KR20090130086A

KR20090130086A - 옥사졸리디논 항생물질

Info

Publication number: KR20090130086A
Application number: KR1020097022518A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 부르; 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게오르그 루에디; 쟌-필립페 수리베트; 코르넬리아 줌브룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2009-12-17
Also published as: CN102746297B; CA2679071A1; ES2557172T3; RU2470022C2; EP2915813B1; CN102746296A; CN102746296B; EP2144910B1; ES2622961T3; CA2876878A1; WO2008126034A2; WO2008126034A3; EP2144910A2; AU2008238904A1; CN101679415A; CL2008001002A1; CA2679071C; TWI411434B; ES2618492T3; JP5427770B2

Abstract

본 발명은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 화학식 (I) 화합물, 또는 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

화학식 I

U, V, W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, B, D, E, G, m과 n은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 화학식 (I)의 특정 화합물은 신규하고 본 발명의 일부이다.

옥사졸리디논(oxazolidinone)

Description

옥사졸리디논 항생물질{OXAZOLIDINONE ANTIBIOTICS}

본 발명은 신규한 항생 유도체, 이들을 함유하는 제약학적 항균 조성물, 그리고 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 이들 화합물은 다양한 인간과 가축 병원균(pathogen), 특히, 그람-양성(gram-positive)과 그람-음성(gram-negative) 호기성 세균(aerobic bacteria)과 혐기성 세균(anaerobic bacteria), 그리고 항산균(mycobacteria)에 효과적인 항균제(antimicrobial agent)이다.

항생제의 집중적인 이용으로 인하여, 미생물이 유전적으로 기초된 내성 기전(resistance mechanism)을 발생시키는 선택적 진화 압력(selective evolutionary pressure)이 가중되고 있다. 현대의 의약과 사회-경제적 행태(socio-economic behaviour)는 예로써, 인공 관절(artificial joint) 내에서 병원성 미생물(pathogenic microbe)에 대한 느린 성장 환경을 발생시키고, 예로써, 면역-약화된 환자(immuno-compromised patient)에서 장기 숙주 보균자(long-term host reservoir)를 지원함으로써 내성 발생(resistance development)의 문제를 악화시킨다.

병원 환경(hospital setting)에서, 감염의 주요 원인으로 점증하는 숫자의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)과 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성화되어, 치료가 불가능하지 않지만 어려워지고 있다:

- 황색포도상구균(S. aureus)은 ß-락탐, 퀴놀론과 반코마이신(vancomycin) 내성이다;

- 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae)은 페니실린(penicillin), 퀴놀론 항생제와 신규한 마크롤라이드(macrolide)에 내성이 발생하고 있다;

- 엔테로코커스(Enteroccocci)는 퀴놀론과 반코마이신 내성이고, ß-락탐 항생제는 이들 균주에 전혀 무효하다.

- 장내세균(Enterobacteriaceae)은 세팔로스포린과 퀴놀론 내성이다.

- 녹농균(P. aeruginosa)은 ß-락탐과 퀴놀론 내성이다.

게다가, 현재 이용되는 항생제로 치료 동안 선택된 새로 출현하는 생물체, 예를 들면, 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.) 또는 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)는 병원 환경에서 실질적인 문제로 부상하고 있다. 이에 더하여, 지속적인 감염을 유발하는 미생물이 소화성 궤양(peptic ulcer) 또는 심장 질환(heart disease)과 같은 중증 만성 질환의 원인체(causative agent) 또는 보조인자(cofactor)인 것으로 점점 인식되고 있다.

특정 항균제가 WO 2006/081289로부터 공지되어 있지만, 이들 항균제는 옥사졸리디논 모이어티(moiety)를 내포하지 않는다. 다른 항균제가 WO 2002/050040에서 개시되지만, 이들 항균제에서 피페라진 고리(piperazine ring)는 퀴놀린 유사체 모 이어티에 직접적으로 결합되지 않는다. 중추신경계(central nervous system)에 효과를 나타내는 특정 옥사졸리디논 유도체가 EP0300272로부터 공지된다.

본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제시된다:

1) 본 발명의 첫 번째 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

R ¹ 은 수소, 알콕시, 할로겐 또는 시아노(바람직하게는, 알콕시)이고;

U, V, W와 X(바람직하게는, U, W와 X) 중에서 1개 또는 2개(바람직하게는, 2개)는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 는 수소 또는 할로겐이고;

R ⁶ 은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ⁴ 는 H이고, R ³ 과 R ⁵ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교(methylene bridge)를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 C(OH)이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 기이거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CO-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 하이드록시로 단일- 또는 이중-치환된 (C₂-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

R ^N1 과 R ^N2 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 그들을 보유하는 질소와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.

2) 본 발명의 다른 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

R ⁶ 은 수소이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택된 기이거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO(특히, CH₂ 또는 CO)이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2(바람직하게는, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시와 할로겐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

3) 본 발명의 다른 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂, 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO(특히, CH₂ 또는 CH₂CH₂)이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이다.

4) 본 발명의 다른 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물(화학식 (I_P1) 화합물), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

R ¹ 은 알콕시, 할로겐 또는 시아노(바람직하게는, 알콕시)이고;

U, V, W와 X(바람직하게는, U, W, 와 X) 중에서 1개 또는 2개(바람직하게는, 2개)는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 은 수소 또는 할로겐(바람직하게는, 수소)이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고;

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

5) 본 발명의 다른 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물(화학식 (I_CE _- _P1) 화합물), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:

R ¹ 은 알콕시이고;

U, W와 X 중에서 2개는 N이고, 나머지는 CH이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 C(OH)이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고;

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

6) 본 발명의 다른 구체예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1) 내지 5) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 A는 C(OH)이고, B는 N이다.

7) 본 발명은 또한, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

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(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페 라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-메톡시-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-디메틸아미노-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(3-플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나 프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸} -2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-(5-{2-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(S)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1- (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]- 메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(3R*,4S*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3R*,4S*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산;

6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(그 중에서도 특히, 6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원);

6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

6-((R)-5-{[(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

6-[(R)-5-({[4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

6-(5-{2-[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-(5-{2-[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진- 3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{{(R)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-퀴놀린-4-일-피페라진-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-원;

[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원 ;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2- 옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-{5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{2-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

N-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아마이드;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복 실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-아마이드;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피 페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({(2-하이드록시-에틸)-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

상기 목록에서 44개의 앞쪽 화합물은 특정의 하위-구체예를 구성한다.

8) 구체예 7)에 열거된 화합물 이외에, 본 발명은 또한, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

6-[(R)-5-({[3-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아마이드;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}- 메틸)-3-페닐-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-클로로-4-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-디메틸아미노-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아 제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조티아졸-6-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조티아졸-5-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-({[1-(6-메톡 시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

7-플루오르-6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-[(R)-5-({[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)- 2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메 틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-((R)-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-(4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4- 일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원.

9) 다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아마이드;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-6-{5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-6-{5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-페닐-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-트리플루오르메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-6-(5-{2-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-6-(5-{2-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(3S,4R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3R,4S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3S,4R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3- 카르복실산;

(3R,4S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산;

6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(3R,4R)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- 피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

6-[(R)-5-({[(3S,4S)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(3S,4R)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(3R,4S)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤 리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

6-((R)-5-{2-[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{2-[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{2-[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{2-[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이 클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aS,6aS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR,6aR)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{{(R)-5-[(3aS,6aS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{{(R)-5-[(3aR,6aR)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aS,6aS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR,6aR)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-{[(3aR,6aR)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-{[(3aS,6aS)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR,6aR)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aS,6aS)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR,6aR)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aS,6aS)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원 ;

[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-6-{5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

(S)-6-{5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-아마이드;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

상기 목록에서 52개의 앞쪽 화합물은 특정의 하위-구체예를 구성한다.

10) 구체예 9)에 열거된 화합물 이외에, 본 발명은 또한, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 상기 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

6-[(R)-5-({[(R)-3-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-3-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-페닐-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

11) 본 발명은 또한, 화학식 (I_N)의 신규한 항생 화합물에 관계한다:

R ^a 은 수소 또는 할로겐이고;

R ⁶ 은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

A는 N이고,

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별 표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ⁴ 는 H이고, R ³ 과 R ⁵ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CO-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 하이드록시로 단일- 또는 이중-치환된 (C₂-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되 고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

12) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11)에 따른 화학식 (I_N)의 신규한 항생 화합물에 관계한다:

R ⁶ 은 수소이고;

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO(특히, CH₂ 또는 CO)이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

13) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11)에 따른 화학식 (I_N)의 신규한 항생 화합물(화학식 (I_N-_P1)의 화합물)에 관계한다,

R ^a 은 수소 또는 할로겐(바람직하게는, 수소)이고;

A는 N이고;

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4 에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2(바람직하게는, (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시와 할로겐)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공하는데, 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.

본 특허 출원에서, 물결선(wavy line)에 의해 끊긴 단일 결합은 그려진 라디칼의 부착 지점을 도시한다. 가령, 아래에 그려진 라디칼

은 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 기이다.

“할로겐”은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르, 클로르 또는 브롬, 가장 바람직하게는, 플루오르 또는 클로르를 지칭한다. 다른 구체예에서, 치환기 R^a 와 R¹에서 이용되는 할로겐은 바람직하게는, 플루오르이다.

단독으로 또는 조합으로 이용되는 “알킬”은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 가지형 사슬 알킬 기를 지칭한다. “(C_x _-y)알킬(x와 y는 각각 정수)”은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, C ₁ _-4 - 알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸과 tert-부틸이 포함된다. 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필과 iso-프로필이다. 가장 바람직하게는, 에틸과 메틸이다.

“하이드록시로 단일- 또는 이중-치환된 (C₂-C₄)알킬”은 1개 또는 2개 수소 원자가 하이드록시로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 (C₂-C₄)알킬 기를 의미한다. 이런 기의 실례는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1,3-디하이드록시-프로판-2-일과 2,3-디하이드록시프로판-1-일이다. 바람직하게는, 2-하이드록시에틸이다.

단독으로 또는 조합으로 이용되는 “알콕시”는 알킬-O- 기를 지칭하는데, 여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다. “(C_x-C_y)알콕시(x와 y는 각각 정수)”는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 가령, (C₁-C₄)알콕시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시와 tert-부톡시가 포함된다. 바람직하게는, 에톡시와 메톡시이다. 가장 바람직하게는, 메톡시이다.

“플루오르알킬”은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하고, 하나 이상(전체도 가능)의 수소 원자가 플루오르로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. “(C_x-C_y)플루오르알킬(x와 y는 각각 정수)”은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오르알킬 기를 지칭한다. 가령, (C₁-C₃)플루오르알킬 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하고 1개 내지 7개의 수소 원자가 플루오르로 치환된다. 플루오르알킬 기의 대표적인 실례에는 트리플루오르메틸과 2,2,2-트리플루오르에틸이 포함된다. 바람직하게는, 트리플루오르메틸이다.

“플루오르알콕시”는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하고, 하나 이상(전체도 가능)의 수소 원자가 플루오르로 치환된 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. “(C_x-C_y)플루오르알콕시(x와 y는 각각 정수)”는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오르알콕시 기를 지칭한다. 가령, (C₁-C₃)플루오르알콕시 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하고 1개 내지 7개의 수소 원자가 플루오르로 치환된다. 플루오르알콕시 기의 대표적인 실례에는 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시와 2,2,2-트리플루오르에톡시가 포함된다. 바람직하게는, (C₁)플루오르알콕시 기, 예를 들면, 트리플루오르메톡시와 디플루오르메톡시이다. 가장 바람직하게는, 트리플루오르메톡시이다.

“치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐”을 나타내는 G(여기서 치환기는 화학식 (I) 및/또는 화학식 (I_N)에서 정의된 바와 동일하다)의 실례는 페닐, 3-트리플루오르메톡시-페닐, 4-트리플루오르메톡시-페닐, 4-브로모-3-플루오르-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 4-플루오르-페닐, 3-트리플루오르메틸-페닐, 3-클로로-4-플루오르-페닐, 4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐, 4-(디플루오르메톡시)-페닐, 3-시아노-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-n-프로필-페닐, 4-에틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3,4-디플루오르-페닐, 4-플루오르-3-메틸-페닐, 4-브로모-3-메틸-페닐, 3-브로모-4-메틸-페닐, 4-메톡시-3-트리플루오르메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐과 3-플루오르-4-메틸-페닐로 구성된 군에서 선택된다. 이들 기 이외에, 다른 실례는 3-플루오르-페닐이다. 바람직한 기는 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환되는데, 여기서 치환기는 화학식 (I) 및/또는 화학식 (I_N)에서 정의된 바와 동일하다. 바람직하게는, 이들 치환기는 (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

“위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일(여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루 오르알킬로 구성된 군에서 선택된다)”를 나타내는 G의 실례는 3-메틸-피리딘-6-일과 3-트리플루오르메틸-피리딘-6-일이다.

화학식 (I) 및/또는 화학식 (I_N)에서 “아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기:

(R ^h 는 수소 또는 플루오르이고, M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다)”를 나타내는 G의 실례는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-5-일과 벤조옥사졸-6-일이다. 다른 구체예에서, 실례는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-6-일, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일, 벤조티아졸-6-일과 벤조옥사졸-6-일이다. 또 다른 구체예에서, 실례는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일과 벤조티아졸-6-일이다. 바람직하게는, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일과 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일이다. 또 다른 구체예에서, 바람직하게는, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일과 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일이다.

이런 기의 다른 실례는 아래의 기[화학식 (I_P1), (I_N _- _P1) 및/또는 화학식 (I_CE _-P1)의 치환기 G에서 이용된 바와 동일하다]인데, 여기서

G는 “아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기:

(Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다)”이다.

이런 기의 바람직한 실례는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조티아졸-6-일과 벤조옥사졸-6-일이다. 더욱 바람직하게는, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일과 벤조티아졸-6-일이다.

(C₁-C₄)알콕시-카르보닐을 나타내는 R ² 의 실례는 에톡시-카르보닐이다.

-NR^N1R^N2 기의 실례는 디메틸아미노와 피롤리딘-1-일이다.

구체예 i) 또는 viii)에 따른 화학식 (I) 또는 (I_N) 화합물이 아래의 단편:

을 보유하는 경우에,

- A가 N이고, B가 CH이고, D가 NR^c이고; R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 가 각각 H이고, R ^c 가 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m이 정수 1이고, n이 정수 0이면;

이런 단편은 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1,5-디일 기(바람직하게는, (3aR*,6aR*)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1,5-디일 기)이고, 여기서 A는 위치 5에서 질소 원자에 해당하고;

- A가 N이고, B가 CH이고, D가 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 가 각각 H이고, R ^d 와 R ² 가 서로 합쳐 결합을 형성하고, m이 정수 1이고, n이 정수 0이면;

이런 단편은 6-N(R^e)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일(바람직하게는, 6-N(R^e)-(1α,5α,6α)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)이고, 여기서 A는 위치 3에서 질소 원자에 해당하고;

- A가 N이고, B가 CH이고, D가 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 가 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하고, m이 정수 1이고, n이 정수 0이면;

이런 단편은 헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1,5-디일 기(바람직하게는, (3aR*,6aR*)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1,5-디일 기)이고, 여기서 A는 위치 1에서 질소 원자에 해당하고;

- A가 N이고, B가 N이고, D가 단일 결합이고, R ² 와 R ⁴ 가 H이고, R ³ 과 R ⁵ 가 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하고, m과 n이 각각 정수 1이면;

이런 단편은 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2,5-디일 기(바람직하게는, (1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2,5-디일 기)이고, 여기서 A는 위치 5에서 질소 원자에 해당한다.

하기에서, 본 발명의 다른 구체예가 기술된다:

14) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 13) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 옥사졸리딘-2-원 고리의 위치 5에서 입체중심은 (R)-배열로 존재한다:

.

15) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 13) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 옥사졸리딘-2-원 고리의 위치 5에서 입체중심은 (S)-배열로 존재한다:

.

16) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 14) 또는 15) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 U, V, W와 X(바람직하게는, U, V와 W, 그 중에서도 특히, W) 중에서 하나는 N이고, 나머지 각각은 CH 또는, X의 경우에, CR^a이고, R ¹ 은 수소, 알콕시, 할로겐 또는 시아노(그 중에서도 특히, 수소 또는 알콕시)이고, R ⁶ 은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬(특히, 메틸)이다.

17) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 또는 14) 내지 16) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 R ⁶ 은 수소이다.

18) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데 , 여기서 R ¹ 은 알콕시(특히, 메톡시)이다.

19) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 U, W와 X 중에서 2개(바람직하게는, U와 W 또는 W와 X)는 N이고, 나머지와 V는 각각 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고, R ^a 은 수소 또는 플루오르이다.

20) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 U와 W는 각각 N이고, V는 CH이고, X는 CR^a이고, R ^a 은 수소 또는 플루오르(특히, 플루오르)이다.

21) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 W와 X는 각각 N이고, U와 V는 각각 CH이다.

22) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 17), 19) 또는 20) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 R ^a 은 수소이다.

23) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12) 또는 14) 내지 22) 중에서 어 느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 A는 N이고,

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하고; m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO(특히, CH₂ 또는 CH₂CH₂)이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이다.

24) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12) 또는 14) 내지 22) 중에서 어 느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 A는 N이고,

- B는 CH이고, D는 NR ^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH ( R ^d )-N( R ^e )-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이다.

25) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 23) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이다.

26) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12) 또는 14) 내지 25) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 E는 CH₂ 또는 CH₂CH₂이다.

27) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 25) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 E는 CH₂이다.

28) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 25) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 E는 CO이다.

29) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 A는 N이고, B는 N이다.

30) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 A는 N이고, B는 CH 또는 C(OH)이다.

31) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 또는 30) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 m은 정수 0 또는 1이고, n은 정수 0이다.

32) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 또는 30) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 m은 정수 1이고, n은 정수 0 또는 1이다.

33) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12), 14) 내지 23), 25), 또는 27) 내지 29) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 고리

는 7-원 고리(seven-membered ring)이다, 다시 말하면, 정수 m과 n의 합이 3이다(특히, m은 정수 2이고, n은 정수 1이다).

34) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 23), 25), 또는 27) 내지 30) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 고리

는 6-원 고리(six-membered ring)이다, 다시 말하면, 정수 m과 n의 합이 2이다(특히, m과 n은 각각 정수 1이다).

35) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 고리

는 5-원 고리(five-membered ring)이다, 다시 말하면, 정수 m과 n의 합이 1이다(특히, m은 정수 1이고, n은 정수 0이다). 본 발명의 이형에서, B가 입체중심이고 CH를 나타내면, 5-원 고리의 입체중심 B에서 절대 배열(absolute configuration)은 (R)이다. 본 발명의 다른 이형에서, 5-원 고리의 입체중심 B에서 절대 배열은 (S)이다.

36) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 28) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 고리

는 4-원 고리(four-membered ring)이다, 다시 말하면, m과 n은 각각 정수 0이다.

37) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 또는 14) 내지 36) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

38) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12) 또는 14) 내지 37) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

39) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 38) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

40) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 39) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

41) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 40) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 위치 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

42) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 41) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 위치 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환된 페닐이고, 위치 4에서 치환기는 (C₁-C₃)알킬(특히, 메틸과 에틸), 메톡시, 트리플루오르메틸, (C₁)플루오르알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 선택된다.

43) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 또는 14) 내지 37) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

44) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12) 또는 14) 내지 38) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

45) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 39), 43) 또는 44) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이다.

46) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 14) 내지 37) 또는 43) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 아래 화학식의 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q'는 O 또는 S이다.

47) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12), 14) 내지 38), 43), 44) 또는 46) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 아래 화학식의 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리이고:

M은 CH 또는 N이고, Q'는 O 또는 S이다.

48) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12), 14) 내지 38), 43), 44), 46) 또는 47) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 M은 CH이다.

49) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 12), 14) 내지 38), 43), 44), 46) 또는 47) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 M은 N이다.

50) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 39) 또는 43) 내지 49) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 Q'는 S이다.

51) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 39) 또는 43) 내지 49) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 Q'는 O이다.

52) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 37), 43), 46), 48) 또는 50) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 R ^h 는 수소이다.

53) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 39), 43) 내지 45) 또는 48) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 Q는 S이다.

54) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11) 내지 38), 43) 또는 44) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로- 2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일 또는 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일이다.

55) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 11), 14) 내지 37), 43) 또는 46) 중에서 어느 하나에 따른 화합물에 관계하는데, 여기서 G는 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 또는 7-플루오르-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일이다.

56) 본 발명은 또한, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 구체예 1)에 따른 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염; 또는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 유용한 이들 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염에 관계하는데, 여기서 치환기 또는 기의 의미는 구체예 11) 내지 55) 중에서 어느 하나에서 상기 치환기 또는 기에 대하여 제공된 의미로 대체된다.

57) 구체예 11)에 정의된 바와 같은 화학식 (I_N)의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 제외하고 구체예 7)에 열거된 화합물로부터 선택된다:

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피 페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원.

58) 구체예 57)의 화합물 이외에, 구체예 11)에 정의된 바와 같은 화학식 (I_N)의 다른 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 제외하고 구체예 8)에 열거된 화합물로부터 선택된다:

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원.

59) 다른 구체예에서, 구체예 11)에 정의된 바와 같은 화학식 (I_N)의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 제외하고 구체예 9)에 열거된 화합물로부터 선택된다:

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원.

60) 구체예 59)의 화합물 이외에, 구체예 11)에 정의된 바와 같은 화학식 (I_N)의 다른 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 제외하고 구체예 10)에 열거된 화 합물로부터 선택된다:

61) 본 발명은 또한, A가 C(OH)이고 B가 N인 화학식 (I) 화합물에 관계하는데, 이들은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥 소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _-P1)의 화합물은 입체이성질체(steroisomer)의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

입체이성질체의 상대적 배열은 아래와 같이 표시된다: 가령, 6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원은 6-{(R)-5-{[(3aR,6aR)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원, 또는 6-{(R)-5-{[(3aS,6aS)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원, 또는 이들 2가지 입체이성질체의 혼합물을 명명한다.

구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 인간과 수의 의약에서 화학치료 활성 화합물(chemotherapeutic active compound)로서, 그리고 특히, 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면, 중합체(polymer), 윤활제(lubricant), 페인트(paint), 섬유(fibre), 가죽(leather), 종이(paper)와 목재(wood) 내에 무기와 유기 물질을 보존하기 위한 물질로서 이용에 적합하다.

본 발명에 따른 이들 화합물은 특히, 세균과 세균-유사 생물체에 특히 효과적이다. 이런 이유로, 이들 화합물은 인간과 수의 의학에서, 병원균에 의해 유발된 국소와 전신 감염 및 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀리플라부스(E. casseliflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitis), 기관지염(bronchitis), 편도선염(tonsillitis)과 유양 돌기염(mastoiditis); 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 그룹 C와 G 연쇄상구균(streptococci), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실 루스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염에 관련된 인두염(pharyngitis), 류머티스열(rheumatic fever)과 사구체신염(glomerulonephritis); 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라균(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 호흡기관(respiratory tract) 감염; 베타-락탐(beta-lactam), 반코마이신(vancomycin), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 퀴놀론(quinolone), 클로람페니콜(chloramphenicol), 테트라사이클린(tetracycline)과 마크롤라이드(macrolide)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 항생제에 내성을 나타내는 균주를 비롯하여, 황색포도상구균(S. aureus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus), 엔테로코커스 페칼리스(E. faecalis), 엔테로코커스 패시움(E. faecium), 엔테로코커스 두란스(E. durans)에 의해 유발되는, 심장내막염(endocarditis)과 골수염(osteomyelitis)을 비롯한 혈액과 조직 감염; 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. haemolyticus) 등), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 무유성연쇄상구균(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 집락 연쇄상구균(minute colony streptococci)), 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라 에(Bartonella henselae)에 의한 감염에 관련된 피부와 연조직(soft tissue) 단순 감염과 농양(abscess), 그리고 산욕열(puerperal fever); 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 코아귤라제-음성 포도상구균 종(coagulase-negative staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)에 의한 감염에 관련된 급성 단순 요로 감염(uncomplicated acute urinary tract infection); 요도염(urethritis)과 자궁경부염(cervicitis); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리디움(Treponema pallidum), 유레아플라즈마(Ureaplasma urealyticum), 또는 임질균(Neiserria gonorrhoeae)에 의한 감염에 관련된 성감염 질환(sexually transmitted disease); 황색포도상구균(S. aureus)(식중독(food poisoning)과 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome)), 또는 그룹 A, B와 C 연쇄상구균(streptococci)에 의한 감염에 관련된 독소 질환(toxin disease); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염에 관련된 궤양(ulcer); 재귀열보렐리아(Borrelia recurrentis)에 의한 감염에 관련된 전신 열병 증상(systemic febrile syndrome); 라임병균(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염에 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 임질균(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균(S. aureus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농연쇄상구균(S. pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염에 관련된 결막염(conjunctivitis), 각막염(keratitis)과 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염에 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합(Mycobacterium avium complex, MAC) 질환; 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프래(M. leprae), 미코박테리움 파라튜베르쿨로시스(M. paratuberculosis), 미코박테리움 칸사시(M. kansasii), 또는 미코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 유발된 감염; 캄필로박터 제쥬니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염에 관련된 위장염(gastroenteritis); 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염에 관련된 장내 원충(intestinal protozoa); 비리던스 연쇄상구균(viridans streptococci)에 의한 감염에 관련된 치성 감염(odontogenic infection); 보르데텔라 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염에 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염에 관련된 가스 괴저(gas gangrene); 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염에 관련된 동맥경화증(atherosclerosis) 또는 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 비롯한 세균 감염에 관련된 질환의 예방(prophylaxis)과 화학요법(chemotherapy)에 특히 적합하다.

