JP2020512372A - 細菌感染の治療及び予防のための新規ピリド［２，３−ｂ］インドール化合物 - Google Patents

細菌感染の治療及び予防のための新規ピリド［２，３−ｂ］インドール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、本明細書に記載される通りである］の新規化合物とそれらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー又はジアステレオマーに、そして該化合物が含まれる組成物と該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関して、そして特に、細菌感染の治療及び／又は予防に有用なＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤に関する。
細菌感染症は、抗菌薬が使用される細菌においてそれらが最終的には耐性を生じさせるが故に、不断の医学的問題を提起する。現行のほとんどすべての抗生物質に対して細菌耐性が増加している。多様な形態の抗生物質耐性が国際的な境界を越えて著しい速度で拡散する可能性さえある。従って、新規な抗菌化合物群が喫緊に求められている。
抗菌薬の開発のための１つの標的は、ＤＮＡの複製、転写、及び組換えより生じるＤＮＡのトポロジー問題を解決する、細胞の生命に必須である、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ（細菌のＩＩＡ型トポイソメラーゼ）である。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡの超らせん形成を制御して、複製期のようにＤＮＡ鎖のよりが戻るときに起こるトポロジカルストレスを緩和する。トポイソメラーゼＩＶは、主に、ＤＮＡ複製の完了時に、連結した染色体二量体を分割する。いずれの酵素も、二本鎖ＤＮＡ切断部分を導入し；この切断部分に第二のＤＮＡ鎖を通過させて、切断された鎖を再結合させることができる。両酵素の活性は、ＡＴＰの結合及び加水分解によって促進される。細菌ＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）サブユニットと２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットからなる。ＤＮＡの結合と切断にＧｙｒＡが関連するのに対し、ＡＴＰはＧｙｒＢによって結合されて加水分解される。細菌トポイソメラーゼＩＶも、２つのＣ（ＰａｒＣ）サブユニットと２つのＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、ＧｙｒＢのようにＡＴＰへ結合して、この酵素の触媒的ターンオーバーに必要なエネルギーを供給する。
ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶの阻害は、広域スペクトル抗生物質の開発に有望である。これらの酵素は、広範囲のグラム陽性病原体とグラム陰性病原体にわたって高度に保存されている。このような作用機序が実証された２群の抗生物質がある。キノロン類に十分代表される、第一の群は、切断されたＤＮＡ酵素複合体を安定化することによってＧｙｒＡサブユニットとＰａｒＣサブユニットを阻害して、それによりジャイレース機能全体を阻害して、細胞死をもたらす。第二の群で唯一市販された薬剤であるノボビオシン（novobiocin）は、これらの酵素のＡＴＰアーゼ活性を妨害することによってその効果を発揮する。ノボビオシンは、１９５０年代に同定された。しかし、その使用が急速に低落して、最終的には市場から撤退したのは、主に、多くの菌株におけるその低い透過性、自然発生的な耐性発現の登場、及び１９６０年代及び１９７０年代のペニシリナーゼ安定型ペニシリンと第一世代セファロスポリンのような、より有効な医薬品の開発によるものである。
最近、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを強く阻害することが、これらの酵素の阻害剤によって処理される菌株における低い耐性発現に重要であると認識されてきた。広く使用されているキノロン類と比べて異なる作用機序を有する細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤は、ほとんど交叉耐性を示さないであろうし、この数年で著しく増加したキノロン耐性に対抗する上で潜在的に有用であろう。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、
｛式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２（ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである｝であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである］の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーに関する。
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、本発明に準拠した化合物に基づく医薬品とそれらの生産、並びに式（Ｉ）の化合物の、細菌感染の治療又は予防への使用である。ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的の１つである。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性、良好な溶解性、良好なＣＣ５０プロフィール、改善されたミクロソーム安定性、及び／又は改善されたＰＫプロフィールを示した。
他に定義されなければ、本明細書において使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の諸定義は、本発明について記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を明示して定義するために説明される。
諸定義
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、及びプロピルである。
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、式：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ、及びイソプロポキシである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子に置き換わったアルキル基を意味する。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが含まれる。
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンによって１回、２回又は３回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例には、限定されないが、ジフルオロピロリジニルが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜１２個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式の環系を意味する。特別な態様では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜１０個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、又は架橋環であり得る。二環式ヘテロシクリルの例は、デカヒドロナフチリジン；アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；２，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；６−アザスピロ［３．４］オクタニル；６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル；オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；及びオキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。単環式又は二環式ヘテロシクリルは、ヒドロキシＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノＣ１−６アルキル、ピロリジニル、又はピロリジニルＣ１−６アルキルによってさらに１回、２回、又は３回置換される可能性がある。
「ｃｉｓ（シス）異性体」及び「ｔｒａｎｓ（トランス）異性体」という用語は、分子又は部分の相対的な立体化学を意味する。例えば、「ｃｉｓ−異性体」としての中間体Ｃ４２：
は、
の混合物を意味し、同様に、「ｔｒａｎｓ−異性体」としての中間体Ｃ５０：
は、
の混合物を意味する。相対的な立体化学を示すこの方法は、最終化合物にも適用される。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
「ジアステレオマー」という用語は、２個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、分光特性、及び反応性）を有する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望まれなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアンモニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂のような、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を緩和する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当する医師又は獣医師の裁量、及び他の要因に依存して変動するものである。
「医薬組成物」という用語は、治療有効量の医薬活性成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなり、それを必要とする哺乳動物（例、ヒト）へ投与される混合物又は溶液剤を意味する。
ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、
｛式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２（ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである｝であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーに関する。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２（ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリノＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、オキサゾリルＣ１−６アルキル、オキソピペラジニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、又はテトラヒドロピラニルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり、
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，４−ジアゼパニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又はヒドロキシによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された６−アザスピロ［３．４］オクタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；
モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されている）；
オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；
オキサゼパニル；
ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びピロリジニルより独立して選択される１又は２の置換基で置換されている）；
アミノＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピラゾリル；
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノＣ１−６アルキル、及びピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されている）；又は
チオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（ジエチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）ブチル、（ジメチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）イソペンチル、（ジメチルアミノ）イソプロピル、（ジメチルアミノ）メチルプロピル、（エチルピロリジニル）メチル、（ヒドロキシシクロプロピル）メチル、（ヒドロキシメチル）２エチル、（ヒドロキシメチル）エチル、（メチルアミノ）エチル、（メチルピペラジニル）エチル、（メチルピペリジニル）メチル、アミノ、アミノ（メチル）プロピル、アミノイソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、ジヒドロキシプロピル、ジメチル（メチルアミノ）エチル、ジメチル（ピロリジニル）エチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ（フェニル）エチル、エチル、エチルアミノ、エチルピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシエチルアミノ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルピロリジニル、モルホリニルエチル、モルホリニル、モルホリニルメチル、オキサゾリルメチル、オキソピペラジニルエチル、ピラジニルメチル、ピリジニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルアミノ、又はトリフルオロエチルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ；（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ヒドロキシピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）メチルピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（メトキシエチル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（シクロプロピルアミノ）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）フルオロピロリジニル；（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；（ジメチルアミノ）ヒドロキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メトキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１、４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチル−３，３−ジフルオロピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル）モルホリニル；（ヒドロキシエチル）ピロリジニル；（ヒドロキシメチル）ピロリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（メトキシメチル）モルホリニル；（モルホリニルメチル）ピロリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；（トリフルオロメチル）ピペラジニル；（トリフルオロメチル）ピラゾリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；３ａ−フルオロ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル；シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；シクロプロピルピペラジニル；ジフルオロピロリジニル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；ジメチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；ジメチルアミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル；エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；エチルピペラジニル；フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル；フルオロ（ヒドロキシ）ピロリジニル；フルオロ（メチル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヒドロキシ（メチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；ヒドロキシ（メチル）ピロリジニル；ヒドロキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヒドロキシメチル（メチル）ピロリジニル；ヒドロキシピペリジニル；ヒドロキシプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシピロリジニル；イソプロピルピペラジニル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メトキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メトキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メトキシピペリジニル；メチル（プロピル）アミノ；メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；メチル−１，４−ジアゼパニル；メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチルアミノ；メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；メチルモルホリニル；メチルピペラジニル；メチルピロリジニル；モルホリニル；オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；オキサゼパニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピロリジニルピペリジニル；又はチオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）Ｒ１０がＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルアミノである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ）Ｒ１０がメチル又はメチルアミノである、（ｉｖ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピロリジニル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はＣ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルである、（ｉｖ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ）Ｒ２が、（ジメチルアミノ）ピロリジニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はメチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルである、（ｖｉ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）Ｒ４がハロゲンである、（ｖｉ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ）Ｒ４がフルオロ又はクロロである、（ｖｉｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）Ｒ５がＨである、（ｖｉｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピロリジニル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はＣ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、メチル又はメチルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（ジメチルアミノ）ピロリジニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はメチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ４は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、メチルである、（ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉ’’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はＣ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ’’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、メチル又はメチルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はメチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ４は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、メチルである、（ｘｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、又はピロリジニルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されている）；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルによって置換されたピペリジニル；又は
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されたピロリジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキルアミノ、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換さたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されたモルホリニル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルによって置換されたピペリジニル；又は
（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されたピロリジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｘｉｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（ヒドロキシメチル）エチル、アミノ、エチル、エチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、トリフルオロエチルアミノであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ヒドロキシピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）メチルピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（メトキシエチル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；（ジメチルアミノ）ヒドロキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メトキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１，４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；フルオロ（メチル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メトキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；又はピロリジニルピペリジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、又はシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである、（ｘｉｖ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
ヒドロキシＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；
モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルによって置換されている）；
ヒドロキシ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピペリジニル；
アミノＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルによって２回置換されたピラゾリル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はピロリジニルＣ１−６アルキルによって置換されたピロリジニル；又は
チオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（ヒドロキシメチル）２エチル、（ヒドロキシメチル）エチル、（メチルアミノ）エチル、（メチルピペリジニル）メチル、アミノ（メチル）プロピル、アミノイソペンチル、エチル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチルアミノ、メチル、メチルアミノ、モルホリニル、モルホリニルメチル、ピラジニルメチル、ピロリジニル、又はピロリジニルメチルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１，４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル）ピロリジニル；（ヒドロキシメチル）ピロリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル；ジメチルアミノ；フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル；フルオロ（ヒドロキシ）ピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヒドロキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；ヒドロキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヒドロキシピペリジニル；ヒドロキシピロリジニル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；メチルアミノ；メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；メチルモルホリニル；モルホリニル；又はチオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである、（ｘｖｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明は、（ｉ’）式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、
｛式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである｝であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーに関する。
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、又はモルホリニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルピロリジニル、アミノＣ１−６アルキル（ハロＣ１−６アルキル）ピラゾリル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルモルホリニル、ハロＣ１−６アルキルピペラジニル、ハロピロリジニル、又はモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（エチルピロリジニル）メチル、ジメチル（ピロリジニル）エチル、エチル、メチル、モルホリニルメチル、ピロリジニル、又はピロリジニルメチルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル、（メトキシメチル）モルホリニル、（トリフルオロメチル）ピペラジニル、アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジフルオロピロリジニル、ジメチルアミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、又はモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ４は、フルオロであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉ’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロフラニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
オキサアザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル；
オキサゼパニル；
１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されている）；
ハロＣ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
ピペリジニル（前記ピペリジニルは、未置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されている）；
ピラゾリル（前記ピラゾリルは、未置換であるか又はハロＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基で置換されている）；
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びヒドロキシＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基で置換されている）；又は
チオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、ジメチルアミノ（フェニル）エチル、（ジメチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）イソペンチル、（ジメチルアミノ）イソプロピル、（ジエチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）ブチル、（メチルアミノ）エチル、（メチルピペラジニル）エチル、（メチルピペリジニル）メチル、（エチルピロリジニル）メチル、（ヒドロキシメチル）２エチル、アミノ（メチル）プロピル、アミノイソペンチル、メトキシエチル、メチル、エチル、メチルアミノ、メチルピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、（ヒドロキシメチル）エチル、ヒドロキシプロピル、モルホリニル、モルホリニルメチル、ピラジニルメチル、ピリジニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ジメチル（ピロリジニル）エチル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロフラニルメチルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、ジメチルアミノ、メチル（プロピル）アミノ、１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル、５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル、メトキシエチル（メチル）アミノ、メチルアミノ、モルホリニル、（メトキシメチル）モルホリニル、メチルモルホリニル、（ジメチルアミノ）メチルモルホリニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゼパニル、（トリフルオロメチル）ピペラジニル、メトキシピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペリジニル、（ジメチルアミノ）メチルピペリジニル、アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル、（トリフルオロメチル）ピラゾリル、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル、ヒドロキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル、アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）ピロリジニル、（ヒドロキシエチル）ピロリジニル、（ジメチルアミノ）ピロリジニル、フルオロ（ヒドロキシ）ピロリジニル、ヒドロキシメチル（メチル）ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ４は、フルオロであり；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
Ｒ６は、メチル、トリジュウテリオ（trideuterio）メチル、又はエチルである、（ｉｉ’）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ’）Ｒ１０が（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、又はピリジニルＣ１−６アルキルである、（ｉｉ’）又は（ｉｉｉ’）に従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖ’）Ｒ１０が、メチル、エチル、（ジメチルアミノ）エチル、ピリジニルメチル、メチルアミノ、アミノイソペンチル、（ジエチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）ブチル、又はメチルピロリジニルである、（ｉｉ’）〜（ｉｖ’）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ’）Ｒ２が、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
オキサゼパニル；
Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又はＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルによって置換されている）；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されたピペリジニル；又は
ピロリジニル（前記ピロリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって置換されている）である、（ｉｉ’）〜（ｖ’）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉ’）Ｒ２が、（ジメチルアミノ）メチルピペリジニル、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル、（ジメチルアミノ）ピロリジニル、（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メトキシメチル）モルホリニル、５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル、ジメチルアミノ、メトキシエチル（メチル）アミノ、メチルモルホリニル、モルホリニル、オキサゼパニル、又はピロリジニルである、（ｉｉ’）〜（ｖｉ’）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物である。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されたモルホリニル；又は
（Ｃ１−６アルキル）２アミノ又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されたピロリジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、（ｉｉ’）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｘ’）Ｒ１が
［式中：
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、カルボキシであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、メチルであり；
Ｒ１１は、Ｈである］であり；
Ｒ２は、５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル、（ジメチルアミノ）メチルモルホリニル、（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル、又は（ジメチルアミノ）ピロリジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ４は、フルオロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はフルオロであり；
Ｒ６は、メチルである、（ｖｉｉｉ’）に従う式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
本発明の別の態様は：
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［メチル（プロピル）アミノ］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−（アミノメチル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（４−ピリジルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４，８−ビス（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−２−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−ピペリジル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピラジン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［７−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［７−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−モルホリノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−シクロプロピル−６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（ｃｉｓ−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
１−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５−クロロ−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−８−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−クロロ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−４−（３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−モルホリノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（９−メチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［９−（２−メトキシエチル）−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−ｃｉｓ−（４Ｒ）−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（１Ｒ）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（１−（ジメチルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−クロロ−４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−クロロ−４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−クロロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（ｃｉｓ−５−エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−１−シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−１−シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−クロロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（５，６−ジクロロ−４−（ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジクロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−６−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メトキシメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（ｃｉｓ−１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（５Ｒ）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（５Ｓ）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
（Ｒ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
（Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
６−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；及び
６−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーである。
合成
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ハロゲンである］
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる。オルト−フルオロニトロベンゼン（Ｉａ）のアミン：Ｒ６−ＮＨ２での求核置換により、アニリン（Ｉｂ）を得る。このアニリン（Ｉｂ）を炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで保護化して、保護化アニリン（Ｉｃ）を得ることができる。アニリン（Ｉｃ）中のニトロ基をパラジウム触媒とのＨ２のような還元剤によって還元して、式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドを使用して式（Ｉｄ）の化合物のトリハロゲン化ピリジンとのカップリングを達成して、式（Ｉｅ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドを使用する式（Ｉｅ）の化合物の環化により、式（Ｉｆ）の化合物を得る。式（Ｉｆ）より、ピリジン部分の酸化に続くＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３での処理のようなハロゲン化によって、式（Ｉｇ）の化合物を入手することができる。式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物（Ｒ３がＨである場合）のハロゲン化試薬（ＮＣＳのような）での追加ハロゲン化に炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルでの再保護化を続けることよっても入手し得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる。Ｒ２を導入するための式（Ｉｇ）の化合物のカップリングは、あるＣ−Ｎ結合形成のためのアミンと塩基での求核置換（求核性Ｎを担うＲ２を用いる）、又はあるＣ−Ｎ結合形成のためのブックワルド・ハートウィグ（Buchwald-Hartwig）クロスカップリング反応（塩基性Ｎを担うＲ２を用いる）、又はＣ−Ｃ結合形成のためのパラジウム触媒化鈴木（Suzuki）カップリング（ボロン酸エステル又はボロン酸としてＲ２を用いる）のいずれかを介して達成して、式（Ｉｈ）の化合物を得ることができる。Ｒ１を導入するための式（Ｉｈ）の化合物のさらなるカップリングを、パラジウム触媒化鈴木（Suzuki）カップリングを使用して達成して、式（Ｉｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉｈ）の化合物又は式（Ｉｉ）の化合物では、キラル分離を達成することができる。式（Ｉｉ）の特別な化合物では、式（Ｉｈ）の化合物をボロン酸エステル又はボロン酸としての式（Ｉｊ）の化合物へ変換してからＲ１ハロゲン化物とカップリングさせることによって、Ｃ−Ｃ結合形成のための鈴木（Suzuki）カップリングを逆にする必要がある。トリフルオロ酢酸のような酸の存在下での式（Ｉｉ）の化合物の脱保護化によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ハロゲンである］
