspecto de esta invencion se relaciona por lo tanto con el uso de un compuesto de formula (In) y/o de formula (In- pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3), o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la produccion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
Asf como en seres humanos, las infecciones bacterianas tambien pueden ser tratadas usando un compuesto de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las reivindicaciones 1) y/o 3) (o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) en otras especias como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aviares.
La presente invencion tambien se relaciona con sales farmaceuticamente aceptables y con composiciones y formulaciones de compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las reivindicaciones 1) y/o 3).
Cualquier referencia a un compuesto de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) debe entenderse como refiriendose tambien a las sales (y en especial a las sales farmaceuticamente aceptables) de tales compuestos, segun sea apropiado y oportuno.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales de adicion basicas y/o acidas organicas o inorganicas no toxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201217.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene al menos un compuesto de formula (I), (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) (o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos) como el agente activo y de manera opcional portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, y tambien puede contener antibioticos conocidos adicionales.
Como se ha mencionado anteriormente, los agentes terapeuticamente activos que contiene un compuesto de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las reivindicaciones 1), 4), 5), 11) y/o 13), sus sales y formulaciones de los mismos tambien estan comprendidos en el ambito de la presente invencion.
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las reivindicaciones 1) y/o 3) y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmaceuticas para administracion enterica o parenteral.
La produccion de composiciones farmaceuticas puede llevarse a cabo en una manera que sea familiar para cualquier persona experimentada en la tecnica (vease por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion (2005), parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos Los compuestos de formula (I) descritos o sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en combinacion con otras sustancias de valor terapeutico, en una forma de administracion galenica
5
10
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25
30
35
40
en grupo con materiales portadores solidos o Uquidos adecuados, no toxicos, inertes, terapeuticamente compatibles, y, si se desea, adyuvantes farmaceuticos usuales.
Otro aspecto de la invencion concierne un procedimiento para la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana en un paciente, el que comprende la administracion al paciente de una cantidad farmaceutica de un compuesto de acuerdo con la formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, cualquier preferencia indicada por un compuesto de formula (In) (ya sea por los compuestos en sf mismos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos, usos de los compuestos o de las sales de los mismos, etc.) se aplica mutatis mutandis a los compuestos de formula (I), (Ipi) (Ice- pi) y/o de formula (In-pi ).
Mas aun, los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) de acuerdo con las realizaciones 1) y/o 3) tambien pueden usarse para propositos de limpieza, por ejemplo, para retirar microbios patogenos y bacterias desde instrumentos quirurgicos o para hacer aseptica una habitacion o un area. Para tales propositos, los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) puede estar contenidos en una formulacion para solucion o para un aerosol.
A menos que se use con respecto de las temperaturas, el termino "alrededor" ubicado antes de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X mas 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X mas 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el termino "alrededor de" ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 1o°C hasta Y mas 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y mas 5 °C. Ademas, la expresion "temperatura ambiente" (ta) como se usa en este texto se refiere a una temperatura de alrededor de 25 °C.
PREPARACION DE COMPUESTOS DE FORMULA (I)
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-p-i) denominados en lo sucesivo como "compuestos de formula (I)" pueden prepararse mediante los procedimientos presentados a continuacion, mediante procedimientos presentados en los ejemplos o mediante procedimientos analogos. Las condiciones optimas de reaccion pueden variar con los reactivos o disolventes particulares empleados, pero las condiciones pueden ser determinadas mediante una persona experimentada en la tecnica mediante procedimientos rutinarios de optimizacion.
Las secciones a) hasta h) a continuacion describen procedimientos generales para la preparacion de compuestos de formula (I). La preparacion de los intermedios elaborados y de bloques basicos de preparacion se describen mas adelante. Los procedimientos sinteticos generales empleados de manera repetida a traves de los Esquema mas adelante son referenciados a y descritos al final de esta seccion. Si no se indica de otra manera, los grupos genericos o enteros U, V, W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rc, Rd, Re, Rh, A, B, D, E, G, m y n son tal como se define para la formula (I). Otras abreviaturas empleadas se definen en la seccion experimental. En algunos casos los grupos genericos R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rh, A, B, D o E podnan ser incompatibles con el grupo
ilustrado en los Esquema a continuacion y por lo tanto requeriran el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la tecnica (vease por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999). Para los propositos de esta discusion, se asume que tales grupos protectores se encuentran en su lugar segun sea necesario.
a) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse mediante haciendo reaccionar un compuesto de formula (II)
R1
H
N
3
R
con un derivado acido carbonico de formula (Ill),
O
(III)
en la que L0 y L00 ambos representan cloro, OCCI3, imidazolilo o succinimidiloxilo, o L0 representa cloro y L00 representa OCCl3. Esta reaccion se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprotico seco tal como dCm o 5 THF en presencia de una base organica tal como TEA o piridina y a un rango de temperatura entre -30 °C y
+80 °C. En el caso en que haya una o dos funciones amino o alcohol libres en A, B, D o E, estos grupos funcionales son protegidos [vease procedimiento sintetico general 1 y 2] antes de la reaccion y los grupos protectores se retiraron despues de la misma [vease procedimiento sintetico general 3 y 10].
b) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV)
R1
10
15
20
V
W
,.U
R3
,R2
[CH2]m^
-A B—D
-X
r4/
\ /
>[CH2]n
R5
\
E-
O
(IV)
con el anion generado a partir de un compuesto formula (V),
RO
HN-----G
(V)
en la que R representa alquilo o bencilo, con una base, tal como KHMDS. Esta reaccion se lleva a cabo siguiendo el [procedimiento sintetico general 4].
c) Los compuestos de formula (I) en los que A representa N pueden obtenerse mediante reaccion con un compuesto de formula (VI)
R3
,R2
[CHdm^
HN B—D
\ / \
-[CHdn E-
R4
R3
N
O
\
G
(VI)
con un compuesto de formula (VII)
5
10
15
20
(VII)
en la que L1 representa cloro, bromo o OTf, en un disolvente tal como dioxano o EtOH entre alrededor de +20 °C y alrededor de +120 °C tal como se describe en el Procedimiento F en la seccion experimental, o en presencia de un catalizador tal como se describe en el [procedimiento sintetico general 5].
O
d) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse tal como se muestra en el Esquema 1. Los compuestos de formula (I) en los que B representa CH, D representa NH, NRc, *-CH2-N(Re)-, en el que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, y E representa CH2, CH2CH2 o CO pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de formula (XI), en el que p representa el numero entero 0 o 1 y Rz representa hidrogeno, Rc o Re, con un compuesto de formula (X), en el que L2 es como anteriormente siguiendo los [procedimientos sinteticos generales 7 y/o 11], o con un acido de formula (XII) en el que o representa el numero entero 0 o 1 siguiendo el [procedimiento sintetico general 8]. En el caso en que Rz represente hidrogeno, el atomo de nitrogeno puede ser posteriormente ademas alquilado siguiendo el [procedimiento sintetico general 11] o, preferentemente, usando procedimientos estandar de aminacion reductiva.
R1
(XII)
(I)
Esquema 1
En el Esquema 1, Rz representa hidrogeno, Rc o Re, como se define para la formula (I), o representa el numero entero 0 o 1 y p representa el numero entero 0 o 1.
5
10
15
e) Los compuestos de formula (I) en los que B representa CH, D representa *-CONH- en el que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, y E representa CH2 pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 2 haciendo reaccionar con un compuesto de formula (XIa) con un compuesto de formula (Xa), en el que o representa el numero entero 0 o 1 siguiendo el [procedimiento sintetico general 8].
R1
R3
,R2
O
[CH2l_ o
—a \------COOH +
V[CH2ln H2NX [CH2]o
R R5
(XIa) (Xa)
N—G
(I)
Esquema 2
f) Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IVa)
R1
R2
\ /U R3
M
W /)------A B-----D
Y.c^ V
O
R4
R5
NH
(IVa)
con un compuesto de formula L1-G, en el que L1 representa OTf o halogeno tal como bromo o yodo. Esta reaccion se lleva a cabo en condiciones descritas para la N-arilacion catalizada por metal de 2-oxazolidinonas o amidas. En particular mediante el uso de Cul y 1,1,1-tris(hidroximetil)etano en presencia de CsCO3 (Org. Let. 2006, 8, 5609-5612), o Pd(OAc)2 y DPEphos en presencia de K3PO4. En el caso en que G represente 2-piridinilo, la reaccion se lleva a cabo en presencia de a NaH.
INTERMEDIARIOS ELABORADOS
Los compuestos de formula (ll) y (IV) pueden obtenerse como se describe en el Esquema 3.
5
10
15
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30
35
R1
R2
E
(II)
R1
(IV)
Esquema 3
Los derivados de vinilo de formula (XIII) se transforman en sus epoxidos correspondientes de formula (IV) a traves de epoxidacion directa del enlace doble terminal con un peracido, tal como mCPBA o H2O2 en presencia de una base inorganica tal como NaOH, NaHCO3 o urea o via una cis-dihidroxilacion con OsOVNMO siguiendo el [procedimiento sintetico general 9], o como se describe en Tetrahedron Lett. 1976, 23, 1973-76, seguido por una conversion en los epoxidos correspondientes despues de mesilacion o tosilacion, y cierre del anillo en condiciones basicas tales como K2CO3 o NaOMe. En caso que se requieran epoxidos quirales, ellos pueden obtenerse mediante resolucion cinetica hidrolftica (HKR) catalizada por un complejo quiral (salen)-Co(III) (por ejemplo, [(R,R)-N,N'- bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminato(2-)]cobalto(III) de la mezcla racemica de los epoxidos tal como se describe en Jacobsen y col en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315 y Science, 1997, 277, 936-938. De manera alternativa, los epoxidos quirales tambien pueden obtenerse a partir de los derivados etilenicos de formula (XIII) ya sea a traves de una epoxidacion quiral Shi usando una cetona quiral tal como se describe en Acc. Chem Res. 2004, 37, 488-496 o a traves de una cis-dihidroxilacion quiral usando mezclas AD en presencia de metanosulfonamida en una mezcla agua/2-metil-2-propanol tal como se describe en Chem. Rev. 1994, 94, 2483. El sentido de induccion descansa en el ligando contenido en las mezclas, y sea un ligando basado en dihidroquinina en una mezcla aAD o un ligando basado en dihidroquinidina en una mezcla pAD [vease procedimiento sintetico general 9]
En el caso particular en el que el grupo -D-E- representa -CH2-NH-CH2- o -NH-CH2-, el epoxido de formula (IV) tambien puede ser obtenido mediante la reaccion de las aminas de formula (XI) con epiclorhidrina, u opcionalmente con uno o mas enantiomeros de epiclorhidrina, seguido de la proteccion de la funcion amina con un grupo benciloxicarbonilo o a terc-butoxicarbonilo siguiendo el [procedimiento sintetico general 1], la formacion del epoxido despues de tratamiento basico y retirada del grupo amino protector temporal siguiendo el [procedimiento sintetico general 10].
