CN101679415A

CN101679415A - 唑烷酮抗生素

Info

Publication number: CN101679415A
Application number: CN200880011814A
Authority: CN
Inventors: 丹尼尔·比尔; 克里斯蒂安·哈伯舒兰; 乔治·吕迪; 吉恩-菲利普·苏里维特; 科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2028-04-11
Also published as: BRPI0809977A2; RU2470022C2; CA2679071C; EP2905283A1; ES2557172T3; CA2876879A1; RU2009141311A; CN102746297B; EP2144910B1; CA2876879C; AR066013A1; WO2008126034A2; CA2679071A1; EP2905283B1; CN102746297A; EP2915813B1; MX351590B; AU2008238904B2; CA2876878A1; TWI411434B

Abstract

本发明是关于式(I)化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途，其中U、V、W、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、B、D、E、G、m及n均如说明文中所定义。某些式(I)化合物为新颖的并且也为本发明的一部份。

Description

唑烷酮抗生素

本发明是关于新颖的抗生素衍生物，含有它们的药物抗细菌组合物，及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这些化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，所述病原包括其中特别是革兰阳性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。

抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基于遗传的抗药性机制。现代医药与社会经济行为通过产生供病原微生物缓慢生长的状况(例如在人造关节中)及通过支持长期宿主储器(例如在受到免疫伤害的病患中)恶化了抗药性发展的问题。

在医院环境中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及铜绿假单胞菌在菌种数目上的增加，感染的主要来源正逐渐变成多重抗药性，因此如果不是不可能治疗，也是难以治疗：

-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类、喹啉酮类具抗药性，并且现在甚至对万古霉素具抗药性；

-肺炎链球菌开始对青霉素或喹啉酮抗生素具有抗药性，以及甚至开始对新颖的大环内酯类具有抗药性；

-肠球菌属对喹啉酮与万古霉素具有抗药性，且β-内酰胺抗生素不能抵抗这些菌种；

-肠杆菌科对头孢菌素与喹啉酮具有抗药性；

-铜绿假单胞菌对β-内酰胺与喹啉酮具有抗药性。

其它新出现的生物体，例如不动杆菌属或艰难梭菌，其已在以目前使用的抗生素治疗期间被选择，在医院环境中渐变成一项实际问题。此外，会造成持久感染的微生物正逐渐被认为是导致严重慢性疾病的病因剂或辅因子，所述疾病为例如消化系统溃疡或心脏疾病。

某些抗细菌剂可从WO 2006/081289中知道，但这些药剂不含有噁唑烷酮(oxazolidinone)部份基团。其它抗细菌剂公开在WO2002/050040中，但在这些药剂中，哌嗪环并不直接连结至喹啉类似物部份。对某些中枢神经系统具有作用的某些噁唑烷酮衍生物是得知自EP0300272。

本发明的不同具体实施方式将在后文提出：

1)本发明的第一项具体实施方式是关于式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，

其中，

R¹表示氢、烷氧基、卤素或氰基(优选为烷氧基)；

U、V、W及X(优选为U、W及X)中的一个或两个(优选为两个)表示N，而其余各表示CH，或在X的情况中，表示CR^a；

R^a表示氢或卤素；

R⁶表示氢或(C₁-C₄)烷基；

·A表示N，B表示N，D表示键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数2，且n表示整数1；或

·A表示N；B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R⁴表示H，且R³与R⁵一起形成亚甲基桥；及m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示C(OH)，D表示键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示CH，D表示NR^b，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^b表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示CH，D表示NH，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数2，且n表示整数0；或

·A表示C(OH)，B表示N，D表示键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数1；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^c、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示选自羟基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基-羰基及羧基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥，或R^d、R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示羟基；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示NH，E表示CH₂或CO，R²、R³及R⁵各表示H，且R⁴表示羟甲基，m表示整数0，且n表示整数1；或

·A表示N，B表示C(OH)，D表示*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CO-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H，(C₁-C₄)烷基，或(C₂-C₄)烷基，其被羟基单-或二取代；且m与n各表示整数0；

G表示未被取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2；或

G表示在位置5上被单取代的吡啶-2-基，其中所述取代基选自(C₁-C₄)烷基与氟烷基；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S；且

R^N1与R^N2独立表示(C₁-C₄)烷基，或与它们携带的氮一起形成吡咯烷环；或

关于所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。

2)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中，

R⁶表示氢；

·A表示N；B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵各表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基；及m与n各表示整数1；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴与R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^c、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示选自羟基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基-羰基及羧基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO(尤其是CH₂或CO)，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；且

G表示未被取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2(较佳选自(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素)；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S；或

3)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式1)或2)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中，

·A表示N；B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；且m与n各表示整数1；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴与R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO(尤其是CH₂或CH₂CH₂)，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂或CO；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；或

4)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物为式(I_P1)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，

其中，

R¹表示烷氧基、卤素或氰基(优选为烷氧基)；

R^a表示氢或卤素(优选为氢)；

·A表示N，B表示N，D表示键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示NH，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；

G表示未被取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2(优选为(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素)；或

G表示选自以下的基团：

其中，

Q与Q′独立表示O或S；且

5)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施例1)的式(I)化合物为式(I_CE-P1)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，

其中，

R¹表示烷氧基；

U、W及X中的两个表示N，而其余表示CH；

·A表示N，B表示N，D表示键，E表示CH₂，且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示C(OH)，D表示键，E表示CH₂，且m与n各表示整数1；或

·A表示C(OH)，B表示N，D表示键，E表示CH₂，且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示CH，D表示*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，且m与n各表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示NH，E表示CH₂，m表示整数1，且n表示整数0；

G表示选自以下的基团：

且

6)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式1)至5)中任意一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中，

A表示C(OH)，且B表示N；或

关于所述化合物或其药学上可接受的盐在准备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。

7)本发明另外的关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述化合物选自：

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-羰基-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-苯基-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

3-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基氰；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3，4-二氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-二甲氨基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(S)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(3R*，4S*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{{(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙酯；

(3R*，4S*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸；

6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(特别是

6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮)；

6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3R*，4R*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；

6-((R)-5-{[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

6-[(R)-5-({[4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

6-(5-{2-[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(5-{2-[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(1a，5a，6a)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[(1a，5a，6a)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-{[(R)-5-[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羰基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-(4-喹啉-4-基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮；

[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-酮基-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

5-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；

3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

6-{5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

N-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺；

6-[(R)-5({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及

6-[(R)-5-({(2-羟基-乙基)-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；或关于所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途；

其中在上文清单中，最初44种化合物构成特定亚具体实施方式。

8)除了列示于具体实施方式7)中的化合物以外，本发明另外的关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述化合物选自：

6-[(R)-5-({[3-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-苯基-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-二甲氨基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并噻唑-5-基-5({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

7-氟-6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

4-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-6-腈；

6-[(R)-5-({[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

4-((R)-3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-腈；

6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

4-(4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-喹啉-6-腈；

6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；及

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；或

9)在另一项具体实施方式中，本发明另外的关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述化合物选自：

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-[4-(6甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-1-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮；

(3S，4R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙酯；

(3R，4S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙酯；

(3S，4R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸；

(3R，4S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸；

6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(3R，4R)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(3R，4R)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3S，4S)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3R，4R)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；

6-[(R)-5-({[(3S，4S)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(3S，4R)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(3R，4S)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺；

6-((R)-5-{2-[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{2-[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((S)-5-{2-[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aS，6aS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR，6aR)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-{{(R)-5-[(3aS，6aS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{{(R)-5-[(3aR，6aR)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aS，6aS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羰基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR，6aR)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羰基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-{[(3aR，6aR)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-{(R)-5-{[(3aS，6aS)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR，6aR)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aS，6aS)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR，6aR)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aS，6aS)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；

[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮；

[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮；

6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(R)-6-{5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(S)-6-{5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

6-((R)-5-{2-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及

其中在上文清单中，最初52种化合物构成特定亚具体实施方式。

10)除了列示于具体实施方式9)中的化合物以外，本发明另外的关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述化合物选自：

6-[(R)-5-({[(R)-3-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-3-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-(6-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-苯并噻唑-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-(R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-(R)-5-{[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-((R)-5-{[((R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

11)本发明还关于新颖式(I_N)抗生素化合物，

其中，

R¹表示氢、烷氧基、卤素或氰基(优选为烷氧基)；

R^a表示氢或卤素；

R⁶表示氢或(C₁-C₄)烷基；

A表示N；

·B表示N，D表示键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数2，且n表示整数1；或

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R⁴表示H，且R³与R⁵一起形成亚甲基桥；及m与n各表示整数1；或

·B表示C(OH)，D表示键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数1；或

·B表示CH，D表示NR^b，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^b表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数1；或

·B表示CH，D表示NH，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数2，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴与R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^c、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示选自羟基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基-羰基及羧基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥，或R^d、R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示羟基；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示NH，E表示CH₂或CO，R²、R³及R⁵各表示H，且R⁴表示羟甲基，m表示整数0，且n表示整数1；或

·B表示C(OH)，D表示*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示*-CO-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或(C₂-C₄)烷基，其被羟基单-或二取代；且m与n各表示整数0；

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S；且

R^N1与R^N2独立表示(C₁-C₄)烷基，或与它们携带的氮一起形成吡咯烷环。

12)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)的新颖式(I_N)抗生素化合物，其中，

R⁶表示氢；

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基；且m与n各表示整数1；或

·B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^c、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示选自羟基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷氧基-羰基及羧基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R³、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥，或R^d、R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示羟基；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO(尤其是CH₂或CO)，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；且

G表示未被取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2(优选(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素)；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

13)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)的新颖式(I_N)抗生素化合物，其为式(I_N-P1)化合物，

其中，

R¹表示烷氧基、卤素或氰基(优选为烷氧基)；

R^a表示氢或卤素(优选为氢)；

A表示N；

·B表示N，D表示键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数1；或

·B表示CH，D表示*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH，D表示NH，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；

G表示选自以下的基团：

其中，

Q与Q′独立表示O或S；且

下文段落提供关于根据本发明化合物的各种化学部份基团的定义，并且一致地适用于整个本专利说明书与权利要求，除非另有明确地陈述的定义提供较宽或较狭窄定义：

在本专利申请中，被波状线中断的键是显示所画出基团的连接点。例如，下文所画出的基团

为4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基。

″卤素″一词是指氟、氯、溴或碘；尤其是氟、氯或溴；优选为氟或氯。于另一项具体实施方式中，卤素一词，当用于取代基R^a与R¹时，优选为氟。

″烷基″一词，单独或结合使用时，是指含有一至四个碳原子的直链或枝链烷基。″(C_x-C_y)烷基″一词(x与y各为整数)是指如先前定义的含有x至y个碳原子的烷基。例如，(C₁-C₄)烷基含有一至四个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基及叔-丁基。优选为甲基、乙基、正-丙基及异-丙基。最优选为乙基与甲基。

″被羟基单-或二取代的(C₂-C₄)烷基″一词意指如先前定义的(C₂-C₄)烷基，其中一个或两个氢原子已被羟基取代。这种基团的实例为2-羟乙基、3-羟丙基、1，3-二羟基-丙-2-基及2，3-二羟基丙-1-基。优选为2-羟乙基。

″烷氧基″一词，单独或结合使用时，是指烷基-O-基团，其中烷基如先前定义。″(C_x-C_y)烷氧基″一词(x与y各为整数)是指如先前定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C₁-C₄)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基及叔-丁氧基。优选为乙氧基与甲氧基。最优选为甲氧基。

″氟烷基″一词是指如先前定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一个或多个(及可能所有的)氢原子已被氟置换。″(C_x-C_y)氟烷基″一词(x与y各为整数)是指如先前定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。例如，(C₁-C₃)氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已被氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基与2，2，2-三氟乙基。优选为三氟甲基。

″氟烷氧基″一词是指如先前定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有的)氢原子已被氟置换。″(C_x-C_y)氟烷氧基″一词(x与y各为整数)是指如先前定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。例如，(C₁-C₃)氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已被氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2，2，2-三氟乙氧基。优选为(C₁)氟烷氧基，譬如三氟甲氧基与二氟甲氧基。最优选为三氟甲氧基。

表示″未被取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基″，其中取代基均如式(I)和/或式(I_N)所定义的G的实例，选自苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-溴-3-氟苯基、3，4-二甲氧基-苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、3-氰基-苯基、4-(吡咯烷-1-基)-苯基、3-甲氧基-苯基、4-正-丙基-苯基、4-乙基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3，4-二氟-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、3-溴-4-甲基-苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基、3-二甲氨基-苯基及3-氟-4-甲基-苯基。除了上述基团以外，另一个实例为3-氟苯基。优选的基团是在位置3或4上被单取代的基团，或在位置3与4上被二取代的基团，其中取代基均如式(I)和/或式(I_N)所定义。取代基优选独立选自(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基及卤素。

表示″在位置5上经单取代的吡啶-2-基，其中所述取代基选自(C₁-C₄)烷基与氟烷基″的G的实例为3-甲基-吡啶-6-基与3-三氟甲基-吡啶-6-基。

表示″选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S″，

如用于式(I)和/或式(I_N)的G的实例，为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基、苯并噻唑-6-基、苯并噻唑-5-基及苯并噁唑-6-基。在另一种具体实施方式中，实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基、苯并噻唑-6-基及苯并噁唑-6-基。而在另一种具体实施方式中，实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基及苯并噻唑-6-基。优选为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基及2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基。而在另一种具体实施方式中，优选为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基及7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

这种基团的其它实例为下列基团[如用于式(I_P1)、(I_N-P1)和/或式(I_CE-P1)中的取代基G]，其中，

G表示″选自以下的基团：

其中Q与Q′独立表示O或S″。

这种基团的优选实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并噻唑-6-基及苯并噁唑-6-基。最优选为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基及苯并噻唑-6-基。

表示(C₁-C₄)烷氧基-羰基的R²的实例为乙氧基羰基。

-MR^N1R^N2基团的实例为二甲氨基与吡咯烷-1-基。

如果根据具体实施方式i)或viii)的式(I)或(I_N)化合物含有以下片段，

在这种情况中：

·A表示N；B表示CH；D表示NR^c；R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；

则这种片段为六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二基(优选为(3aR*，6aR*)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二基)，其中A相应于位置5上的氮原子；

·A表示N；B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键；m表示整数1，且n表示整数0；

则这种片段为6-N(R^e)-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-基(优选为6-N(R^e)-(1α，5α，6α)-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-基)，其中A相应于位置3上的氮原子；

·A表示N；B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥；m表示整数1，且n表示整数0；

则这种片段为六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二基(优选为(3aR*，6aR*)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1，5-二基)，其中A相应于位置1上的氮原子；

·A表示N；B表示N；D表示键；R²与R⁴表示H，且R³与R⁵一起形成亚甲基桥；及m与n各表示整数1；

则这种片段为2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2，5-二基(优选为(1S，4S)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2，5-二基)，其中A相应于位置5上的氮原子。

在下文中将描述本发明的另外的具体实施方式：

14)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至13)中任意一项的化合物，其中在噁唑烷-2-酮环的位置5上的立体中心是呈(R)-构型：

15)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至13)中任意一项的化合物，其中在噁唑烷-2-酮环的位置5上的立体中心是呈(S)-构型：

16)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、14)和15)中任意一项的化合物，其中U、V、W及X中的一个(优选为U、V及W的一个，特别是W)表示N，而其余各表示CH，或在X的情况中表示CR^a；R¹表示氢、烷氧基、卤素或氰基(特别是氢或烷氧基)；且R⁶表示氢或(C₁-C₄)烷基(尤其是甲基)。

17)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)或14)至16)中任意一项的化合物，其中R⁶表示氢。

18)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至17)中任意一项的化合物，其中R¹表示烷氧基(尤其是甲氧基)。

19)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至17)中任意一项的化合物，其中U、W及X中的两个(优选为U与W或W与X)表示N，而其余及V各表示CH，或在X的情况中表示CR^a；其中R^a表示氢或氟。

20)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至17)中任意一项的化合物，其中U与W各表示N；V表示CH，且X表示CR^a；其中R^a表示氢或氟(尤其是氟)。

21)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至17)中任意一项的化合物，其中W与X各表示N；且U与V各表示CH。

22)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至17)、19)或20)中任意一项的化合物，其中R^a表示氢。

23)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)或14)至22)中任意一项的化合物，其中A表示N；且

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；且m与n各表示整数1；或

·B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R²、R³、R⁴与R⁵各表示H，且R^c表示H或(C₁-C₄)烷基，或R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO(尤其是CH₂或CH₂CH₂)，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂或CO；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0。

24)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)或14)至22)中任意一项的化合物，其中A表示N；且

·B表示CH；D表示NR^c；E表示CH₂、CO或CH₂CH₂；R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^c与R²一起形成乙烷-1，2-二基桥；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥；m表示整数1，且n表示整数0。

25)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至23)中任意一项的化合物，其中R²、R³、R⁴及R⁵各表示H。

26)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)或14)至25)中任意一项的化合物，其中E表示CH₂或CH₂CH₂。

27)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至25)中任意一项的化合物，其中E表示CH₂。

28)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至25)中任意一项的化合物，其中E表示CO。

29)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)中任意一项的化合物，其中A表示N，且B表示N。

30)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)中任意一项的化合物，其中A表示N，且B表示CH或C(OH)。

31)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)或30)中任意一项的化合物，其中m表示整数0或1，且n表示整数0。

32)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)或30)中任意一项的化合物，其中m表示整数1，且n表示整数0或1。

33)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)、14)至23)、25)或27)至29)中任意一项的化合物，其中此环

为七员环，意即整数m与n的总和为3(尤其是m表示整数2，且n表示整数1)。

34)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至23)、25)或27)至30)中任意一项的化合物，其中此环

为六员环，意即整数m与n的总和为2(尤其是m与n各表示整数1)。

35)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)中任意一项的化合物，其中此环

为五员环，意即整数m与n的总和为1(尤其是m表示整数1，且n表示整数0)。在本发明的一个变型中，若B为立体中心且表示CH，则在所述五员环的立体中心B上的绝对构型为(R)。在本发明的另一个变型中，在所述五员环的立体中心B上的绝对构型为(S)。

36)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至28)中任意一项的化合物，其中此环

为四员环，意即m与n各表示整数0。

37)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)或14)至36)中任意一项的化合物，其中，

G表示在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基及卤素；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

38)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)或14)至37)中任意一项的化合物，其中，

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

39)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)

至38)中任意一项的化合物，其中

G表示选自以下的基团：

其中Q与Q′独立表示O或S。

40)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至39)中任意一项的化合物，其中G表示在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基及卤素。

41)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至40)中任意一项的化合物，其中G表示在位置4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基及卤素。

42)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至41)中任意一项的化合物，其中G表示在位置4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中在位置4上的取代基选自(C₁-C₃)烷基(尤其是甲基与乙基)、甲氧基、三氟甲基、(C₁)氟烷氧基及卤素。

43)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)或14)至37)中任意一项的化合物，其中

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

44)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)或14)至38)中任意一项的化合物，其中，

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

45)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至39)、43)或44)中任意一项的化合物，其中，

G表示选自以下的基团：

其中Q与Q′独立表示O或S。

46)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、14)至37)或43)中任意一项的化合物，其中G表示下式的稠合的苯或吡啶环，

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q′表示O或S。

47)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)、14)至38)、43)、44)或46)中任意一项的化合物，其中G表示下式的稠合的苯或吡啶环，

其中M表示CH或N；且Q′表示O或S。

48)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)、14)至38)、43)、44)、46)或47)中任意一项的化合物，其中M表示CH。

49)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、12)、14)至38)、43)、44)、46)或47)中任意一项的化合物，其中M表示N。

50)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至39)或43)至49)中任意一项的化合物，其中Q′表示S。

51)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至39)或43)至49)中任意一项的化合物，其中Q′表示O。

52)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、37)、43)、46)、48)或50)中任意一项的化合物，其中Rh表示氢。

53)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至39)、43)至45)或48)中任意一项的化合物，其中Q表示S。

54)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)至38)、43)或44)中任意一项的化合物，其中G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基。

55)本发明的另外的具体实施方式是关于根据具体实施方式11)、14)至37)、43)或46)中任意一项的化合物，其中G表示3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。

56)本发明还关于根据具体实施方式1)的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述取代基或基团具有所述取代基或基团在具体实施方式11)至55)的任意一项中所赋予的含义；或

57)如具体实施方式11)中所定义的优选的式(I_N)化合物选自具体实施方式7)中所示的化合物，但以下除外：

3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]吡啶-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；及

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。

58)除了具体实施方式57)的化合物以外，如具体实施方式11)中所定义的其它优选的式(I_N)化合物选自具体实施方式8)中所示的化合物，但以下除外：

6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。

59)在另一项具体实施方式中，如具体实施方式11)中所定义的优选的式(I_N)化合物选自具体实施方式9)中所示的化合物，但以下除外：

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

60)除了具体实施方式59)的化合物以外，如具体实施方式11)中所定义的其它优选的式(I_N)化合物选自具体实施方式10)中所示的化合物，但以下除外：

61)本发明还关于式(I)化合物，其中A表示C(OH)，且B表示N，所述化合物选自：

6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；及

根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物可含有一或多个立体中心(stereogenic centre)或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物可因此以立体异构体的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以通过本领域的技术人员已知的方式分离。

立体异构体的相对构型表示如下：例如6-{(R)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮表示6-{(R)-5-{[(3aR，6aR)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮或6-{(R)-5-{[(3aS，6aS)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，或这两种立体异构体的混合物。

根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物适合用于人类与兽医医药中作为化学治疗活性化合物，及用于保存无机与有机材料的物质，特别是所有类型的有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸及木材。

根据本发明的这些化合物特别具有抵抗细菌与细菌状生物体的活性。因此它们特别适合在人类与兽医医药中用于因为这些病原所造成的局部与系统感染以及与细菌感染有关联的病症的预防与化学疗法，所述感染包括肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎及乳突炎，它们与被肺炎链球菌、流感嗜血菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属的感染有关联；咽炎、风湿热及血管球性肾炎，它们与被酿脓链球菌、族C与G链球菌属、白喉棒杆菌或溶血放射杆菌(actinobacterium heamolyticum)的感染有关联；呼吸道感染是与被肺炎支原体、肺炎军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体的感染有关联；血液与组织感染，包括心内膜炎与骨髓炎，是因以下原因所造成，金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌，包括对已知抗细菌剂具抗药性的菌种，该抗细菌剂譬如但不限于β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖甙、喹啉酮、氯霉素、四环素及大环内酯；非并发性皮肤与柔软组织感染与脓肿，及产后热，它们是与被金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌族C-F(微小菌落链球菌属)、草绿色链球菌属、极小棒杆菌(corynebacterium minutissimum)、梭菌属或汉氏巴尔通氏体(Bartonellahenselae)的感染有关联；非并发性急性尿道感染，与被金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属或肠球菌属的感染有关联；尿道炎与子宫颈炎；性传染疾病，与被沙眼衣原体、杜氏嗜血菌(haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体(treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)的感染有关联；毒素疾病，与被金黄色葡萄球菌(食物中毒与毒性休克综合症)或族A、B及C链球菌属的感染有关联；与被幽门螺旋杆菌的感染有关联的溃疡；与被回归热疏螺旋体(borrelia recurrentis)的感染有关联的系统发热综合症；与被伯革多疏螺旋体(borrelia burgdorferi)的感染有关联的莱姆病(Lyme disease)；结膜炎、角膜炎及泪囊炎，它们是与被沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特菌属(listeria spp.)的感染有关联；散布性鸟分枝杆菌(disseminated Mycobacterium aviumcomplex)(MAC)综合症，与被鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌的感染有关联；因结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)或龟分枝杆菌所造成的感染；与被空肠弯曲杆菌的感染有关联的胃肠炎；肠原生动物，与被隐孢子虫属(ryposporidium spp.)的感染有关联；牙原性(odontogenic)感染，与被草绿色链球菌属的感染有关联；持久性咳嗽，与被百日咳博德特氏菌的感染有关联；气性坏疽，与被产气荚膜梭菌或拟杆菌属的感染有关联；及动脉粥样硬化或心血管疾病，与被幽门螺旋杆菌或衣原体属肺炎的感染有关联。

