KR20210021019A - GABA A α5 PAM으로서의 이속사졸릴 에테르 유도체 - Google Patents

GABA A α5 PAM으로서의 이속사졸릴 에테르 유도체 Download PDF

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츠빈덴 카트린 그뢰브케
마리아-클레멘시아 헤르난데츠
헨너 크누스트
안드레아스 코블레트
모랄레스 안드레스 미구엘 올리바레스
안젤리크 파티니-아담
엠마뉘엘 피나르
발레리 룬츠-슈미트
산드라 스타이너
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 또는 (II)의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다:
Figure pct00384
(I)
Figure pct00385
(II)
상기 식에서,
R2, R3, R5, R99, W, Y 및 Z는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

GABA A α5 PAM으로서의 이속사졸릴 에테르 유도체
본 발명은 포유동물 내에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 GABAA α5 수용체 관련 질환 및 GABAA α5 수용체 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태, 가령 알츠하이머병, 경도인지장애 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애의 치료 또는 예방을 위한 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절제 (PAMs)에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
Figure pct00002
(II)
상기 식에서,
W는 i) N, 및 ii) CR4로부터 선택되고;
Y는 i) N, 및 ii) CH로부터 선택되고;
Z는 i) N, 및 ii) CH로부터 선택되고;
R99는 i) C1-6-알킬, ii) C1-6-알콕시, iii) 할로-C1-6-알콕시, iv) 히드록시-C1-6-알킬, v) C3-8-시클로알킬, vi) H, 및 vii) 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알킬, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고;
R3은 i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, ii) R9 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, iii) R11, R12 및 R13으로 치환된 아릴, 및 iv) R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) 할로-C1-6-알킬, iv) C1-6-알콕시, v) C3-8-시클로알킬, 및 vi) 할로겐으로부터 선택되고;
R5는 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C3-8-시클로알킬, iv) 할로-C1-6-알킬, 및 v) 할로겐으로부터 선택되고;
R6, R7 및 R8은 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C1-6-알콕시, iv) C1-6-알콕시-C1-6-알킬, v) C1-6-알콕시카르보닐, vi) 시아노, vii) R22 및 R23으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, viii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬, ix) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알콕시, x) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, xi) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬아미노카르보닐, xii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬카르보닐, xiii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시카르보닐, xiv) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴옥시, xv) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴, xvi) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴, xvii) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴옥시, xviii) 할로-C1-6-알콕시, xix) 할로-C1-6-알킬, xx) 할로겐, xxi) 히드록시, xxii) 히드록시-C1-6-알킬, 및 xxiii) 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 i) H, ii) 할로-C1-6-알킬, iii) C1-6-알킬, iv) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬, v) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬, vi) 히드록시-C1-6-알킬, vii) C1-6-알콕시, viii) C3-8-시클로알킬, 및 ix) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R11, R12 및 R13은 i) H, ii) 히드록시, iii) 히드록시-C1-6-알킬, iv) C1-6-알콕시, v) C1-6-알킬, vi) 시아노, vii) 아릴, viii) C3-8-시클로알킬, ix) 할로-C1-6-알킬, x) 할로-C1-6-알콕시, xi) 헤테로아릴, xii) R14 및 R15로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, xiii) C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, xiv) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알킬, xv) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알콕시, xvi) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬, 및 xvii) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R14 및 R15는 i) H, 및 ii) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16, R17 및 R18은 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R22 및 R23은 i) H, ii) C1-6-알킬, 및 iii) C1-6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
R24, R25 및 R26은 i) C1-6-알킬, ii) H, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, v) 할로-C1-6-알킬, vi) 할로-C1-6-알콕시, vii) 할로겐, viii) 히드록시, 및 ix) 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R27, R28 및 R29는 i) H, ii) C1-6-알콕시, iii) C1-6-알킬, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R30, R31 및 R32는 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
주요 억제 신경 전달 물질인 감마-아미노 부티르산 (GABA)에 대한 수용체는 다음 두 가지 주요 부류로 나뉜다: (1) 리간드-게이트 이온 채널 수퍼 패밀리의 구성원인 GABAA 수용체와 (2) G- 단백질 연결 수용체 패밀리의 구성원인 GABAB 수용체. 막 결합 헤테로펜타머 단백질 중합체인 GABAA 수용체 복합체는 주로 α, β및 γ서브 유닛으로 구성된다. GABAA 수용체는 리간드-게이트 클로라이드 채널이며 인간 뇌에서 신경 전달을 억제하는 주요 매개체이다.
가장 일반적인 화학량론으로 2 개의 α, 2 개의 β및 1 개의 γ서브 유닛인 5 량체로 조립되는 GABAA 수용체 서브 유닛을 인코딩하는 19 개의 유전자가 있다. GABAA 서브 유닛 조합은 기능, 회로 및 행동 특이성을 유발한다 (Sieghart, 2006; Vithlani et al., 2011). α5 서브 유닛 (GABAA α5)을 포함하는 GABAA 수용체는 제한된 발현 패턴과 고유한 생리학적 및 약리학적 특성으로 인해 특히 관심이 있다 (Sur et al., 1999; Mohler, 2011). GABAA α5 서브 유닛-함유 수용체는 다양한 CNS 장애의 신경 병리학 및 병태 생리학에 관여하는 것으로 여겨지는 주요 영역인 해마, 전두엽 피질, 누전 중격핵 및 편도체에 우선적으로 국한되어 있다.
GABAA α5 발현 감소 또는 GABA 성 결핍 또는 기타 상태로 인한 해마 과잉 행동은 인지 저하 (기억 및 실행 기능)를 특징으로 하는 다양한 CNS 장애의 공통 특징이다. 이러한 질병 상태에서 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)가 아닌 GABAA α5 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)는 이러한 질병과 관련된 인지 장애에 대한 효과적인 치료가 될 수 있다.
여러 증거는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질 시스템인 GABA 성 신호 전달 시스템의 기능 장애로 인해 발생하는 흥분성/억제성 신경 전달 간의 불균형이 다양한 CNS 장애의 발병 기전의 핵심임을 시사한다. GABAA α5 수용체의 분포를 감안할 때, 이들은 피질 내 억제 수준을 회복하고 결과적으로 이러한 조건에서 (E/I) 회로 균형을 회복하는 데 매우 매력적인 표적이다. 따라서 여기서 기술된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 급성 신경 장애, 만성 신경 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 조현병, 양성, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 다운 증후군, I 형 신경 섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애, AIDS로 유발된 치매, 연령 관련 기억 장애, 정신병 장애, 물질-유발 정신병 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨 병, 하지 불안 증후군, 경도인지 장애 (MCI), 인지 결핍 장애, 연령-관련 인지 저하, 다-경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신 질환, 정신병, 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 신경병성 통증, 간질, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한 질환-개질 또는 증상개선제로서 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 자폐 범주성 장애 (ASD)이다. ASD는 세 가지 핵심 증상인 사회적 상호 작용, 반복적 행동 및 인지 결핍에서의 장애를 특징으로 하는 복잡하고 이질적인 신경 발달 장애이다. 미국에서 ASD의 예상 유병률은 68 명 중 1 명 (CDC, 2014)이며 전 세계 인구의 1 %가 ASD를 가지고 있는 것으로 추정된다 (WHO, 2013).
ASD 자폐 범주성 장애의 핵심적인 사회적 의사 소통 및 반복적 결함에 대해 승인된 약리학적 치료가 존재하지 않으며, 이 장애는 여전히 충족되지 않은 의료 요구가 높은 영역이다. ASD 관련 증상에 대해 현재 승인된 치료법은 ASD 증상과 관련된 과민성 치료에 사용되는 항정신병약 (리스페리돈 및 아리피프라졸)으로 제한된다. 새로운 증거는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질 시스템인 GABA성 시스템이 ASD의 병태 생리학에서 핵심 역할을 한다는 것을 시사한다 (Dhossche et al., 2002; Pizzarelli 및 Cherubini, 2011; Robertson et al., 2016).
양전자 방출 단층 촬영 연구 (PET)와 자기 공명 분광법 (MRS)을 사용한 유전 및 영상 연구 모두 ASD에서 GABA성 신호의 변경을 제안한다. GABAA 수용체 결합은 [123I] -이오마제닐 PET를 사용하는 ASD 환자의 상부 및 내측 전두엽 피질에서 극적으로 감소하는 것으로 보고되었다 (Mori et al., 2012). 또한, 파일럿 [11C] -RO154513 PET 연구에서는 이 추적자의 결합이 감소되어 ASD에서 GABAA α5 수용체의 수준이 더 낮다는 것을 발견했다 (Mendez et al., 2012). MRS 연구는 ASD에서 GABA 수준이 변경된 것을 발견했으며 (Gaetz et al., 2014; Rojas et al., 2014) 특히 일부 최근 연구에서는 ASD를 갖는 어린이에서 감소된 GABA 및 변경된 체성감각 기능을 발견했다 (Puts et al., 2016, Robertson et al., 2016). 이러한 관찰에 따라 GABRB3 (DeLorey, 2005; Abrahams and Geschwind, 2008) 및 GABA 합성 효소, 글루탐산 탈탄산 효소 (GAD) 65 및 67을 포함한 GABAA 수용체 서브 유닛의 사후 감소된 발현이 자폐증에 걸린 환자의 정수리 및 소뇌 피질에서 발견되었다 (Fatemi et al., 2002). 중요하게도, GABA성 억제 활성의 감소가 ASD에서 높은 발작 발생률과 청각 촉각 과민증을 포함하여 관찰된 과흥분을 초래하는 것으로 제안되었다 (Rubenstein and Merzenich, 2003; Frye et al., 2016). 변경된 GABA성 기능은 영향을 받은 사람들의 최대 1/3에서 발생하는 ASD에서의 간질의 높은 동반 질환으로 입증된 발작 발생의 역치를 감소시킬 수 있다. 최종적으로, 비-선택적 BZD에 의한 GABAA 수용체 활성의 향상은 ASD의 마우스 모델에서 행동 결핍을 개선하는 것으로 나타났지만 GABAA α1 서브유닛에 의해 매개된 진정 작용으로 인해 매우 좁은 치료 마진이 관찰되었다 (Han et al., 2012, 2014; Soto et al. 2013). 이러한 발견은 GABAA α5 수용체를 통한 GABA성 전달의 재조정이 비-선택적 벤조디아제핀의 부작용없이 ASD의 증상을 개선할 수 있다는 개념을 뒷받침한다.
본 발명의 목적은 식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 그의 제조 그리고 GABAA α5 수용체 관련 질환 및 GABAA α5 수용체 활성의 조절로 치료될 수 있는 질환 또는 병태, 가령 알츠하이머병, 경도인지장애 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도이다. 본 발명의 화합물은 감마 아미노 부티르산 (GABA)의 주어진 EC20 농도에서 GABA 흐름 (클로라이드 유입)을 증가시켜 5-함유 GABAA 수용체의 기능을 향상시켜 선택적인 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절제 (PAMs)이다. 본 발명의 화합물은 선행기술의 화합물보다 더 높은 PAM 효과를 가진다. 바람직한 구체예에서 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유닛에 비해 α5 서브유닛에 대해 결합 선택적이다. α5-서브유닛 뇌 분포와 양립가능한, 선택적인 GABAA α5 PAMs는 비-선택적인 GABAA 조절제 (예를 들어 벤조디아제핀)의 부작용 없이 핵심 뇌 영역 (예를 들어 해마, 편도체, 중격핵 및 전액골 피질) 내 GABA 신호전달을 획복시킬 것이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 저 및 고 pH 조건에 대해 증가된 화학적 안정성을 가진다.
용어 “C1-6-알킬”은 1 내지 6 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C1-6-알킬의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정의 C1-6-알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소-부틸 및 tert-부틸이다. 더욱 특정의 예시는 메틸이다.
용어 “C1-6-알콕시”는 식 -O-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'은 C1-6-알킬 기이다. C1-6-알콕시 기의 예시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 특정의 예시는 tert-부톡시, 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시이다. 더욱 특정의 예시는 에톡시, 메톡시 및 tert-부톡시이다. 가장 특정의 예시는 tert-부톡시이다.
용어 “할로겐” 및 “할로”는 여기서 상호교환가능하게 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 특정의 할로겐은 플루오로 및 클로로를 포함한다.
용어 “할로-C1-6-알콕시”는 C1-6-알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알콕시 기를 지칭한다. 용어 “퍼할로-C1-6-알콕시”는 C1-6-알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알콕시 기를 지칭한다. 할로-C1-6-알콕시의 예시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸에톡시, 트리플루오로디메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정의 할로-C1-6-알콕시 기는 트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸에톡시 및 트리플루오로디메틸에톡시를 포함한다. 더욱 특정의 예시는 트리플루오로에톡시, 디플루오로에톡시 및 디플루오로메톡시이다.
용어 “할로-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. 용어 “퍼할로-C1-6-알킬-C1-6-알킬”은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 대체된 -C1-6-알킬-C1-6-알킬 기를 지칭한다. 할로-C1-6-알킬의 예시는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정의 할로-C1-6-알킬 기는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함한다. 더욱 특정의 할로-C1-6-알킬 기는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
용어 “히드록시”는 -OH 기를 지칭한다.
용어 “옥소”는 =O 기를 지칭한다.
용어 “히드록시-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 히드록시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. 히드록시-C1-6-알킬의 예시는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시메틸프로필 히드록시메틸에틸 및 히드록시부틸을 포함한다. 특정의 예시는 히드록시메틸프로필 및 히드록시메틸에틸을 포함한다.
용어 “아미노”는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 “C1-6-알콕시-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 C1-6-알콕시 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. 예시적 C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다.
용어 “카르보닐”은 -C(O)- 기를 지칭한다.
용어 “C1-6-알콕시카르보닐”은 식 -C(O)-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 C1-6-알콕시 기이다. C1-6-알콕시카르보닐 기의 예시는 R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시인 기를 포함한다. C1-6-알콕시카르보닐 기의 특정의 예시는 R'가 에톡시 또는 tert-부톡시인 것을 포함한다.
용어 식 -C(O)-R'의 “C1-6-알킬카르보닐”, 여기서 R'은 C1-6-알킬 기이다. C1-6-알킬카르보닐 기의 예시는 식 -C(O)-R'의 기를 포함하고, 여기서 R'는 메틸 또는 에틸이다. C1-6-알킬카르보닐 기의 특정의 예시는 식 -C(O)-R'의 기를 포함하고, 여기서 R'는 메틸이다.
용어 “시아노”는 -C≡N기를 지칭한다.
용어 “C3-8-시클로알킬”은 3 내지 8 링 탄소 원자의 1가 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소의 기를 지칭한다. 비시클릭은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 두 개의 포화 카르보사이클로 구성된 링 시스템을 의미한다. 모노시클릭 C3-8-시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 비시클릭 C3-8-시클로알킬의 예시는 스피로[3.3]헵타닐이다. 특정의 모노시클릭 C3-8-시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부타닐이다. 더욱 특정의 모노시클릭 C3-8-시클로알킬 기는 시클로프로필을 포함한다.
용어 “C3-8-시클로알콕시”는 식 -O-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 C3-8-시클로알킬 기이다. 시클로알콕시 기의 예시는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다. 특정의 예시는 시클로프로폭시이다.
용어 “C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시”는 C1-6-알콕시 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 C3-8-시클로알킬 기로 대체된 C1-6-알콕시 기를 지칭한다. C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시의 예시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로부틸에톡시, 시클로펜틸에톡시 및 시클로헥실에톡시를 포함한다. 특정의 예시는 시클로프로필에톡시를 포함한다.
용어 “C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 C3-8-시클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬의 예시는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸 및 시클로헥실에틸을 포함한다. 특정의 예시는 시클로프로필에틸이다.
용어 “C3-8-시클로알킬카르보닐”은 식 -C(O)-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 C3-8-시클로알킬 기이다. C3-8-시클로알킬카르보닐 기의 예시는 식 -C(O)-R'의 기를 포함하고, 여기서 R'는 시클로프로필이다. 특정의 예시는 R'가 시클로프로필인 것을 포함한다.
용어 “C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시카르보닐”은 식 -C(O)-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시 기이다. C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시카르보닐 기의 예시는 R'가 시클로프로필메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로부틸프로폭시 또는 시클로프로필부톡시인 기를 포함한다.
용어 “C3-8-시클로알킬아미노카르보닐”은 식 -C(O)NR'R''의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 H 및 R''은 C3-8-시클로알킬 기이다. C3-8-시클로알킬아미노카르보닐 기의 예시는 R'는 H 이고 R''가 시클로프로필 또는 시클로부틸인 기를 포함한다. 특정의 예시는 R'는 H 및 R''가 시클로프로필인 것을 포함한다.
용어 “C1-6-알킬-C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 적어도 하나가 C1-6-알킬-C3-8-시클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. 예시는 메틸시클로부틸메틸, 메틸시클로프로필메틸, 메틸시클로부틸에틸 및 메틸시클로프로필에틸을 포함한다.
용어 “C1-6-알킬-C3-8-시클로알킬카르보닐”은 식 -C(O)-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 C1-6-알킬-C3-8-시클로알킬 기이다. C1-6-알킬-C3-8-시클로알킬카르보닐의 예시는 메틸시클로프로필카르보닐 및 메틸시클로부틸카르보닐을 포함한다. 특정의 예시는 메틸시클로프로필카르보닐을 포함한다.
용어 “아릴”은 6 내지 10 탄소 링 원자를 포함하는 1가 방향족 카르보시클릭 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 아릴 기의 예시는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정의 아릴 기는 페닐을 포함한다.
용어 “아릴옥시”는 식 -O-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'은 아릴이다. 특정의 아릴옥시 기는 페녹시를 포함한다.
용어 “헤테로아릴”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고, 남은 링 원자는 탄소인, 5 내지 12 링 원자의 1가 방향족 헤테로시클릭 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이속사졸릴, 벤조푸라닐, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다. 특정의 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 옥사디아졸릴을 포함한다. 더욱 특정의 헤테로아릴 기는 피라졸릴을 포함한다.
용어 “헤테로아릴옥시”는 식 -O-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 헤테로아릴이다. R'의 특정의 예시는 피리디닐을 포함한다,
용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 3 헤테로원자를 포함하고, 남은 링 원자는 탄소인, 4 내지 11 링 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 비시클릭 링 시스템을 지칭한다. 비시클릭은 1 또는 2 개의 링 원자를 공통으로 갖는 두 개의 포화 카르보사이클로 구성된 링 시스템을 의미한다. 모노시클릭 포화 헤테로시클로알킬에 대한 예시는 4,5-디히드로-옥사졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 디아제파닐, 호모피페라지닐, 또는 옥사제파닐이다. 비시클릭 포화 헤테로시클로알킬에 대한 예시는 옥사비시클로[2.2.1]헵타닐, 옥사스피로[3.3]헵타닐, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-비시클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-비시클로[3.3.1]노닐이다. 부분 불포화 헤테로시클로알킬에 대한 예시는 디히드로푸릴, 이미다조리닐, 디히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-피리디닐, 또는 디히드로피라닐이다. 특정의 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 3,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.6]데카닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 및 아제티디닐이다. 더욱 특정의 예시는 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 심지어 더욱 특정의 예시는 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐을 포함한다. 가장 특정의 예시는 아제티디닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐을 포함한다.
용어 “헤테로시클로알킬-C1-6-알킬”은 C1-6-알킬 기의 수소 원자 중 하나가 헤테로시클로알킬 기로 대체된 C1-6-알킬 기를 지칭한다. 특정의 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 메틸옥세타닐 및 메틸테트라히드로피라닐이다.
용어 “헤테로시클로알콕시”는 식 -O-R'의 기를 지칭하고, 여기서 R'는 헤테로시클로알킬 기이다. 특정의 헤테로시클로알킬옥시는 테트라히드로푸라닐옥시이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 기타 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성과 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산 가령 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등 특히 염산, 및 유기 산 가령 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론신, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 등으로 형성된다. 또한 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기에 유리 산의 부가에 의해 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다. 식 (I)의 화합물의 특정의 약제학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물이, 생체 내에서 부모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공하기 위해 관능기에서 유도체화될 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예시는 생리학적으로 허용가능한 및 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 가령 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 부가적으로, 생체 내에서 부모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 일반식 (I) 또는 (II)의 화합물의 동등물은 본 발명의 범위 이내이다.
용어 "보호기" (PG)는 합성 화학에서 통상적으로 연관된 의미로 화학 반응이 다른 비보호 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다기능 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 적절한 지점에서 보호기을 제거할 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노 보호기, 카르복시 보호기 또는 히드록시 보호기이다. 특정의 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 및 벤질 (Bn) 기이다. 추가의 특정의 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기이다. 더욱 특정의 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 같다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL과 같다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 같다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분 입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
Cahn-Ingold-Prelog 협약에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S"구성일 수 있다.