Los epoxidos de formula (IV) se hacen reaccionado con las aminas de formula G-NH2 obteniendo los compuestos de formula (II).
Los intermedios de formula (IVa) se obtienen mediante la reaccion de los epoxidos de formula (IV) con azida de sodio seguido de la hidrogenacion sobre un catalizador metal noble tal como Pd en carbon y posterior transformacion en sus carbamatos correspondientes con CbzCl o BOC2O. El anillo oxazolidinona se forma por reaccion posterior con NaH.
Los compuestos de formula (XIII) se obtienen tal como se muestra en el Esquema de reaccion 4. Los compuestos de formula (XIII), en los que B representa N o CH se obtienen mediante la reaccion de las aminas de formulas (IX) o (XI) con un alil halogenuro (q representa el numero entero 1) siguiendo el [procedimiento sintetico general 11]. Los compuestos de formula (XIII) en los que B representa C(OH), y R2 y R3 representan H se obtienen mediante la reaccion de una cetona de formula (XV) con bromuro de alil magnesio siguiendo el [procedimiento sintetico general 6]. Los compuestos de formula (XIII) en los que B representa CH, D representa NH o *-CH2NH2- y E representa CO se obtienen mediante la reaccion de las aminas de formula (XI) con acido acnlico siguiendo el [procedimiento sintetico general 8].
R1
(IX), (XI)
CH2=CH(CH2)qBr CH2=CHCH2MgBr
----------------------^ (XIII) ------------------------
CH2=CH-COOH
(XI)
/=
O
Esquema 4
Los compuestos de formulas y (XI) se obtienen haciendo reaccionar los derivados de formula (VII) en los que L1 representa bromo u OTf con aminas de formula (XVII), en las que p representa el numero entero 0 o 1, Rz representa 5 hidrogeno, Rb, Rc, Re, Rf o Rg; y PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o terc- butoxicarbonilo,
R
R3
R3 ,2 RZ
N^
/
■[CH2]p
(XVII)
PG
usando la misma metodologfa que la descrita en c) seguida de la retirada de los grupos nitrogeno protectores siguiendo el [procedimiento sintetico general 10].
10 Los compuestos de formula (XV) en los que A representa N se obtienen mediante la reaccion de los derivados de formula (VII) en los que L1 representa bromo u OTf con compuestos de formula (XVIII) usando la misma metodologfa que la descrita en c). Los compuestos de formula (XIa) se preparan de manera analoga.
R3
[CHdm-
HN
R2
O
R4
-[CHdn
R5
R4
,R3
[CH2]n- HN
R2
O
[CH2]m
R3
(XVIII)
(XVIII')
Los compuestos de formula (VI) se obtienen como se describen en el Esquema 5.
,E
R2
R3
D'
B.
[CH2]n
[CH2]m R5
'N
PG
(XX)
R3
T XR4
O
PG
(XXI)
(VI)
Esquema 5
Los derivados de vinilo (XX), en los que PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o ferc-butoxicarbonilo, se transforman en las oxazolidinonas (XXI) usando uno de los procedimientos descritos en a) o 5 b). El grupo protector de los compuestos de formula (XXI) se retiro para obtener los compuestos de formula (VI)
siguiendo el [procedimiento sintetico general 10].
BLOQUES BASICOS DE SINTESIS
Los compuestos de formula (XX) en los que B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, y R2 y R3 cada uno representa H se preparan mediante la alquilacion de los compuestos de formula (xXiII)
10
O
[CH2]n
[CH2]r
R5
'NT
PG
R4
(XXIII)
en la que PG representa un grupo nitrogeno protector tal como benciloxicarbonilo o ferc-butoxicarbonilo, con CH2=CHCH2MgBr.
Los compuestos de formula (XXIV) en los que B representa C(OH), D representa un enlace, E representa CH2, y R2, 15 R3, R4, R5 representan hidrogeno se obtienen mediante reaccion de los compuestos de formula (XIX'), en los que
ambos Rx representan alquilo o ambos Rx en grupo forman un enlazante etan-1,2-diilo o un propan-1,3-diilo, con CH2=CHCH2MgBr, seguido de la desproteccion del grupo cetal siguiendo el [procedimiento sintetico general 12].
Los compuestos de formula (X) en los que o representa el numero entero 0 o 1, L2 representa O-Ms, O-Tf, O-Ts, cloro, bromo o yodo se obtienen a partir de los derivados alcohol correspondientes de formula (XXVI) siguiendo el 20 [procedimiento sintetico general 7], obteniendose el ultimo tal como se muestra en el Esquema de reaccion 6. Los compuestos de formula (X) pueden a su vez ser transformados en las aminas correspondientes de formula (Xa) via una reaccion con azida de sodio y posterior hidrogenacion en presencia de un catalizador de metal noble. PG representa -C(O)R, en donde R representa alquilo, o un grupo silillo protector tal como ferc-butildimetilsilil-.
5
10
15
20
25
30
O
O
O
O
O
]o OPG (XXV)
NG
O
HO rJo
(XXVI)
NG
O
N G
L2' rio
(X)
O
O
O
NG
H2N >1o (Xa)
O
HO OVg
(XXVIII) (XXIX)
(XXVII)
(XII)
Esquema 6
Los derivados epoxido conocidos (XXV), en los que PG representa -C(O)R y o representa el numero entero 0, se hacen reaccionar con el anion del carbamato de formula (V) generado por la accion de una base fuerte tal como n- BuLi entre -80 °C y -30 °C, proveyendo los alcoholes de formula (XXVi). De manera alternativa, los alcoholes de formula (XXVI) se obtienen, despues de la desproteccion final mediante la reaccion del derivado epoxido conocido (XXV), en donde PG representa un grupo silillo protector y o representa el numero entero 1, con un compuesto de formula G-NH2 de acuerdo con los procedimientos descritos en a) y el Esquema de reaccion 3 anterior. Los acidos de formula (XII) pueden obtenerse mediante la oxidacion de ya sea el alcohol correspondiente de formula (XXVI) o del aldetudo de formula (XXVII) siguiendo el [procedimiento sintetico general 13]. Los aldehfdos de formula (XXVII) se obtienen a partir de los alquenos formula (XXIX) despues de una cis-dihidroxilacion con OsO4 en tandem y corte peryodico, o, de manera alternativa, a partir del alcohol correspondiente de formula (XXVIII) siguiendo el [procedimiento sintetico general 14]. Los alquenos de formula (XXIX) se obtienen a partir de los epoxidos conocidos de formula (XXVIII) despues de la apertura del anillo con las aminas de formula G-NH2, seguido de la formacion de oxazolidinona como se describe anteriormente.
Los compuestos de formula (XVII) en los que m y n representa el numero entero 0, p representa el numero entero 1, R2, R3, R4 y R5 representan H y PG representa ferc-butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XVII) en los que m representa el numero entero 1 y n representa el numero entero 0, p representa el numero entero 0, R2, R3, R4, R5 y Rz representan H y PG representa ferc-butoxicarbonilo estan disponibles en el mercado. Los compuestos de formula (XVII) en los que Rz representa alquilo (C1-C4) se obtienen a partir de los alcoholes conocidos de formula (XXX) en los que m, n y p representan de manera independiente el numero entero 1 o 0 mediante transformacion del alcohol en la amina correspondiente mediante reaccion con la amina de formula Rz-NH2 en la que Rz representa alquilo (C1-C4), siguiendo el [procedimiento sintetico general 7], proteccion de la funcion amina con un grupo BOC siguiendo el [procedimiento sintetico general 1] y retirada del grupo Cbz protector siguiendo el [procedimiento sintetico general 10].
R
3
,R2
[CH2]m Cbz-----N
OH
/ \ /
N------[CH2]p
R
4/
-[CH^n
R5
(XXX)
Los compuestos de formula (XVIII) en los que m representan el numero entero 1 y n representan el numero entero 0 y R2, R3, R4 y R5 representan H estan disponibles en el mercado.
Los carbamatos de formula (V) se preparan a partir de las aminas G-NH2 que estan disponibles en el mercado siguiendo el [procedimiento sintetico general 1].
La quinolina requerida, [1,5]-naftiridina, quinazolina y quinoxalina, derivados de formula (VII) en los que L1 representa OTf se preparan a partir de los derivados de formula (VII) correspondientes en los que L1 representa OH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La quinolina requerida, [1,5]-naftiridina, quinazolina y quinoxalina, derivados de formula (VII) en los que L1 representa Br estan disponibles en el mercado o se preparan siguiendo procedimientos de la literatura. Por ejemplo, los compuestos en los que L1 = Br, W = N y X = V = U= CH are preparado de acuerdo con WO 2003/087098, los compuestos en los que L1 = Br, W = V = N y X = U = CH son preparados de acuerdo con WO 2006/032466, los compuestos en los que L1 = Br, X = N y U = V= W = CH o en los que L1 = Cl, W = N y X = V= U= CH se preparan de acuerdo con WO 2004/089947, y los compuestos en los que L1 = Cl, V = N y X = W = U = CH son preparados de acuerdo con WO 2005/019215. Los compuestos de formula (VII) en los que L1 = OH se hacen reaccionar con PBr3 en DMF a 40 °C y proveen los derivados de formula (VII) en los que L1 = Br.
Los derivados de formula (VII) en los que L1 representa Li pueden prepararse a partir de los derivados correspondientes de formula (VII) en los que L1 representa Br despues de reaccion con n-BuLi entre -80 °C y -30 °C en un disolvente tal como THF o eter.
PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES
Procedimiento sintetico general 1: proteccion de amina
Las aminas estan usualmente protegidas como carbamatos tales como Alloc, Cbz, BOC o FMOC. Se obtuvieron mediante la reaccion de la amina con cloroformato de alilo o bencilo, di terc-butil di-carbonato o FMOC-Cl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol. Tambien se las puede proteger como derivados N- bencilo mediante reaccion con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de sodio o TEA. De manera alternativa, los derivados N-bencilo pueden obtenerse a traves de aminacion reductiva en presencia de benzaldehfdo y de un reactivo borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 en un disolvente tal como MeOH, DCE o THF. Estrategias adicionales para introducir otros grupos amina protectores se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edicion (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento sintetico general 2: proteccion de alcoholes
Los alcoholes se protegen como eter de sililo (usualmente TBDMS o TBDPS). El alcohol se hace reaccionar con el reactivo de cloruro de sililo (TBDMS-Cl o TBDPS-Cl) en presencia de una base tal como imidazol o TEA en un disolvente, tal como DCM o DMF entre +10 °C y +40 °C. Estrategias adicionales para introducir otros grupos alcohol protectores se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 23-147; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento sintetico general 3: desproteccion de hidroxi
Los grupos eter de sililo se retiran usando ya sea fuentes de aniones fluoruro tales como fluoruro de tetrabutil amonio en THF entre 0 °C y +40 °C o HF en MeCN entre 0 °C y +40 °C o usando condiciones acidas tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH. Procedimientos adicionales para retirar los grupos TBDMS y TBDPS se presentan en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 133-139 y 142-143 respectivamente; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Procedimientos adicionales para retirar los grupos alcohol protectores se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 23147; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento sintetico general 4: oxazolidinonas a traves de glicidil esteres
El carbamato de formula (V) se hace reaccionar en un disolvente seco tal como THF con una base organica fuerte tal como n-BuLi entre -100 °C y -30 °C o con terc-butoxido de litio o potasio o KHMDS entre -100 °C y -30 °C. El anion se hace reaccionar a estas temperaturas con el epoxido requerido y se permite que alcance la tenperatura ambiente.