根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)及/或式(I_N-P1)化合物可进一步用于制备用于治疗被细菌所介导的感染的药剂，譬如被大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌及其它肠杆菌科，不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、艰难梭菌、棒杆菌属、座疮丙酸杆菌(Propionibacterium acne)及拟杆菌(bacteroidespp.)。

根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物可进一步用于治疗因疟疾疟原虫(Plasmodium malaria)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、鼠弓形体、肺囊炎虫(pneumocystis carinii)、布氏锥虫(Trypanosoma Brucei)及利什曼原虫属所造成的原生动物感染。

本发明的病原清单仅以实例的方式进行解释，而绝非作为限制。

因此，本发明一方面是关于根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。

使用根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物(或其药学上可接受的盐)除了可治疗人类的细菌感染以外，还可以治疗其它物种中的细菌感染，例如治疗猪、反刍类动物、马、狗、猫及家禽的细菌感染。

本发明还关于根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物的药理学上可接受盐，组合物及配方。

任何提及的根据具体实施方式1)、4)和/或5)的式(I)、(I_P1)和/或式(I_CE-P1)化合物，视情况而定，应当理解为还指代这些化合物的药学上可接受盐。

任何提及的根据具体实施方式11)和/或13)的式(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物，视情况而定，应当理解为还指代这些化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)。

″药学上可接受的盐″一词是指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″用于碱性药物的盐选择″(″salt se1ection forbasic drugs″)，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

根据本发明的药物组合物含有至少一种根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂，并任选载体和/或稀释剂和/或佐剂，也可含有其它已知抗生素。

如上文所提及，治疗上有用药剂，其含有根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物，它们的盐及其配方，也被包含在本发明范围内。

根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如以用于肠或非经肠给药的药物组合物的形式。

药物组合物的制造可以通过任何本领域的技术人员所熟悉的方式实现(参阅，例如Remington，制药科学与实务(The Science andPractice of Pharmacy)，第21版(2005)，第5部份，″医药制造″(Pharmaceutical Manufacturing)[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是使所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其它治疗上有价值的物质结合使用，与适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载体物质，及若需要则包含常用药物佐剂成为盖伦投药(galenical administration)形式。

本发明的另一方面是关于用于预防或治疗患者中细菌感染的方法，该方法包括对所述患者给予药学活性量的根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的根据式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)的化合物或其药学上可接受的盐。

此外，对于式(I)化合物(无论是关于化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指示的任何优选情况，已作必要的修正地适用于式(I_P1)及/或式(I_CE-P1)化合物。

再者，关于式(I_N)化合物(无论是关于化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)所指示的任何优选情况，已作必要的修正地适用于式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)及/或式(I_N-P1)化合物。

再者，根据具体实施方式1)、4)、5)、11)和/或13)的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物还可用于清洁目的，例如从手术仪器移去病原微生物与细菌，或使房间或区域为无菌。为达这种目的，式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)及/或式(I_N-P1)化合物可被包含在溶液中或在喷雾配方中。

除了用于关于温度，否则置于数值″X″前的术语″约″，在本申请中是指自X减去10％X延伸至X加上10％X的间隔，且优选指自X减去5％X延伸至X加上5％X的间隔。在温度的特定情况中，置于温度″Y″前的术语″约″，在本申请中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔，且优选指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔。此外，在本文中使用的″室温″(rt)一词是指约25℃的温度。式(I)化合物的制备

式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物可通过下文所示的方法，通过实例中所示的方法，或通过类似方法制备。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但这种条件可由通过本领域的技术人员通过常规的最佳程序测定。

后文段落a)至h)是描述用于制备式(I)化合物的一般方法。精巧制成的中间物与基本结构单位的制备在随后描述。在整个下文方案中所重复使用的一般合成方法是参考且描述在该段落的末端中。若未另外指明，则一般性基团或整数U、V、W、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、A、B、D、E、G、m及n均如式(I)的定义。所使用的其它缩写是在实验部分中定义。在一些情况中，一般性基团R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、A、B、D或E可能与下文方案中所示的系集(assembly)不兼容，且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用是为本领域中所公知的(参阅，例如″有机合成中的保护基″(Protection Group in Organic Synthesis)，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了讨论的目，将假定这种必要的保护基是必需的且在适当位置上。

a)式(I)化合物可通过使式(II)化合物

与式(III)碳酸衍生物反应而获得，

其中L⁰与L⁰⁰均表示氯、OCCl₃、咪唑基或琥珀酰亚胺酰基氧基(succinimidyloxy)，或L⁰表示氯，且L⁰⁰表示OCCl₃。此反应优选在无水非质子性溶剂中，譬如DCM或THF，在有机碱存在下，譬如TEA或吡啶，且在-30℃与+80℃间的温度范围下进行。若有一或两个自由氨基或醇官能团在A、B、D或E上，则这些官能团是在反应之前被保护[参阅一般合成方法1与2]的，且接着去除保护基[参阅一般合成方法3与10]。

b)式(I)化合物可通过使式(IV)化合物

与产生自式(V)化合物的阴离子使用碱譬如KHMDS反应而获得，

其中R表示烷基或苄基。此反应是按照下文的[一般合成方法4]进行。

c)A表示N的式(I)化合物可通过使式(VI)化合物

与式(VII)化合物如实验部份中的方法F中所述在溶剂中，譬如二噁烷或EtOH，在约+20℃与约+120℃的间反应而获得，或如[一般合成方法5]中所述的在催化剂在下反应而获得；

其中L¹表示氯、溴或OTf。

d)A表示C(OH)的式(I)化合物可通过使式(VIII)化合物

与式(VII)化合物按照[一般合成方法6]反应而获得，其中L¹表示Li、MgCl、MgBr或MgI。

e)B表示N，D表示键，且E表示CH₂的式(I)化合物可通过使式(IX)化合物

与式(X)化合物按照[一般合成方法7和/或11]偶合而获得，其中o表示整数0或1，且L²表示O-Ms、O-Tf、O-Ts、氯、溴、碘或羟基。

f)式(I)化合物可如方案1中所示方法获得。式(I)化合物，其中B表示CH，D表示NH、NR^b、NR^c、*-CH₂-N(R^e)-、*-CH₂-N(R^f)-或NR^g，其中星号表示连接至B的键，且E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或*-COCH₂-，可通过使式(XI)化合物(其中p表示整数0或1，且R^z表示氢、R^b、R^c、R^e、R^f或R^g)与式(X)化合物(其中L²是如上文所述)按照[一般合成方法7和/或11]反应获得，或与式(XII)酸(其中o表示整数0或1)按照[一般合成方法8]反应获得。若R^z表示氢，则氮原子可接着按照[一般合成方法11]或优选使用标准还原胺化作用方法进一步烷基化。

方案1

在方案1中，R^z表示氢、R^b、R^c、R^e、R^f或R^g如式(I)所定义，o表示整数0或1，且p表示整数0或1。

g)式(I)化合物，其中B表示CH，D表示*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，且E表示CH₂或CH₂-CH₂，可根据方案2，通过使式(XI_A)化合物与式(X_A)化合物(其中o表示整数0或1)按照[一般合成方法8]反应获得。

方案2

h)式(I)化合物可通过使式(IV_A)化合物

与式L¹-G化合物反应获得，其中L¹表示OTf，或卤素，譬如溴或碘。此反应是在用于2-噁唑烷酮或酰胺类的金属催化N-芳基化作用所述的条件下进行。尤其是利用CuI与1，1，1-三(羟甲基)乙烷，在CsCO₃存在下(Org.Let.2006，8，5609-5612)，或Pd(OAc)₂与DPEphos，在K₃PO₄存在下。若G表示2-吡啶基，则反应是于NaH存在下进行。

精巧制成的中间物

式(II)与(IV)化合物可按方案3中所述的方法获得。

方案3

使式(XIII)乙烯基衍生物转变成其相应的式(IV)的环氧化物，可通过使用过酸(譬如mCPBA或H₂O₂)在无机碱存在下(譬如NaOH、NaHCO₃或尿素)使末端双键直接环氧化实现，或使用OSO₄/NMO按照[一般合成方法9]通过顺式-二羟化作用实现，或按TetrahedronLett.1976，23，1973-76中所述，接着通过甲磺酰化作用或甲苯磺酰化作用，及在碱性条件譬如K₂CO₃或NaOMe下的闭环作用后，转化成其相应的环氧化物。若手性环氧化物是为所需要，则可按照由Jacobsen等人在J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307-1315，与Science，1997，277，936-938中所述的方法通过手性(沙林(salen))-Co(III)复合物(例如[(R，R)-N，N′-双(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二胺化(2-)]钴(III)所催化的水解动力学拆分(HKR)环氧化物的外消旋混合物获得。或者，手性环氧化物还可按照Acc.Chem Res.2004，37，488-496所述的方法，使用手性酮通过Shi手性环氧化作用从式(XIII)的乙烯衍生物获得，或按照Chem.Rev.1994，94，2483中所述的方法，使用AD混合物在甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中通过手性顺式-二羟化作用从式(XIII)的乙烯衍生物获得。诱发的意义取决于混合物中所含有的手性配位体，即取决于AD-混合物α中的基于二氢奎宁的配位体，或取决于AD-混合物β中的基于二氢奎尼定(dihydroquinidine)的配位体[参阅一般合成方法9]。

在其中基团-D-E-表示-CH₂-NH-CH₂-或-NH-CH₂-的特定情况中，式(IV)环氧化物还可以下述方式获得，即使式(XI)的胺与环氧氯丙烷，或任选地与环氧氯丙烷的两种对映异构体之一反应，接着按照[一般合成方法1]通过苄氧羰基或叔丁氧羰基保护胺官能团，按照[一般合成方法10]在碱处理及移除瞬时氨基保护基后，形成环氧化物。

使式(IV)的环氧化物与式G-NH₂的胺反应，获得式(II)化合物。

式(IV_A)的中间物是通过下述方式获得，使式(IV)的环氧化物与叠氮化钠反应，接着在贵金属催化剂譬如Pd/炭上的氢化作用，及随后通过使用CbzCl或BOC₂O使其转变成相应的氨基甲酸酯。噁唑烷酮环是通过随后与NaH反应而形成。

式(XIII)化合物是按照方案4中所示的方法获得。式(XIII)化合物，其中B表示N或CH，是通过使式(IX)或(XI)的胺与烯丙基卤化物(q表示整数1)按照[一般合成方法11]反应而获得。式(XIII)化合物，其中B表示C(OH)，且R²与R³表示H，是通过使式(XV)的酮与烯丙基溴化镁按照[一般合成方法6]反应而获得。式(XIII)化合物，其中B表示CH，D表示NH或*-CH₂NH₂-，且E表示CO，是通过使式(XI)的胺与丙烯酸按照[一般合成方法8]反应而获得。

方案4

式(IX)与(XI)的化合物是通过下述方式获得，即使式(VII)衍生物(其中L¹表示溴或OTf)与式(XVI)的胺或式(XVII)的胺(其中p表示整数0或1，R^z表示氢、R^b、R^c、R^e、R^f或R^g；且PG表示氮保护基，譬如苄氧羰基或叔丁氧羰基)反应，

使用如c)中所述的相同操作法，接着按照[一般合成方法10]移除氮保护基。

A表示N的式(XV)化合物，是通过使式(VII)的衍生物(其中L¹表示溴或OTf)与式(XVIII)化合物，使用如c)中所述的相同操作法反应而获得。式(XI_A)化合物是以类似方式制成。

A表示C(OH)的式(XV)化合物，是通过使式(VII)的衍生物(其中L¹表示MgCl、MgBr、MgI或Li)在式(XIX)或(XIX′)的酮(其中两个R^x表示烷基，或两个R^x一起形成乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基接头)上反应而获得。

按照[一般合成方法12]使中间物缩酮转变成其相应的酮。

A为CH(OH)的式(IX)化合物是通过使式(VII)的衍生物(其中L¹表示MgCl、MgBr、MgI或Li)在式(XIX″)的酮(其中PG表示氨基的保护基，譬如Cbz或BOC)上反应，接着按照[一般合成方法10]移除氨基的保护基而获得。

式(VI)化合物是按照方案5中所述方法获得。

方案5

使用a)或b)中所述方法的一使乙烯基衍生物(XX)(其中PG表示氮保护基，譬如苄氧羰基或叔丁氧羰基转变成噁唑烷酮(XXI)。按照[一般合成方法10]移除式(XXI)化合物的保护基而得式(VI)化合物。

基本结构单位

式(XX)化合物，其中B表示N，D表示键，E表示CH₂，且R²与R³表示H，是按照[一般合成方法11]使用烯丙基溴使式(XXII)化合物(其中PG表示氮保护基，譬如苄氧羰基或叔丁氧羰基)烷基化而制备的。

式(XX)化合物，其中B表示C(OH)，D表示键，E表示CH₂，且R²与R³各表示H，是通过使用CH₂＝CHCH₂MgBr使式(XXIII)化合物(其中PG表示氮保护基，譬如苄氧羰基或叔丁氧羰基)烷基化而制备的。

式(VIII)化合物是使用a)或b)中所述方法的一从其相应的乙烯基衍生物式(XXIV)获得。

若D表示*-CH₂-NH-或NH，则氮可使用如先前所述的适当保护基保护。

式(XXIV)化合物，其中B表示N，D表示键，且E表示CH₂，是通过使用烯丙基溴使式(XVIII′)化合物烷基化而获得。式(XXIV)化合物，其中B表示C(OH)，D表示键，E表示CH₂，且R²、R³、R⁴、R⁵表示氢，是通过使式(XIX′)化合物(其中两个R^x表示烷基，或两个R^x一起形成乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基接头)与CH₂＝CHCH₂MgBr反应，接着按照[一般合成方法12]通过缩酮基的去除保护而获得。

式(X)化合物，其中o表示整数0或1，L²表示O-Ms、O-Tf、O-Ts、氯、溴或碘，是按照[一般合成方法7]得自其相应的醇衍生物式(XXVI)，后者是按照方案6中所示的方法获得。式(X)化合物可与叠氮化钠的反应依次被转变成其相应的胺式(X_A)，及随后在贵金属催化剂存在下氢化。PG表示-C(O)R，其中R表示烷基，或硅烷基保护基，譬如叔丁基二甲基硅烷基-。

方案6

使已知的环氧化物衍生物(XXV)(其中PG表示-C(O)R，且o表示整数0)与通过强碱譬如n-BuLi的作用所产生的式(V)氨基甲酸酯的阴离子，在-80℃与-30℃的间反应，获得式(XXVI)醇。或者，式(XXVI)醇是根据上文a)与方案3中所述的方法在最后去除保护之后，通过已知环氧化物衍生物(XXV)(其中PG表示硅烷基保护基，且o表示整数1)与式G-NH₂化合物反应获得。式(XII)酸可按照[一般合成方法13]通过其相应的式(XXVI)醇或式(XXVII)醛的氧化作用获得。式(XXVII)醛是从式(XXIX)烯通过使用OsO₄进行的串联顺式-二羟化作用及周期性分裂之后获得，或者按照[一般合成方法14]从其相应的式(XXVIII)醇获得。式(XXIX)烯是从已知式(XXVIII)环氧化物通过使用式G-NH₂胺的开环作用后获得，接着按照先前所述的方法形成噁唑烷酮。

式(XVI)化合物，其中m与n表示整数1，R²、R³、R⁴及R⁵表示H，且PG表示苄氧羰基或叔丁氧羰基，可市购获得。式(XVII)化合物，其中m与n表示整数0，p表示整数1，R²、R³、R⁴及R⁵表示H，且PG表示叔丁氧羰基，可市购获得。式(XVII)化合物，其中m表示整数1，且n表示整数0，p表示整数0，R²、R³、R⁴、R⁵及R^z表示H，及PG表示叔丁氧羰基，可市购获得。式(XVII)化合物，其中R^z表示(C₁-C₄)烷基，得自已知的式(XXX)醇，其中m，n及p独立地表示整数1或0；其方式是按照[一般合成方法7]通过使该醇与式R^z-NH₂胺(其中R^z表示(C₁-C₄)烷基)反应而转变成其相应的胺，按照[一般合成方法1]以Boc基团保护胺官能团，及按照[一般合成方法10]移除Cbz保护基。

式(XVIII)化合物，其中m与n表示整数1，m与n表示整数0，或m表示整数1，且n表示整数0，及R²、R³、R⁴及R⁵表示H，可市购获得。式(XIX)与(XIX′)化合物，其中m与n表示整数1，且两个R^a一起形成乙烷-1，2-二基接头，可市购获得。式(XIX″)化合物，其中m与n独立地表示整数1或0，且PG表示BOC或Cbz，可市购获得。式(XXII)化合物，其中m与n表示整数1，R⁴与R⁵表示H，且PG表示苄氧羰基或叔丁氧羰基，可市购获得。式(XXIII)化合物，其中m与n表示整数1，R⁴与R⁵表示H，且PG表示苄氧羰基或叔丁氧羰基，可市购获得。

式(V)氨基甲酸酯是按照[一般合成方法1]制自可市购获得的胺G-NH₂。

所需要的式(VII)的喹啉、[1，5]-二氮杂萘、喹唑啉及喹喔啉衍生物(其中L¹表示OTf)按照类似WO 2000/40554、WO 2002/008224及WO 2004/002490中所述的方法制自其相应的式(VII)衍生物(其中L¹表示OH)。

所需要的式(VII)的喹啉、[1，5]-二氮杂萘、喹唑啉及喹喔啉衍生物(其中L¹表示Br)可通过市购获得，或按照文献方法制成。例如，其中L¹＝Br、W＝N且X＝V＝U＝CH的化合物是根据WO2003/087098制成；其中L¹＝Br、W＝V＝N且X＝U＝CH的化合物是根据WO 2006/032466制成；其中L¹＝Br、X＝N且U＝V＝W＝CH或其中L¹＝C、W＝N且X＝V＝U＝CH的化合物是根据WO 2004/089947制成；及其中L¹＝Cl、V＝N且X＝W＝U＝CH的化合物是根据WO2005/019215制成。使L¹＝OH的式(VII)化合物与PBr₃在DMF中于40℃下反应，则提供式L¹＝Br的(VII)衍生物。

L¹表示Li的式(VII)衍生物可从其相应的L¹表示Br的式(VII)衍生物与n-BuLi于-80℃与-30℃之间，在溶剂譬如THF或醚中反应之后制备。

一般合成方法

一般合成方法1：胺保护

胺通常被保护成氨基甲酸酯类，譬如Alloc、Cbz、BOC或FMOC。它是通过使胺与氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄酯、二碳酸二-叔丁酯或FMOC-Cl，在碱存在下反应而获得，所述碱为例如NaOH、TEA、DMAP或咪唑。它也可通过与溴化或氯化苄，在碱譬如碳酸钠或TEA存在下反应，而被保护成N-苄基衍生物。或者，N-苄基衍生物可在苯甲醛与硼氢化物试剂(譬如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃)存在下，在溶剂中(譬如MeOH、DCE或THF)经过还原胺化作用而获得。引进其它胺保护基的其它策略已被描述在有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley &Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般合成方法2：醇的保护

醇被保护成硅烷基醚(通常为TBDMS或TBDPS)。使醇与所需要的硅烷基氯化物试剂(TBDMS-Cl或TBDPS-Cl)，在碱存在下(譬如咪唑或TEA)，在溶剂中(譬如DCM或DMF)，在+10℃与+40℃之间反应。引进其它醇保护基的其它策略已被描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)第3版；1999，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley&Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般合成方法3：羟基去除保护

硅烷基醚基团是可使用氟化物阴离子来源(譬如氟化四丁基铵)，在THF中于0℃与+40℃之间，或HF在MeCN中于0℃与+40℃之间，或使用酸性条件(譬如AcOH在THF/MeOH或HCl在MeOH中移除。移除TBDMS与TBDPS基团的其它方法是示于有机合成上的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)第3版；1999，分别为133-139与142-143；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley &Sons公司，New York，N.Y.)中。移除醇保护基的其它一般方法描述在有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)第3版；1999，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般合成方法4：经由缩水甘油基酯类的噁唑烷酮

使式(V)的氨基甲酸酯在无水溶剂中(譬如THF)与强有机碱(譬如n-BuLi)在-100℃与-30℃之间，或与叔丁醇锂或叔丁醇钾或KHMDS在-100℃与-30℃之间反应。使阴离子在该温度下与所需要的环氧化物反应，并使达到室温。

一般合成方法5：Buchwald Hartwig胺化作用

按照J.Org.Chem.2007，72，2232-2235中所述的方法，使芳族卤化物或三氟甲磺酸酯与其相应的胺，在钯催化剂(譬如醋酸钯(II))存在下，在配位体(譬如DPEphos)存在下，且在碱(譬如K₃PO₄)存在下，在+20℃与+100℃之间反应。

在Goldberg变型中，按照Tetrahedron Letters2006，47，1181-86中所述的方法，反应是在芳族卤化物或三氟甲磺酸酯与内酰胺之间，在CuI、无机碱譬如K₂CO₃或K₃PO₄存在下，在+40C与+110℃之间进行的。

一般合成方法6：将金属-有机试剂添加至酮中

格氏(Grignard)试剂是通过使卤化物在无水非质子性溶剂中(譬如THF或醚)与镁反应而制成。反应是通过添加微量的I₂而被引发。锂试剂是通过使卤化物在无水非质子性溶剂中(譬如THF或醚)与丁基-锂试剂反应而制成。使所形成的金属-有机试剂与其相应的酮在-80℃与+60℃之间在无水非质子性溶剂(譬如THF或醚)中反应。

一般合成方法7：取代

使醇与Ms-Cl、Tf-Cl或Ts-Cl在碱(譬如TEA)存在下，在无水非质子性溶剂(譬如吡啶、THF或DCM)中，于-30℃到+50℃之间反应。在三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯的情况中，也可使用Tf₂O或Ms₂O。可使这些磺酸酯与碘化钠在丙酮或DMF中，于+40℃到+120℃之间反应，释放出其相应的碘衍生物。一旦被活化(作为磺酸酯或碘衍生物)，醇与胺就会按照[一般合成方法11]中所述的方法进行反应。