구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 대장균(E. coli), 폐렴막대균(Klebsiella pneumoniae)과 다른 장내세균(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 종(Acinetobacter spp.), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenothrophomonas maltophilia), 수막염균(Neisseria meningitidis), 바실루스 시리우스(Bacillus cereus), 탄저균(Bacillus anthracis), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)와 박테로이데스 종(bacteroides spp.)과 같은 세균에 의해 매개되는 감염의 치료를 위한 약제의 제조에도 유용하다.

구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 난열형 말라리아(Plasmodium malaria), 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 폐포자충(Pneumocystis carinii), 파동편모충(Trypanosoma brucei)과 리슈만편모충(Leishmania spp.)에 의해 유발되는 원충 감염(protozoal infection)을 치료하는 데에도 유용하다.

상기 병원균 목록은 단지 실례로서 해석되고, 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

이런 이유로, 본 발명의 한 측면은 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _-P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.

인간에서 뿐만 아니라 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이와 가금과 같은 다른 종에서 세균 감염 역시 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)을 이용하여 치료될 수 있다.

본 발명은 또한, 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염(pharmacologically acceptable salt), 그리고 이들 화합물의 조성물(composition)과 제제(formulation)에 관계한다.

구체예 1), 4) 및/또는 5)에 따른 화학식 (I), (I_P1), 및/또는 화학식 (I_CE _-P1)의 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 각각 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

구체예 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물에 대한 언급은 적절하고 편의한 경우에, 이들 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 지칭하는 것으로 간주된다.

“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참고할 수 있다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물은 활성제(active agent)로서 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 최소한 하나의 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물(또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염)과 선택적으로, 담체 및/또는 희석제 및/또는 어쥬번트를 함유하고, 공지의 항생물질을 추가로 함유할 수 있다.

상기한 바와 같이, 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물, 이들의 염과 이들의 제제를 함유하는 치료에 유용한 작용제 역시 본 발명의 범위에 포함된다.

구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.

이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).

본 발명의 다른 측면은 환자에서 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관계하 는데, 상기 방법은 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE-P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다.

게다가, 화학식 (I) 화합물(이들 화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 용도 등에 상관없이)에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 (I_P1) 및/또는 화학식 (I_CE _- _P1)의 화합물에 필요에 따라 변경 적용된다.

더 나아가, 화학식 (I_N) 화합물(이들 화합물 자체, 이들의 염, 이들 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 조성물, 이들 화합물 또는 이들의 염의 용도 등에 상관없이)에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 (I), (I_P1) (I_CE _- _P1) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물에 필요에 따라 변경 적용된다.

게다가, 구체예 1), 4), 5), 11) 및/또는 13)에 따른 화학식 (I), (I_P1), (I_CE-P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 예로써, 외과 장치(surgical instrument)로부터 병원성 미생물과 세균을 제거하거나, 또는 방이나 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적(cleaning purpose)으로 이용될 수도 있다. 이런 목적을 위하여, 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 용액 또는 스프레이 제제(formulation)에 내포될 수 있다.

온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) “X”에 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다. 이에 더하여, 본 명세서에서, “실온(rt)”은 대략 25℃의 온도를 지칭한다.

화학식 (I) 화합물의 제조

화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

하기 섹션 a) 내지 h)에서는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 기술한다. 상술된 중간물질과 기초 빌딩 블록(basic building block)의 제조가 그 이후에 기술된다. 하기 반응식 전반에서 반복적으로 이용되는 일반적인 합성 방법은 본 섹션의 결말에서 지시되고 기술된다. 달리 명시되지 않으면, 포괄적 기 또는 정수 U, V, W, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, A, B, D, E, G, m과 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 이용된 다른 약어는 실험 섹션에서 정의된다. 일부 사례에서, 포괄적 기 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, A, B, D 또는 E는 하기 반응식에 예시된 집합에 적합하지 않고, 따라서 보호기(protecting group, PG)의 이용을 필요로 할 것이다. 보호기의 이용은 당분야에 널리 공지되어 있다(참조: “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). 이러한 논의의 목적으로, 이들 보호기는 필요한 경우에 존재하는 것으로 추정될 것이다.

a) 화학식 (I) 화합물은 화학식 (II) 화합물을 화학식 (III)의 탄산 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 L⁰과 L⁰⁰은 둘 모두 클로르, OCCl₃, 이미다졸릴 또는 숙시니미딜옥시이거나, 또는 L⁰은 클로르이고 L⁰⁰은 OCCl₃이다. 이러한 반응은 바람직하게는, DCM 또는 THF와 같은 건성 비양자성 용매(dry aprotic solvent) 내에서 TEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재에서, 그리고 -30℃ 내지 +80℃ 범위의 온도에서 수행된다. A, B, D 또는 E에서 1개 또는 2개 유리 아미노 또는 알코올 기능기(functional group)가 존재하는 경우에, 이들 기능기는 반응에 앞서 보호되고[일반적인 합성 방법 1과 2를 참조한다], 보호기는 이후 제거된다[일반적인 합성 방법 3과 10을 참조한다].

b) 화학식 (I) 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 KHMDS와 같은 염기와 함께, 화학식 (V)의 화합물로부터 생성된 음이온(anion)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 R은 알킬 또는 벤질이다. 이러한 반응은 [일반적인 합성 방법 4]에 따라서 수행된다.

c) A가 N인 화학식 (I) 화합물은 실험 부분의 절차 F에서 기술된 바와 같이 디옥산 또는 EtOH와 같은 용매 내에서 대략 +20℃ 내지 대략 +120℃에서, 또는 [일반적인 합성 방법 5]에 기술된 바와 같이 촉매의 존재에서 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 L¹은 클로르, 브롬 또는 OTf이다.

d) A가 C(OH)인 화학식 (I) 화합물은 [일반적인 합성 방법 6]에 따라서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 L¹은 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI이다.

e) B가 N이고, D가 단일 결합이고, E가 CH₂인 화학식 (I) 화합물은 [일반적인 합성 방법 7 및/또는 11]에 따라서 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 결합시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 o는 정수 0 또는 1, L²는 O-Ms, O-Tf, O-Ts, 클로르, 브롬, 요오드 또는 하이드록시이다,

f) 화학식 (I) 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. B가 CH이고, D가 NH, NR^b, NR^c, *-CH₂-N(R^e)-, *-CH₂-N(R^f)-, 또는 NR^g이고, 여기서 별표가 B에 부착된 결합을 지시하고, E가 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-인 화학식 (I) 화합물은 p가 정수 0 또는 1이고 R^z가 수소, R^b, R^c, R^e, R^f 또는 R^g인 화학식 (XI)의 화합물을 [일반적인 합성 방법 7 및/또는 11]에 따라서 L²가 앞서 기술된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물과 반응시키거나, 또는 [일반적인 합성 방법 8]에 따라서 o가 정수 0 또는 1인 화학식 (XII)의 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. R^z가 수소인 경우에, 질소 원자는 차후에, [일반적인 합성 방법 11]에 따라서, 또는 바람직하게는, 표준 환원성 아미노화 절차(standard reductive amination procedure)에 따라 더욱 알킬화될 수 있다.

반응식 1에서, R^z는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같이 수소, R^b, R^c, R^e, R^f 또는 R^g이고, o는 정수 0 또는 1, p는 정수 0 또는 1이다.

g) B가 CH이고, D가 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E가 CH₂ 또는 CH₂-CH₂인 화학식 (I) 화합물은 [일반적인 합성 방법 8]에 따라서 화학식 (XI_A)의 화합물을 화학식 (X_A)의 화합물과 반응시킴으로써 반응식 2에 따라 수득될 수 있는데, 여기서 o는 정수 0 또는 1이다.

h) 화학식 (I) 화합물은 화학식 (IV_A)의 화합물을 화학식 L¹-G의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

여기서 L¹은 OTf 또는 할로겐, 예를 들면, 브롬 또는 요오드이다. 이러한 반응은 2-옥사졸리디논 또는 아마이드의 N-아릴화(arylation)에 대하여 기술된 조건 하에, 특히 CsCO₃의 존재에서 CuI와 1,1,1-트리스(하이드록시메틸)에탄(Org. Let. 2006, 8, 5609-5612)을 이용하거나, 또는 K₃PO₄의 존재에서 Pd(OAc)₂와 DPEphos를 이용하여 수행된다. G가 2-피리디닐인 경우에, 이러한 반응은 NaH의 존재에서 수행된다.

상술된 중간물질

화학식 (II)와 (IV)의 화합물은 반응식 3에 기술된 바와 같이 수득될 수 있다.

화학식 (XIII)의 비닐 유도체는 [일반적인 합성 방법 9]에 따라서, 또는 Tetrahedron Lett. 1976, 23, 1973-76에 기술된 바와 같이, NaOH, NaHCO₃ 또는 요소와 같은 무기 염기의 존재에서 mCPBA 또는 H₂O₂와 같은 과산(peracid)으로 말단 이중 결합(terminal double bond)의 직접적인 에폭시드화(epoxidation)를 통하여, 또는 OsO₄/NMO로 cis-디하이드록실화(dihydroxylation)를 통하여 화학식 (IV)의 상응하는 에폭시드로 변형되고, K₂CO₃ 또는 NaOMe와 같은 염기성 조건 하에 메실화(mesylation) 또는 토실화(tosylation), 그리고 고리 닫힘(ring closure) 이후에 상응하는 에폭시드로 전환된다. 키랄 에폭시드가 요구되는 경우에, 이들은 Jacobsen et al in J. Am . Chem . Soc. 2002, 124, 1307-1315와 Science , 1997, 277, 936-938에 기술된 바와 같이, 에폭시드의 라세미 혼합물(racemic mixture)의 키랄 (salen)-Co(III) 복합체(가령, [(R,R)-N,N’-bis(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III)에 의해 촉진된 동력학적 가수분해반응(hydrolytic kinetic resolution, HKR)에 의해 수득될 수 있다. 대안으로, 키랄 에폭시드는 Acc . Chem Res. 2004, 37, 488-496에 기술된 바와 같이, 키랄 케톤을 이용한 Shi 키랄 에폭시드화를 통하여, 또는 Chem . Rev. 1994, 94, 2483에 기술된 바와 같이, 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물 내에 메탄설폰아마이드의 존재에서 AD 혼합물을 이용한 키랄 cis-디하이드록실화를 통하여 화학식 (XIII)의 에틸렌 유도체로부터 수득될 수도 있다. 유도의 감도는 혼합물에 내포된 키랄 리간드, 다시 말하면, AD-mix α에서 디하이드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β에서 디하이드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다[일반적인 합성 방법 9를 참조한다].

-D-E- 기가 -CH₂-NH-CH₂- 또는 -NH-CH₂-인 특정 사례에서, 화학식 (IV)의 에폭시드는 화학식 (XI)의 아민을 에피클로르하이드린(epichlorhydrin), 또는 선택적으로, 에피클로르하이드린의 2개의 거울상이성질체 중에서 하나와 반응시키고, 이후 [일반적인 합성 방법 1]에 따른 벤질옥시카르보닐 또는 a tert -부톡시카르보닐 기로 아민 기능기(amine function)의 보호, 염기성 처리후 에폭시드 형성, 그리고 [일반적인 합성 방법 10]에 따른 일시적 아미노 보호기의 제거에 의해 수득될 수도 있다.

화학식 (IV)의 에폭시드는 화학식 G-NH₂의 아민과 반응하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.

화학식 (IV_A)의 중간물질은 화학식 (IV)의 에폭시드를 아지드화나트륨(sodium azide)과 반응시키고, 이후 귀금속 촉매(noble metal catalyst), 예를 들면, 목탄(charcoal)에서 Pd 위에서 수소화(hydrogenation)와 CbzCl 또는 BOC₂O로 이들의 상응하는 카르바메이트로 차후 변형(transformation)에 의해 수득된다. 옥사졸리디논 고리는 NaH와의 차후 반응에 의해 형성된다.

화학식 (XIII)의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 수득된다. B가 N 또는 CH인 화학식 (XIII)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 11]에 따라서 화학식 (IX) 또는 (XI)의 아민을 알릴 할로겐화물(q는 정수 1)과 반응시킴으로써 수득된다. B가 C(OH)이고, R²와 R³이 H인 화학식 (XIII)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 6]에 따 라서 화학식 (XV)의 케톤을 알릴 마그네슘 브롬화물과 반응시킴으로써 수득된다. B가 CH이고, D가 NH 또는 *-CH₂NH₂-이고, E가 CO인 화학식 (XIII)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 8]에 따라서 화학식 (XI)의 아민을 아크릴산과 반응시킴으로써 수득된다.

화학식 (IX)와 (XI)의 화합물은 c)에 기술된 바와 동일한 방법을 이용하여 L¹이 브롬 또는 OTf인 화학식 (VII)의 유도체를 p가 정수 0 또는 1이고, R^z가 수소, R^b, R^c, R^e, R^f 또는 R^g이고, PG가 질소 보호기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XVI)의 아민 또는 화학식 (XVII)의 아민과 반응시키고, 이후 [일반적인 합성 방법 10]에 따른 질소 보호기의 제거에 의해 수득된다:

A가 N인 화학식 (XV)의 화합물은 c)에 기술된 바와 동일한 방법을 이용하여 L¹이 브롬 또는 OTf인 화학식 (VII)의 유도체를 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.

화학식 (XI_A)의 화합물은 유사하게 제조된다.

[화학식 XVIII']

A가 C(OH)인 화학식 (XV)의 화합물은 L¹이 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li인 화학식 (VII)의 유도체를 양쪽 R^x가 알킬이거나, 또는 양쪽 R^x가 서로 합쳐 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일 링커를 형성하는 화학식 (XIX) 또는 (XIX')의 케톤에서 반응시킴으로써 수득된다.

[화학식 XIX']

이들 중간단계 케탈은 [일반적인 합성 방법 12]에 따라서 상응하는 케톤으로 변형된다.

A가 CH(OH)인 화학식 (IX)의 화합물은 L¹이 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li인 화학식 (VII)의 유도체를 PG가 아미노 보호기, 예를 들면, Cbz 또는 BOC인 화학식 (XIX")의 케톤에서 반응시키고, 이후 [일반적인 합성 방법 10]에 따른 아미노 보호기의 제거에 의해 수득된다.

[화학식 XIX"]

화학식 (VI)의 화합물은 반응식 5에 기술된 바와 같이 수득된다.

PG가 질소 보호기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 비닐 유도체 (XX)는 a) 또는 b)에 기술된 방법 중에서 한 가지를 이용하여 옥사졸리디논 (XXI)으로 변형된다. 화학식 (XXI)의 화합물의 보호기는 [일반적인 합성 방법 10]에 따라서 제거되고 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.

기초 빌딩 블록

B가 N이고, D가 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R²와 R³이 H인 화학식 (XX)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 11]에 따라서 PG가 질소 보호기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 또는 tert -부톡시카르보닐인 화학식 (XXII)의 화합물의 알릴 브롬화물로 알킬화(alkylation)에 의해 제조된다:

B가 C(OH)이고, D가 단일 결합이고, E가 CH₂이고, R²와 R³이 각각 H인 화학식 (XX)의 화합물은 PG가 질소 보호기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XXIII)의 화합물의 CH₂=CHCH₂MgBr로 알킬화에 의해 제조된다:

화학식 (VIII)의 화합물은 a) 또는 b)에 기술된 방법 중에서 한 가지를 이용하여 화학식 (XXIV)의 상응하는 비닐 유도체로부터 수득된다:

D가 *-CH₂-NH- 또는 NH인 경우에, 질소는 앞서 기술된 바와 같이 적절한 보호기를 이용하여 보호될 수 있다. B가 N이고, D가 단일 결합이고, E가 CH₂인 화학식 (XXIV)의 화합물은 화학식 (XVIII')의 화합물의 알릴브롬화물로 알킬화에 의해 수 득된다. B가 C(OH)이고, D가 단일 결합이고, E가 CH₂이고, R², R³, R⁴, R⁵가 수소인 화학식 (XXIV)의 화합물은 양쪽 R^x가 알킬이거나, 또는 양쪽 R^x가 서로 합쳐 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일 링커를 형성하는 화학식 (XIX')의 화합물을 CH₂=CHCH₂MgBr과 반응시키고, 이후 [일반적인 합성 방법 12]에 따른 케탈 기의 탈보호에 의해 수득된다.

o가 정수 0 또는 1이고, L²가 O-Ms, O-Tf, O-Ts, 클로르, 브롬 또는 요오드인 화학식 (X)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 7]에 따라서 화학식 (XXVI)의 상응하는 알코올 유도체로부터 수득되는데, 후자는 반응식 6에 도시된 바와 같이 수득된다. 화학식 (X)의 화합물은 교대로, 귀금속 촉매의 존재에서 아지드화나트륨과의 반응과 차후의 수소화를 통하여 화학식 (X_A)의 상응하는 아민으로 변형될 수 있다. PG는 -C(O)R인데, 여기서 R은 알킬, 또는 실릴 보호기, 예를 들면, tert-부틸디메틸실릴-이다.

PG가 -C(O)R이고 o가 정수 0인 공지된 에폭시드 유도체 (XXV)는 -80℃ 내지 -30℃에서 강염기, 예를 들면, n-BuLi의 작용에 의해 발생된 화학식 (V)의 카르바메이트의 음이온(anion)과 반응하여 화학식 (XXVI)의 알코올을 제공한다. 대안으로, 화학식 (XXVI)의 알코올은 a)와 상기 반응식 3에서 기술된 방법에 따라서 PG가 실릴 보호기이고 o가 정수 1인 공지된 에폭시드 유도체 (XXV)와 화학식 G-NH₂의 화합물의 반응에 의해, 최종 탈보호 이후에 수득된다. 화학식 (XII)의 산은 [일반적인 합성 방법 13]에 따라서 화학식 (XXVI)의 상응하는 알코올 또는 화학식 (XXVII)의 알데하이드의 산화(oxidation)에 의해 수득될 수 있다. 화학식 (XXVII)의 알데하이드는 OsO₄로 직렬(tandem) cis-디하이드록실화와 주기적 절단(periodic cleavage) 이후에 화학식 (XXIX)의 알켄으로부터, 또는, 대안으로, [일반적인 합성 방법 14]에 따라서 화학식 (XXVIII)의 상응하는 알코올로부터 수득된다. 화학식 (XXIX)의 알켄은 화학식 G-NH₂의 아민으로 고리 열림(ring opening), 그리고 전술한 바와 같은 옥사졸리디논 형성 이후에, 화학식 (XXVIII)의 공지된 에폭시드로부터 수득된다.

m과 n이 정수 1이고, R², R³, R⁴와 R⁵가 H이고, PG가 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XVI)의 화합물은 상업적으로 가용하다. m과 n이 정수 0이고, p가 정수 1이고, R², R³, R⁴와 R⁵가 H이고, PG가 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XVII)의 화합물은 상업적으로 가용하다. m이 정수 1이고, n이 정수 0이고, p가 정수 0, R², R³, R⁴, R⁵와 R^z가 H이고, PG가 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XVII)의 화합물은 상업적으로 가용하다. R^z가 (C₁-C₄)알킬인 화학식 (XVII)의 화합물은 [일반적인 합성 방법 7]에 따른, R^z가 (C₁-C₄)알킬인 화학식 R^z-NH₂의 아민과의 반응에 의한 알코올의 상응하는 아민으로의 변형, [일반적인 합성 방법 1]에 따른 BOC 기로 아민 기능기의 보호, 그리고 [일반적인 합성 방법 10]에 따른 Cbz 보호기의 제거에 의해, m, n과 p가 독립적으로 정수 1 또는 0인 화학식 (XXX)의 공지된 알코올로부터 수득된다:

m과 n이 정수 1이거나, m과 n이 정수 0이거나, 또는 m이 정수 1이고 n이 정수 0이고, R², R³, R⁴와 R⁵가 H인 화학식 (XVIII)의 화합물은 상업적으로 가용하다. m과 n이 정수 1이고, 양쪽 R^a가 서로 합쳐 에탄-1,2-디일 링커를 형성하는 화학식 (XIX)와 (XIX')의 화합물은 상업적으로 가용하다. m과 n이 독립적으로 정수 1 또는 0이고, PG가 BOC 또는 Cbz인 화학식 (XIX")의 화합물은 상업적으로 가용하다. m과 n이 정수 1이고, R⁴와 R⁵가 H이고, PG가 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XXII)의 화합물은 상업적으로 가용하다. m과 n이 정수 1이고, R⁴와 R⁵가 H이고, PG가 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 화학식 (XXIII)의 화합물은 상업적으로 가용하다.

화학식 (V)의 카르바메이트는 [일반적인 합성 방법 1]에 따라서, 상업적으로 가용한 아민 G-NH₂로부터 제조된다.

L¹이 OTf인 화학식 (VII)의 요구되는 퀴놀린, [1,5]-나프티리딘, 퀴나졸린과 퀴녹살린 유도체는 WO 2000/40554, WO 2002/008224와 WO 2004/002490에 기술된 것들과 유사한 절차에 따라서 L¹이 OH인 화학식 (VII)의 상응하는 유도체로부터 제조된다.

L¹이 Br인 화학식 (VII)의 요구되는 퀴놀린, [1,5]-나프티리딘, 퀴나졸린과 퀴녹살린 유도체는 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌에 따라서 제조된다. 가령, L¹ = Br, W = N, X = V = U= CH인 화합물은 WO 2003/087098에 따라서 제조되고, L¹ = Br, W = V = N, X = U = CH인 화합물은 WO 2006/032466에 따라서 제조되고, L¹ = Br, X = N, U = V= W = CH이거나, 또는 L¹ = Cl, W = N, X = V= U= CH인 화합물은 WO 2004/089947에 따라서 제조되고, L¹ = Cl, V = N, X = W = U = CH인 화합물은 WO 2005/019215에 따라서 제조된다. L¹ = OH인 화학식 (VII)의 화합물은 40℃에서 DMF 내에서 PBr₃과 반응하고, L¹ = Br인 화학식 (VII)의 유도체를 제공한다.

L¹이 Li인 화학식 (VII)의 유도체는 -80℃ 내지 -30℃에서 THF 또는 에테르와 같은 용매 내에서 n-BuLi와의 반응 이후에, L¹이 Br인 화학식 (VII)의 상응하는 유도체로부터 제조될 수 있다.

일반적인 합성 방법

일반적인 합성 방법 1: 아민 보호

아민은 통상적으로, 카르바메이트, 예를 들면, Alloc, Cbz, BOC 또는 FMOC로서 보호된다. 이들은 염기, 예를 들면, NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸의 존재에서 아민을 알릴 또는 벤질 클로로포름산염, 디 tert-부틸 디카보네이트 또는 FMOC-Cl과 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 염기, 예를 들면, 중탄산나트륨 또는 TEA의 존재에서 벤질 브롬화물 또는 염화물과의 반응에 의해 N-벤질 유도체로서 보호될 수도 있다. 대안으로, MeOH, DCE 또는 THF와 같은 용매 내에서 벤즈알데하이드와 보로하이드라이드(borohydride) 시약, 예를 들면, NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃의 존재에서 환원성 아미노화(reductive amination)를 통하여 N-벤질 유도체가 수득될 수 있다. 다른 아민 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 합성 방법 2: 알코올의 보호

알코올은 실릴 에테르(통상적으로, TBDMS 또는 TBDPS)로서 보호된다. 알코올은 +10℃ 내지 +40℃에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 염기, 예를 들면, 이미다졸 또는 TEA의 존재에서, 요구되는 실릴 염화물 시약(TBDMS-Cl 또는 TBDPS-Cl)과 반응된다. 다른 알코올 보호기를 도입하는 추가의 전략은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 합성 방법 3: 하이드록시 탈보호

실릴 에테르 기는 0℃ 내지 +40℃에서 THF에 담긴 플루오르화물 음이온 공급원, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄 플루오르화물 또는 0℃ 내지 +40℃에서 MeCN에 담긴 HF를 이용하거나, 또는 산성 조건(acidic condition), 예를 들면, THF/MeOH에 담긴 AcOH 또는 MeOH에 담긴 HCl을 이용하여 제거된다. TBDMS와 TBDPS 기를 제거하는 추가의 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 133-139와 142-143; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 합성 방법 4: 글리시딜 에스테르를 통한 옥사졸리디논

화학식 (V)의 카르바메이트는 건성 용매(dry solvent), 예를 들면, THF 내에서, -100℃ 내지 -30℃에서 강한 유기 염기, 예를 들면, n-BuLi과 반응되거나, 또는 -100℃ 내지 -30℃에서 리튬 또는 칼륨 tert -부톡사이드 또는 KHMDS와 반응된다. 상기 음이온은 요구되는 에폭시드와 이들 온도에서 반응되고, 실온에 도달하게 된다.

일반적인 합성 방법 5: Buchwald Hartwig 아미노화

방향족 할로겐화합물(aromatic halide) 또는 트리플레이트(triflate)는 J. Org. Chem . 2007, 72, 2232-2235에 기술된 바와 같이, +20℃ 내지 +100℃에서 팔라듐 촉매(palladium catalyst), 예를 들면, 팔라듐(II) 아세트산염의 존재에서, 리간드, 예를 들면, DPEphos의 존재에서, 그리고 염기, 예를 들면, K₃PO₄의 존재에서 상응하는 아민과 반응된다,

Goldberg 이형(variant)에서, 이러한 반응은 Tetrahedron Letters 2006, 47, 1181-86에 기술된 바와 같이, +40℃ 내지 +110℃에서 CuI, 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 K₃PO₄의 존재에서 방향족 할로겐화합물 또는 트리플레이트와 락탐(lactam) 사이에서 수행된다.

