NL9100648A - ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (CYCLIC AMINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAFTYRIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. - Google Patents
ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (CYCLIC AMINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAFTYRIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- dihydro
- naphthyridine
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
UittrekselExtract
Een 6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurde-rivaat met de onderstaande formule, waarin R-^ een water¬stofatoom of een carboxylbeschermende groep is, R2 eeneventueel gesubstitueerde arylgroep en R3 een l-pyrrolidi-nogroep gesubstitueerd met tenminste één hydroxyl- ofalkylaminogroep of een farmaceutisch aanvaardbaar zoutdaarvan is, alsmede een antibacterieël preparaat, dat eendergelijk pyrrolidino-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3- carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.A 6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative of the formula below, wherein R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R 2 is an optionally substituted aryl group, and R 3 is a 1-pyrrolidi group is substituted with at least one hydroxyl or alkyl amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as an antibacterial composition containing such pyrrolidino-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative.
Korte aanduiding: Antibacterieël preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclischamino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.Short designation: Antibacterial preparation, as well as a 7- (cyclic amino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative substituted in position 1.
De uitvinding heeft betrekking op een antibacte-rieël preparaat dat een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.The invention relates to an antibacterial preparation containing a 1-substituted 7- (cyclic amino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative as active substance .
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Europeseoctrooiaanvrage 0.027.752, waarin sprake is van het alswerkzame stof toepassen van het 7-(3-aminopyrrolidino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Alsfarmaceutisch aanvaardbaar zout wordt bij voorkeur toege¬past een zout met waterstofchloride of met methaansulfon-zuur. Het preparaat vertoont een sterke antibacteriëlewerking zowel tegen Gram-positieve als tegen Gram-negatievebacteriën, met inbegrip van Pseudomonas aeruoinosa.Such a preparation is known from European patent application 0.027.752, which concerns the use of the 7- (3-aminopyrrolidino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,4 as active substance. 8-naphthyridine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As a pharmaceutically acceptable salt, a salt with hydrogen chloride or with methanesulfonic acid is preferably used. The preparation shows strong antibacterial activity against both Gram positive and Gram negative bacteria, including Pseudomonas aeruoinosa.
Een dergelijk preparaat is eveneens bekend op uitde Franse octrooiaanvrage 2.500.833, waarin sprake is vanop plaats 1 met een vinyl- of 2-fluorethylgroep gesubstitu¬eerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaarzout daarvan. Het farmaceutisch aanvaardbare zout kan eenzuuradditiezout zijn maar ook een zout met een base. Hetpreparaat vertoont een sterke antibacterieële werking, metname tegen Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip vanPseudomona stammen. De mate van werking tegen Gram-negatie¬ve bacteriën is sterker dan die van een preparaat dat alswerkzame stof 7-(3-aminopyrrolidino)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur bevat.Such a preparation is also known from French patent application 2,500,833, in which reference is made in place 1 with a vinyl or 2-fluoroethyl group substituted 7- (3-aminopyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4 dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutically acceptable salt can be an acid addition salt, but also a salt with a base. The preparation exhibits a strong antibacterial action, especially against Gram-negative bacteria, including Pseudomona strains. The degree of activity against Gram-negative bacteria is stronger than that of a preparation containing the active substance 7- (3-aminopyrrolidino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8 -naphthyridine-3-carboxylic acid.
Gevonden is nu dat nieuwe hierna te omschrijven opplaats 1 gesubstitueerde verbindingen met de formule 1, waarin R2 een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep is enR3 een piperazinogroep is, die gesubstitueerd kan zijn mettenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep een sterkeantibacteriële werking tegen Gram-positieve en Gram-nega-tieve bacteriën, in het bijzonder tegen bacteriën, dietegen antibiotica resistent zijn geworden, vertonen.It has now been found that new position 1 substituted compounds of the formula 1 hereinafter described wherein R2 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R2 is an optionally substituted aryl group and R2 is a piperazino group, which may be substituted with at least one hydroxyl or alkylamino group have a strong antibacterial activity. against Gram-positive and Gram-negative bacteria, in particular against bacteria, which have become resistant to antibiotics.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op het inde aanhef omschreven antibacteriële preparaat, met hetkenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule1, waarin R2 een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep is enR3 een piperazinogroep is, die gesubstitueerdkan zijn mettenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep, of een farma¬ceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.The invention therefore relates to the antibacterial preparation described in the opening paragraph, characterized in that the active substance is a compound of the formula 1, wherein R 2 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R 2 is an optionally substituted aryl group and R 3 is a piperazine group, which may be substituted with at least one hydroxyl or alkylamino group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
De zoutvorming met de verbindingen volgens deformule 1 kan zowel optreden aan basische groepen, zoalsaminogroepen, als aan de zure carboxylgroep. Voor deeerstgenoemde komen zouten met anorganische en organischezuren in aanmerking zoals waterstofchloride, zwavelzuur,oxaalzuur, mierezuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijn-zuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en naftaleen-sulfonzuur. Voor zouten met de carboxylgroep komen bijvoor¬beeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- en ammonium-zouten in aanmerking, alsmede zouten met organische stik¬stof -basen zoals procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-/3-fenethylamine, 1-efenamine, N,N-dibenzylethyleendiamine,triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine,Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoli-ne, diethylamine en dicyclohexylamine.The salt formation with the compounds of formula 1 can occur both on basic groups, such as amino groups, and on the acidic carboxyl group. For the former, salts with inorganic and organic acids are suitable, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. For example, salts with the carboxyl group are suitable for sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium salts, as well as salts with organic nitrogen bases such as procaine, dibenzylamine, N-benzyl / 3-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N-dibenzylethylenediamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorpholine, diethylamine and dicyclohexylamine.
De optische antipoden van de verbindingen volgensde formule 1 alsmede alle kristalvormen en hydrataten vandie verbindingen vallen binnen het kader van deze uitvin¬ding.The optical antipodes of the compounds of the formula I as well as all crystal forms and hydrates of those compounds are within the scope of this invention.
Opgemerkt zijn nog, dat in een publikatie van J.Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (maart1984) de resultaten zijn beschreven van een onderzoek naarde antibacteriële werking van diverse 1,6,7-trigesubstitu- eerde 4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderiva-ten. Als substituenten op plaats l worden genoemd deethyl-, 2-fluorethyl-, difluormethyl- en vinylgroep. Dezepublikatie geeft een deskundige geen aanwijzing, dat bijeen op plaats 1 gesubstitueerd?-(3-gesubstitueerde pyrroli-dino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuurderivaat het vervangen van een ethyl-, 2-fluorethylvi-nylgroep als substituenten op plaats 1 door een eventueelgesubstitueerde arylgroep leidt tot verbindingen - deverbindingen met de onderhavige formule 1 - die een sterkeantibacteriële werking vertonen zowel tegen Gram-positieveals tegen Gram-negatieve bacteriën.It should also be noted that in a publication by J. Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (March 1984), the results of an investigation of the antibacterial activity of various 1,6,7-trisubstituted 4-oxo-1,4-dihydro-1,8- are described. naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives. As substituents at position 1 are mentioned deethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl and vinyl group. This publication does not indicate to a person skilled in the art that together substituted in position 1 - (3-substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative replacing an ethyl, 2-fluoroethylvinyl group as substituents in position 1 with an optionally substituted aryl group results in compounds - the compounds of the present formula 1 - which exhibit a strong antibacterial activity both against Gram-positive and against Gram-negative bacteria.
