WO1999003846A1 - Tricyclisch substituierte oxazolidinone - Google Patents

Tricyclisch substituierte oxazolidinone Download PDF

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WO1999003846A1
WO1999003846A1 PCT/EP1998/004252 EP9804252W WO9903846A1 WO 1999003846 A1 WO1999003846 A1 WO 1999003846A1 EP 9804252 W EP9804252 W EP 9804252W WO 9903846 A1 WO9903846 A1 WO 9903846A1
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WO
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carbon atoms
straight
chain
branched alkyl
formula
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PCT/EP1998/004252
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Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Bernd Riedl
Dieter Häbich
Andreas Stolle
Martin Ruppelt
Siegfried Raddatz
Ulrich Rosentreter
Hanno Wild
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to tricyclically substituted oxazolidinones, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterial medicaments.
  • PCT 93 08 179 A describes oxazolidinone derivatives with a monoamine oxidase inhibitory effect.
  • the present invention relates to tricyclically substituted oxazolidinones of the general formula (I)
  • R 1 represents azido, hydroxy or a group of the formula -OR 2 , O-SO 2 R 3 , - (CO) a NR 4 R 5 , DR 6 or -CO-R 7 ,
  • R 2 denotes straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms or a hydroxyl protective group
  • R 3 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 and R are the same or different and
  • Cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to
  • R 4 or R 5 denotes a group of the formula -CO-R 8 P (O) (OR 9 ) (OR 10 ) or -SO 2 -R n ,
  • R denotes cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, or trifluoromethyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms, phenyl or hydrogen,
  • R and R are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R represents a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 9 and R 10 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R u denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • R 6 denotes phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 7 carbon atoms
  • R 7 denotes trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is substituted by halogen or trifluoromethyl,
  • R, R, 15, R, 16 'and R, 17 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • L and M are the same or different and are hydrogen, hydroxy
  • R 18 and R 1 are identical or different and have the meaning of R 16 and R 17 given above and are identical or different with this, and their salts.
  • the oxazolidine framework can be attached to the heterocychic residue via the following positions
  • the oxazolidinone framework is preferably attached in positions 2 and 3.
  • the oxazolidinone framework is particularly preferably attached in position 3
  • Physiologically acceptable salts of the tricyclically substituted oxazolidinones can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzene sulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid,
  • Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example
  • Alkali metal salts e.g. sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts e.g. calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropyl- amine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • Reaction products with C j -C 4 alkyl halides can also present as salts, in particular C j -C 4 -Alkyljodiden, act.
  • Heterocycle generally represents an aromatic 5- to 6-membered ring which can contain up to 3 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms.
  • the following are preferably mentioned: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl.
  • Hydroxy protective group in the context of the definition given above generally represents a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert.
  • Amino protecting groups in the context of the invention are the usual amino protecting groups used in peptide chemistry.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Racem forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • R 1 for azido, hydroxy or for a group of the formula -OR 2 , O-SO 2 R 3 ,
  • R denotes straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms or benzyl
  • R 3 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or tolyl,
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 and R 5 are the same or different and
  • R 4 or R 5 denotes a group of the formula -CO-R 8 , P (O) (OR 9 ) (OR 10 ) or -S0 2 -R H ,
  • R denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, or Trifluoromethyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms, phenyl or hydrogen.
