CN113166145A - 用于治疗和预防细菌感染的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所述，和它们的前药或药用盐，其对映异构体或非对映异构体，以及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂用于治疗和/或预防细菌感染的方法。

Description

用于治疗和预防细菌感染的三环化合物
本发明涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，特别涉及用于治疗和/或预防细菌感染的DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂。
技术领域
细菌感染引起了持续的医学问题，因为抗菌药物最终会在它们使用的细菌中产生抗性。针对几乎所有当前的抗生素药物的细菌抗性都在增加。许多形式的抗生素抗性甚至可以跨越国际边界并以惊人的速度传播。因此，迫切需要新类型的抗菌化合物。
开发抗菌药物的一个目标是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(细菌型IIA拓扑异构酶)，它们对细胞生命至关重要，它解决了由DNA复制、转录和重组引起的DNA拓扑问题。DNA促旋酶控制DNA超螺旋并缓解拓扑链应力，该应力在DNA链解开时(例如在复制过程中)发生。拓扑异构酶IV主要在DNA复制结束时解析连接的染色体二聚体。两种酶都可以引入双链DNA断裂；使第二条DNA链通过断裂并重新连接断裂的链。两种酶的活性均由ATP的结合和水解驱动。细菌DNA促旋酶由两个A(GyrA)亚基和两个B(GyrB)亚基组成。DNA的结合和切割与GyrA相关，而ATP被GyrB结合并水解。细菌拓扑异构酶IV也是一种异四聚体，由两个C(ParC)和两个E(ParE)亚基组成。后者亚基像GyrB一样结合ATP，以提供酶催化转化所需的能量。
对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制具有开发广谱抗生素的潜力。这些酶在广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中高度保守。有两类抗生素证明了这种作用机理。第一种由喹诺酮类很好地代表，通过稳定切割的DNA-酶复合物来抑制GyrA和ParC亚基，从而抑制总的促旋酶功能，导致细胞死亡。新生霉素是第二类中唯一上市的药物，它通过阻断酶的ATP酶活性发挥作用。1950年代发现了新生霉素。但是它的使用迅速下降，最终退出市场，这主要是由于其在许多细菌菌株中的低渗透性，自发抗性发展的提高以及更有效的药物的开发，例如青霉素酶稳定的青霉素和1960年代和1970年代的最早的头孢菌素。
近来，已经认识到对DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的强烈抑制对于通过酶的抑制剂处理的细菌菌株中的低抗性发展是重要的。与广泛使用的喹诺酮类相比，具有不同作用机理的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂将表现出最小的交叉抗性，并且可能在对抗近年来显著增加的喹诺酮抗性中可能有用。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物，
Figure BDA0003079863940000021
其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；被氰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基或羧基C3-7环烷基取代的嘧啶基；
R2为(氨基C1-6烷基)C3-7环烷基；
(C1-6烷基)2氨基；
被C1-6烷基取代的2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的氮杂双环[3.1.0]己烷基；
被氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.3]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.4]辛烷基；
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的吗啉基；
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为H、C1-6烷基或卤素；
R4为卤素或卤代C1-6烷基；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂且用于治疗或预防细菌感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗细菌活性。另外，式(I)化合物还显示良好的CC50概况。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1个至6个，特别是1个至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基和丙基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示式C1-6烷基-O-的基团。C1-6-烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。
术语“羰基”表示基团-C(O)-。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面均不是非期望的盐。药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药用的酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、亚甲基双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药用的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子施用于受试者时的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医学或兽医的判断、以及其他因素。
术语“药物组合物”是指包括治疗有效量的活性药物成分以及药用的辅料的混合物或溶液，其将被施用于哺乳动物，例如，对其有需要的人。
DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0003079863940000051
其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；被氰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基或羧基C3-7环烷基取代的嘧啶基；
R2为(氨基C1-6烷基)C3-7环烷基；
(C1-6烷基)2氨基；
被C1-6烷基取代的2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的氮杂双环[3.1.0]己烷基；
被氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.3]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.4]辛烷基；
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的吗啉基；
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为H、C1-6烷基或卤素；
R4为卤素或卤代C1-6烷基；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例是(ii)，其为式(I)化合物，其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；氰基吡啶基；甲氧基羰基吡啶基；甲基氨基羰基甲基吡啶基；乙氧基嘧啶基；甲氧基嘧啶基或羧基环丙基嘧啶基；
R2为(氨基甲基)氮杂双环[3.1.0]己烷基；(氨基甲基)环丙基；(氨基甲基)吗啉基；(氨基甲基)哌啶基；(氨基甲基)吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氮杂[3.4]辛烷基；氨基哌啶基；氨基吡咯烷基；二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；二氟(氨基甲基)吡咯烷基；二甲基氨基；氟(氨基甲基)哌啶基；氟(氨基甲基)吡咯烷基；甲基(氨基甲基)哌啶基；甲基(氨基甲基)吡咯烷基或甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
R3为H、甲基或氟；
R4为氯、氟或三氟甲基；
R5为H或氟；
R6为乙基或甲基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例是(iii)，其为根据(i)所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基。
本发明的另一实施例是(iv)，其为根据(i)至(iii)所述的式(I)化合物，其中R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基。
本发明的另一实施例是(v)，其为根据(i)至(iv)所述的式(I)化合物，其中R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基。
本发明的另一实施例是(vi)，其为根据(i)至(v)所述的式(I)化合物，其中R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基。
本发明的另一实施例是(vii)，其为根据(i)至(vi)所述的式(I)化合物，其中
R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基；
R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基；
R3为卤素；
R4为卤素；
R5为H；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(viii)，其为根据(i)至(vii)所述的式(I)化合物，其中
R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基；
R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基；
R3为氟；
R4为氟或氯；
R5为H；
R6为甲基或乙基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(ix)，其为如下所述的式(I)的特定化合物：
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-乙基-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
5-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-5-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
5-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3-氨基哌啶-1-基)-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(7-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-(4-(1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(S)-4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
(S)-4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
2-[4-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-2-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-6-氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5,6-二氟-N4,N4,N8-三甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4,8-二胺；
5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
顺式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
反式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2R,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2S,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2S,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；和