또한 본 발명의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 특히 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CR4;
Y는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 다음으로부터 선택되고:
i) H, 및
ii) 할로겐;
R2는 다음으로부터 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C3-8-시클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬;
R3은 다음으로부터 선택되고:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬은 다음으로부터 선택됨:
a. 피롤리디닐,
b. 피페리디닐,
c. 모르폴리닐,
d. 피페라지닐,
e. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐,
f. 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐,
g. 3,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐,
h. 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐,
i. 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐,
j. 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴,
k. 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐,
l. 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐,
m. 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐,
n. 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐,
o. 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐,
p. 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐,
q. 5-옥사-2-아자스피로[3.6]데카닐,
r. 2-아자스피로[3.3]헵타닐,
s. 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐,
t. 2-아자스피로[3.5]노나닐,
u. 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐,
v. 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐,
w. 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐,
x. 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐,
y. 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 및
z. 아제티디닐);
ii) R9 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노;
iii) R11, R12 및 R13으로 치환된 페닐(여기서 R11, R12 및 R13은 다음으로부터 독립적으로 선택됨:
a. H,
b. C1-6-알콕시,
c. 할로-C1-6-알킬,
d. 할로-C1-6-알콕시, 및
e. 할로겐);
iv) R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로아릴(여기서 R11, R12 및 R13은 다음으로부터 독립적으로 선택됨:
a. H,
b. C1-6-알콕시,
c. C1-6-알킬,
d. 시아노,
e. C3-8-시클로알킬,
f. 할로-C1-6-알킬,
g. 할로-C1-6-알콕시,
h. R14 및 R15로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노,
i. C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬,
j. R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 R16, R17 및 R18은 H, 그리고 여기서 헤테로시클로알킬은 피페라지닐임),
k. 헤테로시클로알콕시(여기서 헤테로시클로알콕시는 R16, R17 및 R18로 치환되고, 여기서 R16, R17 및 R18은 H, 그리고 여기서 헤테로시클로알콕시는 테트라히드로푸라닐옥시임),
l. 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬(여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 R16, R17 및 R18로 치환되고, 여기서 R16, R17 및 R18은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i. H, 및
ii. C1-6-알킬;
여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 옥세타닐-C1-6-알킬임),
m. 할로겐;
(여기서 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐 및 피라졸릴로부터 선택됨);
R4는 다음으로부터 선택되고:
i) H, 및
ii) 할로겐;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) C1-6-알킬,
ii) C3-8-시클로알킬,
iii) 할로-C1-6-알킬, 및
iv) 할로겐;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C1-6-알콕시카르보닐,
v) 시아노,
vi) R22 및 R23으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노,
vii) C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨),
viii) C3-8-시클로알킬아미노카르보닐(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H임),
ix) C3-8-시클로알킬카르보닐(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨),
x) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬(여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨),
xi) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알콕시(여기서 R24, R25 및 R26은 H임),
xii) 아릴옥시(여기서 아릴은 R27, R28 및 R29로 치환되고, 여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. 할로겐;
여기서 아릴은 페닐임),
xiii) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴(여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. 알콕시;
여기서 아릴은 페닐임),
xiv) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴(여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. C1-6-알킬;
여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리디닐 및 옥사디아졸릴로부터 선택됨),
xv) 헤테로아릴옥시(여기서 헤테로아릴은 R27, R28 및 R29로 치환되고, 여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H,
b. C1-6-알킬, 및
c. 할로겐;
여기서 헤테로아릴은 다음으로부터 선택됨:
a. 피리디닐, 및
b. 피리다지닐),
xvi) 할로-C1-6-알콕시,
xvii) 할로-C1-6-알킬,
xviii) 할로겐,
xix) 옥소,
xx) 히드록시, 및
xxi) 히드록시-C1-6-알킬;
R9 및 R10은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 R30, R31 및 R32는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H, 및
ii) C3-8-시클로알킬;
여기서 헤테로시클로알킬은 아제티디닐 및 옥세타닐로부터 선택됨),
iv) 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬(여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 R30, R31 및 R32로 치환되고, 여기서 R30, R31 및 R32는 H이고, 여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 테트라히드로피라닐-C1-6-알킬임),
v) 히드록시-C1-6-알킬, 및
vi) C3-8-시클로알킬;
R14 및 R15는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬;
R22 및 R23은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) C1-6-알킬, 및
ii) C1-6-알킬카르보닐.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 다음으로부터 선택되고:
i) H, 및
ii) 할로겐;
R2는 다음으로부터 선택되고:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬;
R3은 다음으로부터 선택되고:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, 및
ii) R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로아릴;
R4는 H이고,
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬, 및
iii) 할로겐;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-시클로알킬,
v) C3-8-시클로알콕시,
vi) 할로-C1-6-알콕시,
vii) 할로-C1-6-알킬,
viii) 할로겐;
R11, R12 및 R13은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) C1-6-알킬,
ii) H,
iii) C3-8-시클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬;
R24, R25 및 R26은 H이다.
본 발명의 더욱 추가의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 다음으로부터 선택되고:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬;
R3은 다음으로부터 선택되고:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬은 피페라지닐, 아제티디닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 모르폴리닐 및 2-아자스피로[3.3]헵타닐으로부터 선택됨), 및
ii) R11, R12 및 R13으로 치환된 피라졸릴;
R4는 H이고;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) C1-6-알킬,
ii) 할로-C1-6-알킬, 및
iii) 할로겐;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-시클로알킬,
v) C3-8-시클로알콕시,
vi) 할로-C1-6-알콕시,
vii) 할로-C1-6-알킬,
viii) 할로겐;
R11, R12 및 R13은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) C1-6-알킬,
ii) H,
iii) C3-8-시클로알킬, 및
iv) 할로-C1-6-알킬;
R24, R25 및 R26은 H이다.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 N이고;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 H;이고
R2은 C1-6-알킬이고;
R3은 R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) C1-6-알킬, 및
ii) 할로겐;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-시클로알킬,
v) C3-8-시클로알콕시,
vi) 할로겐;
R24, R25 및 R26은 H이다.
본 발명의 가장 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 N이고;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 H이고;
R2는 메틸이고;
R3은 R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로시클로알킬은 피페라지닐, 아제티디닐, 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고;
R4는 H이고;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) 메틸, 및
ii) 클로로;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H,
ii) 메틸,
iii) tert-부톡시,
iv) 시클로프로필,
v) C3-8-시클로알콕시,
vi) 플루오로;
R24, R25 및 R26은 H이다.
본 발명의 더욱 가장 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 N이고;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 H이고;
R2은 C1-6-알킬이고;
R3은 R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) C1-6-알킬, 및
ii) 할로겐;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) C1-6-알콕시,
ii) H,
iii) 할로겐.
본 발명의 더욱 가장 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서
W는 CR4이고;
Y는 N이고;
Z는 다음으로부터 선택되고:
i) N, 및
ii) CH;
R99는 H이고;
R2는 메틸이고;
R3은 다음으로부터 선택되고:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 아제티디닐, 및
ii) R6, R7 및 R8로 치환된 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐;
R4는 H이고;
R5는 다음으로부터 선택되고:
i) 메틸, 및
ii) 플루오로;
R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) tert-부톡시,
ii) H,
iii) 플루오로.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 화합물은 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 W는 CR4이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 Y는 N이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R99는 H 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R99는 H이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 H, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R2은 C1-6-알킬이다.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R2는 메틸이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 다음으로부터 선택된다:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, 및
ii) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로아릴.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 다음으로부터 선택된다:
i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 헤테로시클로알킬은 다음으로부터 선택됨:
a. 피롤리디닐,
b. 피페리디닐,
c. 모르폴리닐,
d. 피페라지닐,
e. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐,
f. 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐,
g. 3,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐,
h. 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐,
i. 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐,
j. 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴,
k. 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐,
l. 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐,
m. 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐,
n. 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐,
o. 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐,
p. 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐,
q. 5-옥사-2-아자스피로[3.6]데카닐,
r. 2-아자스피로[3.3]헵타닐,
s. 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐,
t. 2-아자스피로[3.5]노나닐,
u. 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐,
v. 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐,
w. 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐,
x. 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐,
y. 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 및
z. 아제티디닐); 및
ii) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로아릴(여기서 헤테로아릴은 다음으로부터 선택된
a. 피리디닐,
b. 이미다조[1,2-a]피리디닐, 및
c. 피라졸릴).
본 발명의 더욱 추가의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, 여기서 헤테로시클로알킬은 다음으로부터 선택된다:
i) 모르폴리닐,
ii) 피페라지닐,
iii) 아제티디닐, 및
iv) 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R3은 R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, 여기서 헤테로시클로알킬은 다음으로부터 선택된다:
i) 아제티디닐, 및
ii) 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 것을 제공하고, 여기서 R4는 H 및 할로겐이다.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 것을 제공하고, 여기서 R4는 H이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)에 따르는 화합물을 제공하고, 여기서 R5는 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로-C1-6-알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R5은 C1-6-알킬 또는 할로겐이다.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, R5는 메틸 또는 클로로이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R6, R7 및 R8은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H;
ii) C1-6-알킬;
iii) C1-6-알콕시;
iv) C1-6-알콕시카르보닐;
v) 시아노;
vi) R22 및 R23으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노;
vii) C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨);
viii) C3-8-시클로알킬아미노카르보닐(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H임);
ix) C3-8-시클로알킬카르보닐(여기서 C3-8-시클로알킬은 R24, R25 및 R26으로 치환되고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨);
x) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬(여기서 R24, R25 및 R26은 H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택됨);
xi) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알콕시(여기서 R24, R25 및 R26은 H임);
xii) 아릴옥시(여기서 아릴은 R27, R28 및 R29로 치환되고, 여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. 할로겐;
여기서 아릴은 페닐임);
xiii) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴(여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. 알콕시;
여기서 아릴은 페닐임);
xiv) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴(여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H, 및
b. C1-6-알킬,
여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리디닐 및 옥사디아졸릴로부터 선택됨);
xv) 헤테로아릴옥시(여기서 헤테로아릴은 R27, R28 및 R29로 치환되고, 여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
a. H,
b. C1-6-알킬, 및
c. 할로겐;
여기서 헤테로아릴은 다음으로부터 선택됨:
a. 피리디닐, 및
b. 피리다지닐);
xvi) 할로-C1-6-알콕시;
xvii) 할로-C1-6-알킬;
xviii) 할로겐;
xix) 옥소;
xx) 히드록시; 및
xxi) 히드록시-C1-6-알킬.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 다음으로부터 선택된다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시,
iv) C3-8-시클로알킬,
v) C3-8-시클로알콕시, 및
vi) 할로겐.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 다음으로부터 선택된다:
i) C1-6-알콕시, 및
ii) 할로겐.
본 발명의 가장 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R6은 다음으로부터 선택된다:
i) tert-부톡시, 및
ii) 플루오로.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R7은 다음으로부터 선택된다:
i) H,
ii) C1-6-알킬, 및
iii) 할로겐.
본 발명의 더욱 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R7은 H이다.
본 발명의 추가 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R8은 H이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 것을 제공하고, 여기서 R9 및 R10은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬(여기서 R30, R31 및 R32는 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
i) H, 및
ii) C3-8-시클로알킬;
여기서 헤테로시클로알킬은 아제티디닐 및 옥세타닐로부터 선택됨),
iv) 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬(여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 R30, R31 및 R32로 치환되고, 여기서 R30, R31 및 R32는 H이고, 여기서 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬은 테트라히드로피라닐-C1-6-알킬임),
v) 히드록시-C1-6-알킬, 및
vi) C3-8-시클로알킬이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 것을 제공하고, 여기서 R14 및 R15는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R22 및 R23은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) C1-6-알킬, 및
ii) C1-6-알킬카르보닐.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R24, R25 및 R26은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H, 및
ii) C1-6-알킬.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R24, R25 및 R26은 H이다.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R27, R28 및 R29는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H,
ii) C1-6-알킬,
iii) C1-6-알콕시, 및
iv) 할로겐.
본 발명의 특정의 구체예는 여기서 기술된 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서 R30, R31 및 R32는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
i) H, 및
ii) C3-8-시클로알킬.
여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정의 예시는 다음으로부터 선택된다:
N-메틸-N-((3S)-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-메틸-N-((3R)-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
5-((3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-((3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
에틸 1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-모르폴리노피리다진-3(2H)-온;
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(tert-부틸)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-이소프로필-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-에틸-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
tert-부틸 4-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-모르폴리노피리다진-3(2H)-온;
5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;
5-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-시클로프로필-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온;
7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온;
5-(디메틸아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
(S)-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드;
(S)-N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드;
5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(4-시클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(4-시클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
5-(4-플루오로페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-플루오로페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-메톡시페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(메틸아미노)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-에톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)아제티딘-3-카르보니트릴;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(3-(tert-부톡시)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(2-메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(2-메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-페녹시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(디메틸아미노)-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸피라졸-4-일)피리다진-3-온;
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리다진-3-온;
5-(4-이소프로폭시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
2-에틸-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((3aS,6aS)-테트라히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤-4(5H)-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-((3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-에톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-메톡시-2-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-클로로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(4-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(3-메톡시피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
5-(6-(메틸아미노)-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피롤리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-에틸-4-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-((2S,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2S,3S)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-프로필피라졸-4-일)피리다진-3-온;
6-(1-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-피리다진-4-일)피리딘-2-카르보니트릴;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
2-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-7-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-7-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-시클로부톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로부톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(3-(tert-부톡시)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S 또는 R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((6-메톡시-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3(2H)-온;
4-클로로-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
4-클로로-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메틸피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(3-클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S) 또는 (2R,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R) 또는 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S) 또는 (2R,3R)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-시클로프로필피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(4-(5-클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R) 또는 (2S,3S)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S 또는 R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(3-메틸피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-클로로피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(5-메틸피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-메톡시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(3-메톡시피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(1-메틸시클로프로폭시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-5-(7-에틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
5-(6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(6-(디플루오로메톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.6]데칸-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-((4S)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-((4R)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
여기서 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 추가적 특정의 예시는 다음으로부터 선택된다:
5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
또한 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 특정의 예시는 다음으로부터 선택된다:
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조 공정도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반적인 도식으로 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당업자에게 알려져 있다. 공정의 다음 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 전에 반대로 지시되지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 업계에서의 숙련가에게 알려져 있다. 반응 순서는 반응식 1-7에 표시된 순서에 국한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 상세한 설명과 실시예에서 언급된 참고문헌에서 기술된 방법, 또는 업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 식 (I) 및 (II)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 다음 반응식 1 - 6 및 298개의 특이적 실시예에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당업자에게 알려져 있다. 공정의 다음 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 전에 반대로 지시되지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 업계에서의 숙련가에게 알려져 있다. 반응 순서는 반응식 1-6에 표시된 순서에 국한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 상세한 설명과 실시예에서 언급된 참고문헌에서 기술된 방법, 또는 업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 아래에서 기술된 공정 (반응식 1)에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00003
반응식 1: 피리다진온의 합성; 여기서 모든 정의는 위에서 및 청구범위에서 기술된 바와 같다
반응식 1에 따라서, (I) 또는 (II)의 화합물은 염기 (예를 들어 K2CO3)의 존재 하에서 알킬 클로라이드 (III) 또는 (IV) 및 식 (V)의 피리다진온 사이에서의 단순 N-알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
알킬 클로라이드 (III) 또는 (IV)의 합성은 반응식 2에서 강조된다.
Figure pct00004
반응식 2: 알킬 클로라이드 (III) 또는 (IV)의 합성; 여기서 모든 정의는 위에서 및 청구범위에서 기술된 바와 같다
상업적으로 이용가능한 알데히드 (1a) 또는 (1b)는 염기 (예를 들어 NaOH 또는 Et3N)의 존재 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리에 의해 상응하는 옥심 (2)으로 전환된다. N-클로로숙신이미드 (NCS)를 사용한 친전자성 염소화 이후, 염기 (Et3N)의 존재 하에서 중간체 클로로-옥심 (3)은 쉽게 이용가능한 에나민 (4) 또는 엔올 (5)과 1,3-2극성 시클로부가 반응을 거쳐 식 (6)의 이속사졸을 얻는다. 알콜 (8)로의 그의 환원은 제어된 온도에서 LiAlH4 또는 DIBAL-H로 직접 또는 그의 상응하는 카르복실산 (7)으로의 가수분해, 이후 염기 (Et3N)의 존재 하에서 에틸 클로로포르메이트로 처리에 의해 환원 (NaBH4)을 통해 2-단계로 달성될 수 있다. 소정의 알킬 클로라이드 (III) 또는 (IV)로의 최종 전환은 티오닐 클로라이드에의 노출에 의해 달성된다.
Figure pct00005
반응식 3: 빌딩 블록 (A-Z)의 합성
편리하게, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 알킬 클로라이드 (III) 또는 (IV)는 염기 (K2CO3)의 존재 하에서 상업적으로 이용가능한 4-클로로-1H-피리다진-6-온 (9)과 반응시켜 벤치 안정한 5-클로로 피리다진온 빌딩 블록 (A-Z)을 얻을 수 있다.
Figure pct00006
반응식 4: 빌딩 블록 (A-Z)으로부터 피리다진온 (I) 또는 (II)의 합성; 여기서 R3은 1 또는 2 개의 치환기 또는 치환된 헤테로시클로알킬에 의해 질소 원자 상에서 치환된 아미노이고; 모든 다른 정의는 위에서 및 청구범위에서 기술된 바와 같다
R3은 질소인 본 발명의 특정의 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 피리다진온은 빌딩 블록 (A-Z) 및 매우 다양한 헤테로시클로알킬 아민을 포함하는 1차 (R9 = H) 또는 2차 아민 HNR9R10 사이에서의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 제조될 수 있다 (반응식 4).
Figure pct00007
반응식 5: 빌딩 블록 (A-Z)으로부터 피리다진온 (I) 또는 (II)의 합성; 여기서 R3은 아릴 또는 헤테로아릴; 모든 다른 정의는 위에서 및 청구범위에서 기술된 바와 같다
R3은 헤테로아릴 또는 아릴인 본 발명의 추가 구체예에서, 식 (I) 또는 (II)의 피리다진온은 아릴-클로라이드 빌딩 블록 (A-Z) 및 상업적으로 이용가능한 보론산 또는 보란사이에서의 팔라듐-매개된 스즈키 커플링 반응에 의해 얻을 수 있다 (반응식 5).
Figure pct00008
반응식 6: 피리다진온 (I)의 대안적 합성; 여기서 R3은 아릴 또는 헤테로아릴; 모든 다른 정의는 위에서 및 청구범위에서 기술된 바와 같다
대안적으로, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 아릴-클로라이드는 팔라듐-매개된 공정에 의해 상응하는 보론산으로 전환될 수 있고 이후의 상업적으로 이용가능한 아릴 브로미드와의 스즈키 커플링에서 사용되어 식 (I)의 피리다진온을 얻는다.
또한 본 발명의 구체예는 식 (III) 또는 (IV)의 화합물의 염기, 특히 K2CO3의 존재 하에서 식 (V)의 화합물과의 반응을 포함하는 상기 정의된 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제조하는 공정이다.
Figure pct00009
여기서 R2, R3, R5, R99, W, Y 및 Z는 여기서 정의된 바와 같다.
또한 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서의 사용을 위한, 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물이다.
유사하게 본 발명의 목적은 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 특정의 구체예는 알츠하이머병, 경도인지장애 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애, 더욱 특히 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 및 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료 또는 예방, 더욱 특히 치료를 위한 여기서 기술된 바와 같은식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 경도인지장애 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애, 더욱 특히 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 및 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료 또는 예방, 더욱 특히 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 목적은 효과적인 양의 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)에 따르는 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물을 투여하는 것를 포함하는 알츠하이머병, 경도인지장애 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애 (PTSD), 근위축성 측색 경화증 (ALS), 취약 X 장애, 더욱 특히 자폐 범주성 장애 (ASD), 안젤만 증후군, 알츠하이머병, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상 및 외상-후 스트레스 장애 (PTSD)의 치료 또는 예방, 더욱 특히 치료를 위한 방법이다.
또한 본 발명의 구체예는 기술된 공정 중 어느 하나에 따라서 제조된, 여기서 기술된 바와 같은 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 더욱 특히 식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
막 제조 및 결합 분석
α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트 (안정적으로 형질 감염) 또는 인간 (일시적으로 형질 감염) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 결합하고, GABAA 수용체 서브유닛에서의 화합물의 친화력은 [3H] 플루마제닐 (85 Ci/mmol; Roche)의 경쟁에 의해 측정했다.
세포 펠릿을 Krebs-tris 완충액 (4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM Tris; pH 7.5; 결합 분석 완충액)에 현탁하고, 얼음 위에서 약 20 초 동안 폴리트론에 의해 균질화시키고, 4 °C에서 60 분 동안 원심 분리했다 (50000g; Sorvall, 로터: SM24 = 20000rpm). 세포 펠릿을 Krebs-tris 완충액에 재현탁하고 얼음 위에서 약 15 초 동안 폴리트론에 의해 균질화시켰다. 단백질을 측정하고 (Bradford 방법, Bio-Rad) 1 mL의 분취량을 준비하여 -80 °C에서 보관했다.
방사성 리간드 결합 분석을 100 mL의 세포 막, α1, α2, α3 서브유닛에 대해 1 nM 및 α5 서브유닛에 대해 0.5 nM 농도의 [3H]-플루마제닐 및 10-10-3 x 10-6 M 범위 내 시험 화합물을 함유한 200 mL (96-웰 플레이트) 부피 내에서 수행했다. 비특이적 결합은 10-5 M 디아제팜에 의해 정의되고 대표적으로 총 결합의 5% 미만을 나타냈다. 분석을 4 °C에서 1 시간 동안 평형 상태로 배양하고 Packard 수확기를 사용하여 여과하고 얼음-냉 세척 완충액 (50mM Tris; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 단일 필터 (Packard)에 수확했다. 건조 후, 액체 섬광 계수로 필터 잔류 방사능을 검출했다. Ki 값은 Excel-Fit (Microsoft)를 사용하여 계산되었으며 두 결정치의 평균이다.
첨부된 실시예의 화합물은 전술한 분석에서 시험되었고, 바람직한 화합물은 100 nM 이하의 인간 GABAA 수용체의 α5 서브 유닛으로부터 [3H] -플루마제닐의 치환에 대한 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 가장 바람직한 것은 Ki (nM)가 35 미만인 화합물이다. 바람직한 실시 양태에서 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브 유닛에 비해 α5 서브 유닛에 대해 결합 선택적이다. 인간 (h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 결합 친화도를 측정하는 상기 기술된 분석에 의해 수득된 대표적인 시험 결과가 하기 표에 제시되어 있다.
GABA A 수용체의 기능적 발현:
제노푸스 난모 세포 제조
GABAA 수용체 서브유닛을 암호화하는 클로닝된 mRNA의 발현을 위해 성숙 단계 V-VI의 제노푸스 라에비스 난모 세포를 사용했다. RNA 미세 주입을 위해 준비된 난모세포를 Ecocyte, Castrop-Rauxel, Germany에서 구입하여 변형된 Barth 배지 (mM 단위 조성: NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 2.4, HEPES 10, MgSO4 0.82, CaNO3 0.33, CaCl2 0.33, pH = 7.5)에 20 °C에서 실험까지 보관했다.
제노푸스 난모 세포 미세 주입
미세 주입 및 전기생리학적 기록을 위해 자동화 기기 (Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Reutlingen, Germany)에서 사용하기 위해 96 웰 플레이트에 난모 세포를 플레이팅했다. 소정의 GABAA 수용체의 서브유닛에 대한 RNA 전사체를 포함하는 약 50 nl의 수용액을 각 난모세포에 주입했다. RNA 농도는 0.3 ~ 16 ng /μl /서브 유닛 범위였으며 적절한 크기의 GABA 반응 및 참고 조절제, GABAA 수용체 벤조디아제핀 (BZD) 결합 부위에서의 베타볼린 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)인 베타-CCM (β-CCM) 또는 GABAA 수용체 벤조디아제핀 (BZD) 결합 부위에서 벤조디아제핀 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)인 미다졸람의 최대 효과를 얻도록 파일럿 실험에서 조정했다. RNA를 코딩하는 γ2서브유닛의 농도는 일반적으로 다른 서브유닛을 코딩하는 RNA보다 5 ~ 10 배 더 높았다. 난모세포는 변형된 Barth 배지 (mM 단위 조성: NaCl 88, KCl 1, NaHCO3 4, HEPES 10, MgSO4 0.82, CaNO3 0.33, CaCl2 0.33, pH = 7.5)에 실험 전까지 20 °C에서 보관했다.