일반적인 합성 방법 6: 케톤에 금속-유기 시약의 첨가

Grignard 시약은 건성 비양자성 용매, 예를 들면, THF 또는 에테르 내에서 할로겐화합물을 마그네슘과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 반응은 미량의 I₂를 첨가함으로써 시작된다. 리튬 시약은 건성 비양자성 용매, 예를 들면, THF 또는 에테르 내에서 할로겐화합물을 부틸-리튬 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 생성된 금속-유기 시약은 -80℃ 내지 +60℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, THF 또는 에테르 내에서 상응하는 케톤과 반응된다.

일반적인 합성 방법 7: 치환

알코올은 -30℃ 내지 +50℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, 피리딘, THF 또는 DCM 내에서 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 Ms-Cl, Tf-Cl 또는 Ts-Cl과 반응된다. 트리플루오르메탄설폰산염 또는 메탄설폰산염의 경우에, Tf₂O 또는 Ms₂O 역시 이용될 수 있다. 이들 설폰산염은 +40℃ 내지 +120℃에서 아세톤 또는 DMF 내에서 요오드화나트륨과 반응되고 상응하는 요오드 유도체를 산출할 수 있다. 일단 활성화되면(설폰산염으로서 또는 요오드 유도체로서), 알코올은 [일반적인 합성 방법 11]에 기술된 바와 같이 아민과 반응한다.

일반적인 합성 방법 8: 아마이드 커플링( coupling )

카르복실산은 -20℃ 내지 +60℃에서 건성 비양자성 용매, 예를 들면, DCM, MeCN 또는 DMF 내에서 활성화제, 예를 들면, DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스폰산 환형 무수물(cyclic anhydride), HATU 또는 디-(N-숙시니미딜)-카보네이트의 존재에서 아민과 반응된다(참조: G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381). 대안으로, 카르복실산은 -20℃ 내지 +60℃에서 순수하게 또는 DCM과 같은 용매 내에서 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물과의 반응에 의한 상응하는 산 염화물로의 전환에 의해 활성화될 수 있다. 추가의 활성화제는 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1941-1949에서 확인할 수 있다.

일반적인 합성 방법 9: cis - 디하이드록실화

디올은 aq. 용매, 예를 들면, 아세톤 - 물 또는 DCM - 물 혼합물 내에서 보조 산화제(co-oxidant), 예를 들면, NMO의 존재에서 사산화오스뮴(osmium tetroxide)의 촉매량(catalytic amount)을 이용한 상응하는 에틸렌 유도체의 디하이드록실화에 의해 수득된다(참조:Cha, J.K. Chem . Rev . 1995, 95, 1761-1795). 키랄 cis-디올은 Chem . Rev . (1994), 94, 2483에 기술된 바와 같이 물/2-메틸-2 프로판올 혼합물 내에서 메탄설폰아마이드의 존재에서 AD-mix α 또는 AD-mix β를 이용하여 수득된다. 유도의 감도는 AD 혼합물에 내포된 키랄 리간드, 다시 말하면, AD-mix α에서 디하이드로퀴닌-기초된 리간드 또는 AD-mix β에서 디하이드로퀴니딘-기초된 리간드에 좌우된다.

일반적인 합성 방법 10: 아미노 탈보호

벤질 카르바메이트는 귀금속 촉매(noble catalyst)(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C) 위에서 수소화분해(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 산성 조건, 예를 들면, MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매에서 HCl, 또는 순수하게 또는 DCM과 같은 용매에서 희석된 TFA 하에 제거된다. 아민 보호기를 제거하는 추가의 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

일반적인 합성 방법 11: 알킬화

아민 유도체는 0℃ 내지 +80℃에서 THF와 같은 용매 내에서 무기 염기, 예를 들면, K₂CO₃ 또는 유기 염기, 예를 들면, TEA의 존재에서 화학식 알킬-L²의 화합물(L²는 O-Ms, O-Tf, O-Ts, Cl, Br 또는 I이다), 화학식 (X)의 화합물(L²는 O-Ms, O-Tf, O-Ts, Cl, Br 또는 I이다), 또는 알릴- 또는 호모알릴 할로겐화물과 반응된다. 추가의 상세는 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p.779에서 확인할 수 있다.

일반적인 합성 방법 12: 케탈 탈보호

케탈은 산성 조건, 예를 들면, MeOH에서 희석된 aq. HCl, 희석된 aq. AcOH 하에, 또는 물-용매 혼합물, 예를 들면, MeOH/물 또는 THF/물에서 산성 수지(acidic resin), 예를 들면, Amberlite IR120H 또는 DOWEX 50W8을 이용함으로써 상응하는 케톤으로 전환된다.

일반적인 합성 방법 13: 알코올/ 알데하이드의 산으로의 산화

알데하이드는 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1653-1655에 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 그들의 상응하는 산으로 산화될 수 있다. 이들 중에서, 아세톤-물 혼합물에서 칼륨 과망간산염(참조: Synthesis 1987, 85) 또는 2-메틸-2-부텐의 존재에서 2-메틸-2-프로판올에서 아염소산나트륨(sodium chlorite)(참조: Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096)이 빈번하게 이용된다.

알코올은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2^nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives p.1646-1648에 기술된 바와 같은 다양한 방법에 의해 그들의 상응하는 산으로 직접적으로 산화될 수 있다. 이들 중에서, TEMPO의 존재에서 [비스(아세톡시)요오드]벤젠, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃의 존재에서 NaIO₄, KMnO₄ 또는 피리딘 H₂Cr₂O₇이 빈번하게 이용된다.

일반적인 합성 방법 14: 알데하이드의 형성

알코올은 각각, Swern(참조: D. Swern et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482) 또는 Dess Martin(참조: D.B. Dess and J.C. Martin, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) 조건 하에 산화를 통하여 그들의 상응하는 알데하이드로 변형될 수 있다. 대안으로, 이들 에스테르는 부피가 큰 수소화물(bulky hydride) 시약, 예를 들면, DIBAH로 통제된 환원에 의해 그들의 상응하는 알데하이드로 변형될 수 있다.

일반적인 합성 방법 15: 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해

에스테르 측쇄가 선형 알킬이면, 가수분해는 통상적으로, 0℃ 내지 +80℃에서 물-디옥산 또는 물 - THF 혼합물 내에서 알칼리성 수산화물, 예를 들면, LiOH, KOH 또는 NaOH로 처리에 의해 수행된다. 에스테르 측쇄가 tert-부틸이면, 가수분해는 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF 내에서 순수한 TFA, 또는 희석된 TFA 또는 HCl에서 수행될 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴 기이면, 반응은 0℃ 내지 +50℃에서 THF와 같은 용매 내에서 Π-알릴 양이온 소거제(allyl cation scavenger), 예를 들면, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸틴 수소화물의 존재에서, 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재에서 수행된다. 에스테르 측쇄가 벤질이면, 반응은 MeOH, THF 또는 EA와 같은 용매 내에서 귀금속 촉매, 예를 들면, Pd/C의 존재에서 수소 하에 수행된다. 다른 산 보호기를 도입하는 추가의 전략과 이들을 제거하는 일반적인 방법은 Protecting Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed; 1999, 369441; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에서 기술된다.

상기한 일반적인 제조 방법에 따라 수득된 화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물은 원하는 경우에, 그들의 염, 그 중에서도 특히 그들의 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

화학식 (I), (I_P1), (I_CE _- _P1), (I_N) 및/또는 화학식 (I_N _- _P1)의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되면, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상(chiral stationary phase) 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리액 A(EtOH, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재에서)와 용리액 B(헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다.

본 발명의 특정 구체예가 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들은 본 발명을 더욱 상세하게 예시하는 역할을 하고 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.

실험 섹션

약어(명세서와 실시예 전반에서):

AcOH 아세트산

AD-mix α 1,4-비스(디하이드로퀴닌)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β 1,4-비스(디하이드로퀴니딘)프탈라진, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃과 K₂OsO₄.2H₂O

alloc 알릴옥시카르보닐-

aq. 수성

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

BOC tert-부톡시카르보닐-

BOC₂O tert-부틸 디카보네이트

n-BuLi n-부틸 리튬

Cbz 벤질옥시카르보닐-

CC SiO₂에서 칼럼 크로마토그래피

CDI 1,1’-카르보닐디이미다졸

d 일자

DCM 디클로로메탄

DCC N,N’-디사이클로헥실카르보디이미드

DCE 1,2-디클로로에탄

DPEphos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르

DHQD 디하이드로퀴니딘

DIBAH 디이소부틸알루미늄 수소화물

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아마이드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아마이드

DMSO 디메틸설폭시드

EA 에틸 아세트산염

EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

eq. 당량

ESI 전자 분무 이온화(Electron Spray Ionisation)

Et 에틸

에테르 디에틸에테르

EtOH 에탄올

Et₃SiH 트리에틸실란

FMOC 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-

h 시간

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-

테트라메틸-우로늄 헥사플루오르포스페이트

hex 헥산

HOBT 하이드록시벤조트리아졸

KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아마이드

KOtBu 칼륨 tert. 부톡사이드

LiOtBu 리튬 tert. 부톡사이드

mCPBA m-클로로과산화벤조산

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

Ms 메탄설포닐-

MS 질량 분석법

Ms₂O 메탄설폰산 무수물

MS 3A 분자체(molecular sieve)(3 Å)

NaOMe 메틸산나트륨

NMO N-메틸모르폴린 N-산화물

NMP N-메틸피롤리돈

OAc 아세트산염

org. 유기

PHAL 프탈라진

rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실릴-

TBDPS tert-부틸디페닐실릴-

TBME tert-부틸-메틸-에테르

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,4,4-테트라메틸피페리딘 1-옥실

Tf 트리플루오르메탄설포닐-

Tf₂O 트리플루오르메탄설폰산 무수물

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로푸란

Ts p-톨루엔설포닐-

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR(300 MHz)(Varian Oxford) 또는 ¹H-NMR(400 MHz)(Bruker Advance 400)로 특성화된다. 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다양성(multiplicity): s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), q = 사중항(quadruplet), p = 오중항(pentuplet, hex = 육중항(hexet), hept = 칠중항(heptet), m = 복수항(multiplet), br = 넓음(broad), 결합 상수(coupling constant)는 Hz로 표시된다. 대안으로, 화합물은 LC-MS(Agilent 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Sciex API 2000, RP-C18 기초된 칼럼 이용); TLC(Merck로부터 TLC-플레이트, Silica gel 60 F₂₅₄); 또는 융점(melting point)에 의해 특성화된다. 화합물은 실리카 겔 60A에서 크로마토그래피로 정제된다. CC에 이용되는 NH₄OH는 25% aq이다. 라셈체(racemate)는 앞서 기술된 바와 같이 그들의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 실온에서 0.8 ㎖/min의 유속에서, 용리액 A(EtOH, 예로써, 0.1%의 양으로 디에틸아민의 존재에서)와 용리액 B(헥산)의 등용매 혼합물(예로써, 10/90의 비율에서)을 이용한 ChiralPak AD(4.6x250 ㎜, 5 ㎛) 칼럼이다.

전반적인 절차:

절차 A: 에폭시드 개환( opening )

EtOH/H₂O(9:1, 1 ㎖)에 녹인 에폭시드(1 mmol)와 아민(1 mmol)의 용액은 80℃에서 12 시간 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 B: CDI 로 옥사졸리디논 형성

THF(2 ㎖)에 녹인 아미노 알코올(1 mmol)과 CDI(1-2 eq)의 용액은 반응의 완결 때까지 50℃에서 가열한다. 혼합물은 EA(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분할하고, 유기상은 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

절차 C: 아민의 Cbz -보호

아민(1 mmol), sat. aq. NaHCO₃(2 ㎖)과 아세톤(2 ㎖)의 혼합물은 벤질 클로로포름산염(1.05 eq)으로 방울방울 처리한다. CO₂ 발생이 중단된 이후, 혼합물은 EA와 sat. aq. NaHCO₃ 사이에 분할하고, 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축한다.

절차 D: 옥사졸리디논 형성

DMF(2 ㎖)에 녹인 1-클로로-2-하이드록시-프로판-3-일 유도체(또는 클로로하이드린)(0.5 mmol)와 Cbz-보호된 아민(0.5 mmol, 절차 C에 따라 제조됨)의 용액은 LiOtBu(THF에서 0.68 ㎖의 2.2 M 용액, 3 eq)로 처리한다. 혼합물은 반응의 완결 때까지 rt에서 교반하고, EA로 희석하고 물로 세척한다. 유기층은 농축한다. 정제는 CC(EA/MeOH 9:1 + 1% NH₄OH)로 달성한다.

절차 E: BOC 탈보호

BOC 보호된 아민(1 mmol)은 DCM(5 ㎖)에 용해시키고 TFA(2 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM/aq. NH₄OH에 집어넣는다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다.

절차 F: 친핵성 방향족 치환

NMP(4 ㎖)에 녹인 아릴 할로겐화합물 또는 아릴 트리플레이트(1 mmol), 아민(1 mmol)과 DIPEA(1.2 mmol)의 혼합물은 반응의 완결 때까지 70-80℃에서 가열한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 물(3x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 G: Cbz -기의 수소화

MeOH(6 ㎖)에 녹인 벤질 카르바메이트(1 mmol)의 현탁액은 5 또는 10% Pd/C(200 ㎎) 위에서 2 시간 동안 수소 첨가한다. 상기 촉매는 여과하고, 필터 덩어리는 MeOH와 DCM으로 완전하게 세척한다. 여과액은 감압 하에 농축한다.

절차 H: 메실레이트로 아민의 알킬화

건성 DMSO에 녹인 아민(1.8-2.3 mmol)과 메실레이트(1 mmol)의 용액은 반응의 완결(2-5 d) 때까지 70℃로 가열한다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고 상을 분리된다. 수층은 EA로 2회 이상 추출하고, 모아진 유기층은 물(3 x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다. 대안으로, 반응은 1.1 mmol의 DIPEA의 존재에서 1 mmol 아민으로 수행될 수도 있다.

절차 I: 요오드화물로 아민의 알킬화

건성 DMSO에 녹인 아민(1 mmol), 요오드화물(1 mmol)과 DIPEA(1.1 mmol)의 용액은 반응의 완결(1-3 d) 때까지 70℃로 가열한다. 냉각후, 물과 EA를 첨가하고 상을 분리된다. 수층은 EA로 2회 이상 추출하고, 모아진 유기층은 물(3 x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 J: HATU 와 아마이드 커플링

DMF(2 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol), 산(1 mmol)과 DIPEA(4 mmol)의 용액에 실온에서 HATU(2 mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물은 반응의 완결 때까지 실온에서 교반한다. 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 K: EDCI 와 아마이드 커플링

DMF(2 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol), 산(1 mmol)과 DIPEA(3 mmol)의 용액에 실온 에서 HOBT(1.1 mmol)와 EDCI(1.5 mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물은 반응의 완결 때까지 실온에서 교반한다. 물과 EA를 첨가하고, 상을 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 L: Buchwald 커플링

오븐-건조된 바이알은 아릴 브롬화물(1 mmol), 팔라듐(II)아세트산염(0.04 mmol), BINAP(0.08 mmol) 또는 비스((2-디페닐포스피노)페닐)에테르(0.08 mmol), K₃PO₄(2.5 mmol)와 아민(1 mmol)으로 채운다. 생성된 혼합물은 아르곤으로 수회 정화한다. 이후, 주사기(syringe)를 통하여 디옥산(1 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액은 아르곤으로 3분 동안 정화한다. 그 다음, 혼합물은 반응의 완결 때까지 85 ℃에서 가열한다. 상기 용매는 감압 하에 제거하고, 잔류물은 EA/물로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

방법 M: 환원성 아미노화를 통한 메틸화

MeOH(20 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol) 용액과 몇 방울의 DCE에 포름알데하이드(2 mmol)의 37% 수용액을 첨가한다. 10분후, NaBH(OAc)₃(3 mmol)을 첨가하고 반응의 완결 때까지 교반을 지속한다. 혼합물은 0.1M HCl에 부어넣어 반응을 진정시킨다. 혼합물은 25% NH₄OH를 첨가하여 염기성으로 만들고 EA(2 x)로 추출한다. 유기층은 염 수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

절차 N: 프로필포스폰산 무수물 용액과 아마이드 커플링

DMF(2 ㎖)에 녹인 아민(1 mmol), 산(1 mmol)과 DIPEA(2-4 mmol)의 용액에 실온에서 프로필포스폰산 무수물 용액(EA에서 50%, 1.1 mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물은 반응의 완결 때까지 실온에서 교반한다. 물과 EA를 첨가하고 상을 분리하고, 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 물과 염수로 수회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC로 정제한다.

실시예의 제조

실시예 1: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

1 i) [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

펜탄올(2 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(495 ㎎, 2.07 mmol, WO 2006/032466)과 tert-부틸-[(아제티딘-3-일)메틸]카르바메이트(405 ㎎, 1.05 eq)의 혼합물은 하룻밤동안 80℃에서 가열한다. 상기 용매의 대부분은 상승된 온도(50-60℃)에서 진공에서 제거한다. 잔류물은 에테르로 분쇄하여 원하는 중간물질을 베이지색 고체(300 ㎎, 42%)로서 형성한다.

MS(ESI, m/z): 345.5 [M+H⁺].

1 ii) C-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸아민

DCM(5 ㎖)에 녹인 중간물질 1 i)(290 ㎎, 0.842 mmol)의 용액에 Et₃SiH(0.294 mL, 2.2 eq)와 TFA(3 ㎖)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액은 농축 건조시키고, 이후 DCM으로 희석하고 aq. NH₄OH로 염기화시킨다. 수층은 9:1 DCM/MeOH로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 원하는 중간물질을 황색 오일(180 ㎎, 88%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 245.1 [M+H⁺].

1 iii)(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-원

THF(60 ㎖)에 녹인 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(3.0 g, 10.5 mmol, 절차 C에 따라 제조됨)의 용액은 n-BuLi(hex에서 5.1 ㎖의 2.5 M 용액, 1.2 eq)의 방울방울 첨가에 앞서 -78℃로 냉각한다. 혼합물은 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 -15℃로 데운다. 상기 온도에서 (R)-글리시딜 부티레이트(1.98 g, 1.2 eq)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. Cs₂CO₃(압설자(spatula)의 정점)을 첨가하고, 혼합물은 완전한 전환 때까지 40℃에서 가열한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. NH₄Cl 용액과 물로 세척한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. CC(hex/EA 2:1 내지 1:1)로 원하는 중간물질을 베이지색 고체(1.09 g, 41%)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.13(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96(dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.16(t, J=5.8, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 4.10-3.90(m, 1H), 4.80-4.70(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H).

1 iv) 메탄설폰산(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 1 iii )(1 g, 4 mmol) 용액은 0℃로 냉각한다. DIPEA(0.62 g, 1.2 eq)와 Ms-Cl(0.502 g, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 원하는 중간물질(1.26 g, 97%)을 무색 고체로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용한다.

MS(ESI, m/z): 329.8 [M+H⁺].

1 v) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원

건성 DMSO(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 1 iv )(57 ㎎, 0.173 mmol)와 중간물질 1 ii)(85 ㎎, 2 eq)의 용액은 70℃에서 3 d 동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물은 CC(DCM-MeOH-NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 화 합물을 무색 거품(16 ㎎, 19%)으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.33(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.00(m, 2 H), 6.85(m, 1 H), 6.21(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.74(m, 1 H), 4.55(m, 2 H), 4.25(s, 4 H), 4.14(m, 2 H), 3.99(m, 4 H), 3.81(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.98(m, 5 H).

MS(ESI, m/z): 478.3 [M+H⁺].

실시예 2: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-카 르복실 산 [1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 아마이드

2 i) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산

0℃로 냉각된 1:1 물/MeCN(20 ㎖)에 녹인, (S)-글리시딜 부티레이트, 985 ㎎, 3.92 mmol)로부터 제조된 (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-원(중간물질 1 iii의 거울상이성질성 대립물) 용액에 디아세톡시요오드벤젠(2.83 g, 2.2 eq)과 TEMPO(122 ㎎, 0.2 eq)를 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. EA와 sat. Na₂CO₃을 첨가하고 상을 분리된다. 수층은 EA로 한 번 더 세척하고, 이후 1M aq. HCl로 조심스럽게 산성화시킨다. 이후, 수상은 EA로 2x 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하여 원하는 중간물질을 무색 고체(847 ㎎, 81%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

2 ii) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아마이드

DMF(4 ㎖)에 녹인 중간물질 1 ii )(100 ㎎, 0.41 mmol), 중간물질 2 i)(103 ㎎, 0.40 mmol)와 DIPEA(0.27 ㎖, 4 eq)의 용액에 HATU(311 ㎎, 2 eq)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. EA와 물을 첨가하고 상을 분리된다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 염수/물(3x)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 에테르-DCM-MeOH로부터 결정화시켜 표제 화합물(41 ㎎, 20%)을 베이지색 고체로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 492.2 [M+H⁺].

실시예 3: ( RS )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4- 하이드록시 -4-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

3 i) 4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

건성 THF(20 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(1 g, 4.18 mmol, WO 2006/032466)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(hex에서 2.5 M, 5 ㎖, 1.2 eq)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 THF(5 ㎖)에 녹인 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.833 g, 4.2 mmol)의 방울방울 첨가에 앞서, -78℃에서 1 시 간 동안 교반한다. 혼합물은 -78℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이후 천천히 실온으로 데운다. 혼합물은 sat. aq. NH₄Cl 용액(10 ㎖)의 첨가로 진정시키고 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔류물은 CC(hex/EA 1:1 내지 EA)로 정제하여 원하는 중간물질(1.0 g, 66.5%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.78(d, J=4.74 Hz, 1H), 8.34(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.47(d, J=4.74 Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 4.05(br, 1H), 4.08(s, 3H), 3.50-3.30(m, 2H), 2.30-1.95(m, 4H), 1.51(s, 9H).

MS(ESI, m/z): 359.9 [M+H⁺].

3 ii) 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-올

DCM(10 ㎖)에 녹인 중간물질 3 i)(1 g, 2.78 mmol) 용액에 TFA(3 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, DCM과 aq. NH₄OH 사이에 분할한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 원하는 중간물질(0.69 g, 95%)을 누르스름한 오일로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 260.0 [M+H⁺].

3 iii) (RS)-1-(3-클로로-2-하이드록시-프로필)-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-올

DCM(15 ㎖)에 녹인 중간물질 3 ii )(0.69g, 2.66 mmol)과 TEA(0.37 ㎖, 2.66 mmol)의 용액에 에피클로로하이드린(0.21 ㎖, 2.66 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 물과 DCM 사이에 분할한다. 수상은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH)로 정제하여 원하는 중간물질(0.25g)을 황색 오일로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 352.3 [M+H⁺].

3 iv) (RS)-1-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-2-하이드록시-프로필]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-올

EtOH(2 ㎖)에 녹인 중간물질 3 iii )(0.25 g, 0.8 mmol)과 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(120 ㎎, 0.8 mmol)의 용액은 환류에서 하룻밤동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH)로 정제하여 원하는 중간물질(0.24 g, 65%)을 베이지색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.79(d, J=4.74 Hz, 1H), 8.29(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.88(d, J=4.74 Hz, 1H), 7.28(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.20-6.10(m, 2H), 4.20-3.90(m, 5H), 3.20-2.60(m, 8H).

3 v) (RS)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원

DCM에 녹인 중간물질 3 iv )(0.21 g, 0.45 mmol)의 용액에 CDI(0.073 ㎎, 0.45 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 45℃에서 2 시간 동안 교반하고, CDI(40 ㎎)를 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물(0.048 g, 22%)을 베이지색 거품으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 492.7 [M+H⁺].

실시예 4: ( RS )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4- 하이드록시 -1-(6-메톡시- 퀴나졸린 -4-일)-피페리딘-4- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

4 i) 4-하이드록시-4-옥시라닐메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DCM과 0.3 M 인산염 완충액(pH 8, 150 ㎖)에 녹인 4-알릴-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.1g, 12.8 mmol, J. Comb. Chem. 2002, 4, 125에 따라 제조됨) 용액은 mCPBA(3.5 g, 1.1 eq, 70%)로 처리하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반한다. 3.5 g의 mCPBA를 추가로 첨가한다. 총 24 시간후, 상을 분리하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. CC(EA에 대하여 hex/EA 2:1 내지 1:1)로 원하는 중간물질을 무색 오일(0.88 g, 26%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 3.90-3.70(m, 2H), 3.30-3.10(m, 3H), 2.83(dd, J=4.1, 4.9 Hz, 1H), 2.51(dd, J=2.7, 4.9 Hz, 1H), 1.89(dd, J=3.8, 14.5 Hz, 1H), 1.80-1.40(m, 4H), 1.47(s, 9H).

4 ii) (RS)-4-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-2-하이드록시-프로필]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

절차 A에 따라, 중간물질 4 i)(0.88 g, 3.4 mmol)와 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(517 ㎎, 3.4 mmol)을 출발 물질로 하여, CC(hex/EA 2:1 내지 1:1) 이후에 원하는 중간물질을 무색 오일(1.12 g, 80%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 408.9 [M+H⁺].