Verder zijn nog opgemerkt, dat in de niet-voorge-publiceerde Europese octrooiaanvrage 0.153.580; waarinNederland een van de aangewezen Staten is en waarvoor eenrecht van voorrang is ingeroepen vanaf 26 januari 1984;sprake is van de antibacteriële werkzaamheid van 1,7-digesubstitueerde 6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carbonzuurderivaten, weer te geven door de onderhavigeformule 1, waarin R2 een al dan niet gesubstitueerdefenylgroep of een aromatische hetocyclische groep weergeeften R3 een al dan niet gesubstitueerde aminogroep of eenalifatische heterocyclische groep voorstelt. De verbindin¬gen met de onderhavige formule 1 zijn echter als zodanigniet genoemd in het van oudere rang zijnde gedeelte vandeze Europese octrooiaanvrage.It should also be noted that in the unpublished European patent application 0,153,580; in which the Netherlands is one of the designated States and for which a priority right has been claimed as of January 26, 1984; it refers to the antibacterial activity of 1,7-disubstituted 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridi -ne-3-carboxylic acid derivatives, to be represented by the present formula 1, wherein R 2 represents an unsubstituted or substituted phenyl group or an aromatic hetocyclic group, R 3 represents an unsubstituted or substituted amino group or an aliphatic heterocyclic group. However, the compounds of formula I herein have been cited as such in the earlier grade of this European patent application.
Hieronder worden de anti-bacteriële werkingen vanenige representatieve verbindingen volgens de uitvindingweergegeven, die als volgt werden vastgesteld: 1. Werking in vitroListed below are the antibacterial actions of some representative compounds of the invention, which were determined as follows: 1. In vitro activity
Volgens de standaardmethode van de Japanse Vereni¬ging voor Chemotherapie [Chemotherapy 29(1), 76-79 (1981)]werd een plaat hartinfuus-agar met daarin de te beproevenstof beënt met een bacterie-suspensie, verkregen door 20uur kweken op 37°C in een hartinfuus-bouillon (van de firmaEiken Kagaku) . Na 20 uur incuberen van de beënte plaat opAccording to the standard method of the Japanese Chemotherapy Association [Chemotherapy 29 (1), 76-79 (1981)], a plate of cardiac infusion agar containing the test substance was inoculated with a bacterial suspension obtained by cultivation at 37 ° for 20 hours. C in a heart infusion broth (from the firm Oak Kagaku). After 20 hours incubate the inoculated plate
Eiken Kagaku) . Na 20 uur incuberen van de beënte plaat op37°C werd nagegaan of er bacteriën op groeiden. Bepaaldwerd de minimum-concentratie aan de te beproeven stof diede groei der bacteriën tegenhield; dit is de MIC-waarde (inμg/ml). De ent was 104 cellen per plaat (106 cellen/ml). Degevonden MIC-waarden staan in tabel A. In deze tabel zijnpenicillmase vormende bacteriën met *1 en celalosporinasevormende bacteriën met *2 aangeduid.Oak Kagaku). After incubation of the inoculated plate at 37 ° C for 20 hours, it was checked whether bacteria were growing on it. The minimum concentration of the test substance which inhibited the growth of bacteria was determined; this is the MIC value (inμg / ml). The seed was 104 cells per plate (106 cells / ml). MIC values found are shown in Table A. In this table, penicillmase-forming bacteria are indicated by * 1 and cell alosporinase-forming bacteria by * 2.
2. Acute toxiciteit2. Acute toxicity
De te onderzoeken verbinding werd opgelost in 1equivalent 0,1N NaOH in water, en van deze oplossing werdper kg muis 10 ml langzaam gespoten in de staartader vanmannelijke muizen van de ICR-stam (van 20 ± 2 g; 5 muizenper groep).The test compound was dissolved in 1st equivalent 0.1N NaOH in water, and per ml mouse 10 ml of this solution was slowly injected into the tail vein of male mice of the ICR strain (of 20 ± 2 g; 5 mice per group).
De LD50-waarden van de verbinding 2 in tabel A isgroter dan 200 mg/kg.The LD50 values of the compound 2 in Table A is greater than 200 mg / kg.
Tabel A.Table A.
De uitvinding heeft verder betrekking op een op deplaats 1 gesubstitueerd 7-(gesubstitueerd pyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderi-vaat) met de formule 1 als boven gedefinieerd of eenfarmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, geschikt voortoepassing als werkzame stof in het in de aanhef omschrevenantibacteriële preparaat.The invention further relates to a 1-substituted 7- (substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative) of the formula 1 as above defined or a pharmaceutically acceptable salt thereof, suitable for use as active substance in the antibacterial composition described in the opening paragraph.
De bereiding van de verbindingen volgens deuitvinding gebeurt op voor analoge verbindingen op zichzelfbekende wijze. Met name kan dit gebeuren volgens het i hierbij gegeven reactieschema, waarin Rlf R2 en R3 aan deeerder gegeven definities voldoen, Rla dezelfde beschermen¬de groep voorstelt als in R-j^ en R3a een halogeenatoom,zoals fluor, chloor en broom is. Al naar het uitkomt kunnenvan de gegeven verbindingen ook de overeenkomstige zoutengewonnen worden.The compounds of the invention are prepared in analogous manner for analogous compounds. In particular, this can be done according to the reaction scheme given herein, in which R 1, R 2 and R 3 meet the definitions given earlier, R 1a represents the same protecting group as in R 1 and R 3a is a halogen atom, such as fluorine, chlorine and bromine. As appropriate, the corresponding salts can also be recovered from the given compounds.
Verbindingen volgens de algemene formule 3 of 6 ofeen zout ervan kunnen verkregen worden door een passendacetaal zoals Ν,Ν-diethylformamide-dimethylacetaal of N,N-dimethylformamide-diethylacetaal e.d. te laten reageren metrespectievelijke een verbinding volgens formule 2 offormule 5 en vervolgens met een amine met de formule R2 -nh2.Compounds of the general formula 3 or 6 or a salt thereof can be obtained by reacting an appropriate acetal such as Ν, Ν-diethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide diethyl acetal etc. with a compound according to formula 2 or formula 5 and then with an amine with the formula R2 -nh2.
Het bij deze reacties te gebruiken oplosmiddel kanelk oplosmiddel zijn dat onder de reactieomstandighedeninert is, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, tetrahy-drofuran, anisool, dimethoxyethaan, methyleenchloride,chloroform, dichloormethaan, Ν,Ν-dimethylformamide N,N-dimethylaceetamide, en dimethylsulfoxyde; deze oplosmidde¬len kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Degebruikte hoeveelheid acetaal is bij voorkeur 1 mol ofmeer, in het bijzonder 1,0-1,3 mol per molverbindingvolgens formule 2 of een zout ervan wordt in het algemeenuitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 100°C, bijvoorkeur tussen 50° en 80°C, en vereist in het algemeentussen 20 minuten en 50 uur, meestal tussen 1 en 3 uur. Vanhet amine wordt 1 mol of meer per molverbinding volgensformule 2 of 5 of een zout ervan gebruikt. De reactie verloopt tussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 10° en60°C, en vereist tussen 20 minuten en 30 uur, meestaltussen 1 en 5 uur.The solvent to be used in these reactions can be any solvent which is inert under the reaction conditions, such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform, dichloromethane, Ν, Ν-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide; these solvents can be used alone or in combination. The amount of acetal used is preferably 1 mole or more, in particular 1.0-1.3 moles per mole of compound of formula 2 or a salt thereof is generally carried out at a temperature between 0 ° and 100 ° C, preferably between 50 ° and 80 ° C, and generally requires between 20 minutes and 50 hours, usually between 1 and 3 hours. 1 mole or more of the amine per mole compound of formula 2 or 5 or a salt thereof is used. The reaction proceeds between 0 ° and 100 ° C, preferably between 10 ° and 60 ° C, and requires between 20 minutes and 30 hours, usually between 1 and 5 hours.