4-[(2R,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
或其药用盐。
合成
方案1
Figure BDA0003079863940000131
X1、X2和X3为卤素。
根据方案1可制备式(I)化合物。用胺R6-NH2亲核取代邻氟硝基苯(Ia)得到苯胺(Ib)。苯胺(Ib)可用碳酸二叔丁酯保护，得到被保护的苯胺(Ic)。苯胺(Ic)中的硝基基团可以通过还原剂诸如H2和钯催化剂进行还原，得到式(Id)化合物。可以使用钯催化剂和膦配体来实现式(Id)化合物与三卤代吡啶的偶联，得到式(Ie)化合物。使用钯催化剂和膦配体对式(Ie)化合物的环化得到式(If)化合物。式(Ig)化合物可通过吡啶的氧化，然后POCl3处理，对式(If)化合物进行氯化来获得。可以通过胺和碱的亲核取代以形成某些C-N键(R2带有亲核N)，或通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应以形成某些C-N键(R2带有碱性N)，或钯催化的Suzuki偶联以形成C-C键(R2作为硼酸酯或硼酸)来实现式(Ig)化合物的偶联以引入R2，得到式(Ih)化合物。可以使用钯催化的Suzuki偶联来实现式(Ih)化合物的进一步偶联以引入R1，得到式(Ii)化合物。在酸诸如三氟乙酸的存在下，式(Ii)化合物的脱保护得到式(I)化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法包括式(Ii)化合物，
Figure BDA0003079863940000141
与酸反应，所述酸可以为例如三氟乙酸；
其中R1至R6如上所定义，X1、X2和X3为卤素。根据上述方法制造的式(I)化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
另一实施例提供含有本发明的化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的有效量将由这些因素决定，并且是通过抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV而减少细菌负载或改善宿主存活所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂药学有效量将在每天患者体重的约0.1至1000mg/kg，替代地约1至100mg/kg的范围内。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊优选含有约5至约5000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备典型的制剂。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients中详细阐述。Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例是含有约10至500mg的本发明化合物与约40至400mg无水乳糖、约5至50mg交联羧甲基纤维素钠、约5至50mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的片。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至1000mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
另一方面包括药物组合物，其包含式(I)化合物，或其立体异构体，或其药用盐。另一实施例中包括包含式(I)化合物，或其立体异构体，或其药用盐以及其药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例包括用于治疗和/或预防细菌感染的包含式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施例中，本发明的化合物可以作为单剂量或多剂量方案的部分，经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的储库施用。所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。通常，本发明的药物组合物每天施用约1至5次，或者替代地在患者病情改善后连续输注。
适应症和治疗方法
本发明的化合物可通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药用盐，或其对映异构体或非对映异构体，用于治疗和/或预防人或其他动物中的细菌感染。本发明的化合物和方法特别适合于由病原体感染的人类患者，所述病原体包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。也可以由本发明的化合物控制的细菌生物的实例包括但不限于以下革兰氏阳性和革兰氏阴性生物：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属(Enterobacter spp.)物种、变形杆菌属(Proteusspp.)物种、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(Coag.Neg.Staphylococci)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、炭疽杆菌(Bacillus anthraces)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、沙眼衣原体(Chlamydophila pneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydia trachomatis)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、白色葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫杆菌(Yersinia pestis)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、拟杆菌属(Bacteroides spp.)物种、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、鸟分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)和溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)。
细菌感染的实例包括但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳朵感染、胸膜肺和支气管感染、复杂的尿路感染、简单的尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、脓毒症、菌血症、CNS感染、皮肤和软组织感染、GI感染、骨骼和关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。特定细菌感染的实例包括但不限于简单的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、导管感染、鼻窦炎、咽炎、外耳道炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎，社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性肺炎(HAP)、医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、耐万古霉素的肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂的腹腔内感染(cIAI)和其他腹腔间感染、透析相关的腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎，输血相关的败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡，阴道炎、宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内膜炎、囊性纤维化患者的感染或发热性中性粒细胞减少症患者的感染。
此外，本发明涉及式(I)化合物用于治疗和/或预防细菌感染的用途。本发明涉及式(I)化合物在制备治疗和/或预防细菌感染的药物中的用途。另一实施例包括用于治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物，或其药用盐，或其对映异构体或非对映异构体。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
本文使用的缩写如下：
[α]D20 在20摄氏度的旋光度
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1-双萘
BOMCl 苄基氯甲基酯
calc’d 计算值
CC50 导致50％的细胞死亡的浓度
Ct 循环阈值
d 天
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
EtOAc或EA 乙酸乙酯
h(s)或hr(s) 小时
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
3-氧化六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱法
HPLC-UV： 带紫外检测器的高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
MIC 最低抑制浓度
OD 光密度
PBS 磷酸盐缓冲溶液
制备型HPLC 制备型高效液相色谱
qPCR 定量聚合酶链式反应
qRT-PCR 定量实时聚合酶链式反应
rel 相对的
rt 室温
SFC 超临界流体色谱
TFA 三氟乙酸
UV 紫外检测器
一般实验条件
使用以下一种仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块，ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0003079863940000191
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱，在反相柱上通过制备型HPLC纯化中间体和最终化合物。
使用ChiralPak AD-10μ(200×50mm I.D.)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离，流动相A为CO2，B为乙醇。用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间：3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的水溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
中间体A1
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000201
根据以下方案合成标题化合物：
Figure BDA0003079863940000202
步骤(a)5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(化合物A1.2)的制备
在0℃于15分钟内将甲胺溶液(355g，2.866mol，在乙醇中25％)逐滴加入2,4-二氟硝基苯(147g，0.924mol)中。添加完成后，将反应混合物在0℃搅拌2hrs。将该溶液用乙醇(500mL)稀释并倒入2L冰水中。通过过滤收集所得的沉淀物，并在真空中干燥，得到5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(143g，63％产率)，为黄色固体。
步骤(b)N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.3)的制备
在0℃，向氢化钠(141g，3.5mol，在矿物油中的60％分散液)在无水四氢呋喃(2.0L)中的悬浮液分批添加5-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(60g，0.35mol，化合物A1.2)。将该溶液在0℃搅拌1h。然后逐滴加入二碳酸二叔丁酯(115g，0.53mol)在四氢呋喃(0.5L)中的溶液，反应在15℃继续另外15hrs。将反应混合物倒入1.6L冰水中，并用EtOAc(1.6L)萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，在石油醚中的1-5％乙酸乙酯)，得到N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70g，73％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：293.0([M+Na]+),171.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
步骤(c)N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A1.4)的制备
向N-(5-氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(70.0g，259mmol，化合物A1.3)在甲醇(1.0L)中的溶液添加碳载钯(5.0g，10wt.％负载)。将反应混合物在16℃在H2气氛(50psi)下搅拌18h。通过过滤除去剩余的钯催化剂。将滤液在真空中浓缩，得到N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60g，96％产率)，为白色固体。MS(ESI)：263.1([M+Na]+),185.0([M-C4H8+H]+),141.0([M-C4H8-CO2+H]+)。
步骤(d)N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (化合物A1.5)的制备
向N-(2-氨基-5-氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80.0g，333mmol，化合物A1.4)和2,3,5-三氯吡啶(66.8g，366mmol，CAS:16063-70-0)在二噁烷(2.0L)中的溶液添加碳酸铯(217g，666mmol)，乙酸钯(II)(3.74g，16.7mmol)和BINAP(20.7g，33.3mmol，CAS:98327-87-8)。在氮气氛围下，在120℃继续反应16hrs。然后将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(800mL)稀释。通过过滤去除沉淀物。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，在石油醚中的0.2％至5％EtOAc)，得到N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(75g，58％产率)。MS(ESI)：390.1([{37Cl}M+H]+),388.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),386.1([{35Cl}M+H]+)。
在氮气氛围下，向N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]-5-氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，12.95mmol)和DBU(3.94g，25.9mmol，CAS：6674-22-2)在邻二甲苯(7.5mL)和N,N-二甲基乙酰胺(7.5mL)的混合物中添加乙酸钯(II)(727mg，3.24mmol)和三环己基膦四氟硼酸盐(2.38g，6.48mmol)。将反应混合物在160℃搅拌6h，然后冷却至室温并倒入水(100mL)中。然后将混合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机层收集，用水(50ml)洗涤两次，再用盐水(30ml)洗涤两次，经硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，在二氯甲烷中的0.5％至20％EtOAc)，得到N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(873mg，19.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：352.1([{37Cl}M+H]+),350.1([{35Cl}M+H]+)。
步骤(e)N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯(化合物A1)的制备
在氮气氛围下，在0℃，向N-(3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，13.7mmol，化合物A1.5)在二氯甲烷(200mL)中的溶液添加3-氯过苯甲酸(9.47g，54.9mmol)。反应在30℃持续12h。将反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液(10％，150mL)中，搅拌1h，然后用乙酸乙酯(750mL)萃取三次。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(5N，200mL)和盐水(250mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到N-(3-氯-6-氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，产率：96％产率)，为棕色固体。MS(ESI):368.1([{37Cl}M+H]+),366.1([{35Cl}M+H]+)。
在-5℃，向N-(3-氯-6-氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，13.1mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液逐滴加入三氯氧磷(V)(22.1g，144mmol)。将混合物在-5℃至0℃搅拌1h，然后在0℃下倒入碳酸氢钠水溶液(饱和的，350mL)中。将混合物用EtOAc(500mL)萃取三次，并将合并的有机层用水(200mL)洗涤三次，盐水(150mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物用甲醇(120mL)洗涤，得到N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.16g，42.9％产率)，为浅黄色固体。MS(ESI)：388.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),386.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),384.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.55(s,1H),8.65(s,1H),8.05(d,J＝7.0Hz,1H)7.49(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H)3.26(s,3H)1.19-1.62(m,9H)。
中间体A2
N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000231
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，并用2,4,5-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A2)。MS(ESI):420.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),418.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),416.2([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.63(s,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),3.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,9H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体A3
N-(3-溴-4,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000232
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，并用4-氯-2-氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，并在步骤(d)中用2,3,5-三氯吡啶代替2,3,5-三氯吡啶，制备N-(3-溴-4,6-二氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A3)。MS(ESI)：463.9([{37Cl+37Cl+81Br}M+H]+),461.9([{37Cl+37Cl+79Br}/{35Cl+37Cl+81Br}M+H]+),459.9([{35Cl+37Cl+79Br}/{35Cl+35Cl+81Br}M+H]+),457.9([{35Cl+35Cl+79Br}M+H]+)。
中间体A4
N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000241
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，制备N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A4)。MS(ESI)：402.0([{37Cl+37Cl}M+H]+),400.0([{37Cl+35Cl}M+H]+),398.0([{35Cl+35Cl}M+H]+).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.57(s,1H),8.65(s,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H)7.42(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H)3.67(br,2H)1.06-1.51(m,12H)。
中间体A5
N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000242
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用2,4,5-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A5)。MS(ESI):406.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.84(br.s,1H),8.64(s,1H),7.70(m,1H),3.22(s,3H),1.22-1.50(m,9H)。
中间体A6
N-[3,4-二氯-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000251
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，并用3-氟-4-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备N-[3,4-二氯-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A6)。MS(ESI):452.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),450.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),448.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。
中间体A7
(3,4-二氯-6-氟-5-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000252
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用乙胺溶液(在乙醇中30％)代替甲胺溶液，并用1,5-二氟-2-甲基-4-硝基-苯代替2,4-二氟硝基苯，制备(3,4-二氯-6-氟-5-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体A7)。MS(ESI):412.1([{35Cl}M+H]+),414.1([{37Cl}M+H]+)。
中间体A8
N-(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000261
类似于中间体A1，通过在步骤(a)中用2,5,6-三氟硝基苯代替2,4-二氟硝基苯，制备(3,4-二氯-6,7-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A8)。MS(ESI):406.1([{37Cl+37Cl}M+H]+),404.1([{37Cl+35Cl}M+H]+),402.1([{35Cl+35Cl}M+H]+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：12.84(br.s,1H),8.64(s,1H),7.72(m,1H),3.22(s,3H),1.22-1.50(m,9H)。
中间体A9
N-(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003079863940000262
根据以下方案制备标题化合物：
Figure BDA0003079863940000271
步骤(a)4,5-二氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(化合物A9.2)的制备
在0℃在3h内，向1,2,4-三氟-5-硝基-苯(1.0kg，5.65mol)在EtOH(2.0L)中的溶液逐滴加入甲胺溶液(1.06kg，11.29mmol，在EtOH中33％)。添加完成后，将反应混合物在0℃再搅拌1h，然后倒入冰水(15.0L)中。通过过滤收集所得沉淀物，并将其重新悬浮在石油醚/EtOAc(10.0L,v/v＝4:1)中。通过过滤除去副产物，并将滤液经无水Na2SO4干燥、过滤，并在真空中浓缩得到粗产物。然后通过硅胶快速色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝100∶1至20∶1)，得到4,5-二氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(250.0g，23.5％_产率)，为黄色固体。MS(ESI)：189.1([M+H]+)。
步骤(b)N-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A9.3)的制 备
向4,5-二氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(250.0g，1.33mol)、Boc2O(580.0g，2.66mol)和Et3N(403.0g，3.99mol)在THF(1.0L)中的混合物溶液添加DMAP(32.5g，0.266mmol)，并将所得反应混合物在60℃搅拌3h。TLC(石油醚：EtOAc＝10：1)显示反应完成后，添加MeOH(100.0mL)。将混合物溶液在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱(石油醚：EtOAc＝100：1至10：1)纯化，得到N-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(305.0g，79.6％产率)，为白色固体。MS(ESI)：189.1([M-Boc+H]+),233.1([M-tBu+H]+),311.1([M+Na]+)。
步骤(c)N-(2-氨基-4,5-二氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A9.4)的制 备
在N2下，向N-(4,5-二氟-2-硝基-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(104.0g，360.8mmol)在MeOH(1.2L)中的溶液添加Pd/C(10.0g，50％H2O)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次后，将反应混合物在H2(50psi)下于30℃搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩滤液，得到N-(2-氨基-4,5-二氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯粗产物(92.0g，98.7％产率)，为白色固体。MS(ESI)：159.1([M-Boc+H]+),203.1([M-tBu+H]+),281.1([M+Na]+)。其无需纯化即可直接用于下一步骤。
步骤(a)N-[2-[(3-氯-2-吡啶基)氨基]-4,5-二氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁 酯(化合物A9.5)的制备
向N-(2-氨基-4,5-二氟-苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(142.0g，0.55mol，化合物A1.4)和2,3-二氯吡啶(81.4g，0.55mol)在二噁烷(1.5L)中的搅拌溶液添加碳酸铯(358.6g，1.10mol)。将混合物用氮气脱气2min，然后在氮气下加入乙酸钯(II)(12.3g，0.055mol)和BINAP(68.5g，0.110mmol，CAS：98327-87-8)。然后将所得悬浮液加热至110℃并搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(1.0L)稀释并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶快速色谱(石油醚：EtOAc＝500:1至20:1)纯化，得到N-[2-[(3-氯-2-吡啶基)氨基]-4,5-二氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(175.0g，86.1％产率)，为白色固体。MS(ESI):370.1([{35Cl}M+H]+),372.1([{37Cl}M+H]+)。
步骤(b)N-(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 (化合物A9.6)的制备
将N-[2-[(3-氯-2-吡啶基)氨基]-4,5-二氟-苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(175.0g，473.24mmol)、Pd2(dba)3(65.0g，71.0mmol，CAS：51364-51-3)、x-phos(67.7g，142.0mmol，CAS：564483-18-7)和DBU(144g，946.5mmol，CAS：6674-22-2)溶于邻二甲苯/DMA(v/v＝1:1，260.0mL)的混合物溶液中。将混合物溶液用氮气脱气5分钟后，将其在130℃加热3h，然后冷却至室温，并用EtOAc(500mL)稀释。过滤混合物以除去部分催化剂和配体，并将滤液倒入水(1.0L)中，并用EtOAc(2.0L)萃取三次。然后将合并的有机物用Ca2Cl2水溶液(1N，500mL)洗涤四次，用盐水(500mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。然后将其在MeOH(800mL)中重结晶，得到N-(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(110g，69.7％产率)，为白色固体。将母液通过硅胶快速色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝50:1至1:1)，得到另外的N-(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(35.0g，22.2％产率)，为白色固体。总共获得145g化合物A9.6(91.9％产率)。MS(ESI)：334.1([M+H]+)。
步骤(c)N-(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯(化合物A9.7)的制备
在-60℃，向N-(5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140.0g，0.420mol)和吡啶(166.1g，2.1mol)在THF(2.0L)中的搅拌溶液添加溴(335.6g，2.1mol)。加完后，将混合物温热并在15℃搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，将混合物逐滴加入亚硫酸钠水溶液中(5.0L，10％)，并在0℃用碳酸钠水溶液调节至pH＝8.0，并在25℃搅拌另外1h。然后将混合物用EtOAc(2.0L)萃取三次。然后将合并的有机物用碳酸钠水溶液(1.0L)洗涤两次，盐水(1.0L)洗涤三次。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，将其在MeOH(1.0L)中重结晶，得到N-(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150.0g，86.6％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：412.1([{79Br}M+H]+),414.1([{81Br}M+H]+)。
步骤(d)N-(3-溴-5,6-二氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A9.8)的制备
向N-(3-溴-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150.0g，363.9mmol)在THF(1.2L)中的搅拌溶液添加3-氯苯过氧酸(148.0g，727.8mmol，85％wt)。将混合物用氮气脱气2分钟，然后在50℃搅拌2h。TLC(石油醚∶EtOAc＝2:1)显示原料完全耗尽后，将反应冷却至室温。并将混合物倒入亚硫酸钠水溶液(6.0L，10％)中，并搅拌1h。通过过滤收集得到的沉淀物，并用亚硫酸钠水溶液(1.0L，5％)洗涤。在减压下将滤饼蒸发至干，得到N-(3-溴-5,6-二氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150.0g，96.3％产率)，为黄色固体。MS(ESI):428.1([{79Br}M+H]+),430.1([{81Br}M+H]+)。
步骤(e)N-(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲 酸叔丁酯(中间体9)的制备
在冰盐浴下，向N-(3-溴-5,6-二氟-1-氧化-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-1-正离子-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150g，0.35mol)在DMF/THF(2.5L,v/v＝1:1)中的搅拌溶液逐滴加入三氯氧磷(V)(421.3g，2.75mol)。加完后，将混合物在-5℃至0℃搅拌4h，直到TLC(石油醚：EtOAc＝2:1)显示原料完全耗尽。然后在0℃将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液(5.0L)中，并用EtOAc(3.0L)萃取两次。然后将合并的有机物用饱和Na2CO3(1.0L)水溶液洗涤两次，CaCl2水溶液(1N，1.5L)洗涤四次，盐水(1.0L)两次。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，将其在MeOH(1.2L)中重结晶，得到N-(3-溴-4-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(142.0g，90.8％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.85(br.s.,1H),8.75(s,1H),7.69～7.74(dd,J＝11.6,6.8Hz,1H),3.22(s,3H),1.22～1.50(m,9H)。MS(ESI)：446.0([{79Br}M+H]+),448.0([{81Br}M+H]+)。
中间体B1
[2-(1-乙氧基羰基环丙基)嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0003079863940000301
根据以下方案合成标题化合物：
Figure BDA0003079863940000311
步骤(a)1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(化合物B2.2)
将2-(5-溴-2-嘧啶基)乙酸乙酯(化合物B2.1，245mg，1.0mmol，Accela ChemBio，目录号：SY009334)，二苯基乙烯基锍三氟甲磺酸盐(724mg，1.0mmol，Synthonix，目录号：D6369)和DBU(456mg，3.0mmol)溶于DMF(1.5mL)。将溶液在氮气气氛下在100℃搅拌1h，冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(20mL)，并用水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(240mg，89％产率)，为无色油。MS(ESI)：273.1([{81Br}M+H]+),271.1([{79Br}M+H]+
步骤(b)[2-(1-乙氧基羰基环丙基)嘧啶-5-基]硼酸(化合物B2)
将1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷甲酸乙酯(化合物B2.2，500mg，1.84mmol)，双(频哪醇)二硼(702mg，2.77mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(135mg，0.18mmol)和乙酸钾(362mg，3.69mmol)溶于二噁烷(20mL)。将溶液用氩气脱气5分钟。反应在回流温度持续12h。将反应混合物冷却至室温。过滤除去沉淀物。在真空中浓缩滤液。将残余物通过反相色谱纯化，得到[2-(1-乙氧基羰基环丙基)嘧啶-5-基]硼酸(221mg，51％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：231.1([M+H]+)。
实例1.01
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003079863940000321
步骤(a)：N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2, 3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000322
向N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1，100.0mg，0.261mmol，作为表1中的“核心”)在DMSO(5.0mL)中的溶液，添加(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(53.0mg，0.287mmol，作为表1中的“胺”)和三乙胺(53.0mg，0.522mmol)。将混合物在120℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯(110.0mg，78％产率)，为黄色油。MS(ESI):536.2([{37Cl}M+H]+),534.2([{35Cl}M+H]+)。
步骤(b)：N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-(5-氰基-3-吡啶基)-6- 氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000331
将N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯(100.0mg，0.188mmol)，3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(86.0mg，0.375mmol，作为表1中的“硼试剂”)，三(二苄基内酯)二钯(0)(34.0mg，0.038mmol)，XPhos(18.0mg，0.038mmol)和磷酸三钾(119.0mg，0.564mmol)和在二噁烷(5.0mL)和水(3滴)中的溶液在氮气氛围下在100℃搅拌12h。将混合物冷却至室温，并倒入水(50.0mL)中。然后将混合物用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯(50.0mg，44％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：624.3([M+Na]+),602.3([M+H]+)。
步骤(c)5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3- b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈的制备
向N-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基]-3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸(R)-叔丁酯(50.0mg，0.083mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液添加TFA(1.0mL)。将溶液在室温下搅拌2h，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈(8.0mg，24％产率)，为黄色固体。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δppm：8.96(s,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝11.6Hz,1H),3.41-3.60(m,4H),3.01(s,3H),2.80(m,1H),2.32(m,1H),1.79(m,1H)。MS(ESI)：402.1([M+H]+)。
类似于实例1.01，分别使用表1所示的试剂代替步骤(a)中作为“核心”的N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1)，步骤(a)中作为“胺”的(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，在步骤(b)中作为“溶剂”的THF/H2O，在步骤(b)中作为“催化剂”的Ad2nBuP联苯，在步骤(b)中作为“硼试剂”的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，制备以下实例。
表1
Figure BDA0003079863940000341
Figure BDA0003079863940000351
Figure BDA0003079863940000361
Figure BDA0003079863940000371
Figure BDA0003079863940000381
Figure BDA0003079863940000391
Figure BDA0003079863940000401
Figure BDA0003079863940000411
Figure BDA0003079863940000421
Figure BDA0003079863940000431
Figure BDA0003079863940000441
Figure BDA0003079863940000451
Figure BDA0003079863940000461
Figure BDA0003079863940000471
Figure BDA0003079863940000481
Figure BDA0003079863940000491
Figure BDA0003079863940000501
Figure BDA0003079863940000511
Figure BDA0003079863940000521
Figure BDA0003079863940000531
Figure BDA0003079863940000541
Figure BDA0003079863940000551
Figure BDA0003079863940000561
Figure BDA0003079863940000571
Figure BDA0003079863940000581
Figure BDA0003079863940000591
实例2.01
1-[5-[4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸
Figure BDA0003079863940000592
步骤(a)1-[5-[8-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-4-(二甲基氨基)-6-氟-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸乙酯(化合物2.01a)的制备
Figure BDA0003079863940000593
类似于实例1.01的步骤(a)和(b)，通过使用N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸酯叔丁酯(中间体A1作为“核心”)，在步骤(a)中用二甲胺盐酸盐作为“胺”代替(R)-3-(Boc-氨基)吡咯烷，并在步骤(b)中用2-(1-乙氧基羰基环丙基)嘧啶-5-基]硼酸(中间体B1)作为“硼试剂”代替3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，制备化合物2.01a。
步骤(b)1-[5-[4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3- 基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸(实例2.01)的制备
向1-[5-[8-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-4-(二甲基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸乙酯(45.0mg，0.077mmol)在THF(0.4mL)和水(0.1mL)中的溶液，添加氢氧化钠(154.0mg，3.85mmol)。反应在30℃持续12h，然后将反应混合物倒入水(10mL)中。通过小心加入HCl(1N)将反应混合物的pH调节至约7。然后将混合物用DCM/甲醇(10:1,50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。在高真空下进一步干燥，得到粗1-[5-[8-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-4-(二甲基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸(50.0mg)，为黄色固体。MS(ESI)：535.23([M+H]+)。
上述粗1-[5-[8-[叔丁氧基羰基(乙基)氨基]-4-(二甲基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸(48.0mg，0.070mmol)溶解于无水DCM(2.0mL)中，向其中逐滴加入TFA(1.0mL)。将溶液在30℃搅拌1h。LCMS分析表明反应完成。然后将反应冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-[5-[4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸(26.0mg，63％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm：8.73(s,2H),8.04(s,1H),6.96(d,1H),6.43(d,1H),3.23(m,2H),2.84(s,6H),1.76(d,4H),1.31(m,3H)。MS(ESI)：435.2([M+H]+)。
类似于实例2.01，分别使用表2所示的试剂代替在步骤(a)中作为“核心”的N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1)，在步骤(a)中作为“胺”的二甲胺盐酸盐，作为“溶剂”的THF/H2O，在步骤(a)中作为“催化剂”的Ad2nBuP联苯，和在步骤(a)中作为“硼试剂”的[2-(1-乙氧基羰基环丙基)嘧啶-5-基]硼酸(中间体B1)，制备以下实例。
表2
Figure BDA0003079863940000611
实例3.01
5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0003079863940000621
步骤(a)：N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-氯- 6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000622
向N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1，150mg，0.40mmol，作为表3中的“核心”)和N-[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(142mg，0.60mmol，作为“胺”)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液，添加Cs2CO3(260mg，0.60mmol)。将混合物用氮气脱气2分钟。在氮气下加入Pd(OAc)2(4.6mg，0.02mmol)和BINAP(24mg，0.04mmol)，作为“催化剂”组合。将悬浮液加热至80℃并搅拌12h。然后将反应混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用1NCaCl2(50mL)洗涤两次并用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将产物通过制备型HPLC纯化，得到N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(198.2mg，83％产率)，为白色固体。MS(ESI)：584.2([{35Cl}M+H]+),586.2([{37Cl}M+H]+)。
步骤(b)：N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-(5- 氰基-3-吡啶基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000631
将N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.154mmol)，3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(45.7mg，0.199mmol，作为表3中的“硼试剂”)，CsF(7.0mg，0.462mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.2mg，0.03mmol，Alfa Aesar)和XPhos(14.3mg，0.03mmol，Sigma-Aldrich)在二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液在N2气氛下在100℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中。将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用1N CaCl2(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(51.2mg，51％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：652.2([M+H]+)。
步骤(c)5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H- 吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈的制备
向N-[4-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-3-(5-氰基-3-吡啶基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45.2mg，0.069mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液添加TFA(0.4mL)。将所得溶液在室温下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(在水中的0.5％TFA)纯化，得到5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈(22.5mg，72％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.93(s,1H),8.36(m,1H),8.24(s,1H),6.97(m,1H),6.56(m,1H),3.95(m,1H),3.78(m,1H),3.65(m,1H),3.37(m,1H),3.09-3.20(m,3H),3.03(s,3H)。MS(ESI)：452.2([M+H]+)
类似于实例3.01，分别使用表3所示的试剂代替在步骤(a)中作为“核心”的N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1)，在步骤(a)中作为“催化剂”的Pd(OAc)2和BINAP，在步骤(a)中作为“胺”的[(4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，和在步骤(a)中作为“硼试剂”的3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯，制备以下实例。
表3
Figure BDA0003079863940000641
Figure BDA0003079863940000651
实例4.01
4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000652
根据以下方案合成标题化合物：
Figure BDA0003079863940000661
步骤(a)2-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚- 4-基]-2-氰基-乙酸乙酯(化合物4.01a)的制备
向N-(3,4-二氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体A1 3.0g，7.81mmol，1eq)在碳酸钾(3.2g，23.42mmol，3eq)中的溶液添加氰基乙酸乙酯(50.0mL，469.9mmol，60.18eq)，然后将混合物在140℃搅拌6h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，倒入水(200.0mL)中，并用EtOAc(100.0mL)萃取三次。将有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-2-氰基-乙酸乙酯(5.3g，11.55mmol，51.4％产率)的粗化合物，为黄色油,将其直接用于下一步。MS(ESI)：461.1([{35Cl}M+H]+),405.0([{35Cl}M-tBu+H]+),361.1([{35Cl}M-Boc+H]+),483.1([{35Cl}M+Na]+)。
步骤(b)N-[3-氯-4-(氰基甲基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨 基甲酸叔丁酯(化合物4.01b)的制备
向2-[8-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-3-氯-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基]-2-氰基-乙酸乙酯(5.3g，3.91mmol，1eq)在DMSO(20mL)和水(10mL)中的溶液，添加氯化钠(1.1g，19.55mmol，5eq)，并将反应混合物在100℃搅拌2h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，倒入水(200mL)中，并用EtOAc(200mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(石油醚：EtOAc＝3:1，v/v)洗脱，得到N-[3-氯-4-(氰基甲基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1500mg，3.86mmol，98.7％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：389.0([{35Cl}M+H]+),333.0([{35Cl}M-tBu+H]+),289.0([{35Cl}M-Boc+H]+)。
步骤(c)N-[3-氯-4-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲 基-氨基甲酸叔丁酯(化合物4.01c)的制备
向N-[3-氯-4-(氰基甲基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(800.0mg，2.06mmol，1eq)、二苯基(乙烯基)锍；三氟甲磺酸盐(894.74mg，2.47mmol，1.2eq)、三氟甲磺酸锌(897.55mg，2.47mmol，1.2eq)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.92mL，6.17mmol，3eq)在无水DMF(5mL)中的混合物在20℃搅拌12h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经无水NNa2SO4干燥、过滤、浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用(石油醚：EtOAc＝5:1)洗脱，得到N-[3-氯-4-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(665mg，1.6mmol，70.4％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：415.1([{35Cl}M+H]+),359.0([{35Cl}M-tBu+H]+),315.0([{35Cl}M-Boc+H]+)。
步骤(d)(4-(1-氰基环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4.01d)的制备
(3-氯-4-(1-氰基环丙基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.169mmol)、(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(78.0mg，0.506mmol)和K3PO4(143.0mg，0.676mmol)在THF/H2O(3.0mL,v/v＝10:1)中的溶液，然后将Pd-Ad2nBuP联苯(23.0mg，0.064mmol)在氩气下的手套箱中添加到混合物中。将混合物在氩气下在70℃搅拌12h。TLC显示原料已消耗掉，并且发现产物。将混合物倒入(50mL)中，并用EA(100mL)萃取两次。将有机层用盐水(50ml)洗涤两次，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到(4-(1-氰基环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1.56.2)(70.0mg，产率：84.92％)，其为黄色固体。MS(ESI)：489.1(M+H)+。
步骤(e)(4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4.01e)的制备
向(4-(1-氰基环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1.56.2)(70.0mg，0.143mmol)和NH3/MeOH(2.0mL,1M)在THF(2.0mL)中的溶液在N2下添加Raney-Ni(20.0mg)，然后将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将反应混合物在28℃在H2(50psi)下搅拌4h。LCMS显示SM被消耗，并且形成了产物。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到_(4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1.56.3)(60.0mg，产率：92.10％)，其为黄色固体。MS(ESI)：493.2(M+H)+。
步骤(f)4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡 啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(实例4.01)的制备
向(4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物4.01e)(60.0mg，0.122mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液添加TFA(1.5mL)，并在28℃搅拌1h。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过HPLC(0.5％TFA作为添加剂)纯化，得到4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(32.0mg，产率：66.94％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：11.72(s,1H),8.71(s,2H),8.23(s,1H),7.94(brs,3H),7.37～7.36(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),6.49～6.53(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.30～3.84(m,2H),2.94(s,3H),1.58～1.62(m,1H),0.87～1.06(m,2H),0.60～0.62(m,1H)MS(ESI)：393.2(M+H)+,197.2(M/2+H)+。
实例5.01
顺式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000691
步骤(a)顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5, 6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
和反式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二 氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000692
向N-(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)-N-甲基-氨基甲酸酯叔丁酯(778mg，1.94mmol，中间体A5)，5-氮杂螺[2.4]庚烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.36mmol)在环丁砜(10mL)中的溶液添加DIPEA(750mg,5.80mmol)，并将溶液在100℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(80mL)萃取两次。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(H2O(0.225％TFA)-ACN)纯化，得到顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰1，Rt＝12.18min，515g，46.0％产率)，为黄色固体和反式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰2，Rt＝13.40min，448mg，40.0％产率)，为另一黄色固体。MS(ESI)：578.1([{35Cl}M+H]+)。
步骤(b)顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二 氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 的制备
Figure BDA0003079863940000701
在氩气氛围下,向顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.087mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液，添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，cataCXium A-Pd-G2(Sigma-Aldrich，目录号：761311)(12mg，0.017mmol)和K3PO4(55.1mg，0.26mmol)，并将所得溶液在70℃搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，87.5％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：661.6[{35Cl}(M+H)+]。
步骤(c)顺式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺的制备
向顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加TFA(0.07mL)，并将溶液在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(水(1％TFA)-ACN)纯化，得到顺式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(11.5mg，41.1％产率)，为绿色固体。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1HNMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.09(d,1H,J＝1.5Hz),8.66(d,1H,J＝2.1Hz),8.2-8.4(m,2H),6.83(d,1H,J＝2.2Hz),6.67(m,1H),3.5-3.8(m,2H),3.3-3.5(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.00(s,3H),2.66(m,1H),2.0-2.2(m,2H),1.0-1.1(m,1H),0.98(m,1H)
实例5.02
反式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000711
类似于实例5.01，通过用步骤(b)中的反式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.07(d,1H,J＝1.2Hz),8.66(d,1H,J＝2.1Hz),8.2-8.3(m,2H),6.83(d,1H,J＝2.3Hz),6.65(m,1H),3.4-3.6(m,4H),3.0(s,3H),2.75(dd,1H,J＝4.3,7.8Hz),2.1-2.2(m,1H),1.8-1.9(m,1H),1.21(t,1H,J＝7.3Hz),0.8-0.9(m,1H)。
实例6.01
4-[(2R,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000721
步骤(a)N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯- 5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-[(2S,3S)-2- (叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚- 8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和N-[4-[(2S,3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚 烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯和N- [4-[(2R,3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶 并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000722
将顺式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(289mg，0.5mmol)进行手性SFC分离。将第一个收集的洗脱峰在真空中浓缩，得到N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰1'，Rt＝4.859min，120mg)，为黄色固体，将第二个收集的洗脱峰在真空中浓缩，得到N-[4-[(2S,3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰2'，Rt＝5.150min，130mg)，为另一个黄色固体。SFC条件：柱：ChiralPak AD(150×4.6mm,3μm)；流动相：A是CO2，B是异丙醇(0.05％DEA)；流速(mL/min)：2.5mL/min。
将反式N-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(289mg，0.5mmol)进行手性SFC分离。将第一个收集的洗脱峰在真空中浓缩，得到N-[4-[(2S,3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰3'，Rt＝6.439min，120mg)，为黄色固体，将第二个收集的洗脱峰在真空中浓缩，得到N-[4-[(2R,3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(峰4'，Rt＝6.551min，140mg)，为另一个黄色固体。SFC条件：柱：ChiralPak AD(150×4.6mm,3μm)；流动相：A是CO2，B是异丙醇(0.05％DEA)；流速(mL/min)：2.5mL/min。
步骤(b)N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5, 6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔 丁酯的制备
Figure BDA0003079863940000731
在氩气气氛下，向N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.087mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中的溶液，添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，cataCXium A-Pd-G2(Sigma-Aldrich，目录号：761311)(12mg，0.017mmol)和K3PO4(55.1mg，0.26mmol)，并将所得溶液在70℃搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取三次。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗产物，将其通过快速色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，87.5％产率)，为黄色固体。MS(ESI)：661.6[{35Cl}(M+H)+]。
步骤(c)4-[(2R,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺的制备
向N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液添加TFA(0.07mL)，并将溶液在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(水(1％TFA)-ACN)纯化，得到4-[(2R,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺(11.5mg，41.1％产率)，为绿色固体。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.1-9.1(m,1H),8.68(d,1H,J＝2.2Hz),8.28(d,1H,J＝2.4Hz),8.27(s,1H),6.83(d,1H,J＝2.3Hz),6.66(dd,1H,J＝6.4,13.3Hz),3.6-3.7(m,3H),3.3-3.6(m,1H),3.00(s,3H),2.74(dd,1H,J＝4.3,7.9Hz),2.0-2.1(m,1H),1.93(dd,1H,J＝5.7,12.0Hz),1.21(t,1H,J＝7.4Hz),0.86(dd,1H,J＝4.4,6.8Hz)。
实例6.02
4-[(2S,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000741
类似于实例6.01，通过用步骤(b)中的N-[4-[(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.10(dd,1H,J＝0.9,2.1Hz),8.67(d,1H,J＝2.1Hz),8.29(s,1H),8.28(d,1H,J＝2.4Hz),6.83(dd,1H,J＝0.9,2.4Hz),6.66(dd,1H,J＝6.4,13.2Hz),3.5-3.7(m,4H),3.00(s,3H),2.75(dd,1H,J＝4.4,7.9Hz),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.21(t,1H,J＝7.4Hz),0.85(dd,1H,J＝4.6,6.7Hz)。
实例6.03
4-[(2S,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000751
类似于实例6.01，通过用步骤(b)中的N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替N-[4-[(2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ9.0-9.0(m,1H),8.54(d,1H,J＝2.2Hz),8.19(s,1H),8.15(d,1H,J＝2.3Hz),6.70(d,1H,J＝2.4Hz),6.53(dd,1H,J＝6.4,13.1Hz),3.4-3.6(m,3H),3.3-3.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.9(s,3H),2.53(dd,1H,J＝4.4,7.9Hz),2.0-2.1(m,1H),1.9-2.0(m,1H),0.96(t,1H,J＝7.4Hz),0.86(dd,1H,J＝4.5,6.7Hz)。
实例6.04
4-[(2R,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003079863940000761
类似于实例6.01，通过用步骤(b)中的N-[4-[(2R,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替N-[4-[(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-3-氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。MS(ESI)：461.0[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4,400MHz)δ8.97(dd,1H,J＝0.9,2.1Hz),8.54(d,1H,J＝2.1Hz),8.1-8.2(m,2H),6.70(dd,1H,J＝0.9,2.4Hz),6.51(m,1H),3.5-3.6(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.88(s,3H),2.51(m,1H),1.9-2.1(m,2H),0.9-1.1(m,1H),0.86(m,1H)。
生物实例
实例7
50％生长抑制浓度(IC50)测定法：
根据以下过程确定化合物对金黄色葡萄球菌(ATCC29213)、肺炎克雷伯菌(ATCC10031)和鲍曼不动杆菌(ATCC17978)的体外抗菌活性：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、肺炎克雷伯菌ATCC 10031和鲍曼不动杆菌ATCC17978的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(终浓度为50至0.097μM)，并用49μL Iso-Sensitest肉汤培养基中的细菌悬液接种，使最终体积/孔为50μL/孔的最终细胞浓度约为5×105CFU/mL。将微量滴定板在35±2℃孵育。
细菌细胞生长是通过在16h的时间内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定的。
在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，确定抑制50％(IC50)生长的浓度。
表6-8中使用GP-6(WO 2012/125746 A1中公开的实例4.131)作为参考化合物。
Figure BDA0003079863940000771
测试本发明化合物抑制50％(IC50)的浓度。表4列出了金黄色葡萄球菌(ATCC29213)、肺炎克雷伯菌(ATCC10031)和鲍曼不动杆菌(ATCC17978)的IC50数据。发现本发明的特定化合物具有IC50≤1μM。
表4：本发明化合物对金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的IC50值
Figure BDA0003079863940000772
Figure BDA0003079863940000781
Figure BDA0003079863940000791
“*”：检测限。
实例8
冻干溶解度测定法(LYSA)：
通过LYSA测定法评估本发明化合物的溶解度。从稀释在30μL纯DMSO中的10mMDMSO储备溶液(20μL)中一式两份制备样品。用离心真空蒸发仪蒸发DMSO后，将残余物溶于0.05M磷酸盐缓冲液(150μL,pH 6.5)中，将其搅拌一小时并摇晃两小时。一夜后，使用微量滴定滤板过滤溶液。然后通过HPLC-UV分析滤液及其1/10稀释度。此外，从10mM储备溶液中制备四点校准曲线，并将其用于化合物的溶解度测定。结果以μg/mL为单位，并汇总在表5中。发现本发明的特定化合物的LYSA＞10μg/mL，与GP-6相比溶解度大幅提高。
表5：实例的溶解度数据
Figure BDA0003079863940000792
Figure BDA0003079863940000801
“*”：检测限。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003079863930000011
其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；被氰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基或羧基C3-7环烷基取代的嘧啶基；
R2为(氨基C1-6烷基)C3-7环烷基；
(C1-6烷基)2氨基；
被C1-6烷基取代的2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的氮杂双环[3.1.0]己烷基；
被氨基取代的氮杂螺[2.4]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.3]庚烷基；
被氨基取代的氮杂螺[3.4]辛烷基；
二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
被氨基C1-6烷基取代的吗啉基；
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次或两次的哌啶基；或
被独立地选自氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基和卤素的取代基取代一次、两次或三次的吡咯烷基；
R3为H、C1-6烷基或卤素；
R4为卤素或卤代C1-6烷基；
R5为H或卤素；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为氧代吡啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；氰基吡啶基；甲氧基羰基吡啶基；甲基氨基羰基甲基吡啶基；乙氧基嘧啶基；甲氧基嘧啶基或羧基环丙基嘧啶基；
R2为(氨基甲基)氮杂双环[3.1.0]己烷基；(氨基甲基)环丙基；(氨基甲基)吗啉基；(氨基甲基)哌啶基；(氨基甲基)吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；氨基氮杂螺[3.3]庚烷基；氨基氮杂[3.4]辛烷基；氨基哌啶基；氨基吡咯烷基；二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；二氟(氨基甲基)吡咯烷基；二甲基氨基；氟(氨基甲基)哌啶基；氟(氨基甲基)吡咯烷基；甲基(氨基甲基)哌啶基；甲基(氨基甲基)吡咯烷基或甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
R3为H、甲基或氟；
R4为氯、氟或三氟甲基；
R5为H或氟；
R6为乙基或甲基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其中R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药用盐，其中R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，或其药用盐，其中R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药用盐，其中R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中
R1为氰基吡啶基或C1-6烷氧基嘧啶基；
R2为(C1-6烷基)2氨基；氨基氮杂螺[2.4]庚烷基；被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的哌啶基；或被独立地选自氨基和氨基C1-6烷基的取代基取代一次或两次的吡咯烷基；
R3为卤素；
R4为卤素；
R5为H；
R6为C1-6烷基；
或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R1为氰基吡啶基或甲氧基嘧啶基；
R2为二甲基氨基、氨基哌啶基、(氨基甲基)哌啶基、甲基(氨基甲基)哌啶基、氨基吡咯烷基、(氨基甲基)吡咯烷基或甲基(氨基甲基)吡咯烷基；
R3为氟；
R4为氟或氯；
R5为H；
R6为甲基或乙基；
或其药用盐。
9.一种化合物，其选自：
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氯-8-(乙基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-乙基-5,6-二氟-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[8-(乙基氨基)-6-氟-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[6-氟-8-(甲基氨基)-4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-甲基-1-哌啶基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[1-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[2-(氨基甲基)吗啉-4-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[顺式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[反式-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[3-(氨基甲基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
5-(4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-8-(乙基氨基)-6-氟-5-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
5-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3-氨基哌啶-1-基)-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-(7-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
5-(4-(1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(S)-4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-乙基-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
(S)-4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-乙基-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[3-(氨基甲基)-3-氟-1-哌啶基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
2-[4-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-2-吡啶基]-N-甲基-乙酰胺；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-6-氟-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)烟腈；
4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5,6-二氟-N4,N4,N8-三甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4,8-二胺；
5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-8-(乙基氨基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
1-[5-[4-(二甲基氨基)-6,7-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]嘧啶-2-基]环丙烷甲酸；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
5-[4-[4-(氨基甲基)-3,3-二氟-吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]吡啶-3-甲腈；
4-(1-(氨基甲基)环丙基)-6-氟-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-N-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
顺式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
反式-4-(2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2R,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2S,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
4-[(2S,3R)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；和
4-[(2R,3S)-2-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-5,6-二氟-N-甲基-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-胺；
或其药用盐。
10.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括将式(Ii)化合物，
Figure FDA0003079863930000091
与酸反应，其中R1至R6如权利要求1至8中任一项所定义。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为DNA促旋酶或拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物作为DNA促旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂的用途。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于治疗或预防细菌感染的用途。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防细菌感染的药物的用途。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防细菌感染。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其是根据权利要求10所述的方法制造的。
19.一种用于治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至9中任一项所定义的化合物。
20.如前文所述的发明。
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