4 iii) (RS)-4-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DCM(50 ㎖)에 녹인 중간물질 4 ii )(1.13 g, 3 mmol) 용액은 0℃에서, TEA(1.35 ㎖, 3 eq)와 DCM(5 ㎖)에 녹인 트리포스젠(0.335 g, 0.3 eq) 용액으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM과 sat. aq. NaHCO₃ 용액 사이에 분할하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. CC(hex/EA 2:1)로 원하는 중간물질(0.42 g, 30%)을 무색 거품으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 434.9 [M+H⁺].

4 iv) (RS)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-하이드록시-피페리딘-4-일메틸)-옥사졸리딘-2-원

절차 E에 따라, 중간물질 4 iii)(0.422 g, 0.97 mmol)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질을 베이지색 거품(0.24 g, 75%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 334.8 [M+H⁺].

4 v) (RS)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원

i-PrOH/DMA(1:1, 3 ㎖)에 녹인 중간물질 4 iv )(0.12 g, 0.35 mmol)와 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(0.07 g, 0.35 mmol)과 DIPEA(0.123 ㎖, 2 eq)의 혼합물은 밀봉된 플라스크 내에서 100℃에서 2 시간 동안 가열한다. 혼합물은 rt로 냉각하고, 물에 부어넣고, EA로 추출한다. 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. CC(DCM/MeOH 19:1)로 표제 화합물(0.07 g, 40%)을 베이지색 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.55(s, 1H), 7.75(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.0-4.8(m, 1H), 4.72(s, 1H), 4.30-4.05(m, 5H), 4.00-3.90(m, 5H), 3.80-3.60(m, 1H), 3.6-3.40(m, 2H), 2.20-1.60(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 492.6 [M+H⁺].

실시예 5: ( RS )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4- 하이드록시 -1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

표제 화합물은 실시예 4 단계 v)의 절차에 따라, 중간물질 4 iv )(0.12 g, 0.35 mmol)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(0.07 g, 1 eq)을 출발 물질로 하 여 베이지색 거품(30 ㎎, 17%)으로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 492.6 [M+H⁺].

실시예 6: ( RS )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6- 메톡시 -퀴나졸린-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

6 i) 6-메톡시-4-피페라진-1-일-퀴나졸린

DMF(5 ㎖)에 녹인 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(0.5 g, 2.6 mmol)의 용액에 피페라진(1.1 g, 12.8 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 클로로포름과 aq. 암모니아 사이에 분할한다. 유기상은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH)에 의한 정제로 원하는 중간물질(0.57 g, 91%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.73(s, 1H), 7.86(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44(dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.75-3.70(m, 4H), 3.20-3.10(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 245.0 [M+H⁺].

6 ii) (RS)-1-클로로-3-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-2-올

DCM(10 ㎖)에 녹인 중간물질 6 i)(0.57 g, 2.3 mmol)의 용액은 TEA(0.32 ㎖, 1 eq)와 에피클로로하이드린(0.18 ㎖, 1 eq)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 하룻 밤동안 교반한다. 추가의 에피클로로하이드린(0.18 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 40℃에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM과 aq. NH₄OH 사이에 분할하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH)에 의한 정제로 원하는 중간물질(0.4 g, 51%)을 황색 오일로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 337.0 [M+H⁺].

6 iii)(RS)-1-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-3-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-2-올

절차 A에 따라, 중간물질 6 ii )(0.2 g, 0.59 mmol)와 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민(0.09 g, 0.59 mmol)을 출발 물질로 하여, CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH) 이후에 원하는 중간물질을 갈색을 띤 오일(0.1 g, 38%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 451.9 [M+H⁺].

6 iv) (RS)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원

절차 B에 따라, 중간물질 6 iii )(0.1 g, 0.22 mmol)출발 물질로 하여, 표제 화합물을 CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH) 이후에 갈색을 띤 오일(0.09 g, 85%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 477.8 [M+H⁺].

실시예 7: ( RS )-6-{5-[4-(6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

7 i) (RS)-6-{2-하이드록시-3-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일]-프로필아미노}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

EtOH(10 ㎖)에 녹인 중간물질 6 ii )(0.7 g, 2.08 mmol)과 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(0.375 g, 2.08 mmol)과 TEA(0.3 ㎖, 1 eq)의 용액은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 농축하고 클로로포름과 aq. 암모니아 사이에 분할한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 EA/에테르로부터 결정화시켜 원하는 중간물질(0.31 g, 31%)을 갈색을 띤 고체로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 481.2 [M+H⁺].

7 ii) (RS)-6-{5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

피리딘(5 ㎖)에 녹인 중간물질 7 i)(0.31 g, 0.65 mmol) 용액은 0℃에서 트리포스젠(0.19 g, 1 eq)으로 처리한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA(30 ㎖)로 희석하고, 물(5 x 20 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. CC(DCM/MeOH 19:1 +0.5% NH₄OH)에 의한 정제로 표제 화합물을 갈색을 띤 고체(0.019 g, 6%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 506.6 [M+H⁺].

실시예 8: ( RS )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

8 i) 2-메톡시-8-피페라진-1-일-[1,5]나프티리딘

1-펜탄올(20 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(4.78 g, 20 mmol, WO 2006/032466)과 피페라진(8.6 g, 100 mmol)의 용액은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고, 침전물은 여과한다. 여과액은 EA(100 ㎖)로 희석하고 물(20 ㎖)로 세척한다. 수상은 일부 산물을 내포하는데, 이는 DCM/MeOH 9:1(3 x 30 ㎖)로 추출한다. 유기상은 모으고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(EA/MeOH 4:1 내지 MeOH)로 정제하여 원하는 중간물질(4.7 g, 96%)을 황색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.43(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.11(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.88(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.40-3.60(m, 4H), 2.90-3.00(m, 4H).

MS(ESI, m/z): 245.2 [M+H⁺].

8 ii) (RS)-1-클로로-3-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-2-올

실시예 6, 단계 ii )로부터 절차에 따라, 중간물질 8 i)(0.43 g, 1.76 mmol)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질을 황색 오일(0.24 g, 40%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 336.8 [M+H⁺].

8 iii) (RS)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원

실시예 6, 단계 iii )과 iv )에서와 유사하게, 표제 화합물은 중간물질 8 ii)(0.24 g)를 출발 물질로 하여 무색 거품(0.14 g)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.54(d, J=5.1, 1H), 8.15(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.1-7.0(m, 3H), 6.9-6.8(m, 2H), 5.90-5.75(m, 1H), 4.3-4.20(m, 4H), 4.05(s, 3H), 4.10-4.00(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 4.80-4.60(m, 4H), 3.00-2.80(m, 6H).

MS(ESI, m/z): 478.2 [M+H⁺].

실시예 9: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

9 i) (R)-1-클로로-3-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로판-2-올

건성 MeOH(100 ㎖)에 녹인 중간물질 8 i)(4.7 g, 19 mmol) 용액은 MgSO₄(무수성, 5 g)와 (R)-에피클로로하이드린(3.8 ㎖, 2.5 eq)로 처리한다. 혼합물은 35℃에서 하룻밤동안 교반하고, Celite에서 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔류물은 DCM에 집어넣고, 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물은 CC(EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH)로 정제하여 4.8 g(75%)의 원하는 중간물질을 누르스름한 오일로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 337.4 [M+H⁺].

9 ii) (5R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원

절차 D에 따라, 중간물질 9 i)(0.17 g, 0.5 mmol)과 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(0.143 g, 0.5 mmol)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물을 무색 거품(0.13 g, 54%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 478.2 [M+H⁺].

아래의 실시예는 실시예 9에서와 유사하게, 에피클로로하이드린의 적절한 배위 이성질체(configurational isomer)와 적절한 카르밤산 벤질 에스테르를 이용하여 중간물질 8i)로부터 제조된다:

실시예	화학명	수율	MS ( ESI ) [M+H ⁺ ]
10	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(3- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	24%	503.9
11	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(4- 트리플루오르메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	51%	503.9
12	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일메틸]-3- 페닐 - 옥사졸리딘 -2-원	64%	420.3
13	*(R)* -3-(4- 브로모 -3-플루오르- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	51%	518.2
14	*(R)* -3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	56%	480.1
15	*(R)* -3-(4-플루오르- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	41%	438.4
16	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	63%	488.3
17	*(R)* -3-(3- 클로로 -4-플루오르- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	39%	472.5
18	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(4- 메틸 -3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	29%	502.1
19	*(R)* -3- 벤조티아졸 -6-일-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	27%	477.2
20	*(R)* -3-(4- 디플루오르메톡시 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리 딘-2-원	42%	486.1
21	3-{ *(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}- 벤조니트릴	29%	445.1
22	6-{ *(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원	11%	507.2
23	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(4- 피롤리딘 -1-일- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	44%	489.4
24	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(3- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	52%	450.5
25	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	48%	462.3
26	*(R)* -3-(4-에틸- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	60%	448.1
27	*(R)* -3-(3,4-디메틸- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	62%	448.4
28	*(R)* -3-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	41%	483.9
29	*(R)* -3-(3,4- 디플루오르 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	43%	456
30	*(R)* -3-(4-플루오르-3- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	60%	452.2

31	*(R)* -3-(4- 브로모 -3- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	48%	514
32	*(R)* -3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	52%	514.2
33	*(R)* -5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일 메 틸]-3-(4- 메톡시 -3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	44%	518.3
34	*(R)* -3-(3-디메틸아미노- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	44%	463.3
35	*(R)* -3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	53%	464.3
36	*(R)* -3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	58%	452.2
37	*(S)* -3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-옥 사졸리딘 -2-원	34%	478.0
38	*(S)* -3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	22%	452.2
39	6-{(S)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원	11%	507.1
40	( S )-3-(3-플루오르- 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원	25%	438.3

실시예 41: (R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[(S)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

41 i) [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

펜탄올(5 ㎖)에 녹인 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(1.50 g, 6.27 mmol, WO 2006/032466)과 (S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(1.17 g, 6.27 mmol)과 DIPEA(1.24 ㎖, 1.2 eq)의 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 상기 용매의 대부분은 상승된 온도(50-60℃)에서 진공에서 제거한다. 잔류물은 에 테르로 분쇄하여 잔류 아민을 제거한다. 모액(mother liquor)은 농축하고, 잔류물은 SiO₂(DCM-MeOH-NH₄OH 1000:50:4) 위에서 색층 분석하여 원하는 중간물질을 베이지색 거품(1.86 g, 86%)으로서 수득하였다.

MS(ESI, m/z): 345.2 [M+H⁺].

41 ii) (S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아민

DCM(5 ㎖)에 녹인 중간물질 41 i)(913 ㎎, 2.65 mmol) 용액에 Et₃SiH(0.463 ㎖, 1.1 eq)와 TFA(5 ㎖)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액은 농축 건조시키고, 이후 DCM으로 희석하고 aq. NH₄OH로 염기화시킨다. 수층은 9:1 DCM/MeOH로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 원하는 중간물질을 갈색 고체(535 ㎎, 83%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 245.2 [M+H⁺].

41 iii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

건성 DMSO(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 41 ii )(50 ㎎, 0.152 mmol)과 메탄설폰산 (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(실시예 1, 단계 iii)과 iv )에서와 유사하게 (S)-글리시딜 부티레이트로부터 제조된 중간물질 1 iv )의 거울상이성질성 대립물, 111 ㎎, 3 eq)의 용액은 70℃에서 3 d 동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물은 CC(DCM-MeOH-NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 거품(18 ㎎, 25%)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.32(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.01(m, 3 H), 6.82(m, 1 H), 6.39(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72(m, 1 H), 4.19(m, 5 H), 3.96(m, 6 H), 3.79(m, 2 H), 3.52(m, 1 H), 2.99(m, 2 H), 2.19(m, 1 H), 1.89(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 478.0 [M+H⁺].

실시예 42: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

표제 화합물은 실시예 41에서와 유사하게 (R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 무색 거품(150 ㎎, 25%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 478.0 [M+H⁺].

실시예 43: ( RS )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 옥사졸리딘 -2-원

43 i) (RS)-옥시라닐메틸-카르밤산 벤질 에스테르

DCM(250 ㎖)에 녹인 알릴-카르밤산 벤질 에스테르(9.6g, 50 mmol) 용액은 mCPBA(11.55 g, 50 mmol, 75% 순도)로 처리하고, 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물의 pH는 1 M aq. NaOH의 첨가로 9로 조정한다. 상을 분리하고, 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 CC(hex/EA 2:1)로 정제하여 원하는 중간물질(7.4 g, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.35(m, 5 H), 5.11(s, 2 H), 4.97(s, 1 H), 3.62(m, 1 H), 3.27(m, 1 H), 3.09(m, 1 H), 2.78(t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.59(dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1 H).

43 ii) (RS)-{2-하이드록시-3-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르

EtOH/H₂O(9:1, 30 ㎖)에 녹인 중간물질 8 i)(1.22 g, 5 mmol)과 중간물질 43 i)(1.03 g, 5 mmol)의 용액은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 진공에서 농축하고 CC(EA/MeOH 9:1)로 정제하여 원하는 중간물질(1.72 g, 76% 수율)을 누르스름한 거품으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.54(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.15(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.35(m, 5 H), 7.07(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.25(dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1 H), 5.12(s, 2 H), 4.02(s, 3 H), 3.88(m, 1 H), 3.66(m, 5 H), 3.18(m, 1 H), 2.94(m, 2 H), 2.70(m, 2 H), 2.47(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 452.3 [M+H⁺].

43 iii)(RS)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥 사졸리딘-2-원

DMF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 43 ii )(1.6 g, 3.5 mmol) 용액은 NaH 분산액(0.17 g, 1 eq., 50%)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 1M aq. HCl의 첨가로 pH를 5로 조정한다. 수상은 EA와 DCM으로 수회 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 에테르로 분쇄하고 여과하고 원하는 중간물질(0.98 g, 80% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 344.5 [M+H⁺].

43 iv) (RS)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원

디옥산(4.5 ㎖)에 녹인 중간물질 43 iii )(0.1 g, 0.29 mmol), Cs₂CO₃(0.116 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 복합체(5.2 ㎎)와 (BINAP)(13 ㎎)의 혼합물은 10분 동안 초음파 처리한다. 상기 혼합물은 적색에서 오렌지색으로 변한다. 2-브로모-5-메틸피리딘(0.05 g, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기 추출물은 sat. NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물(0.053 g, 42% 수율)을 불그스레한 고체로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.54(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.14(m, 3 H), 7.53(m, 1 H), 7.07(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.85(m, 1 H), 4.35(m, 1 H), 4.03(m, 4 H), 3.68(m, 4 H), 2.90(m, 6 H), 2.30(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 435.4 [M+H⁺].

실시예 44: ( RS )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-3-(5- 트리플루오르메틸 -피리딘-2-일)- 옥사졸리딘 -2-원

DMF(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 43 iii )(0.1 g, 0.29 mmol)과 2-클로로-5-트리플루오르메틸-피리딘(0.053 g, 0.29 mmol)의 용액은 NaH 분산액(0.013 g, 1 eq, 50%)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고 60℃에서 3.5 시간 동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 농축한다. 잔류물은 CC(EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH)로 정제하여 표제 화합물(0.03 g, 21% 수율)을 누르스름한 오일로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.60(m, 1 H), 8.54(m, 1 H), 8.39(m, 1 H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92(m, 1 H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83(m, 1 H), 4.89(m, 1 H), 4.40(m, 1 H), 4.09(m, 1 H), 4.04(m, 3 H), 3.69(m, 4 H), 2.90(m, 8 H).

MS(ESI, m/z): 489.2 [M+H⁺].

실시예 45: 6-(( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제 티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

45.i) [1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

오븐-건조된 바이알은 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업용; 2.0 g, 7.78 mmol), 팔라듐(II)아세트산염(70 ㎎, 0.31 mmol), DPEphos(335 ㎎, 0.62 mmol), K₃PO₄(4.13 g, 19.45 mmol)와 아제티딘-3-일-카르밤산 벤질 에스테르(1.68 g, 8.17 mmol)로 채운다. 생성된 혼합물은 수분 동안 아르곤으로 정화한다. 이후, 주사기를 통하여 디옥산(25 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액은 3분 동안 아르곤으로 정화한다. 이후, 혼합물은 85 ℃에서 하룻밤동안 가열한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 EA/물로 추출하고. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 생성된 고체에 TBME와 몇 방울의 DCM과 MeOH를 첨가하고, 혼합물은 5분 동안 초음파처리하고 여과하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(2.53 g, 85%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 338.1 [M+H⁺].

45.ii) 1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아민

절차 G에 따라, 중간물질 45.i)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질을 무색 고체(1.13 g, 70%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 249.5 [M+H⁺].

45.iii) 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-하이드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

MeCN(220 ㎖)에 녹인 tert-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란(상업용; 13.0 g, 69 mmol) 용액에 LiClO₄(22 g, 207 mmol)를 첨가한다. 6-아미노-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(상업용;11.45 g, 64 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 6 시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000/25/2 -> 1000/100/2)로 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 거품(11.16 g, 44%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

45.iv) 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

THF(130 ㎖)에 녹인 중간물질 45. iii )(11.16 g, 30 mmol)과 CDI(5.57 g, 33 mmol)의 용액은 50℃에서 2 시간 동안 가열한다; 혼합물은 진공에서 농축하고 EA와 물 사이에 분할한다. 일부 결정화된 산물은 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 5.21 g을 얻는다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH 1000:50:4)로 정제하여 추가의 2.28 g을 무색 고체(7.49 g, 63%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

45.v) 6-((S)-5-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

THF(30 ㎖)에 녹인 중간물질 45. iv )(11.49 g, 29.1 mmol)의 현탁액은 TBAF(1M in THF, 29.1 ㎖)로 처리한다. 황색 용액은 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA 사이에 분할한다. 일부 결정화된 산물은 여과하고 H₂O와 EA로 세척하여 6.49 g을 얻는다. 수상은 EA(3x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 정제되지 않은 산물은 EA로 분쇄하여 1.23g(전체 7.72 g, 회백색 고체로서 95%)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

45.vi) 메탄설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

중간물질 1. iv )의 제조에서와 유사하게, 표제 화합물은 중간물질 45.v로부터 회백색 고체(1.40 g, 44%)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.72(s, 1 H), 7.29(dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 6.94(m, 2 H), 4.95(m, 1 H), 4.52(s, 2 H), 4.49(m, 2 H), 4.11(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.73(m, 2 H), 3.23(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 343.2 [M+H⁺].

45.vii) 6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티 딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 45. ii )와 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(49 ㎎, 28%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 46: ( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원

46.i) (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-하이드록시메틸-옥사졸리딘-2-원

중간물질 1. iii )의 제조에서 기술된 절차(절차 D)에 따라서, (3-플루오르-4-메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(절차 C에 따라 3-플루오르-4-메틸-아닐린과 CbzCl로부터 제조됨)와 (S)-글리시딜 부티레이트를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(4.16 g, 65%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 226.0 [M+H⁺].

46.ii) 메탄설폰산(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

실시예 1.iv)에서와 유사하게, 표제 화합물은 중간물질 46.i과 Ms-Cl로부터 황색 고체(1.62 g, 100%)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 7.44(dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.24(m, 2 H), 4.98(m, 1 H), 4.47(m, 2 H), 4.16(t, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.80(m, 1 H), 3.23(s, 3 H), 2.19(d, J = 1.5 Hz, 3 H).

46.iii) (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-요오드메틸-옥사졸리딘-2-원

아세톤(12 ㎖)에 녹인 중간물질 46. ii )(640 ㎎, 2.11 mmol)와 NaI(1.27 g, 8.44 mmol)의 혼합물은 환류에서 3 시간 동안 가열한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 물/DCM으로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(600 ㎎, 85%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 335.9 [M+H⁺].

46.iv) (R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원

절차 I에 따라, 중간물질 45. ii )와 중간물질 46. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(45 ㎎, 35%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.30(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.36(m, 1 H), 7.14(m, 2 H), 6.95(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.94(m, 2 H), 4.75(m, 1 H), 4.42(m, 2 H), 3.96(m, 6 H), 3.05(m, 1 H), 2.93(m, 1 H), 2.24(d, J = 1.8 Hz, 3 H).

MS(ESI, m/z): 456.6 [M+H⁺].

실시예 47: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

47.i) 메탄설폰산(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사 졸리딘-5-일메틸 에스테르

표제 화합물은 실시예 1) 단계 1.iv)에 기술된 바와 같이 중간물질 1iii)의 (S) 거울상이성질체로부터 제조되고, 무색 물질(1.11 g, 50%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 330.1 [M+H⁺].

47.ii) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-요오드메틸-옥사졸리딘-2-원

표제 화합물은 실시예 46 단계 46. iii )에 기술된 절차에 따라서, 중간물질 47.i)과 NaI를 출발 물질로 하여 무색 고체(393 ㎎, 70%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.07(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.24(s, 4 H), 4.10(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.72(dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.46(m, 1 H), 3.33(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 362.1 [M+H⁺].

47.iii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

표제 화합물은 절차 I에 따라서, 중간물질 45. ii )와 47. ii )를 출발 물질로 하여 무색 고체(50 ㎎, 45%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 482.2 [M+H⁺].

실시예 48: 6-(( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제 티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

48.i) 6-[(S)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-하이드록시-프로필아미노]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

중간물질 45.v)의 제조에서와 유사하게, 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 갈색 거품(11.16 g, 44%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 369.3 [M+H⁺].

48.ii 6-[(S)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

중간물질 45. iv )의 제조에서와 유사하게, 표제 화합물은 중간물질 48.i)로부터 회백색 고체(7.49 g, 63%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 395.1 [M+H⁺].

48.iii) 6-((S)-5-하이드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

중간물질 45. iii )의 제조에서와 유사하게, 표제 화합물은 중간물질 48. ii )로부터 무색 고체(7.72 g, 95%)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 281.3 [M+H⁺].

48.iv) 톨루엔-4-설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

0 ℃로 냉각된 DCM(80 ㎖)에 녹인 중간물질 48. iii )(3.2 g, 11.5 mmol)과 DMAP(1.40 g, 11.5 mmol)의 용액에 TEA(4.6 ㎖, 33.3 mmol)와 DCM(15 ㎖)에 녹인 p-Ts-Cl(2.2 g, 11.5 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물을 첨가한다. 생성된 고체는 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체(4.19 g, 84%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 435.2 [M+H⁺].

48.v) 6-((S)-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

아세톤(70 ㎖)에 녹인 중간물질 48. iv )(4.19 g, 9.64 mmol)와 NaI(5.78 g, 38.57 mmol)의 현탁액은 5 시간 동안 환류시킨다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 물/DCM으로 추출한다. 원하는 산물은 연한 핑크색 고체(3.39g, 90%)로서 침전한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.54(s, 1 H), 7.30(m, 2 H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 4.69(m, 1 H), 4.13(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.57(m, 3 H), 3.43(s, 2 H).

MS(ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

48.vi) 6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 45. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(40 ㎎, 24%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.47(s, 1 H), 8.29(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.24(m, 1 H), 6.95(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.87(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.92(m, 2 H), 4.76(m, 1 H), 4.42(m, 2 H), 4.03(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.89(m, 5 H), 3.36(s, 2 H), 3.06(dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.90(dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1 H).

MS(ESI, m/z): 511.2 [M+H⁺].

실시예 49: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

49.i) [1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-퀴놀린-4-일 에스테르(WO2000040554)와 아제티딘-3-일-카르밤산 벤질 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 CC(DCM/ MeOH/ NH₄OH: 100/50/4) 이후에 황색 고체(1.25 g, 35%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 364.3 [M+H⁺].

49.ii) 1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아민

Pd/C 대신에 Pd(OH)₂를 사용한 점을 제외하고 절차 G에 따라, 중간물질 49.i)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 황색 고체(248 ㎎, 33%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 230.4 [M+H⁺].

49.iii) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 49. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(17 ㎎, 15%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.0 [M+H⁺].

실시예 50: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

50.i) [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(WO 02/008224)와 아제티딘-3-일-카르밤산 벤질 에스테르를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 에테르로 분쇄 이후에, 무색 고체(5.05 g, 71%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 365.2 [M+H⁺].

50.ii) 1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아민

절차 G에 따라, 중간물질 50.i)을 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 무색 고체(1.55 g, 59%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 231.6 [M+H⁺].

50.iii) (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 I에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 46. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(33 ㎎, 25%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 438.3 [M+H⁺].

실시예 51: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 I에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 47. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(39 ㎎, 30%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.31(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.07(s, 1 H), 7.00(m, 2 H), 6.82(m, 1 H), 6.20(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.67(m, 3 H), 4.22(s, 4 H), 4.11(m, 3 H), 3.98(s, 3 H), 3.83(m, 2 H), 3.02(m, 1 H), 2.92(m, 1 H), 2.04(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 52: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표 제 화합물은 연한 황색 고체(22 ㎎, 18%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 477.0 [M+H⁺].

대안으로, 표제 화합물은 하기 단계 52.i) 내지 52. iii )에 따라 합성된다.

52.i) 3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

절차 H에 따라, 3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업용)와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 베이지색 고체(960 ㎎, 52%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 419.2 [M+H⁺].

52.ii) 6-[(R)-5-(아제티딘-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 E에 따라, 중간물질 52.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 베이지색 고체(552 ㎎, 100%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 319.1 [M+H⁺].