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って製造することができる。式（Ｉｄ）の化合物のジハロゲン化ピリジンとのカップリングを、パラジウム触媒とホスフィンリガンドを使用して達成して、式（Ｉｋ）の化合物を得ることができる。パラジウム触媒とホスフィンリガンドを使用する、式（Ｉｋ）の化合物の環化によって、式（Ｉｍ）の化合物を得る。ＮＣＳ、ＮＢＳ、又はＮＩＳのようなハロゲン化試薬を使用するハロゲン化へ式（Ｉｍ）の化合物を処して、式（Ｉｆ）の化合物を得ることができて、引き続きピリジン部分を酸化して、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３での処理のようなハロゲン化を続ける。あるいは、式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がＨである場合）のＮＢＳのようなハロゲン化試薬での処理によっても入手し得て、式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がハロゲン、特にブロモである場合）を得る。式（Ｉｆ）の化合物は、パラジウム媒介性置換又は芳香族求核置換を介して式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３がハロゲン、特にブロモである場合）を式（Ｉｆ）の化合物（Ｒ３が、ＣＮ、ＯＭｅ、等である場合）へ変換することによってさらに入手することができる。
Ｒ２を導入するための式（Ｉｇ）の化合物のカップリングは、あるＣ−Ｎ結合形成のためのアミンと塩基での求核置換（求核性Ｎを担うＲ２を用いる）、又はあるＣ−Ｎ結合形成のためのブックワルド・ハートウィグ（Buchwald-Hartwig）クロスカップリング反応（塩基性Ｎを担うＲ２を用いる）、又はＣ−Ｃ結合形成のためのパラジウム触媒化鈴木（Suzuki）カップリング（ボロン酸エステル又はボロン酸としてＲ２を用いる）のいずれかを介して達成して、式（Ｉｈ）の化合物を得ることができる。Ｒ１を導入するための式（Ｉｈ）の化合物のさらなるカップリングを、パラジウム触媒化鈴木（Suzuki）カップリングを使用して達成して、式（Ｉｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉｈ）の化合物又は式（Ｉｉ）の化合物では、キラル分離を達成することができる。式（Ｉｉ）の特別な化合物では、式（Ｉｈ）の化合物をボロン酸エステル又はボロン酸としての式（Ｉｊ）の化合物へ変換してからＲ１ハロゲン化物とカップリングさせることによって、Ｃ−Ｃ結合形成のための鈴木（Suzuki）カップリングを逆にする必要がある。トリフルオロ酢酸のような酸の存在下での式（Ｉｉ）の化合物の脱保護化によって、式（Ｉ）の化合物を得る。
本発明はまた、式（Ｉｉ）：
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記に定義される］の化合物の酸（例えば、トリフルオロ酢酸であり得る）との反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、上記の方法に従って製造される場合、本発明の目的でもある。
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体（即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体）と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のあらゆる範囲に及ぶ。１つの例では、式（Ｉ）の化合物を酢酸緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、用量決定、及び投与される。この文脈において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって支配されるものであって、細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害を介して細菌負荷を抑制するか又は宿主生存を改善するのに必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞、又はその哺乳動物全体にとって有害である量未満であり得る。
１つの例において、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬当たりの医薬有効量は、患者の体重１ｋｇにつき、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、あるいは約１〜１００ｍｇの範囲にあろう。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、好ましくは、本発明の化合物の約５〜約５０００ｍｇを含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局部治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製品に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる有効成分を含有してよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその製剤製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
好適な経口剤形の例は、約１０〜５００ｍｇの本発明の化合物を約４０〜４００ｍｇの無水乳糖、約５ｍｇ〜５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒して、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤形態へ圧縮することができる。本発明の化合物（例えば、５〜１０００ｍｇ）を好適な緩衝剤溶液（例、リン酸緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、不純物や混在物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過してよい。
故に、ある態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
別の態様には、細菌感染症の治療及び／又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物が含まれる。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、単回投与方式又は頻回投与方式の一部として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸、鼻腔、頬内、膣に、又は埋め込み型レザバーを介して投与し得る。使用される「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は注入技術が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１〜５回投与されるか、あるいは患者の状態の改善時に連続注入液として投与されよう。
適応症と治療の方法
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの治療有効量の必要な対象へ投与することによる、ヒト又は他の動物における細菌感染症の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物と方法は、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニー（Acinetobacter baumannii）、及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が含まれる病原体に感染したヒト患者に特によく適している。本発明の化合物によってまた制御され得る細菌性生物の例には、限定されないが、以下のグラム陽性菌とグラム陰性菌が含まれる：肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロバクター属菌種（Enterobacter spp. species）、プロテウス属菌種（Proteus spp. species）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staphylococci）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthraces）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、肺炎クラミジア（Chlamydophila pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、バクテロイデス属菌種（Bacteroides spp. species）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Mycobacterium avium complex）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、大腸菌（E. coli）、及びマイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）。
細菌感染症の例には、限定されないが、上気道感染症、下気道感染症、耳感染症、胸膜肺及び気管支感染症、複雑性尿路感染症、単純性尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚及び軟部組織感染症、ＧＩ感染症、骨及び関節感染症、性器感染症、眼感染症、又は肉芽腫性感染症が含まれ得る。具体的な細菌感染症の例には、限定されないが、単純性皮膚及び皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル関連感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、院内細菌性肺炎、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、膀胱炎及び腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑性腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）と他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、陰部潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性線維症患者における感染症、又は発熱性好中球減少症患者における感染症が含まれる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、細菌感染の治療及び／又は予防への使用に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の、細菌感染の治療及び／又は予防用医薬品の製造への使用に関する。別の態様には、細菌感染の治療又は予防のための方法が含まれ、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの有効量を投与することを含む。
実施例３．０１Ａの結晶解析
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈してはならない。
略語
本明細書に使用される略語は、以下の通りである：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＡｃＯＫ： 酢酸カリウム
［α］Ｄ２０： ２０℃での施光度
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラート）ジボロン
ＢＩＮＡＰ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢＯＭＣｌ： ベンジルクロロメチルエステル
ＣＡＭＨＢ： 陽イオン調整ミュラー・ヒントンブイヨン培地
ｃａｌｃ’ｄ： 計算値
ＣＣ５０： 細胞の５０パーセントの死をもたらす濃度
ＣＬ： クリアランス
Ｃｔ： サイクル閾値
ｄ： 日（数）
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ−ｋ２： エダタミル（edathamil）
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ： 酢酸エチル
ＦＡ： ギ酸
ｈ（ｓ）又はｈｒ（ｓ）： 時間
ＨＡＴＵ： ３−オキシドフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＵＶ： 紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー
ＩＶ： 静脈内
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＮＡＤＰＨ： ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＭＩＣ： 最小発育阻止濃度
ＯＤ： 光学密度
Pd-Ad2nBuP Biphenyl： クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＢＳ： リン酸緩衝化生理食塩水
Ｐｒｅｃａｔ： プレ触媒
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取用高速液体クロマトグラフィー
ｑＰＣＲ： 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＲＴ−ＰＣＲ： 定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ｒｅｌ： 相対的
ｒｔ： 室温
ｒｐｍ： 毎分回転数
ＳＥＭ： ２−メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＳＦＣ： 臨界流体クロマトグラフィー
ＳＭ： 出発材料
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＵＶ： 紫外線検出器
ｗｔ： 重量
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール、ｉｉ）ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL 60A（オングストローム）、粒径：４０〜６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：63231-67-4，粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製）、空孔：２００〜３００又は３００〜４００。
中間体と最終化合物は、ＸＢｒｉｄｇｅＴＭＰｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ ３０ｘ１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭＰｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤＴＭ ３０ｘ１００ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。
キラル分離は、移動相ＡをＣＯ２、移動相Ｂをエタノールとする ChiralPak AD-10μ（２００ｘ５０ｍｍ，内径）を使用する Thar 350 分取用ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Waters UPLC-SQD Mass を使用して入手した。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下の通りであった（操作時間：３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz を使用して入手した。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
製造の実施例
中間体Ａ１
Ｎ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（化合物Ａ１．２）の製造
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ，０．９２４モル）へメチルアミン溶液（３５５ｇ，２．８６６モル、エタノール中２５％）を０℃で１５分にわたり滴下した。この添加の完了後、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈して、２Ｌの氷水中へ注いだ。生じる沈殿を濾過によって採取して真空で乾燥させて、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（１４３ｇ，収率６３％）を黄色の固形物として得た。
工程（ｂ）Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１．３）の製造
水素化ナトリウム（１４１ｇ，３．５モル、鉱油中６０％分散液）の乾燥テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）懸濁液へ５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（６０ｇ，０．３５モル、化合物Ａ１．２）を０℃で少量ずつ加えた。この溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｇ，０．５３モル）のテトラヒドロフラン（０．５Ｌ）溶液を滴下して、この反応を１５℃でさらに１５時間続けた。この反応混合物を１．６Ｌの氷水中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１〜５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ，収率７３％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 293.0 ([M+Na]+), 171.0 ([M-C4H8-CO2+H]+).
工程（ｃ）Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１．４）の製造
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０．０ｇ，２５９ミリモル、化合物Ａ１．３）のメタノール（１．０Ｌ）溶液へパラジウム担持カーボン（５．０ｇ，１０重量％ローディング）を加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下に１６℃で１８時間撹拌した。残存するパラジウム触媒は、濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｇ，収率９６％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 263.1 ([M+Na]+), 185.0 ([M-C4H8 +H]+), 141.0 ([M-C4H8-CO2+H]+).
工程（ｄ）Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１．５）の製造
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０．０ｇ，３３３ミリモル、化合物Ａ１．４）と２，３，５−トリクロロピリジン（６６．８ｇ，３６６ミリモル、ＣＡＳ：１６０６３−７０−０）のジオキサン（２．０Ｌ）溶液へ炭酸セシウム（２１７ｇ，６６６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ，１６．７ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（２０．７ｇ，３３．３ミリモル、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）を加えた。反応を窒素雰囲気下に１２０℃で１６時間続けた。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。沈殿は、濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０．２％〜５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ］−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｇ，収率５８％）を得た。MS (ESI): 390.1 ([{37Cl}M+H]+), 388.1 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 386.1 ([{35Cl}M+H]+).
ｏ−キシレン（７．５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）の混合物中のＮ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）アミノ］−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ，１２．９５ミリモル）とＤＢＵ（３．９４ｇ，２５．９ミリモル、ＣＡＳ：６６７４−２２−２）の溶液へ酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２７ｍｇ，３．２４ミリモル）とテトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン（２．３８ｇ，６．４８ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。この反応混合物を１６０℃で６時間撹拌してから、室温へ冷やして、水（１００ｍＬ）中へ注いだ。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出して有機層を採取して、水（５０ｍＬ）２回と塩水（３０ｍＬ）２回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機層を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７３ｍｇ，収率１９．３％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 352.1 ([{37Cl}M+H]+), 350.1 ([{35Cl}M+H]+).
工程（ｅ）Ｎ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１）の製造
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，１３．７ミリモル、化合物Ａ１．５）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（９．４７ｇ，５４．９ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃で加えた。反応を３０℃で１２時間続けた。この反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％，１５０ｍＬ）中へ注いで、１時間撹拌して、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で３回の抽出を続けた。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（５Ｎ，２００ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）によって洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１−オキシド−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−１−イウム−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，収率９６％）を茶褐色の固形物として得た。MS (ESI): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.1 ([{35Cl}M+H]+).
Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロ−１−オキシド−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−１−イウム−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，１３．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へオキシ塩化リン（Ｖ）（２２．１ｇ，１４４ミリモル）を−５℃で滴下した。この混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌してから重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、３５０ｍＬ）中へ０℃で注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって３回抽出して、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）３回と塩水（１５０ｍｌ）２回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮した。この粗生成物をメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１６ｇ，収率４２．９％）を薄黄色の固形物として得た。MS (ESI): 388.1 ([{37Cl+37Cl }M+H]+), 386.1 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 384.1 ([{35Cl+35Cl }M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.49 (dd, J=10.3, 2.5 Hz, 1H) 3.26 (s, 3H) 1.19-1.62 (m, 9H).
中間体Ａ２
Ｎ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ２）は、工程（ａ）においてメチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 402.0 ([{37Cl+37Cl }M+H]+), 400.0 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 398.0 ([{35Cl+35Cl }M+H]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.57 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, 1H) 7.42 (m, 1H) 3.67 (br, 2H) 1.06-1.51 (m, 12H).
中間体Ａ３
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 406.1 ([{37Cl+37Cl }M+H]+), 404.1 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 402.1 ([{35Cl+35Cl }M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.84 (br. s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.22-1.50 (m, 9H).
中間体Ａ４
Ｎ−（３，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ４）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 406.2 ([{37Cl+37Cl }M+H]+), 404.2 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 402.1 ([{35Cl+35Cl }M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.61 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.22-1.50 (m, 9H).
中間体Ａ５
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，７−トリクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ５）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを３−クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 420.0 ([{37Cl+35Cl+35Cl}M+H]+), 418.0 ([{35Cl+35Cl+35Cl}M+H]+).
中間体Ａ６
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−（トリジューテリオメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−（-トリジューテリオメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ６）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンに、メチルアミン溶液を塩酸メチル-−ｄ３アミンに置き換えることによって、そして３当量のＤＩＰＥＡ,を加えて、３０℃で１５時間反応させることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 407.1 ([{37Cl+35Cl}M+H]+), 405.1 ([{35Cl+35Cl}M+H]+).
中間体Ａ７
（３，４−ジクロロ-−５，６−ジフルオロ−９Ｈ-ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ７）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンに、メチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (br. s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (dd, J=11.54, 6.78 Hz, 1H), 3.44-3.90 (m, 2H), 0.86-1.75 (m, 12H). MS (ESI): 416.1 ({35Cl}M+H)+, 418.1 ({37Cl}M+H)+ , 438.1 ({35Cl}M+Na)+.
中間体Ａ８
（３，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ８）は、工程（ａ）において２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンを１，２，５−トリフルオロ−３−ニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 402.0 ([{37Cl+37Cl }M+H]+).
中間体Ａ９
メチル（３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（化合物Ａ９．１）の製造
（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１，５．０ｇ，１３．０２ミリモル）のＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へ１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２．２７ｇ，３９．０６ミリモル）と４−メチルベンゼンスルホン酸（４．４８ｍｇ，２６．０４ミリモル）を加えた。この混合物を９０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。この反応混合物を室温へ再び冷やして真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（３．０ｇ；収率：７１．９％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 319.9 (M+H]+).
工程（ｂ）メチル（３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ９）の製造
３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（３．０ｇ，９．４１６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（６．５ｇ，４７．０８ミリモル）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ，２８．２５ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）とＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、メチル（３，４，５−トリクロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ；収率５３．８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 418.0 ([{35Cl}M+H]+), 317.9 {M-56}+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.43 (m, 9H).
中間体Ａ１０
（３，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１０）は、工程（ａ）において２，４，５−トリフルオロニトロベンゼンを２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンに、メチルアミン溶液をエタンアミン溶液に置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に製造した。MS (ESI): 448.0 ([{35Cl}M+H]+), 450.0 ([{37Cl}M+H]+), 392.0 {M-56}+H]+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.96 (br s, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.53-3.97 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.02-1.26 (m, 9H).
中間体Ａ１２
（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１２．２）の製造
（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２．０ｇ，０．５５０モル、化合物Ａ３．４）と２，３−ジクロロピリジン（８１．４ｇ，０．５５０モル、化合物Ａ１２．１）のジオキサン（１．５Ｌ）中の撹拌溶液へ炭酸セシウム（３５８．６ｇ，１．１０モル）を加えた。この混合物を窒素で２分間脱気した後で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３ｇ，０．０５５モル）とＢＩＮＡＰ（６８．５ｇ，０．１１０ミリモル、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）を窒素下に加えた。次いで、生じる懸濁液を１１０℃まで加熱して３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温へ再び冷やして、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１〜２０：１）によって精製して、（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５．０ｇ，収率６．１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 370.1 ([{35Cl}M+H]+), 372.1 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｄ）（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１２．３）の製造
（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５．０ｇ，４７３．２４ミリモル、化合物１２．２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．０ｇ，７１．０ミリモル、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、ｘ−ｐｈｏｓ（６７．７ｇ，１４２．０ミリモル、ＣＡＳ：５６４４８３−１８−７）、及びＤＢＵ（１４４．０ｇ，９４６．５ミリモル、ＣＡＳ：６６７４−２２−２）をｏ−キシレン／ＤＭＡ（ｖ／ｖ＝１：１，２６０．０ｍＬ）の混合溶液に溶かした。この混合溶液を窒素で５分間脱気した後で、それを１３０℃で３時間加熱した後に室温へ再び冷やして、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過して一部の触媒とリガンドを除去して、この濾液を水（１．０Ｌ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩化カルシウム水溶液（１Ｎ，５００ｍＬ）で４回、塩水（５００ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得た。次いで、これをＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で再結晶させて、（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０．０ｇ，収率６９．７３％）を白色の固形物として得た。母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：１）によって精製して、追加の（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．０ｇ，収率：２２．２％）を白色の固形物として得た。全部で，表題化合物（１４５．０ｇ，収率：９１．９２％）を入手した。MS (ESI): 334.1 ([M+H]+).
工程（ｅ）（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１２．４）の製造
（５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０．０ｇ，０．４２０モル）とピリジン（１６６．１ｇ，２．１モル）のテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中の撹拌溶液へ臭素（３３５．６ｇ，２．１モル）を−６０℃で加えた。この添加の後で、この混合物を温めて、１５℃で２時間撹拌した。出発材料が消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ，１０％）へ滴下して、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８．０へ０℃で調整して、２５℃でさらに１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）によって３回抽出した。次いで、有機層を炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）２回と塩水（１．０Ｌ）３回で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（１．０Ｌ）で再結晶させて、（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．０ｇ，収率８６．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 412.1 ([{79Br}M+H]+), 414.1 ([{81Br}M+H]+).
工程（ｆ）３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ１２．５）の製造
（３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．０ｇ，３６３．９ミリモル、化合物Ａ１２．４）のテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中の撹拌溶液へ３−クロロ過安息香酸（１４８．０ｇ，７２７．８ミリモル、８５重量％）を加えた。この混合物を窒素で２分間脱気した後で、５０℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）が示した後で、この反応物を室温へ再び冷やして、この混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（６．０Ｌ，１０％）中へ注いで、１時間撹拌した。生じる沈殿を濾過によって採取して、亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ，５％）によって洗浄した。この濾過ケークを減圧下に蒸発乾固させて、３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１５０．０ｇ，収率９６．３％）を黄色の固形物として得た。LCMS.MS (ESI): 428.1 ([{79Br}M+H]+), 430.1 ([{81Br}M+H]+).
工程（ｇ）（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１２）の製造
３−ブロモ−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１５０ｇ，０．３５モル）のジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（２．５Ｌ，ｖ／ｖ＝１：１）中の撹拌溶液へオキシ塩化リン（Ｖ）（４２１．３ｇ，２．７５モル）を氷塩浴下で滴下した。この混合物を−５℃〜０℃で４時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。この混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５．０Ｌ）中へ０℃下に注いで、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１．０Ｌ）で２回、塩化カルシウム水溶液（１Ｎ，１．５Ｌ）で４回、そして塩水（１．０Ｌ）で２回で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（１．２Ｌ）で再結晶させて、（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２．０ｇ，収率：９０．７６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69-7.74 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.22-1.50 (m, 9H). MS (ESI): 446.0 ([{79Br} M+H]+), 448.0 ([{81Br} M+H]+).
中間体Ａ１３
Ｎ−（４−クロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１３．２）の製造
（２−アミノ−５−フルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．０ｇ，９９．９モル、化合物Ａ１．４）と２，３−ジクロロピリジン（１３．３ｇ，８９．９ミリモル）のジオキサン（５００．０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（６５．０ｇ，１９９．８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素で２分間脱気して、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２４ｇ，９．９９ミリモル）とＢＩＮＡＰ（１２．８ｇ，１９．９８ミリモル、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）の窒素下での添加を続けた。その後、この懸濁液を１００℃まで加熱して３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１〜２０：１）によって精製して、（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ，収率７８．４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 296.0 ([{35Cl}M-t-Bu+H]+), 252.0 ([{35Cl}M-Boc+H]+), 374.0 ([{35Cl}M+Na]+).