Als alternatief is het ook mogelijk een verbindingvolgens de algemene formule 2 of volgens formule 5 of eenzout daarvan in aanwezigheid van azijnzuuranhydride metethylchloorformiaat of methylorthoformiaat te laten reage¬ren, en daarna met een amine volgens formule R2-NH2 of eenzout ervan. Ook dan verkrijgt men een verbinding volgensformule 3 of 6 of een zout daarvan.Alternatively, it is also possible to react a compound of general formula 2 or of formula 5 or a salt thereof in the presence of acetic anhydride with methyl chloroformate or methyl orthoformate, and then with an amine of formula R2-NH2 or a salt thereof. Then, too, a compound of formula 3 or 6 or a salt thereof is obtained.
De verbinding volgens algemene formule 4 of 1 ofeen zout daarvan wordt verkregen door in een verbindingvolgens formule 3 of formule 6 onder invloed van een baseringsluiting te veroorzaken (bij voorkeur onder verwar¬ming) .The compound of general formula 4 or 1 or a salt thereof is obtained by causing a base closure in a compound according to formula 3 or formula 6 (preferably under heating).
Het bij deze ringsluitingsreactie te gebruikenoplosmiddel kan ieder oplosmiddel zijn dat bij de reactieinert is, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethoxyethaanen dimethylsulfoxyde. Deze oplosmiddelen kunnen alleen ofin combinatie gebruikt worden. De base kan bijvoorbeeldNaHC03, K2C03, kaliumtertiairbutanolaat of NaH zijn. De tegebruiken hoeveelheid base ligt tussen 0,5 en 5 mol permolverbinding volgens formule 3 of 6. De reactie gebeurt inhet algemeen tussen 20° en 160°C, bij voorkeur tussen 100°en 150°C, en vereist in het algemeen tussen 5 minuten en 30uur, meestal tussen 5 minuten en 1 uur.The solvent to be used in this cyclization reaction can be any solvent that is in the reaction inert, such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethoxyethane and dimethyl sulfoxide. These solvents can be used alone or in combination. The base can be, for example, NaHCO3, K2CO3, potassium tertiary butoxide or NaH. The amount of base used is between 0.5 and 5 moles of permole compound according to formula 3 or 6. The reaction generally takes place between 20 ° and 160 ° C, preferably between 100 ° and 150 ° C, and generally requires between 5 minutes and 30 hours, usually between 5 minutes and 1 hour.
Een verbinding volgens algemene formule 5, 6 of lof een zout daarvan kan men verkrijgen door een verbindingvolgens de algemene formule 2, 3 of 4 of een zout daarvante laten reageren met een piperazine volgens de algemeneformule R3-H of een zout ervan.A compound of the general formula 5, 6 or a salt thereof can be obtained by reacting a compound of the general formula 2, 3 or 4 or a salt thereof with a piperazine according to the general formula R3-H or a salt thereof.
Het bij die reactie te gebruiken oplosmiddel kaniedere bij de reactie inerte vloeistof zijn, zoals benzeen,tolueen en xyleen, dioxaan, dimethoxyethaan, methyleenchlo-ride, chloroform, dichloorethaan, Ν,Ν-dimethylformamide,Ν,Ν-dimethylaceetamide en dimethylsulfoxyde; deze oplosmid¬delen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Vande toegepaste piperazineverbinding gebruikt men bij voor¬ keur een overmaat, het beste tussen 2 en 5 mol per molver-binding volgens formule 2, 3 of 4 of een zout daarvan.The solvent to be used in that reaction may be any inert liquid in the reaction, such as benzene, toluene and xylene, dioxane, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide; these solvents can be used alone or in combination. The piperazine compound used is preferably an excess, most preferably between 2 and 5 moles per mole compound of formula 2, 3 or 4 or a salt thereof.
Men kan ook met 1 tot 1,3 mol volstaan als permolverbinding volgens de formule 2, 3 of 4 of een zout \ daarvan 1 mol zuurbindend middel aanwezig is. Tot dezuurbindende middelen behoren organische en anorganischebasen zoals triethylamine, l,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undeceen, kaliumtertiairbutanolaat K2C03, Na2C03 en NaH.It is also possible to suffice with 1 to 1.3 mol if the permole compound of the formula 2, 3 or 4 or a salt thereof contains 1 mol of an acid binding agent. Deacid-binding agents include organic and inorganic bases such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, potassium tertiary butoxide K2CO3, Na2CO3 and NaH.
Het cyclisch amine volgens de formule R3-H kan ook jThe cyclic amine of the formula R3-H can also be j
als zout ingezet worden. De reactie wordt in het algemeen Iused as salt. The reaction generally becomes I.
uitgevoerd tussen 0° en 150°C, bij voorkeur tussen 50° en100°C, en duurt in het algemeen tussen 5 minuten en 30 uur, , veelal tussen 30 minuten en 3 uur.conducted between 0 ° and 150 ° C, preferably between 50 ° and 100 ° C, and generally lasts between 5 minutes and 30 hours, usually between 30 minutes and 3 hours.
Een verbinding volgens de algemene formule 1, 3, 4of 6 waarin ^ een carboxyl beschermende groep voorstelt,en de zouten daarvan kunnen desgewenst in de overeenkomsti¬ge vrije zuren omgezet worden door ze op gebruikelijkewijze met zuur of base te hydrolyseren, in het algemeentussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 20° en 100°C. Dezehydrolyse vergt tussen 5 minuten en 50 uur, veelal tussen 5minuten en 4 uur. Verder kan een verbinding volgens formule1, 3, 4 of 6 op een daarvoor bekende wijze in een zout ofeen ester omgezet worden. Als de verbinding volgens formule3, 4, 5 of 6 of een zout daarvan een beschermende groep bevat, wordt de beschermende groep op gebruikelijke wijzeverwijderd.A compound of the general formula 1, 3, 4 or 6 in which 1 represents a carboxyl protecting group, and the salts thereof may be converted, if desired, into the corresponding free acids by hydrolyzing them conventionally with acid or base, generally between 0 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 100 ° C. This hydrolysis takes between 5 minutes and 50 hours, usually between 5 minutes and 4 hours. Furthermore, a compound of formula 1, 3, 4 or 6 can be converted into a salt or an ester in a known manner. When the compound of formula 3, 4, 5 or 6 or a salt thereof contains a protecting group, the protecting group is removed in the usual manner.
De verkregen verbindingen kunnen op gebruikelijkewijze geïsoleerd en gezuiverd worden, met methodieken zoalskolomchromatografie, herkristalliseren, extractie e.d.The compounds obtained can be isolated and purified by conventional means, using methods such as column chromatography, recrystallization, extraction, etc.