52.iii) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 F에 따라, 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(WO 02/008224)와 중간물질 52. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(270 ㎎, 38%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.35(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.06(m, 2 H), 7.49(m, 1 H), 7.00(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.94(m, 1 H), 6.75(m, 1 H), 6.24(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.72(m, 3 H), 4.57(s, 2 H), 4.15(m, 1 H), 4.00(m, 5 H), 3.49(m, 2 H), 3.05(m, 1 H), 2.94(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 477.0 [M+H⁺].

실시예 53: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(252 ㎎, 33%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.08(m, 1 H), 8.32(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.23(m, 1 H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83(m, 1 H), 6.19(m, 1 H), 4.68(m, 3 H), 4.13(m, 2 H), 3.92(m, 6 H), 3.33(s, 2 H), 3.05(m, 1 H), 2.90(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 493.0 [M+H⁺].

실시예 54: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]-메틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

54.i) [1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 4-클로로-6-메톡시-퀴나졸린(상업용)과 아제티딘-3-일-카르 밤산 벤질 에스테르를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 무색 고체(0.62 g, 59%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 365.2 [M+H⁺].

54.ii) 1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아민

절차 G에 따라, 중간물질 54.i)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 무색 고체(0.31 g, 82%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 231.4 [M+H⁺].

54.iii) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 54. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(5 ㎎, 5%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 476.9 [M+H⁺].

실시예 55: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]-메틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

55.i) 메탄설폰산(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

무수성 DCM(100 ㎖)과 DIPEA(4.7 ㎖, 28.2 mmol)에 녹인 중간물질 48.iii)(2.77 g, 9.88 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고, Ms-Cl(1.07 ㎖, 13.8 mmol)을 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하 고, 혼합물은 DCM로 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척한다. 황색 잔류물은 EA/DCM/에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체(2.45 g, 69%)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.57(s, 1 H), 7.31(m, 2 H), 7.10(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.98(m, 1 H), 4.48(m, 2 H), 4.13(t, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.75(dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1 H), 3.43(s, 2 H), 3.23(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 359.3 [M+H⁺].

55.ii) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 54. ii )와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(10 ㎎, 10%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 493.1 [M+H⁺].

실시예 56: 6-[( R )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

MeOH(1.5 ㎖)와 몇 방울의 DCE에 녹인 실시예 53 용액에 포름알데하이드의 37% aq. 용액을 첨가한다. 10분후, NaBH₃CN을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응은 0.1M HCl의 첨가로 진정시킨다. EA를 첨가하고, 혼합물은 NH₄OH를 이용하여 염기화시킨다. 수층은 EA(2 x)로 추출하고, 모아진 유기층은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(DCM- MeOH-NH₄OH 1000-50-4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(14 ㎎, 91%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.35(m, 2 H), 8.06(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.24(m, 1 H), 7.00(m, 1 H), 6.90(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.25(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.79(m, 1 H), 4.22(m, 2 H), 4.03(m, 2 H), 3.95(m, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.80(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.63(m, 1 H), 3.39(s, 2 H), 2.77(m, 2 H), 2.39(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 507.1 [M+H⁺].

실시예 57: 6-(( S )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

57.i) 톨루엔-4-설폰산(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

표제 화합물은 중간물질 48. iv )에 기술된 절차에 따라, tert-부틸-디메틸-((R)-1-옥시라닐메톡시)-실란으로부터 획득된 중간물질 48. iii )의 거울상이성질체를 출발 물질로 하여 회백색 고체(400 ㎎,30%)로서 제조한다.

MS(ESI, m/z): 435.3 [M+H⁺].

57.ii) 6-((R)-5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

표제 화합물은 실시예 46 단계 46. iii )에서 기술된 절차에 따라 중간물질 57.i)로부터 제조된다. 이는 회백색 고체(120 ㎎, 33%)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

57.iii) 6-((S)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 57. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(19 ㎎, 13%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 493.0 [M+H⁺].

실시예 58: ( RS )-6-(5-{2-[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일아미노]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

58.i) (RS)-6-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-하이드록시-부틸아미노]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

EtOH/물 9:1(140 ㎖)에 녹인 (RS )- tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란(4 g, 20 mmol, Heterocycles(1987), 25(1), 329-32에 따라 제조됨)과 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(4 g, 20 mmol)의 용액은 80 ℃에서 2 d 동안 가열한다. 혼합물은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 갈색 오일(2.2 g, 29%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

58.ii) (RS)-6-{5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 B에 따라, 표제 중간물질은 중간물질 58.i)로부터 수득되고 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4) 이후에, 오렌지색 고체(1.53 g, 65%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 409.4 [M+H⁺].

58.iii) (RS)-6-[5-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

THF(10 ㎖)에 녹인 중간물질 58. ii )(1.50 g, 3.67 mmol) 용액은 TBAF 용액(1M in THF, 1 eq.)으로 처리한다. 용액은 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA를 첨가한다. 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 에테르/EA로부터 재결정화시켜 표제 중간물질을 베이지색 고체(730 ㎎, 68%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 295.1 [M+H⁺].

58.iv) (RS)-메탄설폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸 에스테르

무수성 DCM(12 ㎖)과 DIPEA(1.1 ㎖, 6.8 mmol)에 녹인 중간물질 58. iii )(700 ㎎, 2.34 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고 Ms-Cl(0.23 ㎖, 2.9 mmol)을 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척한다. 황색 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 베이지색(795 ㎎, 90%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 373.1 [M+H⁺].

58.v) (RS)-6-(5-{2-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 50. ii )와 중간물질 58. iv )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(38 ㎎, 25%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 507.1 [M+H⁺].

실시예 59: 6-[( S )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 1. ii )와 중간물질 57.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(8 ㎎, 9%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 507.0 [M+H⁺].

실시예 60: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일]- 아마이드

절차 J에 따라, 중간물질 41. ii )와 중간물질 2.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 무색 고체(8 ㎎, 9%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.3 [M+H⁺].

실시예 61: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일]- 아마이드

61.i) (R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아민

표제 화합물은 실시예 41(단계 41.i)과 41. ii ))에서와 유사하게, (R)-(+)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘(상업용)으로부터 무색 고체(627 ㎎, 두 단계에서 54%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 245.2 [M+H⁺].

61.ii) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드

표제 화합물은 절차 J에 따라서 중간물질 61.i)과 중간물질 2.i)로부터 수득되고 무색 거품(20 ㎎, 34%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.2 [M+H⁺].

실시예 62: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일]- 아마이드

62.i) (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산

중간물질 2.i)에서 기술된 절차에 따라, 중간물질 46.i)을 출발 물질로 하 여, 표제 화합물은 무색 고체(1.01 g, 79%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 240.3 [M+H⁺].

62.ii) (S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드

표제 화합물은 절차 J에 따라서 중간물질 62.i)과 중간물질 61.i)로부터 수득되고 베이지색 고체(41 ㎎, 67%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 63: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일]- 아마이드

표제 화합물은 실시예 60에서와 유사하게 중간물질 62.i)과 41. ii )로부터 베이지색 고체(34 ㎎, 55%)로서 수득된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.35(m, 1 H), 8.07(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.36(dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.16(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04(m, 3 H), 6.42(m, 1 H), 4.95(dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1 H), 4.66(m, 1 H), 4.25(m, 3 H), 4.01(m, 6 H), 2.33(m, 1 H), 2.26(m, 3 H), 2.09(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 466.3 [M+H⁺].

실시예 64: 6-(( R )-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피롤리딘-3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

64.i) [(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

절차 F에 따라, 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘과 (S)-(-)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 황색 오일(304 ㎎, 48%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 363.1 [M+H⁺].

64.ii) (S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아민

절차 E에 따라, 중간물질 64.i)을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 연한 황색 고체(176 ㎎, 81%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 263.3 [M+H⁺].

64.iii) 6-((R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 64. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(12 ㎎, 32%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 509.1 [M+H⁺].

실시예 65: 6-(( R )-5-{[( S )-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피롤리딘-3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 64. ii )와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표 제 화합물은 연한 황색 고체(71 ㎎, 54%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 525.1 [M+H⁺].

실시예 66: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[( S )-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 64. ii )와 중간물질 47.i))를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(3 ㎎, 10%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 496.3 [M+H⁺].

실시예 67: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-{[( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 41. ii )와 중간물질 46. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(15 ㎎, 29%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 452.2 [M+H⁺].

실시예 68: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-{[( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

표제 화합물은 절차 H에 따라서 중간물질 61.i)과 중간물질 46. ii )로부터 수득되고 무색 거품(22 ㎎, 25%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 452.3[M+H⁺].

실시예 69: 6-(( R )-5-{[( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일아미노]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 41. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(15 ㎎, 26%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.29(br. s, 1 H), 8.30(m, 1 H), 8.06(m, 1 H), 7.25(m, 1 H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86(m, 1 H), 6.74(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.37(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.70(m, 1 H), 4.51(m, 2 H), 4.12(dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.91(m, 7 H), 3.72(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1 H), 3.51(m, 1 H), 3.00(d, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.19(m, 1 H), 1.90(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 491.0 [M+H⁺].

실시예 70: 6-(( R )-5-{[( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일아미노]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 41. ii )와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(19 ㎎, 19%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.18(s, 1 H), 8.28(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.28(m, 1 H), 7.15(m, 1 H), 6.95(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.82(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.34(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.71(m, 1 H), 4.10(dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 1 H), 3.91(m, 7 H), 3.74(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1 H), 3.51(m, 1 H), 3.33(s, 2 H), 3.01(m, 1 H), 2.16(m, 1 H), 1.90(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 506.9 [M+H⁺].

실시예 71: 6-(( R )-5-{[( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일아미노]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

표제 화합물은 절차 H에 따라서 중간물질 55.i)과 중간물질 61.i)로부터 수득되고 연한 황색 고체(18 ㎎, 30%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 507.0 [M+H⁺].

실시예 72: 6-(( R )-5-{[( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일아미노]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]옥사진 -3-원

표제 화합물은 절차 H에 따라서 중간물질 45. vi )과 중간물질 61.i)로부터 수득되고 연한 황색 고체(20 ㎎, 35%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 490.9 [M+H⁺].

실시예 73: (3R*,4S*)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 피롤리딘 -3- 카르복실산 에틸 에스테르

73.i) (3R*,4S*)-4-벤질아미노-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

EtOH(15 ㎖)에 녹인 (RS )-4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(상업용; 1 g, 3.9 mmol)의 용액에 벤질아민(0.85 ㎖, 7.77 mmol)과 AcOH(0.45 ㎖, 7.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 이후, 실온에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.98 g, 15.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 5 시간 동안 75 ℃로, 이후 15 시간 동안 50 ℃로, 그 다음 75 ℃로 1시간 동안 가열한다. 혼합물은 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 3 x 추출한다. 모아진 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(Hep/EA from 2:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(0.73 g, 54%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 349.2 [M+H⁺].

73.ii) (3R*,4S*)-4-벤질아미노-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

절차 E에 따라, 중간물질 73.i)을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 갈색 고체(434 ㎎, 85%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 249.4 [M+H⁺].

73.iii) (3R*,4S*)-4-벤질아미노-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업용)과 중간물질 73.ii)을 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 황색 오일(331 ㎎, 47%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 407.4 [M+H⁺].

73.iv) (3R*,4S*)-4-아미노-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

EtOH(7 ㎖)와 AcOH(1 eq.)에 녹인 중간물질 73. iii )(331 ㎎, 0.81 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(64 ㎎) 위에서 48 시간 동안 수소 첨가한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 감압 하에 농축한다. sat. aq. NH₄OH를 첨가하고, 혼합물은 DCM-MeOH 9:1(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, CC(DCM/MEOH/NH₄OH 1000:100:8)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(137 ㎎, 53%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 317.3 [M+H⁺].

73.v) (3R*,4S*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르

절차 H에 따라, 중간물질 73. iv )와 중간물질 57.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(15 ㎎, 12%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 579.2 [M+H⁺].

실시예 74: (3R*,4S*)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 피롤리딘 -3- 카르복실산

디옥산(1 ㎖)에 녹인 중간물질 73.v)(12 ㎎, 0.021 mmol) 용액에 HCl 37%(0.029 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 MeOH와 EA로 분쇄하고, 여과하고, EA로 세척하여 표제 화합물 염산염을 연한 갈색 고체(12 ㎎, 99%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 551.4 [M+H⁺].

실시예 75: 6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4- 메톡시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

75.i) (3R*,4R*)-4-아지도-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

절차 F에 따라, (3R*,4R*)-4-아지도-피롤리딘-3-올(WO2007053498)과 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 베이지색 고체(1.53 g, 51%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 287.3 [M+H⁺].

75.ii) 8-((3R*,4R*)-3-아지도-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

건성 DMF(8 ㎖)에 녹인 중간물질 75.i)(386 ㎎, 1.35 mmol) 용액에 실온에서 NaH(무기 오일에서 60%, 65 ㎎, 1.62 mmol)와 MeI(0.13 ㎖, 2.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 물과 EA를 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 물(2 x)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체(128 ㎎, 32%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 301.4 [M+H⁺].

75.iii) (3R*,4R*)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아민

EtOH(5 ㎖)에 녹인 중간물질 75. ii )(128 ㎎, 0.43 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(23 ㎎) 위에서 2 시간 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 짙은 황색 오일(110 ㎎, 94%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 275.4 [M+H⁺].

75.iv) 6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 75. iii )과 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(15 ㎎, 17%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 76: 6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4- 하이드록시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

76.i) (3R*,4R*)-4-아미노-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

EtOH(20 ㎖)에 녹인 중간물질 75.i)(518 ㎎, 1.81 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(23 ㎎) 위에서 2 시간 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하여 표제 중간물질을 연한 황색 거품(510 ㎎)으로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용한다.

MS(ESI, m/z): 261.2 [M+H⁺].

76.ii) 6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 76.i)과 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(37 ㎎, 32%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 523.1 [M+H⁺].

실시예 77: (R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 76.i)과 중간물질 47.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(22 ㎎, 32%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.11(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.97(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.02(m, 1 H), 6.83(m, 3 H), 6.13(d, J = 4.7, Hz, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.14(m, 7 H), 3.92(m, 5 H), 3.72(m, 1 H), 3.61(m, 1 H), 3.35(m, 1 H), 3.07(m, 1 H), 2.95(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 494.2 [M+H⁺].

실시예 78: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [(3 R ,5 S )-5- 하이드록시메틸 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피롤리딘-3-일]- 아마이드

78.i) (2S,4R)-4-벤질아미노-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

DCE(100 ㎖)에 녹인 2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(WO2007017828, 8.0 g, 26.7 mmol)와 벤질아민(2.9 ㎖, 1 eq)의 용액에 NaBH(OAc)₃(7.9 g, 1.4 eq)과 AcOH(1.53 ㎖, 1 eq)를 첨가하고, 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 NH₄OH를 첨가함으로써 진정시키고, 수층은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(10.2 g, 98%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 391.7 [M+H⁺].

78.ii) (2S,4R)-4-벤질아미노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

NaOMe(1.44 ㎖, 26.6 mmol)를 실온에서, MeOH(100 ㎖)에 녹인 중간물질 78.i)(9.91 g, 25.4 mmol) 에스테르 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응물은 10% 구연산의 첨가로 진정시키고 EA로 희석한다. 층은 분리하고, 수층은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 거무스름한 오일(7.43 g, 96%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 307.5 [M+H⁺].

78.iii) ((2S,4R)-4-벤질아미노-피롤리딘-2-일)-메탄올

절차 E에 따라, 중간물질 78. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 거무스름한 오일(5.93 g, 100%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 206.9 [M+H⁺].

78.iv) [(2S,4R)-4-벤질아미노-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

절차 F에 따라, 중간물질 78. iii )과 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 갈색 거품(2.48 g, 27%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 365.1 [M+H⁺].

78.v) [(2S,4R)-4-아미노-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

MeOH(15 ㎖)에 녹인 중간물질 78. iv )(640 ㎎, 1.76 mmol)와 AcOH(0.10 ㎖, 1 eq)의 용액은 Pd(OH)₂(140 ㎎) 위에서 하룻밤동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축한다. NH₄OH를 첨가하고, 혼합물은 DCM-MeOH 9-1(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 짙은 갈색 점성 오일(436 ㎎, 91%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 275.4 [M+H⁺].

78.vi) (S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드

절차 J에 따라, 중간물질 78.v)와 중간물질 2.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(21 ㎎, 18%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 522.2 [M+H⁺].

실시예 79: 6-(( R )-5-{[(3 R ,5 S )-5- 하이드록시메틸 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 78.v)와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(22 ㎎, 21%)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 8.79(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.29(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.11(m, 2 H), 6.98(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.85(m, 1 H), 6.65(m, 1 H), 4.98(m, 3 H), 4.38(m, 1 H), 4.22(s, 4 H), 4.05-3.80(m, 6 H), 3.52(m, 2 H), 3.16(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.42(m, 1 H), 2.06(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 80: 6-[( R )-5-({[( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일 메 틸]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

80.i) (RS)-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

절차 F에 따라, (RS )-피롤리딘-3-일메틸-카르밤산 tert -부틸 에스테르(상업용)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 황색 오일(1.01 g, 45%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.37(br. s, 1 H), 8.28(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40(dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.22(m, 1 H), 6.93(m, 2 H), 6.32(dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.73(m, 1 H), 3.94(m, 7 H), 3.78(m, 1 H), 3.61(m, 1 H), 3.38(s, 2 H), 2.87(m, 3 H), 2.42(m, 1 H), 2.13(m, 2 H), 1.71(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 359.4 [M+H⁺].

80.ii) (RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸아민

절차 E에 따라, 중간물질 80.i)을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 약간 적색의 오일(320 ㎎)로서 분리되고 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용된다.

80.iii) 6-[(R)-5-({[(RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 80. ii )와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(47 ㎎, 46%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 81: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 ]- 아마이드

절차 J에 따라, 중간물질 80. ii )와 중간물질 2.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 무색 고체(12 ㎎, 20%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.3 [M+H⁺].

실시예 82: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실 산 [( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 ]- 아마이드

절차 J에 따라, 중간물질 80. ii )와 중간물질 62.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 베이지색 고체(33 ㎎, 52%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 480.4 [M+H⁺].

실시예 83: 6-[( R )-5-({[(3 RS )-(4 RS )-4- 하이드록시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

83.i) (3RS)-(4RS)-3-아지도메틸-4-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

Ms-Cl(0.38 ㎖, 2.6 eq)을 0℃에서, 피리딘(3.5 ㎖)에 녹인 3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르(입체이성질체의 혼합물, WO9303026, 410 ㎎, 1.89 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 이후, DCM을 첨가하고, 혼합물은 sat. aq. NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, HV에서 건조시킨다. 정제되지 않은 메실레이트는 DMF(18 ㎖)에 용해시키고, NaN₃(1.23 g, 10 eq)으로 처리하고, 95℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각후, 혼합물은 농축 건조시키고 DCM에 용해시킨다. 유기층은 물로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물은 CC(DCM 내지 DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(390 ㎎, 85%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 4.20-3.00(m, 7 H), 2.50-2.15(m, 1 H), 1.47(m, 9 H).

83.ii) (3RS)-(4RS)-4-아지도메틸-피롤리딘-3-올

절차 E에 따라, 중간물질 83.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 오일(257 ㎎, 100%)로서 분리된다.

83.iii) (3RS)-(4RS)-4-아지도메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

절차 F에 따라, 중간물질 83. ii )와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 황색 오일(213 ㎎)로서 분리되는데, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

83.iv) (3RS)-(4RS)-4-아미노메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

EtOH(8 ㎖)에 녹인 중간물질 83. iii )(213 ㎎, 0.71 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(38 ㎎) 위에서 2 시간 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 황색 오일(174 ㎎, 89%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 274.3 [M+H⁺].

83.v) 6-[(R)-5-({[(3RS)-(4RS)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티 아진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 83. iv )와 중간물질 55.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(14 ㎎, 14%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 536.5 [M+H⁺].

실시예 84: ( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 [( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 아마이드

84.i) (3-플루오르-4-메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르

표제 화합물은 절차 C에 따라서 Cbz-Cl(1.41 ㎖, 10 mmol)과 4-플루오르-3-메틸-페닐아민(1.15 ㎖, 10 mmol)으로부터 수득된다. 수율은 94%(무색 고체)이다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.42-7.20(m, 6 H), 7.07(m, 1 H), 6.92(dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.63(br. s, 1 H), 5.20(s, 2 H), 2.21(d, J = 2.1 Hz, 3 H).

84.ii) (R)-5-아미노메틸-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원

LiOtBu(6.8 ㎖, 2.2M)을 실온에서, DMF(10 ㎖)에 녹인 (R)-tert-부틸 3-클로로-2-하이드록시프로필카르바메이트(1.57 g, 7.5 mmol)와 중간물질 84.i)(1.30 g, 5 mmol)의 용액에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2 d 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물(5 x 50 ㎖)과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(hex/EA 2:1, 1:1)로 정제하여 누르스름한 고체(1.32 g)를 얻는데, 이는 절차 E에 따라 유리 아민에 반응시켜 표 제 중간물질을 누르스름한 고체(0.80 g, 71%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.40-7.20(m, 8 H), 4.66(m, 1 H), 4.01(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.81(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.10(m, 1 H), 2.97(m, 1 H), 2.24(d, J = 1.8 Hz, 3 H).

84.iii) (RS)-3-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 절차 J에 따라 중간물질 84. ii )와 (RS )-1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산(상업용)으로부터 연한 핑크색 고체(310 ㎎, 29%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 422.4 [M+H⁺].

84.iv) (RS)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

표제 중간물질은 절차 E에 따라 중간물질 84. iii )로부터 오렌지색 고체(223 ㎎, 97%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 322.3 [M+H⁺].

84.v) (RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

표제 화합물은 절차 F에 따라 중간물질 84.iv)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘으로부터 갈색 고체(46 ㎎, 31%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 480.3 [M+H⁺].

실시예 85: ( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 [( R )-3-(2,3-디하이드로- 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 아마이드

85.i) (S)-5-아지도메틸-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원

DMF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 47.i)(1.26 g, 3.8 mmol) 용액은 NaN₃(0.3 g, 1.2 eq.)으로 처리하고, 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고 에테르와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 원하는 아지드화물을 무색 고체(0.95 g, 90% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 277.1 [M+H⁺].

85.ii) (R)-5-아미노메틸-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-옥사졸리딘-2-원:

EtOH/THF(1:1, 40 ㎖)에 녹인 중간물질 85. ii )(0.95 g, 3.4 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(0.18 g, 0.1 eq.) 위에서 1 bar의 H₂ 하에 3 시간 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하여 원하는 아민을 무색 고체(0.62 g, 72% 수율)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 7.12(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.30-4.10(m, 4H), 3.99(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79(dd, J = 6.5, 8.8 Hz, 1H), 3.90-3.75(m, 2H).

MS(ESI, m/z): 251.0 [M+H⁺].

85.iii) (RS)-3-{[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르바모일}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 절차 J에 따라 중간물질 85.ii)와 (RS )-1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산(상업용)으로부터 핑크색 고체(810 ㎎, 91%)로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 7.05(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.84(m, 1 H), 6.93(m, 1 H), 6.22(m,1 H), 4.73(m, 1 H), 4.24(2, 4 H), 4.00(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.80-3.30(m, 6 H), 2.87(m, 1 H), 2.05(m, 2 H), 1.44(m, 9 H).

MS(ESI, m/z): 448.5 [M+H⁺].

85.iv) (RS)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

표제 중간물질은 절차 E에 따라 중간물질 85. iii )으로부터 연한 핑크색 고체(580 ㎎, 93%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 348.1 [M+H⁺].

85.v) (RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

표제 화합물은 절차 F에 따라 중간물질 85. iv )와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘으로부터 무색 고체(55 ㎎, 38%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 506.3 [M+H⁺].

실시예 86: 6-(( RS )-5-{2-[( S )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일 아미 노]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 41. ii )와 중간물질 58. iv )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(25 ㎎, 17%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 87: 6-(( RS )-5-{2-[( R )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일 아미 노]-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 61.i)과 중간물질 58. iv )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(9 ㎎, 6%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.4 [M+H⁺].

실시예 88: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-{[(1α,5α,6α)-3-(6- 메톡시 -[1,5]나 프 티리딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥스 -6- 일아미노 ]- 메틸 }-옥사 졸리딘 -2-원

88.i) [(1α,5α,6α)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이 클로[3.1.0]헥스-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

표제 화합물은 절차 F에 따라 (1α,5α,6α)-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일)-카르밤산 tert -부틸 에스테르(상업용, CAS-Registry No: 155475-25-5)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘으로부터 베이지색 고체(210 ㎎, 61%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 357.3 [M+H⁺].

88.ii) (1α,5α,6α)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아민

표제 중간물질은 절차 E에 따라 중간물질 88.i)로부터 짙은 황색 오일(161 ㎎, 100%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 257.5 [M+H⁺].

88.iii) (R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(1α,5α,6α)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 88. ii )와 46. ii )로부터 수득되고 무색 거품(23 ㎎, 29%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 464.4 [M+H⁺].

실시예 89: 6-(( R )-5-{[(1 α ,5 α ,6 α )-3-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥스 -6- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[ 1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 88. ii )와 55.i)로부터 수득되고 무색 고체(9 ㎎, 10%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.55(s, 1 H), 8.32(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.27(m, 1 H), 7.00(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.93(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.36(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.77(m, 1 H), 4.35(m, 2 H), 4.03(m, 3 H), 3.81(m, 3 H), 3.44(m, 4 H), 3.06(m, 2 H), 2.09(m, 1 H), 1.80(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 519.5 [M+H⁺].