工程（ｂ）（６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１３．３）の製造
（２−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．８ｇ，６４．７７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９ｇ，１２．９５ミリモル、ＣＡＳ：５１３６４−５１−３）、ｘ−ｐｈｏｓ（１２．４ｇ，２５．９１ミリモル、ＣＡＳ：５６４４８３−１８−７）、及びＤＢＵ（１９．７ｇ，１２９．５ミリモル、ＣＡＳ：６６７４−２２−２）の混合物をｏ−キシレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｖ／ｖ＝１：１，４０．０ｍＬ）の混合溶液に溶かした。この混合溶液を窒素で５分間脱気した後で、１３０℃で加熱して２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）が示した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、濾過した。この濾液を水（２００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ，２００ｍＬｘ３）と塩水（２００ｍＬ）２回で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で再結晶させて、（６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ，収率７８．４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 316.0 ([{35Cl}M+H]+), 260.0 ([{35Cl}M-t-Bu+H]+).
工程（ｃ）（６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１３．４）の製造
（６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ，３８．１ミリモル）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液へＮ−ヨードスクシンイミド（１９．７ｇ，８７．５ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９ｇ，１５．２ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を４０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，５００ｍＬ）中へ注いで、２時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過して、その濾過ケークをＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）での摩砕の後で、（６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ，収率７８．８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 441.9 ([{35Cl}M+H] +), 385.8 ([{35Cl}M-t-Bu+H]+). 工程（ｄ）８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ１３．５）の製造
（６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ，２４．９３ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液へ３−クロロペルオキシ安息香酸（８．６ｇ，４９．８６ミリモル）を加えて、生じる混合溶液を５０℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物を室温へ冷やしてＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，２００ｍＬ）中へ注いで、２時間撹拌した。次いで、この混合溶液を濾過して、その濾過ケークをＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄して、真空下に乾燥させて、８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１２ｇ，２６．２４ミリモル、収率８５．０８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 457.9 ([{35Cl}M+H] +), 401.9 ([{35Cl}M-t-Bu+H]+), 479.9 ([{35Cl}M+Na]+).
工程（ｅ）Ｎ−（４−クロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１３）の製造
ＴＨＦ（１００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ−（６−フルオロ−３−ヨード−１−オキシド−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−１−ｉｕｍ−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，２１．２ミリモル）の溶液へオキシ塩化リン（２７．３ｍＬ，２９２．９ミリモル）を−５℃で滴下した。この添加の後で、この反応混合物を−５℃で３時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）中へ注ぐと、白色の懸濁液を生成した。濾過後、濾過ケークを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で洗浄して黄色の粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）での摩砕によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ，収率５２．２７％）を淡黄色の固形物として得た。MS (ESI): 476.0 ([{35Cl}M+H]+), 419.9 ([{35Cl}M-t-Bu+H]+).
中間体Ａ１４
（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−５−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１４）は、工程（ａ）において（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ａ１２と同様に製造した。MS (ESI): 464.0 ([{37Cl+35Cl}M+H]+), 462.0 ([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ = 8.72 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.41 (br d, 9H)。
中間体Ａ１６
（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン（化合物Ａ１６．２）の製造
８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ１６．１，５．０ｇ，１３．６７ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ，ｖ／ｖ＝８：１）溶液へＮＨ４Ｃｌ（５．８ｇ，１０９．３６ミリモル）とＺｎ粉末（４．４７ｇ，６８．３５ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄して、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（４．５ｇ，収率９４．１％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 350.2 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+).
工程（ｂ）（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１６．３）の製造
（３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，１２．８６ミリモル）の無水ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液へＮＢＳ（４．５８ｇ，２５．７２ミリモル）とＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ，６．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を４５℃で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いで、この反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，２００．０ｍＬ）中へ注いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８へ調整した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後で、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和ＣａＣｌ２水溶液（１００．０ｍＬ）で４回、塩水（１００．０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得た。これをＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）で再結晶させて、（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，収率８７．０４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 428.0 ([{79Br}M+H]+), 430.0 ([{81Cl}M+H]+).
工程（ｃ）（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１６．４）の製造
（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ，３．０３ミリモル）とＺｎ（ＣＮ）２（１．４２ｇ，１２．１３ミリモル）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５０．０ｍｇ，０．３０３ミリモル）をグローブボックスにおいてアルゴン下で加えた。生じる反応混合物をアルゴン下に１３０℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を塩水（８０ｍＬ）で３回洗浄して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭｅＯＨで再結晶させて、（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，収率８７．９８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 375.0 ([{35Cl}M+H]+), 377.0 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｄ）８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ１６．５）の製造
（３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．６７ミリモル）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡ（１．０８ｇ，５．３４ミリモル、８５重量％）を加えた。この反応混合物を窒素で２分間脱気した後で、これを４５℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）が示した後で、この反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，５０．０ｍＬ）中へ注いで、１時間撹拌した。生じる沈殿を濾過によって採取して、その濾過ケークを５％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５％，５０．０ｍＬ）で洗浄した。その濾過ケークを真空下に乾燥させて、８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシドの粗生成物（１．０ｇ，収率９５．９％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 391.1 ([{35Cl}M+H]+), 393.1 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｅ）（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１６）の製造
８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（１．０ｇ，２．５６ミリモル）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１０．０ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）溶液へＰＯＣｌ３（４．２６ｇ，２７．８ミリモル）を氷塩浴下に滴下して、生じる反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡ＝２：１）が示した後で、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中へ０℃で注いで、引き続きＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で２回、ＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ，５０ｍＬ）で４回、そして塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２：１，添加剤として２０％ ＤＣＭ）によって精製して、（３，４−ジクロロ−５−シアノ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００．０ｍｇ，収率８５．９４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 409.2 ([{35Cl}M+H]+), 411.2 ([{37Cl}M+H]+).
中間体Ａ１７
（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ａ１７．１）
（５−ブロモ−３−クロロ−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，１．９８ミリモル、化合物Ａ１６．３）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ t-Bu Xphos ビフェニル Precat（Ｇ３）（１００ｍｇ，０．１２６ミリモル、ＣＡＳ＃１４４７９６３−７５−８）とＮａＯＭｅ（３００ｍｇ，５．５５ミリモル）を加えてから、生じる混合物をアルゴン下に７０℃で３６時間撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やすと、多量の沈殿が生成した。この混合物を濾過し、その濾過ケークをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ，９０．２％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 382.1 ([{37Cl}M+H]+), 380.1 ([{35Cl}M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.20 (d, 3H), 1.23 (s, 9H).
工程（ｂ）８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（化合物Ａ１７．２）
（３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０ｍｇ，１．７９ミリモル、化合物Ａ１７．１）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物へｍ−ＣＰＢＡ（７３０ｍｇ，３．６０ミリモル）を加えてから、生じる混合物を４０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やしてから、Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、１００ｍＬ）中へ注ぐと、多量の沈殿が生成した。この混合物を濾過し、その濾過ケークをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥させて、８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（７２０ｍｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (ESI): 398.0 ([{37Cl}M+H]+), 36.0 ([{35Cl}M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46-7.42 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
工程（ｃ）（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１７）
８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール１−オキシド（６６０ｍｇ，１．６４ミリモル、化合物Ａ１７．１）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２０．０ｍＬ，１／１）中の混合物へＰＯＣｌ３（３．０２ｇ，１７．５０ミリモル）を−１０〜０℃で加えてから、生じる混合物をこの温度で３．５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）へ滴下してから、これをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して粗製材料を得て、これをシリカゲルカラムによって石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０／１〜８／１）で精製して、（３，４−ジクロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０．０ｍｇ，純度：約７０％，収率：４５．３％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 418.1 ([{37Cl+37Cl}M+H]+), 416.1 ([{37Cl+35Cl }M+H]+), 414.1 ([{35Cl+35Cl }M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.25-7.24 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
中間体Ａ１８
（３−ブロモ−４，５，６−トリクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
（３−ブロモ−４，５，６−トリクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１８）の製造
（３−ブロモ−４，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０．０ｍｇ，０．６２４ミリモル）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液へＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５．０ｍｇ，０．３４２ミリモル）とＮＣＳ（１７０．０ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えてから、生じる混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、この混合物を逆相カラム（ＰＲ１８）によってＨ２Ｏ（０．２２５％ ＴＦＡ）−ＭｅＣＮ（Ｈ２Ｏ中６５％ ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ中９０％ ＭｅＣＮ）で精製して、（３−ブロモ−４，５，６−トリクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０．０ｍｇ，８９．１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 484.0 ([{35Cl+37Cl+37Cl+81Br}M+H]+ 又は [{37Cl+37Cl+37Cl+79Br}M+H]+), 482.0 ([{35Cl+35Cl+37Cl+81Br}M+H]+又は [{35Cl+37Cl+37Cl+79Br}M+H]+), 480.0 ([{35Cl+35Cl+35Cl+81Br}M+H]+又は [{35Cl+35Cl+37Cl+79Br}M+H]+), 478.0 ([{35Cl+35Cl+35Cl+79Br}M+H]+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H) 3.35 (s, 3H) 1.42 (s, 9H).
中間体Ａ２０
（４，５−ジクロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
（４，５−ジクロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ２０）の製造
（４−クロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１３，３．０ｇ，６．３０ミリモル）のＤＭＦ（９０．０ｍＬ）溶液へＮＣＳ（１．６８ｇ，１２．６ミリモル）とＴｓＯＨ（０．９７５ｇ，５．６７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，５００ｍＬ）中へ注いで、２時間撹拌した。次いで、この混合溶液を濾過して、その濾過ケークをＮａ２ＳＯ３水溶液（１０％，２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄して、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕して、粗生成物を得た。次いでこれをシリカゲルフラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（４，５−ジクロロ−６−フルオロ−３−ヨード−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率４６．９％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 510.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (br s, 1H), 8.89 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.22 (br s, 3H), 1.21 (br s, 9H).
中間体Ｂ１
［８−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．１）
化合物Ｂ１．１は、ＷＯ２０１０／１３６８１７Ａ１に開示される手順に従って製造した。MS (ESI): 347.0 ([{81Br}M+H]+) , 345.0 ([{79Br}M+H]+
工程（ｂ）２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）
化合物Ｂ１．２は、ＵＳ２００４／０１７６３８０Ａ１に開示される手順に従って製造した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.00 (br. s, 2H) 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) 1.69 (s, 4H) 1.19-1.26 (m, 6H)
工程（ｃ）（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−［（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミノ］プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．３）
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．１，０．６ｇ，１．７４ミリモル）と２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２，０．２７ｇ，２．０９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を７０℃まで加熱して３時間撹拌した。その後、この溶液を室温へ冷やして真空で濃縮して、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−［（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミノ］プロプ−２−エン酸エチルの粗生成物（０．７４ｇ，収率９６％）を黄色のオイルとして得た。次いで、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 444.2 ([{81Br}M+H]+), 442.2 ([{79Br}M+H]+
工程（ｄ）６−ブロモ−１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ１．４）
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−［（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミノ］プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．３，０．７４ｇ，１．６８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．７２ｇ，５．２１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した。次いで、この反応物を室温へ冷やして水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜２％メタノール）によって精製して、６−ブロモ−１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ，収率３０％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 9.00 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.88 (s, 6H) 1.58 (m, 4H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI): 424.1 ([{81Br}M+H]+), 422.1 ([{79Br}M+H]+
工程（ｅ）［８−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体Ｂ１）
６−ブロモ−１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ１．４，２００ｍｇ，０．４７ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ，０．９５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１７ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（１１３ｍｇ，０．２４ミリモル）、及び酢酸カリウム（１４０ｍｇ，１．４２ミリモル）の混合物をジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かした。この溶液をアルゴンで５分間脱気した後で、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を再び室温へ冷やして、沈殿を濾過によって除去した。この濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得てから、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、［８−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（８０ｍｇ，収率４４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 388.2 ([M+H]+)
中間体Ｂ２
（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）をメチルアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 277.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ３
（６−エトキシカルボニル−８−エチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）をエチルアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 291.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ４
［６−エトキシカルボニル−８−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．１）
化合物Ｂ１．１は、ＷＯ２０１０／１３６８１７Ａ１に開示される手順に従って製造した。MS (ESI): 347.0 ([{81Br}M+H]+), 345.0 ([{79Br}M+H]+
工程（ｂ）６−ブロモ−１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ４．２）
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．１，８００．０ｍｇ，２．２４ミリモル）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液へ（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１，５００．０ｍｇ，１．７４ミリモル）を加えて、生じる混合物を６０℃で２時間撹拌した。その後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で３回、塩水（４０ｍＬ）で３回洗浄し、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、６−ブロモ−１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（６２０．０ｍｇ，収率６８％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 408.0 ([{81Br}M+H]+), 410.0 ([{79Br}M+H]+
工程（ｃ）［６−エトキシカルボニル−８−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体Ｂ４）
６−ブロモ−１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ４．２，３００．０ｍｇ，０．７３５ミリモル）とＢ２Ｐｉｎ２（２５０．０ｍｇ，０．９８４ミリモル）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０ｍｇ，０．１２３ミリモル）とＡｃＯＫ（２５０．０ｍｇ，２．５５ミリモル）を加えた。生じる反応混合物をＮ２下に８０℃で４時間撹拌した。これを再び室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過して、その濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、この濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６−エトキシカルボニル−８−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（１５０．０ｍｇ，収率５４．７％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 374.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ５
［８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−３−イル）メチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 462.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ６
［８−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 432.2 ([M+H]+)．
中間体Ｂ７
［８−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）メチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 446.2 ([M+H]+)
中間体Ｂ８
［６−エトキシカルボニル−８−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 383.0 ([M+H]+)
中間体Ｂ９
［６−エトキシカルボニル−８−（１−メチルピロリジン−３−イル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を１−メチルピロリジン−３−アミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 346.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ１０
（６−エトキシカルボニル−５−オキソ−８−テトラヒドロフラン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）をテトラヒドロフラン−３−アミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 333.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ１１
［８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を２−ジメチルアミノエチルアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 334.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ１２
［６−エトキシカルボニル−８−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を２−メトキシエチルアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 321.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ１３
［８−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）をＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 420.2 ([M+H]+)
中間体Ｂ１４
［６−エトキシカルボニル−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 389.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ１５
［６−エトキシカルボニル−５−オキソ−８−（４−ピリジルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を４−ピリジンメタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 354.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ１６
［６−エトキシカルボニル−８−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 374.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ１７
［６−エトキシカルボニル−８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１７．１）
化合物Ｂ１７．１は、ＷＯ２００６／０５０９４２Ａ１に開示される手順に従って製造した。MS (ESI): 361.0 ([{79Br+35Cl}M+H]+).
工程（ｂ）６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ１７．２）
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１７．１，４２５．０ｍｇ，１．１８ミリモル）のアセトニトリル（１２．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＤＩＰＥＡ（４１１μＬ，２．３５ミリモル）と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２１０ｍｇ，２．３５ミリモル）を加えた。生じる混合物８５℃で２時間加熱した後で、これを再び室温へ冷やした。この反応混合物へＫ２ＣＯ３（３２５ｍｇ，２．３５ミリモル）を加えて、この溶液を８５℃でさらに１２時間撹拌した。再び室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）３回、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２２０．０ｍｇ，収率５１％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI): 371.0 ([{81Br}M+H]+), 369.0 ([{79Br}M+H]+
工程（ｃ）［６−エトキシカルボニル−８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体Ｂ１７）
６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ１７．２，１９０．０ｍｇ，０．５１５ミリモル）とＢ２Ｐｉｎ２（２６１．０ｍｇ，１．０３ミリモル）のジオキサン（１２．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｄ２（ｄｂａ）３（４７．１ｍｇ，０．０５２ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（４９．１ｍｇ，０．１０３ミリモル）、及びＡｃＯＫ（１５２．０ｍｇ，１．５４ミリモル）を加えた。Ｎ２下に９５℃で３時間撹拌した後で、この反応混合物を濾過して、その濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６−エトキシカルボニル−８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（１０５．０ｍｇ，収率６１％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI): 335.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ１８
［８−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをＮ−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ１９
［６−エトキシカルボニル−５−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをテトラヒドロフルフリルアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 347.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ２０
［８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イル）メチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を４−Ｂｏｃ−２−（アミノメチル）モルホリンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 462.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ２１
［６−エトキシカルボニル−８−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）６−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ２１．１）
化合物Ｂ２１．１は、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールに置き換えることによって、化合物Ｂ１７．２と同様に製造した。MS (ESI): 387.1 ([{81Br}M+H]+), 385.1 ([{79Br}M+H]+.
工程（ｂ）６−ブロモ−１−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物２１．２）
１００ｍＬ丸底フラスコへＤＨＰ（５７８μｌ，６．３２ミリモル）、６−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ２１．１，４０６ｍｇ，１．０５ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。生じる淡黄色の溶液を４５℃で１５時間加熱した後で、再び室温へ冷やした。揮発物質を減圧下で除去して、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、６−ブロモ−１−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５８０ｍｇ，１．０５ミリモル、収率９９％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 555.2 ([{81Br}M+H]+), 553.2 ([{79Br}M+H]+.
工程（ｃ）［６−エトキシカルボニル−８−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体Ｂ２１）
６−ブロモ−１−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ２１．２，５８０ｍｇ，１．０５ミリモル）とＢ２Ｐｉｎ２（５３５ｍｇ，２．１１ミリモル）のジオキサン（１４．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｄ２（ｄｂａ）３（９６．５ｍｇ，０．１０５ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（１００ｍｇ，０．２１１ミリモル）、及びＡｃＯＫ（３１０ｍｇ，３．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器においてＮ２下に１００℃で３時間加熱した。再び室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過して、その濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、［６−エトキシカルボニル−８−［１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）エチル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（１９６ｍｇ，収率３６％）を淡黄色の固形物として得た。MS (ESI): 519.3 ([M+H]+).
中間体Ｂ２２
［６−エトキシカルボニル−８−（１−メチル−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−エチル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ａ）において２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを２−アミノプロパン−１−オールに置き換えることによって、中間体Ｂ２１と同様に製造した。MS (ESI): 405.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ２３
［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを１−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 392.3 ([M+H]+).
中間体Ｂ２４
［６−エトキシカルボニル−５−オキソ−８−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ａ）において２−アミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオールを１−アミノプロパン−２−オールに置き換えることによって、中間体Ｂ２１と同様に製造した。MS (ESI): 405.2 ([M+H]+)
中間体Ｂ２５
［６−エトキシカルボニル−８−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−プロピル］−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノールに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 363.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ２６
［８−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を（１−アミノ−３−メチル−２−ブタニル）カルバミン酸２−メチル−２−プロパニルに置き換えること、工程（ｂ）における１２時間の反応時間、そして工程（ｃ）における１００℃での反応温度で１２時間によって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 448.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ２７
［６−エトキシカルボニル−５−オキソ−８−（ピラジン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）をピラジン−２−イルメタンアミンに置き換えることと還流温度で反応させることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 355.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ２８
［８−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを２−Ｎ，２−Ｎ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 362.1([M+H]+)
中間体Ｂ２９
［８−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 348.1([M+H]+).
中間体Ｂ３０
（６−エトキシカルボニル−８−モルホリノ−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをモルホリン−４−アミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 348.1([M+H]+).
中間体Ｂ３１
［８−（ジメチルアミノ）−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを１，１−ジメチルヒドラジン塩酸塩に置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 306.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ３２
［８−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 362.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ３３
［８−［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールをＮ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 410.0 ([M+H]+).