一般合成方法8：酰胺偶合

使羧酸与胺在活化剂存(譬如DCC、EDC、HOBT、正-丙基膦酸环酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀酰亚胺基)酯)(di-(N-succinimidyl)-carbonate)在下，在无水非质子性溶剂(譬如DCM、MeCN或DMF)中，于-20℃到+60℃之间反应(参阅G.Benz在综合有机合成(in Comprehensive Organic Synthesis)，B.M.Trost，I.Fleming编着；Pergamon出版社：New York(1991)，第6卷，第38l页中)。或者，羧酸可通过转化成其相应的酰氯而被活化，其方式是与草酰氯或纯(neat)亚硫酰氯或在溶剂例如DCM中的亚硫酰氯，在-20°到+60℃之间反应。其它活化剂可参阅综合有机转变(ComprehensiveOrganic Transformations).官能基制备法的指引(A guide toFunctional Group Preparations)；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；NewYork，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.腈、羧酸及衍生物部分第1941-1949页。

一般合成方法9：顺式-二羟化作用

二醇是通过使用催化量的四氧化锇在共氧化剂(譬如NMO)存在下，在含水溶剂(譬如丙酮-水或DCM-水混合物)中使其相应的乙烯衍生物的二羟化获得(参阅Cha，J.K.Chem.Rev.1995，95，1761-1795)。手性顺式-二醇是按照在Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述的方法利用AD-混合物α或AD-混合物β，于甲烷磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2丙醇混合物中获得。诱发的意义取决于AD混合物中含有的手性配位体，即取决于AD-混合物α中的基于二氢奎宁的配位体，或AD-混合物β中的基于二氢奎尼定的配位体。

一般合成方法10：氨基去保护

氨基甲酸苄酯是通过在贵重的催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)₂/C)上经氢解作用而被去除保护。Boc基团是在酸性条件(譬如HCl)下，在有机溶剂(譬如MeOH或二噁烷，或纯(neat)TFA或被稀释在溶剂(譬如DCM)中TFA)中，而被移除。移除胺保护基的其它一般方法已被描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.C.M.Wuts；(出版社：John Wiley & Sons公司，New York，N.Y.)中。

一般合成方法11：烷基化作用

使胺衍生物与式烷基-L²化合物(其中L²表示O-Ms、O-Tf、O-Ts、Cl、Br或I)、式(X)化合物(其中L²表示O-Ms、O-Tf、O-Ts、C1、Br或I)，或烯丙基-或高烯丙基卤化物，在无机碱(譬如K₂CO₃)或有机碱(譬如TEA)存在下，在溶剂(譬如THF)中，于0℃到+80℃之间反应。另外的细节可参阅综合有机转变(ComprehensiveOrganic Transformations)。官能基制备法的指引(A guide toFunctional Group Preparations)；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；NewYork，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，(1999)。胺部分第779页。

一般合成方法12：缩酮去除保护

使缩酮在酸性条件(譬如于MeOH中的稀HCl水溶液，稀AcOH水溶液)下，或利用酸性树脂(譬如Amberlite IR120H或DOWEX50W8)，在水-溶剂混合物譬如MeOH/水或THF/水中，转化成其相应的酮。

一般合成方法13：醇/醛氧化成酸

可使醛通过多种方法氧化成其相应的酸，如在综合有机转变(Comprehensive Organic Transformations)。官能基制备法的指引(A guide to Functional Group Preparations)；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999。腈、羧酸及衍生物部分第1653-1655页中所述。其中，在丙酮-水混合物中的高锰酸钾(参阅Synthesis 1987，85)，或在2-甲基-2-丙醇中的亚氯酸钠，于2-甲基-2-丁烯存在下(参阅Tetrahedron 1981，37，2091-2096)经常使用。

醇可通过由多种方法直接氧化成其相应的酸，如在综合有机转变(Comprehensive Organic Transformations)。官能基制备法的指引(A guide to Functional Group Preparations)；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999。腈、羧酸及衍生物部分第1646-1648页中所述。其中，在TEMPO存在下的[双(乙酰氧基)碘]苯、Jones试剂(CrO₃/H₂SO₄)、在RuCl₃存在下的NaIO₄、KMnO₄或吡啶H₂Cr₂O₇经常使用。

一般合成方法14：醛的形成

醇分别在Swern(参阅D.Swern等人，J.Org.Chem.1978，43，2480-2482)或Dess Martin(参阅D.B.Dess与J.C.Martin，J.Org.Chem.1983，48，4155)条件下，可经过氧化作用被转变成其相应的醛。或者，酯可通过使用庞大氢化物试剂(bulky hydride reagent)(譬如DIBAH)经控制的还原作用被转变成其相应的醛。

一般合成方法15：酯水解成羧酸

当酯侧链为线性烷基时，水解作用是经常以下述方式进行，即用碱金属氢氧化物(譬如LiOH、KOH或NaOH)在水-二噁烷或水-THF混合物中，于0℃到+80℃之间进行处理。当酯侧链为叔丁基时，水解作用也可在纯TFA或稀释的TFA或在有机溶剂(譬如醚或THF)中的HCl中进行。当酯侧链为烯丙基时，反应是在四(三苯膦)钯(0)存在下，于II-烯丙基阳离子清除剂(譬如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡)存在下，在0℃到+50℃之间，于溶剂譬如THF中进行。当酯侧链为苄基时，反应是在氢下，于贵金属催化剂(譬如Pd/C)存在下，在溶剂(譬如MeOH、THF或EA)中进行。引进其它酸保护基的其它策略，及移除它们的一般方法，已被描述在有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthe sis)第3版；1999，369441；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(出版社：John Wiley &Sons公司，New York，N.Y.)中。

若需要，可接着使根据上述一般制备方法所获得的式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物转化成其盐，且特别是成为其药学上可接受的盐。

无论何时，式(I)、(I_P1)、(I_CE-P1)、(I_N)和/或式(I_N-P1)化合物以对映异构体的混合物形式获得，对映异构体可通过本领域的技术人员已知的方法分离：例如通过非对映异构盐的形成与分离，或通过HPLC在手性固定相(譬如Regis Whelk-O1(R，R)(10微米)柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或D-H(5微米)柱)上分离。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A (EtOH，于胺譬如三乙胺、二乙胺存在或不存在下)与洗脱剂B(己烷)形成的恒定组成混合物，在流率为0.8至150毫升/分钟下。

本发明的特定具体实施方式描述于下述实例中，这些实施例用以更详细地说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。

实验部分

缩写(当于本文中及在上文说明文中使用时)：

AcOH 醋酸

AD-混合物α 1，4-双(二氢奎宁)酞嗪(phthalazine)、K₃Fe(CN)₆、

K₂CO₃及K2OsO4·2H2O

AD-混合物β 1，4-双(二氢奎尼定)酞嗪、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃及

K2OsO4·2H2O

alloc 烯丙氧基羰基-

aq. 水溶液

BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基

BOC 叔丁氧羰基-

BOC₂O 二碳酸叔丁酯

n-BuLi 正-丁基锂

Cbz 苄氧羰基-

CC 于SiO₂上的柱层析

CDI 1，1′-羰基二咪唑

d 天

DCM 二氯甲烷

DCC N，N′-二环己基碳化二亚胺

DCE 1，2-二氯乙烷

DPEphos 双(2-二苯基膦基苯基)醚

DHQD 二氢奎尼定

DIBAH 氢化二异丁基铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 醋酸乙酯

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

eq. 当量

ESI 电子喷雾离子化

Et 乙基

ether 乙醚

EtOH 乙醇

Et₃SiH 三乙基硅烷

FMOC 9-芴基甲基氧基羰基-

h 小时

HATU (O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷

酸酯

hex 己烷

HOBT 羟基苯并三唑

KHMDS 钾双(三甲基硅烷基)胺

KOtBu 叔丁醇钾

LiOtBu 叔丁氧化锂

mCPBA 间-氯过苯甲酸

Me 甲基

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

min 分钟

Ms 甲烷磺酰基-

MS 质谱

Ms₂O 甲烷磺酸酐

MS3A 分子筛

NaOMe 甲醇钠

NMO N-甲基吗啉N-氧化物

NMP N-甲基吡咯烷酮

OAc 醋酸盐

org. 有机的

PHAL 酞嗪(phtalazine)

rt 室温

sat. 饱和的

TBAF 氟化四丁基铵

TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基-

TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基-

TBME 叔丁基-甲基-醚

TEA 三乙胺

TEMPO 2，2，4，4-四甲基哌啶1-氧基

Tf 三氟甲烷磺酰基-

Tf₂O 三氟甲烷磺酸酐

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

Ts 对-甲苯磺酰基-

所有温度是以℃陈述。化合物是通过¹H-NMR(300MHz)(VarianOxford)；或通过¹H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)作特征鉴定。化学位移是以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数是以Hz表示。或者，化合物是通过LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元泵与DAD，使用基于RP-C18的柱)；通过TLC(得自Merck的TLC-板，硅胶60F₂₅₄)；或通过熔点作特征鉴定。使化合物在硅胶60A上通过层析纯化。用于CC的NH₄OH为25％水溶液。外消旋物可按照先前所述的方法被分离成其对映异构体。手性HPLC的优选条件为：ChiralPakAD(4.6×250毫米，5微米)柱，使用洗脱剂A(EtOH，于二乙胺存在下，其量为例如0.1％)与洗脱剂B(己烷)形成的恒定组成混合物(例如在10/90的比例下)，于室温下，在例如0.8毫升/分钟的流率下。

一般方法：

方法A：环氧化物开环

将环氧化物(1毫摩尔)与胺(1毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，1毫升)中的溶液于80℃下加热12小时。于减压下移除挥发性物质，并使残留物通过CC纯化。

方法B：通过CDI形成噁唑烷酮

将氨基醇(1毫摩尔)与CDI(1-2当量)在THF(2毫升)中的溶液于50℃下加热，直到反应完成为止。使混合物于EA(20毫升)与水(20毫升)之间分配，将有机相以盐水(20毫升)洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。

方法C：胺的Cbz-保护

将胺(1毫摩尔)、饱和NaHCO₃水溶液(2毫升)及丙酮(2毫升)的混合物以氯甲酸苄酯(1.05当量)逐滴处理。在CO₂释出停止后，使混合物于EA与饱和NaHCO₃水溶液之间分配，使有机层以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。

方法D：噁唑烷酮的形成

将1-氯-2-羟基-丙-3-基衍生物(或氯醇)(0.5毫摩尔)与Cbz-保护的胺(0.5毫摩尔，根据方法C制成)在DMF(2毫升)中的溶液，以LiOtBu(0.68毫升，在THF中的2.2M溶液，3当量)处理。将混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止，以EA稀释，并以水洗涤。使有机层浓缩。纯化是通过CC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)实现。

方法E：BOC去除保护

使BOC保护的胺(1毫摩尔)溶于DCM(5毫升)中，并以TFA(2毫升)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，于真空中浓缩，且溶于DCM/NH₄OH水溶液中。将有机层以水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。

方法F：亲核芳香族取代

将芳基卤化物或三氟甲烷磺酸芳酯(1毫摩尔)、胺(1毫摩尔)及DIPEA(1.2毫摩尔)在NMP(4毫升)中的混合物于70-80℃下加热，直到反应完成为止。添加水，并将混合物以EA萃取。将合并的有机层以水(3x)、盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。

方法G：Cbz-基团的氢化作用

使氨基甲酸苄酯(1毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的悬浮液于5或10％Pd/C(200毫克)上氢化2小时。过滤催化剂，并将滤饼充分地以MeOH与DCM洗涤。使滤液在减压下浓缩。

方法H：以甲烷磺酸酯烷基化胺

将胺(1.8-2.3毫摩尔)与甲烷磺酸酯(1毫摩尔)在无水DMSO中的溶液加热至70℃，直到反应完成为止(2-5天)。在冷却后，添加水与EA，并分离相。将水层以EA再萃取两次，并将合并的有机层以水(3x)与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。或者，反应也可以1毫摩尔胺在1.1毫摩尔DIPEA存在下进行。

方法I：以碘化物烷基化胺

将胺(1毫摩尔)、碘化物(1毫摩尔)及DIPEA(1.1毫摩尔)在无水DMSO中的溶液加热至70℃，直到反应完成为止(1-3天)。在冷却后，添加水与EA，并分离相。将水层以EA萃取两次，并将合并的有机层以水(3x)与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。

方法J：酰胺与HATU的偶合

向胺(1毫摩尔)、酸(1毫摩尔)及DIPEA(4毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，于室温下添加HATU(2毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。添加水与EA，分离相，并以EA萃取水相。将合并的有机层以水与盐水洗涤数次，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。

方法K：酰胺与EDCI偶合

向胺(1毫摩尔)、酸(1毫摩尔)及DIPEA(3毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，于室温下添加HOBT(1.1毫摩尔)与EDCI(1.5毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。添加水与EA，分离相，并以EA萃取水相。将合并的有机层以水与盐水洗涤数次，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。方法L：Buchwald偶合

向烘箱干燥过的小瓶中装填芳基溴化物(1毫摩尔)、醋酸钯(II)(0.04毫摩尔)、BINAP(0.08毫摩尔)或双((2-二苯基膦基)苯基)醚(0.08毫摩尔)、K₃PO₄(2.5毫摩尔)及胺(1毫摩尔)。将所形成的混合物以氩净化数分钟。然后，经由注射器添加二噁烷(1毫升)，并将所形成的悬浮液以氩净化3分钟。接着，将混合物在85℃下加热，直到反应完成为止。于减压下移除溶剂，并以EA/水萃取残留物。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。

方法M：通过还原胺化甲基化

向胺(1毫摩尔)在MeOH(20毫升)与数滴DCE中的溶液内，添加37％甲醛水溶液(2毫摩尔)。10分钟后，添加NaBH(OAc)₃(3毫摩尔)，并持续搅拌，直到反应完成为止。将混合物倒入0.1M HCl中，以使反应淬灭。通过添加25％NH₄OH使混合物呈碱性，并以EA(2x)萃取。将有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过CC纯化。

方法N：酰胺与丙基膦酸酐溶液偶合

向胺(1毫摩尔)、酸(1毫摩尔)及DIPEA(2-4毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，在室温下添加丙基膦酸酐溶液(50％在EA中，1.1毫摩尔)。将所形成的混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。添加水与EA，分离相，并以EA萃取水相。将合并的有机层以水与盐水洗涤数次，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化。

制备实施例

实施例1：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

1i)[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-胺甲基酸叔丁酯

将8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(495毫克，2.07毫摩尔，按WO2006/032466制成)与[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(405毫克，1.05当量)在戊醇(2毫升)中的混合物于80℃下加热过夜。在真空中于高温(50-60℃)下移除大部份溶剂。将残留物以醚研制，以形成所要的中间物，为米黄色固体(300毫克，42％)。

MS(ESI，m/z)：345.5[M+H⁺]。

1ii)C-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲胺

向中间物1i)(290毫克，0.842毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加Et₃SiH(0.294毫升，2.2当量)与TFA(3毫升)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟。使溶液浓缩至干涸，然后以DCM稀释，并以NH₄OH水溶液碱化。将水层以9∶1的DCM/MeOH萃取两次。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩至干涸，而得所要的中间物，为黄色油(180毫克，88％)。

MS(ESI，m/z)：245.1[M+H⁺]。

1iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮

使(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胺甲基酸苄酯(3.0克，10.5毫摩尔，根据方法C制成)在THF(60毫升)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴添加n-BuLi(5.1毫升在己烷中的2.5M溶液，1.2当量)。将混合物于-78℃下搅拌1小时，接着温热至-15℃。在此温度下，逐滴添加(R)-丁酸缩水甘油酯(1.98克，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加Cs₂CO₃(刮铲的尖端)，并将混合物在40℃下加热，直到完全转化为止。以EA稀释混合物，并以饱和NH₄Cl溶液与水洗涤。使有机层以MgSO₄干燥，及浓缩。CC(己烷/EA 2∶1至1∶1)获得所要的中间物，为米黄色固体(1.09克，41％)。

¹H NMR(DMSOd6)δ：7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8，1H)，4.70-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，4.10-3.90(m，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)。

1iv)甲烷磺酸(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

使中间物1iii)(1克，4毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液冷却至0℃。添加DIPEA(0.62克，1.2当量)与Ms-Cl(0.502克，1.1当量)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。以DCM稀释混合物，并以水洗涤。使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩，而得所要的中间物(1.26克，97％)，为无色固体，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。

MS(ESI，m/z)：329.8[M+H⁺]。

1v)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

将中间物1iv)(57毫克，0.173毫摩尔)与中间物1ii)(85毫克，2当量)在无水DMSO(1.5毫升)中的溶液于70℃下加热3天。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，及浓缩，并使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH-NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色泡沫物(16毫克，19％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.85(m，1H)，6.21(d，J＝5.3Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.55(m，2H)，4.25(s，4H)，4.14(m，2H)，3.99(m，4H)，3.81(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，2.98(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：478.3[M+H⁺]。

实施例2：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺2i)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸

向(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮(中间物1iii)的对映异构对映体，制自(S)-丁酸缩水甘油酯，985毫克，3.92毫摩尔)在1∶1水/MeCN(20毫升)中的被冷却至0℃的溶液内，添加二乙酰氧碘苯(2.83克，2.2当量)与TEMPO(122毫克，0.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下过夜。添加EA与饱和Na₂CO₃，且分离相。将水层以EA再洗涤一次，然后以1M HCl水溶液小心地酸化。接着，将水相以EA萃取2x。以盐水洗涤合并的有机层，并以MgSO₄干燥，及浓缩，而得所要的中间物，为无色固体(847毫克，81％)。

MS(ESI，m/z)：266.3[M+H⁺]。

2ii)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺

向中间物1ii)(100毫克，0.41毫摩尔)、中间物2i)(103毫克，0.40毫摩尔)及DIPEA(0.27毫升，4当量)在DMF(4毫升)中的溶液内，添加HATU(311毫克，2当量)。将所形成的溶液在室温下搅拌4小时。添加EA与水，并分离相。以EA萃取水相，且将合并的有机萃取液以盐水/水(3x)洗涤，以MgSO₄干燥，在减压下浓缩。使残留物从醚-DCM-MeOH中结晶，而得标题化合物(41毫克，20％)，为米黄色固体。

MS(ESI，m/z)：492.2[M+H⁺]。

实施例3：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

3i)4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(1克，4.18毫摩尔，按WO2006/032466制成)在无水THF(20毫升)中的溶液内，在-78℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M，在己烷中，5毫升，1.2当量)。将混合物于-78℃下搅拌1小时，然后逐滴添加在THF(5毫升)中的4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.833克，4.2毫摩尔)。将混合物于-78℃下再搅拌一小时，接着慢慢温热至室温。通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10毫升)使混合物淬灭，并以EA萃取。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过CC纯化(己烷/EA 1∶1至EA)，而得所要的中间物(1.0克，66.5％)，为黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.78(d，J＝4.74Hz，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝4.74Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.05(br，1H)，4.08(s，3H)，3.50-3.30(m，2H)，2.30-1.95(m，4H)，1.51(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：359.9[M+H⁺]。

3ii)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-醇

向中间物3i)(1克，2.78毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加TFA(3毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时，在真空中浓缩，并在DCM与NH₄OH水溶液之间分配。使有机层以MgSO₄干燥，及浓缩，而得所要的中间物(0.69克，95％)，为带黄色油。

MS(ESI，m/z)：260.0[M+H⁺]。

3iii)(RS)-1-(3-氯-2-羟基-丙基)-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-醇

将环氧氯丙烷(0.21毫升，2.66毫摩尔)添加至中间物3ii)(0.69克，2.66毫摩尔)与TEA(037毫升，2.66毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌过夜，在水与DCM之间分配。以DCM萃取水相，且使合并的有机相以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得所要的中间物(0.25克)，为黄色油。

MS(ESI，m/z)：352.3[M+H⁺]。

3iv)(RS)-1-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氨基)-2-羟基-丙基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-醇

将中间物3iii)(0.25克，0.8毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺(120毫克，0.8毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液于回流下加热过夜。在减压下移除挥发性物质，并使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)，而得所要的中间物(0.24克，65％)，为米黄色泡沫物。

¹H NMR(DMSOd6)δ：8.79(d，J＝4.74Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.88(d，J＝4.74Hz，1H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，6.20-6.10(m，2H)，4.20-3.90(m，5H)，3.20-2.60(m，8H)。

3v)(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

将CDI(0.073毫克，0.45毫摩尔)添加至中间物3iv)(0.21克，0.45毫摩尔)在DCM中的溶液内。将混合物在45℃下搅拌2小时，添加CDI(40毫克)，并再持续搅拌2小时。在减压下移除挥发性物质，并使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)，而得标题化合物(0.048克，22％)，为米黄色泡沫物。

MS(ESI，m/z)：492.7[M+H⁺]。

实施例4：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮

4i)4-羟基-4-环氧乙烷基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-烯丙基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1克，12.8毫摩尔，根据J.Comb.Chem.2002，4，125制成)在DCM与0.3M磷酸盐缓冲液(pH 8，150毫升)中的溶液以mCPBA(3.5克，1.1当量，70％)处理，并将混合物于室温下剧烈搅拌过夜。添加另外3.5克的mCPBA。在总计24小时后，分离相，使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩。CC(己烷/EA 2∶1至1∶1至EA)获得所要的中间物，为无色油(0.88克，26％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.90-3.70(m，2H)，3.30-3.10(m，3H)，2.83(dd，J＝4.1，4.9Hz，1H)，2.51(dd，J＝2.7，4.9Hz，1H)，1.89(dd，J＝3.8，14.5Hz，1H)，1.80-1.40(m，4H)，1.47(s，9H)。

4ii)(RS)-4-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氨基)-2-羟基-丙基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据方法A，从中间物4i)(0.88克，3.4毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺(517毫克，3.4毫摩尔)开始，在CC(己烷/EA 2∶1至1∶1)后，所要的中间物是被分离，为无色油(1.12克，80％)。

MS(ESI，m/z)：408.9[M+H⁺]。

4iii)(RS)-4-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将中间物4ii)(1.13克，3毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液于0℃下以TEA(1.35毫升，3当量)与三光气(0.335克，0.3当量)在DCM(5毫升)中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌2小时。使混合物在DCM与饱和NaHCO₃水溶液之间分配，使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩。CC(己烷/EA 2∶1)获得所要的中间物(0.42克，30％)，为无色泡沫物。

MS(ESI，m/z)：434.9[M+H⁺]。

4iv)(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-(4-羟基-哌啶-4-基甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法E，并从中间物4iii)(0.422克，0.97毫摩尔)开始，所要的中间物是被分离成米黄色泡沫物(0.24克，75％)。

MS(ESI，m/z)：334.8[M+H⁺]。

4v)(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮

将中间物4iv)(0.12克，0.35毫摩尔)与4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.07克，0.35毫摩尔)及DIPEA(0.123毫升，2当量)在i-PrOH/DMA(1∶1，3毫升)中的混合物于密封烧瓶中，在100℃下加热2小时。使混合物冷却至室温，倒入水中，并以EA萃取。以盐水洗涤有机萃取液，以MgSO₄干燥，及浓缩。CC(DCM/MeOH 19∶1)获得标题化合物(0.07克，40％)，为米黄色泡沫物。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.55(s，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，5.0-4.8(m，1H)，4.72(s，1H)，4.30-4.05(m，5H)，4.00-3.90(m，5H)，3.80-3.60(m，1H)，3.6-3.40(m，2H)，2.20-1.60(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：492.6[M+H⁺]。