실시예 90: (R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[(3 aR *,6 aR *)-1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-일]- 메틸 }-옥사졸리딘-2-원

90.i) (3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 절차 F에 따라 (3aR*,6aR*)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르복실산 tert-부틸 에스테르(racemic, commercial)와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘으로부터 갈색 오일(5.30 g, 61%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 371.4 [M+H⁺].

90.ii) 8-(3aR*,6aR*)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일-2-메톡시-[1,5] 나프티리딘

표제 중간물질은 절차 E에 따라 중간물질 90.i)로부터 짙은 황색 오일(2.6o g, 96%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 271.2 [M+H⁺].

90.iii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 47.i)과 90. ii )로부터 수득되고 연한 황색 거품(47 ㎎, 31%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.36(t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.80(m, 4 H), 6.52(d, J = 5.6 Hz, 0.5 H), 6.37(d, J = 5.3 Hz, 0.5 H), 5.59(m, 1 H), 4.58(m, 1 H), 4.26(m, 4 H), 3.98(m, 3 H), 3.91(m, 1 H), 3.80-3.65(m, 3 H), 3.03(m, 1 H), 2.80-2.48(m, 5 H), 2.16(m, 1 H), 1.93(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 504.6 [M+H⁺].

실시예 91: 6-{{(R)-5-[(3 aR *,6 aR *)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-일]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 55.i)과 90. ii )로부터 수득되고 연 한 황색 거품(48 ㎎, 32%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 533.3 [M+H⁺].

실시예 92: (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[(3 aR *,6 aR *)-1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -5-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원

절차 K에 따라, 표제 화합물은 중간물질 2.i)과 90. ii )로부터 연한 황색 거품(83 ㎎, 52%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 518.5 [M+H⁺].

실시예 93: 6-{(R)-5-{[(3 aR *,6 aR *)-5-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-일]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

93.i) 8-((3aR*,6aR*)-1-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

표제 중간물질은 절차 F에 따라 (3aR *,6aR *)-1-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피롤(라셈체, 상업용)과 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘으로부터 갈색 오일(4.95 g, 69%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 361.3 [M+H⁺].

93.ii) 8-(3aR*,6aR*)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

MeOH(110 ㎖)와 AcOH(1 eq.)에 녹인 중간물질 93.i).(4.95 g, 13.7 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(1.1 g) 위에서 18 시간 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 감압 하에 농축한다. sat. aq. NH₄OH를 첨가하고, 혼합물은 DCM-MeOH 9:1(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 중간물질을 황색 오일(3.54 g, 95%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 271.3 [M+H⁺].

93.iii) 6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 55.i)와 93. ii )로부터 수득되고 연한 황색 거품(14 ㎎, 9%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 533.3 [M+H⁺].

실시예 94: (R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[(3 aR *,6 aR *)-5-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-일]- 메틸 }-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 93. ii )와 47.i)로부터 수득되고 연한 황색 거품(18 ㎎, 17%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.86(m, 1 H), 8.39(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.97(m, 2 H), 6.51(m, 2 H), 4.64(m, 1 H), 4.26(d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.99(m, 4 H), 3.87(m, 2 H), 3.72(m, 1 H), 3.40(s, 2 H), 3.31(m, 2 H), 2.90(m, 3 H), 2.60(m, 1 H), 2.21(m, 1 H), 1.86(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 504.6 [M+H⁺].

실시예 95: (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[(3 aR *,6 aR *)-5-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-b]피롤 -1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원

절차 K에 따라, 표제 화합물은 중간물질 93. ii )와 2.i)로부터 수득되고 연한 황색 거품(95 ㎎, 59%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.37(m, 1 H), 8.09(m, 1 H), 7.02(m, 3 H), 6.85(m, 1 H), 6.48(dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1 H), 5.09(m, 1 H), 4.61(m, 2 H), 4.36(m, 1 H), 4.23(s, 4 H), 4.10-3.91(m, 8 H), 3.79(m, 1 H), 3.12(m, 1 H), 2.18(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 518.4 [M+H⁺].

실시예 96: 6-{( R )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 8.i)와 중간물질 45. vi )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 거품(79 ㎎, 55%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 491.1 [M+H⁺].

실시예 97: 6-{( R )-5-[4-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

97.i) 7-플루오르-2-메톡시-8-피페라진-1-일-[1,5]나프티리딘

1-펜탄올(10 ㎖)에 녹인 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(2.45g, 9.5mmol)과 피페라진(4.1g, 47.6mmol, 5eq)의 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 침전물은 여과한다(피페라진 브롬화수소산염). 여과액은 진공에서 농축한다(용액조 온도(bath temperature) 70℃에서). 잔류물은 SiO₂(EA/MeOH 4:1 내지 1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 중간물질을 약간 황색의 고체(1.24 g, 50%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 263.6 [M+H⁺].

97. ii 6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 97.i)과 45. vi )으로부터 수득되고 회백색 거품(31 ㎎, 21%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.47(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.09(m, 2 H), 7.46(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.99(m, 2 H), 6.82(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.84(m, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.06(m, 4 H), 3.84(m, 1 H), 3.74(m, 4 H), 2.82(m, 6 H).

MS(ESI, m/z): 509.1 [M+H⁺].

실시예 98: 6-{( R )-5-[4-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 97.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 거품(56 ㎎, 60%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.48(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.43(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.30(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.99(m, 2 H), 4.85(m, 1 H), 4.09(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.03(s, 3 H), 3.86(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.75(m, 4 H), 3.42(s, 2 H), 2.83(m, 6 H).

MS(ESI, m/z): 524.9 [M+H⁺].

실시예 99: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-(4-퀴놀린-4-일-피페라진-1- 일메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

99.i) 4-[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

건성 MeOH(25 ㎖)에 녹인 피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르(상업용; 1.40 g, 7.6 mmol) 용액은 MgSO₄(1.9 g)로 처리한다. (R)-에피클로로하이드린(1.47 ㎖, 18.9 mmol)을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 35℃에서 2 시간 동안 가 열하고, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 Celite에서 여과하고 감압 하에 농축한다. 잔류물은 DCM에 집어넣고 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 정제되지 않은 4-((R)-3-클로로-2-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르를 얻는다. DMF(30 ㎖)에 녹인 상기 중간물질 클로로하이드린(2.10 g, 7.53 mmol)과 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-카르밤산 벤질 에스테르(2.15 g, 1 eq, WO2007107965)의 용액에 실온에서 LiOtBu(10.3 ㎖, THF에서 2.2M)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안, 이후 50℃에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 0.5M HCl 사이에 분할한다. 수상은 염기화시키고(NH₄OH) EA로 추출한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체(1.15 g, 36%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 420.2 [M+H⁺].

99.ii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-피페라진-1-일메틸-옥사졸리딘-2-원

절차 E에 따라, 표제 화합물은 중간물질 99.i)로부터 수득되고 무색 고체(854 ㎎, 97%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 320.3 [M+H⁺].

99.iii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-퀴놀린-4-일-피페라진-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-원

절차 F에 따라, 중간물질 99. ii )와 4-클로로-퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(36 ㎎, 38%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 447.3 [M+H⁺].

실시예 100: [( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-2-원 또는 [( R )-3-(3-플루오르-4-메틸- 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-2-원

100.i) 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘과 2-옥소-피페라진을 출발 물질로 하고 반응 용매(reaction solvent)로서 NMP 대신에 1-펜탄올을 이용하여, 표제 화합물은 갈색 고체(410 ㎎, 10%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.56(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.19(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.81(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.28(br. s, 1 H), 4.26(s, 2 H), 4.12(m, 2 H), 4.03(s, 3 H), 3.69(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 259.4 [M+H⁺].

100.ii) 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-(S)-1-옥시라닐메틸-피페라진-2-원 또는 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-1-(R)-1-옥시라닐메틸-피페라진-2-원

중간물질 100.i)(394 ㎎, 1.53 mmol), (R)-에피클로로하이드린(0.72 ㎖, 6 equiv)과 벤질트리에틸암모늄 염화물(3.5 ㎎)의 혼합물에 NaOH(85 ㎎)와 물(0.085 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 50 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 물 을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 SiO₂(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4) 위에서 색층 분석하여 표제 중간물질을 연한 황색 고체(181 ㎎, 38%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 315.5 [M+H⁺].

100.iii) 1-[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐아미노)-2-하이드록시-프로필]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원 또는 1-[(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐아미노)-2-하이드록시-프로필]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원

EtOH/물 9:1(0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 100. ii )(26 ㎎, 0.083 mmol)와 3-플루오르-4-메틸아닐린(10.4 ㎎, 0.083 mmol)의 용액은 80 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 혼합물은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 SiO₂(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4) 위에서 색층 분석하여 표제 중간물질을 무색 오일(10 ㎎, 3%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 440.5 [M+H⁺].

100.iv) [(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원 또는 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸- 페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원

절차 B에 따라, 표제 화합물은 중간물질 100. iii )과 CDI로부터 수득되고 무색 오일(10 ㎎, 94%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 101: 6-{( R )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

101.i) 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

유리 바이알은 1-Boc-3-옥소-피페라진(상업용; 503 ㎎, 2.5 mmol), CuI(40 ㎎, 0.21 mmol)와 K₃PO₄(888 ㎎, 4.2 mmol)로 채우고, 배출하고, 아르곤으로 다시 채운다. 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(24 ㎎, 0.21 mmol), 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(500 ㎎, 2.1 mmol)과 디옥산(2 ㎖)을 아르곤의 흐름 하에 첨가한다. 튜브는 밀봉하고, 혼합물은 110 ℃에서 18 시간 동안 가열한다. 생성된 현탁액은 SiO₂(EA) 패드를 통하여 여과한다. 여과액은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 SiO₂(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4) 위에서 색층 분석하여 표제 중간물질을 연한 황색 오일(87 ㎎, 12%)로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.75(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.09(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.31(s, 2 H), 3.96(s, 3 H), 3.86(s, 4 H), 1.46(s, 9 H).

MS(ESI, m/z): 359.3 [M+H⁺].

101.ii) 1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원

절차 E에 따라, 표제 중간물질은 중간물질 101.i)로부터 수득되고 황색 고체(59 ㎎, 94%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 259.2 [M+H⁺].

101.iii) 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 표제 화합물은 중간물질 101. ii )와 48.v)로부터 수득되고 무색 고체(41 ㎎, 36%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 102: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-{[( RS )-1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

102.i) (3RS)-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘과 (RS )-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하고 반응 용매로서 NMP 대신에 1-펜탄올을 이용하여, 표제 화합물은 오렌지색 오일(2.44 g, 68%)로서 분리된 다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.43(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.95(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.31(m, 1 H), 4.03(m, 1 H), 3.96(s, 3 H), 3.65(m, 1 H), 3.33(m, 1 H), 3.13(m, 1 H), 2.88(m, 1 H), 1.80(m, 3 H), 1.34(m, 9 H).

102.ii) (3RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아민

절차 E에 따라, 표제 중간물질은 중간물질 102.i)로부터 수득되고 갈색 오일(1.45 g, 88%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 259.4 [M+H⁺].

102.iii) (R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(RS)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 102. ii )와 47.i)로부터 수득되고 황색 고체(45 ㎎, 43%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.2 [M+H⁺].

실시예 103: 6-{( R )-5-[4-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-[1,4]디아제판-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

103.i) 4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, [1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질 에스테르(상업용)와 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 갈색 오일(1.62 g, 51%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 411.1 [M+H⁺].

103.ii) 8-[1,4]디아제판-1-일-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

절차 G에 따라, 표제 중간물질은 중간물질 103.i)로부터 수득되고 황색 고체(530 ㎎, 49%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 277.3 [M+H⁺].

103.iii) 6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 103. ii )와 45. vi )로부터 수득되고 회백색 거품(36 ㎎, 24%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.73(s, 1 H ), 8.44(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.10(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.96(m, 4 H), 4.68(m, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.25(m, 1 H), 4.05-3.80(m, 4 H), 4.01(s, 3 H), 3.64(m, 1 H), 2.99(m, 5 H), 2.80(dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1 H), 2.02(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 523.1 [M+H⁺].

실시예 104: 6-{( R )-5-[4-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- [1,4]디아제판-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 표제 화합물은 중간물질 103. ii)와 48.v)로부터 수득되고 연한 황색 거품(54 ㎎, 39%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 539.0 [M+H⁺].

실시예 105: 6-{( R )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-[1,4] 디아제판 -1-일 메 틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

105.i) 4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, [1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질 에스테르와 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 갈색 오일(4.18 g, 62%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 393.3 [M+H⁺].

105.ii) 8-[1,4]디아제판-1-일-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

절차 G에 따라, 표제 중간물질은 중간물질 105.i)로부터 수득되고 갈색 오일(2.68 g, 98%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 259.6 [M+H⁺].

105.iii) 6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 105. ii )와 45. vi )로부터 수득되고 연한 황색 거품(62 ㎎, 42%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 10.49(br. s, 1 H), 8.42(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.15(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.84(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.93(m, 1 H), 4.60(s, 2 H), 4.36(m, 2 H), 3.97(m, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.66(m, 1 H), 3.28(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.96(m, 6 H), 2.48(m, 1 H), 1.92(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H⁺].

실시예 106: 6-{( R )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-[1,4] 디아제판 -1-일 메 틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 105. ii)와 55.i)로부터 수득되고 연한 황색 거품(39 ㎎, 27%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 107: ( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 105. ii)와 47.i)로부터 수득되고 연한 황색 거품(44 ㎎, 29%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.3 [M+H⁺].

실시예 108: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리 딘 -4-일)-[1,4] 디아제판 -1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 표제 화합물은 중간물질 105. ii)와 46. ii )로부터 수득되고 황색 거품(23 ㎎, 21%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl3) δ: 8.35(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.30(m, 1 H), 7.08(m, 3 H), 6.63(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.69(m, 1 H), 4.15(m, 2 H), 3.93(m, 7 H), 3.70(dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.11(m, 2 H), 2.89(m, 3 H), 2.23(d, J = 1.8 Hz, 3 H), 2.07(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 466.3 [M+H⁺].

실시예 109: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)-[1,4] 디아제판 -1-카르보닐]- 옥사졸리딘 -2-원

절차 J에 따라, 표제 화합물은 중간물질 105. ii)와 2.i)로부터 수득되고 베이지색 거품(97 ㎎, 62%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.2 [M+H⁺].

실시예 110: ( RS )-3-(6,7- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c] 피리다진 -3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2-원

디옥산(4.5 ㎖)에 녹인 중간물질 43. iii )(0.1 g, 0.29 mmol), Cs₂CO₃(0.116 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 복합체(15 ㎎)와 BINAP(27 ㎎)의 혼합물은 10분 동안 초음파 처리한다. 혼합물은 적색에서 오렌지색으로 변한 다. 3-클로로-6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진(0.1 g, 0.58 mmol, WO07/071936))을 첨가하고, 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 냉각하고 물과 EA 사이에 분할한다. 유기 추출물은 sat. NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(EA/MeOH 9:1+1% NH₄OH)로 정제하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물(0.09 g, 64% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 8.44(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.91(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.93(m, 1 H), 4.47(m, 2 H), 4.39(m, 2 H), 4.28(m, 1 H), 3.91(m, 4 H), 3.60(m, 4 H), 2.76(m, 6 H),

MS(ESI, m/z): 480.4 [M+H⁺].

실시예 111: ( RS )-7-{5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-1H-퀴놀린-2-원

디옥산(2 ㎖)에 녹인 중간물질 43. iii )(0.15g, 0.45 mmol), 팔라듐(II) 아세트산염(0.01g), K₃PO₄(0.19g), DPEphos(49㎎)와 7-브로모-1H-퀴놀린-2-원(0.1g, 0.45 mmol)의 혼합물은 탈기(degassing)하고 100℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 EA(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 산물(0.02g, 9% 수율)은 CC(EA/MeOH 19:1, 9:1, 4:1 +1% NH₄OH) 이후에, 회백색 고체로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 11.63(s, 1 H), 8.45(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.13(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.64(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.39(dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.17(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.37(d, J = 9.7 Hz, 1 H), 4.93(m, 1 H), 4.19(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.94(m, 4 H), 3.83(dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1 H), 3.65(s, 4 H), 2.79(m, 6 H).

MS(ESI, m/z): 487.6 [M+H⁺].

실시예 112 : (R)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 M에 따라, 화합물 41. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(4 ㎎, 48%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 492.1 [M+H⁺].

실시예 113: ( RS )-6-{5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 피리도[3,2- b ][1,4]옥사진 -3-원

디옥산(2 ㎖)에 녹인 중간물질 43. iii )(0.15g, 0.45 mmol), 팔라듐(II) 아세트산염(0.01g), K₃PO₄(0.19g), DPEphos(49㎎)와 6-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥 사진-3-원(0.123g, 0.54 mmol)의 혼합물은 탈기하고 100℃에서 하룻밤동안 가열한다. 혼합물은 EA(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 산물(0.054g, 25% 수율)은 CC(EA/MeOH 19:1, 9:1, 4:1 +1% NH₄OH)와 에테르로부터 결정화 이후에, 회백색 고체로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 11.16(br, 1 H), 8.44(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58(m, 1 H), 7.40(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.92(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.87(m, 1 H), 4.58(s, 2 H), 4.19(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.83(m, 1 H), 3.59(m, 4 H), 2.75(m, 6 H)

MS(ESI, m/z): 492.1 [M+H⁺].

실시예 114: 6-((R)-5-{2-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

114.i) (3R)-3-하이드록시-4-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일아미노)-부틸산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 절차 A에 따라, (R)-옥시라닐-아세트산 tert -부틸 에스테르(0.5g, 3.2 mmol, JACS, 2000, 122, 11090에 따라 제조됨)와 6-아미노-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(0.577g, 3.2 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되고 베이지색 고체(0.98g, 90% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 339.4 [M+H⁺].

114. ii)(R)-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 절차 B에 따라, 중간물질 114 i)(0.98g, 2.9 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되고, SiO₂(hept/EA 1:1, 1:2, EA) 상에서 크로마토그래피와 에테르로 분쇄 이후에, 회백색 고체(0.35g, 33%)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.54(s, 1 H), 7.29(m, 2 H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.91(m, 1 H), 4.11(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73(m, 1 H), 3.42(s, 2 H), 2.80(m, 2 H), 1.39(s, 9 H).

MS(ESI, m/z): 365.2 [M+H⁺].

114 iii) [(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트산

DCM(2.5 ㎖)에 녹인 중간물질 114. ii )(0.26g, 0.7 mmol)의 용액은 트리에틸실란(0.127 ㎖)과 TFA(2.5 ㎖)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반하고 물을 첨가한다. 생성된 침전물은 여과하고, 물로 세척하고, HV에서 건조시켜 표제 중간물질(0.15g, 70% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 12.54(s, 1 H), 10.52(s, 1 H), 7.28(m, 2 H), 7.10(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.92(m, 1 H), 4.11(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73(m, 1 H), 3.41(s, 2 H), 2.81(m, 2 H).

114.iv) 6-((R)-5-{2-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

DMF(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 114. iii )(0.055g, 0.178 mmol)와 중간물질 8.i)(0.043g, 0.178 mmol)의 용액은 DIPEA(0.088 ㎖, 3 eq)로 처리하고 프로필포스폰산 무수물 용액(EA에서 50%, 0.116 ㎖)의 용액으로 방울방울 처리한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반하고, EA(15 ㎖)와 물(15 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 EA/MeOH로 분쇄하고, 여과하고, HV 하에 건조시켜 0.044g(46% 수율)의 누르스름한 고체를 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.51(br, 1 H), 8.46(m, 1 H), 8.13(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28(m, 2 H), 7.17(m, 2 H), 6.94(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.17(d, J = 0.6 Hz, 1 H), 3.98(m, 4 H), 3.66(m, 10 H), 3.40(s, 2 H).

MS(ESI, m/z): 535.5 [M+H⁺].

실시예 115: N -[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]-2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5-일]- 아세트아마이드

DMF(1.5 ㎖)에 녹인 중간물질 114. iii )(0.055g, 0.178 mmol)과 중간물질 50.ii) 0.041g, 0.178 mmol)의 용액은 DIPEA(0.088 ㎖, 3 eq)로 처리하고 프로필포 스폰산 무수물 용액(50% in EA, 0.116 ㎖)의 용액으로 방울방울 처리한다. 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반하고, EA(15 ㎖)와 물(15 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 EA/MeOH로 분쇄하여, 여과하고, HV 하에 건조시켜 0.033g(36% 수율)의 누르스름한 고체를 수득한다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 116: (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 아마이드

실시예 114. iv )에서와 유사하게 중간물질 50. ii )(60 ㎎, 0.258 mmol)와 중간물질 2.i)(69 ㎎, 1 eq)를 출발 물질로 하여, 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(47 ㎎, 38%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 447.9 [M+H⁺].

실시예 117: 6-[( R )-5-({[( RS )-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일메틸]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 M에 따라, 화합물 80. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(7 ㎎, 85%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 535.6 [M+H⁺].

실시예 118: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5-({[1-(6- 메톡 시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 M에 따라, 화합물 1.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(7 ㎎, 68%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.33(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.02(m, 3 H), 6.85(m, 1 H), 6.20(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.72(m, 1 H), 4.55(m, 2 H), 4.25(m, 4 H), 4.05(m, 6 H), 3.73(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1 H), 2.97(m, 1 H), 2.77(m, 4 H), 2.38(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 492.3 [M+H⁺].

실시예 119: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

119.i) [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘과 피페리딘-4-일-카르밤산 벤질 에스테르를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 거품(806 ㎎, 60%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 393.4 [M+H⁺].

119.ii) 1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아민

절차 G에 따라, 중간물질 119.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 오일(559 ㎎, 100%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 259.4 [M+H⁺].

119.iii) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 119. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(34 ㎎, 25%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 120: 6-(( R )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 119. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(22 ㎎, 15%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.51(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.34(s, 1 H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.48(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.06(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.95(m, 1 H), 6.81(m, 2 H), 4.78(m, 1 H), 4.58(s, 2 H), 4.27(m, 2 H), 4.02(m, 4 H), 3.88(m, 1 H), 3.04(m, 4 H), 2.81(m, 1 H), 2.08(m, 2 H), 1.65(m, 3 H).

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H⁺].

실시예 121: ( R )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티 리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 I에 따라, 중간물질 119. ii )와 중간물질 46. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(24 ㎎, 17%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.51(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.37(dd, J = 11.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.15(m, 2 H), 7.06(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.78(m, 1 H), 4.28(m, 2 H), 4.04(m, 4 H), 3.88(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1 H), 3.04(m, 4 H), 2.81(m, 1 H), 2.24(d, J = 1.8 Hz, 3 H), 2.08(m, 2 H), 1.67(m, 3 H).

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 122: 6-(( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

122.i) [1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르

오븐-건조된 바이알은 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(797 ㎎, 3.40 mmol), 팔라듐(II)아세트산염(31 ㎎, 0.136 mmol), DPEphos(146 ㎎, 0.272 mmol), K₃PO₄(1.81 g, 8.50 mmol)와 피페리딘-4-일-카르밤산 벤질 에스테르(875 ㎎, 3.40 mmol)로 채운다. 생성된 혼합물은 수분 동안 아르곤으로 정화한다. 이후, 주사기를 통하여 디옥산(11 ㎖)을 첨가하고, 생성된 현탁액은 3분 동안 아르곤으로 정화한다. 그 다음, 혼합물은 85℃에서 하룻밤동안 가열한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 EA/물로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 생성된 고체에 TBME와 몇 방울의 DCM과 MeOH를 첨가하고, 혼합물은 5분 동안 초음파처리하고 여과하여 표제 중간물질을 연한 황색 거품(293 ㎎, 21%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 411.1 [M+H⁺].

122.ii) 1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아민

절차 G에 따라, 중간물질 122.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 오일(191 ㎎, 97%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 277.1 [M+H⁺].

122.iii) 6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 122. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(34 ㎎, 25%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 539.0 [M+H⁺].

실시예 123: 6-(( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 122. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(16 ㎎, 9%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.47(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.10(m, 2 H), 7.47(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.98(m, 2 H), 6.81(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.79(m, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.05(m, 5 H), 3.89(m, 1 H), 3.34(m, 2 H), 3.11(m, 1 H), 2.99(m, 1 H), 2.77(m, 1 H), 2.03(m, 2 H), 1.60(m, 3 H).

MS(ESI, m/z): 523.1 [M+H⁺].

실시예 124: 6-[( R )-5-({[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 M에 따라, 화합물 122. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 거품(15 ㎎, 97%)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 553.2 [M+H⁺].

실시예 125: 6-{( R )-5-[4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

125 i) 4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-올

표제 중간물질은 실시예 3 단계 i)와 ii)의 절차에 따라서, 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(1.19 g, 5 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되고 누르스름한 오일(0.354 g; 두 단계에서 28%)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39(m, 2 H), 5.32(s, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.07(m, 2 H), 2.79(m, 2 H), 1.98(m, 4 H).

MS(ESI, m/z): 259.3 [M+H⁺].

125.ii) 6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 125.i)(0.046 g, 0.18 mmol)와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(20 ㎎, 21%)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.53(s, 1 H), 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.35(m, 2 H), 7.30(m, 1 H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.85(m, 1 H), 4.08(m, 1 H), 3.84(s, 3 H), 3.74(dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 3.40(s, 2H), 2.75(m, 6 H), 2.09(m, 4 H).