Indien de verbinding volgens de uitvinding alsgeneesmiddel gebruikt wordt, wordt hij geschikt gecombi¬neerd met dragers die in farmaceutische preparaten gebrui¬kelijk zijn. De preparaten kunnen de vorm van tabletten,capsules, poeders stropen, korrels, zetpillen, zalven,injectievloeistoffen e.d. hebben. De wijze van toedienen,de toegepaste doseringen en het aantal doseringen kunnennaar behoefte gevarieerd worden, afhankelijk van de sympto¬men der patiënten; gewoonlijk zullen ze oraal of parente- raai toegediend worden (bijvoorbeeld door injectie, doorindruppelen of via het rectum) en wel in een dosis tussen0,1 en 100 mg/kg per dag, eventueel in meerdere porties.When the compound according to the invention is used as a medicament, it is suitably combined with carriers used in pharmaceutical preparations. The compositions may be in the form of tablets, capsules, powdered syrups, granules, suppositories, ointments, injection fluids and the like. The mode of administration, the doses used and the number of doses can be varied as needed depending on the symptoms of the patients; usually they will be administered orally or parenterally (for example, by injection, drip or through the rectum) at a dose between 0.1 and 100 mg / kg per day, optionally in multiple portions.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door devolgende voorbeelden.The invention is now further illustrated by the following examples.
Voorbeeld 1.Example 1.
a) Een oplossing van 21 g 2,6-dichloor-5-fluorni-cotinezuur, 23,8 g thionylchloride en 0,1 g dimethylforma-mide in 210 ml chloroform liet men 2 uur bij 70°C reageren.Oplosmiddel en overmaat thionylchloride werden daarna doordestillatie onder verlaagde druk verwijderd en het residu(2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride) werd in 21 mltetrahydrofuran opgenomen.a) A solution of 21 g of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid, 23.8 g of thionyl chloride and 0.1 g of dimethylformamide in 210 ml of chloroform was reacted for 2 hours at 70 ° C. Solvent and excess thionyl chloride distillation under reduced pressure was then removed and the residue (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl chloride) was taken up in 21 ml of tetrahydrofuran.
Een oplossing van 25,1 g diethylethoxymagnesiumma-lonaat in 110 ml tetrahydrofuran werd tot tussen -40° en-30°C afgekoeld en hierbij werd gedurende 30 minuten bijdezelfde temperatuur de zo juist genoemde oplossing van2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride gedruppeld. Dit mengsel werd nog 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd endaarna liet men het mengsel geleidelijk tot kamertempera¬tuur opwarmen. Het oplosmiddel werd door destillatie onderverlaagde druk verwijderd en aan het residu werden 200 mlchloroform en 100 ml water toegevoegd. Met zoutzuur werd depH-waarde op 1 ingesteld. De organische laag werd afge¬scheiden en achtereenvolgens met 50 ml water, 50 ml 5%NaHC03-oplossing en 50 ml verzadigde NaCl-oplossing,gewassen en tenslotte op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddelwerd vervolgens onder verlaagde druk afgedestilleerd en aande achterblijvende olieachtige vloeistof werden 50 ml wateren 0,15 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna men hetmengsel 2 uur onder hevig roeren bij 100°C liet reageren.Nu werd het reactiemengsel met 100 ml chloroform uitgetrok¬ken. De organische laag werd met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd, waarna het oplos¬middel onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Het aldusverkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met tolueen over Wako Silicagel C-200, wat 23,5 g ethyl(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met smp. 64-65°Cgaf. IR (in KBr): maxima bij 1650, 1630, 1620 cm-1NMR (CDC13) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,25 (1,29H, t,J=7Hz), 1,33 (1,71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, S), 4,28 (2H,q, J=7Hz) , 5,82 (0,43H, s) , 7,80 (1H, d, J=7Hz) , 12,62 (0,43H, s).A solution of 25.1 g of diethylethoxymagnesium melonate in 110 ml of tetrahydrofuran was cooled to between -40 ° and -30 ° C, and the above-mentioned solution of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl chloride was added dropwise for 30 minutes at the same temperature. This mixture was stirred at the same temperature for an additional 1 hour and then the mixture was allowed to warm gradually to room temperature. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and 200 ml of chloroform and 100 ml of water were added to the residue. The pH value was adjusted to 1 with hydrochloric acid. The organic layer was separated and washed successively with 50 ml of water, 50 ml of 5% NaHCO 3 solution and 50 ml of saturated NaCl solution, and finally dried over MgSO 4. The solvent was then distilled off under reduced pressure and 50 ml of water, 0.15 g of p-toluenesulfonic acid was added to the residual oily liquid, and the mixture was reacted with stirring at 100 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then extracted with 100 ml of chloroform. know. The organic layer was washed with 50 ml of saturated NaCl solution and dried over MgSO 4, then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography with toluene on Wako Silica Gel C-200, adding 23.5 g of ethyl (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate with mp. 64-65 ° C. IR (in KBr): maxima at 1650, 1630, 1620 cm-1NMR (CDC13) maxima at 5 values (in ppm) 1.25 (1.29H, t, J = 7Hz), 1.33 (1.71H , t, J = 7Hz), 4.07 (1.14H, S), 4.28 (2H, q, J = 7Hz), 5.82 (0.43H, s), 7.80 (1H, d J = 7Hz), 12.62 (0.43H, s).
b) Een oplossing van 8,8 g ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat en 4,5 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal in 40 ml benzeen liet men 1\ uur bij 70°Creageren. Daarna werd 4,1 g 2,4-difluoraniline toegevoegden dat mengsel liet men 4 uur bij kamertemperatuur staan.Het oplosmiddel werd vervolgens door destillatie onderverlaagde druk verwijderd. Het verkregen residu werdgezuiverd door kolomchromatografie met chloroform (Wakosilicagel C-200), wat 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluor¬nicotinoyl) -3- (2 , 4-dif luorfenylamino) acrylaat met smp. 138-139°C gaf.b) A solution of 8.8 g of ethyl (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate and 4.5 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in 40 ml of benzene was allowed to creave at 70 ° for 1 hour. Then 4.1 g of 2,4-difluoroaniline was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography with chloroform (Wakosilicagel C-200), yielding 9.0 g of ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) acrylate with mp . 138-139 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,08 (3H, t, J=7HZ), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m) , 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70(1H, d, J=13Hz).IR (in KBr) maxima at 1690 cm -1 NMR (CDCl3) maxima at 5 values (in ppm) 1.08 (3H, t, J = 7HZ), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 6.77-7.40 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 13Hz), 12.70 (1H, d, J = 13Hz).
o) Aan een oplossing van 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)acrylaatin 90 ml dimethylformamide werd 3,6 g NaHC03 toegevoegd endat mengsel werd 20 minuten op 120°C gehouden. Daarna werdhet oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en hetresidu werd opgenomen in 50 ml chloroform. Deze oplossingwerd achtereenvolgens gewassen met 30 ml water en 30 mlverzadigde NaCl- oplossing en dan boven MgS04 gedroogd. Hetoplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd enhet kristallijne residu werd met 30 ml diethylether gewas¬sen, wat 7,0 g ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.220-222°C opleverde.o) To a solution of 9.0 g of ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluornicinoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) acrylate in 90 ml of dimethylformamide, 3.6 g of NaHCO3 were added and the mixture was stirred for 20 minutes kept at 120 ° C. The solvent was then distilled off under reduced pressure and the residue was taken up in 50 ml of chloroform. This solution was washed successively with 30 ml of water and 30 ml of saturated NaCl solution and then dried over MgSO 4. The solvent was distilled off under reduced pressure and the crystalline residue was washed with 30 ml of diethyl ether to give 7.0 g of ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp 220-222 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,36 (3H, t, J =7Hz) , 4,30 (2H, q, J = 7Hz) , 6,80-7,60 (3H, m) , 8,27 (1H, d, J = 7Hz), 8,42 (1H, s).IR (in KBr) maxima at 1730, 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima at 5 values (in ppm) 1.36 (3H, t, J = 7Hz), 4.30 (2H, q, J = 7Hz ), 6.80-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 7Hz), 8.42 (1H, s).