实施例5：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基甲基]-噁唑烷-2-酮

标题化合物是从中间物4iv)(0.12克，0.35毫摩尔)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(0.07克，1当量)开始，并按照实施例4步骤v)的方法获得，为米黄色泡沫物(30毫克，17％)。

MS(ESI，m/z)：492.6[M+H⁺]。

实施例6：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

6i)6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉

将哌嗪(1.1克，12.8毫摩尔)添加至4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.5克，2.6毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌1小时，在氯仿与氨水溶液之间分配。以水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。通过CC纯化(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)获得所要的中间物(0.57克，91％)，为黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.73(s，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.75-3.70(m，4H)，3.20-3.10(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：245.0[M+H⁺]。

6ii)(RS)-1-氯-3-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

将中间物6i)(0.57克，2.3毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液以TEA(0.32毫升，1当量)与环氧氯丙烷(0.18毫升，1当量)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的环氧氯丙烷(0.18毫升)，并将混合物在40℃下搅拌24小时。使混合物在DCM与NH₄OH水溶液之间分配，使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩。通过CC纯化(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)获得所要的中间物(0.4克，51％)，为黄色油。

MS(ESI，m/z)：337.0[M+H⁺]。

6iii)(RS)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基氨基)-3-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

根据方法A，从中间物6ii)(0.2克，0.59毫摩尔)与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基胺(0.09克，0.59毫摩尔)开始，在CC(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)后，获得所要的中间物，为褐色油(0.1克，38％)。

MS(ESI，m/z)：451.9[M+H⁺]。

6iv)(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

根据方法B，从中间物6iii)(0.1克，0.22毫摩尔)开始，在CC(DCM/MeOH 19∶1+0.5％NH₄OH)后，获得标题化合物，为褐色油(0.09克，85％)。

MS(ESI，m/z)：477.8[M+H⁺]。

实施例7：(RS)-6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

7i)(RS)-6-{2-羟基-3-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氨基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间物6ii)(0.7克，2.08毫摩尔)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.375克，2.08毫摩尔)及TEA(0.3毫升，1当量)在EtOH(10毫升)中的溶液于80℃下加热过夜。使混合物浓缩，并在氯仿与氨水溶液之间分配。使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物从EA/醚中结晶，而得所要的中间物(0.31克，31％)，为褐色固体。

MS(ESI，m/z)：481.2[M+H⁺]。

7ii)(RS)-6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间物7i)(0.31克，0.65毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的溶液，于0℃下以三光气(0.19克，1当量)处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌4小时。以EA(30毫升)稀释混合物，并以水(5×20毫升)洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。通过CC纯化(DCM/MeOH19∶1+0.5％NH₄OH)获得标题化合物，为褐色固体(0.019克，6％)。

MS(ESI，m/z)：506.6[M+H⁺]。

实施例8：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

8i)2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，5]二氮杂萘

将8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(4.78克，20毫摩尔，按WO2006/032466制成)与哌嗪(8.6克，100毫摩尔)在1-戊醇(20毫升)中的溶液于80℃下加热过夜。使混合物冷却，并滤出沉淀物。以EA(100毫升)稀释滤液，并以水(20毫升)洗涤。将含有一部份产物的水相以DCM/MeOH 9∶1(3×30毫升)萃取。合并有机相，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(EA/MeOH 4∶1至MeOH)，而得所要的中间物(4.7克，96％)，为黄色油。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(d，J＝5.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.40-3.60(m，4H)，2.90-3.00(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：245.2[M+H⁺]。

8ii)(RS)-1-氯-3-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

自中间物8i)(0.43克，1.76毫摩尔)开始，并按照实施例6步骤ii)的方法，所要的中间物是被分离成黄色油(0.24克，40％)。

MS(ESI，m/z)：336.8[M+H⁺]。

8iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

按照类似实施例6步骤iii)与iv)，标题化合物是自中间物8ii)(0.24克)开始而获得，为无色泡沫物(0.14克)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(d，J＝5.1，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.1-7.0(m，3H)，6.9-6.8(m，2H)，5.90-5.75(m，1H)，4.3-4.20(m，4H)，4.05(s，3H)，4.10-4.00(m，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.80-4.60(m，4H)，3.00-2.80(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

实施例9：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

9i)(R)-1-氯-3-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇

将中间物8i)(4.7克，19毫摩尔)在无水MeOH(100毫升)中的溶液以MgSO₄(无水，5克)与(R)-环氧氯丙烷(3.8毫升，2.5当量)处理。将混合物在35℃下搅拌过夜，于硅藻土上过滤，及在真空中浓缩。使残留物溶于DCM中，并以水洗涤，以MgSO₄干燥，及浓缩。使产物通过CC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，获得4.8克(75％)所要的中间物，为带黄色油。

MS(ESI，m/z)：337.4[M+H⁺]。

9ii)(5R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

根据方法D，自中间物9i)(0.17克，0.5毫摩尔)与(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胺甲基酸苄酯(0.143克，0.5毫摩尔)开始，获得标题化合物，为无色泡沫物(0.13克，54％)。

MS(ESI，m/z)：478.2[M+H⁺]。

下述实施例是按照类似实施例9的方法，使用环氧氯丙烷的适当构型异构体与适当胺甲基酸苄酯，制自中间物8i)：

实施例	化学名称	产率	MS(ESI)[M+H⁺]
实施例	化学名称	产率	MS(ESI)[M+H⁺]	10	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮	24％	503.9
11	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮	51％	503.9	10		24％	503.9
11		51％	503.9	12	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-苯基-噁唑烷-2-酮	64％	420.3
13	(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	51％	518.2	12	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-苯基-噁唑烷-2-酮	64％	420.3
13		51％	518.2	14	(R)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	56％	480.1
15	(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	41％	438.4	14		56％	480.1
15	(R)-3-(4-氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	41％	438.4	16	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮	63％	488.3
17	(R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	39％	472.5	16		63％	488.3
17		39％	472.5	18	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮	29％	502.1
19	(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	27％	477.2	18		29％	502.1
19	(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	27％	477.2	20	(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	42％	486.1
21	3-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯基氰	29％	445.1	20		42％	486.1

22	6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	11％	507.2
22		11％	507.2	23	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-噁唑烷-2-酮	44％	489.4
24	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(3-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮	52％	450.5	23		44％	489.4
24		52％	450.5	25	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮	48％	462.3
26	(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	60％	448.1	25		48％	462.3
26		60％	448.1	27	(R)-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	62％	448.4
28	(R)-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	41％	483.9	27		62％	448.4
28		41％	483.9	29	(R)-3-(3，4-二氟-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	43％	456
30	(R)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	60％	452.2	29		43％	456
30		60％	452.2	31	(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	48％	514
32	(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	52％	514.2	31		48％	514
32		52％	514.2	33	(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮	44％	518.3
34	(R)-3-(3-二甲氨基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	44％	463.3	33		44％	518.3
34		44％	463.3	35	(R)-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	53％	464.3

36	(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	58％	452.2
36		58％	452.2	37	(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	34％	478.0
38	(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	22％	452.2	37		34％	478.0
38		22％	452.2	39	6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮	11％	507.1
40	(S)-3-(3-氟苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮	25％	438.3	39		11％	507.1

实施例41：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

41i)[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-胺甲基酸叔丁酯

将8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(1.50克，6.27毫摩尔，按WO2006/032466制成)与(S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1.17克，6.27毫摩尔)在戊醇(5毫升)与DIPEA(1.24毫升，1.2当量)中的混合物于80℃下加热过夜。在真空中，于高温(50-60℃)下移除大部份溶剂。将残留物以醚研制，以移除残留胺。浓缩母液，并使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH 1000∶50∶4)，而得所要的中间物，为米黄色泡沫物(1.86克，86％)。

MS(ESI，m/z)：345.2[M+H⁺]。

41ii)(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基胺

向中间物41i)(913毫克，2.65毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加Et₃SiH(0.463毫升，1.1当量)与TFA(5毫升)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟。使溶液浓缩至干涸，然后以DCM稀释，并以NH₄OH水溶液碱化。将水层以9∶1DCM/MeOH萃取两次。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩至干涸，而得所要的中间物，为褐色固体(535毫克，83％)。

MS(ESI，m/z)：245.2[M+H⁺]。

41iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

将中间物41ii)(50毫克，0.152毫摩尔)与甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯(中间物1iv)的对映异构体对映体，按照类似实施例1步骤iii)与iv)，制自(S)-丁酸缩水甘油酯，111毫克，3当量)在无水DMSO(1.5毫升)中的溶液于70℃下加热3天。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，及浓缩，并使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH-NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题化合物，为淡黄色泡沫物(18毫克，25％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.01(m，3H)，6.82(m，1H)，6.39(d，J＝5.6Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.19(m，5H)，3.96(m，6H)，3.79(m，2H)，3.52(m，1H)，2.99(m，2H)，2.19(m，1H)，1.89(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实施例42：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

标题化合物是按照类似实施例41的方法，得自(R)-(+)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷，为无色泡沫物(150毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：478.0[M+H⁺]。

实施例43：(RS)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮

43i)(RS)-环氧乙烷基甲基-胺甲基酸苄酯

将烯丙基-胺甲基酸苄酯(9.6克，50毫摩尔)在DCM(250毫升)中的溶液以mCPBA(11.55克，50毫摩尔，75％纯度)处理，并将混合物在室温下搅拌4小时。通过添加1M NaOH水溶液将混合物的pH值调整至9。分离相，并使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过CC纯化(己烷/EA 2∶1)，而得所要的中间物(7.4克，71％产率)，为无色油。

¹H NMR(CDC1₃)δ：7.35(m，5H)，5.11(s，2H)，4.97(s，1H)，3.62(m，1H)，3.27(m，1H)，3.09(m，1H)，2.78(t，J＝4.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝4.4，2.6Hz，1H)。

43ii)(RS)-{2-羟基-3-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-胺甲基酸苄酯

将中间物8i)(1.22克，5毫摩尔)与中间物43i)(1.03克，5毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，30毫升)中的溶液于80℃下加热过夜。使混合物在真空中浓缩，并通过CC纯化(EA/MeOH 9∶1)，而得所要的中间物(1.72克，76％产率)，为带黄色泡沫物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，5.25(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.02(s，3H)，3.88(m，1H)，3.66(m，5H)，3.18(m，1H)，2.94(m，2H)，2.70(m，2H)，2.47(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：452.3[M+H⁺]。

43iii)(RS)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

将中间物43ii)(1.6克，3.5毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液以NaH悬液(0.17克，1当量，50％)处理。将混合物在室温下搅拌1.5小时，以水稀释，并通过添加1M HCl水溶液调整pH值至5。将水相以EA与DCM萃取数次。使合并的有机层以MgSO₄干燥，及浓缩。将残留物以醚研制，并过滤，而得所要的中间物(0.98克，80％产率)，为无色固体。

MS(ESI，m/z)：344.5[M+H⁺]。

43iv)(RS)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮

使中间物43iii)(0.1克，0.29毫摩尔)、Cs₂CO₃(0.116克)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(5.2毫克)及(BINAP)(13毫克)在二噁烷(4.5毫升)中的混合物超声处理10分钟。混合物从红色转变成橘色。添加2-溴-5-甲基吡啶(0.05克，0.29毫摩尔)，并将混合物在100℃下加热过夜。使混合物冷却，并在水与EA的间分配。以饱和NH₄Cl溶液洗涤有机萃取液，以MgSO₄干燥，及浓缩。将残留物以醚研制，并过滤，而得标题化合物(0.053克，42％产率)，为微红色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.14(m，3H)，7.53(m，1H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(d，J＝5.3Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，4H)，3.68(m，4H)，2.90(m，6H)，2.30(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：435.4[M+H⁺]。

实施例44：(RS)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮

将中间物43iii)(0.1克，0.29毫摩尔)与2-氯-5-三氟甲基-吡啶(0.053克，0.29毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液以NaH悬液(0.013克，1当量，50％)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，并在60℃下加热3.5小时。使混合物冷却，并在水与EA之间分配。使有机萃取液以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过CC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，而得标题化合物(0.03克，21％产率)，为微黄色油。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.60(m，1H)，8.54(m，1H)，8.39(m，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.89(m，1H)，4.40(m，1H)，4.09(m，1H)，4.04(m，3H)，3.69(m，4H)，2.90(m，8H)。

MS(ESI，m/z)：489.2[M+H⁺]。

实施例45：6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

45.i)[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯

在经烘箱干燥的小瓶中，装填8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(市购；2.0克，7.78毫摩尔)、醋酸钯(II)(70毫克，0.31毫摩尔)、DPEphos(335毫克，0.62毫摩尔)、K₃PO₄(4.13克，19.45毫摩尔)及氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯(1.68克，8.17毫摩尔)。将所形成的混合物以氩净化数分钟。然后经由注射器添加二噁烷(25毫升)，并将所形成的悬浮液以氩净化3分钟。接着，将混合物在85℃下加热过夜。于真空中移除溶剂，并以EA/水萃取残留物。以盐水洗涤有机层，以MgSO₄干燥，及浓缩。向所形成的固体中，添加TBME与数滴DCM及MeOH，且使混合物超声5分钟，及过滤，而得标题中间物，为米黄色固体(2.53克，85％)。

MS(ESI，m/z)：338.1[M+H⁺]。

45.ii)1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基胺根据方法G，并自中间物45.i)开始，所要的中间物被分离成无色固体(1.13克，70％)。

MS(ESI，m/z)：249.5[M+H⁺]。

45.iii)6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷(市购；13.0克，69毫摩尔)在MeCN(220毫升)中的溶液内，添加LiClO₄(22克，207毫摩尔)。添加6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(市购；11.45克，64毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，并使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2-＞1000/100/2)，而得标题化合物，为淡褐色泡沫物(11.16克，44％)。

MS(ESI，m/z)：353.3[M+H⁺]。

45.iv)6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将中间物45.iii)(11.16克，30毫摩尔)与CDI(5.57克，33毫摩尔)在THF(130毫升)中的溶液于50℃下加热2小时；使混合物在真空中浓缩，并在EA与水之间分配。过滤一部份结晶产物，并以H₂O与EA洗涤，获得5.21克。以盐水洗涤有机层，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物纯化通过CC纯化(DCM/MeOH 1000∶50∶4)，获得另外2.28克，为无色固体(7.49克，63％)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

45.v)6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将中间物45.iv)(11.49克，29.1毫摩尔)在THF(30毫升)中的悬浮液以TBAF(1M，在THF中，29.1毫升)处理。将黄色溶液在0℃下搅拌3小时，然后在水与EA之间分配。过滤一部份结晶产物，并以H₂O与EA洗涤，获得6.49克。以EA(3x)萃取水相。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩。以EA研制粗产物，获得1.23克(整计7.72克，95％，为灰白色固体)。

MS(ESI，m/z)：265.5[M+H⁺]。

45.vi)甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯

按照类似中间物1.iv)的制备方法，标题化合物得自中间物45.v，为灰白色固体(1.40克，44％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：343.2[M+H⁺]。

45.vii)6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物45.ii)与45.vi)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(49毫克，28％)。

MS(ESI，m/z)：495.1[M+H⁺]。

实施例46：(R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮

46.i)(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮

自(3-氟-4-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(根据方法C，制自3-氟-4-甲基-苯胺与CbzCl)与(S)-丁酸缩水甘油酯开始，并按照关于制备中间物1.iii)所述的方法(方法D)，获得标题化合物，为黄色固体(4.16克，65％)。

MS(ESI，m/z)：226.0[M+H⁺]。

46.ii)甲烷磺酸(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

按照类似实施例1.iv)的方法，标题化合物是得自中间物46.i与Ms-Cl，为黄色固体(1.62克，100％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：7.44(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，7.24(m，2H)，4.98(m，1H)，4.47(m，2H)，4.16(t，J＝9.4Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.23(s，3H)，2.19(d，J＝1.5Hz，3H)。

46.iii)(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮

将中间物46.ii)(640毫克，2.11毫摩尔)与NaI(1.27克，8.44毫摩尔)在丙酮(12毫升)中的混合物于回流下加热3小时。蒸发溶剂，并以水/DCM萃取残留物。以盐水洗涤有机层，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩，而得标题化合物，为黄色固体(600毫克，85％)。

MS(ESI，m/z)：335.9[M+H⁺]。

46.iv)(R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮

根据方法I，并自中间物45.ii)与中间物46.iii)开始，标题化合物被分离成无色固体(45毫克，35％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，J＝4.7Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.14(m，2H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，4.94(m，2H)，4.75(m，1H)，4.42(m，2H)，3.96(m，6H)，3.05(m，1H)，2.93(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：456.6[M+H⁺]。

实施例47：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

47.i)甲烷磺酸(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

标题化合物是按实施例1)步骤1.iv)中所述的方法，制自中间物1iii)的(S)对映异构体，且分离成无色物质(1.11克，50％)。

MS(ESI，m/z)：330.1[M+H⁺]。

47ii)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-碘甲基-噁唑烷-2-酮

标题化合物是按照实施例46步骤46.iii)中所述的方法，自中间物47.i)与NaI开始而获得，为无色固体(393毫克，70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.24(s，4H)，4.10(t，J＝9.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.33(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：362.1[M+H⁺]。

47.iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

标题化合物是按照方法I，自中间物45.ii)与47.ii)开始，被分离成无色固体(50毫克，45％)。

MS(ESI，m/z)：482.2[M+H⁺]。

实施例48：6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

48.i)6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

按照类似中间物45.v)的制备方法，并自6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(市购)开始，获得标题化合物，为淡褐色泡沫物(11.16克，44％)。

MS(ESI，m/z)：369.3[M+H⁺]。

48.ii)6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

按照类似中间物45.iv)的制备方法，标题化合物得自中间物48.i)，为灰白色固体(7.49克，63％)。

MS(ESI，m/z)：395.1[M+H⁺]。

48.iii)6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

按照类似中间物45.iii)的制备方法，标题化合物得自中间物48.ii)，为无色固体(7.72克，95％)。

MS(ESI，m/z)：281.3[M+H⁺]。

48.iv)甲苯-4-磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯

向中间物48.iii)(3.2克，11.5毫摩尔)与DMAP(1.40克，11.5毫摩尔)在DCM(80毫升)中的被冷却至0℃溶液内，添加TEA(4.6毫升，33.3毫摩尔)与对-Ts-Cl(2.2克，11.5毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后添加水。过滤所形成的固体，而得标题化合物，为米黄色固体(4.19克，84％)。

MS(ESI，m/z)：435.2[M+H⁺]。

48.v)6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

使中间物48.iv)(4.19克，9.64毫摩尔)与NaI(5.78克，38.57毫摩尔)在丙酮(70毫升)中的悬浮液回流5小时。蒸发溶剂，并以水/DCM萃取残留物。于是所要的产物是沉淀，为淡粉红色固体(3.39克，90％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.13(t，J＝9.1Hz，1H)，3.57(m，3H)，3.43(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：391.1[M+H⁺]。

48.vi)6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物45.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(40毫克，24％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.47(s，1H)，8.29(d，J＝4.7Hz，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.92(m，2H)，4.76(m，1H)，4.42(m，2H)，4.03(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(m，5H)，3.36(s，2H)，3.06(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，2.90(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)。

MS(ESI，m/z)：511.2[M+H⁺]。

实施例49：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

49.i)[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-喹啉-4-基酯(根据WO2000040554制成)与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯(市购)开始，在CC(DCM/MeOH/NH₄OH：100/50/4)后，所要的中间物被分离成黄色固体(1.25克，35％)。

MS(ESI，m/z)：364.3[M+H⁺]。

49.ii)1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基胺

根据方法G，但使用Pd(OH)₂代替Pd/C，并自中间物49.i)开始，所要的中间物被分离成黄色固体(248毫克，33％)。

MS(ESI，m/z)：230.4[M+H⁺]。

49.iii)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物49.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(17毫克，15％)。

MS(ESI，m/z)：492.0[M+H⁺]。

实施例50：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

50.i)[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(根据WO 02/008224制成)与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯开始，在以醚研制后，所要的中间物被分离成无色固体(5.05克，71％)。

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺]。

50.ii)1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基胺

根据方法G，并自中间物50.i)开始，所要的中间物被分离成无色固体(1.55克，59％)。

MS(ESI，m/z)：231.6[M+H⁺]。

50.iii)(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法I，并自中间物50.ii)与中间物46.iii开始，标题化合物被分离成无色固体(33毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：438.3[M+H⁺]。

实施例51：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法I，并自中间物50.ii)与中间物47.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(39毫克，30％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.31(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.00(m，2H)，6.82(m，1H)，6.20(d，J＝5.3Hz，1H)，4.67(m，3H)，4.22(s，4H)，4.11(m，3H)，3.98(s，3H)，3.83(m，2H)，3.02(m，1H)，2.92(m，1H)，2.04(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺]。

实施例52：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物50.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(22毫克，18％)。

MS(ESI，m/z)：477.0[M+H⁺]。

或者，标题化合物是根据下述步骤52.i)至52.iii)合成。

52.i)3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

根据方法H，并自3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(市购)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成淡米黄色固体(960毫克，52％)。

MS(ESI，m/z)：419.2[M+H⁺]。

52.ii)6-[(R)-5-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法E，并自中间物52.i)开始，标题化合物被分离成淡米黄色固体(552毫克，100％)。

MS(ESI，m/z)：319.1[M+H⁺]。

52.iii)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法F，并自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(根据WO 02/008224制成)与中间物52.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(270毫克，38％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.49(m，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.75(m，1H)，6.24(d，J＝5.3Hz，1H)，4.72(m，3H)，4.57(s，2H)，4.15(m，1H)，4.00(m，5H)，3.49(m，2H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：477.0[M+H⁺]。

实施例53：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物50.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成无色固体(252毫克，33％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.08(m，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.19(m，1H)，4.68(m，3H)，4.13(m，2H)，3.92(m，6H)，3.33(s，2H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：493.0[M+H⁺]。

实施例54：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉4基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

54.i)[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(市购)与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯开始，所要的中间物被分离成无色固体(0.62克，59％)。

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺]。

54.ii)1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基胺

根据方法G，并自中间物54.i)开始，所要的中间物被分离成无色固体(0.31克，82％)。

MS(ESI，m/z)：231.4[M+H⁺]。

54.iii)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物54.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成无色固体(5毫克，5％)。

MS(ESI，m/z)：476.9[M+H⁺]。

实施例55：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

55.i)甲烷磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯

使中间物48.iii)(2.77克，9.88毫摩尔)在无水DCM(100毫升)与DIPEA(4.7毫升，28.2毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加Ms-C1(1.07毫升，13.8毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM萃取混合物，且以水洗涤合并的有机层。将黄色残留物以EA/DCM/醚研制，而得标题化合物，为无色固体(2.45克，69％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)，7.31(m，2H)，7.10(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.48(m，2H)，4.13（t，J＝9.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.4，6.4Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.23(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：359.3[M+H⁺]。

55.ii)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物54.ii)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成无色固体(10毫克，10％)。