中間体Ｂ３４
［８−［２−（ジメチルアミノ）ブチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを２−Ｎ，２−Ｎ−ジメチルブタン−１，２−ジアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 362.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ３５
６−ボロノ−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を１−エチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 406.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ３６
［６−エトキシカルボニル−８−（オキサゾール−５−イルメチル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）６−ブロモ−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ３６．２）
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ１．１（６００ｍｇ，１．７４ミリモル）、オキサゾール−５−イルメタンアミン（化合物Ｂ１０８７．１，２０５ｍｇ，２．０９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７２０ｍｇ，５．２１ミリモル）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の混合溶液を７０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭＴＢＥ（５ｍＬ）で摩砕して、６−ブロモ−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ，収率１８．２５％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 380.0 ([{81Br}M+H]+) ,378.0 ([{79Br}M+H]+).
工程（ｂ）［６−エトキシカルボニル−８−（オキサゾール−５−イルメチル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体Ｂ３６）
６−ブロモ−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ３６．２，１００ｍｇ，０．２６０ミリモル）、Ｂ２Ｐｉｎ２（８０ｍｇ，０．３２０ミリモル）、ＡｃＯＫ（７８ｍｇ，０．７９０ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（２５ｍｇ，０．０５０ミリモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ，０．０３０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の混合溶液を１１０℃で２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＭＴＢＥ（５ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）で摩砕して、［６−エトキシカルボニル−８−（オキサゾール−５−イルメチル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（８０ｍｇ，収率８８．１８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 344.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ３７
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル
表題化合物は、工程（ｂ）において１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 432.1 ([M-82+H]+).
中間体Ｂ３８
（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン酸エチル（化合物Ｂ３８．１）
化合物Ｂ３８．１は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミンをヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、化合物Ｂ４．２と同様に製造した。MS (ESI): 415.0 ([{81Br}M+H]+), 412.0 ([{79Br}M+H]+)
工程（ｂ）６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ３８．２）
６−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ３８．１，５４０．０ｍｇ，１．３１ミリモル）と４−ブロモ−テトラヒドロピラン（１．０８ｇ，６．５５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へ炭酸カリウム（９０５．１ｍｇ，６．５５ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した後で、これを再び室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得てから、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−ブロモ−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５３０ｍｇ，収率７７％）を茶褐色の固形物として得た。MS (ESI): 498.1 ([{81Br}M+H]+), 496.1 ([{79Br}M+H]+).
工程（ｃ）（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ３８）
Ｂ２Ｐｉｎ２（４２９．７ｍｇ，１．６９ミリモル）、６−ブロモ−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ１０９５．２，４２０．０ｍｇ，０．８５０ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（８０．６ｍｇ，０．１７０ミリモル、０．２００当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７７．４９ｍｇ，０．０８０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へＡｃＯＫ（０．１６ｍＬ，２．５４ミリモル）をＮ２下に加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌すると、出発材料が完全に消費された。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に再懸濁させて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（２３０．０ｍｇ，収率５７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 462.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ３９
［６−エトキシカルボニル−８−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ａ）においてオキサゾール−５−イルメタンアミン（化合物Ｂ３６．１）をシクロプロパンアミンに置き換えて、トリエチルアミンを塩基として使用することによって、中間体Ｂ３６と同様に製造した。MS (ESI): 303.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ４０
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を１−シクロプロピルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 418.1 ([M+H]+)
中間体Ｂ４１
［６−エトキシカルボニル−８−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ａ）においてオキサゾール−５−イルメタンアミン（化合物Ｂ３６．１）を３−アミノブタン−１−オールに置き換えて、トリエチルアミンを塩基として使用することによって、中間体Ｂ３６と同様に製造した。MS (ESI): 335.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ４２
（６−（エトキシカルボニル）−８−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ａ）においてオキサゾール−５−イルメタンアミン（化合物Ｂ３６．１）を１−（アミノメチル）シクロプロパノールに置き換えることによって、中間体Ｂ３６と同様に製造した。MS (ESI): 333.2 ([M+H]+).
中間体Ｂ４３
（６−（エトキシカルボニル）−８−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を２−モルホリノエタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 376.0 ([M+H]+).
中間体Ｂ４４
（６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−８−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｂ４４．３）
ピペラジン−２−オン（化合物Ｂ４４．１，４．５ｇ，４４．９５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１２．４２ｇ，８９．８９ミリモル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−（２−ブロモエチル）ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｂ４４．２，１０．０７ｇ，４４．９５ミリモル）を加えて、生じる混合物を５０℃まで加熱して、この温度で１２時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７ｇ，収率：６７．５４％）を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.56 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程（ｂ）４−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−オン（化合物Ｂ４４．４）
（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｂ４４．３，２．０ｇ，８．２２ミリモル）のＤＣＭ（８５．０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（４．７ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、この混合物を２５℃まで温めて１時間撹拌した後で、これを減圧下に濃縮して残渣を得た。この残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈して、塩基性樹脂でｐＨ＝８〜９へ調整した。この混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−オン（１．０ｇ，収率：７１．０１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm: 3.38-3.36 (t, J=5.2 Hz, 2H,), 3.18 (s, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 4H).
工程（ｃ）６−ブロモ−４−オキソ−１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ４４．５）
表題化合物は、工程（ｂ）において（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（化合物Ｂ４．１）を４−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−オン（化合物Ｂ１２０１．４）に置き換えて、反応温度を８０℃で１２時間とすることによって、中間体Ｂ４と同様に製造した。MS (ESI): 424.9 ([{81Br}M+H]+) ,423.0 ([{79Br}M+H]+).
工程（ｄ）（６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−８−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ４４）
表題化合物は、工程（ｃ）において反応温度を１００℃で１２時間として、中間体Ｂ４と同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.74-2.50 (m, 4H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
中間体Ｂ４５
（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−６−（エトキシカルボニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において４−ブロモ−テトラヒドロピランを２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタンに置き換えることによって、中間体Ｂ３８と同様に製造した。MS (ESI): 460.1 ([M+H]+).
中間体Ｂ４６
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル
表題化合物は、工程（ｂ）において３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ１７と同様に製造した。MS (ESI): 432.1 ([M-82+H]+).
中間体Ｂ４７
［８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｃ）において２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−アミン（化合物Ｂ１．２）を（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンに置き換えることによって、中間体Ｂ１と同様に製造した。MS (ESI): 377.2 ([M+H]+)
中間体Ｂ４８
６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）６−ブロモ−４−オキソ−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ４８．１）
２−（５−ブロモ−２−クロロニコチノイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（０．１６ｇ，１．３８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（５７３．３ｍｇ，４．１５ミリモル）を加えた。生じる混合物を１２０℃で１８時間撹拌した後で、これを再び室温へ冷やした。この混合物を水（２００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）において再結晶させて、６−ブロモ−４−オキソ−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ，収率１８．３５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 394.1 ([{79Br}M+H]+), 396.0 ([{81Br}M+H]+).
工程（ｂ）６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ４８）
６−ブロモ−４−オキソ−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｂ４００３Ａ．１，１００．０ｍｇ，０．２５０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（３７．０ｍｇ，０．３７０ミリモル）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７６．８ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えた。生じる混合物を１５℃で１５時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、この反応が完了していることを示した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ，収率３９．８７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 494.1 ([{79Br}M+H]+), 496.0 ([{81Br}M+H]+)
中間体Ｃ１
Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｃ１．２）の製造
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｃ１．１，４．０ｇ，１９．２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（１．５ｇ，３８．５ミリモル）を０℃で加えて０℃で１時間撹拌した後で、ＰＭＢＣｌ（３．６ｇ，２３．１ミリモル）のＤＭＦ溶液を加えた。次いで、この反応物を室温まで温めて３時間撹拌した。次いで、これを水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．８ｇ，収率６０％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 329.2 ([M+H]+).
工程（ｂ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（化合物Ｃ１．３）の製造
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．８ｇ，１１．３ミリモル）とＮａＯＨ（９．０ｇ，２２５ミリモル）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）と水（１５．０ｍＬ）中の撹拌混合溶液を６０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やした後で、この混合物へＨＣｌ（水中２８％）を滴下して、ｐＨ＝３へ調整した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かして、水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥によって、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．３ｇ，収率９７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 301.2 ([M+H]+).
工程（ｃ）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｃ１．４）の製造
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（３．２ｇ，１０．７ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（２．８５ｇ，５３．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．７３ｇ，１２．８ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（６．６６ｇ，１２．８ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（８．２５ｇ，６４．０ミリモル）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合溶液をＮ２雰囲気下に３０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００．０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（３．０ｇ，収率９４％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 300.2 ([M+H]+).
工程（ｄ）［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メタンアミン（化合物Ｃ１．５）の製造
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（２．９ｇ，９．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬＡＨ（１．８４ｇ，４８．５ミリモル）を０℃で加えた。この添加の後で、この反応混合物をＮ２雰囲気下に８０℃まで温めて、２時間撹拌した。次いで、これを再び０℃へ冷やして、水（１．８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（３．６ｍＬ）、及び水（１．８ｍＬ）を連続的に加えた。この混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して濾過した。この濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥によって、［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メタンアミン（２．６ｇ，収率９４％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 286.2 ([M+H]+).
工程（ｅ）［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（化合物Ｃ１．６）の製造
［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メタンアミン（２．５ｇ，８．８ミリモル）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）中の溶液へ硝酸セリウムアンモニウム（１９．２ｇ，３５．０ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で２時間撹拌してから、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９まで塩基性にして、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥によって、粗製の［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（１．５ｇ）を黄色の固形物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｆ）Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｃ１）の製造
［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（１．５ｇ，８．５ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．７８ｇ，１２．７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（３．２８ｇ，２５．４ミリモル）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の混合溶液を室温で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮して水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ，収率４７％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 266.3 ([M+H]+).
中間体Ｃ２
ｃｉｓ−１−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ２．２）
３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ２．１，２４０ｍｇ，０．９９ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の撹拌溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（３７０ｍｇ，５．９４ミリモル）とパラホルムアルデヒド（５８３ｍｇ，５．９４ミリモル）を加えて、生じる混合溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，収率７４．６８％）を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 271.2 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−１−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン塩酸塩（中間体Ｃ２）
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１０９２．２，２００ｍｇ，０．７４０ミリモル）のＨＣｌ／ジオキサン（０．１８ｍＬ，０．７４０ミリモル）溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、この反応混合物を減圧下に濃縮して、ｃｉｓ−１−（３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン塩酸塩の粗生成物（１３０ｍｇ，収率８５．０２％）を無色のゴムとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体Ｃ３
１−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（化合物Ｃ３．２）の製造
３−フルオロピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３．５ｇ，１４．２ミリモル）のメタノール（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．７ｇ，４２．５ミリモル）を加えて、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。その後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（水中２Ｍ）でｐＨ＝３へ調整して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸の粗生成物（３．２ｇ，１３．７ミリモル、収率９６．９％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 329.2 ([M+H]+).
工程（ｂ）３−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ３．３）の製造
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（２．９ｇ，１２．４ミリモル、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６．１ｇ，１６．２ミリモル、１．３当量）、塩酸ジメチルアミン（５．１ｇ，６２．２ミリモル、５．０当量）、及びＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ，３７．３ミリモル、３．０当量）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の混合溶液を２０℃で４時間撹拌した。その後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１．９ｇ，７．２ミリモル、収率５７．５％）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 205.1 ([M+H-tBu]+).
工程（ｃ）３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ３．４）の製造
３−（ジメチルカルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，６．９ミリモル）の無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の撹拌溶液へボラン−メチルスルフィド錯体（ジメチルスルファン中１０Ｍ，８．０ｍＬ，８０．０ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この反応混合物を２０℃まで温めて、２０℃で１２．０時間撹拌した。この混合物を氷−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中へ注いで１時間撹拌した後でこれを真空で濃縮して、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１．２ｇ，４．９ミリモル、収率７０．５％）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 247.1 ([M+H]+).
工程（ｄ）１−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（中間体Ｃ３）の製造
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，４．９ミリモル）のＨＣｌ／酢酸エチル（１０．０ｍＬ，４０．０ミリモル）中の混合溶液を２０℃で２時間撹拌した。その後、この反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０，１０．０ｍＬ）より再結晶させて、１−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（０．９ｇ，４．２ミリモル、収率８５．２％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 147.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ピペリジル）メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４．２）
３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４．１，５．０ｇ，２３．３３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へホルムアルデヒド（９．４７ｇ，１１６．６５ミリモル）とシアノホウ水素化ナトリウム（７．３３ｇ，１１６．７ミリモル）を加えて、生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，収率２５．４７％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 243.2 ([M+H]+).
工程（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ピペリジル）メタンアミン塩酸塩（化合物Ｃ４）
３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４．２，１．８ｇ，７．４３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ，４Ｍ）を加えて、生じる混合物を１０℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合溶液を真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ピペリジル）メタンアミン塩酸塩（１．３ｇ，収率９７．９５％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 143.4 ([M+H]+).
中間体Ｃ５
ｃｉｓ−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ５．３）
ｃｉｓ−１−ベンジル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ５．１，５００ｍｇ，２．４７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５９ｍｇ，７．４２ミリモル）と２−ブロモエチルメチルエーテル（化合物Ｃ５．２，４１２ｍｇ，２．９６ミリモル）を加えて、生じる混合溶液を６０℃で１６時間撹拌した。再び室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）３回で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（３）（３５０ｍｇ，収率５３．３％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 261.1 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ５）
ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ５．３，３５０ｍｇ，１．３４ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液へパラジウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この懸濁液を脱気してＨ２で３回パージした後で、この反応混合物をＨ２（７６０ｍｍＨｇ）下に２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、ｃｉｓ−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール（１２０ｍｇ，収率５２．４３％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体Ｃ６
３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（化合物Ｃ６．２）の製造
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．５ｇ，１１．４ミリモル）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＨ（３２８．７ｍｇ，１３．７ミリモル）を０℃で加えた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した後で、１−ベンジル−３−ピロリジノン（２．０ｇ，１１．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を２０℃でさらに１５時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、この反応が完了していることを示した。水（５０ｍＬ）を加えて、生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（８００ｍｇ，収率３７．０４％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.61 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.22 (td, J=7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H).
工程（ｂ）１−ベンジル−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オール（化合物Ｃ６．３）の製造
５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（８００ｍｇ，４．２３ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液へ水中のジメチルアミン（１０．０ｍＬ，４２．２７ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃で１５時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、この反応が完了していることを示した。溶媒を真空で濃縮して、１−ベンジル−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オールの粗生成物（８００ｍｇ，収率８０．７６％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.37-7.15 (m, 5H), 6.67-6.55 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 2H), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.46-2.27 (m, 6H), 1.93-1.80 (m, 2H).
工程（ｃ）３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オール（中間体Ｃ６）の製造
１−ベンジル−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オール（８００．０ｍｇ，３．４１ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ，０．９４０ミリモル）を加えた。生じる混合物をＨ２雰囲気下に３０℃で１５時間撹拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。触媒を濾過して除いて、溶媒を減圧下に濃縮して、３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−３−オールの粗生成物（３００ｍｇ，２．０８ミリモル、収率６０．９４％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体Ｃ７
［８−［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸
表題化合物は、工程（ｂ）において１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸に置き換えることによって、中間体Ｃ３と同様に製造した。MS (ESI): 143.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ８
ｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）ｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ８）の製造
ＬＡＨ（４．０２ｇ，１０５．９９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，２１．２ミリモル）を０℃で加えて、生じる反応混合物をＮ２下に７０℃で２時間撹拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いで、この反応混合物を再び０℃へ冷やして、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に続く、１５％ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、及びＭｇＳＯ４（１０ｇ）の添加によってクエンチさせた。２５℃で１時間撹拌した後で、この反応混合物を濾過して濾液を減圧下に濃縮して、ｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（２．６ｇ，２０．６ミリモル、収率９７．１９％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.66-3.79 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 1H), 2.75 (dt, J=11.19, 6.50 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J=12.40, 8.35, 8.35, 4.39 Hz, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.28, 4.14 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (ddt, J=12.42, 8.78, 6.33, 6.33 Hz, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H).
中間体Ｃ９
ｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）ｃｉｓ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（中間体Ｃ９）の製造
ＬＡＨ（０．５ｇ，１３．３ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液へ２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈し、０℃での水（０．６ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１．５Ｍ，１．２ｍＬ）の添加を続けた。この反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、ｃｉｓ−ｒａｃ−１−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの粗生成物（０．６ｇ，４．３ミリモル、収率９６．８％）を黄色のオイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 141.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１０
ｃｉｓ−４−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
ｃｉｓ−４−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体Ｃ１０）の製造
ＬＡＨ（０．３ｇ，８．８ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液へ３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．３８ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈し、０℃での水（０．６ｍＬ）と、次いでＮａＯＨ水溶液（１．５Ｍ，１．２ｍＬ）の添加を続けた。次いで、この混合溶液を濾過して濾液を真空で濃縮して、ｃｉｓ−４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンの粗生成物（０．６ｇ，４．２ミリモル、収率９６．３％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 143.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１１
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１１．３）の製造
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，２１．６ミリモル）とシクロプロパンアミン（９．８６ｇ，１７２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２．０ｇ，Ｈ２Ｏ中５０％）を加えた。次いで、この懸濁液を真空下に脱気してＨ２で数回パージした。この反応混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）下に２５℃で１２時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１，Ｉ２による染色）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。この混合物を濾過して濾液を減圧下に蒸発させて、３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（４．５ｇ，収率：９２．０７％）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 227.1 ([M+H]+), 171.1 ([{M-56}+H]+).
工程（ｂ）３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１１．４）の製造
３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，１９．８８ミリモル）とＨＣＨＯ（２０．０ｍＬ，水中３７％）のＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（２．０ｇ，１０重量％ローディング）を加えた。次いで、この懸濁液を真空下に脱気して、Ｈ２で数回パージした。この反応混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）下に２５℃で１２時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１，Ｉ２による染色）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。この混合物を濾過して濾液を減圧下に蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１，添加剤として０．５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，収率７３．２４％）を薄黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
工程（ｃ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（化合物Ｃ１１）の製造
３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１４．５６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を２５℃で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いで、この混合物を減圧下に濃縮乾固させた。残渣をトルエンに再び溶かして、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８の塩基性にした。この混合物を濾過して濾液を真空で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの粗生成物（１．５ｇ，収率７３．４６％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 141.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１２
３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（２，２−ジメトキシエチル）（２−フルオロアリル）カルバミン酸エチル（化合物Ｃ１２．３）の製造
（２，２−ジメトキシエチル）カルバミン酸エチル（３．２ｇ，１８．０６ミリモル、化合物Ｃ１２．１）、水酸化ナトリウム（５．０６ｇ，１２６．４２ミリモル）、及び塩化トリエチルベンジルアンモニウム（２０６．０ｍｇ，０．９０３ミリモル）のトルエン（２０．０ｍＬ）溶液へ３−ブロモ−２−フルオロプロプ−１−エン（３．０ｇ，２１．６７ミリモル）をグローブボックスにおいてアルゴン下に２５℃で加えた。生じる反応混合物をアルゴン下に２５℃で５時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１，Ｉ２による染色）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いでこの混合溶液を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）によって２回抽出した。分離した有機層を塩水（１００ｍＬ）によって２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（２，２−ジメトキシエチル）（２−フルオロアリル）カルバミン酸エチルの粗生成物（４．０ｇ，収率９４．１５％）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｂ）（２−フルオロアリル）（２−オキソエチル）カルバミン酸エチル（化合物Ｃ１２．４）の製造
（２，２−ジメトキシエチル）（２−フルオロアリル）カルバミン酸エチル（４．０ｇ，１７．０ミリモル、化合物Ｃ１２．３）のギ酸水溶液（３５．０ｍＬ，Ｈ２Ｏ中８５％）中の撹拌溶液を２５℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１，ＫＭｎＯ４のアルカリ溶液による染色）が示した後で、この反応混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かして、炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝７まで塩基性にした。次いでこの混合溶液を濾過して濾液を真空で濃縮して、（２−フルオロアリル）（２−オキソエチル）カルバミン酸エチルの粗生成物（３．０ｇ，収率９３．２６％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｃ）１−ベンジル−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル（化合物Ｃ１２．６）の製造
（２−フルオロアリル）（２−オキソエチル）カルバミン酸エチル（３．０ｇ，１５．８６ミリモル、化合物Ｃ１２．４）と２−（ベンジルアミノ）酢酸（２．８８ｇ，１７．４４ミリモル）のトルエン（７５．０ｍＬ）中の混合溶液をディーン・スターク（Dean-Stark）装置において１２０℃で２４時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１，ＫＭｎＯ４のアルカリ溶液による染色）が示した後で、この反応混合物を減圧下に蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（添加剤としてＴＦＡ）によって精製して、１−ベンジル−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル（２．８ｇ，収率６０．４０％）を薄黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 293.2 ([M+H] +).