d) Een oplossing van 3,5 g ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat, 1,5 g N-acetylpiperazine en 1,6 g triethylami-ne in 35 ml chloroform werd een uur op 60°C gehouden endaarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt.Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (met 3%ethanol in chloroform over Wako silicagel C-200) wat 3,5 gethyl 7-(4-acetylpiperazino)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.207-209 °C gaf.d) A solution of 3.5 g of ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, 1, 5 g of N-acetylpiperazine and 1.6 g of triethylamine in 35 ml of chloroform were kept at 60 ° C for one hour and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (with 3% ethanol in chloroform on Wako silica gel C-200) some 3,5-ethyl 7- (4-acetylpiperazino) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp 207-209 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1695 cm"1 NMR (CDC13) maxima bij <S-waarden (in dpm) 1,38 (3H, t, J =7Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, bs), 4,30 (2H, q, J = Hz),6,80-7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 13Hz), 8,30 (1H, s).IR (in KBr) maxima at 1730, 1695 cm -1 NMR (CDCl3) maxima at <S-values (in ppm) 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 2.05 (3H, s), 3 .53 (8H, bs), 4.30 (2H, q, J = Hz), 6.80-7.75 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 13Hz), 8.30 (1H, s).
e) Een oplossing van 2,5 g ethyl 7-(4-acetylpiper¬azino) -6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat in 25 ml 6N zoutzuur werd 2 uuronder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertem¬peratuur werd de pH met N NaOH-oplossing op 12 ingesteld,en daarna met azijnzuur op 6,5. De zich afscheidendekristallen werden door filtreren verzameld, met 30 ml watergewassen en dan gedroogd, wat 1,8 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl) -7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur gaf.e) A solution of 2.5 g of ethyl 7- (4-acetylpiperazino) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine- 3-carboxylate in 25 ml of 6N hydrochloric acid was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the pH was adjusted to 12 with N NaOH solution, then 6.5 with acetic acid. The separating crystals were collected by filtration, washed with 30 ml of water and then dried to give 1.8 g of 6-fluoro-1- (2,4-difluoro-phenyl) -7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid.
NMRiTFA-d-L) maxima bij 3,30-4,50 (8H, m) , 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J = 13HZ), 9,21 (1H, s).NMRiTFA-dL) maxima at 3.30-4.50 (8H, m), 7.00-7.85 (3H, m), 8.33 (1H, d, J = 13HZ), 9.21 (1H , s).
Tabel B.Table B.
Verbindingen volgens formule 1 Rx = H.Compounds of formula 1 Rx = H.
{ "IR-spectrum opgemeten in nujol.{"IR spectrum measured in nujol.
Voorbeeld 2.Example 2.
a) Een oplossing van 5,5 g ethyl [2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat (bereid als aangegeven in voorbeeldla), 2,37 g N-methylpiperazine en 2,37 g triethylamine in55 ml chloroform liet men 2 uur op 60-65°C reageren. Hetreactiemengsel werd nu met 30 ml water gewassen, op MgS04gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het verkre¬gen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (metchloroform over Wako silicagel C-200) wat 5,4 ethyl-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]acetaatopleverde in de vorm van een olieachtige vloeistof.a) A solution of 5.5 g of ethyl [2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate (prepared as indicated in Example 1a), 2.37 g of N-methylpiperazine and 2.37 g of triethylamine in 55 ml of chloroform was left for 2 hours react at 60-65 ° C. The reaction mixture was now washed with 30 ml of water, dried over MgSO 4 and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (metchloroform on Wako silica gel C-200) to yield 5.4 ethyl- [2-chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) nicotinoyl] acetate in the form of an oily liquid .
IR maxima bij 1750, 1695 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij £-waarden (in dpm) 1,25 (3H, t, J =7Hz) , 2,32 (3H, s) , 2,12-2,70 (4H, Hl) , 3,55-3,96 (4H, m) ,4,03 (2H, s) , 4,20 (2H, q, J = 7Hz) , 7,78 (1H, d, J =13Hz).IR maxima at 1750, 1695 cm -1 NMR (CDCI3) maxima at £ values (in ppm) 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 2.32 (3H, s), 2.12-2, 70 (4H, H1), 3.55-3.96 (4H, m), 4.03 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 7.78 (1H, d, J = 13Hz).
b) Aan een oplossing van 4,5 g ethyl-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]acetaat in 22,5 mlbenzeen werd 1,87 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaaltoegevoegd, en dat mengsel liet men 2 uur bij 70°C staan.Aan het reactiemengsel werd 1,8 g 4-methoxy-2-methylanilinetoegevoegd, en dat mengsel liet men 4 uur op kamertempera¬tuur staan. Daarna werd het oplosmiddel door destillatieonder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezui¬verd door kolomchromatografie (met 1% ethanol in chloroformover Wako silicagel C-200). Aldus verkreeg men een kristal-lijne stof die met 10 ml diethylether gewassen werd wat 5,0ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]3-(4-methoxy-2-methylfenylamino)acrylaat met smp. 141-142°Cgaf.b) To a solution of 4.5 g of ethyl [2-chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) nicotinoyl] acetate in 22.5 ml of benzene was added 1.87 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, and that mixture was allowed to stand at 70 ° C for 2 hours. 1.8 g of 4-methoxy-2-methylaniline was added to the reaction mixture, and that mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (with 1% ethanol in chloroformover Wako silica gel C-200). There was thus obtained a crystalline substance which was washed with 10 ml of diethyl ether to give 5.0ethyl 2- [2-chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) nicotinoyl] 3- (4-methoxy-2-methylphenylamino) acrylic with mp. 141-142 ° C.
IR (in KBr) sch. bij 1710 cm-1, maximum bij 1695 cm-1NMR (CDCI3) maxima bij 6-waarden 1,08 (3H, t, J = 7Hz) , 2,32 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,23-2,68 (4H, m) , 3,47-3,83 (4H, m) , 3,75 (3H, s) , 4,07 (2H, q, J = 7 Hz) , 5,65-7,25 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J = 13Hz) , 8,48 (1H, d, J = 13Hz) , 12,82 (1H, d, J = 13Hz).IR (in KBr) sch. at 1710 cm-1, maximum at 1695 cm-1NMR (CDCI3) maxima at 6 values 1.08 (3H, t, J = 7Hz), 2.32 (3H, s), 2.40 (3H, s) , 2.23-2.68 (4H, m), 3.47-3.83 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7 Hz), 5.65-7.25 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 13Hz), 8.48 (1H, d, J = 13Hz), 12.82 (1H, d, J = 13Hz) ).
c) Aan een oplossing van 5,0 g ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylfenylamino)acrylaat in 50 ml N,N-dimethylformamidewerd 1,03 g NaHC03 toegevoegd en dat mengsel liet men 3 uurbij 120°C reageren. Daarna werd het oplosmiddel onderverminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd opgelostin 50 ml chloroform. Deze oplossing werd achtereenvolgensmet 30 ml water en 30 ml verzadigde NaCl-oplossing uitge¬wassen en boven MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onderverlaagde druk verwijderd en de verkregen kristallijne stofwerd met 30 ml diethylether gewassen wat 2,38 g ethyl 6-fluor-1- (4-methoxy-2-methylfenyl) -7-(4-methyl-piperazino) -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.144-145°C gaf.c) To a solution of 5.0 g of ethyl 2- [2-chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) nicotinoyl] -3- (4-methoxy-2-methylphenylamino) acrylate in 50 ml N, N Dimethylformamide was added 1.03 g of NaHCO3 and the mixture was reacted at 120 ° C for 3 hours. The solvent was then distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of chloroform. This solution was washed successively with 30 ml water and 30 ml saturated NaCl solution and dried over MgSO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting crystalline substance was washed with 30 ml of diethyl ether to add 2.38 g of ethyl 6-fluoro-1- (4-methoxy-2-methylphenyl) -7- (4-methyl-piperazino) -4- oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate mp 144-145 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1690 cm-1 NMR (in CDC13) maxima bij 6-waarden (in dpm) 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m) ,3,32-3,63 (4H, m) , 3,82 (3H, s) , 4,32 (2H, q, J = 7Hz) ,6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 13Hz), 8,23 (1H, s).IR (in KBr) maxima at 1730, 1690 cm -1 NMR (in CDCl3) maxima at 6 values (in ppm) 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 1.95 (3H, s), 2 .20 (3H, s), 2.05-2.62 (4H, m), 3.32-3.63 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, q , J = 7Hz), 6.60-7.15 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 13Hz), 8.23 (1H, s).