MS(ESI，m/z)：493.1[M+H⁺]。

实施例56：6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

向实施例53在MeOH(1.5毫升)与数滴DCE中的溶液内，添加37％的甲醛水溶液。10分钟后，添加NaBH₃CN，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过添加0.1M HCl使反应淬灭。添加EA，并使用NH₄OH使混合物碱化。将水层以EA(2x)萃取，且以水与盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4)，而得标题化合物，为无色固体(14毫克，91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.35(m，2H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.00(m，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.25(d，J＝5.3Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.22(m，2H)，4.03(m，2H)，3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.39(s，2H)，2.77(m，2H)，2.39(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：507.1[M+H⁺]。

实施例57：6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

57.i)甲苯-4-磺酸(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯

标题化合物是根据制备中间物48.iv)所述的自中间物48.iii)的对映异构体开始的制备方法，得自叔丁基-二甲基-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-硅烷，为灰白色固体(400毫克，30％)。

MS(ESI，m/z)：435.3[M+H⁺]。

57.ii)6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

标题化合物是根据关于实施例46步骤46.iii)所述的方法，制自中间物57.i)。其以灰白色固体获得(120毫克，33％)。

MS(ESI，m/z)：391.1[M+H⁺]。

57.iii)6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物50.ii)与中间物57.ii)开始，标题化合物被分离成黄色固体(19毫克，13％)。

MS(ESI，m/z)：493.0[M+H⁺]。

实施例58：(RS)-6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

58.i)(RS)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丁基氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(4克，20毫摩尔，根据杂环(Heterocycles)(1987)，25(1)，329-32制成)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(4克，20毫摩尔)在EtOH/水9∶1(140毫升)中的溶液于80℃下加热2天。在减压下浓缩混合物，并使残留物通过CC纯化(DCM/MeOJ/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为褐色油(2.2克，29％)。

MS(ESI，m/z)：383.2[M+H⁺]。

58.ii)(RS)-6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法B，标题中间物是得自中间物58.i)，并在CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)后，分离成橘色固体(1.53克，65％)。

MS(ESI，m/z)：409.4[M+H⁺]。

58.iii)(RS)-6-[5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间物58.ii)(1.50克，3.67毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液以TBAF溶液(1M，在THF中，1当量)处理。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后添加水与EA。以EA萃取水相。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物从醚/EA中再结晶，而得标题中间物，为米黄色固体(730毫克，68％)。

MS(ESI，m/z)：295.1[M+H⁺]。

58.iv)(RS)-甲烷磺酸2-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯

使中间物58.iii)(700毫克，2.34毫摩尔)在无水DCM(12毫升)与DIPEA(1.1毫升，6.8毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加Ms-C1(0.23毫升，2.9毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM萃取混合物，且以水洗涤合并的有机层。使黄色残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为米黄色(795毫克，90％)。

MS(ESI，m/z)：373.1[M+H⁺]。

58.v)(RS)-6-(5-{2-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物50.ii)与中间物58.iv)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(38毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：507.1[M+H⁺]。

实施例59：6-[(S)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物1.ii)与中间物57.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(8毫克，9％)。

MS(ESI，m/z)：507.0[M+H⁺]。

实施例60：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

根据方法J，并自中间物41.ii)与中间物2.i)开始，标题化合物被分离成淡无色固体(8毫克，9％)。

MS(ESI，m/z)：492.2[M+H⁺]。

实施例61：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

61.i)(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基胺

标题化合物是类似实施例41(步骤41.i)与41.ii))，得自(R)-(+)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(市购)，为无色固体(627毫克，54％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：245.2[M+H⁺]。

61.ii)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

标题化合物是按照方法J，得自中间物61.i)与中间物2.i)，且分离成无色泡沫物(20毫克，34％)。

MS(ESI，m/z)：492.2[M+H⁺]。

实施例62：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

62.i)(S).3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸

根据关于中间物2.i)所述的方法，自中间物46.i)开始而制成。获得标题化合物，为无色固体(1.01克，79％)。

MS(ESI，m/z)：240.3[M+H⁺]。

62.ii)(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

标题化合物是按照方法J，得自中间物62.i)与中间物61.i)，且分离成米黄色固体(41毫克，67％)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例63：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

标题化合物是按照类似实施例60的方法，得自中间物62.i)与41.ii)，为米黄色固体(34毫克，55％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.35(m，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.7，2.3Hz，1H)，7.16(t，J＝8.5Hz，1H)，7.04(m，3H)，6.42(m，1H)，4.95(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.25(m，3H)，4.01(m，6H)，2.33(m，1H)，2.26(m，3H)，2.09(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺]。

实施例64：6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

64.i)[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据方法F，并自8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]吡啶与(S)-(-)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷开始，标题中间物被分离成黄色油(304毫克，48％)。

MS(ESI，m/z)：363.1[M+H⁺]。

64.ii)(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基胺

根据方法E，并自中间物64.i)开始，标题中间物被分离成淡黄色固体(176毫克，81％)。

MS(ESI，m/z)：263.3[M+H⁺]。

64.iii)6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物64.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(12毫克，32％)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺]。

实施例65：6-((R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物64.ii)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(71毫克，54％)。

MS(ESI，m/z)：525.1[M+H⁺]。

实施例66：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自中间物64.ii)与中间物47.i))开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(3毫克，10％)。

MS(ESI，m/z)：496.3[M+H⁺]。

实施例67：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自中间物41.ii)与中间物46.ii)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(15毫克，29％)。

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺]。

实施例68：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

标题化合物是按照方法H，得自中间物61.i)与中间物46.ii)，且被分离成无色泡沫物(22毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：452.3[M+H⁺]。

实施例69：6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物41.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(15毫克，26％)。

¹H NMR(CDC1₃)δ：9.29(宽峰，1H)，8.30(m，1H)，8.06(m，1H)，7.25(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.74(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝5.9Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.51(m，2H)，4.12(dd，J＝11.4，5.6Hz，1H)，3.91(m，7H)，3.72(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.00(d，J＝5.0Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.90(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：491.0[M+H⁺]。

实施例70：6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物41.ii)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(19毫克，19％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.18(s，1H)，8.28(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.15(m，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.10(dd，J＝11.1，5.3Hz，1H)，3.91(m，7H)，3.74(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.33(s，2H)，3.01(m，1H)，2.16(m，1H)，1.90(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：506.9[M+H⁺]。

实施例71：6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

标题化合物是按照方法H，得自中间物55.i)与中间物61.i)，且被分离成淡黄色固体(18毫克，30％)。

MS(ESI，m/z)：507.0[M+H⁺]。

实施例72：6-((R)-5-{[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

标题化合物是按照方法H，得自中间物45.vi)与中间物61.i)，且被分离成淡黄色固体(20毫克，35％)。

MS(ESI，m/z)：490.9[M+H⁺]。

实施例73：(3R*，4S*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙酯

73.i)(3R*，4S*)-4-苄氨基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯

向(RS)-4-酮基-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(市购；1克，3.9毫摩尔)在EtOH(15毫升)中的溶液内，添加苄胺(0.85毫升，7.77毫摩尔)与AcOH(0.45毫升，7.77毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后在室温下添加氰基硼氢化钠(0.98克，15.5毫摩尔)，并将混合物加热至75℃，历经5小时，接着15小时至50℃，及再一次1小时至75℃。在减压下浓缩混合物，添加水，并以EA萃取3x混合物。以盐水洗涤合并的有机萃取液，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(庚烷/EA，2∶1至1∶1)，而得标题中间物，为黄色油(0.73克，54％)。

MS(ESI，m/z)：349.2[M+H⁺]。

73.ii)(3R*，4S*)-4-苄氨基-吡咯烷-3-羧酸乙酯

根据方法E，并自中间物73.i)开始，标题中间物被分离成褐色固体(434毫克，85％)。

MS(ESI，m/z)：249.4[M+H⁺]。

73.iii)(3R*，4S*)-4-苄氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(市购)与中间物

73.ii)开始，所要的中间物被分离成黄色油(331毫克，47％)。

MS(ESI，m/z)：407.4[M+H⁺]。

73.iv)(3R*，4S*)-4-氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯

使中间物73.iii)(331毫克，0.81毫摩尔)在EtOH(7毫升)与AcOH(1当量)中的溶液于Pd(OH)₂(64毫克)上氢化48小时。滤出催化剂，并使滤液在减压下浓缩。添加饱和NH₄OH水溶液，并以DCM-MeOH9∶1萃取(3x)混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，及通过CC纯化(DCM/MEOH/NH₄OH1000∶100∶8)，而得标题中间物，为黄色油(137毫克，53％)。

MS(ESI，m/z)：317.3[M+H⁺]。

73.v)(3R*，4S*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙酯

根据方法H，并自中间物73.iv)与中间物57.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(15毫克，12％)。

MS(ESI，m/z).579.2[M+H⁺]。

实施例74：(3R*，4S*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸

向中间物73.v)(12毫克，0.021毫摩尔)在二噁烷(1毫升)中的溶液内，添加HCl 37％(0.029毫升)，并将混合物在室温下搅拌48小时。使所形成的悬浮液在减压下浓缩，并将残留物以MeOH与EA研制，过滤，及以EA洗涤，而得标题化合物盐酸盐，为淡褐色固体(12毫克，99％)。

MS(ESI，m/z)：551.4[M+H⁺]。

实施例75：6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

75.i)(3R*，4R*)-4-叠氮基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

根据方法F，并自(3R*，4R*)-4-叠氮基-吡咯烷-3-醇(根据WO2007053498制成)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题中间物被分离成米黄色固体(1.53克，51％)。

MS(ESI，m/z)：287.3[M+H⁺]。

75.ii)8-((3R*，4R*)-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

在室温下，向中间物75.i)(386毫克，1.35毫摩尔)在无水DMF(8毫升)中的溶液内，添加NaH(60％，在矿油中，65毫克，1.62毫摩尔)与MeI(0.13毫升，2.02毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。添加水与EA，并以EA萃取混合物。将合并的有机层以水(2x)与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为淡黄色固体(128毫克，32％)。

MS(ESI，m/z)：301.4[M+H⁺]。

75.iii)(3R*，4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基胺

使中间物75.ii)(128毫克，0.43毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(23毫克)上氢化2小时。滤出催化剂，并使滤液在减压下浓缩，而得标题中间物，为暗黄色油(110毫克，94％)。

MS(ESI，m/z)：275.4[M+H⁺]。

75.iv)6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物75.iii)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(15毫克，17％)。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺]。

实施例76：6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

76.i)(3R*，4R*)-4-氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

使中间物75.i)(518毫克，1.81毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(23毫克)上氢化2小时。滤出催化剂，并使滤液浓缩，而得标题中间物，为淡黄色泡沫物(510毫克)，将其直接使用于下一步骤中，无需进一步纯化。

MS(ESI，m/z)：261.2[M+H⁺]。

76.ii)6-((R)-5-{[(3R*，4R*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物76.i)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(37毫克，32％)。

MS(ESI，m/z)：523.1[M+H⁺]。

实施例77：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3R*，4R*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自中间物76.i)与中间物47.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(22毫克，32％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.11(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.83(m，3H)，6.13(d，J＝4.7，Hz 1H)，4.68(m，1H)，4.14(m，7H)，3.92(m，5H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，1H)，3.07(m，1H)，2.95(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：494.2[M+H⁺]。

实施例78：(S)-3-(3，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

78.i)(2S，4R)-4-苄氨基-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

向2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)-4-酮基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(根据WO2007017828制成，8.0克，26.7毫摩尔)与苄胺(2.9毫升，1当量)在DCE(100毫升)中的溶液内，添加NaBH(OAc)₃(7.9克，1.4当量)与AcOH(1.53毫升，1当量)，并将所形成的溶液在室温下搅拌1小时。提供添加NH₄OH使混合物淬灭，并以EA萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶25∶2)，而得标题中间物，为黄色油(10.2克，98％)。

MS(ESI，m/z)：391.7[M+H⁺]。

78.ii)(2S，4R)-4-苄氨基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯于室温下，将NaOMe(1.44毫升，26.6毫摩尔)添加至中间物78.i)(9.91克，25.4毫摩尔)酯在MeOH(100毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌20小时。通过添加10％柠檬酸使反应淬灭。并以EA稀释。分离层，且以EA萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得标题中间物，为暗色油(7.43克，96％)。

MS(ESI，m/z)：307.5[M+H⁺]。

78.iii)((2S，4R)-4-苄氨基-吡咯烷-2-基)-甲醇

根据方法E，并自中间物78.ii)开始，标题化合物被分离成暗色油(5.93克，100％)。

MS(ESI，m/z)：206.9[M+H⁺]。

78.iv)[(2S，4R)-4-苄氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

根据方法F，并自中间物78.iii)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题中间物被分离成褐色泡沫物(2.48克，27％)。

MS(ESI，m/z)：365.1[M+H⁺]。

78.v)[(2S，4R)-4-氨基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

使中间物78.iv)(640毫克，1.76毫摩尔)与AcOH(0.10毫升，1当量)在MeOH(15毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(140毫克)上氢化过夜。滤出催化剂，并使滤液浓缩。添加NH₄OH，并将混合物以DCM-MeOH 9-1萃取(3x)。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得标题中间物，为深褐色粘稠油(436毫克，91％)。

MS(ESI，m/z)：275.4[M+H⁺]。

78.vi)(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺

根据方法J，并自中间物78.v)与中间物2.i)开始，标题化合物被分离成无色固体(21毫克，18％)。

MS(ESI，m/z)：522.2[M+H⁺]。

实施例79：6-((R)-5-{[(3R，5S)-5-羟甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物78.v)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(22毫克，21％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：8.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，4.98(m，3H)，4.38(m，1H)，4.22(s，4H)，4.05-3.80(m，6H)，3.52(m，2H)，3.16(d，J＝5.3Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.06(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺]。

实施例80：6-[(R)-5-({[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

80.i)(RS)-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据方法F，并自(RS)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(市购)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题中间物被分离成黄色油(1.01克，45％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.37(宽峰，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.7，2.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.93(m，2H)，6.32(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.73(m，1H)，3.94(m，7H)，3.78(m，1H)，3.61(m，1H)，3.38(s，2H)，2.87(m，3H)，2.42(m，1H)，2.13(m，2H)，1.71(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：359.4[M+H⁺]。

80.ii)(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲胺

根据方法E，并自中间物80.i)开始，标题中间物被分离成微红色油(320毫克)，且直用于下一步骤中，无需进一步纯化。

80.iii)6-[(R)-5-({((RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物80.ii)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(47毫克，46％)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺]。

实施例81：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺

根据方法J，并自中间物80.ii)与中间物2.i)开始，标题化合物被分离成淡无色固体(12毫克，20％)。

MS(ESI，m/z)：506.3[M+H⁺]。

实施例82：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺

根据方法J，并自中间物80.ii)与中间物62.i)开始，标题化合物被分离成淡米黄色固体(33毫克，52％)。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实施例83：6-[(R)-5-({[(3RS)-(4RS)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

83.i)(3RS)-(4RS)-3-叠氮基甲基-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

于0℃下，将Ms-C1(0.38毫升，2.6当量)添加至3-羟基-4-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(立体异构体的混合物，根据WO9303026制成，410毫克，1.89毫摩尔)在二氮杂萘(3.5毫升)中的溶液内。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后添加DCM，并将混合物以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，以MgSO₄干燥，在减压下浓缩，及在HV下干燥。使粗制甲烷磺酸酯溶于DMF(18毫升)中，以NaN₃(1.23克，10当量)处理，并于95℃下搅拌1.5小时。于冷却至室温后，使混合物浓缩至干涸，且溶于DCM中。以水洗涤有机层，以MgSO₄干燥，在减压下浓缩，及使残留物通过CC纯化(DCM至DCM/MeOH95∶5)，而得标题中间物，为黄色油(390毫克，85％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.20-3.00(m，7H)，2.50-2.15(m，1H)，1.47(m，9H)。83.ii)(3RS)-(4RS)-4-叠氮基甲基-吡咯烷-3-醇

根据方法E，并自中间物83.i)开始，标题化合物被分离成黄色油(257毫克，100％)。

83.iii)(3RS)-(4RS)-4-叠氮基甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

根据方法F，并自中间物83.ii)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题中间物被分离成黄色油(213毫克)，使其直接接受下一步骤，无需进一步纯化。

83.iv)(3RS)-(4RS)-4-氨基甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

使中间物83.iii)(213毫克，0.71毫摩尔)在EtOH(8毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(38毫克)上氢化2小时。滤出催化剂，并使滤液在减压下浓缩，而得标题中间物，为黄色油(174毫克，89％)。

MS(ESI，m/z)：274.3[M+H⁺]。

83.v)6-[(R)-5-({[(3RS)-(4RS)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物83.iv)与中间物55.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(14毫克，14％)。

MS(ESI，m/z)：536.5[M+H⁺]。

实施例84：(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

84.i)(3-氟-4-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯

标题化合物是按照方法C，得自Cbz-Cl(1.41毫升，10毫摩尔)与4-氟-3-甲基-苯胺(1.15毫升，10毫摩尔)。产率为94％(无色固体)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.42-7.20(m，6H)，7.07(m，1H)，6.92(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.63(宽峰，1H)，5.20(s，2H)，2.21(d，J＝2.1Hz，3H)。

84.ii)(R)-5-氨基甲基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮

于室温下，将LiOtBu(6.8毫升，2.2M)逐滴添加至(R)-3-氯-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(1.57克，7.5毫摩尔)与中间物84.i)(1.30克，5毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌2天。使混合物于EA与水之间分配。将有机相以水(5×50毫升)与盐水洗涤，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(己烷/EA 2∶1，1∶1)，而得微黄色固体(1.32克)，根据方法E，使其反应成自由态胺，而得标题中间物，为微黄色固体(0.80克，71％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.40-7.20(m，8H)，4.66(m，1H)，4.01(t，J＝8.8Hz，1H)，3.81(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)。

84.iii)(RS)-3-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

标题中间物是根据方法J，得自中间物84.ii)与(RS)-1-Boc-吡咯烷-3-羧酸(市购)，为淡粉红色固体(310毫克，29％)。

MS(ESI，m/z)：422.4[M+H⁺]。

84.iv)(RS)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

标题中间物是根据方法E，得自中间物84.iii)，为橘色固体(223毫克，97％)。

MS(ESI，m/z)：322.3[M+H⁺]。

84.v)(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

标题化合物是根据方法F，得自中间物84.iv)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘，为褐色固体(46毫克，31％)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H⁺]。

实施例85：(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

85.i)(S)-5-叠氮基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-噁唑烷-2-酮

将中间物47.i)(1.26克，3.8毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液以NaN₃(0.3克，1.2当量)处理，并将混合物在80℃下加热过夜。使混合物冷却，并于醚与水之间分配。以水与盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩，而得所要的叠氮化物，为无色固体(0.95克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：277.1[M+H⁺]。

85.ii)(R)-5-氨基甲基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-噁唑烷-2-酮：

使中间物85.ii)(0.95克，3.4毫摩尔)在EtOH/THF(1∶1，40毫升)中的溶液于Pd(OH)₂(0.18克，0.1当量)上，在1巴的H₂下氢化3小时。滤出催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得所要的胺，为无色固体(0.62克，72％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.30-4.10(m，4H)，3.99(t，J＝8.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.5，8.8Hz，1H)，3.90-3.75(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：251.0[M+H⁺]。

85.iii)(RS)-3-{[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

标题中间物是根据方法J，得自中间物85.ii)与(RS)-1-Boc-吡咯烷-3-羧酸(市购)，为粉红色固体(810毫克，91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.05(d，J＝2.6Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.93(m，1H)，6.22(m，1H)，4.73(m，1H)，4.24(2，4H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.80-3.30(m，6H)，2.87(m，1H)，2.05(m，2H)，1.44(m，9H)。

MS(ESI，m/z)：448.5[M+H⁺]。

85.iv)(RS)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

标题中间物是根据方法E，得自中间物85.iii)，为淡粉红色固体(580毫克，93％)。

MS(ESI，m/z)：348.1[M+H⁺]。

85.v)(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-羧酸[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

标题化合物是根据方法F，得自中间物85.iv)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]吡啶，为无色固体(55毫克，38％)。

MS(ESI，m/z)：506.3[M+H⁺]。

实施例86：6-((RS)-5-{2-[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物41.ii)与中间物58.iv)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(25毫克，17％)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺]。

实施例87：6-((RS)-5-{2-[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物61.i)与中间物58.iv)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(9毫克，6％)。

MS(ESI，m/z)：521.4[M+H⁺]。

实施例88：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(1α，5α，6α)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

88.i)[(1α，5α，6α)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸叔丁酯

标题化合物是根据方法F，得自(1α，5α，6α)-(3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯(市购，CAS-登记编号：155475-25-5)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘，为米黄色固体(210毫克，61％)。

MS(ESI，m/z)：357.3[M+H⁺]。

88.ii)(1α，5α，6α)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基胺

标题中间物是根据方法E，得自中间物88.i)，为暗黄色油(161毫克，100％)。

MS(ESI，m/z)：257.5[M+H⁺]。

88.iii)(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[(1α，5α，6α)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物88.ii与46.ii，且被分离成无色泡沫物(23毫克，29％)。

MS(ESI，m/z)：464.4[M+H⁺]。

实施例89：6-((R)-5-{[(1α，5α，6α)-3-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氮杂-双环并[3.1.0]己-6-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物88.ii)与55.i)，且被分离成无色固体(9毫克，10％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.55(s，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.27(m，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(d，J＝5.0Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.35(m，2H)，4.03(m，3H)，3.81(m，3H)，3.44(m，4H)，3.06(m，2H)，2.09(m，1H)，1.80(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：519.5[M+H⁺]。

实施例90：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

90.i)(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羧酸叔丁酯

标题中间物是根据方法F，得自(3aR*，6aR*)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羧酸叔丁酯(外消旋，市购)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘，为褐色油(5.30克，61％)。

MS(ESI，m/z)：371.4[M+H⁺]。

90.ii)8-(3aR*，6aR*)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

标题中间物是根据方法E，得自中间物90.i)，为暗黄色油(2.60克，96％)。

MS(ESI，m/z)：271.2[M+H⁺]。

90.iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物47.i.与90.ii)，且被分离成淡黄色泡沫物(47毫克，31％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.36(t，J＝6.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-6.80(m，4H)，6.52(d，J＝5.6Hz，0.5H)，6.37(d，J＝5.3Hz，0.5H)，5.59(m，1H)，4.58(m，1H)，4.26(m，4H)，3.98(m，3H)，3.91(m，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.03(m，1H)，2.80-2.48(m，5H)，2.16(m，1H)，1.93(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：504.6[M+H⁺]。

实施例91：6-{{(R)-5-[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物55.i)与90.ii)，且被分离成淡黄色泡沫物(48毫克，32％)。

MS(ESI，m/z)：533.3[M+H⁺]。

实施例92：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR*，6aR*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羰基]-噁唑烷-2-酮

根据方法K，标题化合物是得自中间物2.i)与90.ii)，且被分离成淡黄色泡沫物(83毫克，52％)。

MS(ESI，m/z)：518.5[M+H⁺]。

实施例93：6-{(R)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

93.i)8-((3aR*，6aR*)-1-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-2-甲氧基-[1，5]吡啶

标题中间物是根据方法F，得自(3aR*，6aR*)-1-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡咯(外消旋，市购)与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘，为褐色油(4.95克，69％)。