工程（ｄ）１−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ１２．７）の製造
１−ベンジル−３ａ−フルオロヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸エチル（２．８ｇ，９．５８ミリモル、化合物Ｃ１２．６）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＡｌＨ４（１．８２ｇ，４７．９ミリモル）を氷水浴下でゆっくり加えた。この添加の後で、生じる反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈した。次いで、この溶液へＨ２Ｏ（１．８２ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３．６４ｍＬ，Ｈ２Ｏ中１５％）、及びＨ２Ｏ（１．８２ｍＬ）を連続的に氷水浴下でゆっくり加えた。その後、この混合溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出して、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、１−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールの粗生成物（２．０ｇ，収率８９．１２％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 235.2 ([M+H] +).
工程（ｅ）３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ１２）の製造
１−ベンジル−３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（１．９ｇ，８．１１ミリモル、化合物Ｃ１２．７）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム担持カーボン（１．０ｇ，１０重量％）を加えた。この懸濁液を真空下に脱気してＨ２で数回パージした後で、この反応混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）下に２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライト（Celite）に通して濾過して濾液を減圧下に蒸発乾固させて、３ａ−フルオロ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールの粗生成物（１．０ｇ，収率８５．５３％）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.47-3.64 (m, 1H), 2.88-3.07 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-2.22 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H). MS (ESI): 145.1 ([M+H] +).
中間体Ｃ１３
３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（化合物Ｃ１３．２）の製造
１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ，５（１Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル３ａ−エチル（８００ｍｇ，２．１４ミリモル、化合物Ｃ１３．１）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ４（８１５ｍｇ，２１．４ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応物を０℃へ冷やし、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中へ注いてＭｇＳＯ４を添加してから、１時間撹拌した。次いでこの混合溶液を濾過して濾液を減圧下に蒸発乾固させて、（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノールの粗生成物（４５０ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 247.1 (M+H)+.
工程（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチル（化合物Ｃ１３．３）の製造
（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（２１０．０ｍｇ，０．８５４ミリモル、化合物Ｃ１３．２）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液へＴｏｓＣｌ（４８６．６ｍｇ，２．５６ミリモル）、ＤＭＡＰ（５２．１ｍｇ，０．４２７ミリモル）、及びＴＥＡ（２５８．６ｍｇ，２．５６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した後で、水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、分離した有機層をＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ，１００ｍＬ）２回と塩水（１００ｍＬ）２回で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４）によって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチル（４５３．５ｍｇ，収率６６．４％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 401.1 (M+H)+
工程（ｃ）１−ベンジル−３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ１３．４）の製造
４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチル（４４７．３ｍｇ，１．１２ミリモル、Ｃ１３．３）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＴＢＡＦ（１１．２ｍＬ，１１．２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えて、生じる反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−ベンジル−３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（２０５ｍｇ，収率７４．０％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 249.1 (M+H)+
工程（ｄ）３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ１３）の製造
１−ベンジル−３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（２０５ｍｇ，０．８３ミリモル、Ｃ１３．４）のＭｅＯＨ溶液へＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（１２ｍｇ，０．０８３ミリモル、１０重量％）を加えた。この懸濁液を真空下に脱気してＨ２で数回パージした後で、この反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温へ冷やした後で、この混合溶液をセライトに通して濾過して、その濾過ケークをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で４回洗浄した。この濾液を減圧下に蒸発乾固させて、３ａ−（フルオロメチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールの粗生成物（１０１ｍｇ，収率７７．１％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 159.2 ([M+H]+)
中間体Ｃ１４
２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミン二塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１４．３）の製造
３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，２２．５ミリモル）と２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（２．０ｇ，１０．１ミリモル）のＥｔＯＨ（４０．０ｍＬ）溶液へテトライソプロポキシチタン（４．０ｇ，１４．１ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。生じる反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した後で、この反応混合物へホウ水素化ナトリウム（１．６ｇ，４２．３ミリモル）を加えた。その後、この混合物を１５℃でさらに１２時間撹拌した後で、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いでこの反応混合物を水（２５０ｍＬ）中へ注いで濾過した。この濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出して、有機層を塩水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，収率９２．６％）を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37-3.40 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.46-2.48 (s, 1H), 2.26-2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.84-1.87 (m, 1H),1.48-1.50 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
工程（ｂ）２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミン二塩酸塩（中間体Ｃ１４）の製造
３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，９．１７８ミリモル）のＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ，２５．０ｍＬ）を１５℃で１時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物を真空で濃縮して、２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミン二塩酸塩の粗生成物（１．５ｇ，収率：９３．８％）を濃黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 173.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１５
１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３，３−ジフルオロアクリル酸エチル（化合物Ｃ１５．２）の製造
３，３，３−トリフルオロプロパン酸エチル（１０．０ｇ，６４．１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（７．８ｇ，７６．９ミリモル）のＣＨＣｌ３（１００．０ｍＬ）中の撹拌混合溶液へＴＭＳＯＴｆ（１７．４ｇ，７６．９ミリモル）を氷水浴において滴下した。この添加の後で、ＴｉＣｌ４（９．６１ｍＬ，ＤＣＭ中１．０Ｍ）を加えた。生じる反応混合物をそのまま室温まで温めて、２５℃で１時間撹拌した。この反応物を氷浴において再び冷やした後で、これを水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３，３−ジフルオロアクリル酸エチルの粗生成物をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｂ）１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−カルボン酸エチル（化合物Ｃ１５．３）の製造
３，３−ジフルオロアクリル酸エチル（１．０ｇ，４．４ミリモル）（５．０ｇ，３６．８ミリモル）のＣＨＣｌ３（２０．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１．３ｇ，５５．１ミリモル）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）を氷浴において加えた。生じる反応混合物を０℃で１時間撹拌した後で、そのままま２５℃まで温めて、さらに２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによって、この反応物をクエンチした。次いでこの混合溶液を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ，１００ｍＬ）で２回、塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜２０：１）によって精製して、１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−カルボン酸エチル（１０．９ｇ，収率７４．７％）を得た。MS (ESI): 270.1 ([M+H]+)
工程（ｃ）（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メタノール（化合物Ｃ１５．４）の製造
１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−カルボン酸エチル（４．０ｇ，１４．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＡｌＨ４（５．６ｇ，１４８．６ミリモル）を０℃で加えた。この添加の後で、この反応混合物をそのまま室温まで温めて、２５℃で２時間撹拌した後で、この反応物をクエンチした。次いでこの反応混合物を水中へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ，５０ｍＬ）で２回、塩水（５０ｍＬ）で２回で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メタノール（３．１ｇ，収率９１．７％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 228.1 ([M+H]+)
工程（ｄ）４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル（化合物Ｃ１５．５）の製造
（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ，４．４ミリモル）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液へＴｏｓＣｌ（１．３ｇ，６．６ミリモル）、ＴＥＡ（１．３ｇ，１３．２ミリモル）、及びＤＭＡＰ（０．１６ｇ，１．３２ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を０℃で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いでこの混合溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル（１．２ｇ，収率７０．６％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 382.0 ([M+H]+)
工程（ｅ）１−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（化合物Ｃ１５．６）の製造
４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）メチル（１．２ｇ，３．１５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へジメチルアミン（３０．０ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）を加えて、生じる反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、次いでこの混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（水中０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、１−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６５ｇ，収率８１．２％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 255.1 ([M+H]+)
工程（ｆ）１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（化合物Ｃ１５）の製造
１−（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６５ｇ，２．５６ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）２（０．３６ｇ，０．２６ミリモル）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の撹拌溶液をＨ２（５０ｐｓｉ）下に６０℃で１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることＬＣＭＳが示した後で、この反応物を室温へ冷やして、セライトに通して濾過した。この濾過ケークをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で４回洗浄した後で、合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固させて、１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの粗生成物（０．７９ｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 165.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１６
Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１６．２）
２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０．０ｍｇ，１．１６ミリモル、化合物Ｃ１６．１）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（８００．０ｍｇ，５．７９ミリモル）とＥｔＩ（９００ｍｇ，５．７７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後で、これを再び室温へ冷やして濾過した。濾液を真空で濃縮して残渣を得て，これをＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ（５０ｍＬ，１：５）に再び溶かして、周囲温度で１５分間撹拌した。次いで、この混合溶液を濾過して濾液を真空で濃縮して、２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３．０ｍｇ，収率５１．８％）を無色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.91-3.84 (m, 2H), 3.64 (m 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 6H), 2.41-2.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.03-1.00 (m, 6H).
工程（ｂ）Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン塩酸塩（中間体Ｃ１６）
２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６３．０ｍｇ，０．５９８ミリモル、化合物Ｃ１６．２）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｍ，２．０ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を真空で濃縮して、Ｎ−エチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）エタンアミン塩酸塩の粗生成物（１３０．０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.41 (s, 1H), 9.81 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 6H).
中間体Ｃ１７
ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ，−４−トリメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 129.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ１８
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１８．２）の製造
２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５．０ｇ，２７３．２７ミリモル）、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（５７．３ｇ，３００．６ミリモル）、及びトリエチルアミン（８３．０ｇ，８１９．８ミリモル）のＤＣＭ（２００．０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．７ｇ，１．４９ミリモル）を加えた。生じる混合物を１５℃で４時間撹拌すると、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が完全に消費されていることを示した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３：１）によって精製して、２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３．０ｇ，収率９５．７４％）を薄黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 256.2([M-100]+H)+, 300.2([M-56]+H)+.
工程（ｂ）２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ１８．４）の製造
２−（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３．０ｇ，２６１．６４ミリモル、化合物Ｃ１８．２）とＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ，１．０Ｌ）の混合溶液をオートクレーブにおいて６０℃で２４時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：３，添加剤として０．５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ，Ｉ２による染色）が示した後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１：５，添加剤として０．５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．０ｇ，収率８５．３７％）を薄黄色のオイルとして得た。MS (ESI):229.2([M+H])+.
工程（ｃ）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（化合物Ｃ１８）の製造
２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．０ｇ，５６．９３ミリモル）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，３００．０ｍＬ）溶液を１５℃で４時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物を減圧下に蒸発乾固させて、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩の粗生成物（４４．０ｇ，収率９７．９４％）を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
MS (ESI):129.1([M+H])+.
中間体Ｃ１９
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イル）メタンアミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ｂ）において１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸を（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸に置き換えることによって、中間体Ｃ３と同様に製造した。MS (ESI): 154.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２０
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 145.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 133.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２２
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ，−４−トリメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 129.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２３
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ｂ）において１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸に置き換えることによって、中間体Ｃ３と同様に製造した。MS (ESI): 147.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２４
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 133.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２５
ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４と同様に製造した。MS (ESI): 145.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ２６
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピロリジン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ２６．３）
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１．０１ｇ，４．６９ミリモル、化合物Ｃ２６．１）とＨＡＴＵ（１．９０ｇ，５．００ミリモル）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を１５℃で１５分間撹拌した後で、ピロリジン（３９０．０ｍｇ，５．４８ミリモル、化合物Ｃ２６．２）を加えて、生じる混合物を１５℃でさらに１５分間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ，９．６７ミリモル）を加えて、生じる混合物を１５℃でさらに９０分間撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ，収率８７．４％）を無色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.58-3.54 (m, 1H), 3.48-3.44 (m 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
工程（ｂ）（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピロリジン塩酸塩（化合物Ｃ２６）
３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００．０ｍｇ，１．１２ミリモル、化合物Ｃ２６．３）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へＢ２Ｈ６・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ，０．２ｍＬ，２．０ミリモル）を加えて、生じる混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ，１５ｍＬ）を加えることによって酸性化して、２５℃でさらに２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を飽和水溶液でｐＨ＝７〜８へ調整して、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１，５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピロリジン塩酸塩の粗生成物（１５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体Ｃ２７
（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（化合物Ｃ２７．２）
０℃に冷やした、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（４６７．６１ｍｇ，１．９９ミリモル、化合物Ｃ２７．１）とＴＥＡ（０．５５ｍＬ，３．９７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合溶液にＭｓＣｌ（０．６８ｍＬ，８．８２ミリモル）を滴下した。この添加の後に、生じる混合溶液を２５℃で３時間撹拌した後で、クエン酸水溶液（１０％，１０ｍＬ）を加えた。次いで分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジルの粗生成物（４８０ｍｇ，収率６９．３６％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.35-7.21 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1H).
工程（ｂ）３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（化合物Ｃ２７．４）
３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（４８０．０ｍｇ，１．５３ミリモル、化合物Ｃ２７．２）とモルホリン（１．３３ｇ，１５．３２ミリモル、化合物Ｃ２７．３）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。再び室温へ冷やした後で、この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０．１％ ＦＡ）によって精製して、３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（４２０ｍｇ，収率８５．５８％）を橙色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38-7.33 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.71-3.47 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.66-2.38 (m, 7H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 1H).
工程（ｃ）（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリン（中間体Ｃ２７）
３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（３６０．０ｍｇ，１．１８ミリモル、化合物Ｃ２７．４）とＰｄ／Ｃ（１２０．０ｍｇ，１０重量％）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＨ２（７６０ｍｍＨｇ）下に２５℃で１６時間撹拌した。その後、この反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を真空で濃縮して、（Ｒ）−４−（ピロリジン−３−イルメチル）モルホリンの粗生成物（２００ｍｇ，収率８４．４３％）を黄色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.71 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H).
中間体Ｃ２８
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−アミン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−カルボン酸（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ２８．２）
４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−カルボン酸（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００．０ｍｇ，１．２５ミリモル、化合物Ｃ２８．１）、ＨＣＨＯ（３６２．０ｍｇ，１２．４８ミリモル、水中３７％）、及びＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７８．０ｍｇ，１．２５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合溶液を５０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物へＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−カルボン酸（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（２３０ｍｇ，０．８６ミリモル、収率６３．８５％）を淡黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 269.1 ([M+H]+). これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｂ）（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−アミン（中間体Ｃ２８）
４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−カルボン酸（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００．０ｍｇ，０．７５０ミリモル、化合物Ｃ２８．２）とＴＦＡ（１．１５ｍＬ，１４．９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−アミンの粗生成物（１８０ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体Ｃ２９
２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エタノール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した。
工程（ａ）９−（２−ヒドロキシエチル）−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ２９．３）
１００ｍＬ丸底フラスコへ２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．２５ミリモル）、２−ブロモエタン−１−オール（１８７ｍｇ，１．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２４２ｍｇ，３２７μＬ，１．８７ミリモル）、及びＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を入れた。生じる反応混合物を８０℃まで加熱して、一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を真空で濃縮して、７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（３５５ｍｇ，収率１００％）を得た。MS (ESI): 285.2 ([M+H]+). これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｂ）２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エタノール（化合物Ｃ２９）
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の７−（２−ヒドロキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５ｍｇ，１．２５ミリモル）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコへＴＦＡ（２．８５ｇ，１．９２ｍｌ，２５ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した後で真空で濃縮して、２−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）エタン−１−オールの粗生成物（２３０ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 185.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３０
７−（２−メトキシエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン
表題化合物は、工程（ａ）において２−ブロモエタン−１−オールを１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに置き換えることによって、中間体Ｃ２９と同様に製造した。MS (ESI): 199.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−３−アミン
表題化合物は、工程（ａ）において２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、そして２−ブロモエタン−１−オールを１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに置き換えることによって、中間体Ｃ２９と同様に製造した。MS (ESI): 173.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３２
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−ピロリジン−３−アミン
表題化合物は、工程（ａ）において２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、そして工程（ａ）において２−ブロモエタン−１−オールを１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに置き換えることによって、中間体Ｃ２９と同様に製造した。MS (ESI): 159.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３３
２−［メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ］エタノール
表題化合物は、工程（ａ）において２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２９と同様に製造した。MS (ESI): 145.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３４
２−［メチル（３−ピペリジル）アミノ］エタノール
表題化合物は、工程（ａ）において２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２９と同様に製造した。MS (ESI): 159.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３５
ｃｉｓ−２−（２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）エタノール
表題化合物は、工程（ａ）においてブロモ−２−メトキシ−エタンを２−ブロモエタン−１−オールに置き換えることによって、中間体Ｃ５と同様に製造した。MS (ESI): 157.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジル（化合物Ｃ３６．２）
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジル塩酸塩（５００ｍｇ，１．７７ミリモル）、ホルムアルデヒド（３１９ｍｇ，１０．６ミリモル）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２５ｇ，１０．６ミリモル）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この反応混合物を５０℃まで加熱して１５時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を真空で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジル（４６０ｍｇ，収率９４．８％）を得た。MS (ESI): 275.3 ([M+H]+).
工程（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（中間体Ｃ３６）
７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ベンジル（４８０ｍｇ，１．７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（９３．１ｍｇ，８７５マイクロモル）を加えた。この懸濁液を真空下に脱気してＨ２で数回パージした後で、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンの粗生成物（６６ｍｇ，収率２６．９％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 141.3 ([M+H]+).
中間体Ｃ３７
ｃｉｓ−（４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］メタンアミン
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを（４Ｒ）−（アミノメチル）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 169.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ３８
ｃｉｓ−（４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを（４Ｒ）−アミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 155.2 ([M+H]+)
中間体Ｃ３９
ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−３−オール
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 131.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４０
４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン二塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４０．２）
３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．３９ミリモル、化合物Ｃ４０．１）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液へホルムアルデヒド水溶液（１．８ｍＬ，１７．６ミリモル、３０％）を室温で加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．６６ｇ，２１．９５ミリモル）を加えた。生じる混合溶液を室温でさらに１２時間撹拌した後で、それを水（２０ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（０．９５ｇ，収率９０％）をオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 243.2 ([M+H]+).