Op een zelfde wijze werden de in tabel C aangege¬ven verbindingen verkregen.In the same manner, the compounds indicated in Table C were obtained.
Tabel C.Table C.
Verbindingen volgens formule 1, Rx = ethyl.Compounds of formula 1, Rx = ethyl.
(Vervolg van tabel C).(Continued from Table C).
Voorbeeld 3.Example 3.
a) Een suspensie van 0,50 g ethyl 7-chloor-6-f luor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carboxylaat, (zie voorbeeld lc), in 15 ml 6N zoutzuurwerd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werd hetreactiemengsel met 50 ml water verdund en met 3 x 50 mlchloroform uitgetrokken. De extracten werden samen met 100ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd.Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerden de aldus verkregen kristallijne stof werd met 15 mldiethylether gewassen, wat 0,40 g 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur met smp. 244-248°C gaf.a) A suspension of 0.50 g of ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate (see Example 1c), in 15 ml of 6N hydrochloric acid, was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was then diluted with 50 ml of water and extracted with 3 x 50 ml of chloroform. The extracts were washed together with 100 ml of saturated NaCl solution and dried over MgSO 4. The solvent was distilled off under reduced pressure, the crystalline substance thus obtained was washed with 15 ml of diethyl ether to give 0.40 g of 7-chloro-6-fluoro-1- ( 2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 244-248 ° C.
IR (in KBr) maximum bij 1720 cm-1 NMR (in d6-DMS0) maxima bij δ-waarden (in dpm) 7,26-8,56(3H, m), 8,86 (1H, d, J = 7Hz) en 9,18 (1H, s).IR (in KBr) maximum at 1720 cm-1 NMR (in d6-DMS0) maxima at δ values (in ppm) 7.26-8.56 (3H, m), 8.86 (1H, d, J = 7Hz) and 9.18 (1H, s).
b) Aan een suspensie van 0,30 g 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur in 3 ml dimethylsulfoxyde werd 0,25 g N-methyl-piperazine toegevoegd waarna men de suspensie 30 minutenbij 60°C liet reageren. Daarna werd het oplosmiddel onderverlaagde druk afgedestilleerd en aan het residu werd 30 mlwater toegevoegd. De pH van het mengsel werd met 10% NaOH-oplossing op 12 ingesteld, en daarna met azijnzuur op 7.Het kristallijne neerslag werd door filtreren verzameld enmet 5 ml water uitgewassen, wat 0,24 g 6-fluor-1-(2,4-dif luorfenyl)-7-(4-methylpiperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 208-209°C gaf.b) To a suspension of 0.30 g of 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in 3 ml dimethyl sulfoxide, 0.25 g of N-methyl-piperazine was added and the suspension was allowed to react at 60 ° C for 30 minutes. The solvent was then distilled off under reduced pressure and 30 ml of water was added to the residue. The pH of the mixture was adjusted to 12 with 10% NaOH solution, then to 7 with acetic acid. The crystalline precipitate was collected by filtration and washed with 5 ml of water to give 0.24 g of 6-fluoro-1- (2, 4-difluorophenyl) -7- (4-methylpiperazino) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. 208-209 ° C.
IR (in KBr) maximum bij 1730 cm-1 NMR (in TFA-d·^ maxima bij δ-waarden (in dpm) 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m) , 7,12-8,10 (3H, Hl) , 8,49 (1H, d, J = 13Hz) en 9,38 (1H, s).IR (in KBr) maximum at 1730 cm-1 NMR (in TFA-d · ^ maxima at δ values (in ppm) 3.30 (3H, s), 3.45-5.25 (8H, m), 7.12-8.10 (3H, H1), 8.49 (1H, d, J = 13Hz) and 9.38 (1H, s).
Voorbeeld 4 a) Op de wijze van voorbeeld lb werd ethyl (2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met 4-fluoranilineomgezet in ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl-3-(4-fluorfenylamino)acrylaat. Smeltpunt 110-114°C.Example 4 a) In the manner of Example 1b, ethyl (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate with 4-fluoroaniline was converted into ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl-3- (4-fluorophenylamino)) acrylic, melting point 110-114 ° C.
IR(KBr) maxima bij 1710, 1680 cm-1.IR (KBr) maxima at 1710, 1680 cm-1.
b) Het onder a) bereide acrylaat werd op de wijzevan voorbeeld lc omgezet in ethyl 7-chloor-6-fluor-l-(4-f luorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carboxylaatmet smeltpunt 231-232°C.b) The acrylate prepared under a) was converted to ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine in the manner of Example 1c. 3-carboxylate with melting point 231-232 ° C.
IR (KBr) maxima bij 1730, 1765 cm-1.IR (KBr) maxima at 1730, 1765 cm-1.
c) Het onder b) bereide carboxylaat werd op dewijze van voorbeeld ld met 4-methylpiperazine omgezet inethyl 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carboxylaat.c) The carboxylate prepared under b) was reacted in the manner of Example 1d with 4-methylpiperazine into ethyl 7- (4-methylpiperazino) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo 1,8-naphthyridine-3-carboxylate.
d) In een mengsel van 2 ml IN waterig NaOH en 2 mlethanol werd 100 mg ethyl 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4—fluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxy¬laat opgelost en die oplossing werd 10 minuten op 40-50°Cgehouden. Vervolgens werd de pH van het mengsel met azijn¬zuur op 6,5 gebracht. Toen werd het met 2 x 5 ml chloroformuitgetrokken. De gecombineerde extracten werden achtereen¬volgens met 5 ml water en 5 ml verzadigde NaCl-oplossinggewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd doordestillatie onder verlaagde druk verwijderd en de aldusverkregen kristallijne stof werd met 2 ml diethyletheruitgewassen wat 80 mg 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4-f luorf enyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuurmet smp. 282-290°C gaf IR (in KBr) maxima bij 1725 cm-1 sch. bij 1700 cm-1NMR (in d6-DMS0) maxima bij δ-waarden (in dpm) 2,05 (3H,s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m) , 8,13 (1H, d, J = 13Hz), 8,70 (1H, s).d) In a mixture of 2 ml 1N aqueous NaOH and 2 mlethanol, 100 mg of ethyl 7- (4-methylpiperazino) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,4 8-Naphthyridine-3-carboxylate dissolved and that solution was kept at 40-50 ° C for 10 minutes. Then the pH of the mixture was adjusted to 6.5 with acetic acid. Then it was extracted with 2 x 5 ml of chloroform. The combined extracts were washed successively with 5 ml water and 5 ml saturated NaCl solution and dried over MgSO 4. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the crystalline substance thus obtained was washed with 2 ml of diethyl ether to give 80 mg of 7- (4-methylpiperazino) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4 dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with m.p. 282-290 ° C gave IR (in KBr) maxima at 1725 cm -1 sc. at 1700 cm-1NMR (in d6-DMS0) maxima at δ-values (in ppm) 2.05 (3H, s), 3.57 (8H, bs), 7.13-7.80 (4H, m) , 8.13 (1H, d, J = 13Hz), 8.70 (1H, s).