MS(ESI，m/z)：361.3[M+H⁺]。

93.ii)8-(3aR*，6aR*)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

使中间物93.i).(4.95克，13.7毫摩尔)在MeOH(110毫升)与AcOH(1当量)中的溶液于Pd(OH)₂(1.1克)上氢化18小时。滤出催化剂，并使滤液在减压下浓缩。添加饱和NH₄OH水溶液，并以DCM-MeOH9∶1萃取(3x)混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得标题中间物，为黄色油(3.54克，95％)。

MS(ESI，m/z)：271.3[M+H⁺]。

93.iii)6-{(R)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物55.i与93.ii)，且被分离成淡黄色泡沫物(14毫克，9％)。

MS(ESI，m/z)：533.3[M+H⁺]。

实施例94：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物93.ii)与47.i)，且被分离成淡黄色泡沫物(18毫克，17％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.86(m，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.51(m，2H)，4.64(m，1H)，4.26(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99(m，4H)，3.87(m，2H)，3.72(m，1H)，3.40(s，2H)，3.31(m，2H)，2.90(m，3H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，1.86(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：504.6[M+H⁺]。

实施例95：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR*，6aR*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-噁唑烷-2-酮

根据方法K，标题化合物是得自中间物93.ii与2.i)，且被分离成淡黄色泡沫物(95毫克，59％)。

¹H NMR(CDC1₃)δ：8.37(m，1H)，8.09(m，1H)，7.02(m，3H)，6.85(m，1H)，6.48(dd，J＝5.3，2.1Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.61(m，2H)，4.36(m，1H)，4.23(s，4H)，4.10-3.91(m，8H)，3.79(m，1H)，3.12(m，1H)，2.18(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：518.4[M+H⁺]。

实施例96：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物8.i)与中间物45.vi开始，标题化合物被分离成淡黄色泡沫物(79毫克，55％)。

MS(ESI，m/z)：491.1[M+H⁺]。

实施例97：6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

97.i)7-氟-2-甲氧基-8-哌嗪-1-基-[1，5]二氮杂萘

将8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(2.45克，9.5毫摩尔)与哌嗪(4.1克，47.6毫摩尔，5当量)在1-戊醇(10毫升)中的混合物于80℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，并滤出沉淀物(哌嗪氢溴酸盐)。使滤液在真空中浓缩(浴温70℃)。使残留物于SiO₂上提供层析纯化(EA/MeOH 4∶1至1∶1)，而得标题中间物，为微黄色固体(1.24克，50％)。

MS(ESI，m/z)：263.6[M+H⁺]。

97.ii 6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物97.i)与45.vi)，且被分离成灰白色泡沫物(31毫克，21％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，8.09(m，2H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.82(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.59(s，2H)，4.06(m，4H)，3.84(m，1H)，3.74(m，4H)，2.82(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：509.1[M+H⁺]。

实施例98：6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物97.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成淡黄色泡沫物(56毫克，60％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(m，2H)，4.85(m，1H)，4.09(t，J＝8.5Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.86(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.75(m，4H)，3.42(s，2H)，2.83(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：524.9[M+H⁺]。

实施例99：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-(4-喹啉-4-基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮

99.i)4-[(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(市购；1.40克，7.6毫摩尔)在无水MeOH(25毫升)中的溶液以MgSO₄(1.9克)处理。逐滴添加(R)-环氧氯丙烷(1.47毫升，18.9毫摩尔)，并将混合物在35℃下加热2小时，然后于室温下搅拌过夜。将混合物于硅藻土上过滤，及在减压下浓缩。使残留物溶于DCM中，并以水洗涤。使有机相以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩，而得粗制4-((R)-3-氯-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。在室温下，向上述中间物氯丙二醇(2.10克，7.53毫摩尔)与(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-氨基甲酸苄酯(2.15克，1当量，根据WO2007107965制成)在DMF(30毫升)中的溶液内，添加LiOtBu(10.3毫升，2.2M，在THF中)。将混合物在室温下搅拌过夜，接着在50℃下5小时。使混合物于EA与0.5M HCl之间分配。使水相碱化(NH₄OH)，并以EA萃取。使有机层以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩，而得标题化合物，为无色固体(1.15克，36％)。

MS(ESI，m/z)：420.2[M+H⁺]。

99.ii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-哌嗪-1-基甲基-噁唑烷-2-酮

根据方法E，标题化合物是得自中间物99.i)，且被分离成无色固体(854毫克，97％)。

MS(ESI，m/z)：320.3[M+H⁺]。

99.iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-(4-喹啉-4-基-哌嗪-1-基甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法F，并自中间物99.ii)与4-氯-喹啉(市购)开始，标题化合物被分离成黄色固体(36毫克，38％)。

MS(ESI，m/z)：447.3[M+H⁺]。

实施例100：[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮或[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮

100.i)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘与2-酮基-哌嗪开始，且使用1-戊醇代替NMP作为反应溶剂，标题化合物被分离成褐色固体(410毫克，10％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，6.81(d，J＝5.3Hz，1H)，6.28(宽峰，1H)，4.26(s，2H)，4.12(m，2H)，4.03(s，3H)，3.69(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：259.4[M+H⁺]。

100.ii)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-(S)-1-环氧乙烷基甲基-哌嗪-2-酮或4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-(R)-1-环氧乙烷基甲基-哌嗪-2-酮

向中间物100.i)(394毫克，1.53毫摩尔)、(R)-环氧氯丙烷(0.72毫升，6当量)及苄基三乙基氯化铵(3.5毫克)的混合物中，添加NaOH(85毫克)与水(0.085毫升)。将混合物在50℃下加热1小时。在冷却至室温后，添加水，并以EA萃取混合物。使有机层以MgSO₄干燥，在减压下蒸发，及使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH1000-50-4)，而得标题中间物，为淡黄色固体(181毫克，38％)。

MS(ESI，m/z)：315.5[M+H⁺]。

100.iii)1-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-2-羟基-丙基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮或1-[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-2-羟基-丙基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮

将中间物100.ii)(26毫克，0.083毫摩尔)与3-氟-4-甲基苯胺(10.4毫克，0.083毫摩尔)在EtOH/水9∶1(0.5毫升)中的溶液于80℃下加热3小时。在减压下浓缩混合物，并使残留物于SiO₂上层析(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为无色油(10毫克，3％)。

MS(ESI，m/z)：440.5[M+H⁺]。

100.iv)[(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮或[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮

根据方法B，标题化合物是得自中间物100.iii)与CDI，被分离成无色油(10毫克，94％)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例101：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

101.i)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在小瓶中，装填1-Boc-3-氧代-哌嗪(市购；503毫克，2.5毫摩尔)、CuI(40毫克，0.21毫摩尔)及K₃PO₄(888毫克，4.2毫摩尔)，抽气，并以氩逆充填。于氩流动下添加反式-1，2-二氨基环己烷(24毫克，0.21毫摩尔)、8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(500毫克，2.1毫摩尔)及二噁烷(2毫升)。将管件密封，并将混合物在110℃下加热18小时。经过SiO₂垫(EA)过滤所形成的悬浮液。使滤液在减压下浓缩，及使残留物于SiO₂上层析(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4)，而得标题中间物，为淡黄色油(87毫克，12％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.75(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝4.7Hz，1H)，7.09(d，J＝9.1Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.96(s，3H)，3.86(s，4H)，1.46(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：359.3[M+H⁺]。

101.ii)1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-2-酮

根据方法E，标题中间物是得自中间物101.i)，且被分离成黄色固体(59毫克，94％)。

MS(ESI，m/z)：259.2[M+H⁺]。

101.iii)6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，标题化合物是得自中间物101.ii)与48.v)，且被分离成无色固体(41毫克，36％)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例102：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

102.i)(3RS)-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘与(RS)-哌嗪-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)开始，且使用1-戊醇代替NMP作为反应溶剂，标题化合物被分离成橘色油(2.44克，68％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95(d，J＝5.3Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.03(m，1H)，3.96(s，3H)，3.65(m，1H)，3.33(m，1H)，3.13(m，1H)，2.88(m，1H)，1.80(m，3H)，1.34(m，9H)。

102.ii)(3RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-3-基胺

根据方法E，标题中间物是得自中间物102.i)，且被分离成褐色油(1.45克，88％)。

MS(ESI，m/z)：259.4[M+H⁺]。

102.iii)(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物102.ii)与47.i)，且被分离成黄色固体(45毫克，43％)。

MS(ESI，m/z)：492.2[M+H⁺]。

实施例103：6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

103.i)4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-羧酸苄酯

根据方法F，并自[1，4]二氮杂庚烷-1-羧酸苄酯(市购)与8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题化合物被分离成褐色油(1.62克，51％)。

MS(ESI，m/z)：411.1[M+H⁺]。

103.ii)8-[1，4]二氮杂庚烷-1-基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

根据方法G，标题中间物是得自中间物103.i)，且被分离成黄色固体(530毫克，49％)。

MS(ESI，m/z)：277.3[M+H⁺]。

103.iii)6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物103.ii)与45.vi)，且被分离成灰白色泡沫物(36毫克，24％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.73(s，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(m，4H)，4.68(m，1H)，4.59(s，2H)，4.25(m，1H)，4.05-3.80(m，4H)，4.01(s，3H)，3.64(m，1H)，2.99(m，5H)，2.80(dd，J＝13.8，6.4Hz，1H)，2.02(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：523.1[M+H⁺]。

实施例104：6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，标题化合物是得自中间物103.ii)与48.v)，且被分离成淡黄色泡沫物(54毫克，39％)。

MS(ESI，m/z)：539.0[M+H⁺]。

实施例105：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

105.i)4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-羧酸苄酯

根据方法F，并自[1，4]二氮杂庚烷-1-羧酸苄酯与8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘开始，标题化合物被分离成褐色油(4.18克，62％)。

MS(ESI，m/z)：393.3[M+H⁺]。

105.ii)8-[1，4]二氮杂庚烷-1-基-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

根据方法G，标题中间物是得自中间物105.i)，且被分离成褐色油(2.68克，98％)。

MS(ESI，m/z)：259.6[M+H⁺]。

105.iii)6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物105.ii)与45.vi，被分离成淡黄色泡沫物(62毫克，42％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.49(宽峰，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，5.84(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.60(s，2H)，4.36(m，2H)，3.97(m，1H)，3.95(s，3H)，3.66(m，1H)，3.28(t，J＝9.1Hz，1H)，2.96(m，6H)，2.48(m，1H)，1.92(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：505.4[M+H⁺]。

实施例106：6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物105.ii)与55.i)，且被分离成淡黄色泡沫物(39毫克，27％)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例107：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物105.ii)与47.i)，且被分离成淡黄色泡沫物(44毫克，29％)。

MS(ESI，m/z)：492.3[M+H⁺]。

实施例108：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

根据方法H，标题化合物是得自中间物105.ii)与46.ii)，且被分离成黄色泡沫物(23毫克，21％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.08(m，3H)，6.63(d，J＝5.6Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.15(m，2H)，3.93(m，7H)，3.70(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.11(m，2H)，2.89(m，3H)，2.23(d，J＝1.8Hz，3H)，2.07(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.3[M+H⁺]。

实施例109：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-羰基]-噁唑烷-2-酮

根据方法J，标题化合物是得自中间物105.ii)与2.i)，且被分离成米黄色泡沫物(97毫克，62％)。

MS(ESI，m/z)：506.2[M+H⁺]。

实施例110：(RS)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮

使中间物43.iii)(0.1克，0.29毫摩尔)、Cs₂CO₃(0.116克)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(15毫克)及BINAP(27毫克)在二噁烷(4.5毫升)中的混合物超声处理10分钟。混合物从红色转变成橘色。添加3-氯-6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪(0.1克，0.58毫摩尔，WO07/071936))，并将混合物在100℃下加热过夜。使混合物冷却，并于水与EA之间分配。以饱和NH₄Cl溶液洗涤有机萃取液，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物提供CC纯化(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)，并以醚研制，且过滤，而得标题化合物(0.09克，64％产率)，为无色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.14(d，J＝9.1Hz，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.47(m，2H)，4.39(m，2H)，4.28(m，1H)，3.91(m，4H)，3.60(m，4H)，2.76(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实施例111：(RS)-7-{5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-1H-喹啉-2-酮

使中间物43.iii)(0.15克，0.45毫摩尔)、醋酸钯(II)(0.01克)、K₃PO₄(0.19克)、DPEphos(49毫克)及7-溴-1H-喹啉-2-酮(0.1克，0.45毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的混合物脱气，并在100℃下加热过夜。使混合物于EA(20毫升)与水(20毫升)之间分配。以盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。在CC(EA/MeOH 19∶1，9∶1，4∶1+1％NH₄OH)后，产物(0.02克，9％产率)被分离成灰白色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：11.63(s，1H)，8.45(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝9.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，6.94(d，J＝5.3Hz，1H)，6.37(d，J＝9.7Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.19(t，J＝8.8Hz，1H)，3.94(m，4H)，3.83(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，3.65(s，4H)，2.79(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：487.6[M+H⁺]。

实施例112：(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法M，并自化合物41.iii)开始，标题化合物被分离成无色固体(4毫克，48％)。

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺]。

实施例113：(RS)-6-{5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

使中间物43.iii)(0.15克，0.45毫摩尔)、醋酸钯(II)(0.01克)、K₃PO₄(0.19克)、DPEphos(49毫克)及6-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.123克，0.54毫摩尔)在二噁烷(2毫升)中的混合物脱气，并在100℃下加热过夜。使混合物于EA(20毫升)与水(20毫升)之间分配。以盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。在CC(EA/MeOH 19∶1，9∶1，4∶1+1％NH₄OH)及从醚中结晶后，产物(0.054克，25％产率)被分离成灰白色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：11.16(br，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.58(s，2H)，4.19(d，J＝1.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(m，1H)，3.59(m，4H)，2.75(m，6H)。

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺]。

实施例114：6-((R)-5-{2-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

114.i)(3R)-3-羟基-4-(3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基氨基)-丁酸叔丁酯

标题中间物是根据方法A，自(R)-环氧乙烷基-醋酸叔丁酯(0.5克，3.2毫摩尔，根据JACS，2000，122，11090制成)与6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.577克，3.2毫摩尔)开始而制成，且被分离成米黄色固体(0.98克，90％产率)。

MS(ESI，m/z)：339.4[M+H⁺]。

114.ii)(R)-[2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-醋酸叔丁酯

标题中间物是根据方法B，自中间物114 i)(0.98克，2.9毫摩尔)开始而制成，并于SiO₂上层析(庚烷/EA 1∶1，1∶2，EA)，及以醚研制后，分离成灰白色固体(0.35克，33％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.54(s，1H)，7.29(m，2H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.42(s，2H)，2.80(m，2H)，1.39(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：365.2[M+H⁺]。

114iii)[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-醋酸

将中间物114.ii)(0.26克，0.7毫摩尔)在DCM(2.5毫升)中的溶液以三乙基硅烷(0.127毫升)与TFA(2.5毫升)处理。将混合物在室温下搅拌4小时，并添加水。过滤所形成的沉淀物，且以水洗涤，及在HV下干燥，而得标题中间物(0.15克，70％产率)，为无色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：12.54(s，1H)，10.52(s，1H)，7.28(m，2H)，7.10(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.41(s，2H)，2.81(m，2H)。

114.iv)6-((R)-5-{2-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

将中间物114.iii)(0.055克，0.178毫摩尔)与中间物8.i)(0.043克，0.178毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液以DIPEA(0.088毫升，3当量)，并逐滴以丙基膦酸酐溶液(50％，在EA中，0.116毫升)处理。将混合物在室温下搅拌5小时，在EA(15毫升)与水(15毫升)之间分配。以水与盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。将残留物以EA/MeOH研制，过滤，及在HV下干燥，而得0.044克(46％产率)带黄色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.51(br，1H)，8.46(m，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.17(m，2H)，6.94(d，J＝5.0Hz，1H)，4.17(d，J＝0.6Hz，1H)，3.98(m，4H)，3.66(m，10H)，3.40(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：535.5[M+H⁺]。

实施例115：N-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰胺

将中间物114.iii)(0.055克，0.178毫摩尔)与中间物50.ii)(0.041克，0.178毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液以DIPEA(0.088毫升，3当量)，并逐滴以丙基膦酸酐溶液(50％，在EA中，0.116毫升)处理。将混合物在室温下搅拌5小时，在EA(15毫升)与水(15毫升)之间分配。以水与盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。将残留物以EA/MeOH研制，过滤，及在HV下干燥，而得0.033克(36％产率)带黄色固体。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例116：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺

按照类似实施例114.iv)的方法，并自中间物50.ii)(60毫克，0.258毫摩尔)、中间物2.i)(69毫克，1当量)开始，使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色固体(47毫克，38％)。

MS(ESI，m/z)：447.9[M+H⁺]。

实施例117：6-[(R)-5-({[(RS)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法M，并自化合物80.iii)开始，标题化合物被分离成无色固体(7毫克，85％)。

MS(ESI，m/z)：535.6[M+H⁺]。

实施例118：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法M，并自化合物1.v)开始，标题化合物被分离成无色固体(7毫克，68％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(m，3H)，6.85(m，1H)，6.20(d，J＝5.3Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.55(m，2H)，4.25(m，4H)，4.05(m，6H)，3.73(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，2.97(m，1H)，2.77(m，4H)，2.38(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：492.3[M+H⁺]。

实施例119：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

119.i)[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘与哌啶-4-基-氨基甲酸苄酯开始，标题化合物被分离成淡黄色泡沫物(806毫克，60％)。

MS(ESI，m/z)：393.4[M+H⁺]。

119.ii)1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基胺

根据方法G，并自中间物119.i)开始，标题化合物被分离成黄色油(559毫克，100％)。

MS(ESI，m/z)：259.4[M+H⁺]。

119.iii)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物119.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(34毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例120：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物119.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(22毫克，15％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.81(m，2H)，4.78(m，1H)，4.58(s，2H)，4.27(m，2H)，4.02(m，4H)，3.88(m，1H)，3.04(m，4H)，2.81(m，1H)，2.08(m，2H)，1.65(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：505.4[M+H⁺]。

实施例121：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法I，并自中间物119.ii)与中间物46.iii)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(24毫克，17％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.51(d，J＝5.0Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.4，1.2Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.83(d，J＝5.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.28(m，2H)，4.04(m，4H)，3.88(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.04(m，4H)，2.81(m，1H)，2.24(d，J＝1.8Hz，3H)，2.08(m，2H)，1.67(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例122：6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

122.i)[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸苄酯

在经烘箱干燥的小瓶中，装填8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(797毫克，3.40毫摩尔)、醋酸钯(II)(31毫克，0.136毫摩尔)、DPEphos(146毫克，0.272毫摩尔)、K₃PO₄(1.81克，8.50毫摩尔)及哌啶-4-基-氨基甲酸苄酯(875毫克，3.40毫摩尔)。将所形成的混合物以氩净化数分钟。然后经由注射器添加二噁烷(11毫升)，并将所形成的悬浮液以氩净化3分钟。接着，将混合物在85℃下加热过夜。于真空中移除溶剂，且以EA/水萃取残留物。以盐水洗涤有机层，以MgSO₄干燥，及浓缩。于所形成的固体中，添加TBME与数滴DCM及MeOH，并使混合物超声处理5分钟，及过滤，而得标题中间物，为淡黄色泡沫物(293毫克，21％)。

MS(ESI，m/z)：411.1[M+H⁺]。

122.ii)1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基胺

根据方法G，并自中间物122.i)开始，标题化合物被分离成黄色油(191毫克，97％)。

MS(ESI，m/z)：277.1[M+H⁺]。

122.iii)6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物122.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(34毫克，25％)。

MS(ESI，m/z)：539.0[M+H⁺]。

实施例123：6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物122.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(16毫克，9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.81(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.59(s，2H)，4.05(m，5H)，3.89(m，1H)，3.34(m，2H)，3.11(m，1H)，2.99(m，1H)，2.77(m，1H)，2.03(m，2H)，1.60(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：523.1[M+H⁺]。

实施例124：6-[(R)-5-({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法M，并自化合物122.iii)开始，标题化合物被分离成淡黄色泡沫物(15毫克，97％)。

MS(ESI，m/z)：553.2[M+H⁺]。

实施例125：6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

125i)4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-4-醇

此中间物是自4-溴-6-甲氧基-喹啉(1.19克，5毫摩尔)开始，并按照实施例3步骤i)与ii)的方法制成，且被分离成带黄色油(0.354克；28％，历经两个步骤)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(m，2H)，5.32(s，1H)，3.85(s，3H)，3.07(m，2H)，2.79(m，2H)，1.98(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：259.3[M+H⁺]。

125.ii)6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物125.i)(0.046克，0.18毫摩尔)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(20毫克，21％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44(d，J＝4.7Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.30(m，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.08(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，3.40(s，2H)，2.75(m，6H)，2.09(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例126：6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

126i)4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-醇

此中间物是自8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(1.28克，5毫摩尔)开始，并按照实施例3步骤3.i)与3.ii)的方法制成，且被分离成带黄色油(0.41克；29％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：278.4[M+H⁺]。

126.ii)6-{(R)-5-[4-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物126.i)(0.05克，0.18毫摩尔)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(30毫克，31％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.76(d，J＝3.5Hz，1H)，8.35(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.13(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.86(m，1H)，4.05(m，5H)，3.74(m，1H)，3.42(s，2H)，2.74(m，6H)，2.41(m，2H)，2.05(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：540.1[M+H⁺]。

实施例127：6-[(R)-5-({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法M，并自化合物45.vii)开始，标题化合物被分离成无色固体(23毫克，70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.24(s，1H)，8.29(d，J＝4.1Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(m，2H)，6.76(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.78(m，3H)，4.51(m，4H)，4.02(t，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.76(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，3.58(m，1H)，2.73(dd，J＝8.5，6.4Hz，2H)，2.35(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：508.9[M+H⁺]。

实施例128：6-[(R)-5-({(2-羟基-乙基)-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

向化合物48.vi)(34毫克，0.07毫摩尔)与(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醛(0.064毫升，4.4当量)在DCE(1.2毫升)与MeOH(0.1毫升)中的经搅拌溶液内，添加三乙酰氧基硼氢化钠(76毫克，5.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入0.1M HCl中，并以醚洗涤。以NH₄OH使水层碱化，并以DCM萃取。使合并的有机层以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下蒸发。使残留物溶于1∶1TFA-水(2毫升)中，并在室温下搅拌30分钟。使溶液浓缩至干涸，且以NH₄OH使残留物碱化。将混合物以DCM-MeOH(9∶1)萃取数次。使合并的有机层以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下蒸发。使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4 --＞1000-100-8)，而得标题化合物，为无色固体(9毫克，24％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.53(s，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.09(m，2H)，6.33(d，J＝5.3Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.51(m，2H)，4.05(m，2H)，3.91(m，4H)，3.71(m，1H)，3.50(d，2H)，3.42(s，2H)，3.15(d，J＝5.3Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.72(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：537.1[M+H⁺]。

实施例129：6-[(R)-5-({[(RS)-3-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

129.i)(RS)-3-(苄氨基-甲基)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将苄胺(1.7毫升，1.1当量)添加至外消旋-1-氧-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(市购，2.80克，14.05毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下加热2小时。在减压下浓缩所形成的溶液，并使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH-NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题化合物，为无色油(4.29克，100％)。