Procedimiento sintetico general 5: aminacion de Buchwald Hartwig
El haluro aromatico o el triflato se hacen reaccionar con la amina correspondiente en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II), en presencia de un ligando tal como DPEphos y en presencia de una base tal como K3PO4, entre +20 °C y +100 °C, tal como se describe en J. Org. Chem. 2007, 72, 2232-2235.
En la variante de Goldberg, la reaccion se lleva a cabo entre un haluro aromatico o triflato y un lactamo en presencia de CuI, una base inorganica tal como K2CO3 o K3PO4 entre +40 °C y +110 °C, tal como se describe en Tetrahedron Letters 2006, 47, 1181-86.
Procedimiento sintetico general 6: adicion de reactivos organicos metalicos a cetonas
Los reactivos de Grignard se preparan haciendo reaccionar el haluro en un disolvente aprotico seco tal como THF o eter con magnesio. La reaccion se inicia mediante la adicion de una traza de I2. Los reactivos de litio se preparan
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Procedimiento sintetico general 7: sustitucion
El alcohol se hace reaccionar con Ms-Cl, Tf-Cl o Ts-Cl en presencia de una base tal como TEA en un disolvente aprotico seco tal como piridina, THF o DCM entre -30 °C y +50 °C. En el caso de trifluorometanosulfonato o metanosulfonato, Tf2O o Ms2O tambien pueden usarse. Estos sulfonatos se pueden hacer reaccionar con yoduro de sodio en acetona o DMF entre +40 °C y +120 °C suministrando los derivados yodo correspondientes. Una vez activados (ya sea como un sulfonato o un derivado yodo), el alcohol reacciona con una amina tal como se describe en [procedimiento sintetico general 11].
Procedimiento sintetico general 8: acoplamiento de amida
El acido carboxflico se hace reaccionar con la amina en presencia de un agente de activacion tal como DCC, EDC, HOBT, n-anhfdrido propilfosfonico dclico, HATU o di-(W-succinimidil)-carbonato, en un disolvente aprotico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre -20 °C y +60 °C (vease G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6, pag. 381). De manera alternativa, el acido carboxflico puede ser activado mediante conversion en sus cloruros acidos correspondientes mediante reaccion con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro en un disolvente como DCM entre -20° y +60 °C. Se pueden encontrar agentes de activacion adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados pag.1941-1949.
Procedimiento sintetico general 9: cis-dihidroxilacion
El diol se obtuvo mediante dihidroxilacion de los derivados etilenicos correspondientes usando una cantidad catalftica de tetroxido de osmio en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un disolvente acuoso tal como un mezcla acetona-agua o DCM-agua (vease Cha, J.K. Chem. Rev. 1995, 95, 1761-1795). Los cis-dioles quirales se obtienen mediante el uso de mezcla AD a o mezcla AD p en presencia de metanosulfonamida en una mezcla agua/2-metil-2 propanol tal como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de la induccion descansa en el ligando quiral contenido en la mezcla AD, ya sea un ligando basado en dihidroquinina en la mezcla AD a o a un ligando basado en dihidroquinidina en la mezcla AD p.
Procedimiento sintetico general 10: desproteccion amino
Los carbamatos de bencilo se desprotegen mediante hidrogenolisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C o Pd(OH)2/C). El grupo Boc se retiro en condiciones acidas tales como HCl en un disolvente organico tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un disolvente tal como DCM. Procedimientos adicionales para retirar grupos amina protectores se han descrito en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edicion (1999), 494653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento sintetico general 11: alquilacion
El derivado amina se hace reaccionar con un compuesto de formula alquil-L2, en la que L2 representa O-Ms, O-Tf, O- Ts, Cl, Br o I, un compuesto de formula (X) en la que L2 representa O-Ms, O-Tf, O-Ts, Cl, Br o I, o un alil- o homoalil halogenuro en presencia de una base inorganica tal como K2CO3 o una base organica tal como TEA en un disolvente tal como THF entre 0 °C y +80 °C. Se pueden encontrar detalles adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, (1999). Seccion aminas pag.779.
Procedimiento sintetico general 12: desproteccion de quetal
El quetal es convertido en su cetona correspondiente en condiciones addicas tales como HCl acuoso diluido en MeOH, AcOH acuoso diluido o mediante el uso de una resina addica tal como Amberlite IR120H o DOWEX 50W8 en una mezcla agua-solvente tal como MeOH/agua o THF/agua.
Procedimiento sintetico general 13: oxidacion de alcoholes/aldehidos en acidos
Los aldehfdos pueden oxidarse en sus acidos correspondientes mediante una variedad de procedimientos tal como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados pag. 1653-1655. Entre ellos, se usan frecuentemente permanganato de potasio en una mezcla acetona-agua (vease Synthesis 1987, 85) clorito de sodio en 2-metil-2-propanol en presencia de 2-metil-2- buteno (vease Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096).
Los alcoholes pueden oxidarse directamente en sus acidos correspondientes mediante una variedad de procedimientos como se describe en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group
Preparations; 2a edicion, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Seccion nitrilos, acidos carboxflicos y derivados p,1646-1648. Entre ellos, [bis(acetoxi)yodo ]benceno en presencia de TEMPO, se usan frecuentemente los reactivos de Jones (CrO3/H2SO4), NaIO4 en presencia de RuCl3, KMnO4 o piridina H2Cr2O7.
5 Procedimiento sintetico general 14: formacion de aldehidos
Los alcoholes pueden ser transformados en sus aldetndos correspondientes mediante oxidacion en condiciones de Swern (vease D. Swern y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482) o Dess Martin (vease D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155), respectivamente. De manera alternativa los esteres pueden ser transformados en sus aldehidos correspondientes mediante reduccion controlada con un reactivo hidruro pesado tal como DIBAH.
10 Procedimiento sintetico general 15: hidrolisis de ester en acidos carboxilicos
Cuando la cadena lateral del ester es un alquilo lineal, la hidrolisis es usualmente empleado mediante el tratamiento con un hidroxido alcalino tal como LiOH, KOH o NaOH en una mezcla agua-dioxano o agua-THF entre 0 °C y +80 °C. Cuanto la cadena lateral del esteres terc-butilo, la hidrolisis puede ser llevada a cabo en TFA puro o TFA diluido o HCl en un disolvente organico tal como eter o THF. Cuando la cadena lateral del ester es el grupo alilo, la 15 reaccion se lleva a cabo en presencia de tetraguis(trifenilfosfin)paladio(0) en presencia de un neutralizador de cationes n-alilo tal como morfolina, dimedona o hidruro de tributil-estano entre 0 °C y +50 °C en un disolvente tal como THF. Cuando la cadena lateral del ester es bencilo, la reaccion se lleva a cabo bajo hidrogeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH, THF o EA. Estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de acido y procedimientos generales para su retirada se han descrito en 20 Protecting Groups in Organic Synthesis 3a edicion; 1999, 369-441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publica: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-p-i) obtenidos de acuerdo con los procedimientos de preparacion generales anteriormente pueden despues, si se desea, convertirse en sus sales, y notablemente en sus sales farmaceuticamente aceptables.
25 Cuando los compuestos de formula (In) y/o de formula (In-pi) se obtienen en la forma de mezclas de enantiomeros, los enantiomeros pueden ser separados usando procedimientos conocidos por las personas experimentadas en la materia: por ejemplo, mediante formacion y separacion de sales diasteromericas mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 pm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 pm) o AD-H (5 pm). Las condiciones tfpicas de HPLC quiral son una 30 mezcla isocratica de eluyente A (EtOH, en presencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y eluyente B (hexano), a una tasa de flujo de 0,8 hasta 150 ml/min.
Las realizaciones particulares de la invencion se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invencion con mayor detalle sin limitar su alcance en ninguna forma.
Seccion experimental
35 Abreviaturas (como se usan en este texto y en la descripcion anterior)
AcOH
mezcla AD a mezcla AD p alloc
40 ac.
BINAP BOC BOC2O n-BuLi 45 Cbz CC CDI d
DCM 50 DCC DCE
DPEphos DHQD DIBAH 55 DIPEA DMA DMAP DMF
acido acetico
1.4- £v's(dihidroquinin)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3y K2OsOi,2H2O
1.4- £v's(dihidroquinidin)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsOi,2H2O aliloxicarbonil-
acuoso
2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1 '-binaftilo
terc-butoxicarbonil-
terc-butil dicarbonato
n-butil litio
benciloxicarbonil-
cromatograffa de columna usando SiO2
1,1'-carbonildiimidazol
dfa(s)
diclorometano
N,N'-diciclohexilcarbodiimide
1,2-dicloroetano
bis(2-difenilfosfinofenil)eter
dihidroquinidina
hidruro de diisobutilaluminio
W,W-diisopropiletilamina
W,W-dimetilacetamida
4-dimetilaminopiridina
W,W-dimetilformamida
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- DMSO
- dimetilsulfoxido
- EA
- acetato de etilo
- EDCI
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- equiv.
- equivalente(s)
- IEN
- ionizacion por electronebulizacion
- Et
- etilo
- eter
- dietileter
- EtOH
- etanol
- EtaSiH
- trietilsilano
- FMOC
- 9-fluorenilmetiloxicarbonil-
- h
- hora(s)
- HATU
- hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio
- hex
- hexano
- HOBT
- hidroxibenzotriazol
- KHMDS
- is(trimetilsilil)amida de potasio
- KOtBu
- ferc-butoxido de potasio
- LiOtBu
- ferc-butoxido de litio
- mCPBA
- acido m-cloroperbenzoico
- Me
- metilo
- MeCN
- acetonitrilo
- MeOH
- metanol
- min
- minutos
- Ms
- metanosulfonil-
- EM
- espectroscopfa de masa
- Ms2O
- anhfdrido de acido metanosulfonico
- EM 3A
- tamices moleculares (3 A)
- NaOMe
- metilato de sodio
- NMO
- N-metilmorfolin N-oxido
- NMP
- N-metilpirrolidona
- OAc
- acetato
- org.
- organico
- PHAL
- ftalazina
- rt
- temperatura ambiente
- sat.