  • R and R are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 8 denotes isoxazolyl, furyl, thienyl, pyrryl, oxazolyl or imidazolyl,
  • R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 1 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or phenyl
  • D means the group - c-O— or - S -
  • R 6 denotes phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, R trifluoromethyl or straight or branched alkyl with up to
  • R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen, or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
  • L and M are the same or different and are hydrogen, Carboxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine, nitro, formyl, pyridyl, straight-chain or branched alkyl, acyl, alkenyi or alkoxycarbonyl each having up to 7 carbon atoms or a radical of the formula -NR 18 R 19 ,
  • R 18 and R 1 are identical or different and have the meaning of R 16 and R 17 given above and are identical or different with this,
  • R represents azido, hydroxy or a group of the formula -OR ", O-SO 2 R,
  • R 2 denotes straight-chain or branched acyl with up to 5 carbon atoms or benzyl
  • R 3 denotes methyl, ethyl, phenyl or tolyl
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 and R 5 are identical or different and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen,
  • R 4 or R 5 is a group of the formula -CO-R 8 , P (O) (OR 9 ) (OR 10 ) or
  • R is cyclopropyl, which is optionally substituted by fluorine, or
  • R 12 and R 13 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R is isoxazolyl, furyl, oxazolyl or imidazolyl
  • R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, methyl or ethyl
  • R 11 denotes methyl or phenyl
  • R trifluoromethyl or straight or branched alkyl with up to
  • R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are identical or different and are hydrogen, or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 3 carbon atoms,
  • L and M are the same or different and are hydrogen
  • R 18 and R are identical or different and have the meaning of R 16 and R 17 given above and are identical or different with this,
  • R 1 represents a radical of the formula NH-CO-R 8 , wherein
  • R 8 denotes straight-chain or branched alkyl, fluorine- or chlorine-substituted alkyl, or alkoxy each with up to 4 carbon atoms or cyclopropyl;
  • E represents an oxygen atom or the -CH 2 group
  • L and M are identical or different and are hydrogen, pyridyl, bromine, cyano, straight-chain or branched alkenyi with up to 5 carbon atoms, acetyl or a radical of the formula -N (CH 3 ) 2 , and their salts.
  • the substituent A particularly preferably represents a radical of the formula
  • L and M are identical or different and are hydrogen, pyridyl, bromine, cyano, straight-chain or branched alkenyi with up to 5 carbon atoms, acetyl or a radical of the formula -N (CH 3 ) 2 .
  • the substituent R 1 very particularly preferably represents a radical of the formula NH-CO-R 8 , in which
  • R straight-chain or branched alkyl, fluorine- or chlorine-substituted alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or
  • X represents a typical carboxyl protecting group, preferably benzyl
  • Y represents C j -C 6 alkoxy carbonyl
  • R 20 represents halogen, preferably chlorine or the radical -OCOR 6 ,
  • a and R 7 have the meaning given above,
  • Q represents 2-fluoro or 2-chloro-substituted pyridyl
  • Suitable solvents for process [A], depending on the individual process steps, are the customary solvents which do not change under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether, or ketones such as acetone or butanone, or hydrocarbons such as hexane, benzene, dichlorobenzene, xylene or toluene. Mixtures of the solvents mentioned can also be used. Ethers such as diethyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether are preferred.
  • Process [A] is carried out using lithium alkyl compounds or lithium N-silylamides, such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsilylamide, preferably in tetrahydrofuran in a temperature range from -100 ° C. to + 20 ° C., preferably from -75 ° C. down to -40 ° C.
  • lithium alkyl compounds or lithium N-silylamides such as, for example, n-butyllithium, lithium diisopropylamide or lithium bistrimethylsilylamide, preferably in tetrahydrofuran in a temperature range from -100 ° C. to + 20 ° C., preferably from -75 ° C. down to -40 ° C.
  • the base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • Suitable solvents for process [B], depending on the individual process steps, are the customary solvents which do not change under the reaction conditions.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or tert-butyl methyl ether, or ketones such as acetone or butanone, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, or hydrocarbons such as Hexane, benzene, dichlorobenzene, xylene or toluene, or dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or pyridine, picoline or N-methylpiperidine.
  • Ethers such as diethyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether are preferred.
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide, or organic amines such as ethyldiisopropylamine, triethylamine, picoline, pyridine or N-methylpiperidine, or amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide, or lithium-N-silylalkylamides, such as, for example, lithium-N- (bis) triphenylsilylamide or lithium alkyls such as n-butyllithium.
  • alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide
  • organic amines such as ethyldiisopropy
  • the base is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formulas (Ia) and (IV).