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 126: 6-{( R )-5-[4-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-4- 하이드록시 -피페리딘-1- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

126 i) 4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-올

표제 중간물질은 실시예 3 단계 3.i)와 3.ii)의 절차에 따라서, 8-브로모-7- 플루오르-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(1.28 g, 5 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되고, 누르스름한 오일(0.41g; 두 단계에서 29%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 278.4 [M+H⁺].

126.ii) 6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 126.i)(0.05g, 0.18 mmol)와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(30 ㎎, 31%)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.53(s, 1 H), 8.76(d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.35(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.32(m, 4 H), 7.13(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.86(m, 1 H), 4.05(m, 5 H), 3.74(m, 1 H), 3.42(s, 2 H), 2.74(m, 6 H), 2.41(m, 2 H), 2.05(m, 2 H),

MS(ESI, m/z): 540.1 [M+H⁺].

실시예 127: 6-[(R)-5-({[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 M에 따라, 화합물 45. vii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(23 ㎎, 70%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 9.24(s, 1 H), 8.29(d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.89(m, 2 H), 6.76(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.78(m, 3 H), 4.51(m, 4 H), 4.02(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92(s, 3 H), 3.76(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1 H), 3.58(m, 1 H), 2.73(dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 2 H), 2.35(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 508.9 [M+H⁺].

실시예 128: 6-[(R)-5-({(2- 하이드록시 -에틸)-[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

DCE(1.2 ㎖)와 MeOH(0.1 ㎖)에 녹인 화합물 48. vi )(34 ㎎, 0.07 mmol)와 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드(0.064 ㎖, 4.4 eq)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(76 ㎎, 5.2 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 0.1M HCl에 부어넣고 에테르로 세척한다. 수층은 NH₄OH로 염기화시키고 DCM으로 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 잔류물은 1:1 TFA-물(2 ㎖)에 집어넣고 실온에서 30분 동안 교반한다. 용액은 농축 건조시키고, 잔류물은 NH₄OH로 염기화시킨다. 혼합물은 DCM-MeOH(9:1)로 수회 추출한다. 모아진 유기층은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시킨다. 잔류물은 CC(DCM-MeOH-NH₄OH 1000-50-4 --> 1000-100-8)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(9 ㎎, 24%)로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.53(s, 1 H), 8.25(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.30(m, 2 H), 7.09(m, 2 H), 6.33(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.81(m, 1 H), 4.51(m, 2 H), 4.05(m, 2 H), 3.91(m, 4 H), 3.71(m, 1 H), 3.50(d, 2 H), 3.42(s, 2 H), 3.15(d, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.95(m, 2 H), 2.72(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 537.1 [M+H⁺].

실시예 129: 6-[(R)-5-({[( RS )-3- 하이드록시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

129.i) (RS)-3-(벤질아미노-메틸)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

MeOH(25 ㎖)에 녹인 rac -1-옥사-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 tert -부틸 에스테르(상업용, 2.80 g, 14.05 mmol) 용액에 벤질 아민(1.7 ㎖, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물은 환류에서 2 시간 동안 가열한다. 생성된 용액은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 CC(DCM-MeOH-NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(4.29 g, 100%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 307.5 [M+H⁺].

129.ii)(RS)-3-(벤질아미노-메틸)-피롤리딘-3-올

절차 E에 따라, 중간물질 129.i)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 오일(2.91 g, 79%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 207.1 [M+H⁺].

129.iii) (RS)-3-(벤질아미노-메틸)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업용)과 중간물질 129.ii)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 갈색 오일(1.14 g, 64%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 365.1 [M+H⁺].

129.iv) (RS)-3-아미노메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

MeOH(10 ㎖)와 AcOH(0.06 ㎖, 1 eq)에 녹인 중간물질 129. iii )(370 ㎎, 1.02 mmol) 용액은 Pd(OH)₂(80 ㎎) 위에서 2 d 동안 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축한다. NH₄OH를 첨가하고, 혼합물은 DCM-MeOH 9:1(3 x)로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:100:8)로 정제하여 표제 중간물질을 회백색 고체(136 ㎎, 49%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 275.4 [M+H⁺].

129.v) 6-[(R)-5-({[(RS)-3-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)- 피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 129. iv )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(3 ㎎, 2%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.76(s, 1 H), 8.12(m, 1 H), 8.01(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52(m, 1 H), 7.23(m, 1 H), 6.89(m, 1 H), 6.93(m, 1 H), 6.16(t, J=7.6Hz, 1 H), 4.80(m, 1 H), 3.95(m, 6 H), 3.90(s, 3 H), 3.37(d, J = 3.8 Hz, 2 H), 3.04(m, 4 H), 2.10(m, 2 H), 1.94(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 130: ( S )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 카르복실산 [1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]- 아마이드

절차 N에 따라, 중간물질 1. ii )와 중간물질 62.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(3 ㎎, 3%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: (d, J=4.98Hz, 1 H), 8.15(d, J=9.08Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.27(m, 1 H), 7.08(m, 3 H), 6.21(m, 1 H), 5.03(m, 1 H), 4.23(m, 4 H), 3.98(m, 3 H), 3.71(t, J = 6.4, Hz, 2 H), 3.65(m, 2 H), 3.04(m, 1 H), 2.24(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 466.1 [M+H⁺].

실시예 131: 6-((R)-5-{[1-(6- 메톡시 -2- 메틸 -퀴놀린-4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

131.i) 트리플루오르-메탄설폰산 6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일 에스테르

DCM/DMF 2:1(30 ㎖)과 TEA(2.1 ㎖)에 녹인 6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-올(상업용, 1.7 g, 9 mmol)의 차가운 용액에 페닐 비스(트리플루오르메탄설폰이미드)(6.4 g, 18 mmol)를 일정량씩 첨가한다. 현탁액은 40℃에서 하룻밤동안 교반한다. DCM은 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 sat. NaHCO₃과 EA 사이에 분할한다. 상을 분리하고, 수상은 EA로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 CC(EA/Hept 1:1)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 오일(1.2 g, 42%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 322.2 [M+H⁺].

131.ii) [1-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 131.i)과 아제티딘-3-일-카르밤산 벤질 에스테르를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 황색 오일(165 ㎎, 23%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 378.1 [M+H⁺].

131.iii) 1-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아민

절차 G에 따라, 포름 중간물질 131. ii )를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물 질은 황색 오일(165 ㎎, 23%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 244.3 [M+H⁺].

131.iv) 6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 131. iii )과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(11 ㎎, 12%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.86(s, 1 H), 7.83(m, 1 H), 7.51(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.23(m, 2 H), 7.13(m, 1 H), 6.81(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.08(s, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.52(m, 2 H), 3.91(m, 8 H), 3.30(s, 2 H), 3.03(m, 1 H), 2.87(m, 1 H), 2.55(s, 3 H), 1.98(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 506.2 [M+H⁺].

실시예 132: 6-{(R)-5-[4- 하이드록시 -4-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

132.i) 4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

표제 중간물질은 실시예 3 단계 i의 절차에 따라서, 4-브로모-6-메톡시퀴놀린(CAS 42881-66-3, 1.19g, 5 mmol)을 출발 물질로 하여 제조되고 갈색을 띤 거품(0.567g, 32% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.23(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.23(d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40(m, 2 H), 5.60(s, 1 H), 3.85(s, 2 H), 3.80(s, 3H), 3.29(br, 2 H), 2.02(m, 4 H), 1.40(s, 9 H).

MS(ESI, m/z): 359.3 [M+H+].

132.ii) 4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-올

중간물질 132.i)(0.567g, 1.58 mmol)의 BOC 기는 절차 E에 따라 제거되고, 표제 중간물질은 갈색 거품(0.354g, 87% 수율)으로서 수득된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 8.65(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39(m, 2 H), 5.32(s, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.09(m, 2 H), 2.79(m, 2 H), 1.97(m, 4 H).

MS(ESI, m/z): 259.3 [M+H+].

132.iii) 6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

표제 화합물은 절차 H에 따라 중간물질 132. ii )(0.129g, 0.5 mmol)와 중간물질 45 vi)(0.17 g, 0.5 mmol)를 출발 물질로 하여 수득된다. 원하는 표제 화합물은 CC(DCM/MeOH 9:1 +1% NH₄OH) 이후에, 갈색을 띤 거품(0.065g, 26% 수율)으로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 10.69(s, 1 H), 8.65(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.27(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.35(m, 2 H), 6.94(s, 2 H), 5.36(s, 1 H), 4.84(m, 1 H), 4.52(s, 2 H), 4.06(m, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.73(m, 1 H), 2.74(m, 4 H), 2.07(m, 4 H).

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H+].

실시예 133: (R)-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]-메틸-아미노}- 메틸 )-3- 페닐 - 옥사졸리딘 -2-원

133.i) (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메틸-아민

i-PrOH(440 ㎖)에 녹인 메탄설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스테르(상업용, 40 g, 126 mmol)의 용액에 메틸아민(물에서 41%, 320 ㎖)을 첨가한다. 혼합물은 1.6 ℓ-Parr 반응기 내에서 75℃(1.5-2 bar)에서 3.5 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각후, 용액은 농축하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출한다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 TBME(150 ㎖)에 현탁시키고 AcOH(7.28 ㎖, 126 mmol)로 처리한다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성된 결정은 여과하고, TBME로 세척하고, HV 하에 건조시켜 표제 중간물질을 AcOH 염(15.07 g, 38%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 253.3 [M+H⁺].

133.ii) (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르

절차 C에 따라, 중간물질 133.i)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 오일(10.6 g, 100%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 387.3 [M+H⁺].

133.iii) 아제티딘-3-일-메틸-카르밤산 벤질 에스테르

0 ℃로 냉각된 DCM(20 ㎖)에 녹인 중간물질 133. ii )(3.7 g, 9.6 mmol) 용액은 1-클로로에틸클로로포름산염(1.46 ㎖, 1.4 eq)으로 처리하고 실온으로 데운다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 농축한다. 잔류물은 MeOH(20 ㎖)에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용액은 농축하고, 고체 잔류물은 EA로 분쇄하고, 여과하고, EA로 세척하여 표제 중간물질을 HCl 염(1.36 g, 55%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 221.2 [M+H⁺].

133.iv) [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-카르밤산 벤질 에스테르

절차 F에 따라, 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(WO2000040554)와 중간물질 133. iii )을 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 갈색 오일(6.27 g, 100%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

133.v) [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아민

절차 G에 따라, 중간물질 133. iv )를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 연한 황색 고체(2.7 g, 67%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 245.3 [M+H⁺].

133.vi) (R)-1-클로로-3-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-프로판-2-올

MeOH(15 ㎖)에 녹인 중간물질 133.v)(1.09 g, 4.46 mmol)와 MgSO₄(1.25 g)의 현탁액에 (R)-에피클로로하이드린(0.88 ㎖, 2.5 eq)을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 40℃에서 6 시간 동안 데운다. 혼합물은 EA에 집어넣고 물로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고 농축하여 표제 중간물질을 밝은 황색 고체(1.18 g, 79%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 337.3 [M+H⁺].

133.vii) (R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-페닐-옥사졸리딘-2-원

DMF(1 ㎖)에 녹인 중간물질 133. vi )(50 ㎎, 0.15 mmol)와 페닐-카르밤산 벤질 에스테르(34 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 LiOtBu(2.2M in THF, 0.2 ㎖, 3 eq)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1주 동안 방치하고, 이후 용액은 EA로 희석하고, 물로 세척하고, 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2)로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 거품(28 ㎎, 45%)으로서 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.36(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.54(m, 2 H), 7.36(m, 2 H), 7.14(m, 1 H), 7.01(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.26(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.79(m, 1 H), 4.56(m, 2 H), 4.24(m, 2 H), 4.09(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.97(s, 3 H), 3.85(dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.64(m, 1 H), 2.78(m, 2 H), 2.39(m, 3 H).

MS(ESI, m/z): 420.3 [M+H⁺].

아래의 실시예는 실시예 133에서와 유사하게 적절한 카르밤산 벤질 에스테르를 이용하여 중간물질 133. vi )로부터 제조된다:

실시예	화학명	수율	MS( ESI ) [M+H ⁺ ]
134	(R)-3-(4- 디플루오르메톡시 - 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}-메틸)- 옥사졸리딘 -2-원	33%	486.2
135	(R)-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-3-(4- 메틸 -3- 트리플루오르메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	41%	502.3
136	(R)-3-(3- 클로로 -4-플루오르- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프 티리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	34%	472.4
137	(R)-3-(4-에틸- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	45%	448.5
138	(R)-3-(3,4-디메틸- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-옥사졸리딘-2-원	40%	448.3
139	(R)-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-3-(4-프로필- 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원	38%	462.1
140	(R)-3-(3-디메틸아미노- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}-메틸)- 옥사졸리딘 -2-원	30%	463.2
141	(R)-3-(4- 브로모 -3-플루오르- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프 티리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	23%	518.0
142	(R)-3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}-메틸)- 옥사졸리딘 -2-원	39%	514.1
143	(R)-3-(4- 브로모 -3- 메틸 - 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나 프티 리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}-메틸)- 옥사졸리딘 -2-원	29%	514.1

144	(R)-3- 벤조티아졸 -6-일-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	35%	476.9
145	(R)-3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5]나프티리딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	25%	464.2
146	(R)-3- 벤조티아졸 -5-일-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원	35%	477.0
147	(R)-3-(3-플루오르- 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-옥사졸리딘-2-원	28%	438.3

실시예 148: 1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 아마이드

148.i) [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

절차 C에 따라, 3-플루오르-4-메틸아닐린(상업용)을 출발 물질로 하여, 상응하는 Cbz-보호된 중간물질을 정량적 수율(quantitative yield)로 얻는다. DMF(10 ㎖)에 녹인 후자(1.3 g, 5.0 mmol)와 (R)-옥시라닐메틸-카르밤산 tert -부틸 에스테르(상업용, 0.87 g, 5.0 mmol)의 용액에 LiOtBu(THF에서 2.2M, 6.8 ㎖, 3 eq)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 주말 동안 교반하고, 이후 용액은 EA로 희석하고, 물로 세척하고, 농축한다. 잔류물은 CC(헵트-EA 2:1)로 정제하여 표제 중간물질을 무색 오일(1.32 g, 81%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 324.3 [M+H⁺].

148.ii) 3-{[(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-카르바모일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

절차 E에 따라, 중간물질 148.i)를 출발 물질로 하여, 상응하는 유리 아민을 무색 고체(300 ㎎, 46%)로서 수득한다. 절차 N에 따라, 후자는 아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert -부틸 에스테르(상업용)와 반응시켜 표제 중간물질을 황색 고체(340 ㎎, 94%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 408.3 [M+H⁺].

148.iii) 아제티딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

절차 E에 따라, 중간물질 148. ii ) 를 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 무색 고체(192 ㎎, 80%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 308.3 [M+H⁺].

148.iv) 아제티딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드

절차 F에 따라, 중간물질 148. iii )과 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(WO2000040554)를 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 회백색 거품(49 ㎎, 65%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.34(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34(dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.03(m, 3 H), 6.28(m, 1 H), 6.19(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.80(m, 1 H), 4.59(m, 2 H), 4.04(t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.84(dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.74(dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 2 H), 2.19(d, J = 2.1 Hz, 3 H).

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 149: ( RS )-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-(2-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}-에틸)- 옥사졸리딘 -2-원

149.i) (RS)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(3-플루오르-4-메틸-페닐아미노)-부탄-2-올

MeCN(60 ㎖)에 녹인 (RS )- tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-실란(4 g, 20 mmol, Heterocycles (1987), 25(1), 329-32에 따라 제조됨)의 용액에 LiClO₄(6.31 g, 60 mmol)를 첨가한다. 3-플루오르-4-메틸아닐린(2.28 g, 18 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 5 시간 동안 교반한다. 상기 용매는 감압 하에 제거하고, 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:25:2)로 정제하여 표제 중간물질을 갈색 오일(5.56 g, 86%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 328.4 [M+H⁺].

149.ii) (RS)-5-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원

절차 B에 따라, 중간물질 149.i)을 출발 물질로 하여, 표제 중간물질은 회백색 고체(1.22 g, 45%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 354.2 [M+H⁺].

149.iii) (RS)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-에틸)-옥사졸리딘-2-원

THF(8 ㎖)에 녹인 중간물질 149. ii )(1.20 g, 3.40 mmol) 용액은 TBAF 용액(THF에서 1M, 1 eq.)로 처리한다. 용액은 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 물과 EA를 첨가한다. 수상은 EA로 추출한다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물은 EA-DCM-MeOH-에테르로 분쇄하여 표제 중간물질을 무색 고체(478 ㎎, 59%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 240.1.1 [M+H⁺].

149.iv) (RS)-메탄설폰산 2-[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일]-에틸 에스테르

무수성 DCM(12 ㎖)과 DIPEA(0.93 ㎖, 5.6 mmol)에 녹인 중간물질 149.iii)(470 ㎎, 2.0 mmol)의 차가운 용액에 MsCl(0.19 ㎖, 2.4 mmol)을 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척한다. 황색 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 베이지색 고체(600 ㎎, 96%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 318.2 [M+H⁺].

149.v) (RS)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 중간물질 1. ii )와 중간물질 149. iv )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(34 ㎎, 18%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.33(dd, J=2.3, 12.0. 1.2Hz, 1 H), 7.13(m, 2 H), 7.01(d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.21(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.79(m, 1 H), 4.60(m, 2 H), 4.18(m, 2 H), 4.07(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.98(m, 3 H), 3.68(m, 1 H), 3.48(m, 3 H), 2.92(m, 3 H), 2.24(m, 2 H), 1.99(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 466.2 [M+H⁺].

실시예 150: 6-[(R)-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-원

150.i) ((S)-2-하이드록시-3-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르

절차 A에 따라, 중간물질 133.v)와 (S)-옥시라닐메틸-카르밤산 벤질 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 오일(1.06 g, 53%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 452.3 [M+H⁺].

150.ii) (S)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원

DMF(12 ㎖)에 녹인 중간물질 150.i)(1.06 g, 2.35 mmol)의 용액에 NaH(무기 오일에서 55%, 113 ㎎, 2.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출한다. 모아진 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)로 정제하여 표제 중간물질을 황색 거품(0.25 g, 31%)으로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 344.6 [M+H⁺].

150.iii) 6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원

절차 L에 따라, 중간물질 150. ii )와 6-브로모-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원(WO2007118130)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(21 ㎎, 29%)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 11.18(s, 1 H), 8.25(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.58(m, 1 H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.33(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.84(m, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.15(m, 2 H), 3.87(m, 3 H), 3.55(s, 2 H), 3.28(s, 3 H), 2.70(m, 2 H), 2.26(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 492.1 [M+H⁺].

실시예 151: 6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-2,5- 디아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

151.i) (1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르

절차 F에 따라, 8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(상업용)과 (1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert -부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 갈색 오일(0.46 g, 62%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 357.2 [M+H⁺].

151.ii) 8-(1S,4S)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

절차 E에 따라, 중간물질 151.i)을 출발 물질로 하여, 원하는 중간물질은 갈색 오일(309 ㎎, 93%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 257.4 [M+H⁺].

151.iii) 6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 151. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(16 ㎎, 14%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.37(s, 1 H), 8.32(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.03(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.91(m, 1 H), 6.78(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.41(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.66(m, 1 H), 4.57(m, 2 H), 3.85(m, 9 H), 3.16(dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.03(m, 2 H), 2.85(dd, J = 13.5, 4.7 Hz, 1 H), 1.98(m, 2 H).

MS(ESI, m/z): 503.5 [M+H⁺].

실시예 152: 6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-2,5- 디아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 ]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 151. ii )와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(37 ㎎, 35%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.45(s, 1 H), 8.32(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.11(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.24(m, 1 H), 7.03(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.93(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.40(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.67(dd, J = 4.7, 4.7, 1.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.92(m, 7 H), 3.70(s, 2 H), 3.39(s, 2 H), 3.15(m, 1 H), 3.02(m, 2 H), 2.85(m, 1 H), 1.97(s, 2 H).

MS(ESI, m/z): 519.5 [M+H⁺].

실시예 153: (R)-3-(6,7- 디하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c] 피리다진 -3-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 L에 따라, 중간물질 150. ii )와 3-클로로-6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(10 ㎎, 24%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.32(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.02(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.26(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.83(m, 1 H), 4.46(m, 8 H), 4.09(dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1 H), 3.97(m, 3 H), 3.67(m, 2 H), 2.81(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).

MS(ESI, m/z): 480.4 [M+H⁺].

실시예 154: (R)-3-(3-플루오르-4- 메틸 - 페닐 )-5-({[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 I에 따라, 중간물질 1. ii )와 중간물질 46. iii )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 거품(36 ㎎, 28%)으로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.34(dd, J = 12.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.11(m, 2 H), 6.97(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.17(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.75(m, 1 H), 4.53(m, 2 H), 4.12(m, 2 H), 3.99(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.82(dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1 H), 3.07(d, J = 3.8 Hz, 1 H), 3.00(m, 4 H), 2.89(m, 3 H).

MS(ESI, m/z): 452.2 [M+H⁺].

실시예 155: 7-플루오르-6-(( R )-5-{[1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4 H - 벤조[1,4]티아진 -3-원

155.i) 6-(3-클로로-2-하이드록시-프로필아미노)-7-플루오르-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

EtOH/H₂O(9:1, 20 ㎖)에 녹인 6-아미노-7-플루오르-4H-벤조[1,4]티아진-3-원(1g, 5 mmol, Bioscience, Biotechnology와 Biochemistry 1994, 58, 788)과 (S)-에피클로로하이드린(0.467 g, 5 mmol)의 용액은 80℃에서 3 d 동안 가열한다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 잔류물은 MeOH로부터 결정화시켜 갈색 고체(0.83g, 57%)를 수득한다.

MS(ESI, m/z): 291.2 [M+H⁺].

155.i). 6-(5-클로로메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-7-플루오르-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

THF(20 ㎖)에 녹인 중간물질 155.i)(0.83g, 2 mmol) 용액은 CDI(0.39g, 1.2 eq)로 처리한다. 혼합물은 50℃에서 3 d 동안 가열하고 NaH(0.03g)를 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기 상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물은 CC(EA/MeOH 19:1, 9:1)로 정제하여 표제 중간물질(0.38g, 60% 수율)을 수득한다.

MS(ESI, m/z): 317.1 [M+H⁺].

155.iii) 6-(5-요오드메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-7-플루오르-4H-벤조[1,4]티아진-3-원:

2-부타논(3 ㎖)에 녹인 중간물질 155.ii)(0.38g, 1.2 mmol)의 뜨거운 포화된 용액은 NaI(0.36g, 2 eq)로 처리한다. 혼합물은 환류에서 2 d 동안 가열한다. 생성된 현탁액은 물에 부어넣고, 침전물은 여과하고 CC(EA, EA/MeOH 19:1)로 정제하여 원하는 중간물질(0.38g, 80% 수율)을 베이지색 고체로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 409.1 [M+H⁺].

155.iv) 7-플루오르-6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

중간물질 155.iii)(0.115g, 0.28 mmol)와 중간물질 45.ii)(0.07g, 0.28mmol)는 절차 I에 따라 결합시킨다. 표제 산물은 CC(EA/MeOH 19:1, 9:1) 이후에, 베이지색 고체(0.03g, 20% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 529.1 [M+H⁺].

실시예 156: 6-((R)-5-{[1-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메 틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 49. ii )와 중간물질 45. vi )을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 베이지색 고체(21 ㎎, 10%)로서 분리된다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.70(s, 1 H), 8.29(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H), 7.74(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.27(m, 2 H), 6.93(m, 2 H), 6.27(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.52(m, 4 H), 4.05-3.75(m, 8 H), 2.87(d, J = 5.3 Hz, 2 H). MS(ESI, m/z): 476.1 [M+H⁺].

실시예 157: 6-((R)-5-{[1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

157.i) 1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일아민

절차 L, 이후 절차 G에 따라, 5-브로모-3-메톡시퀴놀린(WO 2007/107965)과 아제티딘-3-일-카르밤산 벤질 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 연한 황색 고체(122 ㎎, 두 단계에서 63%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 230.3 [M+H⁺].

157.ii) 6-((R)-5-{[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 157.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(20 ㎎, 16%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.93(br. s, 1 H), 8.63(m, 1 H), 7.57(m, 1 H), 7.43(m, 3 H), 7.21(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.83(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.59(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.70(m, 1 H), 4.34(m, 2 H), 3.84(m, 8 H), 3.32(s, 2 H), 3.04(m, 1 H), 2.89(dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1 H), 1.87(m, 1 H).

MS(ESI, m/z): 492.0 [M+H⁺].

실시예 158: 6-((R)-5-{[1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

158.i) 6-[(R)-5-(아제티딘-3-일아미노메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I, 이후 절차 E에 따라, 3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업용)와 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 연한 황색 고체(980 ㎎, 두 단계에서 25%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 335.1 [M+H⁺].

158.ii) 6-((R)-5-{[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 L에 따라, 중간물질 158.i)과 8-브로모-2-메톡시퀴놀린(WO 2007/081597)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(43 ㎎, 23%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.32(s, 1 H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.23(m, 2 H), 7.12(m, 1 H), 6.91(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.55(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.76(m, 1 H), 4.58(m, 2 H), 3.94(m, 8 H), 3.37(s, 2 H), 3.08(m, 1 H), 2.96(m, 1 H), 1.78(m, 1 H). MS(ESI, m/z): 492.1 [M+H⁺].