전기 생리학
전기 생리학적 실험은 mRNA 미세 주입 후 3 ~ 5 일에 수행되었다. 실험 동안 난모세포를 NaCl 90, KCl 1, HEPES 5, MgCl2 1, CaCl2 1 (pH 7.4)을 포함하는 용액 (mM 단위)에 의해 지속적으로 과융합시켰다. 난모세포를 KCl 1M + K- 아세테이트 1.5M을 포함하는 용액으로 채워진 두 개의 유리 미세 전극 (저항: 0.4MΩ)에 의해 찌르고 -80mV로 전압 클램프시켰다. 기록은 Roboocyte 2-전극 전압 클램프 시스템 (Multichannelsystem)을 사용하여 실온에서 수행했다. 1.5 분의 초기 평형 기간 후 GABA를 최대 전류 반응 (EC20)의 약 20 %를 유발하는 농도에서 1.5 분 동안 첨가했다. 2.5 분의 또 다른 휴식 간격 후에 GABA를 다시 추가하여 유사한 진폭과 모양의 반응을 불러 일으켰다. 이 두 번째 GABA 적용 개시 0.5 분 후, GABA가 여전히 존재하는 동안 약 30 배의 Ki에 상응하는 농도의 시험 화합물을 첨가했다. GABA 적용 전후 및 전후에 전류 트레이스를 10Hz의 디지털화 속도로 기록했다.
각 화합물과 농도는 최소 3 개의 난모세포에서 시험했다. 상이한 화합물 농도에 대해 상이한 난모세포를 사용했다. 음성 알로스테릭 조절제인 β-CCM 또는 양성 알로스테릭 조절제인 미다졸람을 각 96 웰 플레이트에서 몇 개의 (3-6) 난모세포에서 최대 효과에서의 양성 대조군에 대해 시험했다. β-CCM은 GABA 유발 전류를 약 50 % (약 0.5 배 증가) 억제한 반면, 미다졸람은 GABA 유도 전류를 약 150 % (약 2.5배 증가) 강화했다.
데이터 분석
분석을 위해 첫 번째 및 두 번째 GABA 응답의 디지털화된 전류 트레이스를 중첩시키고 필요한 경우 최대 진폭과 동일하게 조정했다. 시험 화합물 적용 시간 간격 동안 두 반응 사이의 비율을 점별로 계산했다. 생성된 "비율 추적"의 극한값은 "GABA EC20의 % 조절"(100 * (배 증가 -1))로 표현된 화합물의 효능 ("배 증가")으로 취해졌다. 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1
Figure pct00010
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Figure pct00025
WO2009/071476은 실시예 309로서 참고 화합물 RO-309를 개시한다.
WO2009/071477은 실시예 35로서 참고 화합물 RO-035, 실시예 36으로서 RO-036, 실시예 39로서 RO-039 및 실시예 96으로서 RO-096을 개시한다.
GABAA 수용체 α5β3γ2서브유닛에 대한 그의 친화도 그리고 GABAA α5β3γ2과발현 난모 세포에서의 그의 효능에 대해 상기 참고 화합물을 또한 시험했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2
Figure pct00026
Figure pct00027
식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제 (예를 들어 약제학적 제제)의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 가령 경구 (예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강 (예: 비강 스프레이 형태), 직장 (예: 예를 들어 좌약 형태) 또는 국소 안구 (예: 용액, 연고, 겔 또는 수용성 중합체 삽입물의 형태)로 내부적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 근육 내, 정맥 내 또는 안구 내 (예를 들어 멸균 주사 용액의 형태로)와 같은 비경구적으로 수행될 수 있다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르 산 또는 이의 염 등이 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다.
좌약에 적합한 보조제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제제에 적합한 보조제는 예를 들어 시클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
더욱이, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 점증제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 치료적으로 유용한 다른 물질을 포함할 수도 있다.
복용량은 넓은 한계에 따라 다를 수 있으며 물론 각 특정 경우의 개별 요구 사항에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg (예를 들어, 1 인당 약 300mg)이며, 바람직하게는 1-3 개별 투여량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제형은 0.001 중량 % 내지 15 중량 %의 약제를 함유할 수 있으며 필요한 용량은 0.1 내지 25 mg 일 수 있으며 1 일 또는 주당 단일 용량으로 또는 주당 일일 다중 투여량 (2 내지 4 회), 또는 주당 다중 투여량으로 여러 번 투여될 수 있다. 그러나, 이것이 표시되는 경우 본원에 제공된 상한 또는 하한을 초과할 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조:
다음 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다.
Figure pct00028
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합 및 정제수로 과립화.
2. 과립을 50°C에서 건조.
3. 적절한 밀링 장비를 통해 과립을 통과시킴.
4. 성분 5를 부가 및 3분 동안 혼합; 적절한 프레스 상에서 압축.
다음 조성의 캡슐이 제조된다:
Figure pct00029
제조 절차
1. 적절한 믹서 내에서 30 분 동안 성분 1, 2 및 3 혼합.
2. 성분 4 및 5 부가 및 3 분 동안 혼합.
3. 적절한 캡슐 내로 충전.
식 I의 화합물 락토스 및 옥수수 전분을 일단 믹서 내에서 및 이후 내에서 분쇄기 혼합한다. 혼합물을 믹서로 보내고; 탈크를 거기에 부가하고 대략 혼합한다. 혼합물은 적절한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 내로 기계에 의해 충전한다.
다음 조성의 주사 용액이 제조된다:
Figure pct00030
본 발명은 제한적인 특징이 없는 실시예에 의해 이하에서 예시된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득될 수 있다.
실시예
빌딩 블록 A
5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00031
a) (3 E )-6-메틸피리딘-3-카브알데히드 옥심
메탄올 (35 mL) 내 6-메틸니코틴알데히드 (9.86 g, 77.3 mmol)의 용액에 질소 하에서 히드록실아민 (물 내 50 wt. %, 5.93 mL, 101 mmol)을 부가했다. 얻어진 현탁액을 3 h 동안 40 °C에서 및 20 h 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서 회전 증발에 의한 농축에 의해 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (10.89 g, 98 %). MS (ESI): 137.0 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (95 mL) 내 (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 (10.89 g, 80.0 mmol)의 용액에 6 °C에서 N-클로로숙신이미드 (11.7 g, 88.0 mmol)를 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물의 색깔은 황색에서 오렌지색으로 변하고 반응을 실온까지 데워지도록 방치했다. 1 h 후, 혼합물을 50 °C까지 2 h 동안 가열했다. 얻어진 갈색 현탁액을 6 °C까지 냉각하고 이후 (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (17.6 g, 96.0 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 50 °C에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각 후, 물 (95 mL)을 한방울씩 부가하고 얻어진 갈색 현탁액을 하소된 퍼넬을 통해 여과했다. 잔사를 물로 세척하고 이후 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (11.80 g, 60 %). MS (ESI): 247.1 ([M+H]+).
c) (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올
테트라히드로푸란 (160 mL) 내 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (11.8 g, 47.9 mmol)의 용액에 2 °C에서 질소 하에서 20 분의 기간에 걸쳐 리튬 알루미늄 히드리드 (2.55 g, 67.1 mmol)를 부가했다. 4 °C에서 1.5 h 동안 교반 후, 물 (2.61 mL)을 조심스럽게 부가하고 혼합물을 수성 NaOH (15 wt. %, 2.61 mL)의 부가에 의한 켄칭 전에 추가로 50 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (7.8 mL)의 부가 전에 30 분 동안 실온에서 교반했다. 1 h 동안 교반 후, 얻어진 현탁액을 하소된 퍼넬을 통해 여과하고 잔사를 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 세척하고 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (9.08 g, 93 %). MS (ESI): 205.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸
디클로로메탄 (3.2 mL) 내 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 (360 mg, 1.76 mmol)의 교반 현탁액에 질소의 분위기 하에서 15 분 동안 0 °C에서 티오닐 클로라이드 (257 μL, 3.53 mmol)를 한방울씩 부가했다. 이후 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 수소 카르보네이트의 1M 용액 (20mL)의 한방울씩 부가에 의해 염기성화했다. 이후 유기 층을 물로 세척하고 (30 mL) 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다 (3x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (391 mg, 100 %). MS (ESI): 223.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 (870 mg, 3.91 mmol), 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (663 mg, 5.08 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.35 g, 9.77 mmol)의 혼합물에 아세톤 (15 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (1.17 g, 94 %). MS (ESI): 317.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 B
5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00032
a) 에틸 4-플루오로-3-옥소-부타노에이트
무수 디에틸 에테르 (100 mL) 내 에틸 아세테이트 (9.59 g, 10.7 mL, 109 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에서 -78 °C에서 (CO2-아세톤 배쓰) 30 분에 걸쳐 LDA (시클로헥산/에틸벤젠/THF 내 2.0 M 용액, 59 mL, 118 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 2 h 동안 -78 °C에서 교반하고 이후 에틸 2-플루오로아세테이트 (10.5 g, 9.62 mL, 99 mmol)를 15 분에 걸쳐 부가했다. CO2-아세톤 배쓰를 제거하고 반응을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응을 냉 수성 HCl (10 wt. %, 100 mL) 내로 천천히 붓고 디에틸 에테르로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (30 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 35 °C에서 감압 하에서 (650 mbar-200 mbar) 증발시켰다. 얻어진 무색 액체를 증류에 의해 감압에서 30 cm 비그럭스 칼럼을 사용하여 정제했다. 13 mbar에서 71 °C (증기 온도)에서 수집된 분획으로 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (12.67 g, 86 %). MS (ESI): 149.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 (6.7 mL) 내 (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 (1.00 g, 7.34 mmol)의 교반 용액에 6 °C에서 N-클로로숙신이미드 (1.10 g, 8.08 mmol)를 부가했다. 30 분 후, 혼합물을 50 °C까지 1 h 동안 가열하고 이후 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 얻어진 잔사 (클로로-옥심)를 에탄올 (6.7 mL) 내에 용해시키고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 별도의 플라스크 내에서, 트리에틸아민 (2.05 mL, 14.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (6.6 mL) 내 에틸 4-플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.65 g, 7.34 mmol)의 용액에 부가하고 얻어진 현탁액을 실온에서 교반했다. 30 분 후, 현탁액을 0 °C까지 냉각하고 에탄올 내 클로로-옥심의 이전에 제조된 현탁액을 캐눌라를 통해 천천히 부가했다. 얻어진 황색 현탁액을 3 h 동안 실온에서 교반했다. 반응을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0% 내지 50% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 57 %). MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
c) (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올
무수 톨루엔 (4 mL) 내 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (404 mg, 1.53 mmol)의 교반 현탁액에 -78 °C에서 DIBAL-H (1.0 m 톨루엔 내, 1.84 mL, 1.84 mmol)를 한방울씩 부가했다. 반응을 에틸 아세테이트 (0.5 mL)의 부가에 의한 켄칭 전에 -78 °C에서 30 분 동안 교반했다. 15 분 후, 반응을 0 °C까지 데워지도록 방치하고 포화 수성 소듐 비카르보네이트 (5 mL)를 부가했다. 혼합물을 강하게 20 분 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (193 mg, 57 %). MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.207 g, 99 %) 이를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 241.0 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 (218 mg, 0.906 mmol), 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (142 mg, 1.09 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.376 g, 2.72 mmol)의 혼합물에 아세톤 (2.5 mL) 및 DMF (0.25 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C까지 1 h 동안 가열했다. 얻어진 현탁액을 하소된 퍼넬 상에서 여전히 뜨거운 상태에서 여과하고 아세톤 (10 mL) 이후 에틸 아세테이트 (10 mL)로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 80 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 결정성 고체로서 얻었다 (165 mg, 54 %). MS (ESI): 335.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 C
5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00033
a) (3 E )-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 A a의 실험과 유사하게, 6-메틸니코틴알데히드 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (10.94 g, 96 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트를, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 대신 (3E)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데히드 옥심을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (7.95 g, 96 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 301.1 ([M+H]+).
c) 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산
테트라히드로푸란 (21 mL), 메탄올 (21 mL) 및 물 (21 mL)의 혼합물 내 에틸 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (5.91 g, 19.7 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 리튬 히드록사이드 1수화물 (2.03 g, 48.4 mmol)을 부가했다. 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -0 °C까지 재냉각하고 이후 수성 시트르산 (5 wt. %)으로 pH 약 5로 산성화했다 (침전물을 형성). 유기 용매를 회전 증발에 의해 감압 하에서 제거했다. 얻어진 수성 현탁액을 0 °C까지 냉각하고 이후 하소된 퍼넬 상에서 여과했다. 수집된 고체를 얼음 냉수 (50 mL)로 헹구고 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (4.88 g, 91 % 수율). MS (ESI): 273.1 ([M+H]+).
d) (5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 E c의 실험과 유사하게, 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산 대신 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산을 표제 화합물로 전환시켰고 (3.87 g, 84 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 259.1 ([M+H]+).
e) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.206 g, 96 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 277.0 ([M+H]+).
f) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.142 g, 71 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 371.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 D
5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00034
a) ( E )-6-클로로니코틴알데히드 옥심
아세토니트릴 (1 mL) 내 6-클로로니코틴알데히드 (100 mg, 0.706 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (73.6 mg, 1.06 mmol) 및 3염기성 포타슘 포스페이트 (75 mg, 0.353 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 물 (0.2 mL)의 부가 전에 교반했다. 1 h 후, 얻어진 현탁액을 물 (5 mL)로 희석하고 고체를 하소된 퍼넬 상에서 여과를 통해 수집하고 이후 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (57 mg, 51 %). MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트를, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 대신 (E)-6-클로로니코틴알데히드 옥심을 사용하여, 표제 화합물로 전환시켰고 (92 mg, 78 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
c) (3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 내 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트 (77 mg, 0.289 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 DIBAL-H (헥산 내 1.0 M, 0.924 mL, 0.924 mmol)를 한방울씩 부가했다. 얻어진 옅은 황색 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 -0 °C까지 재냉각 (얼음 배쓰) 전에 4.5 h 동안 교반하고 수성 Na/K 타르트레이트 (10 wt. %, 7 mL)의 부가에 의한 켄칭했다. 혼합물을 강하게 실온에서 (얼음 배쓰 제거하고) 30 분 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석했다. 수성 암모늄 클로라이드 (20 wt. %, 3 mL) 및 수성 HCl (1.0 M, 1 mL)의 부가 후 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 15 mL). 조합시킨 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0% 내지 100% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (48 mg, 74 %). MS (ESI): 225.0 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (44 mg, 88 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 243.0 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸 (100 mg, 0.411 mmol), 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (78.5 mg, 0.601 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (171 mg, 1.23 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (2 ml) 내에 현탁했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 35 분 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 50 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (108 mg, 78 %) MS: 337.0; 339.1 [M+H]+; 359.0 [M+Na]+.
빌딩 블록 E
5-클로로-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00035
a) 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심을, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신 에틸 (E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (2.45 g, 57 %) 이를 옅은 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 233.1 ([M+H]+).
b) 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산
빌딩 블록 C c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (1.48 g, 70 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 205.0 ([M+H]+).
c) (3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올
무수 테트라히드로푸란 (24 mL) 내 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산 (1.48 g, 7.25 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.9 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 -15 °C (NaCl/얼음 배쓰)까지 냉각하고 이후 테트라히드로푸란 (4 mL) 내 에틸 클로로포르메이트 (0.73 mL, 7.6 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 2 h 후, 얻어진 백색 침전물을 하소된 퍼넬을 통해 여과하고 수집된 고체를 최소 양의 테트라히드로푸란으로 헹궜다. 여액을 -15 °C (NaCl/얼음 배쓰)까지 재냉각하고 물 (16 mL) 내 소듐 보로히드리드 (686 mg, 18.1 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 3 h 동안 교반했다. 추가 양의 소듐 보로히드리드 (137 mg, 3.62 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응을 수성 NaOH (2.0 M, 30 mL)의 부가에 의해 켄칭하고 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 160 mL). 조합시킨 유기 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (606 mg, 44 %). MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (329 mg, 95 %) 이를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 209.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.320 g, 66 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 303.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 F
5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00036
a) ( E )-6-메틸피리다진-3-카브알데히드 옥심
에탄올 (1.25 mL) 내 6-메틸피리다진-3-카브알데히드 (880 mg, 7.21 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (551 mg, 7.93 mmol), 이후 수성 NaOH (2.0 M, 9.2 mL, 18.4 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고 이후 아세트산으로 pH 약 5로 처리했다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (943 mg, 95 %). MS (ESI):138.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 대신 (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데히드 옥심을 표제 화합물로 전환시켰고 (1.15 g, 67 %) 이를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 248.1 ([M+H]+).
c) (5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에탄올 (33 mL)의 혼합물 내 칼슘 클로라이드 (1.8 g, 16.2 mmol)의 교반 현탁액에 0 °C에서 에틸 5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 4.04 mmol), 이후 소듐 보로히드리드 (1.22 g, 32.4 mmol, 조금씩 부가)를 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 추가로 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -0 °C까지 재냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드의 부가에 의해 켄칭했다. 유기 용매를 회전 증발에 의해 감압 하에서 제거하고 얻어진 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 20 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (407 mg, 49 %). MS (ESI): 206.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (320 mg, 98 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 224.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 D e의 실험과 유사하게,4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.455 g, 67 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 318.2 ([M+H]+).
빌딩 블록 G
5-클로로-2-[[5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00037
a) ( Z )-4,4-디플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트
시클로헥산 (11 mL) 내 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.6 mL, 15.5 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (1.4 mL, 16.9 mmol)을 부가했다. 반응을 실온까지 냉각 전에 딘-샤크 트랩을 사용하여 110 °C까지 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 소듐 설페이트의 패드를 통해 직접 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (2.49 g, 62 %). MS (ESI): 220.2 ([M+H]+).
b) 에틸 5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (3E)-6-메틸피리딘-3-카브알데히드 옥심을, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신 에틸 (Z)-4,4-디플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (362 mg, 58 %) 이를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 283.2 ([M+H]+).
c) (5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올
무수 톨루엔 (16 mL) 내 에틸 5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (0.490 g, 1.56 mmol)의 교반 용액에 -78 °C에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1.0 M, 3.2 mL, 3.2 mmol)를 한방울씩 부가했다. 반응을 추가 양의 DIBAL-H (톨루엔 내 1.0 M, 0.78 mL, 0.78 mmol)의 부가 전에 -78 °C에서 3.5 h 동안 교반했다. 1.5 h 후, 반응 혼합물을 수성 Na/K 타르트레이트 (10 wt. %, 10 mL)의 부가에 의해 조심스럽게 켄칭했다. 2상 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 강하게 1 h 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 40 mL). 조합시킨 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 70 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (165 mg, 44 %). MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (300 mg, 97 %) 이를 옅은 회색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 224.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.237 g, 58 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 353.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 H
5-클로로-2-[[3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00038
a) ( Z )- N -((6-브로모피리딘-3-일)메틸리덴)히드록실아민
에탄올 (300mL) 내 히드록실아민 히드로클로라이드 (11.0 g, 161 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (33.0 mL, 242 mmol)을 부가하고 반응을 6-브로모-피리딘-3-카브알데히드 (15.0 g, 80.6 mmol)의 부가 전에 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 환류에서 1 h 동안 가열하고 이후 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에서 제거했다. 얻어진 잔사를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헥산 내 10 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (12.5 g, 77 %). MS (ESI): 201.3 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-브로모-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 대신 (Z)-N-((6-브로모피리딘-3-일)메틸리덴)히드록실아민을 표제 화합물로 전환시켰고 (16 g, 86 %) 이를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 311.0 ([M+H]+).
c) 에틸 3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
둥근-바닥 플라스크를 에틸 3-(6-브로모-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트 (8.00 g, 25.7 mmol), 시클로프로필 보론산 (8.80 g, 102 mmol), K3PO4 (19.0 g, 90 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (2.89 g, 10.2 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1.16 g, 5.14 mmol)로 충전했다. 플라스크를 대안적 배기 및 아르곤 재충전에 의해 탈기했다. 이전에 탈기된 10:1의 용액 톨루엔/물 (264 mL)을 부가하고 얻어진 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 세정했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 전에 100 °C에서 3 h 동안 교반하고 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헥산 내 10 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (5.5 g, 78 %). MS (ESI): 272.7 ([M+H]+).
d) (3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일)메탄올
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 내 에틸 3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트 (2.7 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 -10 °C에서 리튬 알루미늄 히드리드 (테트라히드로푸란 내 1.0 M, 13.7 mL, 13.7 mmol)를 한방울씩 부가했다. 30 분 후, 반응 혼합물을 소듐 설페이트 10수화물의 부가에 의한 켄칭 전에 0 °C까지 데워지도록 방치했다. 반응을 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 81 %). MS (ESI): 236.1 ([M+H]+).
e) 4-(클로로메틸)-3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (157 mg, 93 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 249.1 ([M+H]+).
f) 5-클로로-2-[[3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(6-시클로프로필-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.110 g, 69 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 343.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 I
5-클로로-2-[[5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00039
a) 에틸 5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, 6-메틸피리다진-3-카브알데히드 옥심을, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신 에틸 3-시클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)아크릴레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (352 mg, 42 %) 이를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
b) 5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실산
빌딩 블록 C c의 실험과 유사하게, 에틸 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (260 mg, 95 %) 이를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 246.1 ([M+H]+).
c) (5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올
빌딩 블록 E c의 실험과 유사하게, 3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-카르복실산 대신 5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실산을 표제 화합물로 전환시켰고 (85 mg, 47 %) 이를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 232.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 99 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 250.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (30 mg, 88 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 344.3 ([M+H]+).