  • the azides are reduced with (CH 3 O) 3 P and hydrochloric acid.
  • the reductions are generally carried out using hydrides in inert solvents or using boranes, diboranes or their complex compounds.
  • the reductions can generally be carried out by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes in inert solvents, if appropriate be carried out in the presence of a catalyst.
  • the reductions are preferably carried out using hydrides, such as complex borohydrides or aluminum hydrides and boranes.
  • hydrides such as complex borohydrides or aluminum hydrides and boranes.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from -50 ° C to the respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C
  • Suitable solvents are all inert organic solvents that do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as hexamethylphosphoric acid triamide or Dimethylformamide, or acetic acid It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned
  • the hydroxy protective groups are generally split off by a customary method, for example by hydrogenolytic cleavage of the benzyl ethers in the inert solvents listed above in the presence of a catalyst with hydrogen gas
  • the amino protective group is generally also split off by customary methods, preferably Boc with hydrochloric acid in dioxane, Fmoc with piperidine and Z with HBr / HOAc or by hydrogenolysis
  • oxidizing agents such as, for example, meta-chloroperbenzoic acid or magnesium monoperoxyphthalate, preferably magnesium peroxyphthalate, in one of the solvents listed above, preferably Chloroform in a temperature range from 60 ° C to 90 ° C, preferably at 80 ° C and normal pressure.
  • oxidizing agents such as, for example, meta-chloroperbenzoic acid or sodium periodate, preferably sodium periodate, in which
  • Solvent mixture water / methanol in a temperature range from 0 ° C to 50 ° C, preferably at 20 ° C and normal pressure.
  • the coupling reactions with the boronic acid and tin aryl compounds also take place in one of the ethers or hydrocarbons listed above, preferably tetrahydrofuran or toluene and in the presence of a
  • Suitable palladium complexes are, for example, Pd [P (C 6 H 5 ) 3 ] 4 , [(C 6 H 5 ) 3 P] 2 PdCl or (C 6 H 5 CN) 2 PdCl 2. [(C 6 H 5 ) 3 P] 4 Pd.
  • the reaction takes place in a temperature range from room temperature to 150 ° C., preferably at the boiling point of the particular solvent
  • the coupling of trialkyltin compounds to compounds of the formula (V) used in process variant [C] is preferably carried out in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and of Cu (I) iodide or Cu (I) oxide, as Solvent, for example, DMF can be used.
  • the reaction takes place in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably at 20 ° C. to 80 ° C., for example at about 40 ° C.
  • the pyridyl radical (substituent L / M) is generally introduced with substituted dialkylpyridylboranes in the presence of one of the palladium complexes listed above, preferably Pd (P (C 6 H 5 ) 3 ) 4 , in an ether / water mixture, preferably dioxane / water, in a temperature range from 20 ° C to 150 ° C, preferably at 80 ° C and normal pressure.
  • Customary organic solvents that do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the alkylation. These preferably include
  • Ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or triethylamine, pyridine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethylamine, or triethyl
  • the alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably at room temperatures to + 100 ° C., under normal pressure
  • amidation and sulfoamidation are generally carried out in inert solvents in the presence of a base and a dehydrating agent
  • Inert organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents.
  • solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, dimethyl amide, nitromethane , Acetonitrile or tetrahydrofuran. It is also possible to use mixtures of the solvents. Dichloromethane and tetrahydrofuran are particularly preferred.
  • Suitable bases for the amidation and sulfoamidation are the customary basic compounds. These preferably include alkali and alkaline earth hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali hydrides such as sodium hydride, alkali or alkaline earth metal carbonates such as
  • Sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali alcoholates such as, for example, sodium methoxide or ethanolate, potassium methoxide or ethanolate or potassium tert-buylate, or organic amines such as benzyltrimethylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, pyridine, triethylamine or N-methylpiperidine.
  • amidation and the sulfoamidation are generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 25 ° C. to 40 ° C.