MS(ESI，m/z)：307.5[M+H⁺]。

129.ii)(RS)-3-(苄氨基-甲基)-吡咯烷-3-醇

根据方法E，并自中间物129.i)开始，标题化合物被分离成黄色油(2.91克，79％)。

MS(ESI，m/z)：207.1[M+H⁺]。

129.iii)(RS)-3-(苄氨基-甲基)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(市购)与中间物129.ii)开始，所要的中间物被分离成褐色油(1.14克，64％)。

MS(ESI，m/z)：365.1[M+H⁺]。

129.iv)(RS)-3-氨基甲基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

使中间物129.iii)(370毫克，1.02毫摩尔)在MeOH(10毫升)与AcOH(0.06毫升，1当量)中的溶液于Pd(OH)₂(80毫克)上氢化2天。滤出催化剂，并使滤液浓缩。添加NH₄OH，并以DCM-MeOH 9∶1萃取(3x)混合物。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶100∶8)，而得标题中间物，为灰白色固体(136毫克，49％)。

MS(ESI，m/z)：275.4[M+H⁺]。

129.v)6-[(R)-5-({[(RS)-3-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物129.iv)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(3毫克，2％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.76(s，1H)，8.12(m，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，6.89(m，1H)，6.93(m，1H)，6.16(t，J＝7.6Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.95(m，6H)，3.90(s，3H)，3.37(d，J＝3.8Hz，2H)，3.04(m，4H)，2.10(m，2H)，1.94(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺]。

实施例130：(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺

根据方法N，并自中间物1.ii)与中间物62.i)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(3毫克，3％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：(d，J＝4.98Hz，1H)，8.15(d，J＝9.08Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，3H)，6.21(m，1H)，5.03(m，1H)，4.23(m，4H)，3.98(m，3H)，3.71(t，J＝6.4，Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.04(m，1H)，2.24(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：466.1[M+H⁺]。

实施例131：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

131.i)三氟-甲烷磺酸6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基酯

于6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇(市购，1.7克，9毫摩尔)在DCM/DMF2∶1(30毫升)与TEA(2.1毫升)中的经冰急冷的溶液内，分次添加苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(6.4克，18毫摩尔)。将此悬浮液在40℃下搅拌过夜。在减压下蒸发DCM，并使残留物于饱和NaHCO₃与EA之间分配。分离液相，且将水相以EA萃取两次。以水与盐水洗涤合并的有机萃取液，以MgSO₄干燥，及在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(EA/庚烷1∶1)，而得标题中间物，为黄色油(1.2克，42％)。

MS(ESI，m/z)：322.2[M+H⁺]。

131.ii)[1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自131.i)与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯开始，所要的中间物被分离成黄色油(165毫克，23％)。

MS(ESI，m/z)：378.1[M+H⁺]。

131.iii)1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基胺

根据方法G，并自中间物131.ii)开始，所要的中间物被分离成黄色油(165毫克，23％)。

MS(ESI，m/z)：244.3[M+H⁺]。

131.iv)6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物131.iii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成无色固体(11毫克，12％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.86(s，1H)，7.83(m，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.13(m，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.68(m，1H)，4.52(m，2H)，3.91(m，8H)，3.30(s，2H)，3.03(m，1H)，2.87(m，1H)，2.55(s，3H)，1.98(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：506.2[M+H⁺]。

实施例132：6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

132.i)4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

标题中间物是按照实施例3步骤i的方法，自4-溴-6-甲氧基喹啉(CAS42881-66-3，1.19克，5毫摩尔)开始而制成，并以褐色泡沫物获得(0.567克，32％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(m，2H)，5.60(s，1H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)，3.29(br，2H)，2.02(m，4H)。1.40(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：359.3[M+H+]。

132.ii)4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-4-醇

根据方法E，移除中间物132.i)(0.567克，1.58毫摩尔)的Boc基团，且标题中间物被分离成褐色泡沫物(0.354克，87％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(m，2H)，5.32(s，1H)，3.85(s，3H)，3.09(m，2H)，2.79(m，2H)，1.97(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：259.3[M+H+]。

132.iii)6-{(R)-5-[4-羟基-4-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

标题化合物是根据方法H，自中间物132.ii)(0.129克，0.5毫摩尔)与中间物45vi)(0.17克，0.5毫摩尔)开始而获得。在CC(DCM/MeOH9∶1+1％NH₄OH)后，所要的标题化合物被分离成褐色泡沫物(0.065克，26％产率)。

¹H NMR(DMSO d6)δ：10.69(s，1H)，8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44(d，J＝4.7Hz，1H)，7.35(m，2H)，6.94(s，2H)，5.36(s，1H)，4.84(m，1H)，4.52(s，2H)，4.06(m，2H)，3.84(s，3H)，3.73(m，1H)，2.74(m，4H)，2.07(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：505.4[M+H+]。

实施例133：(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-苯基-噁唑烷-2-酮

133.i)(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基-胺

向甲烷磺酸1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基酯(市购，40克，126毫摩尔)在i-PrOH(440毫升)中的溶液内，添加甲胺(41％，在水中，320毫升)。将混合物于1.6升帕尔反应器中，在75℃(1.5-2巴)下加热3.5小时。于冷却至室温后，使溶液浓缩，以水稀释，并以DCM萃取。以盐水洗涤合并的有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物悬浮于TBME(150毫升)中，并以AcOH(7.28毫升，126毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，并过滤所形成的结晶，以TBME洗涤，及在HV下干燥，而得标题中间物，为其AcOH盐(15.07克，38％)。

MS(ESI，m/z)：253.3[M+H⁺]。

133.ii)(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基-氨基甲酸苄酯

根据方法C，并自中间物133.i)开始，标题化合物被分离成淡黄色油(10.6克，100％)。

MS(ESI，m/z)：387.3[M+H⁺]。

133.iii)氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基甲酸苄酯

将中间物133.ii)(3.7克，9.6毫摩尔)在DCM(20毫升)中的经冷却至0℃溶液，以氯甲酸1-氯乙酯(1.46毫升，1.4当量)处理，并使其温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。使残留物溶于MeOH(20毫升)中，并于室温下搅拌2小时。使溶液浓缩，且将固体残留物以EA研制，过滤，及以EA洗涤，而得标题中间物，为其HCl盐(1.36克，55％)。

MS(ESI，m/z)：221.2[M+H⁺]。

133.iv)[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苄酯

根据方法F，并自三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(根据WO2000040554制成)与中间物133.iii)开始，所要的中间物被分离成褐色油(6.27克，100％)。

MS(ESI，m/z)：379.2[M+H⁺]。

133.v)[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-胺

根据方法G，并自中间物133.iv)开始，所要的中间物被分离成淡黄色固体(2.7克，67％)。

MS(ESI，m/z)：245.3[M+H⁺]。

133.vi)(R)-1-氯-3-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-丙-2-醇

将(R)-环氧氯丙烷(0.88毫升，2.5当量)逐滴添加至中间物133.v)(1.09克，4.46毫摩尔)与MgSO₄(1.25克)在MeOH(15毫升)中的悬浮液内，并将混合物在40℃下温热6小时。使混合物溶于EA中，并以水洗涤。使有机相以MgSO₄干燥，及浓缩，而得标题中间物，为淡黄色固体(1.18克，79％)。

MS(ESI，m/z)：337.3[M+H⁺]。

133.vii)(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-苯基-噁唑烷-2-酮

将LiOtBu(2.2M，在THF中，0.2毫升，3当量)添加至中间物133.vi)(50毫克，0.15毫摩尔)与苯基-氨基甲酸苄酯(34毫克，0.15毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内，并使混合物在室温下留置1周，然后以EA稀释溶液，以水洗涤，及浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶25∶2)，而得标题化合物，为淡黄色泡沫物(28毫克，45％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.36(d，J＝5.0Hz，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.36(m，2H)，7.14(m，1H)，7.01(d，J＝9.1Hz，1H)，6.26(d，J＝5.0Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.56(m，2H)，4.24(m，2H)，4.09(t，J＝8.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.85(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，3.64(m，1H)，2.78(m，2H)，2.39(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：420.3[M+H⁺]。

下述实施例是类似实施例133，使用适当氨基甲酸苄酯，制自中间物133.vi)：

实施例	化学名称	产率	MS(ESI)[M+H⁺]
实施例	化学名称	产率	MS(ESI)[M+H⁺]	134	(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	33％	486.2
135	(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮	41％	502.3	134		33％	486.2

136	(R)-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	34％	472.4
136		34％	472.4	137	(R)-3-(4-乙基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	45％	448.5
138	(R)-3-(3，4-二甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	40％	448.3	137		45％	448.5
138		40％	448.3	139	(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮	38％	462.1
140	(R)-3-(3-二甲氨基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	30％	463.2	139		38％	462.1
140		30％	463.2	141	(R)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	23％	518.0
142	(R)-3-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	39％	514.1	141		23％	518.0
142		39％	514.1	143	(R)-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	29％	514.1
144	(R)-3-苯并噻唑-6-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	35％	476.9	143		29％	514.1
144		35％	476.9	145	(R)-3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	25％	464.2
146	(R)-3-苯并噻唑-5-基-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮	35％	477.0	145		25％	464.2

147

(R)-3-(3-氟-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

28％

438.3

实施例148：1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

148.i)[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯

根据方法C，并自3-氟-4-甲基苯胺(市购)开始，其相应的Cbz-保护的中间物是以定量产率获得。将LiOtBu(2.2M，在THF中，6.8毫升，3当量)添加至后者(1.3克，5.0毫摩尔)与(R)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(市购，0.87克，5.0毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌度过周末，然后以EA稀释溶液，以水洗涤，及浓缩。使残留物通过CC纯化(庚烷-EA 2∶1)，而得标题中间物，为无色油(1.32克，81％)。

MS(ESI，m/z)：324.3[M+H⁺]。

148.ii)3-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-胺甲酰基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

根据方法E，并自中间物148.i)开始，获得其相应的自由态胺，为无色固体(300毫克，46％)。根据方法N，使后者与氮杂环丁烷-1，3-二羧酸单-叔丁酯(市购)反应，获得标题中间物，为黄色固体(340毫克，94％)。

MS(ESI，m/z)：408.3[M+H⁺]。

148.iii)氮杂环丁烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

根据方法E，并以中间物148.ii)开始，标题中间物被分离成无色固体(192毫克，80％)。

MS(ESI，m/z)：308.3[M+H⁺]。

148.iv)氮杂环丁烷-3-羧酸[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-酰胺

根据方法F，并自中间物148.iii)与三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(根据WO2000040554制成)开始，标题中间物被分离成灰白色泡沫物(49毫克，65％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，7.03(m，3H)，6.28(m，1H)，6.19(d，J＝5.3Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.59(m，2H)，4.04(t，J＝9.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.84(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.4，4.4Hz，2H)，2.19(d，J＝2.1Hz，3H)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例149：(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮

149.i)(RS)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-丁-2-醇

将LiClO₄(6.31克，60毫摩尔)添加至(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙烷基-乙氧基)-硅烷(4克，20毫摩尔，根据杂环(1987)，25(1)，329-32制成)在MeCN(60毫升)中的溶液内。添加3-氟-4-甲基苯胺(2.28克，18毫摩尔)，并将混合物在50℃下搅拌5小时。于减压下移除溶剂，及使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶25∶2)，而得标题中间物，为褐色油(5.56克，86％)。

MS(ESI，m/z)：328.4[M+H⁺]。

149.ii)(RS)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮

根据方法B，并自中间物149.i)开始，标题中间物被分离成灰白色固体(1.22克，45％)。

MS(ESI，m/z)：354.2[M+H⁺]。

149.iii)(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-羟基-乙基)-噁唑烷-2-酮

将中间物149.ii)(1.20克，3.40毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液以TBAF溶液(1M，在THF中，1当量)处理。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后添加水与EA。以EA萃取水相。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO₄干燥，过滤，及在减压下浓缩。将残留物以EA-DCM-MeOH-醚研制，而得标题中间物，为无色固体(478毫克，59％)。

MS(ESI，m/z)：240.1.1[M+H⁺]。

149.iv)(RS)-甲烷磺酸2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙酯

将MsCl(0.19毫升，2.4毫摩尔)逐滴添加至中间物149.iii)(470毫克，2.0毫摩尔)在无水DCM(12毫升)与DIPEA(0.93毫升，5.6毫摩尔)中的冰冷溶液内。将所形成的混合物在0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM萃取混合物，且以水洗涤合并的有机层。使黄色残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为米黄色固体(600毫克，96％)。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H⁺]。

149.v)(RS)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-(2-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-乙基)-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自中间物1.ii)与中间物149.iv)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(34毫克，18％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.3，12.0.1.2Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.01(d，J＝9.1Hz，2H)，6.21(d，J＝5.3Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.60(m，2H)，4.18(m，2H)，4.07(t，J＝8.8Hz，1H)，3.98(m，3H)，3.68(m，1H)，3.48(m，3H)，2.92(m，3H)，2.24(m，2H)，1.99(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：466.2[M+H⁺]。

实施例150：6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

150.i)((S)-2-羟基-3-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸苄酯

根据方法A，并自中间物133.v)与(S)-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸苄酯(市购)开始，标题化合物是被分离成黄色油(1.06克，53％)。

MS(ESI，m/z)：452.3[M+H⁺]。

150.ii)(S)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

将NaH(55％，在矿油中，113毫克，2.35毫摩尔)添加至中间物150.i)(1.06克，2.35毫摩尔)在DMF(12毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加水，并以EA萃取混合物。以水与盐水洗涤合并的有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过CC纯化(DCM/MeOH/NH₄OH 1000∶50∶4)，而得标题中间物，为黄色泡沫物(0.25克，31％)。

MS(ESI，m/z)：344.6[M+H⁺]。

150.iii)6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮

根据方法L，并自中间物150.ii)与6-溴-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(根据WO2007118130制成)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(21毫克，29％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：11.18(s，1H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，6.33(d，J＝5.3Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.57(s，2H)，4.15(m，2H)，3.87(m，3H)，3.55(s，2H)，3.28(s，3H)，2.70(m，2H)，2.26(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺]。

实施例151：6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

151.i)(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯

根据方法F，并自8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(市购)与(1S，4S)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(市购)开始，所要的中间物被分离成褐色油(0.46克，62％)。

MS(ESI，m/z)：357.2[M+H⁺]。

151.ii)8-(1S，4S)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

根据方法E，并自中间物151.i)开始，所要的中间物被分离成褐色油(309毫克，93％)。

MS(ESI，m/z)：257.4[M+H⁺]。

151.iii)6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物151.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(16毫克，14％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.37(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.41(d，J＝5.6Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.57(m，2H)，3.85(m，9H)，3.16(dd，J＝9.4，2.1Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.85(dd，J＝13.5，4.7Hz，1H)，1.98(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：503.5[M+H⁺]。

实施例152：6-{(R)-5-[(1S，4S)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-2，5-二氮-双环并[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物151.ii)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(37毫克，35％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(dd，J＝4.7，4.7，1.8，1.2Hz，1H)，3.92(m，7H)，3.70(s，2H)，3.39(s，2H)，3.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.85(m，1H)，1.97(s，2H)。

MS(ESI，m/z)：519.5[M+H⁺]。

实施例153：(R)-3-(6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法L，并自中间物150.ii)与3-氯-6，7-二氢-[1，4]二噁并[2，3-c]哒嗪(市购)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(10毫克，24％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，6.26(d，J＝5.3Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.46(m，8H)，4.09(dd，J＝10.8，7.6Hz，1H)，3.97(m，3H)，3.67(m，2H)，2.81(m，2H)，2.42(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：480.4[M+H⁺]。

实施例154：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-噁唑烷-2-酮

根据方法I，并自中间物1.ii)与中间物46.iii)开始，标题化合物被分离成黄色泡沫物(36毫克，28％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝12.6，2.3Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，6.17(d，J＝5.3Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.53(m，2H)，4.12(m，2H)，3.99(t，J＝8.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.82(dd，J＝8.5，6.7Hz，1H)，3.07(d，J＝3.8Hz，1H)，3.00(m，4H)，2.89(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：452.2[M+H⁺]。

实施例155：7-氟-6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

155.i)6-(3-氯-2-羟基-丙氨基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将6-氨基-7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1克，5毫摩尔，生物科技，生物技术及生物化学(Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry)1994，58，788)与(S)-环氧氯丙烷(0.467克，5毫摩尔)在EtOH/H₂O(9∶1，20毫升)中的溶液于80℃下加热3天。在减压下移除挥发性物质，并使残留物自MeOH结晶，而得褐色固体(0.83克，57％)。

MS(ESI，m/z)：291.2[M+H⁺]。

155.ii)6-(5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物155.i)(0.83克，2毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液以CDI(0.39克，1.2当量)处理。将混合物在50℃下加热3天，添加NaH(0.03克)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。使混合物于EA与水之间分配。以水与盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。使残留物通过CC纯化(EA/MeOH 19∶1，9∶1)，获得标题中间物(0.38克，60％产率)。

MS(ESI，m/z)：317.1[M+H⁺]。

155.iii)6-(5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：

将中间物155.ii)(0.38克，1.2毫摩尔)在2-丁酮(3毫升)中的热饱和溶液以NaI(0.36克，2当量)处理。将混合物于回流下加热2天。将所形成的悬浮液倾倒于水上，并滤出沉淀物，且通过CC纯化(EA，EA/MeOH 19∶1)，而得所要的中间物(0.38克，80％产率)，为米黄色固体。

MS(ESI，m/z)：409.1[M+H⁺]。

155.iv)7-氟-6-((R)-5-{[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，使中间物155.iii)(0.115克，0.28毫摩尔)与中间物45.ii)(0.07克，0.28毫摩尔)偶合。在CC(EA/MeOH 19∶1，9∶1)后，标题产物被分离成米黄色固体(0.03克，20％产率)。

MS(ESI，m/z)：529.1[M+H⁺]。

实施例156：6-((R)-5-{[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物49.ii)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成米黄色固体(21毫克，10％)。

¹H NMR(DMSO-d6)δ：10.70(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.93(m，2H)，6.27(d，J＝5.3Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.52(m，4H)，4.05-3.75(m，8H)，2.87(d，J＝5.3Hz，2H)。

MS(ESI，m/z)：476.1[M+H⁺]。

实施例157：6-((R)-5-{[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

157.i)1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基胺

自5-溴-3-甲氧基喹啉(WO 2007/107965)与氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸苄酯(市购)开始，标题化合物是根据方法L，接根据方法G而制成，且被分离成淡黄色固体(122毫克，63％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：230.3[M+H⁺]。

157.ii)6-((R)-5-{[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物157.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(20毫克，16％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.93(宽峰，1H)，8.63(m，1H)，7.57(m，1H)，7.43(m，3H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.34(m，2H)，3.84(m，8H)，3.32(s，2H)，3.04(m，1H)，2.89(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，1.87(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：492.0[M+H⁺]。

实施例158：6-((R)-5-{[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

158.i)6-[(R)-5-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

自3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(市购)与中间物48.v)开始，标题化合物是根据方法I，接根据方法E而制成，且被分离成淡黄色固体(980毫克，25％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：335.1[M+H⁺]。

158.ii)6-((R)-5-{[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法L，并自中间物158.i)与8-溴-2-甲氧基喹啉(WO2007/081597)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(43毫克，23％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.12(m，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.58(m，2H)，3.94(m，8H)，3.37(s，2H)，3.08(m，1H)，2.96(m，1H)，1.78(m，1H)。

MS(ESI，m/z)：492.1[M+H⁺]。

实施例159：6-((R)-5-{[1-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法L，并自中间物158.i)与8-溴-7-氟-2-甲氧基喹啉(WO2008/003690)开始，标题化合物被分离成无色固体(33毫克，16％)。

MS(ESI，m/z)：510.1[M+H⁺]。

实施例160：6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法F，并自中间物158.i)与4-溴-6-氟喹啉(市购)开始，标题化合物是被分离成暗橘色固体(26毫克，9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.20(s，1H)，7.84(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.03(m，2H)，6.92(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79(m，3H)，4.22(m，2H)，4.05(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.38(s，2H)，3.06(m，1H)，2.94(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，1.74(宽峰，1H)。

MS(ESI，m/z)：480.1[M+H⁺]。

实施例161：4-(3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-基)-喹啉-6-腈

根据方法F，并自中间物158.i)与4-溴-6-氰基喹啉(市购)开始，标题化合物被分离成暗橘色固体(63毫克，22％)。

MS(ESI，m/z)：487.4[M+H⁺]。

实施例162：6-[(R)-5-({[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

162.i)6-((R)-5-{[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

自3-氨基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(市购)与中间物48.v)开始，标题化合物是根据方法I，接着根据方法E而制成，且被分离成暗橘色固体(338毫克，20％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：349.1[M+H⁺]。

162.ii)6-[(R)-5-({[1-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法L，并自中间物162.i)与8-溴-2-甲氧基喹啉(WO2007/081597)开始，标题化合物被分离成黄色固体(5毫克，3％)。

MS(ESI，m/z)：506.3[M+H⁺]。

实施例163：6-[(R)-5-({[1-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法L，并自中间物162.i)与5-溴-3-甲氧基喹啉(WO2007/107965)开始，标题化合物被分离成黄色固体(13毫克，8％)。

MS(ESI，m/z)：506.2[M+H⁺]。

实施例164：6-((S)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物64.ii)与中间物48.v)的对映异构对映体开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(59毫克，42％)。

MS(ESI，m/z)：525.0[M+H⁺]。

实施例165：6-((S)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物119.ii)与中间物48.v)的对映异构对映体开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(43毫克，31％)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例166：6-{(S)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-[1，4]二氮杂庚烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物105.ii)与中间物48.v)的对映异构对映体开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(69毫克，50％)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例167：6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

167.i)[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲胺

自(S)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(市购)与三氟甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基酯(WO 2002/008224)开始，标题化合物是根据方法F，接着为方法E而制成，且被分离成黄色油(399毫克，32％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：259.5[M+H⁺]。

167.ii)6-[(R)-5-({[R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮

根据方法H，并自中间物167.i)与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(50毫克，26％)。

MS(ESI，m/z)：505.4[M+H⁺]。

实施例168：6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，并自中间物167.i)的对映异构对映体与中间物45.vi)开始，标题化合物被分离成灰白色固体(41毫克，21％)。

MS(ESI，m/z)：505.4[M+H⁺]。

实施例169：(R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮

169.i)(S)-5-羟甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮

自(4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苄酯(根据方法C，制自4-甲氧基-苯胺与CbzCl)与(S)-丁酸缩水甘油酯开始，并按照关于制备中间物1.iii)所述的方法，获得标题化合物，为灰色固体(469毫克，54％)。

MS(ESI，m/z)：224.2[M+H⁺]。

169.ii)甲烷磺酸(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

使中间物169.i)(460毫克，2.06毫摩尔)在无水DCM(8毫升)与DIPEA(0.42毫升，2.47毫摩尔)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加Ms-Cl(0.18毫升，2.27毫摩尔)。将所形成的混合物在0℃下搅拌1小时。添加水，并以DCM萃取混合物，且以水洗涤合并的有机层。将黄色残留物以EA/醚研制，而得标题中间物，为灰色固体(426毫克，69％)。