工程（ｂ）４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体Ｃ４０）
４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５ｇ，３．９５ミリモル）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液へＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ，１０ｍＬ）を０℃で加えた。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した後で、これを真空で濃縮して、４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンの粗生成物（０．８５ｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): 143.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４１
ｃｉｓ−４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン二塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４０と同様に製造した。MS (ESI): 143.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４２
ｃｉｓ−４−メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール
表題化合物は、工程（ａ）において３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４０と同様に製造した。MS (ESI): 127.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４３
４−メチル−１，２，３，３ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン二塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４０と同様に製造した。MS (ESI): 141.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４４
ｃｉｓ−６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン二塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４０と同様に製造した。MS (ESI): 113.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４５
ｃｉｓ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（化合物Ｃ４５．２）
３−ブロモ−１−プロパノール（１０ｇ，７１．９５ミリモル、化合物Ｃ４５．１）とイミダゾール（９．８ｇ，１４３．９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１９．８ｇ，７１．９５ミリモル）を０℃で加えてから、この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２〜５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（２０ｇ，収率７３．６６％）を無色のオイルとして得た。
工程（ｂ）１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４５．４）
ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（５００．０ｍｇ，２．３６ミリモル、化合物Ｃ４５．３）、３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン（１０００ｍｇ，２．８３ミリモル、化合物Ｃ４５．２）、及び炭酸カリウム（６５０ｍｇ，４．７１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて、この混合溶液を塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，収率５８．４２％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 509.2 ([M+H]+).
工程（ｃ）ｃｉｓ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ４５）
１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（７００．０ｍｇ，１．３８ミリモル、化合物Ｃ４５．４）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（１．７５ｍＬ，７ミリモル）を加えてから、この混合物を３０℃で２時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８，Ｈ２Ｏ中５％〜６０％ ＭｅＣＮ，添加剤として０．１％ギ酸）によって精製して、ｃｉｓ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（３００ｍｇ，０．７３０ミリモル、収率５３．３６％）を無色のオイルとして得た。MS (ESI): 409.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４６
ｃｉｓ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）オクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、３−ブロモ−１−プロパノール（化合物Ｃ４５．１）を２−ブロモエタノールに置き換えることによって、中間体Ｃ４５と同様に製造した。MS (ESI): 395.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ４７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−１−アミン塩酸塩
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）１−（ジメチルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ４７．２）の製造
１−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００．０ｍｇ，３．５５ミリモル）とジメチルアミンのＴＨＦ（１５．０ｍＬ，３０．０ミリモル）中の混合物へ酢酸（２１．３ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えて、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後で、この反応混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３ｇ，１０．６ミリモル）を加えて、さらに１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、３−（ジメチルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，収率８８．５％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 255.1 ([M+H]+).
工程（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−１−アミン塩酸塩（中間体Ｃ４７）の製造
１−（ジメチルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０．０ｍｇ，２．９ミリモル）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ，４０．０ミリモル）溶液を２０℃で１時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合物を真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−３−アミン塩酸塩の粗生成物（５６５ｍｇ，収率９９．４８％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 151.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ４８
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 127.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ４９
３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（化合物Ｃ４９．２）の製造
１−ベンジルヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ，５（１Ｈ）−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル・３ａ−エチル（８００ｍｇ，２．１４ミリモル、化合物Ｃ４９．１）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液へＬｉＡｌＨ４（８１５ｍｇ，２１．４ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応物を０℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中へ注ぎ、ＭｇＳＯ４の添加を続けた。生じる混合物を０℃で１時間撹拌した後で、これを濾過した。次いでこの濾液を真空で濃縮して、（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノールの粗生成物（４５０ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI):247.1 (M+H)+.
工程（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチル（化合物Ｃ４９．３）の製造
（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メタノール（７００．０ｍｇ，２．８４ミリモル、化合物Ｃ４９．２）、ＴｓＣｌ（６５０ｍｇ，３．４１ミリモル）、及びＴＥＡ（８６２．２ｍｇ，８．５２ミリモル）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液へＤＭＡＰ（６９ｍｇ，０．５６８ミリモル）を加えて、生じる混合物を２５℃で３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を真空で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチルの粗生成物（９００ｍｇ，収率７９．１％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 401.1 (M+H)+. これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｃ）１−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（化合物Ｃ４９．４）の製造
４−メチルベンゼンスルホン酸（１−ベンジル−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−３ａ−イル）メチル（９００ｍｇ，２．２５ミリモル、化合物Ｃ４９．４）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ４（８５３ｍｇ，２２．５ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。添加の終了後、この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１，添加剤として１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）が示した後で、この混合物をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（０．８５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１．７０ｍＬ，１０％）、Ｈ２Ｏ（０．８５ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の氷水浴における添加を続けた。この混合溶液を濾過して、分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：２，添加剤として１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製して、１−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（４００ｍｇ，収率７７．２８％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 231.0 (M+H)+.
工程（ｄ）３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ４９）の製造
１−ベンジル−３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（４００ｍｇ，０．５２ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。この懸濁液を真空下に脱気してＨ２で数回パージした後で、これをＨ２（２０ｐｓｉ）下に６０℃で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合物を濾過したセライトに通して、この濾液を減圧下に蒸発させて、３ａ，５−ジメチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールの粗生成物（２００ｍｇ，収率８２．１％）を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 141.0 ([M+H]+).
中間体Ｃ５０
ｔｒａｎｓ−４−メチル−３，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン二塩酸塩
表題化合物は、工程（ａ）において３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ４０と同様に製造した。MS (ESI): 143.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ５１
ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−アミン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ５１．２）
５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、塩酸ジメチルアミン（５０２ｍｇ，６．１６ミリモル）と３−オキソヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，１．５４ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。この反応混合物を５０℃まで加熱して１時間撹拌した後で、これを室温へ冷やして、シアノホウ水素化ナトリウム（３８７ｍｇ，６．１６ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃まで再加熱して１５時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を減圧下に濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えて、ＤＣＭ／イソプロパノール（３／１）（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（３９５ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 256.8 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−アミン（中間体Ｃ５１）
３−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，７４１マイクロモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液へＴＦＡ（３．３８ｇ，２．２８ｍｌ，２９．６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した後で真空で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−アミン・ビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）の粗生成物（２８５ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 156.8 ([M+H]+).
中間体Ｃ５２
ｃｉｓ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−オール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ５２．２）
３−オキソヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，６６０マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮａＢＨ４を加えて、生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、３−ヒドロキシヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１５１ｍｇ，収率９９．８％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 230.3 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−オール（中間体Ｃ５２）
３−ヒドロキシヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５１ｍｇ，６５９マイクロモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（３．７５ｇ，２，５４ｍＬ，３２．９ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮して、ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−３−オールの粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 130.3 ([M+H]+).
中間体Ｃ５３
ｃｉｓ−５−エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、工程（ａ）においてブロモ−２−メトキシ−エタンをヨードエタンに置き換えることによって、中間体Ｃ３と同様に製造した。MS (ESI): 141.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ５４
ｃｉｓ−１−シクロプロピル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）１−シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｃ５４．３）
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（４１１ｍｇ，２．３６ミリモル）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１８ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（２２２ｍｇ，３．５３ミリモル）、及びＡｃＯＨ（８４．９ｍｇ，８０．９μｌ，１．４１ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。生じる反応混合物を５０℃まで加熱して５時間撹拌した後で、これを室温へ冷やして減圧下に濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、１−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（１８０ｍｇ，７１３マイクロモル、収率６０．６％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 253.5 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−１−シクロプロピル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール（中間体Ｃ５４）
１−シクロプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，７１３マイクロモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へＴＦＡ（４．０７ｇ，２．７５ｍＬ，３５．７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で３０分間撹拌した後で真空で濃縮して、ｃｉｓ−１−シクロプロピルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の粗生成物（１９０ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI):153.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ５５
１−（３−フルオロ−３−ピペリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを３−（アミノメチル）−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 161.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ５６
ｃｉｓ−（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
表題化合物は、工程（ａ）において３−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルを（４Ｓ）−アミノ３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｃ２と同様に製造した。MS (ESI): 155.2 ([M+H]+).
中間体Ｃ５７
ｃｉｓ−１−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
工程（ａ）ｃｉｓ−１−アミノ−６−（アミノメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（化合物Ｃ５７．２）
ｃｉｓ−１−アミノ−６−（アミノメチル）−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン（２５０ｍｇ，７５７マイクロモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（８５．９ｍｇ，２．２７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した後で、これを真空で濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、ｃｉｓ−−１−アミノ−６−（アミノメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの粗生成物（２５２ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 333.6 ([M+H]+).
工程（ｂ）ｃｉｓ−６−（アミノメチル）−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（化合物Ｃ５７．３）
２５ｍＬマイクロ波バイアルへｃｉｓ−１−アミノ−６−（アミノメチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（２３０ｍｇ，６９２マイクロモル）とＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．３８ｍｌ，３．４６ミリモル）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波反応器において８０℃で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．６ｍＬ）を加えて、この反応物をクエンチした。この反応混合物をガラス繊維紙に通して濾過して濾液を真空で濃縮して、ｃｉｓ−６−（アミノメチル）−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの粗生成物（１７０ｍｇ，６９０マイクロモル、収率９９．７％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 248.2 ([M+H]+).
工程（ｃ）ｃｉｓ−６−（アミノメチル）−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（中間体Ｃ５７）
ｃｉｓ−６−（アミノメチル）−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１７０ｍｇ，６９０マイクロモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２９．１ｍｇ，２０７マイクロモル）を加えた。この反応物を真空下に脱気してＨ２バルーンで３回パージした後で、これを室温で１時間撹拌した。その後、この反応混合物をガラス繊維紙に通して濾過して濾液を真空で濃縮して、１−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オールの粗生成物（１０８ｍｇ，収率１００％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 157.1 ([M+H]+).
中間体Ｃ５８
ｃｉｓ−６−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
表題化合物は、以下のスキームに従って合成した：
ｃｉｓ−６−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体Ｃ５８）の製造
６−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（９００ｍｇ，３．４ミリモル）をメタノール中のＫ２ＣＯ３によって中和し、これを濾過して濃縮して、遊離アミンを得た。この５ｍＬ ＴＨＦ中の遊離アミンを水素化アルミニウムリチウム（５１６ｍｇ，１３．６ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液へ加えて、この混合物をＮ２下に７０℃で３時間撹拌した。この反応物を１ｇの水と１ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濾液を濃縮して、ｃｉｓ−６−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（中間体Ｃ５８）（４５０ｍｇ，３．１６ミリモル、収率９３．１％）を黄色のオイルとして得た。H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (td, J=5.14, 2.01 Hz, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.45 (ddd, J=11.26, 9.07, 3.89 Hz, 1H), 3.33 (td, J=7.06, 4.96 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=13.30, 8.91, 4.77 Hz, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H) 2.61-2.70 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
実施例１．０１
６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程（ａ）Ｎ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３，１００．０ｍｇ，０．２５ミリモル、表１中の「コア（CORE）」として）とＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ，２．４８ミリモル）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液へＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（２０３ｍｇ，２．４８ミリモル、表１中の「アミン（AMINE）」として）を加えて、この反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって２回抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）によって２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｍｇ，収率８８％）を純度９６％の黄色の固形物として得た。MS (ESI): 411.3 ([{35Cl}M+H]+), 413.2 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｂ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
Ｎ−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．２１９ミリモル）、（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ２，１２１．０ｍｇ，０．４３８ミリモル、表１中の「ボロン酸試薬（BORONIC REAGENT）として」）、及びＫ３ＰＯ４（１８６ｍｇ，０．８７６ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１，表１中の「溶媒（SOLVENT）」として）溶液と、次いでＡｄ２ｎＢｕＰビフェニル（３０ｍｇ，０．０４４ミリモル、表１中の「触媒（CATALYST）」として）をこの混合物へグローブボックスにおいてアルゴン下に加えた。この反応混合物をアルゴン下に７０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって２回抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）によって２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 607.1 (M+H)+.
工程（ｃ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１６５ミリモル）の溶液とＮａＯＨ（１９８．０ｍｇ，４．９５ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（３．０ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝３／１）に溶かした。この反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６へ調整して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１，５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（９０ｍｇ，収率９４％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 579.4 (M+H)+.
工程（ｄ）６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例１．０１）の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ，０．１５２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後で、これを真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（水中０．５％ ＴＦＡ）によって精製して、６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３４ｍｇ，収率４７％）を純度９９．６％の黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.07-9.08 (d, 1H), 8.60-8.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.73 (m, 6H). MS (ESI): 479.3 (M+H)+.
以下の実施例は、表１に示す試薬によって、工程（ａ）においてＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３）を「コア」に、工程（ａ）においてＮ−メチルメタンアミン塩酸塩を「アミン」に、工程（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを「溶媒」に、工程（ｂ）においてＡｄ２ｎＢｕＰビフェニルを「触媒」に、そして工程（ｂ）において（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸を「ボロン酸試薬」に置き換えることによって、実施例１．０１と同様に製造した。
表１．化合物の合成及び特性決定
実施例２．０１
６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程（ａ）Ｎ−［３−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３，８００ｍｇ，１．９９ミリモル、表２中のとして「コア」として）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（８５７．０ｍｇ，５．９７ミリモル、表２中の「アミン」として）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１，メチルｔ−ブチルエーテル付加物（１５１．０ｍｇ，０．１９９ミリモル、表２中の「触媒１」として、シグマ・アルドリッチ、カタログ番号：７０４９４６）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ，９．９５ミリモル）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に８０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を水（８０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０．０ｍｇ，収率３７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 473.1 ([{35Cl}M+H]+), 475.1 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｂ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
Ｎ−［３−クロロ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．２ｍｇ，０．１０ミリモル）、（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ２，３３．１ｍｇ，０．１２ミリモル、表２中の「ボロン酸試薬」として）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１５．７ｍｇ，０．０２０ミリモル、表２中の「触媒２」として、シグマ・アルドリッチ、カタログ番号：７４１８２５）、及びＫ３ＰＯ４（８４．９ｍｇ，０．４０ミリモル）の混合物をＴＨＦ／水の混合物（２．０ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝１０／１，表２中の「溶媒」として）に溶かした。生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で１２時間撹拌した後で、これを室温へ冷やした。薄いシリカパッドを通す濾過によって沈殿を除去した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチル（５２．３ｍｇ，収率７８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 669.3 ([M+H]+).
工程（ｃ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４６．５ｍｇ，０．０７０ミリモル）、ＬｉＢｒ（１７．９ｍｇ，０．２１ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（２１．３ｍｇ，０．２１ミリモル）の溶液をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物（３．６ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝５／１）に溶かして、生じる反応混合物を２５℃で４日間撹拌した。次いでこの反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６へ調整して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（３１．５ｍｇ，収率８０％）を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 641.0 (M+H)+.
工程（ｄ）６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
上記粗製の６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２５．９ｍｇ，０．０４０ミリモル）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）とＴＦＡ（０．４ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した後で、これを真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１５．６ｍｇ，収率７２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.77 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (m, 2H). MS (ESI): 540.9 ([M+H]+).
以下の実施例は、表２に示す試薬によって、工程（ａ）においてＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３）を「コア」に、工程（ａ）においてＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１を「触媒１」に、工程（ａ）において３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を「アミン」に、工程（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを「溶媒」に、工程（ｂ）においてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を「触媒２」に、そして工程（ｂ）において（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸を「ボロン酸試薬」に置き換えることによって、実施例２．０１と同様に製造した。
表２．化合物の合成及び特性決定
実施例３．０１Ａ
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例３．０１Ａ）
工程（ａ）Ｎ−［３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−（３ａ，６ａ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３，２ｇ，４．９７ミリモル、表３中の「コア」として）とＤＩＰＥＡ（１．９３，２．６１ミリモル）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液へｃｉｓ−（３ａ，６ａ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール（１．１３ｇ，８．９５ミリモル、表３中の「アミン」として）を加えて、生じる反応溶液を１２５℃で１５時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）によって２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、Ｎ−［３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−（３ａ，６ａ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの粗生成物（２．４ｇ，収率９７．９％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 493.2(M+H)+.
工程（ｂ）Ｎ−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３．０１ａ）とＮ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３．０１ｂ）の製造
先の粗生成物：Ｎ−［３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−（３ａ，６ａ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）をキラルＳＦＣによって精製して、Ｎ−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３．０１ａ，８５０ｍｇ，収率３４．７％）とＮ−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３．０１ｂ，８６０ｍｇ，収率３５．２％）を得た。
ＳＦＣの方法：カラム：Daicel ＯＤ−Ｈカラム ３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：ＣＯ２＋エタノール中０．５％ ＮＨ３，温度：３５℃。化合物３．０１ａは、Ｒｆ＝１１．２８２／１５分で入手し［MS (ESI): 493.2 (M+H)+］、化合物３．０１ｂは、Ｒｆ＝１１．８０９／１５分で入手した［MS (ESI): 493.2 (M+H)+)］。
工程（ｃ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
Ｎ−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３．０１ａ，２７０ｍｇ，５４９マイクロモル）、［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸（中間体２３，６４４ｍｇ，１．６５ミリモル、表３中の「ボロン酸試薬」として）、及びＫ３ＰＯ４（３４９ｍｇ，１．６５ミリモル）の混合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１、表１中の「溶媒」として）に溶かし、この混合物へのＡｄ２ｎＢｕＰビフェニル（１４７ｍｇ，２２０マイクロモル、表３中の「触媒」として）の添加を窒素下に続けた。生じる反応混合物を窒素下に７２℃で１５時間撹拌した後で、これを水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって２回抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ，収率９７．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 803 (M+H)+.
工程（ｄ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（４３０ｍｇ，５３６マイクロモル）とＮａＯＨ（２１４ｍｇ，５．３６ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（２５ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝３／２）に溶かした。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌した後で、減圧下に濃縮して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（４１５ｍｇ，収率１００％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 775.4 (M+H)+.
工程（ｅ）６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例３．０１Ａ）の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（４１５ｍｇ，５３６マイクロモル）の乾燥ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（６．１１ｇ，５３．６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で１時間撹拌してから真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ，収率３５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.69 (s, 1H) 11.76 (s, 1H) 9.16 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 6.58-6.62 (m, 1H) 5.68-5.70 (s, 1H) 4.40 (s, 1H) 3.31(m, 2H) 3.15-2.97 (m, 5H), 2.91-2.89 (d, 3H) 2.83 (m, 1H) 2.50 (m, 2H) 2.12 (m, 1H) 1.99 (m, 1H) 1.64 (m, 1H). MS (ESI): 575.3 (M+H)+.
実施例３．０１Ｂ
６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例３．０１Ｂ）
実施例３．０１Ｂは、工程（ｃ）において化合物３．０１ａを化合物３．０１ｂに置き換えることによって、実施例３．０１Ａと同様に製造した。
実施例３．０１Ａの絶対配置は、結晶解析によって決定して、図面１に示した。
以下の実施例は、表３に示す試薬によって、工程（ａ）においてＮ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３）を「コア」に、工程（ａ）においてｃｉｓ−（３ａ，６ａ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロールを「アミン」に、工程（ｃ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを「溶媒」に、工程（ｃ）においてＡｄ２ｎＢｕＰビフェニルを「触媒」に、そして工程（ｃ）において［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−６−エトキシカルボニル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ボロン酸を「ボロン酸試薬」に置き換えることによって、実施例３．０１Ａと実施例３．０１Ｂと同様に製造した。
表３．化合物の合成及び特性決定
実施例４．０１Ａ
（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例４．０１Ａ）
工程（ａ）（３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３，２００ｍｇ，０．４９７ミリモル、表４中の「コア」として）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液へ２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（９０ｍｇ，０．５８４ミリモル、表４中の「アミン」として）とＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ，１．１６ミリモル）を加えて、生じる溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、（３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，収率４６．４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 520.0 ([{35Cl}M+H]+), 522.0 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｂ）６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
（３−クロロ−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２３１ミリモル）、（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｂ２，１６０ｍｇ，０．４４７ミリモル、表４中の「ボロン酸試薬」として）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６．３ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１、表４中の「溶媒」として）溶液へＰｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニルＰｒｅｃａｔ（４０ｍｇ，０．０５９ミリモル、表４中の「触媒」として）とＫ３ＰＯ４（１５４ｍｇ，０．７２６ミリモル）を加えてから、生じる反応混合物をアルゴン下に８０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を水（５０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗製材料を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製して、６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１２０．０ｍｇ，収率７２．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 716.2 ([M+H]+).