실시예 159: 6-((R)-5-{[1-(7-플루오르-2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 아제티딘 -3-일아미노]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 L에 따라, 중간물질 158.i)과 8-브로모-7-플루오르-2-메톡시퀴놀린(WO 2008/003690)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(33 ㎎, 16%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 510.1 [M+H⁺].

실시예 160: 6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]-메틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 F에 따라, 중간물질 158.i)과 4-브로모-6-플루오르퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 짙은 오렌지색 고체(26 ㎎, 9%)로서 분리된다.

¹H NMR(CDCl₃) δ: 8.20(s, 1 H), 7.84(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.26(m, 1 H), 7.03(m, 2 H), 6.92(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.77(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.79(m, 3 H), 4.22(m, 2 H), 4.05(m, 1 H), 3.98(s, 3 H), 3.90(dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1 H), 3.76(m, 1 H), 3.38(s, 2 H), 3.06(m, 1 H), 2.94(dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1 H), 1.74(br. s, 1 H).

MS(ESI, m/z): 480.1 [M+H⁺].

실시예 161: 4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 아제티딘 -1-일)-퀴놀린-6- 카르보니트릴

절차 F에 따라, 중간물질 158.i)과 4-브로모-6-시아노퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 짙은 오렌지색 고체(63 ㎎, 22%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 487.4 [M+H⁺].

실시예 162: 6-[(R)-5-({[1-(2- 메톡시 -퀴놀린-8-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

162.i) 6-((R)-5-{[(아제티딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I, 이후 절차 E에 따라, 3-아미노메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(상업용)와 중간물질 48.v)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 짙은 오렌지색 고체(338 ㎎, 두 단계에서 20%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 349.1 [M+H⁺].

162.ii) 6-[(R)-5-({[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 L에 따라, 중간물질 162.i)과 8-브로모-2-메톡시퀴놀린(WO 2007/081597)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(5 ㎎, 3%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.3 [M+H⁺].

실시예 163: 6-[(R)-5-({[1-(3- 메톡시 -퀴놀린-5-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 L에 따라, 중간물질 162.i)과 5-브로모-3-메톡시퀴놀린(WO 2007/107965)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(13 ㎎, 8%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.2 [M+H⁺].

실시예 164: 6-((S)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 64. ii )와 중간물질 48.v)의 거울상이성질성 대립물을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(59 ㎎, 42%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 525.0 [M+H⁺].

실시예 165: 6-((S)-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 119. ii )와 중간물질 48.v)의 거울상이성질성 대립물을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(43 ㎎, 31%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 166: 6-{(S)-5-[4-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-[1,4] 디아제판 -1-일 메 틸]-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일}-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 I에 따라, 중간물질 105. ii )와 중간물질 48.v)의 거울상이성질성 대립물을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(69 ㎎, 50%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 167: 6-[(R)-5-({[(R)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일 메 틸]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

167.i) [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸아민

절차 F, 이후 절차 E에 따라, (S)-피롤리딘-3-일메틸-카르밤산 tert -부틸 에스테르(상업용)와 트리플루오르메탄설폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르(WO 2002/008224)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 오일(399 ㎎, 두 단계에서 32%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 259.5 [M+H⁺].

167.ii) 6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

절차 H에 따라, 중간물질 167.i)과 중간물질 45. vi )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(50 ㎎, 26%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H⁺].

실시예 168: 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3-일 메 틸]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

절차 H에 따라, 중간물질 167.i)의 거울상이성질성 대립물과 중간물질 45.vi)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회백색 고체(41 ㎎, 21%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 505.4 [M+H⁺].

실시예 169: (R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원

169.i) (S)-5-하이드록시메틸-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원

중간물질 1. iii )의 제조에서 기술된 절차에 따라서, (4-메톡시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(절차 C에 따라 4-메톡시-아닐린과 CbzCl로부터 제조됨)와 (S)-글리시딜 부티레이트를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 회색 고체(469 ㎎, 54%)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 224.2 [M+H⁺].

169.ii) 메탄설폰산(S)-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

무수성 DCM(8 ㎖)과 DIPEA(0.42 ㎖, 2.47 mmol)에 녹인 중간물질 169.i)(460 ㎎, 2.06 mmol) 용액은 0℃로 냉각하고 Ms-Cl(0.18 ㎖, 2.27 mmol)을 방울방울 첨 가한다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층은 물로 세척한다. 황색 잔류물은 EA/에테르로 분쇄하여 표제 중간물질을 회색 고체(426 ㎎, 69%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 301.8 [M+H⁺].

169.iii) (R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 169. ii )와 중간물질 64. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(56 ㎎, 42%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 468.1 [M+H⁺].

실시예 170: (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5]나프티리딘-4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

170.i) 메탄설폰산(S)-3-(4-에톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

중간물질 169. ii )의 제조에 따라, (4-에톡시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(절차 C에 따라 4-에톡시-아닐린과 CbzCl로부터 제조됨)로 합성 순서(synthetic sequence)를 시작하여, 표제 중간물질은 회색 고체(489 ㎎, 78%)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 316.0 [M+H⁺].

170.ii) (R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 중간물질 170.i)과 중간물질 64. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(62 ㎎, 45%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 482.3 [M+H⁺].

실시예 171: (R)-3-(4- 디플루오르메톡시 - 페닐 )-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

171.i) 메탄설폰산(S)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르

중간물질 169. ii )의 제조에 따라, (4-디플루오르메톡시-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르(절차 C에 따라 4-디플루오르메톡시-아닐린과 CbzCl로부터 제조됨)로 합성 순서를 시작하여, 표제 중간물질은 황색 고체(293 ㎎, 68%)로서 수득된다.

MS(ESI, m/z): 338.3 [M+H⁺].

171.ii) (R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원

절차 H에 따라, 중간물질 171.i)과 중간물질 64. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(23 ㎎, 16%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 504.4 [M+H⁺].

실시예 172: 6-((R)-5-{[(S)-1-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

172.i) (S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아민

절차 F, 이후 절차 E에 따라, (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)와 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 갈색 오일(801 ㎎, 두 단계에서 78%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 244.4 [M+H⁺].

172.ii) 6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 172.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 짙은 황색 고체(36 ㎎, 22%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.0 [M+H⁺].

실시예 173: 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

173.i) [(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸아민

절차 F, 이후 절차 E에 따라, (S)-피롤리딘-3-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)와 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 고체(730 ㎎, 두 단계에서 69%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 258.4 [M+H⁺].

173.ii) 6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 173.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표 제 화합물은 짙은 황색 고체(7 ㎎, 12%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 520.4 [M+H⁺].

실시예 174: (R)-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 169. ii )와 중간물질 50. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(43 ㎎, 33%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 436.2 [M+H⁺].

실시예 175: (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 170.i)과 중간물질 50. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(30 ㎎, 22%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 450.2 [M+H⁺].

실시예 176: (R)-3-(4- 디플루오르메톡시 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 아제티딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 171.i)과 중간물질 50. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(22 ㎎, 18%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 472.4 [M+H⁺].

실시예 177: 6-((R)-5-{[(R)-1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미 노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

177.i) (R)-1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아민

절차 F, 이후 절차 E에 따라, 4-브로모-6-플루오르퀴놀린(상업용)과 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 고체(212 ㎎, 두 단계에서 43%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 232.4 [M+H⁺].

177.ii) 6-((R)-5-{[(R)-1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 177.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(2 ㎎, 1%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 494.1 [M+H⁺].

실시예 178: 4-((R)-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 피롤리딘 -1-일)-퀴놀린-6- 카르보니트릴

178.i) 4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴

절차 F, 이후 절차 E에 따라, 4-브로모-6-시아노퀴놀린(상업용)과 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 고체(330 ㎎, 두 단계에서 65%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 239.1 [M+H⁺].

178.ii) 4-((R)-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴

절차 I에 따라, 중간물질 178.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(21 ㎎, 12%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 501.3 [M+H⁺].

실시예 179: 6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]-메틸}-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

179.i) 1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일아민

절차 F, 이후 절차 E에 따라, 4-브로모-6-플루오르퀴놀린(상업용)과 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 고체(223 ㎎, 두 단계에서 40%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 246.5 [M+H⁺].

179.ii) 6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원

절차 I에 따라, 중간물질 179.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(15 ㎎, 9%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 508.1 [M+H⁺].

실시예 180: 4-(4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6- 카르보니트릴

180.i) 4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴

절차 F, 이후 절차 E에 따라, 4-브로모-6-시아노퀴놀린(상업용)과 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(상업용)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 제조되고 황색 고체(382 ㎎, 두 단계에서 69%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 253.0 [M+H⁺].

180.ii) 4-(4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴

절차 I에 따라, 중간물질 180.i)과 중간물질 48.v)를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 황색 고체(16 ㎎, 9%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 515.4 [M+H⁺].

실시예 181: 6-(( R )-5-{[(3 S ,4 S )-4- 메톡시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-원

181.i) (3S,4S)-4-아지도-피롤리딘-3-올

MeOH(200 ㎖)에 녹인 (3S,4S)-1-(3-아지도-4-트리메틸실라닐옥시-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오르-에타논(5.8g, 19.57 mmol, J. Org. Chem. 1997, 62, 4197에 따라 제조됨) 용액은 K₂CO₃(2.7g, 1 eq)으로 처리하고, 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 진공에서 농축하고 CC(DCM/MeOH 4:1 +1% NH4OH)로 정제하여 표제 중간물질(2g, 80% 수율)을 갈색을 띤 오일로서 수득한다.

¹H NMR(DMSO d6) δ: 4.06(m, 2 H), 3.24(m, J = 12.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.09(dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1 H), 2.92(dd, J = 12.3, 2.6 Hz, 1 H), 2.82(dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1 H).

181.ii) (3S,4S)-4-아지도-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-올

8-브로모-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(3.73g, 15.6 mmol)과 중간물질 181.i)(2g, 15.6 mmol)는 절차 F에 따라 결합된다. 표제 중간물질은 CC(EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH) 이후에, 베이지색 고체(0.9g, 20% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 287.2 [M+H⁺].

181.iii) 8-((3S,4S)-3-아지도-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-[1,5]나프티리딘

건성 DMF(25 ㎖)에 녹인 중간물질 181.ii)(0.9g, 3.1 mmol) 용액은 NaH 분산액(0.15g, 1.2 eq, 60% 순도)과 메틸 요오드화물(0.294 ㎖, 1.5 eq)로 순차적으로 처리하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA와 물 사이에 분할한다. 유기상은 물과 염수로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 농축한다. 표제 중간물질은 CC(EA/MeOH 9:1) 이후에, 누르스름한 오일(0.5g, 53% 수율)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 301.2 [M+H⁺].

181.iv) (3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아민

EtOH에 녹인 중간물질 181.iii)(0.5g, 1.7 mmol) 용액은 1 bar의 H₂ 하에 3.5 시간 동안 Pd(OH)₂(0.1 eq) 위에서 수소 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 휘발성 물질은 감압 하에 제거하여 표제 중간물질을 황색 오일(0.37g, 81% 수율)로서 수득한다.

MS(ESI, m/z): 275.3 [M+H⁺].

181.v) 6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원

중간물질 181.iv)(0.175g, 0.64 mmol)와 중간물질 45.vi)(0.22g, 1 eq)은 절차 H에 따라 결합된다. 표제 화합물은 CC(EA/MeOH 9:1 +1% NH₄OH) 이후에, 누르스름한 거품(0.025g, 7.5 % 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 521.3 [M+H⁺].

실시예 182: 6-((R)-5-{[(3S,4S)-4- 메톡시 -1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 메틸 }-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

중간물질 181.iv)(0.175g, 0.64 mmol)와 중간물질 48.v)(0.25g, 1 eq)는 절차 I에 따라 결합된다. 표제 화합물은 CC(EA/MeOH 9:1, 4:1 +1% NH₄OH) 이후에, 베 이지색 거품(0.085g, 25 % 수율)으로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 537.3 [M+H⁺].

실시예 183: (R)-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }-3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 169. ii )와 중간물질 119. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(40 ㎎, 30%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 464.3 [M+H⁺].

실시예 184: (R)-3-(4- 에톡시 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 170.i)과 중간물질 119. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(50 ㎎, 36%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 477.9 [M+H⁺].

실시예 185: (R)-3-(4- 디플루오르메톡시 - 페닐 )-5-{[1-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-피페리딘-4- 일아미노 ]- 메틸 }- 옥사졸리딘 -2-원

절차 H에 따라, 중간물질 171.i)과 중간물질 119. ii )를 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 무색 고체(26 ㎎, 19%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 500.2 [M+H⁺].

실시예 186: 6-[(R)-5-({[1-(6- 메톡시 -퀴놀린-4-일)- 아제티딘 -3- 일메틸 ]-아 미노}- 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-원

절차 F에 따라, 중간물질 162.i)과 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린(상업용)을 출발 물질로 하여, 표제 화합물은 연한 황색 고체(3 ㎎, 3%)로서 분리된다.

MS(ESI, m/z): 506.1 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 약리학적 특성

시험관내 분석

실험 방법:

이들 분석은 “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997”에 제공된 명세에 따라서 수행되었다. 최소 저해 농도(minimal inhibitory concentration)(MIC; ㎎/ℓ)는 NCCLS 가이드라인(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)에 따라서 미량희석(microdilution) 방법으로, 양이온-조정된(cation-adjusted) Mueller-Hinton Broth에서 결정하였다. 검사 매체(test medium)의 pH는 7.2-7.3이었다.

결과:

모든 실시예 화합물은 여러 그람 양성(Gram positive)과 그람 음성(Gram negative) 세균에 대하여 조사하였다.

항균 검사 결과는 하기 표에 제공된다(MIC; ㎎/ℓ).

실시예의 화합물	S aureus A798	실시예의 화합물	S aureus A798	실시예의 화합물	S aureus A798
1	0.25	2	4	3	<=0.031
4	<=0.031	5	<=0.031	6	<=0.031
7	<=0.031	8	<=0.031	9	<=0.031
10	0.25	11	0.063	12	<=0.031
13	<=0.031	14	2	15	0.25
16	0.25	17	<=0.031	18	<=0.031
19	<=0.031	20	<=0.031	21	0.25
22	<=0.031	23	2	24	0.25
25	<=0.031	26	<=0.031	27	<=0.031
28	0	29	<=0.031	30	0.125
31	<=0.031	32	<=0.031	33	4
34	0.125	35	<=0.031	36	<=0.031
37	0.063	38	0.063	39	<=0.031
40	0.125	41	<=0.031	42	<=0.031
43	1	44	0.5	45	<=0.031
46	<=0.031	47	<=0.031	48	<=0.031
49	<=0.031	50	<=0.031	51	<=0.031
52	<=0.031	53	<=0.031	54	<=0.031
55	<=0.031	56	<=0.031	57	<=0.031
58	<=0.031	59	<=0.031	60	<=0.031
61	<=0.031	62	<=0.031	63	0.25
64	<=0.031	65	<=0.031	66	<=0.031
67	0.063	68	0.063	69	<=0.031
70	<=0.031	71	<=0.031	72	<=0.031
73	<=0.031	74	0.5	75	<=0.031
76	<=0.031	77	0.25	78	<=0.031
79	0.25	80	<=0.031	81	0.125
82	<=0.031	83	0.25	84	<=0.031
85	0.25	86	<=0.031	87	<=0.031
88	0.125	89	<=0.031	90	4
91	<=0.031	92	0.25	93	<=0.031
94	2	95	0.125	96	<=0.031
97	<=0.031	98	<=0.031	99	<=0.031
100	0.063	101	0.5	102	4
103	<=0.031	104	<=0.031	105	<=0.031
106	<=0.031	107	<=0.031	108	0.25
109	<=0.031	110	8	111	0.125
112	<=0.031	113	<=0.031	114	<=0.031
115	1	116	<=0.031	117	<=0.031

실시예의 화합물	S aureus A798	실시예의 화합물	S aureus A798	실시예의 화합물	S aureus A798
118	0.25	119	<=0.031	120	<=0.031
121	<=0.031	122	<=0.031	123	<=0.031
124	<=0.031	125	<=0.031	126	<=0.031
127	<=0.031	128	<=0.031	129	0.063
130	0.25	131	<=0.031	132	0.063
133	2	134	<=0.031	135	<=0.031
136	0.25	137	<=0.031	138	<=0.031
139	<=0.031	140	0.25	141	<=0.031
142	<=0.031	143	<=0.031	144	0.063
145	0.125	146	0.063	147	0.25
148	0.5	149	0.063	150	<=0.031
151	0.063	152	0.063	153	4
154	0.063	155	<=0.031	156	<=0.031
157	<=0.031	158	<=0.031	159	<=0.031
160	<=0.031	161	<=0.031	162	<=0.031
163	<=0.031	164	<=0.031	165	<=0.031
166	<=0.031	167	<=0.031	168	<=0.031
169	0.5	170	0.25	171	0.063
172	<=0.031	173	<=0.031	174	<=0.031
175	<=0.031	176	<=0.031	177	0.125
178	0.063	179	<=0.031	180	<=0.031
181	0.25	182	<=0.031	183	0.25
184	0.5	185	0.5	186	<=0.031

Claims

세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도:

화학식 I

R ¹ 은 수소, 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 는 수소 또는 할로겐이고;

R ⁶ 은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ⁴ 는 H이고, R ³ 과 R ⁵ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교(methylene bridge)를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 C(OH)이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 기이거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CO-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *- COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 하이드록시로 단일- 또는 이중-치환된 (C₂-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

R ^N1 과 R ^N2 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 그들을 보유하는 질소와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.
청구항 1에 있어서,

R ⁶ 은 수소이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 C(OH)이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택된 기이거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *- COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
청구항 1에 있어서, 화학식 (I) 화합물은 화학식 (I_P1) 화합물인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도:

화학식 I _P1

R ¹ 은 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 은 수소 또는 할로겐이고;

- A는 N이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 C(OH)이고, B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- A는 N이고, B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬 과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

R ^N1 과 R ^N2 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 그들을 보유하는 질소와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.
청구항 1에 있어서, 화학식 (I) 화합물은 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도:

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아마이드;

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-퀴 나졸린-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

6-{5-[4-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(3-트리플루오르메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-트리플루오르메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-페닐-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진 -1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-클로로-4-플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조티아졸-6-일-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

3-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-벤조니트릴;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(3-메톡시 -페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-플루오르-3-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(4-메톡시-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-디메틸아미노-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라 진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(3-플루오르-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-3-(5-트리플루오 르메틸-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소 -옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴나졸린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-(5-{2-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(S)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3- 일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(3R*,4S*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;

(3R*,4S*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-3-카르복실산;

6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-아마이드;

6-((R)-5-{[(3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아마이드;

6-[(R)-5-({[4-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-카르복실산 [(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

6-(5-{2-[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-(5-{2-[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(1a,5a,6a)-3-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{{(R)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3- 원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR*,6aR*)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[(3aR*,6aR*)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(4-퀴놀린-4-일-피페라진- 1-일메틸)-옥사졸리딘-2-원;

[3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-2-원 ;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-옥소-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티 리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-카르보닐]-옥사졸리딘-2-원;

3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-{5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{2-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

N-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-아세트아마이드;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-아마이드;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸} -2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({(2-하이드록시-에틸)-[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[3-하이드록시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3- 일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(S)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복실산 [1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아마이드;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-페닐-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-3-(4-메틸-3-트리플루오르메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-클로로-4-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3,4-디메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}- 메틸)-3-(4-프로필-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-디메틸아미노-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조티아졸-6-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-벤조티아졸-5-일-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-카르복실산 [(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아마이드;

3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-(2-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아 제티딘-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-2-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-{(R)-5-[(1S,4S)-5-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-3-(6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(3-플루오르-4-메틸-페닐)-5-({[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-옥사졸리딘-2-원;

7-플루오르-6-((R)-5-{[1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(7-플루오르-2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일아미노]-메 틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-(3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-[(R)-5-({[1-(2-메톡시-퀴놀린-8-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[1-(3-메톡시-퀴놀린-5-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-((S)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(S)-5-[4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-[1,4]디아제판-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(R)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일 아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[(S)-1-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-[(R)-5-({[(S)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

(R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아제티딘-3-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-((R)-5-{[(R)-1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-((R)-3-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-((R)-5-{[1-(6-플루오르-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-2-옥소 -옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

4-(4-{[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-퀴놀린-6-카르보니트릴;

6-((R)-5-{[(3S,4S)-4-메톡시-1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피롤리딘-3-일아미노]-메틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원;

(R)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-3-(4-메톡시-페닐)-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-에톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

(R)-3-(4-디플루오르메톡시-페닐)-5-{[1-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-원;

6-[(R)-5-({[1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-아미노}-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-원.
세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I) 화합물.
화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염:

화학식 I _N

R ¹ 은 수소, 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 은 수소 또는 할로겐이고;

R ⁶ 은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이고;

A는 N이고,

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별 표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ⁴ 는 H이고, R ³ 과 R ⁵ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CO-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 하이드록시로 단일- 또는 이중-치환된 (C₂-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되 고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

R ^h 는 수소 또는 플루오르이고;

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

R ^N1 과 R ^N2 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 그들을 보유하는 질소와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.
청구항 6에 있어서,

R ⁶ 은 수소이고;

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이거나, 또는 R ⁴ 와 R ⁵ 는 H이고, R ² 와 R ³ 은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하거나, 또는 R ² 와 R ³ 은 H이고, R ⁴ 와 R ⁵ 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐 기를 형성하고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^c , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₁-C₄)알콕시-카르보닐과 카르복시로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하거나, 또는 R ^d , R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 와 R ⁴ 는 서로 합쳐 메틸렌 가교를 형성하거나, 또는 R ^d , R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ² 는 하이드록시이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ 과 R ⁵ 는 각각 H이고, R ⁴ 는 하이드록시메틸이고, m은 정수 0이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂, CO 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6에 있어서, 화학식 (I_N-_P1) 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염:

화학식 I _N - _P1

R ¹ 은 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;

U, V, W와 X 중에서 1개 또는 2개는 N이고, 나머지 각각은 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고;

R ^a 은 수소 또는 할로겐이고;

A는 N이고;

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각 각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-NH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NH이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고;

G는 치환되지 않거나, 위치 3 또는 4에서 단일-치환되거나, 또는 위치 3과 4에서 이중 치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시, 시아노, 할로겐과 -NR^N1R^N2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 또는

G는 위치 5에서 단일-치환된 피리딘-2-일이고, 여기서 치환기는 (C₁-C₄)알킬과 플루오르알킬로 구성된 군에서 선택되고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S이고;

R ^N1 과 R ^N2 는 독립적으로 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 그들을 보유하는 질소와 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다.
청구항 6에 있어서, U, W와 X 중에서 2개는 N이고, 나머지와 V는 각각 CH, 또는, X의 경우에, CR^a이고, R ^a 은 수소 또는 플루오르인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6에 있어서,

A는 N이고,

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 2이고, n은 정수 1이고; 또는

- B는 N이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂ 또는 *-COCH₂-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 C(OH)이고, D는 단일 결합이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^b이고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^b 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 1이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^c이고, E는 CH₂, CO 또는 CH₂CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, 또는 R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^c 는 R ² 와 함께, 에탄-1,2-디일 가교를 형성하고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH(R^d)-N(R^e)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂ 또는 CO이고, R ^d , R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^e 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이거나, 또는 R ^e , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^d 와 R ² 는 서로 합쳐 결합을 형성하고; m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CONH-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, m은 정수 1이고, n은 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 *-CH₂-N(R^f)-이고, 여기서 별표는 B에 부착된 결합을 지시하고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^f 는 H 또는 (C₁-C₄)알킬이고, m과 n은 각각 정수 0이고; 또는

- B는 CH이고, D는 NR^g이고, E는 CH₂, CH₂CH₂ 또는 CO이고, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H이고, R ^g 는 H, (C₁-C₄)알킬 또는 2-하이드록시에틸이고, m과 n은 각각 정수 0인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, R ² , R ³ , R ⁴ 와 R ⁵ 는 각각 H인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6, 7 또는 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, E는 CH₂ 또는 CH₂CH₂인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, m은 정수 0 또는 1이고, n은 정수 0인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, G는 위치 4에서 단일-치환되거 나, 또는 위치 3과 4에서 이중치환된 페닐이고, 각 치환기는 (C₁-C₃)알킬, (C₁-C₃)알콕시, 플루오르알킬, 플루오르알콕시와 할로겐으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6, 7 또는 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,

G는 6,7-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리다진-3-일이고; 또는

G는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된 기이고:

M은 CH 또는 N이고, Q와 Q'는 독립적으로 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 6, 7 또는 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, G는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2- b][1,4]옥사진-6-일 또는 2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일인 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염.
청구항 7에 있어서, 하기의 화합물을 제외하고 청구항 4에 열거된 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I_N) 화합물 또는 이들 화합물의 염:

3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-원;

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원;

6-{(R)-5-[4-(3-플루오르-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]티아진-3-원.

6-{(R)-5-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-피페리딘-1-일메틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-원.
약제로서, 청구항 6에 따른 화학식 (I_N) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
활성 성분으로서 청구항 6에 따른 화학식 (I_N) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 최소한 하나의 치료 불활성 부형제를 함유하는 제약학적 조 성물.
청구항 1에 있어서, 화학식 (I) 화합물은 청구항 6 내지 17 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I_N) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 용도
세균 감염(bacterial infection)의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 6 내지 17 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I_N) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I) 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.