- saturado
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TBDMS
- ferc-butildimetilsilil-
- TBDPS
- ferc-butildifenilsilil-
- TBME
- ferc-butil-metil-eter
- TEA
- trietilamina
- TEMPO
- 2,2,4,4-tetrametilpiperidina 1-oxilo
- Tf
- trifluorometanosulfonil-
- Tf2O
- anhndrido de acido trifluorometanosulfonico
- TFA
- acido trifluoroacetico
- THF
- tetrahidrofurano
- Ts
- p-toluensulfonil-
Todas las temperaturas se presentan en °C. Los compuestos se caracterizan mediante RMN 1H (300 MHz) (Varian Oxford); o mediante RMN 1H (400 MHz) (Bruker Advance 400). Los corrimientos qmmicos se presentan en ppm relativos al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz. De manera alternativa los compuestos son caracterizados mediante LC-EM (Sciex API 2000 con una boba binaria Agilent 1100 y DAD, usando columnas basadas en RP-C18); mediante TLC (placas de TLC de Merck, silica gel 60 F254); o mediante punto de fusion. Los compuestos se purifican mediante cromatograffa usando silica gel 60A. El NH4OH que se emplea para CC es 25 % acuoso. Los racematos se separaron en sus enantiomeros tal como se describe anteriormente. Las condiciones preferidas para HPLC quiral son: Columna ChiralPak AD (4,6 x 250 mm, 5 pm), usando una mezcla isocratica (por ejemplo, a una razon de 10/90) de eluyente A (EtOH, en presencia de dietilamina en una cantidad de por ejemplo, 0,1 %) y eluyente B (hexano), a una tasa de flujo de por ejemplo, 0,8 ml/min.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Procedimiento B: formacion de oxazolidinona con CDI
Una solucion del amino alcohol (1 mmol) y CDI (1-2 equiv.) en THF (2 ml) se calento a 50 °C hasta que la reaccion se completo. La mezcla se repartio entre Ea (20 ml) y agua (20 ml), la fase organica se lavo con solucion salina (20 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro.
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Procedimiento C: proteccion Cbz de las aminas
Una mezcla de amina (1 mmol), NaHCO3 saturado acuoso (2 ml) y acetona (2 ml) se trato gota a gota con cloroformato de bencilo (1,05 equiv.). Despues de que cesara el desprendimiento de CO2, la mezcla se repartio entre EA y NaHCO3 saturado acuoso, la fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida.
Procedimiento D: formacion de oxazolidinona
Una solucion del derivado 1-cloro-2-hidroxi-propan-3-ilo (o clorhidrina) (0,5 mmol) y la amina Cbz-protegida (0,5 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento C) en DMF (2 ml) se trato con LiOtBu (0,68 ml de una solucion 2,2 M en THF, 3 equiv.). La mezcla se agito a ta hasta que la reaccion se completo, se diluyo con EA y se lavo con agua. La fase organica se concentro. Se consiguio la purificacion mediante CC (EA/MeOH 9:1 + NH4OH al 1 %).
Procedimiento E: desproteccion BOC
La amina BOC protegida (1 mmol) se disolvio en DCM (5 ml) y se trato con TFA (2 ml). La mezcla se agito a ta durante 1 h, se concentro al vado y se dispuso en DCM/NH4OH acuoso. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y se concentro.
Procedimiento F: sustitucion aromatica nucleofilica
Una mezcla del haluro de arilo o del triflato de arilo (1 mmol), amina (1 mmol) y DIPEA (1,2 mmol) en NMP (4 ml) se calento a 70-80 °C hasta que la reaccion se completa. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (3x), solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC.
Procedimiento G: hidrogenacion del grupo Cbz
Una suspension del carbamato de bencilo (1 mmol) en MeOH (6 ml) se hidrogeno sobre de Pd al 5 o 10 %/C (200 mg) durante 2 h. El catalizador se filtro y la torta de filtro se lavo cuidadosamente con MeOH y DCM. El filtrado se concentro a presion reducida.
Procedimiento H: alquilacion de las aminas con mesilatos
Una solucion de la amina (1,8-2,3 mmol) y el mesilato (1 mmol) en DMSO seco se calento a 70 °C hasta que la reaccion se completo (2-5 d). Despues de enfriamiento se anadieron agua y EA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces mas con EA y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC. De manera alternativa la reaccion tambien se puede llevar a cabo con 1 mmol de amina en presencia de 1,1 mmol de DIPEA.
Procedimiento I: alquilacion de aminas con yoduros
Una solucion de amina (1 mmol), yoduro (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco se calento a 70 °C hasta que la reaccion se completo (1-3 d). Despues de enfriamiento se anadieron agua y EA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces mas con EA y las fases organicas combinadas se lavaron con agua (3 x) y solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC.
Procedimiento J: acoplamiento de amida con HATU
A una solucion de la amina (1 mmol), el acido (1 mmol) y DIPEA (4 mmol) en DMF (2 ml) se le anadio HATU (2 mmol) a ta. La mezcla resultante se agito a ta hasta que la reaccion se completo. Se anadieron agua y EA, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron varias veces con agua y solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC.
Procedimiento M: Metilacion a traves de aminacion reductiva
A una solucion de amina (1 mmol) en MeOH (20 ml) se le anadio unas pocas gotas de DCE a una solucion acuosa al 37 % de formaldehndo (2 mmol). Despues de 10 min, se anadio NaBH(OAc)3 (3 mmol) y se mantuvo la agitacion hasta que la reaccion se completo. La mezcla se vierte en HCl 0,1 M para detener la reaccion. La mezcla se hace alcalina mediante la adicion de NH4OH 25 % y se extrajo con EA (2 x). Las fases organicas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purifico por CC.
PREPARACION DE LOS EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3- ilmetil]-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona
ER1. i) de acido [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-carbamico
Una mezcla de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (495 mg, 2,07 mmol, preparada como en el documento WO
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2006/032466) y terc-butil-[(acetidin-3-il)metil]carbamato (405 mg, 1,05 equiv.) en pentanol (2 ml) se calento a 80 °C durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se retiro al vado a una temperatura elevada (50-60 °C). El residuo se trituro con eter para formar el intermedio deseado como solido de color beis (300 mg, 42 %).
EM (IEN, m/z): 345,5 [M+H+].
ERII.ii) C-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-il]-metilamina
A una solucion del intermedio ER1. i) (290 mg, 0,842 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron EtsSiH (0,294 ml, 2,2 equiv.) y TFA (3 ml). La solucion resultante se agito durante 30 min a ta. La solucion se concentro a sequedad, despues se diluyo con DCM y se basifico con NH4OH ac. La fase ac. se extrajo dos veces con 9:1 DCM/MeOH. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el intermedio deseado como aceite de color amarillo (180 mg, 88 %).
EM (IEN, m/z): 245,1 [M+H+].
ER1. iii) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Una solucion de bencil ester de acido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbamico (3,0 g, 10,5 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento C en THF (60 ml) se enfrio a -78 °C antes de la adicion gota a gota de n-BuLi (5,1 ml de una solucion 2,5 M en hex, 1,2 equiv.). La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h y despues se calento a -15 °C. A esta temperatura se anadio gota a gota (R)-glicidil butirato (1,98 g, 1,2 equiv.). La mezcla se agito a ta durante toda la noche. Se anadio Cs2CO3 (punta de una espatula) y la mezcla se calento a 40 °C hasta la conversion completa. La mezcla se diluyo con EA y se lavo con solucion saturada de NH4Cl y agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. Mediante CC (hex/EA 2:1 a 1:1) dio el intermedio deseado como solido de color beis (1,09 g, 41 %).
RMN 1H (DMSO d6) 8: 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,8, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,60-4,50(m, 1H).
ER1. iv) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metanosulfonico
Una solucion del intermedio ER1. iii) (1 g, 4 mmol) en DCM (20 ml) se enfrio a 0 °C. Se anadieron DIPEA (0,62 g, 1,2 equiv.) y Ms-Cl (0,502 g, 1,1 equiv.) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. La mezcla se diluyo con DCM y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para dar el intermedio deseado (1,26 g, 97 %) como solido incoloro, que se uso en la etapa siguiente sin mayor purificacion.
EM (IEN, m/z): 329,8 [M+H+].
ER1. v) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-amino}-metil)- oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio ER1. iv) (57 mg, 0,173 mmol) y del intermedio 1 ii) (85 mg, 2 equiv.) en DMSO seco (1,5 ml) se calento a 70 °C durante 3 d. Despues de enfriamiento a ta se anadio agua y la mezcla se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron y el residuo se purifico por CC (DCM-MeOH-NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el compuesto del tftulo como espuma incolora (16 mg, 19 %).
RMN 1H (CDCls) 8: 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,85 (m, 1 H), 6,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,25 (s, 4 H), 4,14 (m, 2 H), 3,99 (m, 4 H), 3,81 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H), 2,98 (m, 5 H),
EM (IEN, m/z): 478,3 [M+H+].
Ejemplo de referencia 2: [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-amida de acido (S)-3-(2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxm-6-M)-2-oxo-oxazoMdm-5-carboxiMco
ER2. i) acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-carboxWco
A una solucion de (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona (antfpoda enantiomerico del intermedio 1 iii), preparado a partir de (S)-glicidil butirato, 985 mg, 3,92 mmol,) en agua/MeCN 1:1 (20 ml) enfriado a 0 °C se le anadieron diacetoxiyodobenceno (2,83 g, 2,2 equiv.) y TEMPO (122 mg, 0,2 equiv.). La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min y a ta durante toda la noche. Se anadieron EA y Na2CO3 saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se lavo una vez mas con EA y despues se acidifico cuidadosamente con HCl acuoso 1 M. Despues la fase acuosa se extrajo 2x con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar el intermedio deseado como solido incoloro (847 mg, 81 %).
EM (IEN, m/z): 266,3 [M+H+].
ER2. ii) [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilmetil]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2- oxo-oxazolidin-5-carboxWco
A una solucion del intermedio ER1. ii) (100 mg, 0,41 mmol), del intermedio ER2. i) (103 mg, 0,40 mmol) y DIPEA
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(0,27 ml, 4 equiv.) en DMF (4 ml) se le anadio HATU (311 mg, 2 equiv.). La solucion resultante se agito a ta durante
4 h. EA y se anadio agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EA y los extractos organicos combinados se lavaron con solucion salina/agua (3x), se secaron sobre MgSO4, se concentraron a presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de eter-DCM-MeOH para proporcionar el compuesto del tftulo (41 mg, 20 %) como solido de color beis.
EM (IEN, m/z): 492,2 [M+H+].
Ejemplo 1: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirrolidm-3-Nammo]- metil}-oxazolidin-2-ona
1. i) terc-butil ester de acido [(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbamico
Una mezcla de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (1,50 g, 6,27 mmol, preparada como en el documento WO 2006/032466) y (S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1,17 g, 6,27 mmol) en pentanol (5 ml) y DIPEA (1,24 ml, 1,2 equiv.) se calento a 80 °C durante toda la noche. La mayor parte del disolvente se retiro al vado a una temperatura elevada (50-60 °C). El residuo se trituro con eter para retirar la amina residual. el licor madre se concentro y el residuo se sometio a cromatograffa sobre SiO2 (DCM-MeOH-NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el intermedio deseado como una espuma de color beis (1,86 g, 86 %).