MS(ESI，m/z)：301.8[M+H⁺]。

169.iii)(R)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自169.ii)与中间物64.ii)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(56毫克，42％)。

MS(ESI，m/z)：468.1[M+H⁺]。

实施例170：(R)-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

170.i)甲烷磺酸(S)-3-(4-乙氧基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

根据中间物169.ii)的制备方法，并以(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸酯(根据方法C，制自4-乙氧基苯胺与CbzCl)开始合成顺序，获得标题中间物，为灰色固体(489毫克，78％)。

MS(ESI，m/z)：316.0[M+H⁺]。

170.ii)(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自170.i)与中间物64.ii)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(62毫克，45％)。

MS(ESI，m/z)：482.3[M+H⁺]。

实施例171：(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

171.i)甲烷磺酸(S)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲酯

根据中间物169.ii)的制备方法，并以(4-二氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸苄酯(根据方法C，制自4-二氟甲氧基-苯胺与CbzCl)开始合成顺序，获得标题中间物，为黄色固体(293毫克，68％)。

MS(ESI，m/z)：338.3[M+H⁺]。

171.ii)(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[(S)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自171.i)与中间物64.ii)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(23毫克，16％)。

MS(ESI，m/z)：504.4[M+H⁺]。

实施例172：6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

172.i)(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺

自(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)与4-溴-6-甲氧基-喹啉(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成褐色油(801毫克，78％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：244.4[M+H⁺]。

172.ii)6-((R)-5-{[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物172.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成暗黄色固体(36毫克，22％)。

MS(ESI，m/z)：506.0[M+H⁺]。

实施例173：6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

173.i)[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲胺

自(S)-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(市购)与4-溴-6-甲氧基-喹啉(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成黄色固体(730毫克，69％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：258.4[M+H⁺]。

173.ii)6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物173.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成暗黄色固体(7毫克，12％)。

MS(ESI，m/z)：520.4[M+H⁺]。

实施例174：(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自169.ii)与中间物50.ii)开始，标题化合物被分离成淡黄色固体(43毫克，33％)。

MS(ESI，m/z)：436.2[M+H⁺]。

实施例175：(R)-3-(4-乙氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自170.i)与中间物50.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(30毫克，22％)。

MS(ESI，m/z)：450.2[M+H⁺]。

实施例176：(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自171.i)与中间物50.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(22毫克，18％)。

MS(ESI，m/z)：472.4[M+H⁺]。

实施例177：6-((R)-5-{[(R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

177.i)(R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基胺

自4-溴-6-氟喹啉(市购)与(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成黄色固体(212毫克，43％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：232.4[M+H⁺]。

177.ii)6-((R)-5-{[(R)-1-(6-氟-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物177.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(2毫克，1％)。

MS(ESI，m/z)：494.1[M+H⁺]。

实施例178：4-((R)-3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-腈

178.i)4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-腈

自4-溴-6-氰基喹啉(市购)与(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成黄色固体(330毫克，65％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：239.1[M+H⁺]。

178.ii)4-((R)-3-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-喹啉-6-腈

根据方法I，并自中间物178.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(21毫克，12％)。

MS(ESI，m/z)：501.3[M+H⁺]。

实施例179：6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

179.i)1-(6-氟-喹啉-4-基)-哌啶-4-基胺

自4-溴-6-氟喹啉(市购)与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成黄色固体(223毫克，40％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：246.5[M+H⁺]。

179.ii)6-((R)-5-{[1-(6-氟-喹啉-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，并自中间物179.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(15毫克，9％)。

MS(ESI，m/z)：508.1[M+H⁺]。

实施例180：4-(4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-喹啉-6-腈

180.i)4-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-6-腈自4-溴-6-氰基喹啉(市购)与哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(市购)开始，标题化合物是根据方法F，接着根据方法E而制成，且被分离成黄色固体(382毫克，69％，历经两个步骤)。

MS(ESI，m/z)：253.0[M+H⁺]。

180.ii)4-(4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-喹啉-6-腈

根据方法I，并自中间物180.i)与中间物48.v)开始，标题化合物被分离成黄色固体(16毫克，9％)。

MS(ESI，m/z)：515.4[M+H⁺]。

实施例181：6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

181.i)(3S，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-3-醇

将(3S，4S)-1-(3-叠氮基-4--三甲基硅烷基氧基-吡咯烷-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5.8克，19.57毫摩尔，根据J.Org.Chem.1997，62，4197制成)在MeOH(200毫升)中的溶液以K₂CO₃(2.7克，1当量)处理，并将混合物于室温下搅拌4小时。在真空中浓缩，及通过CC纯化(DCM/MeOH4∶1+1％NH₄OH)，获得标题中间物(2克，80％产率)，为褐色油。

¹H NMR(DMSO d6)δ：4.06(m，2H)，3.24(m，J＝12.3，5.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.3，2.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝12.0，2.6Hz，1H)。

181.ii)(3S，4S)-4-叠氮基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-醇

根据方法F，使8-溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(3.73克，15.6毫摩尔)与中间物181.i)(2克，15.6毫摩尔)偶合。在CC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题中间物被分离成米黄色固体(0.9克，20％产率)。MS(ESI，m/z)：287.2[M+H⁺]。

181.iii)8-((3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘

将中间物181.ii)(0.9克，3.1毫摩尔)在无水DMF(25毫升)中的溶液相继以NaH分散液(0.15克，1.2当量，60％纯度)与碘化甲烷(0.294毫升，1.5当量)处理，并将混合物在室温下搅拌1小时。使混合物于EA与水之间分配。以水与盐水洗涤有机相，以MgSO₄干燥，及浓缩。在CC(EA/MeOH 9∶1)后，标题中间物被分离成带黄色油(0.5克，53％产率)。

MS(ESI，m/z)：301.2[M+H⁺]。

181.iv)(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基胺

使中间物181.iii)(0.5克，1.7毫摩尔)在EtOH中的溶液于Pd(OH)₂(0.1当量)上，及1巴H₂下氢化3.5小时。滤出催化剂，并在减压下移除挥发性物质，而产生标题中间物，为黄色油(0.37克，81％产率)。

MS(ESI，m/z)：275.3[M+H⁺]。

181.v)6-(R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

根据方法H，使中间物181.iv)(0.175克，0.64毫摩尔)与中间物45.vi)(0.22克，1当量)偶合。在CC(EA/MeOH 9∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物被分离成带黄色泡沫物(0.025克，7.5％产率)。

MS(ESI，m/z)：521.3[M+H⁺]。

实施例182：6-((R)-5-{[(3S，4S)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法I，使中间物181.iv)(0.175克，0.64毫摩尔)与中间物48.v)(0.25克，1当量)偶合。在CC(EA/MeOH 9∶1，4∶1+1％NH₄OH)后，标题化合物被分离成米黄色泡沫物(0.085克，25％产率)。

MS(ESI，m/z)：537.3[M+H⁺]。

实施例183：(R)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-3-(4-甲氧基-苯基)-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自169.ii)与中间物119.ii)开始，标题化合物是被分离成淡黄色固体(40毫克，30％)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H⁺]。

实施例184：(R)-3-(4-乙氧基苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自170.i)与中间物119.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(50毫克，36％)。

MS(ESI，m/z)：477.9[M+H⁺]。

实施例185：(R)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-5-{[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮

根据方法H，并自171.i)与中间物119.ii)开始，标题化合物被分离成无色固体(26毫克，19％)。

MS(ESI，m/z)：500.2[M+H⁺]。

实施例186：6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮

根据方法F，并自中间物162.i)与4-氯-6-甲氧基-喹啉(市购)开始，标题化合物是被分离成淡黄色固体(3毫克，3％)。

MS(ESI，m/z)：506.1[M+H⁺]。

本发明化合物的药理学性质

活体外检测

实验方法：

此等检测已按照示于″关于以需气方式生长的细菌的稀释抗微生物易感染性试验的方法，第4版；公认标准：NCCLS文件M7-A4；临床实验室标准国家委员会：Villanova，PA，USA，1997″(“Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7-A4；National Committee for ClinicalLaboratory Standards：Villanova，PA，USA，1997”.)中的描述进行。最低抑制浓度(MIC；毫克/升)是在经阳离子调整的Mueller-Hinton培养基中，通过由微稀释方法，按照NCCLS指引(临床实验室标准国家委员会.关于稀释抗微生物易感染性的方法)(NCCLS guidelines(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility))测得。试验培养基的pH值为7.2-7.3。结果：

所有实施例化合物是针对数种革兰阳性与革兰阴性细菌测试。

抗细菌剂试验结果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。

实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798
实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	1	0.25	2	4	3	＜＝0.031
4	＜＝0.031	5	＜＝0.031	6	＜＝0.031	1	0.25	2	4	3	＜＝0.031
4	＜＝0.031	5	＜＝0.031	6	＜＝0.031	7	＜＝0.031	8	＜＝0.031	9	＜＝0.031
10	0.25	11	0.063	12	＜＝0.031	7	＜＝0.031	8	＜＝0.031	9	＜＝0.031
10	0.25	11	0.063	12	＜＝0.031	13	＜＝0.031	14	2	15	0.25
16	0.25	17	＜＝0.031	18	＜＝0.031	13	＜＝0.031	14	2	15	0.25
16	0.25	17	＜＝0.031	18	＜＝0.031	19	＜＝0.031	20	＜＝0.031	21	0.25
22	＜＝0.031	23	2	24	0.25	19	＜＝0.031	20	＜＝0.031	21	0.25
22	＜＝0.031	23	2	24	0.25	25	＜＝0.031	26	＜＝0.031	27	＜＝0.031
28	1	29	＜＝0.031	30	0.125	25	＜＝0.031	26	＜＝0.031	27	＜＝0.031
28	1	29	＜＝0.031	30	0.125	31	＜＝0.031	32	＜＝0.031	33	4
34	0.125	35	＜＝0.031	36	＜＝0.031	31	＜＝0.031	32	＜＝0.031	33	4
34	0.125	35	＜＝0.031	36	＜＝0.031	37	0.063	38	0.063	39	＜＝0.031
40	0.125	41	＜＝0.031	42	＜＝0.031	37	0.063	38	0.063	39	＜＝0.031
40	0.125	41	＜＝0.031	42	＜＝0.031	43	1	44	0.5	45	＜＝0.031
46	＜＝0.031	47	＜＝0.031	48	＜＝0.031	43	1	44	0.5	45	＜＝0.031
46	＜＝0.031	47	＜＝0.031	48	＜＝0.031	49	＜＝0.031	50	＜＝0.031	51	＜＝0.031
52	＜＝0.031	53	＜＝0.031	54	＜＝0.031	49	＜＝0.031	50	＜＝0.031	51	＜＝0.031
52	＜＝0.031	53	＜＝0.031	54	＜＝0.031	55	＜＝0.031	56	＜＝0.031	57	＜＝0.031
58	＜＝0.031	59	＜＝0.031	60	＜＝0.031	55	＜＝0.031	56	＜＝0.031	57	＜＝0.031
58	＜＝0.031	59	＜＝0.031	60	＜＝0.031	61	＜＝0.031	62	＜＝0.031	63	0.25
64	＜＝0.031	65	＜＝0.031	66	＜＝0.031	61	＜＝0.031	62	＜＝0.031	63	0.25
64	＜＝0.031	65	＜＝0.031	66	＜＝0.031	67	0.063	68	0.063	69	＜＝0.031

实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798
实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	70	＜＝0.031	71	＜＝0.031	72	＜＝0.031
73	＜＝0.031	74	0.5	75	＜＝0.031	70	＜＝0.031	71	＜＝0.031	72	＜＝0.031
73	＜＝0.031	74	0.5	75	＜＝0.031	76	＜＝0.031	77	0.25	78	＜＝0.031
79	0.25	80	＜＝0.031	81	0.125	76	＜＝0.031	77	0.25	78	＜＝0.031
79	0.25	80	＜＝0.031	81	0.125	82	＜＝0.031	83	0.25	84	＜＝0.031
85	0.25	86	＜＝0.031	87	＜＝0.031	82	＜＝0.031	83	0.25	84	＜＝0.031
85	0.25	86	＜＝0.031	87	＜＝0.031	88	0.125	89	＜＝0.031	90	4
91	＜＝0.031	92	0.25	93	＜＝0.031	88	0.125	89	＜＝0.031	90	4
91	＜＝0.031	92	0.25	93	＜＝0.031	94	2	95	0.125	96	＜＝0.031
97	＜＝0.031	98	＜＝0.031	99	＜＝0.031	94	2	95	0.125	96	＜＝0.031
97	＜＝0.031	98	＜＝0.031	99	＜＝0.031	100	0.063	101	0.5	102	4
103	＜＝0.031	104	＜＝0.031	105	＜＝0.031	100	0.063	101	0.5	102	4
103	＜＝0.031	104	＜＝0.031	105	＜＝0.031	106	＜＝0.031	107	＜＝0.031	108	0.25
109	＜＝0.031	110	8	111	0.125	106	＜＝0.031	107	＜＝0.031	108	0.25
109	＜＝0.031	110	8	111	0.125	112	＜＝0.031	113	＜＝0.031	114	＜＝0.031
115	1	116	＜＝0.031	117	＜＝0.031	112	＜＝0.031	113	＜＝0.031	114	＜＝0.031
115	1	116	＜＝0.031	117	＜＝0.031	118	0.25	119	＜＝0.031	120	＜＝0.031
121	＜＝0.031	122	＜＝0.031	123	＜＝0.031	118	0.25	119	＜＝0.031	120	＜＝0.031
121	＜＝0.031	122	＜＝0.031	123	＜＝0.031	124	＜＝0.031	125	＜＝0.031	126	＜＝0.031
127	＜＝0.031	128	＜＝0.031	129	0.063	124	＜＝0.031	125	＜＝0.031	126	＜＝0.031
127	＜＝0.031	128	＜＝0.031	129	0.063	130	0.25	131	＜＝0.031	132	0.063
133	2	134	＜＝0.031	135	＜＝0.031	130	0.25	131	＜＝0.031	132	0.063
133	2	134	＜＝0.031	135	＜＝0.031	136	0.25	137	＜＝0.031	138	＜＝0.031
139	＜＝0.031	140	0.25	141	＜＝0.031	136	0.25	137	＜＝0.031	138	＜＝0.031
139	＜＝0.031	140	0.25	141	＜＝0.031	142	＜＝0.031	143	＜＝0.031	144	0.063
145	0.125	146	0.063	147	0.25	142	＜＝0.031	143	＜＝0.031	144	0.063
145	0.125	146	0.063	147	0.25	148	0.5	149	0.063	150	＜＝0.031
151	0.063	152	0.063	153	4	148	0.5	149	0.063	150	＜＝0.031

实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798
实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	实施例的化合物	金黄色葡萄球菌A798	154	0.063	155	＜＝0.031	156	＜＝0.031
157	＜＝0.031	158	＜＝0.031	159	＜＝0.031	154	0.063	155	＜＝0.031	156	＜＝0.031
157	＜＝0.031	158	＜＝0.031	159	＜＝0.031	160	＜＝0.031	161	＜＝0.031	162	＜＝0.031
163	＜＝0.031	164	＜＝0.031	165	＜＝0.031	160	＜＝0.031	161	＜＝0.031	162	＜＝0.031
163	＜＝0.031	164	＜＝0.031	165	＜＝0.031	166	＜＝0.031	167	＜＝0.031	168	＜＝0.031
169	0.5	170	0.25	171	0.063	166	＜＝0.031	167	＜＝0.031	168	＜＝0.031
169	0.5	170	0.25	171	0.063	172	＜＝0.031	173	＜＝0.031	174	＜＝0.031
175	＜＝0.031	176	＜＝0.031	177	0.125	172	＜＝0.031	173	＜＝0.031	174	＜＝0.031
175	＜＝0.031	176	＜＝0.031	177	0.125	178	0.063	179	＜＝0.031	180	＜＝0.031
181	0.25	182	＜＝0.031	183	0.25	178	0.063	179	＜＝0.031	180	＜＝0.031
181	0.25	182	＜＝0.031	183	0.25	184	0.5	185	0.5	186	＜＝0.031

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途，

其中，

R¹表示氢、烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W及X中的一个或两个表示N，而其余各表示CH，或在X的情况中表示CR^a；

R^a表示氢或卤素；

R⁶表示氢或(C₁-C₄)烷基；

·A表示N；B表示N；D表示键；E表示CH₂或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R⁴表示H，且R³与R⁵一起形成亚基甲桥；且m与n各表示整数1；或

·A表示N；B表示CH；D表示^*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥，或R^d、R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示羟基；m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示^*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示C(OH)，D表示^*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示^*-CO-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·A表示N，B表示CH，D表示^*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H，(C₁-C₄)烷基，或(C₂-C₄)烷基，其被羟基单-或二取代；且m与n各表示整数0；

G表示未取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′是独立表示O或S；和

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，其中，

R⁶表示氢；

·A表示N；B表示N；D表示键；E表示CH₂或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一以形成羰基；且m与n各表示整数1；或

·A表示N，B表示CH，D表示^*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·A表示N；B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；且

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S。

3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，其中所述式(I)化合物为式(I_P1)化合物，

其中，

R¹表示烷氧基、卤素或氰基；

R^a表示氢或卤素；

·A表示N，B表示CH，D表示^*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

G表示选自以下的基团：

其中，

Q与Q′独立表示O或S；且

R^N1与R^N2独立表示(C₁-C₄)烷基，或与它们携带的氮一起形成吡咯烷环；

或此种化合物的药学上可接受盐。

4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，其中所述式(I)化合物选自以下的化合物：

6-{5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

3-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-苯甲腈；

(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪1-基甲基]-3-(4-丙基-苯基)-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(4--3-甲基-苯基)-5-[4-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮；

(3R^*，4S^*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸乙基酯；

(3R^*，4S^*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-4-{[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-吡咯烷-3-羧酸；

6-((R)-5-{[(3R^*，4R^*)-4-甲氧基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-((R)-5-{[(3R^*，4R^*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3R^*，4R^*)-4-羟基-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR^*，6aR^*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

6-{{(R)-5-[(3aR^*，6aR^*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR^*，6aR^*)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-羰基]-噁唑烷-2-酮；

6-{(R)-5-{[(3aR^*，6aR^*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-{[(3aR^*，6aR^*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；

(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-5-[(3aR^*，6aR^*)-5-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-噁唑烷-2-酮；

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({(2-羟基-乙基)-[1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

6-[(R)-5-({[1-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物用于预防或治疗细菌感染。

6.一种式(I_N)化合物，

其中，

R¹表示氢、烷氧基、卤素或氰基；

U、V、W及X中的一或两个表示N，而其余各表示CH，或在X的情况中表示CR^a；

R^a表示氢或卤素；

R⁶表示氢或(C₁-C₄)烷基；

A表示N；

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R⁴表示H，且R³与R⁵一起形成亚甲基桥；及m与n各表示整数1；或

·B表示CH；D表示^*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键，或R^d、R²、R³及R⁵各表示H，且R^e与R⁴一起形成亚甲基桥，或R^d、R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R²表示羟基；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示^*-CONH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示C(OH)，D表示^*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH，D表示^*-CO-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH，D表示^*-CH₂-N(R^f)-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂、CH₂CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，R^f表示H或(C₁-C₄)烷基，且m与n各表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或(C₂-C₄)烷基，其被羟基单-或二取代；且m与n各表示整数0；

G表示未取代的苯基，在位置3或4上被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基是独立选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基、氰基、卤素及-NR^N1R^N2；或

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

R^h表示氢或氟；

M表示CH或N；且Q与Q′是独立表示O或S；且

R^N1与R^N2是独立表示(C₁-C₄)烷基，或与它们携带的氮一起形成吡咯烷环；

或所述化合物的盐。

7.根据权利要求6所述的式(IN)化合物，其中，

R⁶表示氢；

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，或R⁴与R⁵表示H，且R²与R³和连接到它们上的碳原子一起形成羰基，或R²与R³表示H，且R⁴与R⁵和连接到它们上的碳原子一起形成羰基；及m与n各表示整数1；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂、CO或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；且

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′是独立表示O或S；

或所述化合物的盐。

8.根据权利要求6所述的式(I_N)化合物，所述化合物具有式(I_N-P1)，

(I_N-P1)

其中，

R¹表示烷氧基、卤素或氰基；

R^a表示氢或卤素；

A表示N；

·B表示CH，D表示^*-CH₂-NH-，其中星号表示连接至B的键，E表示CH₂或CO，R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且m与n各表示整数0；或

G表示位置5上被单取代的吡啶-2-基，其中所述取代基选自(C₁-C₄)烷基与氟烷基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

Q与Q′独立表示O或S；且

或所述化合物的盐。

9.根据权利要求6所述的式(I_N)化合物，其中U、W及X中的两个表示N，而其余及V各表示CH，或在X的情况中表示CR^a；其中R^a表示氢或氟；

或所述化合物的盐。

10.根据权利要求6所述的式(I_N)化合物，其中A表示N；且

·B表示N；D表示键；E表示CH₂或^*-COCH₂-，其中星号表示连接至B的键；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；且m与n各表示整数1；或

·B表示CH；D表示^*-CH(R^d)-N(R^e)-，其中星号表示连接至B的键；E表示CH₂或CO；R^d、R²、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^e表示H或(C₁-C₄)烷基，或R^e、R³、R⁴及R⁵各表示H，且R^d与R²一起形成键；m表示整数1，且n表示整数0；或

·B表示CH；D表示NR^g；E表示CH₂、CH₂CH₂或CO；R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；R^g表示H、(C₁-C₄)烷基或2-羟乙基；且m与n各表示整数0；

或所述化合物的盐。

11.根据权利要求6至10中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中R²、R³、R⁴及R⁵各表示H；

或所述化合物的盐。

12.根据权利要求6、7或9至11中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中E表示CH₂或CH₂CH₂；

或所述化合物的盐。

13.根据权利要求6至12中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中m表示整数0或1，且n表示整数0；

或所述化合物的盐。

14.根据权利要求6至13中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中G表示在位置4被单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、氟烷基、氟烷氧基及卤素；

或所述化合物的盐。

15.根据权利要求6、7或9至13中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中，

G表示6，7-二氢-[1，4]二噁英并[2，3-c]哒嗪-3-基；或

G表示选自以下的基团：

其中，

M表示CH或N；且Q与Q′独立表示O或S；

或所述化合物的盐。

16.根据权利要求6、7或9至13中任意一项所述的式(I_N)化合物，其中G表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基或2-氧代-1，2-二氢-喹啉-7-基；

或所述化合物的盐。

17.根据权利要求6所述的式(I_N)化合物，所述化合物选自列示于权利要求4中的化合物，但以下化合物除外：

或所述化合物的盐。

18.一种根据权利要求6所述的式(I_N)化合物或其药学上可接受的盐用作药剂。

19.一种医药组合物，该组合物含有根据权利要求6所述的式(I_N)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂。

20.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，其中式(I)化合物为根据权利要求6至17中任意一项的式(I_N)化合物或其药学上可接受的盐。

21.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗细菌感染，其中所述式(I)化合物为根据权利要求6至17中任意一项所述的式(I_N)化合物或其药学上可接受的盐。