빌딩 블록 J
5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00040
a) (3 E )-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심
에탄올 (0.7 mL) 내 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 (450 mg, 3.23 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 하에서 얼음-냉수 (4.3 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (247 mg, 3.56 mmol)를 부가했다. 10 분 후, 수성 NaOH (2.0 M, 4.12 mL, 8.25 mmol)를 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 얻어진 무색 용액을 아세트산으로 pH 약 5로 처리했다 (백색 침전물을 형성). 15 분 동안 교반 후, 침전물을 하소된 퍼넬 상에서 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (383 mg, 77 %). MS (ESI):155.1 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (5 mL) 내 (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심 (380 mg, 2.47 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (329 mg, 2.47 mmol)를 부가했다. 반응을 (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (452 mg, 2.47 mmol)의 부가 전에 실온에서 3.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 50 °C까지 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각 후, 반응을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 물 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (475 mg, 73 %). MS (ESI): 265.2 ([M+H]+).
c) (3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 내 에틸 3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트 (470 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 아르곤 하에서 리튬 알루미늄 히드리드 (94.5 mg, 2.49 mmol)를 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 2 h 동안 데워지도록 방치하고 이후 -0 °C까지 재냉각하고 조심스럽게 물 (0.1 mL)의 부가에 의해 켄칭했다. 가스 증발 중단후, 수성 NaOH (4.0 M, 0.1 mL), 이후 물 (0.35 mL)을 부가하고 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 교반했다. 얻어진 옅은 황색 현탁액을 여과제거하고 케이크를 테트라히드로푸란으로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 디클로로메탄 내 0 % 내지 5 % MeOH) 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (221 mg, 56 %). MS (ESI): 223.2 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (193 mg, 81%) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 241.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (279 mg, 82 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 335.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 K
5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00041
a) 에틸 ( E )-4-플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트
시클로헥산 (10 mL) 내 에틸 4-플루오로-3-옥소-부타노에이트 (1.0 g, 6.75 mmol)의 교반 용액에 (발열 주의) 피롤리딘 (0.60 mL, 7.22 mmol), 이후 촉매적 양의 p-톨루엔설폰산 1수화물 (64.2 mg, 0.338 mmol)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 이후 바닥 플라스크는 딘-샤크 트랩을 구비했고 환류에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 이후 모든 휘발물을 회전 증발에 의해 감압 하에서 제거했다. 얻어진 미정제 잔사 (오렌지색 오일)를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용했다.
b) 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (5 mL) 내 (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데히드 옥심 (350 mg, 2.55 mmol)의 교반 현탁액에 6 °C에서 N-클로로숙신이미드 (375 mg, 2.81 mmol)를 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물의 색깔은 황색에서 오렌지색으로 변하고 반응을 실온까지 데워지도록 방치했다. 1 h 후, 혼합물을 50 °C까지 2 h 동안 가열했다. 얻어진 갈색 현탁액을 6 °C까지 재냉각하고 이후 DMF (1.0 mL) 내 에틸 (E)-4-플루오로-3-피롤리딘-1-일-부트-2-에노에이트 (685 mg, 3.06 mmol, 순도 90 %)의 용액을 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 50 °C에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 40 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 50 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (498 mg, 74 %). MS (ESI): 266.1 ([M+H]+).
c) (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올
무수 톨루엔 (16 mL) 내 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (498 mg, 1.88 mmol)의 교반 현탁액에 -78 °C에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1.0 M, 5.63 mL, 5.63 mmol)를 한방울씩 부가했다. 반응을 -78 °C에서 1 h 동안 교반하고 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각하고 이후 수성 NaOH (1.0 M, 15 mL), 이후 에틸 아세테이트 (20 mL)의 부가에 의해 켄칭했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 40 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 분말로서 얻었다 (105 mg, 25 %). MS (ESI): 224.2 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 (5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (267 mg, 97 %) 이를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 242.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (75 mg, 20 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 336.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 L
5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00042
[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올의 제조는 다음 특허에서 기술된다: US 20090143371, US 20090143385, WO 2010127975, WO 2013057123, WO 2013057124.
a) 4-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (1.09 g, 95 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 226.1 ([M+H]+).
b) 5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.822 g, 76 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 320.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 M
5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00043
[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올의 제조는 다음 특허에서 기술된다: US 20090143371, US 20090143385.
a) 4-(클로로메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.566 g, 95 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 243.1 ([M+H]+).
b) 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.374 g, 76 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 337.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 N
5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00044
a) (2E)-5-클로로피리딘-2-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 J a의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-포르밀피리딘 대신 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (4.23 g, 96 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 157.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (24 mL) 내 (2E)-5-클로로피리딘-2-카브알데히드 옥심 (1.8 g, 11.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (1.71 g, 12.8 mmol)를 세 부분으로 부가했다. (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (2.63 g, 14.4 mmol)의 부가 전에 반응을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 혼합물을 50 °C까지 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각 후, 반응을 TBME (100 mL)로 희석하고 물 (30 mL) 및 식염수 (30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 15 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (2.60 g, 85 %). MS (ESI): 267.1 ([M+H]+).
c) [3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올
무수 테트라히드로푸란 (16 mL) 내 에틸 3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 3 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 내 리튬 알루미늄 히드리드의 1.0 M 용액을 조심스럽게 부가했다 (1.5 mL, 1.5 mmol). 반응 혼합물을 0°C에서 1 h 동안 교반하고 이후 -15 °C 까지 재냉각하고 물 (0.06 mL)의 부가에 의해 조심스럽게 켄칭했다. 가스 증발 중단 후, 수성 NaOH (4.0 M, 0.06 mL), 이후 물 (0.17 mL)을 부가하고 혼합물을 실온에서 1.25 h 동안 교반했다. 소듐 설페이트의 부가 후 얻어진 현탁액을 여과제거하고 케이크를 테트라히드로푸란으로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (545 mg, 81 %). MS (ESI): 225.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, [3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올 대신 (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.554 g, 96 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 269.1 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.418 g, 79 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 363.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 O
5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00045
a) (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올
메탄올 (50 mL) 내 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 35.4 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 소듐 보로히드리드 (2.94 g, 77.9 mmol)를 부가했다. 이후 반응 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반하도록 방치했다. 물의 부가 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2x 100 mL). 유기 층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오프-무색 오일로서 얻었다 (3.8 g, 76 %). MS (ESI): 114.0 ([M+H]+).
b) 5-메틸이속사졸-3-카브알데히드
건조 디클로로메탄 (20 mL) 내 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올 (2 g,17.6 mmol)의 용액에 MnO2 (15.3 g, 176 mmol)를 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 25 °C에서 7h 동안 교반했다. 흑색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (1.5 g, 76 %). MS (ESI): 209.1 ([M+H]+).
c) (3E)-5-메틸이속사졸-3-카브알데히드 옥심
메탄올 (3 mL) 내 5-메틸이속사졸-3-카브알데히드 (250 mg,2.25 mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 (물 내 50 %; 2.25 mL, 27.0 mmol)을 0 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 25 °C에서 2h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 이후 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (200 mg, 70 %). MS (ESI): 183.9 ([M+H]+).
d) 에틸 5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (15 mL) 내 (3E)-5-메틸이속사졸-3-카브알데히드 옥심 (1.1 g, 8.73 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.75 g, 13.1 mmol)를 불활성인 분위기 하에서 0 °C에서 조금씩 부가하고 반응 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 이 용액에 DMF (5 mL) 내 에틸 (2E)-3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (4 g, 21.8 mmol)를 25 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 암소에서 농축시키고 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 Na2CO3 (H2O 내 1M), 물 (100mL) 및 식염수로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 20 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 73 %). MS (ESI): 237 ([M+H]+).
e) [5-메틸-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메탄올
테트라히드로푸란 (20 mL) 내 에틸 5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (2.7 g,11.4 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (13.7 mL,13.7 mmol) 내 리튬 알루미늄 히드리드의 1 M 용액을 한방울씩 -10 °C에서 부가하고 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 설페이트 10수화물로 0 °C에서 켄칭하고 반응 질량을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 81 %). MS (ESI): 195.1 ([M+H]+).
f) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [5-메틸-3-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.422 g, 92 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 213.1 ([M+H]+).
g) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.495 g, 87 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 307.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 P
5-클로로-2-[[3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00046
a) (3E)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 A a의 실험과 유사하게, 6-메틸니코틴알데히드 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (5.28 g, 100 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
b) 에틸 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-6-메틸니코틴알데히드 옥심 대신 (3E)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카브알데히드 옥심을, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신 에틸 3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (1.70 g, 75 %) 이를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 287.2 ([M+H]+).
c) 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실산
테트라히드로푸란 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 내 에틸 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실레이트 (1.43 g, 5.70 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 리튬 히드록사이드 1수화물 (586 mg, 13.9 mmol)을 부가하고, 이후 물 (6 mL)을 부가했다. 이후 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반했다. 0 °C까지 냉각 후 반응 혼합물을 5 % 시트르산-용액으로 pH 5로 산성화했다. 현탁액을 여과하고 물로 헹궜다. 여액의 유기 용매를 증발시키고 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x 100 mL). 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 상기 미색 고체와 조합시키고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.00 g, 66 %). MS (ESI): 259.1 ([M+H]+).
d) [3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메탄올
테트라히드로푸란 (12 mL) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.02 mmol) 내 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실산 (0.97 g, 3.76 mmol)의 교반 용액에 -15 °C에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 내 에틸 클로로포르메이트 (0.38 mL, 3.96 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. -15 °C에서 2 h 동안 교반 후 현탁액을 여과제거하고 최소 양의 테트라히드로푸란으로 세척했다. 이후 여액을 -15 °C까지 냉각하고 물 (10 mL) 내 소듐 보로히드리드 (355 mg, 9.39 mmol)의 용액을 한방울씩 -15 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 NaOH의 2 M 용액 (15 mL)으로 추출했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (885 mg, 87 %). MS (ESI): 245.1 ([M+H]+).
e) 4-(클로로메틸)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.403 g, 94 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 263.0 ([M+H]+).
f) 5-클로로-2-[[3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.281 g, 58 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 357.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 Q
5-클로로-2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00047
[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올의 제조는 다음 특허에서 기술된다: US 20090143371, WO 2013057123.
a) 4-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (2.20 g, 91 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 242.0 ([M+H]+).
b) 5-클로로-2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
블록 A e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (1.62 g, 57 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 336.1 ([M+H]+).
빌딩 블록 R
5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00048
a) (2E)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 J a의 실험과 유사하게, 5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카브알데히드 대신 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (0.769 g, 79 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 192.1 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 J b의 실험과 유사하게, (2E)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카브알데히드 옥심 대신 (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.735 g, 61 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 302.1 ([M+H]+).
c) 5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-카르복실산
빌딩 블록 P c의 실험과 유사하게, 에틸 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (0.720 g, 86 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 274.1 ([M+H]+).
d) [5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메탄올
빌딩 블록 P d의 실험과 유사하게, 3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-카르복실산 대신 5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-카르복실산을 표제 화합물로 전환시켰고 (107 mg, 28 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 260.0 ([M+H]+).
e) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (303 mg, 100 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 277.9 ([M+H]+).
f) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (235 mg, 73 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 372.4 ([M+H]+).
빌딩 블록 S
5-클로로-2-[[3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00049
a) (3E)-6-클로로피리다진-3-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 D a의 실험과 유사하게, 6-클로로니코틴알데히드 대신 6-클로로피리다진-3-카브알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (1.028 g, 98 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 158.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 J b의 실험과 유사하게, (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심 대신 (3E)-6-클로로피리다진-3-카브알데히드 옥심을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.224 g, 66 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 306.1 ([M+H]+).
c) [3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올
빌딩 블록 D c의 실험과 유사하게, 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (81 mg, 32 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 226.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (83 mg, 96 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 244.1; 246.0 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
N,N-디메틸아세트아미드 (1.3 mL) 내 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸 (66 mg, 0.270 mmol), 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (38.8 mg, 0.297 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (74.7 mg, 0.541 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x). 조합시킨 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (72 mg, 79 %). MS (ESI): 338.0; 340.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 T
5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00050
a) (3E)-6-클로로피리다진-3-카브알데히드 옥심
아세토니트릴 (8.1 ml) 및 물 (0.900 mL)의 혼합물 내 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-카브알데히드 (900 mg, 5.11 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (533 mg, 7.67 mmol) 및 3염기성 포타슘 포스페이트 (542 mg, 2.56 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 얻어진 오렌지색 혼합물을 얼음 배쓰 내로 붓고 물로 희석했다. 수성 층을 3회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (550 mg, 56 %). MS(ESI): 190.2 ([M+H]+).
b) 에틸 5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 J b의 실험과 유사하게, (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심 대신 (3E)-6-클로로피리다진-3-카브알데히드 옥심을 표제 화합물로 전환시켰고 (0.744 g, 86 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 302.4 ([M+H]+).
c) [5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메탄올
톨루엔 (2.21 mL) 내 에틸 5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.332 mmol)의 용액을 -68 °C까지 냉각했다. 10 분 후, DIBAL-H (톨루엔 내 1.0 M, 0.670 mL, 0.667 mmol)의 용액을 -68 °C에서 3 분 내 한방울씩 부가했다. 부가 완료 후, 용액을 -68 °C에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 -68 °C에서 수성 NaOH (1.0 M, 2.5 mL)의 한방울씩 부가에 의해 켄칭했다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 물 (35 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (1 x 50 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (78 mg, 91 %). 화합물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI) m/z: 260.1 ([M+H]+).
d) 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (80 mg, 95 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 244.1; 277.8 ([M+H]+).
e) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (60.2 mg, 59 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 371.9 ([M+H]+).
빌딩 블록 U
5-클로로-2-[[5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00051
a) 에틸 5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트
빌딩 블록 A b의 실험과 유사하게, (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 대신 (Z)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노에이트를 사용하여, (3E)-5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 옥심 대신 (E)-6-메틸피리다진-3-카브알데히드 옥심을 표제 화합물로 전환시켰고 (179 mg, 63 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 262.2 ([M+H]+).
b) [5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메탄올
빌딩 블록 K c의 실험과 유사하게, 에틸 5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (80 mg, 41 %) 이를 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI): 220.1 ([M+H]+).
c) 4-(클로로메틸)-5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (85 mg, 98 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 238.1; 240.0 ([M+H]+).
d) 5-클로로-2-[[5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (84 mg, 71 %) 이를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 332.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 V
5-클로로-2-[[3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00052
a) (2E)-5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카브알데히드 옥심
빌딩 블록 J a의 실험과 유사하게, 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카브알데히드 대신 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카브알데히드를 표제 화합물로 전환시켰고 (791 mg, 98 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 185.0 ([M+H]+).
b) 에틸 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트
DMF (16 mL) 내 (2E)-5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카브알데히드 옥심 (0.785 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 (0.661 g, 4.95 mmol)를 4 부분으로 부가했다. 실온에서 (E)-에틸 3-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노에이트 (0.989 g, 5.4 mmol)의 부가 전에 반응을 실온에서 2.5 h 동안 및 50 °C에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 50 °C까지 밤새 가열하여 투명한 갈색 용액을 얻었다. 실온까지 냉각 후, 반응을 TBME (100 mL)로 희석하고 물 (30 mL) 및 식염수 (30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 15 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었고 (1.19 g, 89 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 285.1 ([M+H]+).
c) 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산
테트라히드로푸란 (4.4 mL) 및 메탄올 (4.4 mL) 내 에틸 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실레이트 (1.19 g, 8.91 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 리튬 히드록사이드 1수화물 (408 mg, 9.73 mmol)을 부가하고, 이후 물 (4.4 mL)을 부가했다. 이후 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5h 동안 교반했다. 0 °C까지 냉각 후 반응 혼합물을 5 % 시트르산-용액으로 pH 5로 산성화했다. 현탁액을 여과하고 물로 헹궜다. 여액의 유기 용매를 증발시키고 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다 (3x 100 mL). 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 상기 미색 고체와 조합시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었고 (769 mg, 76 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 257.0 ([M+H]+).
d) [3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올
무수 테트라히드로푸란 (9.0 mL) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.16 mmol) 내 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (0.760 g, 2.96 mmol)의 교반 용액에 -15 °C에서 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 내 에틸 클로로포르메이트 (0.30 mL, 3.12 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 -15 °C에서 3 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 여과제거하고 테트라히드로푸란으로 세척했다. 여액을 -15 °C까지 냉각하고 물 (8 mL) 내 소듐 보로히드리드 (280 mg, 7.4 mmol)의 용액을 한방울씩 -15 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 NaOH의 2 M 용액 (10 mL)으로 추출했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 재추출했다. 이후 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었고 (513 mg, 71 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 243.1 ([M+H]+).
e) 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-4-(클로로메틸)-5-메틸-이속사졸
빌딩 블록 A d의 실험과 유사하게, (5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메탄올 대신 [3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메탄올을 표제 화합물로 전환시켰고 (430 mg, 97 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 244.1; 261.0 ([M+H]+).
f) 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
빌딩 블록 B e의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸 대신 3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-4-(클로로메틸)-5-메틸-이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (420 mg, 86 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 355.0 ([M+H]+).
빌딩 블록 Z
[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]보론산
Figure pct00053
둥근-바닥 플라스크를 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 1.00 g, 3.16 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.20 g, 4.74 mmol), 포타슘 아세테이트 건조 (775 mg, 7.89 mmol), (19.0 g, 90 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (183 mg, 0.316 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (145 mg, 0.158 mmol)으로 충전했다. 플라스크를 대안적 배기 및 아르곤 재충전에 의해 탈기했다. 이전에 탈기시킨 1,4-디옥산 (20 mL)을 부가하고 얻어진 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 세정했다. 반응 혼합물을 냉각 전에 100 °C에서 16 h 동안 실온까지 교반하고 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고 여액을 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC (칼럼: C-18, 용리제: 0.05 % HCO2H와 함께 H2O 및 CH3CN)에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (506 mg, 46 %). MS (ESI): 327.2 ([M+H]+).
아민 및 헤테로시클릭 화합물의 제조
(2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드
Figure pct00054
a) (2R,3R)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올
메탄올 (24 mL) 내 2-(브로모메틸)-3-메틸옥시란 (7.2 g, 40.5 mmol)의 용액에 디페닐메탄아민 (8.21 mL, 47.5 mmol)을 부가했다. 실온에서 2 일 동안 교반 후 반응 혼합물을 70 °C에서 4 일 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고 K2CO3의 1M 용액, 물 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 2회 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출했다 (50mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 20 % 내지 100 % 에틸 아세테이트) 및 HPLC 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.19 g, 12 %). MS (ESI): 254.2 ([M+H]+). 키랄 HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (430 mg). MS (ESI): 254.2 ([M+H]+).
b) (2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드
메탄올 (10 mL) 내 (2R,3R)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올 (443 mg, 1.75 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에서 탄소 상 팔라듐 10 % (184 mg, 0.173 mmol)를 부가했다. 플라스크를 조심스럽게 탈기시키고 수소로 5회 재충전하고 강하게 실온에서 수소의 분위기 하에서 48 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Hyflo 상에서 여과하고 메탄올로 잘 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 아세토니트릴 (30 mL)의 부가 후 혼합물을 농축시키고 고진공 하에서 건조시켜 표제 미정제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (480 mg, 순도 < 45 %, 100 %). MS (ESI): 88.1 ([M+H]+).
(2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드
Figure pct00055
a) (2S,3S)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올
(2R,3R)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올의 실험과 유사하게, 2-(브로모메틸)-3-메틸옥시란을 표제 화합물로 전환시켰고 (478 mg) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 254.2 ([M+H]+).
b) (2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드
(2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드의 실험과 유사하게, (2R,3R)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올 대신 (2S,3S)-1-벤즈히드릴-2-메틸아제티딘-3-올을 표제 화합물로 전환시켰고 (260 mg, 순도 < 88 %, 100 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 88.1 ([M+H]+).
6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
Figure pct00056
a) 1-벤즈히드릴-3-(3-히드록시-3-메틸-부틸)아제티딘-3-올
테트라히드로푸란 (3 mL) 내 4-클로로-2-메틸부탄-2-올 (775 mg, 6.32 mmol)의 용액을 질소의 분위기 하에서 -30 °C로 냉각했다. 이후 테트라히드로푸란 내 메틸마그네슘 클로라이드 3 M (2.11 mL, 6.32 mmol)을 한방울씩 -20 °C 아래에서 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 마그네슘 분말 (230 mg, 9.48 mmol)을 부가했다. 이후 1,2-디브로모에탄 (5.5 μl, 0.063 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 환류에서 3 h 동안 교반했다. 1 및 2 h 후 1,2-디브로모에탄 (5.0 μL, 0.063 mmol)을 부가했다. 실온까지 냉각 후 테트라히드로푸란 (3 mL) 내 1-벤즈히드릴아제티딘-3-온 (500 mg, 2.11 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 0 °C까지 냉각 후 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)를 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 여과제거하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 잘 세척했다. 수성 층을 3회 에틸 아세테이트로 추출했다 (10 mL). 이후 조합시킨 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 30 % 내지 70 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (250 mg, 37 %). MS (ESI): 326.3 ([M+H]+).
b) 2-벤즈히드릴-6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄
테트라히드로푸란 (2.4 mL) 내 1-벤즈히드릴-3-(3-히드록시-3-메틸-부틸)아제티딘-3-올 (240 mg, 0.737 mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (322 μL, 1.84 mmol), DMAP (9.01 mg, 0.074 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (63.2 μL, 0.811 mmol)를 부가했다. 실온에서 15 분 동안 교반 후 용액을 70 °C에서 18 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (322 μL, 1.84 mmol), DMAP (9.01 mg, 0.074 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (63.2 μL, 0.811 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고 소듐 카르보네이트 1 M (15 mL)로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 50 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (60 mg, 27 %). MS (ESI): 308.3 ([M+H]+).
c) 6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
질소의 분위기 하에서 2-벤즈히드릴-6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 (58 mg, 0.189 mmol)을 메탄올 (3mL) 내에 용해시켰다. 이후 탄소 상 팔라듐 10 % (7 mg, 0.007 mmol) 및 염산의 1 M 수성 용액 (226 μL, 0.226 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소의 분위기 하에서 18 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 Hyflo 상에서 여과하고 메탄올로 잘 세척했다. 여액을 농축시키고 고 진공 건조시켜 표제 미정제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (55 mg, 순도 < 61 %, 100 % 수율). MS (ESI): 142.1 ([M+H]+).
(1-메틸시클로프로필)-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드
Figure pct00057
a) tert-부틸 4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (12 mL) 내 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.56 g, 8.4 mmol)의 용액에 0°C에서 질소 하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.43 g, 7.34 mL, 42 mmol) 및 1-메틸시클로프로판카르복실산 (1.01 g, 10.1 mmol)을 부가했다. 이후 TBTU (3.24 g, 10.1 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이후 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 유기 상을 소듐 카르보네이트의 1 M 용액 (50 ml), 물 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 냉 헵탄 (30 mL)의 부가에 의해 침전시키고 이후 여과제거했다. 수집된 생성물을 추가로 헵탄으로 세척하고 이후 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.92 g, 85 %). MS (ESI): 269.2 ([M+H]+).
b) (1-메틸시클로프로필)-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (15 mL) 내 tert-부틸 4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.92 g, 7.15 mmol)의 교반 현탁액에 0 °C에서 디옥산 내 HCl의 4.0 M 용액 (8.94 mL, 35.8 mmol)을 부가했다. 이후 얼음 배쓰를 제거하고 현탁액을 실온에서 2 h 동안 및 최종적으로 실온까지 냉각 전에 60 °C에서 4 h 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 하소된 퍼넬을 통해 여과했다. 수집된 히드로클로라이드 염을 추가로 1,4-디옥산로 세척하고 이후 고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.63 g, 99 %). MS (ESI): 169.1 ([M+H]+).
2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00058
a) tert-부틸 6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 내 (5.2 mL) 및 메탄올 (5.2 mL) 내 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 헤미옥살레이트 (2.01 g, 4.13 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에서 실온에서 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (3.4 mL, 16.9 mmol), 이후 소듐 시아노보로히드리드 (779 mg, 12.4 mmol) 및 아세트산 (0.76 mL, 13.3 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각 후, 물 (4mL) 및 2M NaOH (16mL)를 부가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 10 분 후, 반응을 디클로로메탄 (50mL)으로 희석하고 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 디클로로메탄 내 0 % 내지 5 % 메탄올) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.434 g, 73 %). MS (ESI): 239.1 ([M+H]+).
b) 2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
디클로로메탄 (5.2 mL) 내 tert-부틸 6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (0.480 g, 2.01 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (1.63 g, 1.1 ml)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 데워지도록 방치하기 전에 0 °C에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.350 g, 50 % pure, 92 % 수율). MS (ESI): 139.1 ([M+H]+).
(S)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올 2,2,2- 트리플루오로아세트산
Figure pct00059
a) (7S)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올;2,2,2-트리플루오로아세트산
(S)-tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (0.210 g, 916 μmol)를 디클로로메탄 (2.4 mL) 내에 용해시키고 무색 용액을 0 °C까지 냉각했다. 트리플루오로아세트산 (0.38 mL, 4.93 mmol)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (342 mg, 92 %). MS (ESI): 130.1 ([M+H]+).