工程（ｃ）６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（化合物４．０１ａ）と６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（化合物４．０１ｂ）
１２０ｍｇの６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルをキラルＳＦＣによって分離して、６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（化合物４．０１ａ，５５ｍｇ，収率４５．８％）を黄色の固形物として、そして６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｒ）−エチル（化合物４．０１ｂ，５３ｍｇ，収率４４．１％）を得た。
ＳＦＣの方法：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ，１０μｍ），流動相：ＣＯ２＋ＩＰＡ中０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ，温度：３５℃。化合物４．０１ａは、Ｒｆ＝１．４９６／５分で入手し、化合物４．０１ｂは、Ｒｆ＝２．１３７／５分で入手した（表４中の「キラルＳＦＣ条件」として）。
工程（ｄ）（Ｓ）−６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｓ）−エチル（５０．０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液へＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２．０ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を２８℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６へさらに酸性化して、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（Ｓ）−６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（６０．０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 688.6 ([M+H]+).
工程（ｅ）（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例４．０１Ａ）
（Ｓ）−６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（６０．０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（水−ＣＡＮ，添加剤として０．２２５％ギ酸）によって精製して、（Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１４．６ｍｇ，収率３５．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 588.0 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.92 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 4H).
実施例４．０１Ｂ
（Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例３．０１−Ｂ）
実施例４．０１Ｂは、工程（ｄ）において化合物４．０１ａを化合物４．０１ｂに置き換えることによって、実施例４．０１Ａと同様に製造した。
以下の実施例は、表４に示されるように、工程（ａ）において（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３）を「コア」に、工程（ａ）において２−（トリフルオロメチル）ピペラジンを「アミン」に、工程（ｂ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを「溶媒」に、工程（ｂ）においてＡｄ２ｎＢｕＰビフェニルを「触媒」に、工程（ｂ）において（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸を「ボロン酸試薬」に置き換えることによって、そして工程（ｃ）における同様のキラルＳＦＣ分離によって、実施例４．０１Ａと実施例４．０１Ｂと同様に製造した。
表４．化合物の合成及び特性決定
実施例５．０１
６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程（ａ）Ｎ−［３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール（２００ｍｇ，１．５８ミリモル、表５中の「アミン」として）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２０ｍｇ，４．８ミリモル）と（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１２，５６７ｍｇ，１．２７ミリモル、表５中の「コア」として）を加えて、生じる反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，収率３４．９４％）を白色の固形物として得た。MS (ESI):538.2 ([{81Br}M+H]+), 536.2 ([{79Br}M+H]+).
工程（ｂ）［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸の製造
Ｎ−［３−ブロモ−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を真空下に脱気してアルゴンで３回パージした後で、塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウム（２．１５ｍＬ，２．８ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり加えて、生じる反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後で、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２０ｍｇ，２．８ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン下に２５℃でさらに１時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回の抽出を続けた。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを摩砕（石油エーテル、５ｍＬ）によって精製して、［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸（２２０ｍｇ，収率７８．４６％）を白色の固形物として得た。MS: 502.3 ([M+H]+).
工程（ｃ）６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、工程（ａ）においてオキサゾール−５−イルメタンアミンをヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えることによって、中間体Ｂ３６と同様に製造した。MS (ESI): 414.1 ([{81Br}M+H]+), 412.1([{79Br}M+H]+).
工程（ｄ）６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
２−ブロモエチルメチルエーテル（１５２ｍｇ，１．０９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（７１２ｍｇ，２．１９ミリモル）と６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，０．７３ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ，収率４０．３２％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 472.0 ([{81Br}M+H]+), 470.0 ([{79Br}M+H]+).
工程（ｅ）１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７５ｍｇ，０．１６ミリモル、表５中の「臭化物試薬」試薬として）、［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］ボロン酸（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）、Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニルＰｒｅｃａｔ（４３ｍｇ，０．０６ミリモル、表５中の「触媒」として）、及びＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ，０．４８ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．１ｍＬ，ｖ／ｖ＝２０：１，表５中の「溶媒」として）と水（０．１ｍＬ）中の混合溶液を真空下に脱気してアルゴンで３回パージ後で、これをアルゴン下に６０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，収率５１．８％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 847.4 ([M+H]+).
工程（ｆ）１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ，０．０８ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３ミリモル）を加えて、生じる混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ，収率９４．５６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 819.3([M+H]+). これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程（ｇ）６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ］−６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１９．４７ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、この混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（水−ＣＨ３ＣＮ，添加剤として０．２２５％ギ酸）によって精製して、６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（３２．８ｍｇ，収率４５．４７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 619.3([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.31 (brs, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.50 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.05-3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 3H), 2.19-2.42 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
以下の実施例は、表５に示す試薬を用いて、工程（ａ）において（３−ブロモ−４−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ１２）を「コア」に、工程（ａ）においてｃｉｓ−５−メチルオクタヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロールを「アミン」に、工程（ｅ）においてＴＨＦ／Ｈ２Ｏを「溶媒」に、工程（ｅ）においてＡｄ２ｎＢｕＰビフェニルを「触媒」に、そして工程（ｅ）において６−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを「臭化物試薬」に置き換えることによって、実施例５．０１と同様に製造した。
表５．化合物の合成及び特性決定
実施例６．０１
６−（４−（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程（ａ）（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Ｎ−（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ａ３，１０００ｍｇ，２．４９ミリモル）、Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３４ｍｇ，２．９８ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．４６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２〜２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５０ｍｇ，収率５９．１４％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 578.3 ([{35Cl}M+H]+), 580.3 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｂ）４−（２−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンの製造
（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ，０．４５０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液へＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（１．０ｍＬ，４ミリモル）を加えて、この混合物を３０℃で１６時間撹拌した。その後、この混合溶液を真空で濃縮して、４−（１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンの粗生成物（１５０ｍｇ，収率８８．２７％）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 378.0 ([{35Cl}M+H]+), 380.0 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｃ）３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンの製造
４−（２−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−３−クロロ−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（１５０ｍｇ，０．４００ミリモル）とホルムアルデヒド（８３ｍｇ，０．８３０ミリモル、水中３７％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（５２ｍｇ，０．８３０ミリモル）を加えて、生じる混合物を１５℃で１６時間撹拌した。その後、この混合溶液を真空で濃縮して、３−クロロ−４−（１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンの粗生成物（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 406.0 ([{35Cl}M+H]+), 408.0 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｄ）３−クロロ−４（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンと３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン
３００ｍｇの粗製の３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンを分取用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini １５０ｘ２５ｍｍｘ１０μｍ；移動相：水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）−ＭｅＣＮ（水（０．０５％水酸化アンモニウム）中６３％ ＭｅＣＮ〜水（０．０５％水酸化アンモニウム）中９０％ ＭｅＣＮ）；勾配時間（分）：１２分；流速：２５ｍＬ／分）によって分離して、ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（１５ｍｇ，８．５分で早く溶出される）を黄色の固形物として、そしてｃｉｓ−３−クロロ−４−（１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（４０ｍｇ，９．１５分で遅く溶出される）を黄色の固形物として得た。
工程（ｅ）（３−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミン（１５ｍｇ，０．０３７ミリモル）、二炭酸ジｔ−ブチル（１０ｍｇ，０．０４４ミリモル）、トリエチルアミン（８ｍｇ，０．０７４ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合溶液を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）２回と塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、（３−クロロ−４−（１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，収率８０．２１％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 506.1 ([{35Cl}M+H]+), 508.1 ([{37Cl}M+H]+).
工程（ｆ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
（６−エトキシカルボニル−８−メチル−５−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ボロン酸（１０ｍｇ，０．０３６ミリモル）、（３−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ，０．０３ミリモル）、Ｐｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニルＰｒｅｃａｔ（２ｍｇ，０．００３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２０ｍｇ，０．１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中の混合溶液をＮ２下に７０℃で１６時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（石油／ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５ｍｇ，収率７２．１％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 702.4 ([M+H]+).
工程（ｇ）６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液へＮａＯＨ（水溶液、１Ｎ，２．０ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を２８℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。水層をさらに１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６へ酸性化して、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（６０．０ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (ESI): 674.2([M+H]+).
工程（ｈ）６−（４−（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（実施例６．０１）
６−［８−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−４−［ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ，０．０２５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１２．９８ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後、この混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、６−（４−（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２．３ｍｇ，収率１５．６％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 574.4 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.91 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H).
実施例６．０２
６−（４−ｃｉｓ−（２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、工程（ｅ）において３−クロロ−４（ｔｒａｎｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンを３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−アミンに置き換えることによって、実施例６．０１と同様に製造した。MS (ESI): 574.0 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.87 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.03-8.86 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.85 (m, 1H).
実施例７．０１
６−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
工程（ａ）（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩（中間体Ｃ２３，３２７．１ｍｇ，２．２４ミリモル）のスルフォラン（０．５ｍＬ，０．７５０ミリモル）溶液へ（３，４−ジクロロ−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００．０ｍｇ，０．７５０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２４ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＬＣＭＳが示した後で、この混合物を減圧下に蒸発乾固させた。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（添加剤として、ＴＦＡ）によって精製して、（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ，収率５４．４７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 512.2 ([{35Cl}M+H]+), 514.2 ([{37Cl} +H]+).
工程（ｂ）（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ＳＥＭＣｌ（０．０８ｍＬ，０．４４０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５．１５ｍｇ，０．８８０ミリモル）を０℃で加えて、生じる混合物を０℃で１０分間撹拌した後で、（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．０ｍｇ，０．２９０ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を１５℃でさらに３時間撹拌した。出発材料が完全に消費されていることをＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１，Ｒｆ＝０．２）が示した後で、この混合溶液を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して粗生成物を得てから、これを分取用ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：２，Ｒｆ＝０．３）によって精製して、（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０．０ｍｇ，６２．１８％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 642.3 ([{35Cl}M+H]+), 644.3 ([{37Cl} +H]+).
工程（ｃ）６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの製造
（３−クロロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．１９０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）と水（０．１０ｍＬ）中の溶液へ１−メチル−４−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（中間体Ｂ２，１００．４ｍｇ，０．２８０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１１８．９９ｍｇ，０．５６０ミリモル）、及びＰｄ−Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニルＰｒｅｃａｔ（ＣＡＳ：１３７５４７７−２９−４，２４．９９ｍｇ，０．０４０ミリモル、０．２００当量）をグローブボックスにおいて加えた。生じる混合物をアルゴン下に６５℃で１８時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。室温へ冷やした後で、この混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．６）によって精製して、６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５０．０ｍｇ，収率８６．２２％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): 838.4 ([M+H]+).
工程（ｄ）６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）溶液へＮａＯＨ（１３３．６ｍｇ，３．３４ミリモル）と水（０．０５ｍＬ）を加えた。次いで、生じる反応混合物を１５℃で２時間撹拌した後で、ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されていることを示した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ＝３〜４へ酸性化してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機相を真空で濃縮して、６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の粗生成物（１３０ｍｇ，０．１６０ミリモル、収率５７．６４％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI): 810.4 ([M+H]+).
工程（ｅ）６−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
６−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１３５．３ｍｇ，０．１７０ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．０３ｍＬ，１３．３７ミリモル）を加えて、生じる混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いでこの混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（添加剤として、ＴＦＡ）によって精製して、６−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２２．５ｍｇ，収率１８．８９％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): 580.2 ([M+H]+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.009 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.64 (dd, J=13.30, 6.15 Hz, 1H), 5.31-5.55 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.72 (d, J=8.66 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.41 Hz, 1H), 2.91 (s, 5 H), 2.60 (d, J=3.64 Hz, 3 H), 2.41 (d, J=3.51 Hz, 4 H), 1.99-2.21 (m, 2H).
生物学的実施例
実施例８
半数増殖阻害濃度（ＩＣ５０）決定アッセイ：
当該化合物の黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）（ＡＴＣＣ１００３１）、及びアシネトバクター・バウマンニー（A. baumannii）（ＡＴＣＣ１７９７８）に対する試験管内（in vitro）抗微生物活性は、以下の手順に従って決定した。
このアッセイでは、１０点 Iso-Sensitest ブイヨン培地を使用して、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）（ＡＴＣＣ１００３１）、及びアシネトバクター・バウマンニー（A. baumannii）（ＡＴＣＣ１７９７８）に対する当該化合物の試験管内（in vitro）活性について定量的に測定した。
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて連続的に倍々希釈して（５０〜０．０９７μＭの最終濃度までの範囲）、Iso-Sensitest ブイヨン培地に４９μｌの細菌懸濁液を接種して、５０μｌ／ウェルの最終容量／ウェルにおいて、約５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度を得た。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
１６時間の時間経過にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍでの光学密度を測定して、微生物細胞の増殖について決定した。
微生物細胞の対数増殖期にその増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を決定して、増殖阻害について算出した。
表６〜表８では、ＧＰ−６（ＷＯ２０１２／１２５７４６Ａ１に開示される実施例４．１３１）を参照化合物として使用した。
本発明の化合物について、５０％を阻害するそれらの濃度（ＩＣ５０）を検定した。黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＡＴＣＣ２９２１３）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）（ＡＴＣＣ１００３１）、及びアシネトバクター・バウマンニー（A. baumannii）（ＡＴＣＣ１７９７８）に対するＩＣ５０のデータを表６に明示する。本発明の特別な化合物は、１μＭ以下のＩＣ５０を有することが分かった。
表６：黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎桿菌（K. pneumoniae）、及びアシネトバクター・バウマンニー（A. baumannii）に対する本発明の化合物のＩＣ５０値
実施例９
凍結乾燥溶解度測定法（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解性について、ＬＹＳＡアッセイによって評価した。１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液（２０μＬ）より３０μＬの純正ＤＭＳＯに希釈して、同一２検体で試料を調製した。遠心分離真空エバポレータでのＤＭＳＯの蒸発後、残渣を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ，ｐＨ６．５）に溶かし、これを１時間撹拌して、２時間振り混ぜた。１晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して、この溶液を濾過した。次いで、この濾液とその１／１０希釈液について、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した。加えて、１０ｍＭストック溶液より４点検量線を作成して、該化合物の溶解度決定に使用した。この結果をμｇ／ｍＬで表して、表７に要約した。本発明の特別な化合物は、ＧＰ−６に比べてずっと向上した溶解度である、＞１０μｇ／ｍＬより高いＬＹＳＡを有することが分かった。
表７：実施例の溶解度データ
実施例１０
細胞毒性アッセイ：
本発明の化合物の細胞毒性について、ＨｅｐＧ２アッセイによって評価した。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５ＴＭ）を９６ウェルプレート中へ播いて（ウェルにつき１．２ｘ１０４個の細胞）、化合物で３日間処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存度アッセイ（Cell Viability Assay）（プロメガ、カタログ番号：Ｇ８０８２）を使用して、化合物処理の３日後に細胞生存度を測定した。２０μＬの Cell titer blue 緩衝液を該細胞の各ウェルへ加えて、これを３７℃で３時間インキュベートして、プレートリーダー（Molecular Device SpectraMax M2）によってその蛍光値を測定した。各化合物のＣＣ５０値を、４パラメータロジスティック方程式を使用する GraphPad Prism を用いてプロットする。細胞毒性の結果を表８に示す。
表８：実施例のＣＣ５０
実施例１１
雌性ＣＤ−１マウスにおける単回投与ＰＫ試験（ＳＤＰＫ）：
化合物の薬物動態特性について評価するために、雌性ＣＤ−１マウスにおける単回投与ＰＫを実施した。１群の動物に静脈内（ＩＶ）ボーラスより各化合物を投薬した。血液試料（ほぼ３０μＬ）を伏在静脈より５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、及び７時間で採取した。最終時点（２４時間）では、マウスが麻酔下にある間に、心臓穿刺より試料を採取した。ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固薬（各管につき０．５Ｍの２μＬ）を含有する試験管の中へ血液試料を入れて、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させて、半時間以内にこの試料より血漿を分離した。遠心分離に続いて、血漿試料をポリプロピレン管に保存し、ドライアイス上で急速凍結させて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０±１０℃で保存した。薬物動態変数は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ６．４のノンコンパートメントモジュールを使用して産出した。ＳＤＰＫアッセイの結果を表９に示す。
表９：実施例のＳＤＰＫデータ
実施例１２
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）決定：
Ｍ０７−Ａ１０「臨床・検査標準協会（Clinicaland Laboratory Standards Institute（CLSI））」ガイドライン（CLSI（2015）好気的に増殖する細菌についての希釈抗微生物薬感受性試験法；承認基準、第10版、CLSI 文書Ｍ７−Ａ１０（ISBN 1-56238-987-4）．ペンシルヴェニア州ウェイン：臨床・検査標準協会、19087，アメリカ）に準拠した微量液体希釈法を使用して、数多くの菌種及び菌株に対する抗菌化合物のＭＩＣを決定した。簡潔には、菌株調製をＤ１とＤ２に基づいて実施した。菌株は、ＭＩＣスクリーニングの２日前に凍結貯蔵より再生して、寒天プレートの表面上に画線塗布し、高湿の外気インキュベーターにおいて３５±２℃で２０〜２４時間インキュベートした。十分単離された、形態が類似した５〜１０個のコロニーを選択して、滅菌ループを使用して、新鮮な寒天プレート上に再び画線塗布して、３５±２℃で２０〜２４時間インキュベートした。菌株を２回継代培養して、ＭＩＣスクリーニング用の新鮮な接種原を確保した。ＭＩＣアッセイの当日（３日目）、コロニーを新鮮な培養プレートから滅菌ループで５ｍＬの生理食塩水中へ移し、よく混ぜて、濁度計を使用してこれを測定して、濁度を０．５マクファーランド（McFarland）硫酸バリウム標準品（１〜２ｘ１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ）へ調整した。あるいは、１〜２個のコロニーを５００μＬの生理食塩水へ移して、光学濃度計を使用して、ＯＤ６００を約０．１へ調整した。細菌接種原は、対応するブイヨン培地（ＣＡＭＨＢ，ＣＡＭＨＢ＋３％ウマ溶血液，ＨＴＭ）中へグラム陽性菌株では２８０倍に、そしてグラム陰性菌株では４００倍に希釈した（例えば、３５．６μＬの接種原を１０ｍＬのＣＡＭＨＢ中へ希釈、又は２５μＬの接種原を１０ｍＬのＣＡＭＨＢ中へ希釈）。化合物プレートでは、ＭＩＣスクリーニングの当日に、化合物ストック溶液を１００％ ＤＭＳＯにおいて調製して、即座に使用した。化合物ストック濃度＝［（最高試験濃度）ｘ１００μＬ／２μＬ］（例えば、アッセイプレートにおいて要求される最高試験濃度が６４μｇ／ｍＬであれば、ストック濃度＝６４μｇ／ｍＬｘ１００μＬ／２μＬ＝３．２ｍｇ／ｍＬ）。化合物プレートは、各ストック溶液の１００μＬを、ブイヨン培地において所望される最終濃度より１００倍高い濃度で９６ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）の第一ウェルに分配することによって調製した。新規化合物と参照化合物（ＧＰ−６とシプロキサシン）について、最高濃度の１１種の２倍系列希釈液をＤＭＳＯ中で作製した。各ウェルの１μＬを新しいＭＴＰに移して、これを後続の接種による検査プレートとして役立てた。上記に調製した細菌懸濁液は、調製後１５分以内に９８μＬ／ウェルで分配した。すべてのプレートに陰性対照（細菌細胞無し）と増殖対照ウェル（化合物無し）を含めた。ＭＴＰを周囲空気において３５±２℃で１８〜２４時間インキュベートした。４日目にＭＩＣを記録してＣＦＵを算出した。アッセイプレートは、ＭＩＣリーダーの上面に置いて、拡大鏡を調整して各ウェルを読み込み、増殖状況を生データとして記録した。Q Count 530（Spiral Biotech）を使用して、各アッセイプレートの写真画像を記録した。各化合物のＭＩＣ値（μｇ／ｍＬとして表される）は、完全な増殖阻害（見える増殖無し）に必要とされる最低濃度として決定した。ＭＩＣの結果を表１０に要約した。
表１０．多数の菌種に対する抗菌化合物のＭＩＣ
実施例１３
大腸菌（E. coli）ＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＡ／Ｂ）とトポイソメラーゼ（ＰａｒＣ／Ｅ）の阻害
大腸菌のＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＡ／Ｂ）とトポイソメラーゼ（ＰａｒＣ／Ｅ）は、ＤＮＡのトポロジーを維持して、ＤＮＡの弛緩、超らせん形成、及び脱カテナン反応（エネルギー源としてＡＴＰが必要とされて、最終的にはＡＤＰとＰｉが産生される）を触媒することによって、ＤＮＡのトランザクション（transaction）プロセスに影響を及ぼす。それらは、抗生物質のような多くの薬物にとって分子標的であって、薬剤抵抗性に関係する場合も多い。今回、我々は、本発明の化合物の阻害効果を実証するために、この酵素アッセイを実施した。このアッセイを実施するには、１５０ｎＭの大腸菌組換えＧｙｒＡと１００ｎＭの大腸菌ＧｙｒＢ（トポイソメラーゼでは、２２５ｎＭのＰａｒＣと１５０ｎＭのＰａｒＥ）を利用して、０．６ｍＭのＡＴＰを含めながら、化合物を３８４−プレート内でプロファイリングする。今回は、共役ピルビン酸キナーゼアッセイを利用して、ＮＡＤＨを基質として使用して、新たに産生されたＡＤＰとＰｉをＡＴＰへ復帰させる。ピルビン酸キナーゼとＮＡＤＨの最終濃度は、それぞれ０．４μＭと０．５ｍＭである。ＮＡＤＨが波長３４０ｎｍで光吸収するので、この共役アッセイでは、Envision や Paradigm のようなマイクロプレートリーダーを室温で使用して、モニターすることが可能である。緩衝液中の他の成分は、この酵素の活性と安定性を保護して維持するために使用されて、トリス（４０ｍＭ，ｐＨ８．０）、ＫＣｌ（２５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（４ｍＭ）、スペルミジン（２．５ｍＭ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．４μＭ）、ホスホ（エノール）ピルビン酸一ナトリウム（０．４ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．００２ｇ／ｍＬ）が含まれる。このアッセイは、室温で実施して読取られる。ＮＡＤＨの減少率は、本アッセイにおけるジャイレース又はトポイソメラーゼの元の反応速度を反映して、化合物の効力評価の裏付けを提供する。最初の１時間又は２時間以内での減少率を算出して、化合物の半最大阻害濃度を産生する。いずれのタンパク質も自社で発現させて精製して、試薬は、シグマ・アルドリッチ（Sigma-Aldrich）より入手する。試験結果を下記の表１１に示す。
表１１．本発明の化合物の大腸菌ＤＮＡジャイレース（ＧｙｒＡ／Ｂ）及びトポイソメラーゼ（ＰａｒＣ／Ｅ）の阻害結果

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、
    ｛式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２（ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである｝であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  2. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキル）２（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２（ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ（フェニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペラジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルピロリジニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリノＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、オキサゾリルＣ１−６アルキル、オキソピペラジニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ１−６アルキル、又はテトラヒドロピラニルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり、
    Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
    Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
    Ｃ１−６アルキルアミノ；
    １，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，４−ジアゼパニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又はヒドロキシによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
    ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
    ３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
    ５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された６−アザスピロ［３．４］オクタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
    ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；
    モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されている）；
    オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；
    オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；
    オキサゼパニル；
    ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
    ピペリジニル（前記ピペリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、及びピロリジニルより独立して選択される１又は２の置換基で置換されている）；
    アミノＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルより独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピラゾリル；
    ピロリジニル（前記ピロリジニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−７シクロアルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノＣ１−６アルキル、及びピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基で置換されている）；又は
    チオモルホリニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  3. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（ジエチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）ブチル、（ジメチルアミノ）エチル、（ジメチルアミノ）イソペンチル、（ジメチルアミノ）イソプロピル、（ジメチルアミノ）メチルプロピル、（エチルピロリジニル）メチル、（ヒドロキシシクロプロピル）メチル、（ヒドロキシメチル）２エチル、（ヒドロキシメチル）エチル、（メチルアミノ）エチル、（メチルピペラジニル）エチル、（メチルピペリジニル）メチル、アミノ、アミノ（メチル）プロピル、アミノイソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、ジヒドロキシプロピル、ジメチル（メチルアミノ）エチル、ジメチル（ピロリジニル）エチル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ（フェニル）エチル、エチル、エチルアミノ、エチルピロリジニル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシエチルアミノ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、メチルピロリジニル、モルホリニルエチル、モルホリニル、モルホリニルメチル、オキサゾリルメチル、オキソピペラジニルエチル、ピラジニルメチル、ピリジニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルアミノ、又はトリフルオロエチルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、ジメチルアミノ；（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ヒドロキシピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）メチルピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（メトキシエチル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（シクロプロピルアミノ）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）フルオロピロリジニル；（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；（ジメチルアミノ）ヒドロキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メトキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１、４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチル−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチル−３，３−ジフルオロピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル）モルホリニル；（ヒドロキシエチル）ピロリジニル；（ヒドロキシメチル）ピロリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピロリジニル；（メトキシメチル）モルホリニル；（モルホリニルメチル）ピロリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；（トリフルオロメチル）ピペラジニル；（トリフルオロメチル）ピラゾリル；１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロリル；３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；３ａ−フルオロ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル；シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；シクロプロピルピペラジニル；ジフルオロピロリジニル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル；ジメチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；ジメチルアミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル；エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；エチルピペラジニル；フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル；フルオロ（ヒドロキシ）ピロリジニル；フルオロ（メチル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヒドロキシ（メチル）−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；ヒドロキシ（メチル）ピロリジニル；ヒドロキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヒドロキシメチル（メチル）ピロリジニル；ヒドロキシピペリジニル；ヒドロキシプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシピロリジニル；イソプロピルピペラジニル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メトキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メトキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メトキシピペリジニル；メチル（プロピル）アミノ；メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；メチル−１，４−ジアゼパニル；メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチルアミノ；メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；メチルモルホリニル；メチルピペラジニル；メチルピロリジニル；モルホリニル；オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；オキサアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル；オキサゼパニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピロリジニルピペリジニル；又はチオモルホリニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノ、又はメトキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
    Ｒ６は、メチル又はエチルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  4. Ｒ１０がＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルアミノである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１０がメチル又はメチルアミノである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピロリジニル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はＣ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、（ジメチルアミノ）ピロリジニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はメチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４がハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ４がフルオロ又はクロロである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ５がＨである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピロリジニル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はＣ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
    Ｒ４は、ハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  12. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、メチル又はメチルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（ジメチルアミノ）ピロリジニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；ジメチルアミノ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；又はメチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
    Ｒ４は、フルオロ又はクロロであり；
    Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｒ６は、メチルである、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  13. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキルピロリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキルアミノ、モルホリニル、又はピロリジニルであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
    ３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換された５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
    ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
    モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されている）；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたピペラジニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルによって置換されたピペリジニル；又は
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換されたピロリジニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  14. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロＣ１−６アルキルアミノ、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって２回置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    ハロゲン及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換された３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換さたヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換されたモルホリニル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はピロリジニルによって置換されたピペリジニル；又は
    （Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はピロリジニルＣ１−６アルキルより独立して選択される１又は２の置換基によって置換されたピロリジニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  15. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（ヒドロキシメチル）エチル、アミノ、エチル、エチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メトキシメチル、メチル、メチルアミノ、トリフルオロエチルアミノであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）フルオロピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ヒドロキシピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）メチルピロリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（（メトキシエチル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル；（ジメチルアミノ）ヒドロキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メトキシピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１，４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロリル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（メトキシエチル（メチル）アミノ）ピペリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；フルオロ（メチル）−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル；ヒドロキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；ヒドロキシプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メトキシエチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル；メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル；又はピロリジニルピペリジニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、又はシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はフルオロであり；
    Ｒ６は、メチル又はエチルである、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  16. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキルピペリジニル）Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）２Ｃ１−６アルキル、（ヒドロキシＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリニル、モルホリニルＣ１−６アルキル、ピラジニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリジニルＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ；
    Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ；
    Ｃ１−６アルキルアミノ；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキルによって置換された１，４−オキサゼパニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    ヒドロキシＣ１−６アルキルによって置換された２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換された３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；
    ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；
    Ｃ１−６アルキルによって置換されたヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；
    モルホリニル（前記モルホリニルは、未置換であるか又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルによって置換されている）；
    ヒドロキシ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、又は（Ｃ１−６アルキル）２アミノによって置換されたピペリジニル；
    アミノＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルによって２回置換されたピラゾリル；
    （Ｃ１−６アルキル）２アミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、又はピロリジニルＣ１−６アルキルによって置換されたピロリジニル；又は
    チオモルホリニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、又はシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  17. Ｒ１が
    ［式中：
    Ｒ７は、Ｈであり；
    Ｒ８は、カルボキシであり；
    Ｒ９は、Ｈであり；
    Ｒ１０は、（ヒドロキシメチル）２エチル、（ヒドロキシメチル）エチル、（メチルアミノ）エチル、（メチルピペリジニル）メチル、アミノ（メチル）プロピル、アミノイソペンチル、エチル、ヒドロキシ（メチル）プロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチルアミノ、メチル、メチルアミノ、モルホリニル、モルホリニルメチル、ピラジニルメチル、ピロリジニル、又はピロリジニルメチルであり；
    Ｒ１１は、Ｈである］であり；
    Ｒ２は、（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジニル；（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジニル；（ジメチルアミノ）メチル−１，４−オキサゼパニル；（ジメチルアミノ）メチルピロリジニル；（ジメチルアミノ）ピペリジニル；（ジメチルアミノ）ピロリジニル；（ヒドロキシエチル）ピロリジニル；（ヒドロキシメチル）ピロリジニル；（ピロリジニルメチル）ピロリジニル；アミノメチル（トリフルオロメチル）ピラゾリル；ジメチルアミノ；フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル；フルオロ（ヒドロキシ）ピロリジニル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル；ヒドロキシ（トリフルオロメチル）ピロリジニル；ヒドロキシエチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカニル；ヒドロキシピペリジニル；ヒドロキシピロリジニル；メトキシエチル（メチル）アミノ；メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロリル；メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル；メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル；メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル；メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタニル；メチルアミノ；メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル；メチルモルホリニル；モルホリニル；又はチオモルホリニルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、又はクロロであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はフルオロであり；
    Ｒ６は、メチル又はエチルである、請求項１６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  18. ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［メチル（プロピル）アミノ］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−（アミノメチル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（４−ピリジルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４，８−ビス（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−３−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（モルホリン−２−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−ピペリジル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（ピラジン−２−イルメチル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［７−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［７−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エチル］−６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−モルホリノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，４−オキサゼパン−４−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−シクロプロピル−６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（ｃｉｓ−５−（２−メトキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−チオモルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−４−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    １−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５−クロロ−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−８−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３ａ−（フルオロメチル）−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−クロロ−４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−４−（３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（４−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−８−（エチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−ｔｒａｎｓ−（３−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（モルホリノメチル）ピロリジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［８−（エチルアミノ）−６−フルオロ−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−モルホリノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（９−メチル−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［９−（２−ヒドロキシエチル）−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［９−（２−メトキシエチル）−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−メトキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［３−［２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−ピロリジン−１−イル−１−ピペリジル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−ｃｉｓ−（４Ｒ）−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（８ａＳ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−２−メチル−１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（５−メチル−３，３ａ，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（４−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−６−メチル−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （１Ｒ）−６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−４−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（１−（ジメチルアミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−５−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３ａ，５−ジメチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−クロロ−４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−クロロ−４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−クロロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（ｃｉｓ−５−エチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［（３Ｓ）−１−エチルピロリジン−３−イル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−１−シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−１−シクロプロピル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−クロロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−４−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（エチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（５，６−ジクロロ−４−（ｃｉｓ−（４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジクロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−５−メトキシ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（５−オキサ−２，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（ｃｉｓ−６−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−４−オキソ−１−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−（２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メトキシメチル）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ｔｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（ｃｉｓ−１−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−５−メチル−３，４，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（５Ｒ）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（５Ｓ）−９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＲ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    （Ｒ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；又は
    （Ｓ）−６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  19. ６−（６−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−クロロ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［６−クロロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−（４Ｒ）−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［ｃｉｓ−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジクロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−１−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−メチル−２，３，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，６ａＲ）−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−６−クロロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５−シアノ−４−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５−シアノ−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［ｃｉｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−４−［（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−４−（ジメチルアミノ）−３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
    ６−［４−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸；及び
    ６−［４−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−メチル−３，３ａ，４，５，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−３−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸より選択される、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  20. 式（Ｉｉ）：
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１〜請求項１７のいずれか１項にあるように定義される］の化合物の酸との反応を含んでなる、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物の製造の方法。
  21. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物と治療不活性担体を含んでなる医薬組成物。
  23. 請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物の、ＤＮＡジャイレース又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤としての使用。
  24. 請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物の、ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶの阻害剤としての使用。
  25. 請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物の、細菌感染の治療又は予防への使用。
  26. 請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物の、細菌感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
  27. 細菌感染が、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロバクター属菌種（Enterobacter spp. species）、プロテウス属菌種（Proteus spp. species）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staphylococci）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthraces）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、肺炎クラミジア（Chlamydophila pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、バクテロイデス属菌種（Bacteroides spp. species）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Mycobacterium avium complex）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、大腸菌（E. coli）、又はマイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）によって引き起こされる、請求項２５又は請求項２６に記載の使用。
  28. 細菌感染が、アシネトバクター・バウマンニー（Acinetobacter baumannii）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、又は大腸菌（E. coli）によって引き起こされる、請求項２５又は請求項２６に記載の使用。
  29. 細菌感染の治療又は予防のための、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 細菌感染が、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロバクター属菌種（Enterobacter spp. species）、プロテウス属菌種（Proteus spp. species）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staphylococci）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthraces）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、肺炎クラミジア（Chlamydophila pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、バクテロイデス属菌種（Bacteroides spp. species）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Mycobacterium avium complex）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、大腸菌（E. coli）、又はマイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）によって引き起こされる、請求項２９に記載の化合物。
  31. 細菌感染が、アシネトバクター・バウマンニー（Acinetobacter baumannii）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、又は大腸菌（E. coli）によって引き起こされる、請求項２９に記載の化合物。
  32. 請求項２０の方法に従って製造される場合の、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 細菌感染の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜請求項１９のいずれか１項に定義されるような化合物の有効量を投与することを含む、該方法。
  34. 細菌感染が、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロバクター属菌種（Enterobacter spp. Species）、プロテウス属菌種（Proteus spp. species）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Coag. Neg. Staphylococci）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthraces）、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、肺炎クラミジア（Chlamydophila pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、腐性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、バクテロイデス属菌種（Bacteroides spp. species）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）、鼻疽菌（Burkholderia mallei）、ボレリア・ブルグドフェリ（Borrelia burgdorferi）、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（Mycobacterium avium complex）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、大腸菌（E. coli）、又はマイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）によって引き起こされる、請求項３３に記載の方法。
  35. 細菌感染が、アシネトバクター・バウマンニー（Acinetobacter baumannii）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、又は大腸菌（E. coli）によって引き起こされる、請求項３３に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021525745A (ja) * 2018-05-28 2021-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 細菌感染症の処置および予防のための新規オキソキノリジン化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112752762A (zh) * 2018-09-26 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防细菌感染的取代的吡啶并吲哚
EP3883937A1 (en) * 2018-11-22 2021-09-29 F. Hoffmann-La Roche AG Free amino compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
CN113166145A (zh) * 2018-11-27 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防细菌感染的三环化合物
WO2020109191A1 (en) * 2018-11-27 2020-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
WO2020127624A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxopyrido[1,2-a]pyrimidine compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
CN114728987B (zh) * 2019-11-26 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的1,8-萘啶-2-酮化合物
US20230114683A1 (en) * 2020-02-03 2023-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl compounds useful as irak4 inhibitors
EP4229054B1 (en) 2020-10-13 2024-09-04 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of 1-methyl-6-[6-r2-5-methyl-8-(methylamino)-4-[ (3as,6as)-5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-1-yl]-9h-pyrido[2,3-b]indol-3-yl]-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid hydrochloride

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010511682A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性の多環系尿素化合物
JP2012528137A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式尿素誘導体およびそれらの使用方法
JP2014508137A (ja) * 2011-01-18 2014-04-03 ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク カルコンまたはジヒドロカルコンのモノテルペン誘導体および脱色素剤としてのそれらの使用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0103093A3 (en) * 1998-04-29 2002-03-28 Smithkline Beecham Plc Quinolones used as mrs inhibitors and bactericides and process for their preparation
JP2003012670A (ja) * 2001-04-10 2003-01-15 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌活性を有する４−オキソキノリジン系化合物
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
GB0424959D0 (en) 2004-11-11 2004-12-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009089263A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
AU2012229997B2 (en) * 2011-03-15 2016-04-14 Lawrence Livermore National Security, Llc Tricyclic gyrase inhibitors
CN105189505B (zh) 2012-09-12 2019-03-22 默克夏普&多梅有限公司 用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂
US10385055B2 (en) 2013-09-11 2019-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
CN105884752B (zh) * 2015-02-13 2018-08-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010511682A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性の多環系尿素化合物
JP2012528137A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式尿素誘導体およびそれらの使用方法
JP2014508137A (ja) * 2011-01-18 2014-04-03 ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク カルコンまたはジヒドロカルコンのモノテルペン誘導体および脱色素剤としてのそれらの使用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021525745A (ja) * 2018-05-28 2021-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 細菌感染症の処置および予防のための新規オキソキノリジン化合物
JP7296992B2 (ja) 2018-05-28 2023-06-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌感染症の処置および予防のための新規オキソキノリジン化合物

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