EM (IEN, m/z): 345,2 [M+H+].
1. ii) (S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
A una solucion del intermedio 1. i) (913 mg, 2,65 mmol) en DCM (5 ml) se le anadieron EtsSiH (0,463 ml, 1,1 equiv.) y TFA (5 ml). La solucion resultante se agito durante 30 min a ta. La solucion se concentro a sequedad, despues se diluyo con DCM y se basifico con NH4OH acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con 9:1 DCM/MeOH. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el intermedio deseado como un solido de color pardo (535 mg, 83 %).
EM (IEN, m/z): 245,2 [M+H+].
1. iii) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}- oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio 1. ii) (50 mg, 0,152 mmol) y (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5- ilmetil ester de acido metanosulfonico (antfpoda enantiomerico del intermedio 1 iv), preparado a partir de (S)-glicidil butirato en analogfa con el Ejemplo de referencia 1, etapas iii) y iv), 111 mg, 3 equiv.) en DMSO seco (1,5 ml) se calento a 70 °C durante 3 d. Despues de enfriamiento hasta ta se anadio agua y la mezcla se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron y el residuo se purifico por CC (DCM-MeOH-NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el compuesto del tftulo como espuma de color amarillo palido (18 mg, 25 %).
RMN 1H (CDCls) 8: 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,01 (m, 3 H), 6,82 (m, 1 H), 6,39 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 4,19 (m, 5 H), 3,96 (m, 6 H), 3,79 (m, 2 H), 3,52 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H).
EM (IEN, m/z): 478,0 [M+H+].
Ejemplo 2: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirrolidm-3-Nammo]- metil}-oxazolidin-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de (R)-(+)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina en analogfa con el Ejemplo 1 como una espuma incolora (150 mg, 25 %).
EM (IEN, m/z): 478,0 [M+H+].
Ejemplo de referencia 3: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-ilammo]-metM}-2-oxo- oxazolidm-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazm-3-ona
ER3. i) bencil ester de acido [1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-il]-carbamico
Un vial secado en horno se cargo con 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (comercial; 2,0 g, 7,78 mmol), paladio(II)acetato (70 mg, 0,31 mmol), DPEphos (335 mg, 0,62 mmol), K3PO4 (4,13 g, 19,45 mmol) y bencil ester de acido acetidin-3-il-carbamico (1,68 g, 8,17 mmol). La mezcla resultante se purgo con argon durante varios minutos. Despues se anadio dioxano (25 ml) mediante una jeringa y la suspension resultante se purgo con argon durante 3 min. Despues la mezcla se calento a 85 °C durante toda la noche. El disolvente se retiro al vacfo y el residuo se extrajo con EA/agua. La fase organica se lavo con solucion salina, se seco sobre MgSO4 y se concentro. Al solido resultante se le anadieron TBME y unas pocas gotas de DCM y MeOH y la mezcla se sometio a sonicacion durante
5 min y se filtro para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido de color beis (2,53 g, 85 %).
EM (IEN, m/z): 338,1 [M+H+].
ER3. ii) 1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamina
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De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio ER3. i), el intermedio deseado se aislo como un solido incoloro (1,13 g, 70 %).
EM (IEN, m/z): 249,5 [M+H+].
ER3. iii) 6-[(S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
A una solucion de terc-butil-dimetil-((S)-1-oxiranilmetoxi)-silano (comercial; 13,0 g, 69 mmol) en MeCN (220 ml) se le anadio LiClO4 (22 g, 207 mmol). Se anadio 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (comercial; 11,45 g, 64 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 6 h. El disolvente se retiro al vado y el residuo se purifico por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2 -> 1000/100/2) para proporcionar el compuesto del tftulo como una espuma de color pardo palido (11,16 g, 44 %).
EM (IEN, m/z): 353,3 [M+H+].
ER3. iv) 6-[(S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una solucion del intermedio ER3. iii) (11,16 g, 30 mmol) y CDI (5,57 g, 33 mmol) en THF (130 ml) se calento a 50 °C durante 2 h; la mezcla se concentro al vado y se repartio entre EA y agua. Se filtro algo del producto cristalizado y se lavo con H2O y EA para dar 5,21 g. La fase organica se lavo con solucion salina, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifica mediante se purifica mediante CC (DCM/MeOH 1000:50:4) para dar 2,28 g adicionales como un solido incoloro (7,49 g, 63 %).
EM (IEN, m/z): 379,2 [M+H+].
ER3. v) 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una suspension del intermedio ER3. iv) (11,49 g, 29,1 mmol) en THF (30 ml) se trato con TBAF (1 M en THF, 29,1 ml). La solucion de color amarillo se agito a 0 °C durante 3 h y despues se repartio entre agua y EA. Se filtro algo del producto de cristalizacion y se lavo con H2O y EA para dar 6,49 g. La fase acuosa se extrajo con EA (3x). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. el producto en bruto se trituro con EA para dar 1,23 g (total 7,72 g, 95 % como un solido de color blanquecino).
EM (IEN, m/z): 265,5 [M+H+].
ER3. vi) (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metanosulfonico
En analogfa con la preparacion del intermedio 1.iv), el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 45.v como un solido de color blanquecino (1,40 g, 44 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,72 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 4,11 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H).
EM (IEN, m/z): 343,2 [M+H+].
ER3. vii) 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir de los intermedios ER3. ii) y ER. vi), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (49 mg, 28 %).
EM (IEN, m/z): 495,1 [M+H+].
Ejemplo de referencia 4: (R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-Nammo]-metM}-3-(3-fluoro- 4-metil-fenil)-oxazolidin-2-ona
ER4. i) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
A partir del bencil ester de acido (3-fluoro-4-metil-fenil)-carbamico (preparado a partir de 3-fluoro-4-metil-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) y (S)-glicidil butirato y siguiendo el procedimiento descrito para la preparacion del intermedio 1.iii) (procedimiento D), el compuesto del tftulo se obtuvo como un solido de color amarillo (4,16 g, 65 %).
EM (IEN, m/z): 226,0 [M+H+].
ER4. ii) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metanosulfonico
En analogfa con el Ejemplo de referencia ER4. i), el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio ER4. i y Ms-Cl como un solido de color amarillo (1,62 g, 100 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,44 (dd, J = 12,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 4,98 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,16 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,19 (d, J = 1,5 Hz, 3 H).
ER4. iii) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-yodo metil-oxazolidin-2-ona
Una mezcla del intermedio ER3. ii) (640 mg, 2,11 mmol) y NaI (1,27 g, 8,44 mmol) en acetona (12 ml) se calento a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporo y el residuo se extrajo con agua/DCM. La fase organica se lavo con
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solucion salina, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo (600 mg, 85 %).
EM (IEN, m/z): 335,9 [M+H+].
46.iv) (R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-oxazolidin-2- ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio ER3. ii) y del intermedio ER4. iii), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (45 mg, 35 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 8,30 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,94 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 3,96 (m, 6 H), 3,05 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3 H).
EM (IEN, m/z): 456,6 [M+H+].
Ejemplo de referencia 5: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)- acetidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
ER5. i) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metanosulfonico
El compuesto del tftulo se preparo a partir del enantiomero (S) del intermedio ER1. iii) como se describe en el Ejemplo de referencia 1) etapa 1.iv) y se aislo como un material incoloro (1,11 g, 50 %).
EM (IEN, m/z): 330,1 [M+H+].
ER5. ii) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodo metil-oxazolidin-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido incoloro (393 mg, 70%) a partir del intermedio E51. i) y Nal siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de referencia 4 etapa RE4. iii).
RMN 1H (CDCla) 8: 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,24 (s, 4 H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,72 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,33 (m, 1 H).
EM (IEN, m/z): 362,1 [M+H+].
ER5. iii) (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}- oxazolidin-2-ona
Se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (50 mg, 45 %) a partir de los intermedios ER3. ii) y ER5. ii) siguiendo el procedimiento I.
EM (IEN, m/z): 482,2 [M+H+].
Ejemplo de referencia 6: 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-ilammo]-metM}-2-oxo- oxazolidm-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazm-3-ona
ER6. i) 6-[(S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio ER3. v) y a partir de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (comercial), el compuesto del tftulo se obtuvo como una espuma de color pardo palido (11,16 g, 44 %).
EM (IEN, m/z): 369,3 [M+H+].
ER6. ii 6-[(S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio ER3. v), el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio ER6.
i) como un solido de color blanquecino (7,49 g, 63 %).
EM (IEN, m/z): 395,1 [M+H+].
ER6. iii) 6-((S)-5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
En analogfa con la preparacion del intermedio ER3. iii), el compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio ER6.
ii) como un solido incoloro (7,72 g, 95 %).
EM (IEN, m/z): 281,3 [M+H+].
ER6. iv) (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido toluen-4-sulfonico
A una solucion del intermedio ER3. iii) (3,2 g, 11,5 mmol) y DMAP (1,40 g, 11,5 mmol) en DCM (80 ml) enfriado a 0 °C se le anadieron TEA (4,6 ml, 33,3 mmol) y una solucion de p-Ts-Cl (2,2 g, 11,5 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agito a ta durante toda la noche despues de lo cual se anadio agua. El solido resultante se filtro para obtener el compuesto del tftulo como solido de color beis (4,19 g, 84 %).
EM (IEN, m/z): 435,2 [M+H+].
ER6. v) 6-((S)-5-yodo metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una suspension del intermedio ER6. iv) (4,19 g, 9,64 mmol) y NaI (5,78 g, 38,57 mmol) en acetona (70 ml) se
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sometio a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se extrajo con agua/DCM. De esta manera el producto deseado precipita como un solido de color rosa palido (3,39 g, 90 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,54 (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,57 (m, 3 H), 3,43 (s, 2 H).
EM (IEN, m/z): 391,1 [M+H+].
ER6. vi) 6-((R)-5-{[1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4] tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio ER3. ii) y del intermedio ER6. v) se aislo el compuesto del tttulo como un solido de color amarillo (40 mg, 24 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 8,47 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,92 (m, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,42 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 5 H), 3,36 (s, 2 H), 3,06 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 12,9, 5,6 Hz, 1 H).
EM (IEN, m/z): 511,2 [M+H+].
Ejemplo de referencia 7: (R)-3-(3-fluoro-4-metN-fenM)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-acetidm-3-Nammo]- metil}-oxazolidin-2-ona
ER7. i) bencil ester de acido [1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il ester de acido trifluorometanosulfonico (preparado de acuerdo con el procedimiento del documento WO 02/008224) y bencil ester de acido acetidin-3-il- carbamico el intermedio deseado se aislo despues de trituracion con eter como un solido incoloro (5,05 g, 71 %).
EM (IEN, m/z): 365,2 [M+H+].
ER7. ii) 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio ER7. i) el intermedio deseado se aislo como un solido incoloro (1,55 g, 59 %).
EM (IEN, m/z): 231,6 [M+H+].
ER7. iii) (R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-{[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio ER7. ii) y del intermedio ER4. iii se aislo el compuesto del tttulo como un solido incoloro (33 mg, 25 %).
EM (IEN, m/z): 438,3 [M+H+].
Ejemplo de referencia 8: 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-qumazolm-4-M)-acetidm-3-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoNdm-3- il)-4H-benzo[1,4]oxazm-3-ona
ER8. i) bencil ester de acido [1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-acetidin-3-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 4-cloro-6-metoxi-quinazolina (comercial) y bencil ester de acido acetidin-3-il-carbamico, el intermedio deseado se aislo como un solido incoloro (0,62 g, 59 %).
EM (IEN, m/z): 365,2 [M+H+].
ER8. ii) 1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-acetidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento G y a partir del intermedio ER8. i) el intermedio deseado se aislo como un solido incoloro (0,31 g, 82 %).
EM (IEN, m/z): 231,4 [M+H+].
ER8. iii) 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio ER8. ii) y del intermedio ER3. vi), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (5 mg, 5 %).
EM (IEN, m/z): 476,9 [M+H+].
Ejemplo 55: 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-qumazolm-4-M)-acetidm-3-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
ER9. i) (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil ester de acido metanosulfonico
Una solucion del intermedio RE6. iii) (2,77 g, 9,88 mmol) en DCM anhidro (100 ml) y DIPEA (4,7 ml, 28,2 mmol) se enfrio a 0 °C y se anadio Ms-Cl (1,07 ml, 13,8 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se lavaron con agua. El residuo de color amarillo se trituro con EA/DCM/eter para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido incoloro (2,45
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g, 69 %).
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,57 (s, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 4,13 (t, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 1 H), 3,43 (s, 2 H), 3,23 (s, 3 H).
EM (IEN, m/z): 359,3 [M+H+].
ER9. ii) 6-((R)-5-{[1-(6-metoxi-quinazolin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio ER9. ii) y del intermedio ER9. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (10 mg, 10 %).
EM (IEN, m/z): 493,1 [M+H+].
Ejemplo de referencia 10: (RS)-6-(5-{2-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-acetidm-3-Nammo]-etM}-2-oxo-
oxazoNdm-3-N)-4H-benzo[1,4]tiazm-3-ona
ER10. i) (RS)-6-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una solucion de (RS)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (4 g, 20 mmol, preparado de acuerdo con Heterocycles (1987), 25(1), 329-32) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (4 g, 20 mmol) en EtOH/agua 9:1 (140 ml) se calento a 80 °C durante 2 d. La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el intermedio del tftulo como un aceite de color pardo (2,2 g, 29 %).
EM (IEN, m/z): 383,2 [M+H+].
ER10. ii) (RS)-6-{5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento B el intermedio del tftulo se obtuvo a partir del intermedio ER10. i) y se aislo como un solido de color naranja (1,53 g, 65 %) despues de CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4).
EM (IEN, m/z): 409,4 [M+H+].
ER10. iii) (RS)-6-[5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Una solucion del intermedio ER10. ii) (1,50 g, 3,67 mmol) en THF (10 ml) se trato con solucion TBAF (1 M en THF, 1 equiv.). La solucion se agito a 0 °C durante 2 h, despues de los cual se anadieron agua y EA. La fase acuosa se extrajo con EA. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se recristaliza a partir de eter/EA para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido de color beis (730 mg, 68 %).
EM (IEN, m/z): 295,1 [M+H+].
ER10. iv) 2-[2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-etil ester de acido (RS)-
metanosulfonico
Una solucion del intermedio ER10. iii) (700 mg, 2,34 mmol) en DCM anhidro (12 ml) y DIPEA (1,1 ml, 6,8 mmol) se enfrio a 0 °C y se anadio Ms-Cl (0,23 ml, 2,9 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM y las fases organicas combinadas se lavaron con agua. El residuo de color amarillo se purifico por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el intermedio del tftulo como un castano claro (795 mg, 90 %).
EM (IEN, m/z): 373,1 [M+H+].
ER10. v) (RS)-6-(5-{2-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-acetidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio ER7. ii) y del intermedio ER10. iv), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino (38 mg, 25 %).
EM (IEN, m/z): 507,1 [M+H+].
Ejemplo 3: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-2-oxo-oxazolidm-5-carboxflico acido [(S)-1-(6-metoxi-
[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida
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Ejemplo 4: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-2-oxo-oxazoNdm-5-carboxflico acido [(R)-1-(6-metoxi-
[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida
4. i) (R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de (R)-(+)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (comercial) en analog^a con el Ejemplo 41 (etapas 1. i) y 1. ii)) como un solido incoloro (627 mg, 54 % sobre dos etapas).
EM (IEN, m/z): 245,2 [M+H+].
4. ii) (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-carboxWco acido [(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)- pirrolidin-3-il]-amida
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de intermedio 1. i) y del intermedio ER2. i) siguiendo el procedimiento J y se aislo como una espuma incolora (20 mg, 34 %).
EM (IEN, m/z): 492,2 [M+H+].
Ejemplo 5: (S)-3-(3-fluoro-4-metN-fenM)-2-oxo-oxazoMdm-5-carboxflico acido [(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4- il)-pirrolidin-3-il]-amida
5. i) acido (S)-3-(3-fluoro-4-meM-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-carboxWco
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermedio ER2. i) a partir del intermedio ER4. i). El compuesto del tftulo se obtuvo como un solido incoloro (1,01 g, 79 %).
EM (IEN, m/z): 240,3 [M+H+].
5. ii) (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-carboxWco acido [(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3- il]-amida
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 5. i) y del intermedio 4. i) siguiendo el procedimiento J, y se aislo como un solido de color beis (41 mg, 67 %).
EM (IEN, m/z): 466,2 [M+H+].
Ejemplo 6: (S)-3-(3-fluoro-4-metN-fenM)-2-oxo-oxazoMdm-5-carboxflico acido [(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4- il)-pirrolidin-3-il]-amida
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 5. i) y 1. ii), en analogfa con el Ejemplo 3 como un solido de color beis (34 mg, 55 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 8,35 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,04 (m, 3 H), 6,42 (m, 1 H), 4,95 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,25 (m, 3 H), 4,01 (m, 6 H), 2,33 (m, 1 H), 2,26 (m, 3 H), 2,09 (m, 1 H).
EM (IEN, m/z): 466,3 [M+H+].
Ejemplo 7: 6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-pirrolidm-3-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3- il)-4H-benzo[1,4]oxazm-3-ona
7. i) terc-butil ester de acido [(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina y (S)-(-)-3-(terc- butoxicarbonilamino)pirrolidina se aislo el intermedio del tftulo como un aceite de color amarillo (304 mg, 48 %).
EM (IEN, m/z): 363,1 [M+H+].
7. ii) (S)-1-(3-Huoro-6-metoxi-[1,5]naftindin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
De acuerdo con el procedimiento E y a partir del intermedio 7. i) se aislo el intermedio del tftulo como un solido de color amarillo palido (176 mg, 81 %).
EM (IEN, m/z): 263,3 [M+H+].
7. iii) 6-((R)-5-{J(S)-1-(3-Huoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona
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De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 7. ii) y del intermedio ER9. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (71 mg, 54 %).
EM (IEN, m/z): 525,1 [M+H+].
Ejemplo 9: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-M)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3- ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 7. ii) y del intermedio ER5. i)), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (3 mg, 10 %).
EM (IEN, m/z): 496,3 [M+H+].
Ejemplo 10: (R)-3-(3-fluoro-4-metM-feml)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metM}-
oxazolidin-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 1. ii) y del intermedio ER4. ii), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (15 mg, 29 %).
EM (IEN, m/z): 452,2 [M+H+].
Ejemplo 11: (R)-3-(3-fluoro-4-metN-feml)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metN}-
oxazolidin-2-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 4. i) y del intermedio ER4. ii) siguiendo el procedimiento H, y se aislo como una espuma incolora (22 mg, 25 %).
EM (IEN, m/z): 452,3 [M+H+].
Ejemplo 12: 6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 1. ii) y del intermedio ER3. vi), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (15 mg, 26 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 9,29 (a, s, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,51 (m, 2 H), 4,12 (dd, J = 11,4, 5,6 Hz, 1 H), 3,91 (m, 7 H), 3,72 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,00 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H). EM (IEN, m/z): 491,0 [M+H+].
Ejemplo 13: 6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metN}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 1. ii) y del intermedio ER9. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (19 mg, 19 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 9,18 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 4,10 (dd, J = 11,1, 5,3 Hz, 1 H), 3,91 (m, 7 H), 3,74 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,33 (s, 2 H), 3,01 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H).
EM (IEN, m/z): 506,9 [M+H+].
Ejemplo 14: 6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-M)-pirroNdm-3-Nammo]-metM}-2-oxo-oxazoMdm-3-M)-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio ER9. i) y del intermedio 4. i) siguiendo el procedimiento H, y se aislo como un solido de color amarillo palido (18 mg, 30 %).
EM (IEN, m/z): 507,0 [M+H+].
Ejemplo 15: 6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
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16. i) terc-butil ester de acido (RS)-[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-carbamico
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de terc-butil ester de acido (RS)-pirrolidin-3-ilmetil-carbamico (comercial) y 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina, se aislo el intermedio del tftulo como un aceite de color amarillo (1,01 g, 45 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 9,37 (a, s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,32 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,94 (m, 7 H), 3,78 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 2,87 (m, 3 H), 2,42 (m, 1 H), 2,13 (m, 2 H), 1,71 (m, 1 H),
EM (IEN, m/z): 359,4 [M+H+].
16. ii) (RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metilamina
De acuerdo con el procedimiento E y a partir del intermedio 16. i), se aislo el intermedio del tftulo como un aceite de color ligeramente rojo (320 mg) y se envio directamente a la etapa siguiente sin mayor purificacion.
16. iii) 6-[(R)-5-({[(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 16. ii) y del intermedio ER9. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color amarillo palido (47 mg, 46 %).
EM (IEN, m/z): 521,4 [M+H+].
Ejemplo 17: [(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-pirroNdm-3-NmetM]-amida de acido (S)-3-(2,3-dihidro-
benzo[1,4]dioxm-6-M)-2-oxo-oxazoMdm-5-carboxiMco
De acuerdo con el procedimiento J y a partir del intermedio 16. ii) y del intermedio ER2. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro palido (12 mg, 20 %).
EM (IEN, m/z): 506,3 [M+H+].
Ejemplo 18: [(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-M)-pirroNdm-3-NmetM]-amida de acido (S)-3-(3-fluoro-4-metil- fenM)-2-oxo-oxazoMdm-5-carboxiMco
De acuerdo con el procedimiento J y a partir del intermedio 16. ii) y del intermedio 5. i), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color beis palido (33 mg, 52 %).
EM (IEN, m/z): 480,4 [M+H+].
Ejemplo 19: [(R)-3-(3-fluoro-4-metil-feml)-2-oxo-oxazoNdm-5-NmetM]-amida de acido (RS)-1-(6-metoxi-
[1,5]naftiridm-4-M)-pirroMdm-3-carboxiMco
19. i) bencil ester de acido (3-fluoro-4-metil-fenil)-carbamico
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir de Cbz-Cl (1,41 ml, 10 mmol) y 4-fluoro-3-metil-fenilamina (1,15 ml, 10 mmol) siguiendo el procedimiento C. El rendimiento fue del 94 % (solido incoloro).
RMN 1H (CDCla) 8: 7,42-7,20 (m, 6 H), 7,07 (m, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1 H), 6,63 (a, s, 1 H), 5,20 (s, 2 H),
2,21 (d, J = 2,1 Hz, 3 H).
19. ii) (R)-5-Aminometil-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-oxazolidin-2-ona
Se anadio LiOtBu (6,8 ml, 2,2 M) gota a gota a una solucion de (R)-terc-butil 3-cloro-2-hidroxipropilcarbamato (1,57 g, 7,5 mmol) y del intermedio 19. i) (1,30 g, 5 mmol) en DMF (10 ml) a ta. La mezcla es agitada a ta durante 2 d. La mezcla se repartio entre EA y agua. La fase organica se lavo con agua (5 x 50 ml) y solucion salina, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por CC (hex/EA 2:1, 1:1) para proporcionar un solido de color amarillento (1,32 g) que se hizo reaccionar con la amina libre de acuerdo con el procedimiento E para proporcionar el intermedio del tftulo como un solido de color amarillento (0,80 g, 71 %).
RMN 1H (CDCh) 8: 7,40-7,20 (m, 8 H), 4,66 (m, 1 H), 4,01 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1 H), 3,10
(m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3 H).
19. iii) terc-butil ester de acido (RS)-3-{[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbamoil}-pirrolidin-1- carboxWco
El intermedio del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 19. ii) y de acido (RS)-1-Boc-pirrolidin-3-carboxflico (comercial), de acuerdo con el procedimiento J como un solido de color rosa palido (310 mg, 29 %).
EM (IEN, m/z): 422,4 [M+H+].
19. iv) [(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida de acido (RS)-Pirrolidin-3-carboxWco
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50
El intermedio del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 19. iii), de acuerdo con el procedimiento E como un solido de color naranja (223 mg, 97 %).
EM (IEN, m/z): 322,3 [M+H+].
19. v) [(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida de acido (RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)- pirrolidin-3-carboxWco
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 19. iv) y 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina de acuerdo con el procedimiento F como un solido de color pardo (46 mg, 31 %).
EM (IEN, m/z): 480,3 [M+H+].
Ejemplo 20: [(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxm-6-il)-2-oxo-oxazolidm-5-ilmetil]-amida de acido (RS)-1-(6- metoxi-[1,5]naftiridm-4-il)-pirrolidm-3-carboxilico
20. i) (S)-5-azidometil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio ER5. i) (1,26 g, 3,8 mmol) en DMF (20 ml) se trato con NaN3 (0,3 g, 1,2 equiv.) y la mezcla se calento a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrio y se repartio entre eter y agua. La fase organica se lavo con agua y solucion salina, se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida para dar la azida deseada como un solido incoloro (0,95 g, 90 % de rendimiento).
EM (IEN, m/z): 277,1 [M+H+].
20. ii) (R)-5-aminometil-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-oxazolidin-2-ona
Una solucion del intermedio 20. ii) (0,95 g, 3,4 mmol) en EtOH/THF (1:1, 40 ml) se hidrogeno sobre Pd(OH)2 (0,18 g, 0,1 equiv.) en 0,1 Mpa (1 bar) de H2 durante 3 h. El catalizador se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro al vado para dar la amina deseada como un solido incoloro (0,62 g, 72 % de rendimiento).
RMN 1H (DMSO d6) 8: 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 3,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz, 1H), 3,90-3,75 (m, 2H).
EM (IEN, m/z): 251,0 [M+H+].
20. iii) terc-butil ester de acido (RS)-3-{[(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbamoil}- pirrolidin-1 -carboxWco
El intermedio del tftulo se obtuvo a partir de los intermedios 20. ii) y acido (RS)-1-Boc-pirrolidin-3-carboxflico (comercial), de acuerdo con el procedimiento J como un solido rosado (810 mg, 91 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,24 (2, 4 H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,80-3,30 (m, 6 H), 2,87 (m, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,44 (m, 9 H).
EM (IEN, m/z): 448,5 [M+H+].
20. iv) [(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida de acido (RS)-Pirrolidin-3-carboxWco
El intermedio del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 20. iii) de acuerdo con el procedimiento E como un solido de color rosa palido (580 mg, 93 %).
EM (IEN, m/z): 348,1 [M+H+].
20. v) [(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida de acido (RS)-1-(6-metoxi-
[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-carboxWco
El compuesto del tftulo se obtuvo a partir del intermedio 20. iv) y 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina de acuerdo con el procedimiento F como un solido incoloro (55 mg, 38 %).
EM (IEN, m/z): 506,3 [M+H+].
Ejemplo 21: 6-((RS)-5-{2-[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 1. ii) y del intermedio ER10. iv), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino (25 mg, 17 %).
EM (IEN, m/z): 521,4 [M+H+].
Ejemplo 22: 6-((RS)-5-{2-[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y a partir del intermedio 4. i) y del intermedio ER10. iv), se aislo el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino (9 mg, 6 %).
EM (IEN, m/z): 521,4 [M+H+].
Ejemplo 23: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]- metil-amino}-metil)-oxazolidin-2-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
De acuerdo con el procedimiento M y a partir del compuesto 1. iii), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (4 mg, 48 %).
EM (IEN, m/z): 492,1 [M+H+].
Ejemplo 24: 6-[(R)-5-({[(RS)-1-(6-metoxi-[1,5]naftmdm-4-N)-pirroMdm-3-NmetM]-metN-ammo}-metM)-2-oxo-
oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento M y a partir del compuesto 16. iii), se aislo el compuesto del tftulo como un solido incoloro (7 mg, 85 %).
EM (IEN, m/z): 535,6 [M+H+].
Ejemplo 25: 6-[(R)-5-({[(RS)-3-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo- oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
25. i) terc-butil ester de acido (RSy3-(bencilamino-metily3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxWco
Se anadio bencil amina (1,7 ml, 1,1 equiv.) a una solucion de terc-butil ester de acido rac-1-oxa-5-aza- espiro[1,4]heptan-5-carboxflico (comercial, 2,80 g, 14,05 mmol) en MeOH (25 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. La solucion resultante se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por CC (DCM-MeOH- NH4OH 1000:50:4) para proporcionar el compuesto del tftulo como aceite incoloro (4,29 g, 100 %).
EM (IEN, m/z): 307,5 [M+H+].
25. ii) (RS)-3-(bencilamino-metil)-pirrolidin-3-ol
De acuerdo con el procedimiento E y a partir del intermedio 25. i), se aislo el compuesto del tftulo como aceite de color amarillo (2,91 g, 79 %).
EM (IEN, m/z): 207,1 [M+H+].
25. iii) (RS)-3-(bencilamino-metil)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ol
De acuerdo con el procedimiento F y a partir de 8-bromo-2-metoxi-[1,5]naftiridina (comercial) y del intermedio 25. ii), el intermedio deseado se aislo como un aceite de color pardo (1,14 g, 64 %).
EM (IEN, m/z): 365,1 [M+H+].
25. iv) (RS)-3-Aminometil-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ol
Una solucion del intermedio 25. iii) (370 mg, 1,02 mmol) en MeOH (10 ml) y AcOH (0,06 ml, 1 equiv.) se hidrogeno sobre Pd(OH)2 (80 mg) durante 2 d. El catalizador se retiro mediante filtracion y el filtrado se concentro. Se anadio NH4OH y la mezcla se extrajo con DCM-MeOH 9:1 (3 x). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8) para proporcionar el intermedio del tftulo como solido de color blanquecino (136 mg, 49 %).
EM (IEN, m/z): 275,4 [M+H+].
25. v) 6-[(R)-5-({[(RS)-3-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]- 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y a partir del intermedio 25. iv) y del intermedio ER6. v), se aislo el compuesto del tftulo como solido de color blanquecino (3 mg, 2 %).
RMN 1H (CDCla) 8: 8,76 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 3,95 (m, 6 H), 3,90 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 3,04 (m, 4 H), 2,10 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H).
EM (IEN, m/z): 537,3 [M+H+].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De acuerdo con el procedimiento I y comenzando con el intermedio 7. ii) y la antipoda enantiomerica del intermedio ER6. v) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro (59 mg, 42 %).
EM (IEN, m/z): 521,0 [M+H+].
Ejemplo 27: 6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
27. i) [(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metilamina
Partiendo del ester terc-butilico del acido (S)-pirrolidin-3-ilmetil-cartemico (comercial) y ester 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-flico del acido trifluorometanosulfonico (documento WO 2002/008224) se preparo el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se aislo como un aceite de color amarillo (399 mg, 32 % en dos etapas).
EM (IEN, m/z): 251,5 [M+H+].
27. ii) 6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-il)-pirrolidm-3-ilmetil]-ammo}-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-4H-benzo[1,4- ]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo del intermedio 27. i) y el intermedio ER3. vi) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro (50 mg, 26 %).
EM (IEN, m/z): 501,4 [M+H+].
Ejemplo 28: 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-1-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de la antipoda enantiomerica del intermedio 27. i) y el intermedio ER3. vi) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color blanquecino (41 mg, 21 %).
EM (IEN, m/z): 501,4 [M+H+].
Ejemplo 29: (R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-
oxazolidin-2-ona
29. i) (S)-5-hidroximetil-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona
Partiendo del ester bencflico del acido (4-metoxi-fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-metoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) y butirato de (S)-glicidilo y siguiendo el procedimiento descrito para la preparation del intermedio ER1. iii), se obtuvo el compuesto del titulo como un solido de color gris (469 mg, 54 %).
EM (IEN, m/z): 221,2 [M+H+].
29. ii) Ester (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilico del acido metanosulfonico
Una solution del intermedio 29. i) (460 mg, 1,06 mmol) en 8 ml de DCM anhidro y DIPEA (1,42 ml, 1,47 mmol) se enfrio a 0 °C y se anadio gotas a gota Ms-Cl (1,18 ml, 1,27 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 1 h. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM y las capas organicas combinadas se lavaron con agua. El residuo de color amarillo se trituro con EA/eter para proporcionar el intermedio del titulo como un solido de color gris (426 mg, 69 %).
EM (IEN, m/z): 301,8 [M+H+].
29. iii) (R)-5-{[S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-il)-pirrolidm-3-ilammo]-metil}-3-(4-metoxi-feml)-oxazolidm-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de 29. ii) y el intermedio 7. ii) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro (56 mg, 42 %).
EM (IEN, m/z): 461,1 [M+H+].
Ejemplo 30: (R)-3-(4-metoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-
oxazolidin-2-ona
30. i) Ester (S)-3-(4-etoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmelilico del acido metanosulfonico
De acuerdo con la preparation del intermedio 29. ii) y partiendo de la secuencia de smtesis con ester bencflico del acido (4-etoxi- fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-etoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) se obtuvo el intermedio del titulo como un solido de color gris (489 mg, 78 %).
EM (IEN, m/z): 311,0 [M+H+].
30. ii) (R)-3-(4-etoxi-feml)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-il)-pirrolidm-3-ilammo]-metil}-oxazolidm-2-ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de 30. i) y el intermedio 7. ii) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro (62 mg, 45 %).
EM (IEN, m/z): 481,3 [M+H+].
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 31: (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridm-4-il)-pirrolidm-3-ilammo]-metil}- oxazolidin-2-ona
31. i) Ester (S)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmelilico del acido metanosulfonico
De acuerdo con la preparacion del intermedio 29. ii) y partiendo de la secuencia de slntesis con el ester bencflico del acido (4- difluorometoxi-fenil)-carbamico (preparado a partir de 4-difluorometoxi-anilina y CbzCl de acuerdo con el procedimiento C) se obtuvo el intermedio del titulo como un solido de color amarillo (293 mg, 68 %).
EM (IEN, m/z): 338,3 [M+H+].
31. ii) (R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2- ona
De acuerdo con el procedimiento H y partiendo de 31. i) y del intermedio 7. ii) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro (23 mg, 16 %).
EM (IEN, m/z): 504,4 [M+H+].
Ejemplo 32: 6-(R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
32. i) (S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
Partiendo del ester terc-butilico del acido (S)-pirrolidin-3-il-carbamico (comercial) y 4-bromo-6-metoxi-quinolina (comercial) se preparo el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento F siguiendo por el procedimiento E y se aislo como un de color pardo (801 mg, 78 % en dos etapas).
EM (IEN, m/z): 241,4 [M+H+].
32. ii) 6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento 1 y partiendo del intermedio 32. i) y del intermedio ER6. v), se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo oscuro (36 mg, 22 %).
EM (IEN, m/z): 501,0 [M+H+].
Ejemplo 33: 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-
benzo[1,4]tiazin-3-ona
33. i) [(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metilamina
Partiendo del ester terc-butilico del acido (S)-pirrolidin-3-ilmetil-carbamico (comercial) y 4-bromo-6-metoxi-quinolina (comercial) se preparo el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se aislo como un solido de color amarillo (730 mg, 69 %, en dos etapas).
EM (IEN, m/z): 258,4 [M+H+].
33. ii) 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-qumolm-4-il)-pirrolidm-3-ilmetil]-ammo}-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazm- 3-ona
De acuerdo con el procedimiento 1 y comenzando a partir del intermedio 33. i) y del intermedio ER6. v) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo oscuro (7 mg, 12 %).
EM (IEN, m/z): 520,4 [M+H+]. menos solido (22 mg, 18 %).
EM (IEN, m/z): 472,4 [M+H+].
5
10
15
20
25
30
35
34. i) (R)-1-(6-fluoro-qumolm-4-il)-pirrolidm-3-ilamma
Partiendo de 4-bromo-6-fluoroquinolina (comercial) y el ester terc-butilico del acido (R)-pirrolidin-3-il-carbamico (comercial) se preparo el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se aislo como un solido de color amarillo (212 mg, 43 % en dos etapas).
EM (IEN, m/z): 232,4 [M+H+].
34. ii) 6-((R)-5-{[(R)-1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
De acuerdo con el procedimiento I y partiendo del intermedio 34. i) y del intermedio ER6. v) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo (2 mg, 1 %)
EM (IEN, m/z): 494,1 [M+H+].
Ejemplo 35: 4-((R)-3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin-1- il)-quinolin-6-carbonitrilo
35. i) 4-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-quinolin-6-carbonitrilo
Partiendo de 4-bromo-6-cianoquinolina (comercial) y ester ferc-butilico de acido (R)-pirrolidin-3-il-carbamico (comercial) se preparo el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento F seguido por el procedimiento E y se aislo como un solido de color amarillo (330 mg, 65 % en dos etapas).
EM (IEN, m/z): 239,1 [M+H+].
35. ii) 4-((R)-3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazm-6-il)-oxazolidm-5-ilmetil]-ammo}-pirrolidm-1 -il)-
quinolin-6-carbonitrilo
De acuerdo con el procedimiento I y partiendo del intermedio 35. i) y el intermedio ER6. v) se aislo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo (21 mg, 12 %)
EM (IEN, m/z): 501,3 [M+H+].
Propiedades farmacologicas de los compuestos de la invencion Ensayos in vitro
Procedimientos experimental
Estos ensayos se llevan a cabo siguiendo la descripcion presentada en "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997'. Las concentraciones mmimas inhibitorias (MICs; mg/l) se determinan en medio ajustado de cationes de Mueller-Hinton mediante un procedimiento de microdilucion siguiendo las pautas de NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de ensayo es de 7,2-7,3.
Resultados:
Todos los compuestos de los Ejemplos se probaron contra varias bacterias Gram positivas y Gram negativas. Los resultados de los ensayos antibacteriales se presentan en la tabla a continuacion (MIC en mg/l).
- Compuesto del Ejemplo
- S aureus Compuesto del Ejemplo S aureus Compuesto del Ejemplo S aureus
- A798 A798 A798
- 1
- <= 0,031 2 <= 0,031 3 <= 0,031
- 4
- <= 0,031 5 <= 0,031 6 0,25
- 7
- <= 0,031 8 <= 0,031 9 <= 0,031
- 10
- 0,063 11 0,063 12 <= 0,031
- 13
- <= 0,031 14 <= 0,031 15 <= 0,031
- 16
- <= 0,031 17 0,125 18 <= 0,031
- 19
- <= 0,031 20 0,25 21 <= 0,031
(continuacion)
- Compuesto del Ejemplo
- S aureus Compuesto del Ejemplo S aureus Compuesto del Ejemplo S aureus
- 22
- <= 0,031 23 <= 0,031 24 <= 0,031
- 25
- 0,063 26 <= 0,031 27 <= 0,031
- 28
- <= 0,031 29 0,5 30 0,25
- 31
- 0,063 32 <= 0,031 33 <= 0,031
- 34
- 0,125 35 0,063
Claims (6)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (In),R1VUR3R2WXR6R4[CHdm A B—D>[CH2]n ER5
imagen1 OG(In)en la queR1 representa hidrogeno, alcoxi, halogeno o ciano;uno o dos de U, V, W, y X representa(n) N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;Ra representa hidrogeno o halogeno;R6 representa hidrogeno o alquillo (C1-C4);A representa N;■ B representa CH; D representa NRc; E representa CH2, CO o CH2CH2; R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Rc representa H o alquilo (C1-C4); m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o■ B representa CH; D representa *-CH(Rd)-N(Re)- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B; Erepresenta CH2 o CO; Rd, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H y Re representa H o alquilo (C1-C4); mrepresenta el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o■ B representa CH, D representa *-CONH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; o■ B representa C(OH), D representa *-CH2-NH- en la que el asterisco indica el enlace que esta unido a B, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1, y n representa el numero entero 0; oG representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; oG representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en la que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y fluoroalquilo; o G representa 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:imagen2 O// OM—\ \<Mimagen3 Rhimagen4 Oimagen5 \\ // QM—\ \'N^y5101520imagen6 en la queRh representa hidrogeno o fluor;M representa CH o N; y Q y Q' representan de manera independiente O o S; yRN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrogeno que los porta forman un anillo pirrolidina;o una sal de dicho compuesto. - 2. Un compuesto de formula (In) de acuerdo con la reivindicacion 1, que tambien es un compuesto de formula (In-pi ),R1
imagen7 R3R2[CH2]m^-A B D/ \ 1CH2]n E-R4imagen8 OR5imagen9 N\G(In-pi)en la queR1 representa alcoxi, halogeno o ciano;uno o dos de U, V, W y X representa(n) N y los restantes cada uno representa CH, o, en el caso de X, representa CRa;Ra representa hidrogeno o halogeno;A representa N;B representa CH, D representa NH, E representa CH2, R2, R3, R4 y R5 cada uno representa H, m representa el numero entero 1 y n representa el numero entero 0;G representa fenilo que esta no sustituido, mono-sustituido en las posiciones 3 o 4, o di-sustituido en las posiciones 3 y 4, en la que cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo, fluoroalcoxi, ciano, halogeno y -NRN1RN2; o G representa piridin-2-ilo que esta mono-sustituido en la posicion 5, en la que el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo (CrC4)lquilo y fluoroalquilo; o G representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:Oimagen10 O\\ //^° O^\\ //^y510152025303540455055imagen11 en las queQ y Q' representan de manera independiente O o S; yRN1 y RN2 representan de manera independiente alquilo (C1-C4), o junto con el nitrogeno que los porta forman un anillo pirrolidina;o una sal de dicho compuesto. - 3. Un compuesto de formula (In) de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre:(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidm-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidm-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carbox^lico;[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carbox^lico;[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidina - 5-carbox^lico;[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-amida del acido (S)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidina -5- carboxflico;6- ((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1.4] oxazin-3-ona;6-((R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;6-((R)-5-{[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;6-[(R)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del acido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo- oxazolidina-5-carbox^lico;[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amida del acido (S)--(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo- oxazolidina-5- carboxflico;[(R)-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida del acido 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidina - 3-carboxflico;[(R)-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-amida del acido 1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)- pirrolidina-3-carbox^lico;6- (5-{2-[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin- 3- ona;6-(5-{2-[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin -3- ona;(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-({[(5')-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil) - oxazolidin-2-ona;6-[(R)-5-({[1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-metil-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1.4] tiazin-3-ona;6-[(R)-5-({[3-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;5101520256-((S)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1.4] tiazin-3-ona;6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftyndin-4-il)-pirrolidm-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1.4] oxazin-3-ona;(R)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-3-(4-metoxi-fenil)-oxazolidin-2-ona;(R)-3-(4-etoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2- ona;(R)-3-(4-difluorometoxi-fenil)-5-{[(S)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-oxazolidin-2-ona;6-((R)-5-{[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1.4] tiazin-3-ona;6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4Hbenzo[1.4] tiazin-3-ona;6-((R)-5-{[(R)-1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3- ona; y4- ((R)-3-{[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]-amino}-pirrolidin- 1-il)-quinolina-6-carbonitrilo;o una sal de dicho compuesto.
- 4. Un compuesto de formula (In) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismos, para su uso como medicamento.
- 5. Una composicion farmaceutica que contiene, como principio activo, un compuesto de formula (In) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapeuticamente inerte.
- 6. Un compuesto de formula (In) de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o el tratamiento de una infeccion bacteriana.
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