(7R)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00060
a) (7R)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올;2,2,2-트리플루오로아세트산
(R)-tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (0.220 g, 960 μmol)를 디클로로메탄 (2.4 mL) 내에 용해시키고 무색 용액을 0 °C까지 냉각했다. 트리플루오로아세트산 (0.38 mL, 4.93 mmol)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (367 mg, 94 %). MS (ESI): 130.1 ([M+H]+).
3-(시클로프로폭시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00061
디클로로메탄 (0.6 mL) 내 tert-부틸 3-시클로프로폭시아제티딘-1-카르복실레이트 (43 mg, 202 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.09 mL, 1.17 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 데워지도록 방치하기 전에 0 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 113.2 ([M+H]+).
3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00062
디클로로메탄 (0.6 mL) 내 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 313 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.13 mL, 1.69 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 데워지도록 방치하기 전에 0 °C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
MS (ESI): 155.1 ([M+H]+).
(7R)-7-플루오로-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00063
디클로로메탄 (0.6 mL) 내 (R)-tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (70 mg, 303 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (130 μl, 1.69 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 131.1 ([M+H]+).
(7S)-7-플루오로-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00064
디클로로메탄 (0.9 mL) 내 (S)-tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (70 mg, 303 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.13 mL, 1.69 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 131.1 ([M+H]+).
(7R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00065
디클로로메탄 (0.9 mL) 내 (R)-tert-부틸 7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (109 mg, 390 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.17 ml, 2.21 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 179.3 ([M+H]+).
(7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00066
디클로로메탄 (0.6 mL) 내 (S)-tert-부틸 7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (95 mg, 340 μmol)의 교반 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.16 ml, 2.08 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 179.3 ([M+H]+).
3-(시클로프로폭시)아제티딘
Figure pct00067
Figure pct00068
a) tert-부틸 3-비닐옥시아제티딘-1-카르복실레이트
100ml 둥근-바닥 플라스크 내에서, tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 8.66 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (20 mg, 89.1 μmol) 및 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (29 mg, 87.2 μmol)을 부틸 비닐 에테르 (22 mL, 171 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.17 mmol) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75 °C에서 주말에 걸쳐 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, Isolute HM-N 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 10 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (1.139 g, 66 %). MS (ESI): 비결정; 질량 밝혀지지 않음.
1H NMR (클로로포름-d, 300 MHz): δ(ppm) 6.37 (dd, J=14.4, 7.0 Hz, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 4.17 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=6.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=14.5, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=9.9, 4.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
b) 3-(시클로프로폭시)아제티딘
50ml 3-목 둥근-바닥 플라스크 내에서, 디에틸아연 (헥산 내 1.0 M 용액, 4.0 mL, 4 mmol)을 4.0 mL 디클로로메탄에 부가하고 0 °C까지 냉각했다. 디클로로메탄 (2.0 mL) 내 트리플루오로아세트산 (0.30 mL, 3.89 mmol)의 용액을 매우 천천히 시린지를 통해 부가했다. 20 분 동안 교반 후, 디클로로메탄 (2.0 mL) 내 디아이오도메탄 (0.32 mL, 3.97 mmol)의 용액을 0 °C에서 부가했다. 부가적 20 분의 교반 후, 디클로로메탄 (3 mL) 내 tert-부틸 3-(비닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.395 g, 1.98 mmol)의 용액을 0 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출했다 (40 mL). 수성 층을 디클로로메탄 (40 mL)으로 2회 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물이 아닌 오렌지색 오일을 얻었다. 수성 층을 5M NaOH로 pH 10으로 염기성화시켰다. 이후, 수성 층을 4회 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (270 mg, 48 %). MS (ESI): 114.1 ([M+H]+).
(7R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
Figure pct00069
a) tert-부틸 (7R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
(R)-tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (200 mg, 741 μmol)를 DMF (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 내에 용해시켰다. 소듐 히드리드 (60 %, 47.4 mg, 1.19 mmol)를 부가하고 반응 혼합물 실온에서 30 분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (92.7 μl, 1.48 mmol)을 이후 부가하고, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (3 × 10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 ISCO 콤비플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 내 0% 내지 5 % 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (124 mg, 65 %). MS: 188.1 ([M- C4H8+H]+).
b) (R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 내 (R)-tert-부틸 7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (124 mg, 484 μmol)의 교반 용액에 디옥산 내 HCl의 4.0 M 용액 (1.82 mL, 7.26 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 침전물을 하소된 퍼넬을 통해 여과하고, 추가로 1,4-디옥산로 세척하고 이후 고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (95.8 mg, 99 %). MS (ESI): 144.0 ([M+H]+-Cl).
7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00070
tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (70 mg, 308 μmol)을 디클로로메탄 (0.7 mL) 내에 용해시키고 무색 용액을 0 °C까지 냉각했다. 트리플루오로아세트산 (0.14 ml, 1.82 mmol)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (39.2 mg, 99 %). MS (ESI): 127.1 ([M+H]+).
(7R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드
Figure pct00071
디옥산 (1 mL) 내 (R)-tert-부틸 7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (70 mg, 251 μmol)의 교반 용액에 디옥산 내 HCl의 4.0 M 용액 (940 μl, 3.76 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 현탁액을 하소된 퍼넬을 통해 여과하고 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (51.3 mg, 95 %). MS (ESI): 180.1 ([M+H]+).
(7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00072
a) tert-부틸 7-벤조일옥시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
10mL 2-목 둥근-바닥 플라스크 내에서, tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (0.200 g, 872 μmol)를 디클로로메탄 (3.4mL) 내에 용해시키고 무색 용액을 0 °C까지 냉각했다. 피리딘 (0.22 mL, 2.72 mmol)을 부가하고, 이후 벤조일 클로라이드 (0.20 mL, 1.72 mmol)를 한방울씩 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 1M HCl (5 mL)로 추출했다. 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL)으로 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (257 mg, 89 %). MS (ESI): 278.2 ([M- C4H8+H]+).
b) tert-부틸 (7S)-7-벤조일옥시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 (7R)-7-벤조일옥시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-(벤조일옥시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (1.160 g, 3.48 mmol)을 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하고,
(-) 에난티오머퓨어 (S)-표제 화합물 (470 mg, 41 %)을 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 비결정; 질량 밝혀지지 않음.
무색 오일로서 (+) 에난티오머퓨어 (R)-표제 화합물 (549 mg, 47 %). MS (ESI): 비결정; 질량 밝혀지지 않음.
c) (S)-tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
밀봉 플라스크 내에서, (S)-tert-부틸 7-(벤조일옥시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (100 mg, 300 μmol)를 메탄올 내 암모니아, 7N (1.71 mL, 12 mmol) 내에 용해시키고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 70 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (68.4 mg, 85 %). MS (ESI): 비결정; 질량 밝혀지지 않음.
d) (S)-tert-부틸 7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.31 mmol)를 아세토니트릴 (8.0 mL) 내에 용해시키고 구리 (I) 아이오다이드 (49.8 mg, 262 μmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 45 °C까지 가열했다. 이후, 아세토니트릴 (84.0 mL) 내 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (270 μl, 2.62 mmol)의 용액을 40 분의 기간에 걸쳐 45 °C에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 45 °C에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 소듐 비카르보네이트 (30 mL)를 부가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 X 30 mL). 조합시킨 유기 상을 물 (3 x 20 mL), 및 식염수 (30 mL)로 세척하고 이후 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (193 mg, 57 %). MS (ESI): 비결정; 질량 밝혀지지 않음.
e) (7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄;2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (3.04 mL) 내 (S)-tert-부틸 7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 (170 mg, 609 μmol)의 교반 용액에 TFA (469 μl, 6.09 mmol)를 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 생성된 침전물을 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (206.6 mg, 116 %). MS (ESI): 180.1 ([M+H-114]+).
3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘 bis-2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00073
a) tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (8.0 mL) 내에 용해시킨 tert-부틸-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.89 mmol)의 용액에 미네랄 오일 내 소듐 히드리드, 60% 분산액 (173 mg, 4.33 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각했다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.67 ml, 4.65 mmol)를 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 부가 완료 후, 얼음 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 이후 TBME (90 mL) 및 물 (15 mL)로 추출했다. 수성 층을 TBME (90 mL)로 재추출했다. 조합시킨 유기 층을 물 (3x 15 mL) 및 식염수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 30 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (428 mg, 58 %). MS (ESI): 256.3 ([M+H]+).
b) 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘- 비스 2,2,2-트리플루오로아세트산
디클로로메탄 (3.5 mL) 내 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 1.33 mmol)의 용액에 질소 하에서 0 °C에서, 트리플루오로아세트산 (616 μl, 7.99 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (463 mg, 91 %). MS (ESI): 156.1 ([M+H]+).
3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00074
a) (1-벤즈히드릴아제티딘-3-일)메탄설포네이트
디클로로메탄 (6.0 mL) 내 1-(디페닐메틸)-3-히드록시아제티딘 (1.087 g, 4.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.27 mL, 9.08 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각했다. 그 온도에서, 메탄설포닐 클로라이드 (425 μL, 5.45 mmol)를 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 30 분 동안 및 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 내로 붓고 디클로로메탄으로 추출했다 (20 mL). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었고 (1.563 g, 100 %), 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ESI): 318.2 ([M+H]+).
b) 1-벤즈히드릴-3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아제티딘
DMF (1 mL) 내 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (144 mg, 123 μL, 1.12 mmol)의 용액에 소듐 히드리드 60% (44.9 mg, 1.12 mmol)를 부가했다. 실온에서 30 분 동안 교반 후, 1-벤즈히드릴아제티딘-3-일 메탄설포네이트 (178 mg, 561 μmol)를 부가했다. 현탁액을 70 °C에서 18 h 동안, 110 °C에서 2 h 동안 및 최종적으로 130 °C에서 4 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 재추출했다. 유기 층을 식염수 (20 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 40 % 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (71 mg, 36 %). MS (ESI): 350.2 ([M+H]+).
c) 3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아제티딘 히드로클로라이드
메탄올 (4 mL) 내 1-벤즈히드릴-3-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘 (71 mg, 203 μmol)의 용액에 디옥산 내 염산 4 M (152 μL, 610 μmol)을 부가했다. 아르곤의 분위기 하에서 차콜 상 팔라듐 (10 %, 35 mg, 32.9 μmol)을 부가했다. 바이알을 이후 대안적 배기 및 수소 재충전에 의해 탈기했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 8 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 Hyflo 상에서 여과하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (77.3 mg, 100 %). MS (ESI): 184.1 ([M+H]+).
3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)아제티딘-2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00075
a) tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내 소듐 히드리드 (60 %, 166 mg, 4.16 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.46 mmol)의 용액을 한방울씩 얼음 배쓰 냉각 하에서 부가했다. 부가 완료 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 내 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.02 g, 4.16 mmol)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 포화 수성 소듐 비카르보네이트 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 추출했다 (3x). 조합시킨 추출물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 헵탄 내 0 % 내지 50 % EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (215 mg, 23 %). MS (ESI): 214.1 ([M+H-56]+).
b) 2,2,2-트리플루오로아세트산;3-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)아제티딘
디클로로메탄 (3.3 mL) 내 tert-부틸 3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (215 mg, 798 μmol)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각했다. 트리플루오로아세트산 (306 μL, 3.99 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산 (306 μL, 3.99 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (254 mg, 100 %). MS (ESI): 170.0 ([M+H]+).
(R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체
Figure pct00076
a) 2-플루오로프로프-2-엔-1-올
디에틸 에테르 (3 L) 내 리튬 알루미늄 히드리드 (131.2 g, 3.46 mol)의 혼합물에 AlCl3 (63.0 mL, 1.15 mol)을 -5 °C에서 조심스럽게 부가했다. 혼합물을 -5 °C에서 30 분 동안 교반하고, 이후 메틸 2-플루오로프로프-2-에노에이트 (240 g, 2.31 mol)를 -5 °C에서 한방울씩 부가했다. 혼합물을 -5 °C에서 다시 3.5 h 동안 교반했다. 습윤 소듐 설페이트를 0 °C에서 부가하고 혼합물을 여과했다. 여액을 50 °C에서 대기압 증류에 의해 분리하여 표제 화합물을 에테르 내 무색 액체로서 얻었다 (163.0 g, 46 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.63 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 51.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 10.8 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H).
b) 2-플루오로프로프-2-에닐 메탄설포네이트
디클로로메탄 (400 mL) 내 2-플루오로프로프-2-엔-1-올 (160.0 g, 1.05 mol) 및 트리에틸아민 (219 mL, 1.58 mol)의 혼합물에 MsCl (97.6 mL, 1.26 mol)을 -30°C에서 부가했다. 혼합물을 -30°C에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고 물 (3 x 700 mL)로 세척했다. 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (119.3 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.95 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 4.86-4.70 (m, 3H), 3.08 (s, 3H).
c) tert-부틸 3-알릴-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (1 L) 내 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (150.0 g, 876 mmol)의 혼합물에 알릴마그네슘 브로미드 (1 M, 876 mL)를 -78 °C에서 부가했다. 혼합물을 -78 °C에서 1.5 h 동안 교반하고, 이후 포화 수성 암모늄 클로라이드 (10 L)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 x 2L). 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (192.5 g, 미정제). MS (ESI): 158.1 ([M- C4H8+H]+).
d) tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (750 mL) 내 tert-부틸 3-알릴-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (150.0 g, 703 mmol)의 혼합물에 소듐 히드리드 (60 %, 42.2 g, 1.05 mol)를 0 °C에서 부가하고 1 h 동안 교반했다. 2-플루오로프로프-2-에닐 메탄설포네이트 (119.2 g, 773 mmol)를 혼합물에 0 °C에서 부가하고 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (1.5 L)로 켄칭하고 MTBE로 추출했다 (3 x 800 mL). 조합시킨 유기 상을 물로 세척하고 (3 x 500 mL), 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 석유 에테르 /에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (80.0 g, 미정제). 생성물을 다음 단계에 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.86-5.76 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 2H), 4.77 (d, J1 = 16.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J1 = 48.4Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
e) tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
건조 탈기 톨루엔 (928 mL) 내 tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.51 g, 5.57 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 실온에서, (1,3-디메시틸이미다졸리딘-2-일리덴)(2-이소프로폭시벤질리덴)루테늄(VI) 클로라이드 (349 mg, 557 μmol)를 부가했다. 혼합물을 100 °C에서 1.5 hr 동안 교반하고, 이후 디칼리트 상에서 여과했다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 에틸 아세테이트 / 헵탄) 표제 화합물을 녹색 오일로서 얻었다 (1.28 g, 95 %). MS (ESI): 188.1 ([M- C4H8+H]+).
f) tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
메탄올 (51.8 mL) 내 tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트 (1.26 g, 5.18 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (10 %, 276 mg, 259 μmol)를 부가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디칼리트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 녹색 고체로서 얻었다 (1.18 g, 93 %). MS (ESI): 190.1 ([M- C4H8+H]+).
g) 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
디클로로메탄 (14.5 mL) 내 tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (1.18 g, 4.81 mmol)의 용액에 실온에서, 디옥산 내 HCl (4M, 6.01 ml, 24.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (845 mg, 97 %). MS (ESI): 146.1 ([M+H]+).
h) (S)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 및 (R)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
디클로로메탄 (44.4 mL) 내 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 (4.43 g, 23.9 mmol)의 현탁액에 0-5 °C에서, 트리에틸아민 (10.4 ml, 74.6 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (7.13 ml, 49.9 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 교반했다. 2 h 후, 트리에틸아민 (2.5 ml, 17.9 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (1.71 ml, 12.0 mmol)를 부가했다. 실온에서 3 h 교반 후, 반응 혼합물을 1 M HCl로 희석했다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 키랄 분취용 HPLC에 의해 분리하고 (Chiralpak AD, 60:40 헵탄 / 에탄올, 203 nm),
(+) 에난티오머퓨어 (S)-표제 화합물 또는 거울상체 (2.06 g, 31 %)를 오렌지색 오일로서 얻었다, MS (ESI): 280.2 ([M+H]+).
오렌지색 오일로서 (-) 에난티오머퓨어 (R)-표제 화합물 또는 거울상체 (2.07 g, 31 %), MS (ESI): 280.2 ([M+H]+).
i) (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체
메탄올 (71.6 mL) 내 (R)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 또는 거울상체 (2 g, 7.16 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (10 %, 762 mg, 716 μmol) 및 수성 HCl (4N, 2.15 ml, 8.59 mmol)을 부가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디칼리트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (1.27 g, 97 %). MS (ESI): 146.2 ([M+H]+), 특이적 광학 회전: -41.488° (메탄올, 0.667 g/100 mL).
(S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체
Figure pct00077
메탄올 (71.6 mL) 내 (S)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 또는 거울상체 (2 g, 7.16 mmol)의 용액에 실온에서 Pd-C (10 %, 762 mg, 716 μmol) 및 HCl (aq. ) (4N, 2.15 ml, 8.59 mmol)을 부가했다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 19 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디칼리트의 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (1.10 g, 85 %). MS (ESI): 146.2 ([M+H]+), 특이적 광학 회전: +38.593° (메탄올, 0.667 g/100 mL).
(R)-7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체
Figure pct00078
a) tert-부틸 3-알릴-3-((2-메틸알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (1.05 g, 84 %) 이를 옅은 황색 액체로서 얻었다. MS (ESI): 265.5 ([M+H]+).
b) tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
건조 탈기 디클로로메탄 (636 mL) 내 tert-부틸 3-알릴-3-((2-메틸알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 3.82 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 실온에서, Grubbs II (324 mg, 382 μmol)를 부가했다. 혼합물을 40 °C에서 19 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 에틸 아세테이트 /헵탄) 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (859 mg, 94 %).
MS (ESI): 184.4 ([M- C4H8+H]+).
c) tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (807 mg, 100 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 186.5 ([M- C4H8+H]+).
d) 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (592 mg, 100 %) 이를 옅은 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 142.3 ([M+H]+).
e) (S)-벤질 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 및 (R)-벤질 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
(S)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 및 (R)-벤질 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 벤질 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트로 전환시켰다. 혼합물을 키랄 SFC (AD-H, 10 % 에탄올)에 의해 분리하여
(+) 에난티오머퓨어 (S)-표제 화합물 또는 거울상체를 황색 오일로서 얻었다 (8.60 g, 42 %), MS (ESI): 276.0 ([M+H]+), 특이적 광학 회전: +31.609° (메탄올, 0.1 g/l)
황색 오일로서 (-) 에난티오머퓨어 (R)-표제 화합물 또는 거울상체 (9.01 g, 44 %), MS (ESI): 276.1 ([M+H]+), 특이적 광학 회전: -35.979° (메탄올, 0.1 g/l).
f)(R)-7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체
(R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체의 실험 절차와 유사하게, (R)-벤질 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 또는 거울상체를 표제 화합물로 전환시켰고 (5.82 g, 100 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 142.3 ([M+H]+).
7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
Figure pct00079
a) tert-부틸 3-알릴-3-((2-(트리플루오로메틸)알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, 2-(트리플루오로메틸)프로프-2-에닐 4-메틸벤젠설포네이트 (J. Org. Chem., 2006, 71, 7527-7532)을 표제 화합물로 전환시켰고 (3.2 g, 54 %) 이를 옅은 갈색 액체로서 얻었다. MS (ESI): 266.2 ([M- C4H8+H]+).
b) tert-부틸 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-알릴-3-((2-(트리플루오로메틸)알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (146 mg, 70 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 238.1 ([M- C4H8+H]+).
c) tert-부틸 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (147 mg, 91 %) 이를 옅은 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 240.2 ([M- C4H8+H]+).
d) 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (111 mg, 97 %) 이를 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 196.1 ([M+H]+).
8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
Figure pct00080
a) tert-부틸 3-(2-플루오로알릴)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL)의 이전에 탈기시킨 용액에 실온에서, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.46 mmol), 인듐 (50.3 mg, 438 μmol) 및 3-브로모-2-플루오로프로프-1-엔 (223 mg, 1.61 mmol)을 부가했다. 혼합물을 30 °C에서 3.5 hr 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 /헵탄)에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (130 mg, 39 %). MS (ESI): 230.1 ([M+H]+).
b) tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-플루오로알릴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-(2-플루오로알릴)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 및 3-브로모프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (130 mg, 85 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 216.2 ([M- C4H8+H]+).
c) tert-부틸 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-플루오로알릴)아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (40 mg, 37 %) 이를 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 188.1 ([M- C4H8+H]+).
d) tert-부틸 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰다.
e) 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰다.
8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
Figure pct00081
a) tert-부틸 3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-플루오로알릴)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 및 2-(브로모메틸)-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (1.17 g, 36 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 182.2 ([M- C4H8+H]+).
b) tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트 및 3-브로모프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (194 mg, 68 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 266.2 ([M- C4H8+H]+).
c) tert-부틸 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (900 mg, 79 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 294.2 ([M+H]+).
d) tert-부틸 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (628 mg, 99 %) 이를 옅은 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 240.5 ([M- C4H8+H]+).
e) 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (537 mg, 100 %) 이를 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 196.4 ([M+H]+).
8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
Figure pct00082
a) tert-부틸 3-히드록시-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-플루오로알릴)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 및 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (789 mg, 30 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 172.4 ([M- C4H8+H]+).
b) tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-(트리플루오로메틸)알릴)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-알릴-3-((2-플루오로알릴)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-히드록시-3-(2-메틸알릴)아제티딘-1-카르복실레이트 및 3-브로모프로프-1-엔을 표제 화합물로 전환시켰고 (670 mg, 72 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 212.5 ([M- C4H8+H]+).
c) tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 3-(알릴옥시)-3-(2-메틸알릴)아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (560 mg, 93 %) 이를 녹색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 183.9 ([M+H]+).
d) tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]비-7-엔-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (423 mg, 75 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS(ESI): 186.1 ([M- C4H8+H]+).
e) 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드
7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드의 실험 절차와 유사하게, tert-부틸 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (312 mg, 100 %) 이를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 142.3 ([M+H]+).
4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸
Figure pct00083
a) 9-벤질-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-4-올
1-벤질-4-피페리돈 (4.9 mL, 26.42 mmol) 및 3-부텐-1-올 (1.91 g, 26.42 mmol)의 혼합물에 황산 (70 %, 10.0 mL, 26.42 mmol)을 0 °C에서 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 강하게 밤새 교반하고, 이후 물 (100 mL)로 희석하고 pH를 소듐 비카르보네이트로 7-8로 조정했다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (NH-관능화된 실리카, 에틸 아세테이트 /헥산) 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (5 g, 65 % 수율)). MS (ESI): 262.5 ([M+H]+).
b) 9-벤질-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸
디클로로메탄 (50 mL) 내 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.87 mL, 11.48 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Xtalfluor-e (1.97 g, 8.61 mmol) 및 9-벤질-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-4-올 (1.5 g, 5.74 mmol)을 순차적으로 부가했다. 24h후, 반응 혼합물을 0-5 °C로 냉각하고, 5 % aq 소듐 비카르보네이트 용액으로 켄칭하고 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (505 mg, 33 %). MS (ESI): 263.9 ([M+H]+).
c) 4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸
tert-부틸 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 실험 절차와 유사하게, 9-벤질-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 표제 화합물로 전환시켰고 (329 mg, 73 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 172.3 ([M+H]+).