Op een zelfde wijze werden ook de in tabel DLikewise, the ones shown in Table D
aangegeven verbindingen verkregen.indicated compounds.
Tabel DTable D
Verbindingen volgens formule 1 (Rx = H).Compounds of formula 1 (Rx = H).
(Vervolg van tabel D).(Continued from Table D).
Voorbeeld 5Example 5
Een oplossing van 2,0 g ethyl 6-fluor-l-(4-me-thoxy-2-methylfenyl) -7-(4-methylpiperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat (zie voorbeeld 2c) in5 ml 47% broomwaterstofzuur werd 2 uur op 120°-125°Cgehouden. Toen werd de pH met 10% NaOH op 13 en vervolgensmet azijnzuur op 6,5 ingesteld. De daarbij neerslaandekristallen werden door filtreren verzameld en met 10 mlwater uitgewassen wat 1,8 g 6-fluor-l-(4-hydroxy-2-methyl-fenyl) -7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. >280°C gaf.A solution of 2.0 g of ethyl 6-fluoro-1- (4-methoxy-2-methylphenyl) -7- (4-methylpiperazino) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine- 3-carboxylate (see example 2c) in 5 ml of 47% hydrobromic acid was kept at 120 ° -125 ° C for 2 hours. Then the pH was adjusted to 13 with 10% NaOH and then to 6.5 with acetic acid. The crystals which precipitate out were collected by filtration and washed with 10 ml of water to give 1.8 g of 6-fluoro-1- (4-hydroxy-2-methyl-phenyl) -7- (4-methyl-piperazino) -4-oxo-1 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with m.p. > 280 ° C.
IR (in KBr) sch. bij 1725, 1700 cm-1 NMR (in TFA-d·,^ maxima bij $-waarden (in dpm) 2,08 (3H, s),3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m) , 6,93-7,62 (3H, m) , 9,25(1H, s) , 9,43 (1H, d, J = 13Hz).IR (in KBr) sch. at 1725, 1700 cm -1 NMR (in TFA-d, .max. at $ values (in ppm) 2.08 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.88-5.12 (8H, m), 6.93-7.62 (3H, m), 9.25 (1H, s), 9.43 (1H, d, J = 13Hz).
Op een zelfde wijze werden de in tabel E aangege¬ven verbindingen verkregen.In the same manner, the compounds indicated in Table E were obtained.
Tabel ETable E
Verbindingen volgens formule 1, R-l = HCompounds of formula 1, R-1 = H
(Vervolg van tabel E).(Continued from Table E).
Voorbeeld 6Example 6
Aan een oplossing van 250 mg 6-fluor-1-(4-hydroxy-2 -methylfeny1)-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-l,8-naftyri-dine-3-carbonzuur (zie tabel E) in 2,5 ml geconcentreerdzoutzuur werd 20 ml ethanol toegevoegd en dat mengsel werd15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De daarbij neer¬slaande kristallen werden door filtreren verzameld en met 5ml ethanol uitgewassen wat 200 mg hydrochloride van 6-fluor-1-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. >280°C gaf.In het IR-spectrum (in KBr) signalen bij 1725 (sch) en 1705cm-1.To a solution of 250 mg of 6-fluoro-1- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (see table E) In 2.5 ml concentrated hydrochloric acid, 20 ml ethanol was added and that mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The crystals which precipitate out were collected by filtration and washed with 5 ml of ethanol to give 200 mg of hydrochloride of 6-fluoro-1- (4-hydroxy-2-methylphenyl) -4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydro- 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with m.p. > 280 ° C. In the IR spectrum (in KBr) gave signals at 1725 (sch) and 1705cm-1.
Op een zelfde wijze werden ook de in tabel Faangegeven verbindingen verkregen.Likewise, the compounds listed in Table 2 were also obtained.
Tabel FTable F
Hydrochloriden van zuren volgens formule 1, (Rl = H)Hydrochlorides of acids according to formula 1, (R1 = H)
Voorbeeld 7 a) Een oplossing van 0,5 ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-acrylaat, (zievoorbeeld lb) 0,143 g N-methylpiperazine en 0,145 g trie-thylamine in 2,5 ml chloroform werd 3\ uur onder terug-vloeikoeling gekookt. Daarna werd het reactiemengselachtereenvolgens uitgewassen met 3 ml water en 3 ml verza¬digde NaCl-oplossing en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddelwerd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd enhet aldus verkregen residu gezuiverd door kolomchromatogra-fie (met 2% ethanol in chloroform over Wako silicagel C- 200). Dit gaf 0,294 g ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorfenylamino)a-crylaat als olieachtige vloeistof.Example 7 a) A solution of 0.5 ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) -acrylate, (see example lb) 0.143 g N-methylpiperazine and 0.145 g trie Thylamine in 2.5 ml of chloroform was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was then washed successively with 3 ml water and 3 ml saturated NaCl solution and dried over MgSO 4. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue thus obtained was purified by column chromatography (with 2% ethanol in chloroform over Wako silica gel C-200). This gave 0.294 g of ethyl 2- [2-chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) -nicotinoyl] -3- (2,4-difluorophenylamino) acrylate as an oily liquid.
IR (als olie) maxima bij 1735, 1700 cm-1 NMR (in CDCI3) maxima bij δ-waarden (in dpm) 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5Hz), 3,70 (4H, t,J - 5Hz) , 4,15 (2H, q, J - 7Hz) , 6,77-7,90 (4H, m) , 8,51(1H, d, J = 13Hz), 12,50 (1H, d, J = 13Hz).IR (as oil) maxima at 1735, 1700 cm-1 NMR (in CDCI3) maxima at δ values (in ppm) 1.13 (3H, t, J = 7Hz), 2.36 (3H, s), 2 .55 (4H, t, J = 5Hz), 3.70 (4H, t, J - 5Hz), 4.15 (2H, q, J - 7Hz), 6.77-7.90 (4H, m) 8.51 (1H, d, J = 13Hz), 12.50 (1H, d, J = 13Hz).
b) Door 200 mg ethyl 2-[chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorfenyl-amino)a-crylaat achtereenvolgens op dezelfde wijze als in de voor¬beelden 2c en 5 te behandelen werd 120 mg 6-fluor-1-(2,4-dif luorfenyl) -7- (4-methylpiperazino) -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 208-209°C verkregen.b) By 200 mg of ethyl 2- [chloro-5-fluoro-6- (4-methylpiperazino) nicotinoyl] -3- (2,4-difluorophenyl-amino) -acrylate successively in the same manner as in examples 2c and 5, 120 mg of 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -7- (4-methylpiperazino) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with mp. 208-209 ° C.
