JP2022509812A - 細菌感染症の治療と予防のための三環式化合物 - Google Patents

細菌感染症の治療と予防のための三環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022509812A
JP2022509812A JP2021529338A JP2021529338A JP2022509812A JP 2022509812 A JP2022509812 A JP 2022509812A JP 2021529338 A JP2021529338 A JP 2021529338A JP 2021529338 A JP2021529338 A JP 2021529338A JP 2022509812 A JP2022509812 A JP 2022509812A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indole
pyrido
difluoro
methyl
aminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021529338A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7465266B2 (ja
Inventor
デイ，ファビアン
フー，イミン
リウ，ヨーンチエン
シェン，ホーン
シー，ホウグワーン
タン，シュエフェイ
ヤン，シーシアン
ジャーン，ウエイシーン
ジャーン，ジーウエイ
ジョウ，チェンガーン
ジョウ，ミーンウエイ
ジュウ，ウエイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2022509812A publication Critical patent/JP2022509812A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7465266B2 publication Critical patent/JP7465266B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Figure 2022509812000001
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、
Figure 2022509812000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載される通りである）、及びそれらのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、及び当該化合物を含む組成物、並びに細菌感染症の治療及び／又は予防におけるＤＮＡジャイレース阻害剤及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤として当該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、詳細には、細菌感染症の治療及び／又は予防に有用なＤＮＡジャイレース阻害剤及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤に関する。
抗菌薬は最終的にそれらが使用されている細菌に耐性を生じさせるため、細菌感染症は継続的な医学的問題を引き起こす。ほとんどすべての現在の抗生物質に対する細菌耐性は増加している。抗生物質耐性の多くの形態は、国境さえも越えて、驚くべき速度で広がる可能性がある。したがって、新しいクラスの抗菌化合物が早急に求められている。
抗菌薬開発のターゲットの１つは、ＤＮＡの複製、転写、組換えに起因するＤＮＡトポロジーの問題を解決する、細胞の生命に不可欠な、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶ（細菌型ＩＩＡトポイソメラーゼ）である。ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡスーパーコイルを制御し、複製中などにおいてＤＮＡ鎖がねじられていないときに発生するトポロジカルストレスを緩和する。トポイソメラーゼＩＶは、主に、ＤＮＡ複製の終了時において、結合した染色体二量体を解く。どちらの酵素も、二本鎖ＤＮＡ切断を導入し、第２のＤＮＡ鎖をその切断部を通過させ、切断された鎖を再結合することができる。両方の酵素の活性は、ＡＴＰの結合と加水分解によって駆動される。細菌のＤＮＡジャイレースは、２つのＡ（ＧｙｒＡ）サブユニットと２つのＢ（ＧｙｒＢ）サブユニットで構成されている。ＤＮＡの結合と切断はＧｙｒＡに関連しており、一方、ＡＴＰはＧｙｒＢによって結合及び加水分解される。細菌のトポイソメラーゼＩＶもまた、２つのＣ（ＰａｒＣ）サブユニットと２つのＥ（ＰａｒＥ）サブユニットからなるヘテロ四量体である。後者のサブユニットは、酵素の触媒の代謝回転に必要なエネルギーを供給するために、ＧｙｒＢのようにＡＴＰに結合する。
ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの阻害は、広域抗生物質の開発の可能性を秘めている。上記酵素は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の広い範囲において高度に保存されている。そのような作用機序を示した抗生物質には２つのクラスがある。キノロンによってよく代表される最初のクラスは、切断されたＤＮＡ－酵素複合体を安定化することによってＧｙｒＡサブユニット及びＰａｒＣサブユニットを阻害し、その結果、ジャイレースの機能全般を阻害し、細胞死をもたらす。もう１つのクラスで唯一市販されている薬剤であるノボビオシンは、酵素のＡＴＰａｓｅ活性をブロックすることによってその効果を発揮する。ノボビオシンは１９５０年代に同定された。しかし、その使用は急速に減少し、多くの細菌株における浸透性の低さ、自発的耐性発現の上昇、及び１９６０年代と１９７０年代にペニシリナーゼ安定ペニシリンや最初のセファロスポリンなどのより効果的な薬剤が開発されたことを主な原因として、ノボビオシンは最終的に市場から撤退した。
近年、酵素の阻害剤によって処理された細菌株における低耐性の発現のために、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの両方を強力に阻害することが重要であることが認められた。広く使用されているキノロンと比較して作用機序が異なる細菌ＤＮＡジャイレース阻害剤及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤は、最小限の交差耐性を示し、過去数年間で著しく増加したキノロン耐性に対抗するのに役立つ可能性がある。
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物に関し、
Figure 2022509812000002
 （式中、
Ｒ１は、オキソピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル；シアノ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル若しくはＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルによって置換されたピリジニル；又はＣ１～６アルコキシ若しくはカルボキシＣ３～７シクロアルキルによって置換されたピリミジニルのいずれかであり、
Ｒ２は、（アミノＣ１～６アルキル）Ｃ３～７シクロアルキル、
（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、
Ｃ１～６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
アミノＣ１～６アルキルによって置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
アミノＣ１～６アルキルによって置換されたモルホリニル、
アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピペリジニル、又は、
アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回、２回若しくは３回置換されたピロリジニルのいずれかであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、ハロゲン又はハロＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。）
又は、その薬学的に許容される塩に関する。
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、及びそれらの製造、並びに、ＤＮＡジャイレース阻害剤及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての、及び、細菌感染症の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗菌活性を示した。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な溶解性及びＣＣ５０のプロファイルを示した。
他の意味であると定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示されている。
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、及びプロピルである。
「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－の基を意味する。Ｃ１～６アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが含まれるが、これらに限定されない。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
用語「ハロＣ１～６アルキル」とは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、若しくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、若しくはトリフルオロエチル、又はモノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、若しくはトリフルオロプロピル、例えば３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。
「カルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の状態で望ましくないものではない、塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩及び塩基性付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエルホン酸、及びサリチル酸等の、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸類から選択される有機酸とで形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。
「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂などの、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を治療する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及びその他の要因によって異なる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき、治療有効量の活性のある医薬成分を薬学的に許容される賦形剤とともに含む合剤又は液剤を意味する。
ＤＮＡジャイレース阻害剤及び／又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、
Figure 2022509812000003
 （式中、
Ｒ１は、オキソピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル；シアノ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル若しくはＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルによって置換されたピリジニル；又はＣ１～６アルコキシ若しくはカルボキシＣ３～７シクロアルキルによって置換されたピリミジニルのいずれかであり、
Ｒ２は、（アミノＣ１～６アルキル）Ｃ３～７シクロアルキル、
（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、
Ｃ１～６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、
３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
アミノＣ１～６アルキルによって置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
アミノによって置換されたアザスピロ［３．４］オクタニル、
ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
アミノＣ１～６アルキルによって置換されたモルホリニル、
アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピペリジニル、又は、
アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回、２回若しくは３回置換されたピロリジニルのいずれかであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ４は、ハロゲン又はハロＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである。）
又は、その薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、オキソピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、シアノピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、メチルアミノカルボニルメチルピリジニル、エトキシピリミジニル、メトキシピリミジニル又はカルボキシシクロプロピルピリミジニルのいずれかであり、
Ｒ２が、（アミノメチル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（アミノメチル）シクロプロピル、（アミノメチル）モルホリニル、（アミノメチル）ピペリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアザスピロ［３．４］オクタニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジフルオロ（アミノメチル）ピロリジニル、ジメチルアミノ、フルオロ（アミノメチル）ピペリジニル、フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－へキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルのいずれかであり、
Ｒ３はＨ、メチル又はフルオロのいずれかであり、
Ｒ４が、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ５が、Ｈ又はフルオロであり、
Ｒ６が、エチル又はメチルである、化合物、
又は、その薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１はシアノピリジニル又はＣ１～６アルコキシピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）から（ｉｉｉ）による式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、シアノピリジニル又はメトキシピリミジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉ）から（ｉｖ）による式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピペリジニル；又は、アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピロリジニルのいずれかである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）から（ｖ）による式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は、ジメチルアミノ、アミノピペリジニル、（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、アミノピロリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル（アミノメチル）ピロリジニルのいずれかである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）から（ｖｉ）による式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ１はシアノピリジニル又はＣ１～６アルコキシピリミジニルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ；アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル；アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピペリジニル；又は、アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回若しくは２回置換されたピロリジニルのいずれかであり、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、ハロゲンであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルである、化合物、
又は、その薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）から（ｖｉｉ）による式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、シアノピリジニル又はメトキシピリミジニルであり、
Ｒ２が、ジメチルアミノ、アミノピペリジニル、（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、アミノピロリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル（アミノメチル）ピロリジニルのいずれかであり、
Ｒ３が、フルオロであり、
Ｒ４が、フルオロ又はクロロであり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、メチル又はエチルである、化合物、
又は、その薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）以下の式（Ｉ）の特定の化合物：
５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－６－クロロ－８－（エチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－クロロ－８－（エチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［３－（アミノメチル）－３－メチル－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［３－（アミノメチル）－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
メチル５－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボキシレート、
５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
５－（４－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－５－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
５－（４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－（７－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
５－（４－（１－アミノ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
４－［シス－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
（Ｓ）－４－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
２－［４－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５，６－ジフルオロ－Ｎ４，Ｎ４，Ｎ８－トリメチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４，８－ジアミン、
５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
１－［５－［４－（ジメチルアミノ）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸、
１－［５－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸、
１－（５－（４－（ジメチルアミノ）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸、
５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
シス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
トランス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、及び、
４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
又は、それらの薬学的に許容される塩である。
合成
スキーム１
Figure 2022509812000004
 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製することができる。オルトフルオロニトロベンゼン（Ｉａ）をアミンＲ６－ＮＨ２で求核置換すると、アニリン（Ｉｂ）が得られる。アニリン（Ｉｂ）は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートで保護することができ、保護されたアニリン（Ｉｃ）が得られる。アニリン（Ｉｃ）のニトロ基は、パラジウム触媒を用いたＨ２などの還元剤によって還元することができ、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。式（Ｉｄ）の化合物とトリハロゲン化ピリジンとのカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して達成することができ、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。パラジウム触媒とホスフィン配位子を使用して式（Ｉｅ）の化合物を環化することにより、式（Ｉｆ）の化合物が得られる。式（Ｉｇ）の化合物は、ピリジンの酸化とそれに続くＰＯＣｌ ３の処理による式（Ｉｆ）の化合物の塩素化によって得ることができる。Ｒ２を導入するための式（Ｉｇ）の化合物のカップリングは、アミン及び特定のＣ－Ｎ結合形成のための塩基（Ｒ２が求核性Ｎを有する）による求核置換、又は、特定のＣ－Ｎ結合形成のためのＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応（Ｒ２が塩基性Ｎを有する）、又は、Ｃ－Ｃ結合形成のためのパラジウム触媒による鈴木カップリング（Ｒ２をボロン酸エステル又はボロン酸とする）、のいずれかによって達成することができ、式（Ｉｈ）の化合物が得られる。Ｒ１を導入するための式（Ｉｈ）の化合物のさらなるカップリングは、パラジウム触媒による鈴木カップリングを使用して達成することができ、式（Ｉｉ）の化合物が得られる。トリフルオロ酢酸などの酸の存在下での式（Ｉｉ）の化合物の脱保護により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
本発明はまた、式（Ｉｉ）の化合物の反応を含む式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスに関する。
Figure 2022509812000005
 例えばトリフルオロ酢酸であり得る酸を用いて、
式中、Ｒ１からＲ６は上で定義され、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はハロゲンである。上記のプロセスによって製造される場合の式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物及び投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物が、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
組成物は、良好な医事に合わせた様式で製剤化、投薬、及び投与される。この観点で考慮する因子としては、処置されている具体的な障害、処置されている具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジュール及び医学実務家には既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって管理され、かかる量は、細菌負荷を低減するか、又は細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害を通じて宿主の生存を改善するために必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投与当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形が、好ましくは約５～約５０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及びさらなる活性剤を含み得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及び、Ｒｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５、に詳細に記載されている。
製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含み得る。
適切な経口剤形の例は、約４０～４００ｍｇの無水ラクトース、約５～５０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～５０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約１０～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアゾール製剤の例は、例えば５～１０００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の実施形態は、細菌感染症の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単回又は複数回の投与計画の一部として、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣内に、あるいは移植されたリザーバーを介して投与され得る。使用される非経口的という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技術が含まれる。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から５回、あるいは、患者の状態の改善時に持続注入として投与されるであろう。
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、人間又は他の動物における細菌感染症の治療及び／又は予防において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、又はエナンチオマー又はそのジアステレオマーを必要とする被験者に投与することで役に立つ。本発明の化合物及び方法は、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマンニ及び緑膿菌を含む病原体に感染したヒト患者に特によく適している。本発明の化合物によって制御され得る細菌性生物の例には、以下のグラム陽性及びグラム陰性生物も含まれるが、これらに限定されない。肺炎球菌、化膿性連鎖球菌、フェカリス菌、フェシウム菌、エンテロバクター菌種、プロテウス菌種、セラチア・マルセセンス、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、インフルエンザ菌、バチルス・アンスレース、マイコプラズマ・ニューモニアエ、モラクセラ・カタラーリス、クラミドフィラ・ニューモニエ、クラミディア・トラコマチス、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、ヘリコバクター・ピロリ、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、フランシセラ・ツラレンシスフランシセラ・ツラレンシス、ペスト菌、クロストリジウム・ディフィシル、バクテロイデス菌種、ナイセリア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、バークホルデリア・シュードマレイ、バークホルデリア・マレイ、ボレリア・ブルグドルフェリ、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・カンサシ、及び、マイコバクテリウム・ウルセランス。
細菌感染症の例には、上気道感染症、下呼吸器感染症、耳感染症、胸膜肺及び気管支感染症、複雑な尿路感染症、合併症のない尿路感染症、腹腔内感染症、心血管感染症、血流感染症、敗血症、細菌血症、ＣＮＳ感染症、皮膚及び軟組織感染症、ＧＩ感染症、骨及び関節感染症、生殖器感染症、眼感染症、又は肉芽腫性感染症が含まれるが、これらに限定されない。特定の細菌感染症の例には、合併症のない皮膚及び皮膚構造感染症（ｕＳＳＳＩ）、複雑な皮膚及び皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）、カテーテル感染症、咽頭炎、副鼻腔炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、気腫、肺炎、地域感染性細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）、病院性肺炎（ＨＡＰ）、病院性細菌性肺炎、換気装置関連肺炎（ＶＡＰ）、糖尿病性足感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、嚢胞炎及び腎盂腎炎、腎結石、前立腺炎、腹膜炎、複雑な腹腔内感染症（ｃＩＡＩ）及びその他の腹腔内感染症、透析関連腹膜炎、内臓膿瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳膿瘍、骨髄炎、関節炎、外陰部潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頸管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、嚢胞性感染症線維症患者又は発熱性好中球減少症患者の感染症が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される塩、若しくはそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーを投与することを含む、細菌感染症の治療又は予防のための方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
略称
本明細書で使用する略語は、次のとおりである。
［α］Ｄ２０ 摂氏２０度での旋光度
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＢＯＭＣｌ ベンジルクロロメチルエステル
計算された 計算値
ＣＣ５０ 細胞の５０パーセントの死をもたらす濃度
Ｃｔ サイクルしきい値
ｄ（日）
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ 酢酸エチル
ｈ（ｓ）又はｈｒ（ｓ）時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＩＣ 最小発育阻止濃度
ＯＤ 光学密度
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｑＰＣＲ 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＲＴ－ＰＣＲ 定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ｒｅｌ 相対的
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＵＶ 紫外線検出器
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルブランドと細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Ａ、粒径：４０～６０μｍ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７－６０ミクロンシリカゲル、ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
中間体及び最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を使用し、移動相ＡをＣＯ２に、Ｂをエタノールに使用してＴｈａｒ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。標準のＬＣ／ＭＳ条件は次のとおりである（実行時間：３分）。
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸と１％アセトニトリル、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、
基本条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記述がない限り、さらに精製することなく、商業的供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000006
 標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022509812000007
ステップ（ａ）５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ１．２）の調製
メチルアミン溶液（３５５ｇ、２．８６６ｍｏｌ、エタノール中２５％）を２，４－ジフルオロニトロベンゼン（１４７ｇ、０．９２４ｍｏｌ）に０℃で１５分間かけて滴下添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。当該溶液をエタノール（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｌの氷水に注いだ。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、真空で乾燥させて、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（１４３ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．３）の調製
乾燥テトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中、水素化ナトリウム（１４１ｇ、３．５ｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）の懸濁液に、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ、化合物Ａ１．２）を０℃で少量ずつ加えた。当該溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン（０．５Ｌ）中、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｇ、０．５３モル）の溶液を滴下添加し、反応を１５℃でさらに１５時間続けた。当該反応混合物を１．６Ｌの氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の１～５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｇ、収率７３％）黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋），１７１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．４）の調製
メタノール（１．０Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－フルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７０．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．３）の溶液に、パラジウム炭素（５．０ｇ、１０ｗｔ．％のローディング）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下、１６℃で１８時間撹拌した。残ったパラジウム触媒をフィルタにかけて除去した。濾液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（６０ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋），１８５．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋），１４１．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１．５）の調製
ジオキサン（２．０Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－アミノ－５－フルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．４）及び２，３，５－トリクロロピリジン（６６．８ｇ、３６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６０６３－７０－０）の溶液に、炭酸セシウム（２１７ｇ、６６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２０．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を加えた。反応は、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間継続した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０．２％から５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７５ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８８．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｏ－キシレン（７．５ｍＬ）及びＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）の混合物中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３，５－ジクロロ－２－ピリジル）アミノ］－５－フルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５．０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（２．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１６０℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。次に、当該混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水（５０ｍｌ）で２回、ブライン（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０．５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（８７３ｍｇ、収率１９．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ１）の調製
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、化合物Ａ１．５）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で３－クロロ過安息香酸（９．４７ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０℃で１２時間続けた。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を重曹水溶液（５Ｎ、２００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１）－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、収率９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－クロロ－６－フルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（４．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃でオキシ塩化リン（Ｖ）（２２．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。当該混合物を－５℃から０℃で１時間撹拌し、次に０℃の重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、３５０ｍＬ）に注いだ。当該混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出し、混合有機層を水（２００ｍＬ）で３回、ブライン（１５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をメタノール（１２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（２．１６ｇ、収率４２．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８６．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８４．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）１．１９－１．６２（ｍ，９Ｈ）．
中間体Ａ２
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2022509812000008
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ２）を、ステップ（ａ）における、メチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換え、２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１８．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１６．２（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ａ３
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４，６－ジクロロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2022509812000009
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４，６－ジクロロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ３）を、ステップ（ａ）におけるメチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換え、２，４－ジフルオロニトロベンゼンを４－クロロ－２－フルオロニトロベンゼンに置き換え、また、ステップ（ｄ）における２，３，５－トリクロロピリジンを２，３，５－トリブロモピリジンを置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．９（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６１．９（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ＋７９Ｂｒ｝／｛３５Ｃｌ＋３７Ｃｌ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５９．９（［｛３５Ｃｌ＋３７Ｃｌ＋７９Ｂｒ｝／｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ＋８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５７．９（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ＋７９Ｂｒ｝ Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ４
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2022509812000010
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ４）を、ステップ（ａ）におけるメチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．０（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４００．０（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９８．０（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｂｒ，２Ｈ）１．０６－１．５１（ｍ，１２Ｈ）．
中間体Ａ５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000011
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ５）を、ステップ（ａ）における２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，４，５－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．５０（ｍ，９Ｈ）．
中間体Ａ６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート
Figure 2022509812000012
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－エチル－カルバメート（中間体Ａ６）を、ステップ（ａ）における、メチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換え、２，４－ジフルオロニトロベンゼンを３－フルオロ－４－ニトロベンゾトリフルオリドに置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５０．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４８．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ７
ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－５－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（エチル）カルバメート
Figure 2022509812000013
ｔｅｒｔ－ブチル（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－５－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（エチル）カルバメート（中間体Ａ７）を、ステップ（ａ）における、メチルアミン溶液をエチルアミン溶液（エタノール中３０％）に置き換え、また、２，４－ジフルオロニトロベンゼンを１，５－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼンに置き換えることによって、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１４．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ａ８
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000014
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６，７－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ８）を、ステップ（ａ）における２，４－ジフルオロニトロベンゼンを２，５，６－トリフルオロニトロベンゼンに置き換えることにより、中間体Ａ１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（［｛３７Ｃｌ＋３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０４．１（［｛３７Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．１（［｛３５Ｃｌ＋３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２－１．５０（ｍ，９Ｈ）
中間体Ａ９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000015
 標題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022509812000016
ステップ（ａ）４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（化合物Ａ９．２）の調製
エタノール（２．０Ｌ）中、１，２，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（１．０ｋｇ、５．６５ｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン溶液（１．０６ｋｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、エタノール中３３％）を０℃で３時間かけて滴下添加した。上記添加が完了した後、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、氷水（１５．０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０．０Ｌ、ｖ／ｖ＝４：１）に再懸濁した。副生成物をフィルタにかけて除去し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。次にそれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２０：１）で精製して、４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２５０．０ｇ、収率２３．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．３）の調製
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中、４，５－ジフルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２５０．０ｇ、１．３３ｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５８０．０ｇ、２．６６ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４０３．０ｇ、３．９９ｍｏｌ）を溶解してなる混合溶液に、ＤＭＡＰ（３２．５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）が反応の完了を示した後、ＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）を加えた。混合溶液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３０５．０ｇ、収率７９．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋），２３３．１（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），３１１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．４）の調製
ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４，５－ジフルオロ－２－ニトロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１０４．０ｇ、３６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０．０ｇ、５０％Ｈ２Ｏ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした後、反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトでフィルタにかけ、フィルタにかけた液を真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（９２．０ｇ、９８．７％収量）の粗生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５９．１（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋），２０３．１（［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），２８１．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．５）の調製
ジオキサン（１．５Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４２．０ｇ、０．５５ｍｏｌ、化合物Ａ１．４）及び２，３－ジクロロピリジン（８１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３５８．６ｇ、１．１０ｍｏｌ）を加えた。当該混合物を窒素で２分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．３ｇ、０．０５５ｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６８．５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７－８７－８）を窒素下で加えた。次に、得られた懸濁液を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温に戻し、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、フィルタにかけた。フィルタにかけた液を真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５００：１～２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１７５．０ｇ、収率８６．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３７２．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．６）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（３－クロロ－２－ピリジル）アミノ］－４，５－ジフルオロ－フェニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１７５．０ｇ、４７３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５１３６４－５１－３）、ｘ－ｐｈｏｓ（６７．７ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５６４４８３－１８－７）、及びＤＢＵ（１４４ｇ、９４６．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６６７４－２２－２）をｏ－キシレン／ＤＭＡの混合溶液（ｖ／ｖ＝１：１、２６０．０ｍＬ）に溶解した。当該混合溶液を窒素で５分間脱気した後、１３０℃で３時間加熱した。その後、冷却して室温に戻し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。当該混合物をフィルタにかけて触媒及び配位子の一部を除去し、フィルタにかけた液を水（１．０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。次に、合わせた有機物をＣａ２Ｃｌ２水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）で４回、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。次にそれをＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中で再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１１０ｇ、収率６９．７％）を白色固体として得た。当該母液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）で精製して、さらにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３５．０ｇ、収率２２．２％）を白色固体として得た。合計で、１４５ｇの化合物Ａ９．６（収率９１．９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．７）の調製
ＴＨＦ（２．０Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４０．０ｇ、０．４２０ｍｏｌ）及びピリジン（１６６．１ｇ、２．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、－６０℃で臭素（３３５．６ｇ、２．１ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を温め、１５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳが反応完了を示した後、当該混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（５．０Ｌ、１０％）に滴下添加し、０℃で炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８．０に調整し、２５℃でさらに１時間撹拌した。次に、当該混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で３回抽出した。次に、合わせた有機物を炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で２回、ブライン（１．０Ｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中で再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、収率８６．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１４．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物Ａ９．８）の調製
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、３６３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロベンゾペルオキソ酸（１４８．０ｇ、７２７．８ｍｍｏｌ、８５％ｗｔ）を加えた。当該混合物を窒素で２分間脱気した後、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）が出発物質が完全に消費されたことを示した後、反応物を冷却して室温に戻した。そして当該混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（６．０Ｌ、１０％）水に注ぎ、１時間撹拌した。得られた沈殿物をフィルタにかけて収集し、亜硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ、５％）水で洗浄した。濾滓を減圧下で蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０．０ｇ、収率９６．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３０．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体９）の調製
ＤＭＦ／ＴＨＦ（２．５Ｌ、ｖ／ｖ＝１：１）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－５，６－ジフルオロ－１－オキシド－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－１－イウム－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷塩浴下でオキシ塩化リン（Ｖ）（４２１．３ｇ、２．７５ｍｏｌ）を滴下添加した。上記添加の後、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）が出発物質が完全に消費されたことを示すまで、当該混合物を－５℃～０℃で４時間撹拌した。次に当該混合物を炭酸ナトリウム（５．０Ｌ）の飽和水溶液に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で２回抽出した。次に、合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３（１．０Ｌ）の飽和水溶液で２回、ＣａＣｌ２水溶液（１Ｎ、１．５Ｌ）で４回、ブライン（１．０Ｌ）を２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中で再結晶化して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１４２．０ｇ、収率９０．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９～７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２～１．５０（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４８．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
中間体Ｂ１
［２－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸
Figure 2022509812000017
 表題の化合物は、以下のスキームに従って合成された。
Figure 2022509812000018
ステップ（ａ）エチル１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（化合物Ｂ２．２）
エチル２－（５－ブロモ－２－ピリミジニル）アセテート（化合物Ｂ２．１、２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ番号：ＳＹ００９３３４）、ジフェニルビニルスルホニウムトリフラート（７２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、カタログ番号：Ｄ６３６９）、及びＤＢＵ（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。当該溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２４０ｍｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．１（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２７１．１（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ（ｂ）［２－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（化合物Ｂ２）
１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（化合物Ｂ２．２、５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７０２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３６２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。当該溶液をアルゴンで５分間脱気した。反応は還流温度で１２時間続けた。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物をフィルタにかけて除去した。フィルタにかけた後の液を真空で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、［２－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸を黄色の固体として得た（２２１ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１．０１
５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022509812000019
ステップ（ａ）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000020
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１、１００．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、表１の「コア」として）の溶液に、（Ｒ）－３－（Ｂｏｃ－アミノ）ピロリジン（５３．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、表１の「アミン」として）及びトリエチルアミン（５３．０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１１０．０ｍｇ、収率７８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５３４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｂ）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2022509812000021
ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（３滴）中、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（８６．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、表１の「ボロン酸試薬」として）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びリン酸リン酸カリウム三塩基性（１１９．０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で窒素雰囲気下、１２時間撹拌した。当該混合物を室温に冷却し、水（５０．０ｍＬ）に注いだ。次に、当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０．０ｍｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋），６０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｃ）５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを（１．０ｍＬ）を加えた。当該溶液を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（８．０ｍｇ、収率２４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
以下の実施例は、ステップ（ａ）の「コア」としてのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）、ステップ（ａ）の「アミン」としての（Ｒ）－３－（Ｂｏｃ－アミノ）ピロリジン、ステップ（ｂ）の「溶媒」としてのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ステップ（ｂ）の「触媒」としてのＡｄ２ｎＢｕＰビフェニル、及びステップ（ｂ）の「ボロン酸試薬」としての３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを、それぞれ表１に示す試薬に置き換えることにより、実施例１．０１と同様に調製した。
Figure 2022509812000022
Figure 2022509812000023
Figure 2022509812000024
Figure 2022509812000025
Figure 2022509812000026
Figure 2022509812000027
Figure 2022509812000028
Figure 2022509812000029
Figure 2022509812000030
Figure 2022509812000031
Figure 2022509812000032
Figure 2022509812000033
Figure 2022509812000034
Figure 2022509812000035
Figure 2022509812000036
Figure 2022509812000037
Figure 2022509812000038
Figure 2022509812000039
Figure 2022509812000040
Figure 2022509812000041
Figure 2022509812000042
Figure 2022509812000043
Figure 2022509812000044
Figure 2022509812000045
Figure 2022509812000046
Figure 2022509812000047
Figure 2022509812000048
Figure 2022509812000049
Figure 2022509812000050
Figure 2022509812000051
Figure 2022509812000052
Figure 2022509812000053
実施例２．０１
１－［５－［４－（ジメチルアミノ）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸
Figure 2022509812000054
ステップ（ａ）エチル１－［５－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレート（化合物２．０１ａ）の調製
Figure 2022509812000055
化合物２．０１ａを以下の手順で実施例１．０１のステップ（ａ）及び（ｂ）と同様に調製した。すなわち、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（「コア」としての中間体Ａ１）を使用し、ステップ（ａ）における「アミン」として、（Ｒ）－３－（Ｂｏｃ－アミノ）ピロリジンを塩酸ジメチルアミンで置き換え、ステップ（ｂ）における「ボロン酸試薬」として、３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを２－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（中間体Ｂ１）に置き換えることによって調整した。
ステップ（ｂ）１－［５－［４－（ジメチルアミノ）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］の調製シクロプロパンカルボン酸（実施例２．０１）
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中、エチル１－［５－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１５４．０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０℃で１２時間継続し、その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。ＨＣｌ（１Ｎ）を注意深く加えることにより、反応混合物のｐＨを約７に調整した。次に、当該混合物をＤＣＭ／メタノール（１０：１、５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。高真空下でさらに乾燥させ、粗製の１－［５－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
上記の粗製１－［５－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］－４－（ジメチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸（４８．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、それにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下添加した。当該溶液を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示した。次に、反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［５－［４－（ジメチルアミノ）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸（２６．０ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ：８．７３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｄ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
以下の実施例は、以下の手順で実施例２．０１と同様に調整した。すなわち、ステップ（ａ）における「コア」としてのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）を、ステップ（ａ）における「アミン」としてのジメチルアミン塩酸塩、「溶媒」としてのＴＨＦ／Ｈ２Ｏを、ステップ（ａ）における「触媒」としてのＡｄ２ｎＢｕＰビフェニルを、ステップ（ａ）の「ボロン酸試薬」としての［２－（１－エトキシカルボニルシクロプロピル）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（中間体Ｂ１）を、それぞれ表２に示す試薬に置き換えて調製した。
Figure 2022509812000056
実施例３．０１
５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022509812000057
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2022509812000058
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（表３の「コア」として、中間体Ａ１、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル］カルバメート（「アミン」として、１４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を窒素で２分間脱気した。「触媒」として組み合わされたＰｄ（ＯＡｃ）２（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。懸濁液を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＣａＣｌ２（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１９８．２ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、５８６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2022509812000059
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（表３の「ボロン酸試薬」として、４５．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社）、及びＸＰｈｏｓ（１４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社）のジオキサン混合物（５．０ｍＬ）並びに水（０．５ｍＬ）をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。当該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＣａＣｌ ２（５０ｍＬ）で２回、ブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５１．２ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｃ）５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリルの調製
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－３－（５－シアノ－３－ピリジル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４５．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。当該溶液を室温で０．５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中の０．５％ＴＦＡ）によって精製して、５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（２２．５ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
以下の実施例は、以下の手順で実施例３．０１と同様に調整した。すなわち、ステップ（ａ）における「コア」としてのｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１）を、ステップ（ａ）における「触媒」としてのＰｄ（ＯＡｃ）２及びＢＩＮＡＰを、ステップ（ａ）における「アミン」としてのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル］カルバメートを、ステップ（ａ）における「ボロン酸試薬」としての３－シアノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを、それぞれ表３に示す試薬を置き換えて調製した。
Figure 2022509812000060
Figure 2022509812000061
実施例４．０１
４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000062
 表題の化合物を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022509812000063
 ステップ（ａ）エチル２－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］－２－シアノ－アセテート（化合物４．０１ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体Ａ１ ３．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）と、炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に対して、シアノ酢酸エチル（５０．０ｍＬ、４６９．９ｍｍｏｌ、６０．１８当量）を加え、次に当該混合物を１４０℃で６時間撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２００．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］］インドール－４－イル］－２－シアノ－アセテート（５．３ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、収率５１．４％）の粗化合物として黄色の油状物を得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）、４０５．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋）、３６１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）、４８３．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｎａ］＋）．
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（シアノメチル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物４．０１ｂ）の調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）水（１０ｍＬ）中、エチル２－［８－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－クロロ－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］－２－シアノ－アセテート（５．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化ナトリウム（１．１ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、これを水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得、これを（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（シアノメチル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率９８．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３３．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），２８９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物４．０１ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（シアノメチル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８００．０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニル（ビニル）スルホニウム、トリフルオロメタンスルホネート（８９４．７４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、亜鉛トリフルオロメタンスルホネート（８９７．５５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、３当量）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混合してなる混合物を２０℃で１２時間撹拌した。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、これを水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得、これを（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－クロロ－４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５９．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋），３１５．０（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物４．０１ｄ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－クロロ－４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、（２－メトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（７８．０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４３．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１）に溶解し、次に、グローブボックス内の当該混合物に、アルゴン下で、Ｐｄ－Ａｄ２ｎＢｕＰビフェニル（２３．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物をアルゴン下で７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質が消費され、生成物が見つかったことを示した。当該混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物１．５６．２）（７０．０ｍｇ、収率８４．９２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物４．０１ｅ）の調製
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－シアノシクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物１．５６．２）（７０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ）の溶液に、Ｎ２下でＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２０．０ｍｇ）を加え、次に当該懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２８℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消費され、生成物が形成されたことを示した。当該混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）（メチル）カルバメート（化合物１．５６．３）（６０．０ｍｇ、収率９２．１０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ（ｆ）４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（例４．０１）の調製
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル（メチル）カルバメート（化合物４．０１ｅ）（６０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、２８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した。当該混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ（添加剤として０．５％ＴＦＡ）によって精製して、４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（３２．０ｍｇ、収率６６．９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．３７～７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９～６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３０～３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５８～１．６２（ｍ，１Ｈ），０．８７～１．０６（ｍ，２Ｈ），０．６０～０．６２（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１９７．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋．
実施例５．０１
シス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000064
ステップ（ａ）シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート、
及びトランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2022509812000065
スルホラン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，４－ジクロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（７７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、中間体Ａ５）及びｔｅｒｔ－ブチル５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－イルカルバメート（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）に加え、当該溶液を１００℃で２時間撹拌した。当該混合物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ））－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク１、Ｒｔ＝１２．１８分、５１５ｍｇ、収率４６．０％）を黄色の固体として得、そして、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク２、Ｒｔ＝１３．４０分、４４８ｍｇ、収率４０．０％）を別の黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋）．
ステップ（ｂ）シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000066
ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４，４，５，５－）添加した。テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：７６１３１１）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０ｍｇ、収率８７．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６１．６［｛３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ（ｃ）シス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミンの調製
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の、シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０７ｍＬ）を加え、当該溶液を２０℃で１時間撹拌した。
反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水（１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、シス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（１１．５ｍｇ、収率４１．１％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２－８．４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．８（ｍ，２Ｈ），３．３－３．５（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，２Ｈ），１．０－１．１（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，１Ｈ）
実施例５．０２
トランス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000067
表題化合物を以下の手順で実施例５．０１と同様に調製した。すなわち、ステップ（ｂ）におけるシス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートに置き換えることによって調整した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２－８．３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（ｍ，１Ｈ），３．４－３．６（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，７．８Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８－０．９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６．０１
４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000068
ステップ（ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Figure 2022509812000069
 の調製
シス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離にかけた。最初に収集した溶離液のピークを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－Ｎ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロブチル－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク１’、Ｒｔ＝４．８５９分、１２０ｍｇ）を黄色の固体として得、２番目に収集した溶離液のピークを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク２’、Ｒｔ＝５．１５０分、１３０ｍｇ）を別の黄色の固体として得た。ＳＦＣの条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）の場合はＢ。流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：２．５ｍＬ／分。
トランス－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離にかけた。最初に収集した溶離液のピークを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロを－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク３’、Ｒｔ＝６．４３９分、１２０ｍｇ）を黄色の固体として得、２番目に収集溶離液のピークを真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（ピーク４’、Ｒｔ＝６．５５１分、１４０ｍｇ）を別の黄色の固体として得た。ＳＦＣの条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）の場合はＢ。流量（ｍＬ／ｍｉｎ）：２．５ｍＬ／分。
ステップ（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2022509812000070
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：７６１３１１）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フィルタにかけ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０ｍｇ、収率８７．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６１．６［｛３５Ｃｌ｝（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ（ｃ）４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミンの調整
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．０７ｍＬ）を加え、当該溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（水（１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン（１１．５ｍｇ、４１．１％収率）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１－９．１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ），３．６－３．７（ｍ，３Ｈ），３．３－３．６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，７．９Ｈｚ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１２．０Ｈｚ），１．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ）．
実施例６．０２
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000071
表題化合物を以下の手順で実施例６．０１と同様に調整した。すなわち、ステップ（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートに置き換えることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，６．７Ｈｚ）．
実施例６．０３
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000072
表題化合物を以下の手順で実施例６．０１と同様に調整した。すなわち、ステップ（ｂ）において、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートに置換することによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０－９．０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．１Ｈｚ），３．４－３．６（ｍ，３Ｈ），３．３－３．４（ｍ，１Ｈ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．９－２．０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，６．７Ｈｚ）．
実施例６．０４
４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン
Figure 2022509812000073
表題化合物を以下の手順で実施例６．０１と同様に調整した。すなわち、ステップ（ｂ）におけるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－３－クロロ－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートに置き換えることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１－８．２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．４Ｈｚ），６．５１（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），３．３－３．４（ｍ，１Ｈ），３．１－３．２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９－２．１（ｍ，２Ｈ），０．９－１．１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ）．
生物学的実施例
実施例７
５０％成長阻害濃度（ＩＣ５０）測定アッセイ：
黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、Ｋ．ニューモニアエ（ＡＴＣＣ１００３１）、及びＡ．バウマンニ（ＡＴＣＣ１７９７８）に対する上記化合物のインビトロ抗菌活性は、以下の手順に従って決定した。
このアッセイでは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、黄色ブドウ球菌 ＡＴＣＣ２９２１３、Ｋ．ニューモニアエ ＡＴＣＣ１００３１、及びＡ．バウマンニ ＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定した。
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレートで段階的に２倍に希釈し（最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地で細菌懸濁液４９μＬを接種して、最終容量５０μＬで最終細胞濃度～５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを得た。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
細菌細胞の増殖を、１６時間の時間経過にわたって２０分ごとにλ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定した。
５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することにより細菌細胞の対数増殖中の増殖阻害を計算した。
ＧＰ－６（ＷＯ ２０１２／１２５７４６ Ａ１に開示されている実施例４．１３１）を表６－８の参照化合物として使用した。
Figure 2022509812000074
本発明の化合物について、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を試験した。黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、Ｋ．ニューモニアエ（ＡＴＣＣ１００３１）及びＡ．バウマンニ（ＡＴＣＣ１７９７８）のＩＣ５０のデータを表４に示す。本発明の特定の化合物が、ＩＣ５０≦１μＭを有することが見出された。
Figure 2022509812000075
 「＊」：検出限界
実施例８
凍結乾燥溶解度アッセイ（ＬＹＳＡ）：
本発明の化合物の溶解度をＬＹＳＡアッセイによって評価した。３０μＬの純粋なＤＭＳＯで希釈した１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液（２０μＬ）から２つ組のサンプルを調製した。遠心真空蒸発器でＤＭＳＯを蒸発させた後、残留物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（１５０μＬ、ｐＨ６．５）に溶解し、これを１時間撹拌し、２時間振とうした。一晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して溶液をフィルタにかけた。次に、ろ液とその１／１０希釈液をＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。さらに、１０ｍＭストック溶液から４点検量線を作成し、化合物の溶解度測定に使用した。結果はμｇ／ｍＬで、表５にまとめた。本発明の特定の化合物は、ＧＰ－６と比較してはるかに改善された溶解度 ＬＹＳＡ＞１０μｇ／ｍＬを有することが見出された。
Figure 2022509812000076
 「＊」：検出限界

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2022509812000077
     （式中、
    Ｒ１は、オキソピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、シアノ若しくはＣ１～６アルコキシカルボニル若しくはＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキルによって置換されたピリジニル、又はＣ１～６アルコキシ若しくはカルボキシＣ３～７シクロアルキルによって置換されたピリミジニルのいずれかであり、
    Ｒ２は、（アミノＣ１～６アルキル）Ｃ３～７シクロアルキル、
    （Ｃ１～６アルキル）２アミノ、
    Ｃ１～６アルキルによって置換された２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリル、
    ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
    アミノＣ１～６アルキルによって置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
    アミノによって置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル、
    アミノによって置換されたアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
    アミノによって置換されたアザスピロ［３．４］オクタニル、
    ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
    アミノＣ１～６アルキルによって置換されたモルホリニル、
    アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピペリジニル、若しくは、
    アミノ、アミノＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル及びハロゲンから独立して選択される置換基によって１回、２回又は３回置換されたピロリジニルのいずれかであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はハロゲンのいずれかであり、
    Ｒ４は、ハロゲン又はハロＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ５は、Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルである）
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、オキソピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、シアノピリジニル、メトキシカルボニルピリジニル、メチルアミノカルボニルメチルピリジニル、エトキシピリミジニル、メトキシピリミジニル又はカルボキシシクロプロピルピリミジニルであり、
    Ｒ２が、（アミノメチル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（アミノメチル）シクロプロピル、（アミノメチル）モルホリニル、（アミノメチル）ピペリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アミノアザスピロ［３．３］ヘプタニル、アミノアザスピロ［３．４］オクタニル、アミノピペリジニル、アミノピロリジニル、ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ジフルオロ（アミノメチル）ピロリジニル、ジメチルアミノ；フルオロ（アミノメチル）ピペリジニル、フルオロ（アミノメチル）ピロリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－へキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロリルのいずれかを示し、
    Ｒ３が、Ｈ、メチル又はフルオロのいずれかであり、
    Ｒ４が、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ５が、Ｈ又はフルオロであり、
    Ｒ６が、エチル又はメチルである、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、シアノピリジニル又はＣ１～６アルコキシピリミジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、シアノピリジニル又はメトキシピリミジニルを示す、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピペリジニル、又は、アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピロリジニルのいずれかを示す、請求項３又は４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、ジメチルアミノ、アミノピペリジニル、（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、アミノピロリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル（アミノメチル）ピロリジニルのいずれかである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、シアノピリジニル又はＣ１～６アルコキシピリミジニルであり、
    Ｒ２が、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、アミノアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピペリジニル、又はアミノ及びアミノＣ１～６アルキルから独立して選択される置換基によって１回又は２回置換されたピロリジニルであり、
    Ｒ３が、ハロゲンであり、
    Ｒ４が、ハロゲンであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｃ１～６アルキルである、請求項５に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、シアノピリジニル又はメトキシピリミジニルであり、
    Ｒ２が、ジメチルアミノ、アミノピペリジニル、（アミノメチル）ピペリジニル、メチル（アミノメチル）ピペリジニル、アミノピロリジニル、（アミノメチル）ピロリジニル又はメチル（アミノメチル）ピロリジニルであり、
    Ｒ３が、フルオロであり、
    Ｒ４が、フルオロ又はクロロであり、
    Ｒ５が、Ｈであり、
    Ｒ６が、メチル又はエチルである、請求項７に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  9. ５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－６－クロロ－８－（エチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－６－クロロ－８－（エチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－［（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－イル］－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－（３－アミノピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［３－（アミノメチル）－３－メチル－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［１－（アミノメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－［２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［シス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［トランス－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［３－（アミノメチル）－３－メチル－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－［２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    メチル５－［４－［（３Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボキシレート、
    ５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ５－（４－（３－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－５－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ５－（４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ４－（３－アミノピペリジン－１－イル）－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－（７－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ５－（４－（１－アミノ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ４－［シス－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン、
    （Ｓ）－４－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    （Ｓ）－４－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－エチル－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－［３－（アミノメチル）－３－フルオロ－１－ピペリジル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ２－［４－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－アセトアミド、
    ４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－６－フルオロ－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－（４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ニコチノニトリル、
    ４－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５，６－ジフルオロ－Ｎ４，Ｎ４，Ｎ８－トリメチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４，８－ジアミン、
    ５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    １－［５－［４－（ジメチルアミノ）－８－（エチルアミノ）－６－フルオロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸、
    １－［５－［４－（ジメチルアミノ）－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル］シクロプロパンカルボン酸、
    １－（５－（４－（ジメチルアミノ）－６，７－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸、
    ５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ５－［４－［４－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－イル］－５，６－ジフルオロ－８－（メチルアミノ）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］ピリジン－３－カルボニトリル、
    ４－（１－（アミノメチル）シクロプロピル）－６－フルオロ－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    シス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    トランス－４－（２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、
    ４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミン、及び、
    ４－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－アミノ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル］－５，６－ジフルオロ－Ｎ－メチル－３－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－８－アミンから選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式（Ｉｉ）の化合物、
    Figure 2022509812000078
     （式中、前記Ｒ１から前記Ｒ６は、請求項１から８のいずれか一項に記載のように定義される）と酸との反応を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の調製するためのプロセス。
  11. 治療活性物質として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性である担体とを含む、医薬組成物。
  13. ＤＮＡジャイレース阻害剤又はトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. ＤＮＡジャイレース阻害剤及びトポイソメラーゼＩＶ阻害剤としての請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 細菌感染症の治療又は予防のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 細菌感染症の治療又は予防のための薬剤の調製のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 細菌感染症の治療又は予防のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項１０の方法に従って製造されたときの、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 細菌感染症の治療又は予防のための方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  20. 上記の発明。
JP2021529338A 2018-11-27 2019-11-25 細菌感染症の治療と予防のための三環式化合物 Active JP7465266B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018117718 2018-11-27
CNPCT/CN2018/117718 2018-11-27
PCT/EP2019/082335 WO2020109190A1 (en) 2018-11-27 2019-11-25 Tricyclic compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022509812A true JP2022509812A (ja) 2022-01-24
JP7465266B2 JP7465266B2 (ja) 2024-04-10

Family

ID=68696416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021529338A Active JP7465266B2 (ja) 2018-11-27 2019-11-25 細菌感染症の治療と予防のための三環式化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210309657A1 (ja)
EP (1) EP3887370B1 (ja)
JP (1) JP7465266B2 (ja)
CN (1) CN113166145A (ja)
WO (1) WO2020109190A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023546363A (ja) * 2020-10-13 2023-11-02 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー １－メチル－６－［６－Ｒ２－５－メチル－８－（メチルアミノ）－４－［（３ａＳ，６ａＳ）－５－メチル－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル］－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸ヒドロクロリドの調製のための方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX345780B (es) 2011-03-15 2017-02-15 Trius Therapeutics Inc Inhibidores triciclicos de girasa.
JP7344125B2 (ja) 2017-03-30 2023-09-13 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌感染の治療及び予防のための新規ピリド［２，３－ｂ］インドール化合物
EP3802549B1 (en) 2018-05-28 2023-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Novel oxoquinolizine compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
JP7463369B2 (ja) 2018-11-27 2024-04-08 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌性感染症の処置および予防のためのアリール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3887370A1 (en) 2021-10-06
US20210309657A1 (en) 2021-10-07
CN113166145A (zh) 2021-07-23
JP7465266B2 (ja) 2024-04-10
WO2020109190A1 (en) 2020-06-04
EP3887370B1 (en) 2023-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2953798C (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
WO2017158388A1 (en) 2-cyanoisoindoline derivatives for treating cancer
EP3414234A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP7296992B2 (ja) 細菌感染症の処置および予防のための新規オキソキノリジン化合物
AU2023255024A1 (en) Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
JP7463369B2 (ja) 細菌性感染症の処置および予防のためのアリール化合物
JP7443351B2 (ja) 細菌感染症の治療及び予防のための、置換ピリドインドール
JP7465266B2 (ja) 細菌感染症の治療と予防のための三環式化合物
JP2023533849A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
WO2017046605A1 (en) Antibacterial compounds
US20210323981A1 (en) Free amino compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
JP2022514300A (ja) 細菌感染症の処置および予防のためのオキソピリド［１，２－ａ］ピリミジン化合物
WO2023166103A1 (en) Benzamide compounds for treatment of bacterial infections
EP3414246A1 (en) Antibacterial compounds
GB2547740A (en) Antibacterial compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221124

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231114

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240208

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240301

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240329

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7465266

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150