실시예 1
N-메틸-N-[(3S)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00084
DMSO (1 mL) 내 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 88.5 mg, 0.279 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에서 N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 (55.7 μL, 0.419 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (116 mg, 0.838 mmol)를 부가했다. 바이알을 뚜껑을 덮고 80 °C까지 18 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (15 mL) 및 식염수 (15 mL)로 세척했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 라세미 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (107 mg, 90 %). MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다.
실시예 2
N-메틸-N-[(3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00085
실시예 1의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralcel OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (39 mg). MS (ESI): 423.2 ([M+H]+).
실시예 3
5-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00086
DMSO (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL) 내 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 300 mg, 0.947 mmol) 및 (R)-3-히드록시피롤리딘 (0.14 mL, 1.73 mmol)의 교반 현탁액에 포타슘 카르보네이트 (393 mg, 2.84 mmol)를 부가하고 이후 반응 혼합물을 70 °C에서 18 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 3회 세척했다. 수성 층을 EtOAc로 2회 재추출했다 (80 mL). 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (341 mg, 93 %). MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 4
5-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00087
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 사용하여, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (S)-3-히드록시피롤리딘을 표제 화합물로 전환시켰고 (378 mg, 82 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 5
5-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00088
아세토니트릴 (1 mL) 내 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 51.2 mg, 0.162 mmol)의 교반 용액에 아르곤의 분위기 하에서 포타슘 카르보네이트 (67 mg, 0.49 mmol) 및 피페리딘-4-올 (24.5 mg, 0.242 mmol)을 부가했다. 바이알을 뚜껑을 덮고 80 °C까지 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (15 mL) 및 식염수 (15 mL)로 세척했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (341 mg, 93 %). MS (ESI): 382.3 ([M+H]+).
실시예 6
5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00089
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 2,2-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (40.6 mg, 64 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 7
5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00090
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (205 mg, 71 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 8
에틸 1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00091
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (181 mg, 71 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 9
5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00092
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (142 mg, 64 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 435.4 ([M+H]+).
실시예 10
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00093
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 (1-메틸시클로프로필)(피페라진-1-일)메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (36.7 mg, 59 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 449.3 ([M+H]+).
실시예 11
2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-모르폴리노피리다진-3(2H)-온
Figure pct00094
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 L)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (36 mg, 41 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 371.2 ([M+H]+).
실시예 12
5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00095
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 L)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (64 mg, 52 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 399.3 ([M+H]+).
실시예 13
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00096
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 M)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (66 mg, 68 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 416.2 ([M+H]+).
실시예 14
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00097
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 N)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (19 mg, 19 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 442.3 ([M+H]+).
실시예 15
2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00098
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 L)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1-메틸시클로프로필)-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (210 mg, 52 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 452.3 ([M+H]+).
실시예 16
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00099
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 M)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1-메틸시클로프로필)-피페라진-1-일-메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (33 mg, 33 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 469.3 ([M+H]+).
실시예 22
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-모르폴리노-피리다진-3-온
Figure pct00100
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (61 mg, 88 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 24
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리딜]피리다진-3-온
Figure pct00101
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(트리플루오로메틸)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (70 mg, 85 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
실시예 25
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00102
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 N)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (49 mg, 62 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 481.3 ([M+H]+).
실시예 26
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00103
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-시클로프로필-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 N)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1-메틸시클로프로필)(피페라진-1-일)메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (48 mg, 58 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 495.2 ([M+H]+).
실시예 27
N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복사미드
Figure pct00104
a) 에틸 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (40.6 mg, 64 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
b) 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실산
THF (0.9 mL) 및 메탄올 (0.9 mL) 내 에틸 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트 (170 mg, 0.389 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (50 mg, 1.19 mmol), 이후 물 (0.9 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 5% 시트르산-용액으로 산성화하고 이후 EtOAc로 추출했다. 수성 층을 EtOAc로 재추출했다. 유기 층을 물 및 식염수로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (145 mg, 91 %). MS (ESI): 410.2 ([M+H]+).
c) N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복사미드
EtOAc (2 mL) 내 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 시클로프로필아민 (16 μL,0.23 mmol), 트리에틸아민 (100 μL, 0.72 mmol) 및 EtOAc 내 프로필포스폰산 무수물 용액 >50wt. %(0.14 mL, 0.24 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 시클로프로필아민 (16 μL, 0.23 mmol) 및 EtOAc 내 프로필포스폰산 무수물 용액 >50wt. % (70 μL, 0.12 mmol)의 부가 후 반응 혼합물을 50°C에서 4 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 NaHCO3의 포화 용액 (5 mL)으로 추출했다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 재추출했다. 유기 층을 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (43 mg, 87 %). MS (ESI): 449.3 ([M+H]+).
실시예 28
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]피리다진-3-온
Figure pct00105
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (76 mg, 87 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예 29
5-[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00106
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 trans-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 라세미 표제 화합물로 전환시켰고 (109 mg, 87 %) 이를 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+). 키랄 HPLC (칼럼: Reprosil 키랄-NR)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (33 mg). MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 30
5-[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00107
실시예 29의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Reprosil 키랄-NR)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (37 mg). MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 31
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00108
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (81 mg, 82 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 449.2 ([M+H]+).
실시예 32
5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00109
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 E)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (436 mg, 77 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 33
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리다진-3-온
Figure pct00110
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (51 mg, 77 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 380.2 ([M+H]+).
실시예 34
1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르보니트릴
Figure pct00111
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 69 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 391.2 ([M+H]+).
실시예 35
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리다진-3-온
Figure pct00112
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (29 mg, 52 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예 36
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00113
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-시클로프로필피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (65 mg, 84 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 407.2 ([M+H]+).
실시예 38
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-온
Figure pct00114
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (55 mg, 66 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 380.1 ([M+H]+).
실시예 39
5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00115
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 C)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (72 mg, 91 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 450.2 ([M+H]+).
실시예 40
5-[4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00116
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 C)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1-메틸시클로프로필)(피페라진-1-일)메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (49 mg, 56 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 503.2 ([M+H]+).
실시예 43
2-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온
Figure pct00117
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (20 mg, 15 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 421.2.1 ([M+H]+).
실시예 44
7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온
Figure pct00118
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (46 mg, 37 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 423.2 ([M+H]+).
실시예 45
5-(디메틸아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00119
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 디메틸아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (19 mg, 19 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 326.1 ([M+H]+).
실시예 46
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3-온
Figure pct00120
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (60 mg, 78 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 49
5-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로푸로[3,4-c]피롤-5-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00121
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (59 mg, 68 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예 50
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00122
a) tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (123 mg, 74 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 481.3 ([M+H]+).
b) 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온
디옥산 (1.2 mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.250 mmol)의 용액에 디옥산 내 4 M의 염산 용액 (0.35 mL, 1.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 60°C에서 1 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄 (30 mL) 및 NaHCO3의 포화 용액 (5 mL)으로 추출했다. 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 2회 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 얻었다 (85 mg, 90 %). MS (ESI): 381.2 ([M+H]+).
실시예 51
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00123
a) tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (123 mg, 74%) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 481.3 ([M+H]+).
b) 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온
실시예 50 b의 실험과 유사하게, tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (84 mg, 88 %) 이를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 381.3 ([M+H]+).
실시예 52
2-[[3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리다진-3-온
Figure pct00124
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 V)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (57 mg, 78 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 434.2 ([M+H]+).
실시예 53
2-[[3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00125
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-3-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 V)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (1-메틸시클로프로필)(피페라진-1-일)메탄온 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (53 mg, 60 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 487.2 ([M+H]+).
실시예 54
5-[4-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-피페리딜]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00126
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (56 mg, 62 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 461.3 ([M+H]+).
실시예 55
5-(4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00127
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 L)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (68 mg, 78 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 464.3 ([M+H]+).
실시예 56
(3R)-N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00128
a) 에틸 (3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 에틸 (3R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (147 mg, 88 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
b) (3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실산
실시예 27b의 실험과 유사하게, 에틸 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트 대신 에틸 (3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (82 mg, 74 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
c) (3R)-N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복사미드
DMF (0.6 mL) 내 (3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실산 (11.4 mg, 0.200 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.401 mmol), 이후 TBTU (34 mg, 0.11 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (3 mL)로 추출했다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 재추출했다. 유기 층을 물 (3 mL) 및 식염수 (3 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (23 mg, 55 %). MS (ESI): 435.2 ([M+H]+).
실시예 57
(3S)-N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00129
a) 에틸 (3S)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 에틸 (3S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (146 mg, 88 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
b) (3S)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실산
실시예 27b의 실험과 유사하게, 에틸 1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페리딘-4-카르복실레이트 대신 에틸 (3S)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (75 mg, 68 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
c) (3S)-N-시클로프로필-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복사미드
실시예 56c의 실험과 유사하게, (3R)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실산 대신 (3S)-1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피롤리딘-3-카르복실산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (30 mg, 59 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 435.3 ([M+H]+).
실시예 58
5-(2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00130
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (393 mg, 83 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 419.2 ([M+H]+).
실시예 59
5-[(3R)-4-시클로프로필-3-메틸-피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00131
THF (0.4 mL) 및 메탄올 (0.4 mL) 내 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온 (85 mg, 0.201 mmol)의 용액에 (1-에톡시시클로프로폭시)-트리메틸-실란 (85 μL, 0.42 mmol), 소듐 시아노보로히드리드 (20 mg, 0.32 mmol) 및 아세트산 (20 μL, 0.35 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, NaOH의 2M 용액 (3 mL)으로 켄칭하고 이후 디클로로메탄으로 추출했다 (30 mL). 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 5% MeOH) 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (61 mg, 72 %). MS (ESI): 421.3 ([M+H]+).
실시예 60
5-[(3S)-4-시클로프로필-3-메틸-피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00132
실시예 59의 실험과 유사하게, 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온 대신 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (266 mg, 68 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 421.2 ([M+H]+).
실시예 61
5-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리딜]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00133
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(2-메톡시페닐)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (34 mg, 23 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 472.3 ([M+H]+)
실시예 62
5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00134
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (67 mg, 88 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 386.2 ([M+H]+).
실시예 63
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00135
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-시클로프로필피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (70 mg, 91 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 397.2 ([M+H]+).
실시예 64
5-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00136
EtOH (5 mL) 내 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 50 mg, 0.158 mmol)의 용액에 아르곤의 분위기 하에서 트리에틸아민 (0.219 mL, 1.58 mmol) 및 N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 (254 mg, 1.58 mmol)를 부가했다. 바이알을 뚜껑을 덮고 110 °C까지 17 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 물 (15 mL) 및 식염수 (15 mL)로 세척했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 옅은 갈색 검으로서 얻었다 (40 mg, 68%). MS (ESI): 352.2 ([M+H]+).
실시예 65
5-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00137
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 N-메틸옥세탄-3-아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (12 mg, 20 %) 이를 옅은 갈색 왁스상 고체로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 66
5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00138
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 C)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-시클로프로필피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (70 mg, 87 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 461.2 ([M+H]+).
실시예 67
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온
Figure pct00139
둥근-바닥 플라스크를 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A, 60 mg, 0.189 mmol), 페닐보론산 (46.2 mg, 0.379 mmol), 수성 소듐 카르보네이트 (2.0 M, 0.21 mL, 0.420 mmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (4.25 mg, 0.0581 mmol)으로 충전했다. 플라스크를 대안적 배기 및 아르곤 재충전에 의해 탈기했다. 이전에 탈기시킨 1,4-디옥산 (3.0 mL)을 부가하고 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 세정했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 전에 100 °C에서 16 h 동안 교반하고 셀라이트 플러그를 통해 직접 여과했다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, CH2Cl2 내 5% MeOH) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (64 g, 94%). MS (ESI): 359.1 ([M+H]+).
실시예 68
5-(4-플루오로페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00140
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (51 mg, 86 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 377.1 ([M+H]+).
실시예 69
5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00141
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (67 mg, 94 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 378.1 ([M+H]+).
실시예 70
5-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00142
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (21 mg, 33 %) 이를 미색 검으로서 얻었다. MS (ESI): 384.2 ([M+H]+).
실시예 72
5-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-[[3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00143
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 P)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (60 mg, 82 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 436.1 ([M+H]+).
실시예 74
5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00144
a) tert-부틸 7-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (146 mg, 85 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 493.3 ([M+H]+).
b) 5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
디클로로메탄 (0-7 mL) 내 tert-부틸 7-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (105 mg, 0.213 mmol)의 용액에 0 °C에서 트리플루오로아세트산 (0.14 mL, 1.8 mmol)을 부가했다. 2.5 h 동안 교반 후 실온에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 이후 잔사를 디클로로메탄 (30 mL) 및 포화 NaHCO3-용액 (5 mL)으로 추출했다. 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 재추출했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (63 mg, 75 %). MS (ESI): 393.1 ([M+H]+).
실시예 75
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-피페라진-1-일-피리다진-3-온
Figure pct00145
a) tert-부틸 4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (337 mg, 76%) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 467.3 ([M+H]+).
b) 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-피페라진-1-일-피리다진-3-온
실시예 74b의 실험과 유사하게, tert-부틸 7-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (247 mg, 94 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 367.2 ([M+H]+).
실시예 76
5-(4-메톡시페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00146
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (17 mg, 28 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 389.1 ([M+H]+).
실시예 77
5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00147
a) tert-부틸 6-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (131 mg, 91 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 479.3 ([M+H]+).
b) 5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 74b의 실험과 유사하게, tert-부틸 7-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 6-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (34 mg, 43 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 379.2 ([M+H]+).
실시예 78
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(메틸아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00148
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 메틸아민 (에탄올 내 33% 용액)을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (95 mg, 88 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 312.2 ([M+H]+).
실시예 79
5-(4-에톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00149
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (4-에톡시페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (59 mg, 93 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 403.2 ([M+H]+).
실시예 80
5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00150
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (60 mg, 94 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 407.1 ([M+H]+).
실시예 81
5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00151
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (26 mg, 42 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 390.1 ([M+H]+).
실시예 82
5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00152
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (29 mg, 38 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 393.2 ([M+H]+).
실시예 83
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00153
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 57 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 427.2 ([M+H]+).
실시예 84
5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00154
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (8.2 mg, 11 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 390.1 ([M+H]+).
실시예 85
1-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]아제티딘-3-카르보니트릴
Figure pct00155
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 아제티딘-3-카르보니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (45 mg, 56 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 363.2 ([M+H]+).
실시예 86
2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3-온
Figure pct00156
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 M)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (74 mg, 81 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 439.2 ([M+H]+).
실시예 87
5-(2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00157
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세트산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (63 mg, 79 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.2 ([M+H]+).
실시예 88
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00158
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (80 mg, 85 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 89
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]피리다진-3-온
Figure pct00159
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (2S)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (65 mg, 89 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 90
5-[(3R)-3-tert-부톡시피롤리딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00160
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (3R)-3-tert-부톡시피롤리딘 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (74 mg, 92 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 91
5-[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00161
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 E)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (S)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 74 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 92
5-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00162
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 E)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (R)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 74 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
실시예 93
5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00163
a) tert-부틸 cis-2,6-디메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 tert-부틸 cis-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (546 mg, 71 %) 이를 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 495.5 ([M+H]+).
b) 5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 74 b의 실험과 유사하게, tert-부틸 7-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 cis-2,6-디메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (234 mg, 87 %) 이를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 395.3 ([M+H]+).
실시예 94
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-페녹시아제티딘-1-일)피리다진-3-온
Figure pct00164
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-페녹시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (73 mg, 90 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 430.3 ([M+H]+).
실시예 95
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00165
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (68 mg, 91 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예 96
5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00166
a) tert-부틸 3-[[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (292 mg, 87 %) 이를 옅은 황색 점성 오일로서 얻었다. MS (ESI): 453.2 ([M+H]+).
b) 5-(아제티딘-3-일아미노)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 50 b의 실험과 유사하게, tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-[[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (55 mg, 38 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 353.1 ([M+H]+).
c) 5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
실시예 59의 실험과 유사하게, 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온 대신 5-(아제티딘-3-일아미노)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 표제 화합물로 전환시켰고 (24 mg, 46 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 393.3 ([M+H]+).
실시예 97
5-(아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00167
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (331 mg, 91 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 338.2 ([M+H]+).
실시예 98
5-(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00168
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (260 mg, 93 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 368.3 ([M+H]+).
실시예 99
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00169
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (449 mg, 83 %) 이를 미색 분말로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 100
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리다진-3-온
Figure pct00170
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (43 mg, 72 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 380.3 ([M+H]+).
실시예 101
5-[4-(2-메톡시-3-피리딜)피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00171
톨루엔 (1 mL) 내 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-피페라진-1-일-피리다진-3-온 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 3-브로모-2-메톡시피리딘 (35 μl, 0.23 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (46 mg, 0.48 mmol)를 부가했다. 플라스크를 탈기시키고 아르곤으로 재충전했다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 (18 mg, 0.017 mmol) 및 rac-BINAP (24 mg, 0.039 mmol)의 부가 후 반응 혼합물을 100 °C까지 18 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 이후 EtOAc (30 mL) 및 물 (3 mL)로 추출했다. 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 2회 재추출했다. 유기 층을 물 (3 mL) 및 식염수 (3 mL)로 2회 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 옅은 황색 발포물로서 얻었다 (35 mg, 39 %). MS (ESI): 474.3 ([M+H]+).
실시예 102
5-(디메틸아미노)-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00172
디메틸포름아미드 (2.5 mL) 내 4-(디메틸아미노)-1H-피리다진-6-온 (80 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 실온에서 Cs2CO3 (654 mg, 2.01 mmol) 및 4-(클로로메틸)-3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸 (207 mg, 0.86 mmol)을 부가했다. 밀봉 튜브를 뚜껑을 덮고 60 °C까지 4 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 하소된 퍼넬을 통해 여과제거하고 최소 양의 디메틸포름아미드 (약 1.0 mL)로 헹궜다. 여액을 분취용 HPLC (칼럼: YMC Triart C-18, 용리제: CH3CN 및 물 내 10 mm NH4OAc)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (74 mg, 37 %). MS (ESI): 344.0 ([M+H]+).
실시예 103
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸피라졸-4-일)피리다진-3-온
Figure pct00173
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (299 mg, 52 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 363.2 ([M+H]+).
실시예 104
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00174
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (31 mg, 53 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 368.3 ([M+H]+).
실시예 105
5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00175
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (108 mg, 97 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 354.2 ([M+H]+).
실시예 106
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00176
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (2-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (58 mg, 98 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 374.1 ([M+H]+).
실시예 107
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00177
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (289 mg, 78 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 390.2 ([M+H]+).
실시예 108
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00178
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (32 mg, 48 %) 이를 옅은 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 428.2 ([M+H]+).
실시예 109
5-[4-(2-에틸이미다졸-1-일)-1-피페리딜]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00179
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(2-에틸이미다졸-1-일)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (72 mg, 76 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 460.3 ([M+H]+).
실시예 110
5-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)-1-피페리딜]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00180
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(2-메틸이미다졸-1-일)피페리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (66 mg, 78 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 111
5-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00181
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(시클로프로필메톡시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (67 mg, 87 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 408.3 ([M+H]+).
실시예 112
5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00182
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-이소프로폭시아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (52 mg, 93 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 113
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00183
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (3,4-디메톡시페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (52 mg, 39 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 419.0 ([M+H]+).
실시예 114
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리다진-3-온
Figure pct00184
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 38 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 442.9 ([M+H]+).
실시예 115
5-(4-이소프로폭시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00185
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (4-이소프로폭시페닐)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 41 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 417.0 ([M+H]+).
실시예 116
5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00186
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 [6-(디메틸아미노)-3-피리딜]보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (29 mg, 23 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 403.1 ([M+H]+).
실시예 117
5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00187
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (45 mg, 68 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 422.1 ([M+H]+).
실시예 118
5-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00188
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (34 mg, 57 %) 이를 무색 점성 오일로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 119
5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00189
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 4-메틸피페리딘-4-올을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (60 mg, 96 %) 이를 무색 점성 오일로서 얻었다. MS (ESI): 396.2 ([M+H]+).
실시예 120
5-((3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-
Figure pct00190
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 (S)-2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (60 mg, 93 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 410.4 ([M+H]+).
실시예 123
5-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00191
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (49 mg, 58 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 448.3 ([M+H]+).
실시예 124
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(2-피리딜옥시)아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00192
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (93 mg, 98 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 431.3 ([M+H]+).
실시예 126
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(3-피리딜옥시)아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00193
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (46 mg, 48 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 431.4 ([M+H]+).
실시예 127
5-[3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00194
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(3-플루오로페녹시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (67 mg, 79 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 448.4 ([M+H]+).
실시예 128
5-[3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00195
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(2-플루오로페녹시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (65 mg, 77 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 448.4 ([M+H]+).
실시예 129
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(4-피리딜옥시)아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00196
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (32 mg, 34 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 431.4 ([M+H]+).
실시예 130
5-[3-[(5-클로로-2-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00197
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-클로로피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (52 mg, 59 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 465.1 ([M+H]+).
실시예 131
5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00198
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7SR)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (218 mg, 89 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 132
5-[(7R)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00199
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7R)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-7-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (240 mg, 91 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 133
5-[(7S)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00200
DMF (1 mL) 및 THF (1 mL) 내 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온의 용액에 소듐 히드리드 (미네랄 오일 내 60% 분산액) (16 mg, 0.40 mmol)를 부가했다. 실온에서 30 분 동안 교반 후 메틸 아이오다이드 (31 μL, 0.50 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 이후 EtOAc (40 mL) 및 물 (5 mL)로 추출했다. 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 재추출했다. 유기 층을 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 3회 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 5% MeOH) 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (67 mg, 64 %). MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 134
5-[(7R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00201
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-[(7R)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (80 mg, 77 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 424.3 ([M+H]+).
실시예 135
5-[(7R)-7-에톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00202
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-[(7R)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 사용하고 메틸 아이오다이드 대신 에틸 아이오다이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (82 mg, 77 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 136
5-[3-(시클로프로폭시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00203
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-시클로프로폭시아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (191 mg, 57 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 394.2 ([M+H]+).
실시예 137
5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00204
a) tert-부틸 3-[메틸-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 tert-부틸 3-(메틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (196 mg, 67 %) 이를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 467.2 ([M+H]+).
b) 5-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 50 b의 실험과 유사하게, tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 대신 t tert-부틸 3-[메틸-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (80 mg, 68 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 367.1 ([M+H]+).
c) 5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
실시예 59의 실험과 유사하게, 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온 대신 5-[아제티딘-3-일(메틸)아미노]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 표제 화합물로 전환시켰고 (10 mg, 30 %) 이를 백색 점성 오일로서 얻었다. MS (ESI): 407.2 ([M+H]+).