Voorbeeld 8Example 8
Een mengsel van 300 mg ethyl 7-(4-ethoxycarbonyl-2-methylpiperazino)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat (smp. 202-204°C;bereid op de wijze van voorbeeld ld onder toepassing van 4-ethoxy-carbonyl-2-methylpiperazine in plaats van N-acetyl-piperazine), 5 ml N waterige NaOH-oplossing en 5 ml ethanolwerd 2 uur op 90°C gehouden. Dan werd azijnzuur aan hetmengsel toegevoegd tot een pH van 6,5. De daarbij ontstanekristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen engedroogd, wat 200 mg 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-7-(2-methylpiperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 230-239°C gaf.A mixture of 300 mg of ethyl 7- (4-ethoxycarbonyl-2-methylpiperazino) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3- carboxylate (mp 202-204 ° C; prepared in the manner of Example 1d using 4-ethoxy-carbonyl-2-methylpiperazine instead of N-acetyl-piperazine), 5 ml N aqueous NaOH solution and 5 ml ethanol Kept at 90 ° C for 2 hours. Then acetic acid was added to the mixture to a pH of 6.5. The resulting crystals were filtered off, washed with water and dried, yielding 200 mg of 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -7- (2-methylpiperazino) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid with mp. 230-239 ° C.
IR (in KBr) maximum bij 1730 cm-1 NMR (in TFA-d1) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,50 (3H, s),3,20-5,15 (7H, m) , 7,00-7,90 (3H, m) , 8,35 (1H, d, J = 13Hz) en 9,20 (1H, s).IR (in KBr) maximum at 1730 cm -1 NMR (in TFA-d1) maximum at 5 values (in ppm) 1.50 (3H, s), 3.20-5.15 (7H, m), 7 0.00-7.90 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 13Hz) and 9.20 (1H, s).
Voorbeeld 9Example 9
Uit een mengsel van 50 g 6-fluor-1-(2,4-difluorfe¬nyl) -4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur (zie tabel F), 49 g kristallijne cellulose, 50 g maïszetmeel en 1 g magnesiumstearaat werden 1000 plattetabletten geslagen.From a mixture of 50 g of 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (see Table F) 1000 g of crystalline cellulose, 50 g of corn starch and 1 g of magnesium stearate were punched 1000 flat tablets.
Voorbeeld 10Example 10
Met een mengsel van 100 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-f enyl) -4-oxo-7-piperazino-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuur met 50 g maïszetmeel werden 1000 capsulesgevuld.With a mixture of 100 g of 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-7-piperazino-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid with 50 g of corn starch 1000 capsules were filled.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8496384 | 1984-04-26 | ||
| JP59084963A JPS60228479A (en) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative and salt thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100648A true NL9100648A (en) | 1991-08-01 |
Family
ID=13845280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (en) | 1984-04-26 | 1985-04-23 | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (3-AMINOPYRROLIDINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAPHYTIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. |
| NL9100648A NL9100648A (en) | 1984-04-26 | 1991-04-15 | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (CYCLIC AMINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAFTYRIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (en) | 1984-04-26 | 1985-04-23 | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (3-AMINOPYRROLIDINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAPHYTIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (en) |
| KR (1) | KR870001693B1 (en) |
| AR (1) | AR241911A1 (en) |
| AT (2) | AT389698B (en) |
| AU (2) | AU565087B2 (en) |
| BE (1) | BE902279A (en) |
| CH (1) | CH673458A5 (en) |
| CS (1) | CS250684B2 (en) |
| DD (1) | DD238795A5 (en) |
| DE (2) | DE3546658C2 (en) |
| DK (1) | DK165877C (en) |
| EG (1) | EG17339A (en) |
| ES (2) | ES8700256A1 (en) |
| FI (1) | FI80453C (en) |
| FR (2) | FR2563521B1 (en) |
| GB (2) | GB2158825B (en) |
| HU (2) | HU197571B (en) |
| ID (1) | ID21142A (en) |
| IL (1) | IL75021A (en) |
| IT (1) | IT1209953B (en) |
| LU (1) | LU85871A1 (en) |
| NL (2) | NL187314C (en) |
| NO (1) | NO162238C (en) |
| NZ (1) | NZ211895A (en) |
| PH (3) | PH22801A (en) |
| PL (1) | PL147392B1 (en) |
| PT (1) | PT80349B (en) |
| RO (2) | RO95509B (en) |
| SE (2) | SE463102B (en) |
| ZA (1) | ZA853102B (en) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (en) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Pyridyl ketone derivative |
| AT392789B (en) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING 1-SUBSTITUTED ARYL-1,4-DIHYDRO-4-OXONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (en) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | ANTIBACTERIAL EFFECT OF CHINOLON CARBON ACID ESTERS |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (en) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | Pyridonecarboxylic acid antibacterial agent |
| DE3934082A1 (en) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | CHINOLON CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS AN ANTIVIRAL AGENT |
| AU1161492A (en) * | 1991-01-14 | 1992-08-17 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (en) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | NOVEL FLUORINATED QUINOLONES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME. |
| KR940014395A (en) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | Novel quinolone derivatives and preparation methods thereof |
| KR0148277B1 (en) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | Novel fluoroquinolone derivatives and process for the preparation thereof |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (en) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | Novel quinolone derivatives and methods for their preparation |
| WO1996012704A1 (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient |
| ATE269320T1 (en) | 1996-04-19 | 2004-07-15 | Wakunaga Pharma Co Ltd | NEW PYRIDONE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES OR SALTS OF THESE DERIVATIVES AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM AS THE ACTIVE INGREDIENTS |
| PL332941A1 (en) * | 1996-10-30 | 1999-10-25 | Bayer Ag | Method of obtaining naphtyridinic compounds and novel intermediate compounds |
| DE19713506A1 (en) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Process for the preparation of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile and the chemical compound 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one monosodium salt and its tautomers |
| CN1343128B (en) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | Medicinal compositions |
| DE19926400A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-14 | Bayer Ag | Improved process for the preparation of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| CA2383759A1 (en) | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt |
| WO2002018345A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (en) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | Process for preparing 7-chloro-1-cyclopropyl-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CN101792443A (en) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | Fluoro-carbostyril derivative as well as preparation method and application thereof |
| JOP20190045A1 (en) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | 7-substituted 1-aryl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
| CN114369092A (en) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | Tosufloxacin tosylate and preparation method thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (en) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | A PROCEDURE FOR PREPARING 6-HALOGEN-4-OXO-7- (1-PIPERAZINYL) -1,8-NAFTIRIDIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
| DE3033157A1 (en) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-AMINO-1-CYCLOPROPYL-4-OXO-1,4-DIHYDRO-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONIC ACIDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (en) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | ANTIBACTERIAL EFFECT OF CHINOLON CARBON ACID ESTERS |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/en active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/en active Granted
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/en unknown
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/en active
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/en unknown
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/en unknown
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/en unknown
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/en unknown
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/en unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/en not_active Expired
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/en active
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/en unknown
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/en unknown
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/en not_active Expired
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/en unknown
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/en active
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/en unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/en not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9100648A (en) | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (CYCLIC AMINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAFTYRIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. | |
| KR100226184B1 (en) | Imidazo(4,5,c)quinolin-4-amines and process thereof | |
| KR920005112B1 (en) | Process for the preparation of 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acid | |
| US4486586A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| US3840546A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| CA1320206C (en) | Halogen-substituted pyridines | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| US3979399A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| JP2668259B2 (en) | Heterocyclic compounds and anti-ulcer agents | |
| NL192574C (en) | Antibacterial preparation, and a 1-substituted 7- (3-substituted-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| EP0162333A1 (en) | Quino-benzothiazine antibacterial compounds | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| IE831945L (en) | Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles. | |
| NZ228087A (en) | Imidazolinone derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US4495354A (en) | Process for bicyclic diketones | |
| EP0067370B1 (en) | Process for the preparation of zomepirac and related compounds | |
| KR950013146B1 (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing them | |
| JPH01104041A (en) | N-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazine derivative, production thereof and remedy for senile dementia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |