KR950013146B1 - 퀴놀론 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
제 1 도는 본 발명의 실시예 5 화합물과 Difloxaci의 항균범위를 나타낸 그라프이고,
제 2 도는 본 발명의 실시예 6 화합물과 Difloxacin의 항균범위를 나타낸 그라프이며,
제 3 도는 본 발명의 실시예 7 화합물과 Difloxacin의 항균범위를 나타낸 그라프이다.
본 발명은 항균제로서 유용한 하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 신규 퀴놀론 카복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 피페라진과 그의 유도체, 피롤리딘과 그의 유도체 또는 질소를 함유하는 헤테로 사이클릭 화합물을 나타낸다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물로서는 상기 구조식(Ⅰ)에서 N-1 위치가 사이클로프로필이고, R=2, 6-디메틸 피페라진의 화합물은 J. Med. Chem.(1990)에 기재되어 있다.
본 발명은 퀴놀린 카복실산의 N-1 위치에 사이클로프로필, 에틸, 페닐, 4-플루오로 페닐, 2,4-디플루오로 페닐등을 갖는 기존의 퀴놀린 카복실산 유도체류와는 달리, 퀴놀린 카복실산의 N-1 위치에 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린을 W. Bonthrone의 방법(J. Chem. Soc. 1969), A. P. Bashall의 방법(Tetrahedron Lett, 1975,) USP 3,287,458등에 기술된 방법으로 합성을 하여 구조식(Ⅰ)의 신규 카복실산 및 그의 염을 제공하고자 하는 것이며, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 그람양성균과 그람음성균에 광범위한 활성을 지닌 항균제이다.
본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물은 하기 구조식(Ⅱ) 화합물에 구조식(III)의 적당한 아민화합물(RH,(III))을 반응시켜 제조된다.
상기 합성 출발물질인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 주요 중간체이며, 2,3,4,5,6-펜타플루오로 벤조산(IV)을 출발물질로 하여 공지의 방법에 따라 합성하며 합성공정은 다음과 같고, 구조식(Ⅲ)의 아민으로는 피페라진과 그의 유도체, 피롤리딘과 그의 유도체 또는 질소를 함유하는 헤테로사이클릭 화합물이다.
즉, 2,3,4,5,6-펜타플루오로 벤조산(IV)을 티오닐 클로라이드와 환류온도에서 개스발생이 멈출때까지 반응한 후, 감압 증류하여 투명한 오일인 2,3,4,5,6-펜타 플루오로 벤조일 클로라이드를 제조하고, 여기에 마그네슘 터닝, 디에틸 말로네이트, 카본테트라 클로라이들 무수 에탄올 용매하에서 반응시켜, 디에스테르 화합물을 합성한다. 이것을 탈탄산화시켜 벤조일 아세테이트를 합성하고, 트리에틸 오르토포메이트와 무수초산을 혼합하여 환류온도에서 반응시켜 아크릴레이트 화합물을 합성한다. 이것을 에탄올에 녹인 후 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 가해 엔아민 유도체를 합성한 후, 이 화합물을 포타슘플루오라이드와 디메틸술폭사이드를 용매로 하여 고리화시키고 여기에 톨루엔을 용매로 하며 C-5 위치에 벤질아민을 치환시킨 다음, 수소반응(5% Pd/C)으로 환원시키고, 산으로 가수분해하여 본 발명의 출발물질인 퀴놀린 카복실산 유도체 화합물(Ⅱ)을 합성한다.
최종 화합물(Ⅰ)을 얻기 위해서 출발물질인 화합물(Ⅱ)와 함께 C-7 위치에 유효한 약효를 지닌 화합물인 피페라진과 그의 유도체, 피롤리딘과 그의 유도체등의 구조식(Ⅲ)의 아민화합물을 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드 등이 바람직하다. 또한 반응에서 생성되는 불화수소를 흡수하기 위해 적당한 무기 또는 유기염기의 존재하에 반응물을 실온 150℃에서 5분∼24시간, 바람직하게는 5분∼20시간동안 교반시켜 주면 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 항균제를 제조할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄등의 유기염기와 가성소다, 탄산소다, 탄산나트륨등의 무기염기를 사용할 수 있다. 또한 C-7 위치에 도입되는 아민은 모두 공지의 화합물로서 구입 또는 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 염으로 구조식(Ⅰ)의 산 부가염을 제공한다. 이와같은 산 부가염을 만들기 위해 사용되는 산으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산, 메틸술폰산 등이 있다. 또한 구조식(Ⅰ) 화합물의 C-3 위치의 카복실산기에 알칼리금속염의 형태로 제조 및 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 항균력을 지닌 새로운 화합물에 대한 예를들면 다음과 같다.
1. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
2. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
3. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
4. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-[4-(N-메틸피페라진-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
6. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-[(3R)-3-아미노피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
7. 5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-((3R)-3-아미노피롤리디닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
본 발명의 상기 바람직한 화합물은 그람양성 및 그람음성균에 대하여 활성을 갖으며, 특히 그람음성균인 슈도모나스(pseudomonas)균 감염치료에 탁월한 효과를 갖는다. 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 약제화적으로 허용가능한 담체와 함께 고형 또는 액제형의 경구투여, 주사형의 비경구투여가 가능하며, 성인기준 1일 경구투여용량은 체중 kg당 0.1 내지 500mg이 유효하다.
다음의 실시예에서는 본 발명을 더욱 예증한다.
[실시예 A[구조식(Ⅱ) 화합물의 합성]]
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산의 합성
2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산(Ⅳ) 54.5g과 티오닐 클로라이드 56.5ml를 반응시켜 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일 클로라이드 화합물을 얻었다. 마그네슘터닝 5.7g, 디에틸말로네이트 37.1g, 카본테트라클로라이드 1ml, 에탄올 23.2ml를 반응시킨 후, 상기의 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일 클로라이드 화합물과 톨루엔 22.26ml를 첨가하여 반응한다. 여기에 다시 물과 황산을 가한 후 톨루엔으로 추출하여 감압증류하여 오일상의 물질을 얻는다. 오일상을 물 164ml와 P-톨루엔술폰산 0.3g에 가하여 반응시켜 메틸렌클로라이드로 추출하여 에틸-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로 벤조일)아세테이트 60.94g을 얻는다. 에틸-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아세테이트 60.94g(0.215몰), 트리에틸 오르토포메이트 32.95ml, 무수초산 33.3ml를 반응하여 오일상의 물질 70.81g을 얻는다. 다시 에탄올 200ml와 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린 30g을 가하여 고체의 화합물 85.35g을 얻는다. 여기에 디메틸포름아미드 200ml, 포타슘플루오라이드 14.9g, 물을 가하여 고체의 화합물 69.17g을 얻는다. 여기에 Pd/C 4.3g을 촉매로하여 에탄올 500ml에서 수소가압 반응을 하여 42.75g의 황색결정을 얻는다. 여기에 빙초산 312ml, 진한황산 29.8ml로 결정화시킨 다음, 결정을 여과하여 진공하에서 건조하여 미황색의 표제화합물 39.4g을 얻는다.
(수율 : 40.5%)
융점 : 274℃
*1H-NMR(CDCl3) : δ 6.15(s, 2H), 6.78∼7.05(m, 3H ＆ 2H, -NH2), 8.19(s, 1H)
[실시예 1]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-피페라지닐-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 피페라진 0.23g(2.64밀리몰)을 피리딘 용매 15ml에 넣고 70℃에서 가열교반시킨다. 용매를 감압증류하여 방치하면 결정이 생성된다. 생성된 고체를 여과 건조하여 0.4g(수율 77%)의 고체를 얻었다.
융점 : 300℃ 이상
*1H-NMR(DMSO-d6) : δ 2.64∼2.76(m, 4H), 3.0∼3.13(m, 4H), 6.12(s, 2H), 6.93∼7.09(m, 2H), 7.20∼7.36(m, 3H, -NH2), 8.17(s, 1H)
[실시예 2]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 2-메틸피페라진 0.26g(2.64밀리몰)을 실시예 1과 같이 처리하여 0.5g(수율 82%)의 고체를 얻었다.
융점 : 270∼272℃
*1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ 1.01(d, 3H), 2.66-2.95(m, 3H), 3.08∼3.31(m, 4H), 6.10(s, 2H), 6.75∼6.95(m, 4H, -NH2), 7.74(s, 1H), 8.29(s, 1H)
[실시예 3]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 2,6-디메틸피페라진 0.30g(2.64밀리몰)을 실시예 1과 같이 처리하여 0.5g(수율 81%)의 고체를 얻었다.
융점 : 276∼278℃
*1H-NMR(DMSO-d6) : δ 0.85∼1.0(d, 6H), 2.56∼2.82(m, 4H), 3.0∼3.2(m, 4H), 6.17(s, 2H), 6.98∼7.15(m, 2H), 7.25∼7.38(m, 2H, -NH2), 8.19 (s, 1H)
[실시예 4]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-[4-(N-메틸피페라진)-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 N-메틸피페라진 0.26g(2.64밀리몰)을 실시예 1과 같이 처리하여 0.45g(수율 74%)의 고체를 얻었다.
융점 : 284℃
*1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ 2.30(s, 3H), 2.58∼2.70(m, 4H), 2.92∼3.07(m, 4H), 6.12(s, 2H), 6.62∼6.69(m, 4H, -NH2), 7.60(s, 1H), 8.32(s, 1H)
[실시예 5]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3-아미노피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 3-아미노피롤리딘 0.46g(2.9밀리몰)을 피리딘 용매 15ml에 넣고 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 0.77g(5.1밀리몰)을 첨가한 다음 반응온도를 70℃로 하여 3시간 동안 반응시킨다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 0.38g(수율 64%)의 고체를 얻었다.
융점 : 214∼218℃
*1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ 1.59∼2.08(2m, 2H), 3.51∼3.87(m, 5H), 6.15(s, 2H), 6.70∼6.94(m, 4H, -NH2), 7.80(s, 1H), 8.23(s, 1H)
[실시예 6]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-[(3S)-3-아미노피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 S-(+)-3-아미노피롤리딘 0.46g(2.9밀리몰)을 사용하여 실시예 5와 같이 처리하여 0.30g(수율 50%)의 고체를 얻었다.
융점 : 258∼260℃
*1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ 1.59∼2.08(2m, 2H), 3.51∼3.87(m, 5H), 6.15(s, 2H), 6.70∼6.94(m, 4H, -NH2), 7.80(s, 1H), 8.23(s, 1H)
[실시예 7]
5-아미노-6,8-디플루오로-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-7-[(3R)-3-아미노피롤리디닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
5-아미노-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 0.5g(1.32밀리몰)과 R-(-)-3-아미노피롤리딘 0.46g(2.9밀리몰)을 사용하여 실시예 5와 같이 처리하여 0.32g(수율 53%)의 고체를 얻었다.
융점 : 264℃
*1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ 1.59∼2.08(2m, 2H), 3.51∼3.87(m, 5H), 6.15(s, 2H), 6.70∼6.94 (m, 4H, -NH2), 7.80(s, 1H), 8.23(s, 1H)
[항균력 실험예]
시험관에서의 본 화합물에 대한 항균력을 측정하기 위해 박테리아의 성장배지(growth medium)로 Fleich extract broth 및 Bacto Mueller-hinton agar(MHA)(Difcd. Co.)를 사용하여 1차 스크리닝 방법은 Agar dilution법으로 다음과 같이 행하였다.
균주를 MHA계에 배양한 뒤 멸균된 Fleich extract broth 배지에 1백금이 씩 점종하여 37℃에서 18시간동안 배양시키고, 배양된 Inoculum을 Fleich extract broth로 약 100배 희석하여 사용하고 streptococcus pyogenes 2종류와 streptococcus faecalis는 10%의 horse serum을 첨가한다. 한편 신규 유도체는 0.1N NaOH로 희석하여 최종농도가 100mg/ml에서 0.002μg/ml까지 17단계로 stepwise dilution하고 MHA를 멸균하고 55℃로 식힌 뒤 신규 유도체를 단계별로 희석한 테스트 튜브에 13.5ml씩 분주하고 굳기전에 페트리접시(petridish)에 부어 평판을 제조한다. 신규 유도체가 들어있는 plate에 semi-automatic inoculator(CATHRA system)를 이용하여 시험균을 접종한뒤 37℃ 인큐베이터에서 18시간 배양한다.
MIC 판정은 이미 알려진 Difloxacin을 기준으로 하였으며, 그 결과는 표 1에 기록하였다.
즉, Difloxacin은 in vitro potency에서 norfloxacin과 비슷하고 in vivo에서 훨씬 우수한 항균력을 갖고 있는 화합물로서 미국 아봇트(Abbott)에서 개발, 현재 임상 2단계에 있는바, 대부분의 퀴놀론계 항균제가 G(-) 음성균인 Pseudomonas(녹농균)에서 항균력이 현저하게 저하되는데 비하여, 본 발명의 물질은 G(+) 양성균에서는 Difloxacin과 대등하고, G(-)음성균에서는 8∼16배 강한 항균력을 나타내고 있으며 특히 Pseudomonas 속에서 최고 16배까지 강한 항균력을 보이고 있다.
[표 1]. 시험관내 항균력 시험
[독성 실험예]
리치필드-윌콕스(Litchield-Wilcoxon)법에 따라 이들 각각의 화합물들에 대하여 마우스(♀)를 대상으로 경구투여에 의한 급성독성 실험을 한 결과 표 2와 같이 독성이 낮았다.
[표 2]
Claims (7)
- 하기 구조식(Ⅰ)의 퀴놀린 카복실산 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염.상기에서, R은 피페라진과 그의 유도체, 피롤리딘과 그의 유도체 또는 질소를 함유하는 헤테로 사이클릭 화합물을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염 또는 알칼리금속염임을 특징으로 하는 화합물.
- 하기 구조식(Ⅲ)의 아민 화합물과 하기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 퀴놀린 카복실산 유도체를 용매 존재하에서 반응시켜 제 1 항의 구조식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀린 카복실산 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.상기에서, R은 피페라진과 그의 유도체, 피롤리딘과 그의 유도체 또는 질소를 함유하는 헤테로 사이클릭 화합물을 나타낸다.
- 제 3 항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디메틸술폭사이드 또는 헥사메틸포스포아미드 중에서 선택하여 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 반응조건은 실온 내지 150℃의 온도에서 5분 내지 20시간 동안 교반, 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 5 항에 있어서, 반응중 생성되는 불화수소를 흡수하기 위하여 무기 또는 유기염기에 존재하 반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
- 2,3,4,5,6-펜타플루오로 벤조산(구조식(Ⅳ)화합물)을 할로겐화하여 2,3,4,5,6-펜타플루오로 벤조일클로라이를 제조하고, 디에틸말로네이트를 반응시켜 디에스테르 화합물을 합성한 후 탈탄산화하고 트리에틸아로트포메이트와 무수초산을 반응시켜 아크릴레이트 화합물을 합성하고, 이어서 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 가해 엔아민 유도체를 합성한 후, 이 화합물을 고리화시킨다음 벤질아민 유도체를 제조하고 이를 환원 및 가수분해하여 제 3 항의 구조식(Ⅱ)의 퀴놀린 카복실산 유도체 화합물을 제조하는 방법.
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1992
- 1992-10-20 KR KR1019920019227A patent/KR950013146B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR940009178A (ko) | 1994-05-20 |
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