실시예 138
5-[3-[(6-클로로-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00205
THF (2 mL) 내 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (100 mg, 0.283 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-히드록시피리딘 (48 mg, 0.37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (97 mg, 0.37 mmol)을 부가했다. 0 °C까지 냉각 후 THF (0.5 mL) 내에 용해시킨 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (72 μL, 0.37 mmol)를 한방울씩 0°C에서 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 및 50 °C에서 24 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 EtOAc (20 mL) 및 NaHCO3의 포화 용액 (5 mL)으로 추출했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 재추출했다. 유기 층을 물 (5 mL) 및 식염수 (5 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: CH2Cl2 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 백색 발포물로서 얻었다 (38 mg, 29 %). MS (ESI): 465.3 ([M+H]+).
실시예 139
5-(4-메톡시-1-피페리딜)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00206
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-메톡시피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (58 mg, 93 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 140
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00207
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (57 mg, 98 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 358.2 ([M+H]+).
실시예 141
5-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00208
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(시클로프로필메톡시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (62 mg, 96 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 398.3 ([M+H]+).
실시예 142
2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00209
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 O)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (59 mg, 94 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 384.2 ([M+H]+).
실시예 143
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00210
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 M)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(시클로프로필메톡시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (74 mg, 81 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 428.3 ([M+H]+).
실시예 144
2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00211
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 M)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (58 mg, 94 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 414.2 ([M+H]+).
실시예 145
5-(6-메톡시-2-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00212
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (0.5mL) 내 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (100 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 25 °C에서 아르곤 하에서 (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 (148 mg, 0.63 mmol), 이후 Na2CO3 (100 mg, 1.94 mmol)을 부가했다. 이 용액을 아르곤으로 25 °C에서 20 분 동안 퍼징했다. Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.009 mmol)를 25 °C에서 부가하고 다시 아르곤으로 25 °C에서 5 분 동안 퍼징했다. 반응을 100 °C에서 16h 동안 교반했다. 25 °C까지 냉각 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 미정제 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: YMC Triart C-18, 용리제: CH3CN 및 물 내 10 mm NH4OAc) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (73 mg, 59 %). MS (ESI): 390.1 ([M+H]+).
실시예 147
5-[3-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00213
실시예 138의 실험과 유사하게, 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온, 2-클로로-5-히드록시피리딘 대신 2-클로로-4-히드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (68 mg, 52 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 465.1 ([M+H]+).
실시예 148
5-(5-클로로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00214
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (5-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (52 mg, 42 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 394.1 ([M+H]+).
실시예 149
5-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00215
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (76 mg, 71 %) 이를 옅은 갈색 검으로서 얻었다. MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
실시예 150
5-(3-tert-부톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00216
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(tert-부톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (378 mg, 82 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 410.3 ([M+H]+).
실시예 151
5-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00217
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (95 mg, 75 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 404.3 ([M+H]+).
실시예 152
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00218
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (50 mg, 82 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 389.4 ([M+H]+).
실시예 153
5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00219
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (55 mg, 85 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 413.2 ([M+H]+).
실시예 154
5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00220
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (52 mg, 83 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 399.2 ([M+H]+).
실시예 155
5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00221
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (56 mg, 83 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 377.2 ([M+H]+).
실시예 156
5-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00222
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (43 mg, 45 %) 이를 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 403.2 ([M+H]+).
실시예 157
5-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00223
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 1-(시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (11.5 mg, 18 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 403.2 ([M+H]+).
실시예 158
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00224
실시예 146의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (78 mg, 95 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
실시예 160
2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3-온
Figure pct00225
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 Q)을, 피페리딘-4-올 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (49 mg, 86 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 387.3 ([M+H]+).
실시예 161
2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3-온
Figure pct00226
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 Q)을, 피페리딘-4-올 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (51 mg, 86 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 401.2 ([M+H]+).
실시예 162
2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00227
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 Q)을, 피페리딘-4-올 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (57 mg, 93 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 413.2 ([M+H]+).
실시예 163
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00228
a) tert-부틸 4-[4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (108 mg, 84 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 544.3 ([M+H]+).
b) 2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 50 b의 실험과 유사하게, tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-[4-[1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (61 mg, 75 %) 이를 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 444.3 ([M+H]+).
실시예 166
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[4-(2-메틸피라졸-3-일)-1-피페리딜]피리다진-3-온
Figure pct00229
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (68 mg, 97 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 167
5-[4-(2-에틸피라졸-3-일)-1-피페리딜]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00230
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (69 mg, 95 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 460.4 ([M+H]+).
실시예 168
5-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00231
실시예 146의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (73 mg, 96 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 404.2 ([M+H]+).
실시예 169
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00232
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (30 mg, 51 %) 이를 백색 결정으로서 얻었다. MS (ESI): 369.2 ([M+H]+).
실시예 170
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00233
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 90 %) 이를 백색 결정으로서 얻었다. MS (ESI): 383.3 ([M+H]+).
실시예 171
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00234
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (46 mg, 74 %) 이를 백색 결정으로서 얻었다. MS (ESI): 395.3 ([M+H]+).
실시예 172
5-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00235
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 1-(2-메틸프로필)-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (83 mg, 65 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 405.1 ([M+H]+).
실시예 173
5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00236
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (87 mg, 68 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 400.1 ([M+H]+).
실시예 174
5-(6-(메틸아미노)-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00237
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 N-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (41 mg, 33 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 389.1 ([M+H]+).
실시예 175
5-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00238
실시예 67의 실험과 유사하게, [1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]보론산 (빌딩 블록 Z)을, 페닐보론산 대신 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (57 mg, 67 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 426.3 ([M+H]+).
실시예 176
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00239
실시예 67의 실험과 유사하게, [1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]보론산 (빌딩 블록 Z)을, 페닐보론산 대신 4-브로모-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (25 mg, 38 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 433.3 ([M+H]+).
실시예 177
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00240
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (85 mg, 81 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 178
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00241
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 (R)-3-메틸피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (44.2 mg, 77 %) 이를 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 366.3 ([M+H]+).
실시예 179
5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00242
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (5,6-디메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (59 mg, 59 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 420.2 ([M+H]+).
실시예 180
5-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00243
실시예 67의 실험과 유사하게, [1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]보론산 (빌딩 블록 Z)을, 페닐보론산 대신 5-브로모-2-에톡시-3-메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (37 mg, 57 %) 이를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 418.3 ([M+H]+).
실시예 181
5-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00244
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (65 mg, 96 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 356.2 ([M+H]+).
실시예 182
2-((5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00245
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 G)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (76 mg, 86 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 432.3 ([M+H]+).
실시예 183
5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00246
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (69 mg, 72 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 184
5-[(3S)-4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00247
THF (1 mL) 내 2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리다진-3-온의 용액에 아세톤 (67 μL, 0.91 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (59 mg, 0.27 mmol) 및 아세트산 (10.4 μL, 0.18 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하고, 이후 농축시키고 디클로로에탄 (15 mL) 내에 현탁했다. 유기 층을 수성 Na2CO3 (20 mL) 및 물/식염수 (1:1) (20 mL)로 세척했다. 수성 층을 디클로로에탄 (15 mL)으로 재추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (51 mg, 66 %). MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 185
5-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00248
a) 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (101 mg, 62 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 355.2 ([M+H]+).
b) 5-[3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 메틸 아이오다이드 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 72 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.3 ([M+H]+).
실시예 186
2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(6-메틸피리다진-3-일)옥시아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00249
실시예 138의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, tert-부틸 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (75 mg, 89 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 446.3 ([M+H]+).
실시예 188
5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00250
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (72 mg, 72 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 424.2 ([M+H]+).
실시예 189
5-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00251
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (78 mg, 46 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 412.0 ([M+H]+).
실시예 190
5-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00252
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 [6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (109 mg, 68 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 418.2 ([M+H]+).
실시예 191
5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00253
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (61 mg, 63 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 192
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00254
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (2,6-디메틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (66 mg, 72 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 388.2 ([M+H]+).
실시예 193
5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00255
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 7,7-디플루오로-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (78 mg, 96 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 430.7 ([M+H]+).
실시예 194
5-[(2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00256
a) 5-[(2R,3R)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 (2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (489 mg, 94 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
b) 5-[(2R,3R)-3-메톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-[(2R,3R)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (63 mg, 87 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 195
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00257
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-아자스피로[3.5]노난을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (101 mg, 79 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 406.2 ([M+H]+).
실시예 196
5-(2-에틸-4-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00258
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 (2-에틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (97 mg, 61 %) 이를 무색 점성 오일로서 얻었다. MS (ESI): 388.1 ([M+H]+).
실시예 197
5-[(2S,3S)-3-메톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00259
a) 5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 (2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (470 mg, 69 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 368.2 ([M+H]+).
b) 5-[(2S,3S)-3-메톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (50 mg, 80 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 382.2 ([M+H]+).
실시예 198
5-[(2S,3S)-3-에톡시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00260
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (45 mg, 55 %) 이를 옅은 갈색 오일로서 얻었다 MS (ESI): 396.3 ([M+H]+).
실시예 199
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00261
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (100 mg, 78 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 200
5-[(7R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00262
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7R)-7-플루오로-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (78 mg, 100%) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
실시예 201
5-[(7S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00263
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7S)-7-플루오로-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (63 mg, 81%) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 412.4 ([M+H]+).
실시예 202
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00264
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (71 mg, 77 %) 이를 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 389.2 ([M+H]+).
실시예 203
5-[(7R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00265
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (98 mg, 90%) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 460.2 ([M+H]+).
실시예 204
5-[(7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00266
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아조니아스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (97 mg, 89 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 460.3 ([M+H]+).
실시예 205
5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00267
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 J)을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (54 mg, 95 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 414.2 ([M+H]+).
실시예 206
5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00268
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 아이오도메탄 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (45 mg, 69 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 418.3 ([M+H]+).
실시예 207
2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00269
실시예 67의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 J)을, 페닐보론산 대신 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (42 mg, 69 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 208
2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00270
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 J)을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (55 mg, 89 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 412.2 ([M+H]+).
실시예 209
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00271
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (21 mg, 62 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 414.2 ([M+H]+).
실시예 210
2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-프로필피라졸-4-일)피리다진-3-온
Figure pct00272
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 1-프로필-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하고 Pd(PPh3)4 대신 Pd(amphos)Cl2를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (41 mg, 34 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 391.1 ([M+H]+).
실시예 211
6-(1-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-피리다진-4-일)피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00273
실시예 145의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 대신 6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르보니트릴 및 Pd(PPh3)4 대신 Pd(amphos)Cl2를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (18 mg, 18 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 385.1 ([M+H]+).
실시예 212
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00274
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (23 mg, 65 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 388.1 ([M+H]+).
실시예 213
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00275
실시예 64의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 J)을, N-메틸시클로프로판아민 옥살레이트 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (32 mg, 38 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 400.2 ([M+H]+).
실시예 214
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00276
a) 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온
에탄올 (2.5 mL) 내 4-클로로-1H-피리다진-6-온 (125 mg, 0.958 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서, (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 (161 mg, 1.05 mmol), Pd(PPh3)4 (55.9 mg, 0.0479 mmol) 수성 Na2CO3 (2.0 M, 1.44 mL, 2.87 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 120 °C까지 10 분 동안, 및 이후 150 °C까지 추가로 10 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 증발시키고 분취용 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (75 mg, 39 %). MS (ESI): 204.2 ([M+H]+).
b) 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (0.60 mL) 내 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸 (30 mg, 0.123 mmol)의 용액에, K2CO3 (22.2 mg, 0.160 mmol) 및 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온 (27.6 mg, 0.136 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온까지 냉각 전에 70 °C까지 오일 배쓰 내에서 45 분 동안 가열하고, 물로 희석했다. 수성 층을 3회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: 헵탄 내 0% 내지 100% EtOAc) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (37 mg, 73%). MS (ESI): 410.1 ([M+H]+).
실시예 215
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00277
a) 4-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온
실시예 214 a의 실험과 유사하게, 4-클로로-1H-피리다진-6-온, (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (471 mg, 37 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 177.0 ([M+H]+).
b) 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 214 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸을, 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온 대신 4-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (37 mg, 78 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 383.1 ([M+H]+).
실시예 216
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00278
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (53 mg, 82 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
실시예 217
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00279
실시예 3의 실험과 유사하게, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, 7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (386 mg, 71 %) 이를 옅은 회색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 450.2 ([M+H]+).
실시예 218
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00280
실시예 67의 실험과 유사하게, [1-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]-6-옥소-피리다진-4-일]보론산 (빌딩 블록 Z)을, 페닐보론산 대신 6-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (28 mg, 29 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 413.2 ([M+H]+).
실시예 219
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00281
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (53 mg, 77 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 416.1 ([M+H]+).
실시예 220
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3-온
Figure pct00282
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (27 mg, 82 %) 이를 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 402.1 ([M+H]+).
실시예 221
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00283
a) 4-(1-에틸피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온
실시예 214 a의 실험과 유사하게, 4-클로로-1H-피리다진-6-온을, (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 대신 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (95 mg, 46 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 191.1 ([M+H]+).
b) 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 214 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸을, 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온 대신 4-(1-에틸피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (20 mg, 56 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 397.1 ([M+H]+).
실시예 222
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00284
a) 4-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온
실시예 214 a의 실험과 유사하게, 4-클로로-1H-피리다진-6-온을, (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 대신 1-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (159 mg, 68 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 203.1 ([M+H]+).
b) 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 214 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸을, 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온 대신 4-(1-시클로프로필피라졸-4-일)-1H-피리다진-6-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (28 mg, 83 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.1 ([M+H]+).
실시예 223
2-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온
Figure pct00285
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (8.6 mg, 28 %) 이를 오렌지색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 441.2 ([M+H]+).
실시예 224
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00286
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-시클로프로폭시아제티딘을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (39 mg, 46 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 414.1 ([M+H]+).
실시예 226
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00287
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (107 mg, 78 %) 이를 황색 분말로서 얻었다. MS (ESI): 436.3 ([M+H]+).
실시예 227
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00288
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (S)-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (16 mg, 47 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 402.2 ([M+H]+).
실시예 228
5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00289
실시예 214 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸을 표제 화합물로 전환시켰고 (17 mg, 59 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 445.2 ([M+H]+).
실시예 229
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00290
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 R)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (10.8 mg, 39 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 423.1 ([M+H]+).
실시예 230
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00291
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (5 mg, 20 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 432.1 ([M+H]+).
실시예 232
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00292
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (8 mg, 31 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 432.1 ([M+H]+).
실시예 233
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00293
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (31 mg, 88 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 428.2 ([M+H]+).
실시예 234
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00294
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 히드로클로라이드 피페리딘-4-올 대신 3-(tert-부톡시)아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (53 mg, 92 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 411.3 ([M+H]+).
실시예 235
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00295
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (295 mg, 92 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.2 ([M+H]+).
실시예 236
5-[3-[(2-클로로-4-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00296
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-클로로-피리딘 2,2,2-트리플루오로아세트산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (57 mg, 88 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 466.2 ([M+H]+).
실시예 237
5-[(7R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00297
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 C)을, 피페리딘-4-올 대신 (7R)-7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (31 mg, 47 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 478.3 ([M+H]+).
실시예 238
5-[3-(시클로부톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00298
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 3-시클로부톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (16 mg, 33%) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.3 ([M+H]+).
실시예 239
5-[3-(시클로프로폭시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00299
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 3-시클로프로폭시아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (2.5 mg, 5 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 395.2 ([M+H]+).
실시예 240
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(7R)-7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00300
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 라세미 7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세트산을 사용하여 라세미 표제 화합물로 전환시켰고 (82 mg, 91 %) 이를 미색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 409.3 ([M+H]+). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralcel OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (29 mg). MS (ESI): 409.2 ([M+H]+).
실시예 241
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-[(7S)-7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00301
실시예 240의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralcel OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (31 mg). MS (ESI): 409.2 ([M+H]+).
실시예 242
5-[(7R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00302
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (R)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 (+)-표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 89%) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 461.2 ([M+H]+).
실시예 243
5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온
Figure pct00303
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 B)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (20 mg, 56 %) 이를 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 414.2 ([M+H]+).
실시예 244
5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00304
a) 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 피페리딘-4-올 대신 아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (199 mg, 88 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 408.2 ([M+H]+).
b) 5-[3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 메틸 아이오다이드 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 66 %) 이를 무색 비결정으로서 얻었다. MS (ESI): 472.2 ([M+H]+).
실시예 245
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00305
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (253 mg, 65 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 438.3 ([M+H]+).
실시예 246
5-[(7S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00306
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (S)-7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 (-)-표제 화합물로 전환시켰고 (35 mg, 81%) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 461.2 ([M+H]+).
실시예 247
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3-온
Figure pct00307
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (31 mg, 73%) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 437.1 ([M+H]+).
실시예 248
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00308
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (17 mg, 46 %) 이를 녹색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
실시예 249
5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00309
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 R)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-시클로프로폭시아제티딘을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (11 mg, 34 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 449.2 ([M+H]+).
실시예 250
5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00310
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 R)을, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (23 mg, 57 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 485.2 ([M+H]+).
실시예 251
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00311
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(트리플루오로메톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (23 mg, 64 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 442.1 ([M+H]+).
실시예 252
2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00312
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 S)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (18 mg, 50 %) 이를 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 389.1 ([M+H]+).
실시예 253
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로부톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00313
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-시클로부톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (13.5 mg, 53 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 428.1 ([M+H]+).
실시예 254
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00314
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (14 mg, 37 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 456.1 ([M+H]+).
실시예 255
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00315
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(디플루오로메톡시)아제티딘을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (7 mg, 22 %) 이를 옅은 갈색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 424.1 ([M+H]+).
실시예 256
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00316
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (13 mg, 40 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 442.1 ([M+H]+).
실시예 257
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00317
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (16 mg, 50 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 428.1 ([M+H]+).
실시예 258
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00318
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (21 mg, 66 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 428.1 ([M+H]+).
실시예 259
2-[[5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00319
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 I)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (7.6 mg, 19%) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 435.3 ([M+H]+).
실시예 260
2-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00320
무수 테트라히드로푸란 (0.50 mL) 내 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온 (실시예 217, 20 mg, 0.0445 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 테트라히드로푸란 내 시클로프로필아연(II) 브로미드의 용액 (0.5 m, 0.107 mL, 53.4 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (5.14 mg, 4.45 μmol)를 부가했다. 혼합물을 실온까지 냉각 전에 70 °C까지 4 h 동안 가열했다. 추가적 부분의 THF 내 시클로프로필아연(II) 브로미드 (0.5 m, 88.9 μL, 44.5 μmol) 및 Pd(Ph3)4 (5.14 mg, 4.45 μmol)를 반응 혼합물에 부가했고 이를 이후 70 °C까지 18 h 동안 가열했다. 반응을 수성 NH4Cl 20 wt. %의 부가에 의한 켄칭 전에 실온까지 냉각했다. 수성 층을 3회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 구배: 헵탄 내 0% 내지 100% EtOAc) 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (3 mg, 15 %). MS (ESI): 456.3 ([M+H]+).
실시예 261
5-[(3R)-3-tert-부톡시피롤리딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00321
5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F, 33 mg, 0.10 mmol), (3R)-3-tert-부톡시피롤리딘 옥살레이트 (49 mg, 0.21 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (72 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (1 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 40°C에서 18 h 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 재추출했다. 유기 층을 식염수 (20 mL)로 세척했다. 유기 층을 조합시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: EtOAc 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (43 mg, 97 %). MS (ESI): 425.2 ([M+H]+).
실시예 262
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00322
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-메톡시-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (13 mg, 41 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 430.2 ([M+H]+).
실시예 263
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00323
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 4-(피페라진-1-일)피리다진 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (6 mg, 17 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 465.2 ([M+H]+).
실시예 264
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-[3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아제티딘-1-일]피리다진-3-온
Figure pct00324
실시예 261의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (3R)-3-tert-부톡시피롤리딘 옥살레이트 대신 3-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (45 mg, 93 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 465.2 ([M+H]+).
실시예 265
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00325
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 라세미 표제 화합물로 전환시켰고 (307 mg, 88 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 470.1 ([M+H]+). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpack AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체적으로 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (130 mg, %e.e.>99%). MS (ESI): 470.0 ([M+H]+).
실시예 266
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00326
실시예 265의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpack AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 거울상체적으로 순수한 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (101 mg, %e. e. >99%). MS (ESI): 470.0 ([M+H]+).
실시예 268
4-클로로-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00327
a) 4,5-디클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
N,N-디메틸아세트아미드 (1.0 mL) 내 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸 (100 mg, 0.449 mmol), 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (81.5 mg, 0.494 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (93.1 mg, 0.674 mmol)의 혼합물을 70 °C까지 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 물로 희석하고 3회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: 헵탄 내 0% 내지 100% EtOAc) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (110 mg, 70 %). MS (ESI): 351.0; 353.0 ([M+H]+).
b) 4-클로로-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (1 mL) 내 4,5-디클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (50 mg, 0.142 mmol), 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 (21.6 mg, 0.157 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (59 mg, 0.427 mmol)의 혼합물을 70 °C까지 4 h 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고 3회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: 헵탄 내 0% 내지 100% EtOAc) 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (23 mg, 39 %). MS (ESI): 416.1 ([M+H]+).
실시예 269
2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00328
실시예 268 b의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 S)을, 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 대신 7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (3.5 mg, 19 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 451.2 ([M+H]+).
실시예 270
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00329
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (13 mg, 51 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 428.2 ([M+H]+).
실시예 271
5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00330
실시예 268 b의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 S)을, 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 대신 3-(tert-부톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (7.3 mg, 28 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 431.1 ([M+H]+).
실시예 272
4-클로로-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00331
a) 4,5-디클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 268 a의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸 대신 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸을 백색 고체로서 표제 화합물로 전환시켰다 (71 mg, 57 %). MS (ESI): 436.1; 438.0 ([M+H]+).
b) 4-클로로-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 268 b의 실험과 유사하게, 4,5-디클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 4,5-디클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을 백색 고체로서 표제 화합물로 전환시켰다 (16 mg, 69 %). MS (ESI): 436.2; 438.2 ([M+H]+).
실시예 273
(S)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00332
실시예 261의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 A)을, (3R)-3-tert-부톡시피롤리딘 옥살레이트 대신 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산 및 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산의 위치 이성질체성 혼합물을 사용하여 위치 이성질체의 라세미 혼합물로서 표제 화합물로 전환시켰다. 키랄 SFC에 의한 분리에 의해 표제 화합물을 갈색 반고체로서 얻었다 (66.5 mg, 43 %). MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
실시예 274
(R)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00333
실시예 273의 실험과 유사하게, 키랄 SFC에 의한 분리에 의해 표제 화합물을 갈색 반고체로서 얻었다 (54.1 mg, 35 %). MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
실시예 275
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00334
아세토니트릴 (2.63 mL) 내 5-클로로-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 (250 mg, 0.789 mmol)의 용액에 실온에서, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체 (186 mg, 1.03 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (545 mg, 3.95 mmol)를 부가했다. 혼합물을 82 °C에서 4 h 동안 교반하고, 이후 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 3회 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 구배: 헵탄 내 50% 내지 80% EtOAc), 이후 AcOEt /헵탄 내 결정화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (250 mg, 74 %). MS (ESI) m/z: 426.3 ([M+H]+).
실시예 276
(S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00335
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 (빌딩 블록 A)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체 대신 (S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (3.4 mg, 18 %) 이를 무색 반고체로서 얻었다. MS (ESI): 426.2 ([M+H]+).
실시예 277
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00336
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-(피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (5.3 mg, 15 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 465.3 ([M+H]+).
실시예 278
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00337
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-(피리딘-3-일)피페라진를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (14 mg, 41 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 464.3 ([M+H]+).
실시예 279
5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00338
a) 4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-1H-피리다진-6-온
N,N-디메틸아세트아미드 (2.5 mL) 내 5-클로로피리다진-3(2H)-온 (130 mg, 0.946 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (654 mg, 4.73 mmol) 및 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 (174 mg, 1.23 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온까지 냉각 전에 60 °C까지 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (66 mg, 36 %). MS (ESI): 196.1 ([M+H]+).
b) 5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
N,N-디메틸아세트아미드 (0.50 mL) 내 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸 (25 mg, 0.103 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트 (15.7 mg, 0.114 mmol) 및 4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-1H-피리다진-6-온 (30.3 mg, 0.155 mmol)을 부가했다. 혼합물을 60 °C까지 16 h 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각하도록 방치했다. 반응 혼합물을 하소된 퍼넬 상에서 여과하고 최소 양의 N,N-디메틸아세트아미드로 헹궜다. 여액을 분취용 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다 (18 mg, 55 %). MS (ESI): 401.1 ([M+H]+).
실시예 280
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00339
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-메틸-4-(피페라진-1-일)-1,2,5-옥사디아졸 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (5 mg, 14 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 469.3 ([M+H]+).
실시예 281
5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00340
실시예 268 b의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 T)을, 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 대신 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (4.7 mg, 39 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 282
5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00341
a) 4-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-1H-피리다진-6-온
실시예 67의 실험과 유사하게, 4-클로로-1H-피리다진-6-온 대신 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온을, 페닐보론산 대신 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (396 mg, 44 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 238.1 ([M+H]+).
b) 5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
실시예 214 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸-이속사졸을, 4-(2-메톡시-4-피리딜)-1H-피리다진-6-온 대신 4-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-1H-피리다진-6-온을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (19.5 mg, 67 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 445.3; 447.2 ([M+H]+).
실시예 285
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00342
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 1-(2-메틸피리딘-3-일)피페라진 디히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (18 mg, 42 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 478.3 ([M+H]+).
실시예 286
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00343
a) 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]피리다진-3-온
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (2S,3S)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (310 mg, 69 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 388.5 ([M+H]+).
b) 2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]피리다진-3-온을 표제 화합물로 전환시켰고 (8 mg, 26 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 402.2 ([M+H]+).
실시예 287
5-[(8S)-8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00344
실시예 261의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (3R)-3-tert-부톡시피롤리딘 옥살레이트 대신 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산 및 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산의 위치 이성질체성 혼합물을 사용하여, 두 개의 이성질체의 혼합물로서 라세미 표제 화합물로 갈색 오일로서 전환시켰다 (114 mg, 100%). MS (ESI): 427.3 ([M+H]+). 키랄 SFC (칼럼: Chiralpak IB 20 x 250 mm 5Um Daicel)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 미색 발포물로서 얻었다 (19 mg). MS (ESI): 427.2 ([M+H]+).
실시예 288
(S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00345
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체 대신 (S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 또는 거울상체를 사용하여 황색 고체로서 (+)-표제 화합물로 전환시켰다 (32 mg, 16 %). MS (ESI) m/z: 427.6 ([M+H]+).
실시예 289
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00346
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 (2R,3R)-2-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (195 mg, 34 %) 이를 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 388.5 ([M+H]+).
실시예 291
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00347
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(2S,3S)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]피리다진-3-온을, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (1.0 mg, 3 %) 이를 옅은 황색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 416.6 ([M+H]+).
실시예 294
2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00348
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(2R,3R)-3-히드록시-2-메틸-아제티딘-1-일]피리다진-3-온을, 아이오도메탄 대신 아이오도에탄을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (21 mg, 39 %) 이를 옅은 백색 발포물로서 얻었다. MS (ESI): 416.6 ([M+H]+).
실시예 295
2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00349
a) 4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피리다진-6-온
실시예 279 a의 실험과 유사하게, 5-클로로피리다진-3(2H)-온을, 3-에톡시아제티딘 히드로클로라이드 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 헤미옥살레이트를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (226 mg, 75%) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 208.1 ([M+H]+).
b) 2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 279 b의 실험과 유사하게, 4-(클로로메틸)-5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸을, 4-(3-에톡시아제티딘-1-일)-1H-피리다진-6-온 대신 4-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피리다진-6-온을 사용하여 백색 분말로서 표제 화합물로 전환시켰다 (4.5 mg, 20 %). MS (ESI): 413.2 ([M+H]+).
실시예 296
(R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00350
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산 및 8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산의 위치 이성질체성 혼합물을 사용하여, 반응시켰다. 키랄 SFC (칼럼: Chiralpak IB 20 x 250 mm 5Um Daicel)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (20 mg, 23 %). MS (ESI): 446.2 ([M+H]+).
실시예 297
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00351
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을 (-)-표제 화합물로 미색 고체로서 전환시켰다 (5.31 g, 53 %). MS (ESI) m/z: 446.0 ([M+H]+).
실시예 298
(S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00352
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 (S)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 (+)-표제 화합물로 미색 발포물로서 전환시켰다 (353 mg, 36 %). MS (ESI) m/z: 446.1 ([M+H]+).
실시예 302
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3-온
Figure pct00353
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (38 mg, 92 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 437.4 ([M+H]+).
실시예 303
2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00354
a) 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-온
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (255 mg, 80 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 414.1 ([M+H]+).
b) 2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온
실시예 133의 실험과 유사하게, 5-[(7S)-7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 대신 2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3-온을, 용매를 테트라히드로푸란으로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (25 mg, 81 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 428.2 ([M+H]+).
실시예 305
5-[3-(1-메틸시클로프로폭시)아제티딘-1-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00355
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 히드로클로라이드 피페리딘-4-올 대신 3-(1-메틸시클로프로폭시)아제티딘을 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (3.5 mg, 18 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 409.3 ([M+H]+).
실시예 306
5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00356
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하고 용매를 N,N-디메틸아세트아미드로 대체하여 표제 화합물로 전환시켰고 (11 mg, 28 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 419.3 ([M+H]+).
실시예 310
5-(6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00357
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (20 mg, 90 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 423.4 ([M+H]+).
실시예 311
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00358
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드대신 8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여, 라세미 표제 화합물로 황색 오일로서 전환시켰고 (81 mg, 85 %). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (1.9 mg, 2 %). MS (ESI) m/z: 477.7 ([M+H]+).
실시예 312
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00359
실시예 311의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (3.3 mg, 3 %). MS (ESI) m/z: 477.7 ([M+H]+).
실시예 313
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00360
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 (R)-7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 (-)-표제 화합물로 오렌지색 발포물로서 전환시켰다 (255 mg, 77 %). MS (ESI) m/z: 423.4 ([M+H]+).
실시예 315
5-[6-(디플루오로메톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
Figure pct00361
a) 5-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (177 mg, 95 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 395.3 ([M+H]+).
b) 5-[6-(디플루오로메톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온
아세토니트릴 (0.75 mL) 내 5-(6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (30 mg, 0.076 mmol)의 현탁액을 탈기시키고 아르곤으로 3회 재충전했다. 이후 구리 (I) 아이오다이드 (2.9 mg, 0.015 mmol)을 부가하고, 이후 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (27 mg, 0.153 mmol)을 부가했다. 투명한 용액을 폐쇄된 튜브 내에서 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고 수성 소듐 카르보네이트 (1.0 M, 15 mL)로 2회 세척했다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 (실리카, 구배: EtOAc 내 0% 내지 10% MeOH) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (3.1 mg, 9.3 %). MS (ESI): 445.3 ([M+H]+).
실시예 316
2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.6]데칸-2-일)피리다진-3-온
Figure pct00362
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, 피페리딘-4-올 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.6]데칸 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (67 mg, 81 %) 이를 미색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 423.3 ([M+H]+).
실시예 317
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00363
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 라세미 표제 화합물로 오렌지색 고체로서 전환시켰다 (268 mg, 99 %). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (61 mg, 23 %). MS (ESI) m/z: 423.3 ([M+H]+).
실시예 318
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00364
실시예 317의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak AD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (65 mg, 24 %). MS (ESI) m/z: 423.3 ([M+H]+).
실시예 319
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00365
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을 (-)-표제 화합물로 오렌지색 발포물로서 전환시켰다 (660 mg, 84 %). MS (ESI) m/z: 427.3 ([M+H]+).
실시예 320
(S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00366
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 라세미 표제 화합물로 오렌지색 오일로서 전환시켰다 (850 mg, 99 %). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (+)-표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (14.5 mg, 15 %). MS (ESI) m/z: 477.6 ([M+H]+).
실시예 321
(R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00367
실시예 320의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (13.6 mg, 14 %). MS (ESI) m/z: 477.6 ([M+H]+).
실시예 322
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00368
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 라세미 표제 화합물로 오렌지색 오일로서 전환시켰고 (86 mg, 99 %). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (40 mg, 45 %). MS (ESI) m/z: 442.6 ([M+H]+).
실시예 323
(R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00369
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 라세미 표제 화합물로 황색 오일로서 전환시켰다 (60 mg, 99 %). 키랄 HPLC (칼럼: Chiralpak OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 (-)-표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (23 mg, 37 %). MS (ESI) m/z: 496.6 ([M+H]+).
실시예 324
2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00370
실시예 3의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 U)을, (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (19 mg, 97 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 423.6 ([M+H]+).
실시예 325
(R)-2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00371
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 U)을 표제 화합물로 백색 분말로서 전환시켰다 (250 mg, 94 %). MS (ESI) m/z: 441.5 ([M+H]+).
실시예 326
5-[(4S)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00372
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 F)을, (R)-7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드 대신 4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여 라세미 표제 화합물로 백색 고체로서 전환시켰다 (210 mg, 28 %). 키랄 SFC (Chiralpak IA)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (53.1 mg, 7 %). MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]+).
실시예 327
5-[(4R)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일]-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00373
실시예 326의 실험과 유사하게, 키랄 SFC (Chiralpak IA)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (63.8 mg, 9 %). MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]+).
실시예 328
2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00374
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 K)을, 피페리딘-4-올 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (23 mg, 58 %) 이를 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI): 427.5 ([M+H]+).
실시예 329
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00375
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 K)을 표제 화합물로 전환시켰고 (19 mg, 55 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 445.3 ([M+H]+).
실시예 330
2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(4R)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00376
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, 피페리딘-4-올 대신 4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸을 사용하여 라세미 표제 화합물로 전환시켰고 (42 mg, 59 %) 이를 황색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 474.2 ([M+H]+). 키랄 HPLC (칼럼: Chiracel OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 회색 오일로서 얻었다 (12 mg). MS (ESI): 474.2 ([M+H]+).
실시예 331
2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-[(4S)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일]피리다진-3-온 또는 거울상체
Figure pct00377
실시예 330의 실험과 유사하게, 키랄 HPLC (칼럼: Chiracel OD)에 의한 거울상체의 분리에 의해 표제 화합물을 미색 고체로서 얻었다 (12 mg). MS (ESI): 474.2 ([M+H]+).
실시예 332
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온 또는 거울상체
Figure pct00378
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 R)을 표제 화합물로 전환시켰고 (205 mg, 68 %) 이를 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): 481.6 ([M+H]+).
실시예 333
2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3-온
Figure pct00379
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[3-(6-클로로-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 D)을, 피페리딘-4-올 대신 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (68 mg, 90 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 456.2 ([M+H]+).
실시예 334
(R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00380
실시예 275의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 T)을 표제 화합물로 전환시켰고 (30 mg, 99 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 481.6 ([M+H]+).
실시예 335
2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00381
실시예 5의 실험과 유사하게, 5-클로로-2-[[5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일]이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온 (빌딩 블록 T)을, 피페리딘-4-올 대신 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난 히드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰고 (26 mg, 89 %) 이를 무색 오일로서 얻었다. MS (ESI): 463.2 ([M+H]+).

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00382
    (I)
    Figure pct00383
    (II)
    상기 식에서,
    W는 i) N, 및 ii) CR4로부터 선택되고;
    Y는 i) N, 및 ii) CH로부터 선택되고;
    Z는 i) N, 및 ii) CH로부터 선택되고;
    R99는 i) C1-6-알킬, ii) C1-6-알콕시, iii) 할로-C1-6-알콕시, iv) 히드록시-C1-6-알킬, v) C3-8-시클로알킬, vi) H, 및 vii) 할로겐으로부터 선택되고;
    R2는 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알킬, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) 할로-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R3은 i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, ii) R9 및 R10으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, iii) R11, R12 및 R13으로 치환된 아릴, 및 iv) R11, R12 및 R13으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) 할로-C1-6-알킬, iv) C1-6-알콕시, v) C3-8-시클로알킬, 및 vi) 할로겐으로부터 선택되고;
    R5는 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C3-8-시클로알킬, iv) 할로-C1-6-알킬, 및 v) 할로겐으로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C1-6-알콕시, iv) C1-6-알콕시-C1-6-알킬, v) C1-6-알콕시카르보닐, vi) 시아노, vii) R22 및 R23으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, viii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬, ix) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알콕시, x) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, xi) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬아미노카르보닐, xii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬카르보닐, xiii) R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시카르보닐, xiv) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴옥시, xv) R27, R28 및 R29로 치환된 아릴, xvi) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴, xvii) R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴옥시, xviii) 할로-C1-6-알콕시, xix) 할로-C1-6-알킬, xx) 할로겐, xxi) 히드록시, xxii) 히드록시-C1-6-알킬, 및 xxiii) 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 i) H, ii) 할로-C1-6-알킬, iii) C1-6-알킬, iv) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬, v) R30, R31 및 R32로 치환된 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬, vi) 히드록시-C1-6-알킬, vii) C1-6-알콕시, viii) C3-8-시클로알킬, 및 ix) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11, R12 및 R13은 i) H, ii) 히드록시, iii) 히드록시-C1-6-알킬, iv) C1-6-알콕시, v) C1-6-알킬, vi) 시아노, vii) 아릴, viii) C3-8-시클로알킬, ix) 할로-C1-6-알킬, x) 할로-C1-6-알콕시, xi) 헤테로아릴, xii) R14 및 R15로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, xiii) C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, xiv) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알킬, xv) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알콕시, xvi) R16, R17 및 R18로 치환된 헤테로시클로알킬-C1-6-알킬, 및 xvii) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14 및 R15는 i) H, 및 ii) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R16, R17 및 R18은 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R22 및 R23은 i) H, ii) C1-6-알킬, 및 iii) C1-6-알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R24, R25 및 R26은 i) C1-6-알킬, ii) H, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, v) 할로-C1-6-알킬, vi) 할로-C1-6-알콕시, vii) 할로겐, viii) 히드록시, 및 ix) 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
    R27, R28 및 R29는 i) H, ii) C1-6-알콕시, iii) C1-6-알킬, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R30, R31 및 R32는 i) H, ii) 할로겐, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, 및 v) C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    W는 CR4이고;
    Y는 N이고;
    Z는 i) N, 및 ii) CH로부터 선택되고;
    R99는 H이고;
    R2는 메틸이고;
    R3은 i) R6, R7 및 R8로 치환된 아제티디닐, 및 ii) R6, R7 및 R8로 치환된 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐로부터 선택되고;
    R4는 H이고;
    R5는 i) 메틸, 및 ii) 플루오로로부터 선택되고;
    R6, R7 및 R8은 i) tert-부톡시, ii) H, 및 iii) 플루오로로부터 독립적으로 선택되는,
    식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R2는 H, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 ii) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은
    i) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로시클로알킬로서, a. 피롤리디닐, b. 피페리디닐, c. 모르폴리닐, d. 피페라지닐, e. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, f. 1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, g. 3,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라지닐, h. 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, i. 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, j. 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, k. 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, l. 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥타닐, m. 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, n. 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐, o. 5-옥사-2-아자스피로[3.5]노나닐, p. 1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐, q. 5-옥사-2-아자스피로[3.6]데카닐, r. 2-아자스피로[3.3]헵타닐, s. 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, t. 2-아자스피로[3.5]노나닐, u. 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, v. 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, w. 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, x. 3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, y. 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 및 z. 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클로알킬; 및
    ii) R6, R7 및 R8로 치환된 헤테로아릴로서, a. 피리디닐, b. 이미다조[1,2-a]피리디닐, 및 c. 피라졸릴로부터 선택된 헤테로아릴
    로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 할로-C1-6-알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8은 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C1-6-알콕시, iv) C1-6-알콕시카르보닐, v) 시아노, vi) R22 및 R23으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환된 아미노, vii) C3-8-시클로알킬은, H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 R24, R25 및 R26으로 치환되는, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시; viii) C3-8-시클로알킬은, H인 R24, R25 및 R26으로 치환되는, C3-8-시클로알킬아미노카르보닐; ix) C3-8-시클로알킬은, H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 R24, R25 및 R26으로 치환되는, C3-8-시클로알킬카르보닐; x) H 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알킬; xi) H인 R24, R25 및 R26으로 치환된 C3-8-시클로알콕시; xii) 아릴은 a. H, 및 b. 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 R27, R28 및 R29로 치환된 페닐인, 아릴옥시; xiii) a. H, 및 b. 알콕시로부터 독립적으로 선택된 R27, R28 및 R29로 치환된 페닐인 아릴; xiv) a. H, 및 b. C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 R27, R28 및 R29로 치환된 헤테로아릴로서, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리디닐 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; xv) 헤테로아릴은, a. H, b. C1-6-알킬, 및 c. 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 R27, R28 및 R29로 치환되고, 헤테로아릴은 a. 피리디닐, 및 b. 피리다지닐로부터 선택되는, 헤테로아릴옥시; xvi) 할로-C1-6-알콕시; xvii) 할로-C1-6-알킬; xviii) 할로겐; xix) 옥소; xx) 히드록시; 및 xxi) 히드록시-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 i) H, ii) C1-6-알킬, iii) C1-6-알콕시, iv) C3-8-시클로알킬, v) C3-8-시클로알콕시, 및 vi) 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 i) H, ii) C1-6-알킬, 및 iii) 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 H인, 화합물
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-메틸-N-((3S)-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    N-메틸-N-((3R)-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    5-((3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-((3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    에틸 1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-6-옥소피리다진-4-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-모르폴리노피리다진-3(2H)-온;
    5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(tert-부틸)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-이소프로필-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-에틸-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    tert-부틸 4-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-모르폴리노피리다진-3(2H)-온;
    5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    5-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2S,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피페리딘-4-카르보니트릴;
    5-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-시클로프로필-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온;
    7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온;
    5-(디메틸아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
    (S)-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(1-메틸시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드;
    (S)-N-시클로프로필-1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드;
    5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(4-시클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(4-시클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(시클로프로필(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-플루오로페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-플루오로페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    5-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-메톡시페닐)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(메틸아미노)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-에톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    1-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)아제티딘-3-카르보니트릴;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-시클로프로필-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(3-(tert-부톡시)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(2-메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(2-메틸모르폴리노)-2-((3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-페녹시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(2-메톡시피리딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(디메틸아미노)-2-[[3-(5-플루오로-6-메틸-3-피리딜)-5-메틸-이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸피라졸-4-일)피리다진-3-온;
    5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-이소프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리다진-3-온;
    5-(4-이소프로폭시페닐)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((3S)-3-(2-히드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    2-에틸-7-(1-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((3aS,6aS)-테트라히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤-4(5H)-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-((3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(2-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(피리딘-4-일옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-히드록시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-에톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5,5'-디메틸-[3,3'-비이속사졸]-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-클로로피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-메톡시-2-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-클로로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(4-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(3-메톡시피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(1-이소부틸피라졸-4-일)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    5-(6-시클로프로필-3-피리딜)-2-[[5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일]메틸]피리다진-3-온;
    5-(6-(메틸아미노)-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸피롤리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-(디플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(4-이소프로필-3-메틸피페라진-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(시클로프로필메톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((6-메틸피리다진-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-클로로-5-플루오로-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2R,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-에틸-4-피리딜)-2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-((2S,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2S,3S)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-프로필피라졸-4-일)피리다진-3-온;
    6-(1-((5-메틸-3-(6-메틸-3-피리딜)이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-피리다진-4-일)피리딘-2-카르보니트릴;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((3-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2RS,6SR)-2,6-디메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-7-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-메틸모르폴리노)피리다진-3(2H)-온;
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-7-(1-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)헥사히드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2H)-온;
    (S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-메톡시-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-시클로부톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-(디플루오로메톡시)-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-시클로프로폭시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-시클로부톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-시클로프로필-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(3-(tert-부톡시)피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S 또는 R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((6-메톡시-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)피리다진-3(2H)-온;
    4-클로로-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7,7-디플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    4-클로로-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-에톡시아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-에톡시아제티딘-1-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메틸피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(3-클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(2-메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S) 또는 (2R,3R)-3-메톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R) 또는 (2S,3S)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-메톡시피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2S,3S) 또는 (2R,3R)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-시클로프로필피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(4-(5-클로로피리다진-4-일)피페라진-1-일)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-((2R,3R) 또는 (2S,3S)-3-에톡시-2-메틸아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S 또는 R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(3-메틸피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(4-클로로피리미딘-5-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(5-메틸피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(6-메톡시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-(3-메톡시피리다진-4-일)피페라진-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(3-(1-메틸시클로프로폭시)아제티딘-1-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(3-(2,2-디플루오로에톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-5-(7-에틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6,6-디메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-(6-(디플루오로메톡시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.6]데칸-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(8-메틸-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((5-에틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    5-((4S)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    5-((4R)-4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3-온;
    2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-(플루오로메틸)-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    (S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(4-플루오로-1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
    2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(1-옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리다진-3(2H)-온;
    (R)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온; 및
    2-((5-메틸-3-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)-5-(5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R 또는 S)-2-((3-(6-클로로피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-(7-플루오로-5-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리다진-3(2H)-온; 또는
    5-(3-(tert-부톡시)아제티딘-1-일)-2-((5-메틸-3-(6-메틸피리다진-3-일)이속사졸-4-일)메틸)피리다진-3(2H)-온
    인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병, 경도인지장애, 나이-관련 인지 감퇴, 조현병과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐 범주성 장애, 안젤만 증후군, 레트 증후군, 프라더-윌리 증후군, 간질, 외상-후 스트레스 장애, 근위축성 측색 경화증, 취약 X 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
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