  • amidation and the sulfoamidation are generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under reduced pressure or overpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the base When carrying out the amidation and sulfoamidation, the base is generally used in an amount of from 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the particular carboxylic acid
  • Suitable dehydrating reagents are carbodiimides such as, for example, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) - N'-ethylcarbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimide azole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl 2-oxazolium-3-sulfonate or propanephosphoric acid anhydride or isobutylchloroformate or benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or phosphoric acid diphenyl ester amide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of bases such as triethylamine or N-ethylmethyl or N-ethylmethyl -Dimethylaminopyridine.
  • bases such as tri
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide is particularly preferably used
  • Suitable solvents for the hydrolysis are water or the organic solvents customary for hydrolysis. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Alcohols such as methanol and ethanol are particularly preferred , Propanol or isopropanol used It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned The saponification is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 100 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 80 ° C.
  • the saponification is generally carried out at normal pressure. But it is also possible to work under negative pressure or overpressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
  • the base When carrying out the hydrolysis, the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.
  • the esterification is generally carried out with the corresponding alcohols in the presence of acids, preferably sulfuric acid, in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably from 50 ° C. to 100 ° C. and normal pressure.
  • acids preferably sulfuric acid
  • ethyl chloroformate in the presence of a base, preferably sodium hydrogen carbonate in the water / tetrahydrofuran system in a temperature range from -10 ° C to + 200 ° C, preferably at room temperature and
  • the compounds of the general formula (V) are generally prepared in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C., preferably at 40 ° C. and normal pressure.
  • the hydroxy function is released in dichloroethane in the presence of BBr 3 at room temperature and normal pressure.
  • the cyclization is generally carried out in one of the solvents listed above, preferably dimethylformamide (DMF), in the presence of cesium carbonate at room temperature and normal pressure.
  • DMF dimethylformamide
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • the agar plates were inoculated with a multipoint inoculator (Denley). Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted so that each inoculation point contained approximately 10 4 colony-forming particles. The inoculated agar plates were incubated at 37 ° C and the germ growth was read after about 20 hours. The MIC value ( ⁇ g ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth was visible to the naked eye.
  • the MIC determination was carried out based on the method of broth microdilution described by Swenson [cf. J.M. Swenson, C. Thomberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Deviating from this was the brain-heart extract medium mixed with 0.1% by volume of Tween 80.
  • the mycobacterial strains used were obtained from the DSM (German Collection of Microorganisms, Braunschweig). They were incubated in a humid chamber at 37 ° C.
  • the MIC values were read after 2-4 days when the preparation-free controls were cloudy due to growth.
  • the MIC value is defined as the lowest preparation concentration that completely inhibits macroscopically visible growth.
  • Germ Mycobacterium smegmatis
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have a broad antibacterial spectrum, especially against gram-positive bacteria and also against mycobacteria, Haemophilus influenzae and anaerobic germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms, such as mycoplasmas. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine that are caused by such pathogens.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form in one or more of the above-mentioned carriers.
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of approximately 0.1 to 99.5, preferably approximately 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the active ingredient (s) according to the invention in a total amount of from about 0.5 to about 500, preferably 5 to
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg body weight.
  • the compounds of the invention can be used for the purpose of expanding the
  • Example 62 Analogously to Example 62, the compounds listed in Table 5 are obtained in the reaction of the amines (Examples 27-39) with the specified acetylating agents.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclisch substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO¿2R?3, -(CO)¿a?NR?4R5, D-R6¿ oder -CO-R7 steht, A für einen Rest der Formel (a), (b), (c), (d), (e) oder (f) steht, worin E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH¿2?-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR?14, C=NR15¿ oder -C=N-NR16R17 bedeutet. Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.

Description

Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclisch substituierte Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, US 4 801 600, US 4 921 869, US 4 965 268, EP 312 000 und CH. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2- one aus der EP 609 905 AI bekannt.
Ferner werden in der PCT 93 08 179 A Oxazolidinonderivate mit einer Mono- aminoxidase inhibitorischen Wirkung beschrieben.
Weitere bicyclisch substituierte Oxazolidinone mit anti bakteriell er Wirkung wer- den in unseren Anmeldungen EP 694 543, EP 694 544, EP 697 412 und EP
694 544, EP 697 412 und EP 738 726 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclisch substituierte Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
O
• ^O (I)
• R1
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5 , D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu
8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8 P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-Rn bedeutet,
worin
R Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR 12 RD 13 bedeutet
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Ru geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
O o D die Gruppe — c-O— oder — S — bedeutet,
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluor- methyl substituiert ist,
für einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
steht.
worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R , R , 15 , R , 16 ' und R , 17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy,
Carboxyl, Cyano, Halogen, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten.
worin
R18 und R1 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und deren Salze.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
Figure imgf000007_0001
(A) (Racemat) (B) (Enantiomer)
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerust an den heterocychschen Rest über folgende Positionen angebunden werden
Figure imgf000007_0002
Bevorzugt wird das Oxazolidinongerust in den Positionen 2 und 3 angebunden Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerust in der Position 3 angebunden
Physiologisch unbedenkliche Salze der tricyclisch substituierten Oxazolidinone können Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Mineralsauren, Carbonsauren oder Sulfonsauren sein Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Methansulfon- saure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzol sulfonsaure, Naphthalindi- sulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure, Milchsaure, Weinsaure, Zitronensaure,
Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesaure
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z B Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z B Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder orga- nischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyl- amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephen- amin oder Methyl-piperidin.
Als Salze können außerdem Reaktionsprodukte mit Cj-C4-Alkylhalogeniden, insbesondere Cj-C4-Alkyljodiden, fungieren.
Heterocyclus steht im allgemeinen für einen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy- carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-
Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Meth- oxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert. Butyldimethylsilyl und Tetrahydropyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxy- carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9- methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri- chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal- imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4- Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3,
-(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -S02-RH bedeutet,
worin
R Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet.
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- Stoff atomen bedeuten,
R1 1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
O o
D die Gruppe — c-O— oder — S — bedeutet,
O
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
für einen Rest der Formel
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
steht,
worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R1 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR", O-SO2R ,
-(CO)aNR4R5 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder
-SO2Rn bedeutet,
woπn
R Cyclopropyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist, oder
Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R11 Methyl oder Phenyl bedeutet,
R Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, für einen Rest der Formel
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
steht,
worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C-NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet
woπn
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten, worin
R18 und R gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R16 und R17 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel NH-CO-R8 steht, worin
R8 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Fluor- oder Chlor-substi- tuiertes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeutet;
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000015_0001
oder
steht,
Figure imgf000015_0002
E ein Sauerstoff atom oder die -CH2-Gruppe bedeutet,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl, Brom, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyi mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder einen Rest der Formel -N(CH3)2 bedeuten, und deren Salze.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Substituent A besonders bevorzugt für einen Rest der Formel
Figure imgf000016_0001
worin
ein Sauer stoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Pyridyl, Brom, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyi mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acetyl oder einen Rest der Formel -N(CH3)2 bedeuten.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht der Substituent R1 ganz besonders bevorzugt für einen Rest der Formel NH-CO-R8, worin
R geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Fluor- oder Chlor-substituiertes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
Cyclopropyl bedeutet.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall R1 = OH, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NH-CO2-X (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht,
mit Epoxiden der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000017_0001
in welcher
Y für Cj-C6- Alkoxy carbonyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall R1 ≠ OH
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000017_0002
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit (CrC4)- Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000018_0001
in welcher
A und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
O
A _ N ^^ O (Ic)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-Alkoxy)3-P oder PPh3, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die
Amine der allgemeinen Formel (Id)
Figure imgf000018_0002
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (IV)
R20-CO-R7 (IV)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat
und
R20 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR6 steht,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (le)
O ü A — N^ O (le)
^ .NH-CO-R7
in welcher
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall, daß A für einen der oben aufgeführten Reste
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
steht,
zunächst die Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000020_0003
durch Umsetzung mit 2-Fluoro- oder Chloro-pyridyltrimethylzinn-Verbindungen in Anwesenheit des Systems Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid / Cu(I)iodid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000020_0004
in welcher
Q für 2-Fluor- oder 2-Chlor-substituiertes Pyridyl steht,
überführt, anschließend die Methoxygruppe in die freie Hydroxyfunktion überführt und in einem letzten Schritt eine Cyclisierung durchführt,
und im Fall E = SO2 oder SO, ausgehend von den entsprechenden amingeschützen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = S, eine Oxidation nach üblichen Methoden durchführt,
und im Fall L und/oder M = Pyridyl ebenfalls ausgehend von den entsprechenden geschützten, bromierten Aminen der allgemeinen Formel (I), eine Umsetzung mit Dialkyl-pyridylboranen durchführt,
und gegebenenfalls die einzelnen Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und/oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]
[B]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
[C]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Derivatisierungen
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Derivatisierungen
Figure imgf000024_0003
Derivatisierungen
Figure imgf000025_0001
x2HCI
Figure imgf000025_0002
Derivatisierungen
Figure imgf000026_0001
Na2C03
Dioxan /H20
Figure imgf000026_0002
Als Lösemittel für das Verfahren [A] eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden. Bevorzugt sind Ether wie Diethylether, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether.
Das Verfahren [A] erfolgt mit Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N- silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von -75°C bis -40°C.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf lmol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt. Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder tert.Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden. Bevorzugt sind Ether wie Diethylether, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether und tert.Butylmethylether.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkali- alkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natriumoder Kaliumethanolat, oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilylamid oder Lithiumalkyle wie n- Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf lmol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (IV), eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reduktion der Azide erfolgt mit (CH3O)3P und Salzsäure.
Die Reduktionen erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen. Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Li- thiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder
Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Losemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C
Als Losemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldi- methylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsauretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsaure Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt im allgemeinen nach üblicher Methode, beispielsweise durch hydrogenolytische Spaltung der Benzylether in den oben aufgeführten inerten Losemitteln in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff-Gas
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen ebenfalls nach üblichen Methoden, und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsaure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse
Die Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = SO2 verläuft im allgemeinen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise meta-Chlorper- benzoesaure oder Magnesiummonoperoxyphthaiat, vorzugsweise Magnesium- peroxyphthalat, in einem der oben aufgeführten Losemittel, vorzugsweise Chloroform in einem Temperaturbereich von 60°C bis 90°C, vorzugsweise bei 80°C und Normaldruck.
Die Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = SO verlauft im allgemeinen mit Oxidationsmitteln, wie beispielsweise meta- Chlorperbenzoesaure oder Natriumperiodat, vorzugsweise Natriumperjodat, in dem
Lόsemittelgemisch Wasser / Methanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei 20°C und Normaldruck.
Die Kupplungsreaktionen mit den Boronsaure- und Zinnarylverbindungen erfolgen ebenfalls in einem der oben aufgeführten Ether oder Kohlenwasserstoffe, vorzugswei se Tetrahydrofuran oder Toluol und in Anwesenheit eines
Palladiumkomplexes
Als Palladiumkomplexe eignen si ch bei spiel swei se Pd [P(C6H5)3]4, [(C6H5)3P]2PdCl oder (C6H5CN)2PdCl2 Bevorzugt ist [(C6H5)3P]4Pd.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Losemittels
Die in Verfahrensvariante [C] verwendete Ankupplung von Trialkylzinn-Ver- bindungen an Verbindungen der Formel (V) erfolgt bevorzugt in Anwesenheit von Bis(triphenylphosphin)palladium(II) chlorid sowie von Cu(I)iodid oder Cu(I)oxid, als Losungsmittel kann beispielsweise DMF verwendet werden Die Umsetzung er- folgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Losungsmittels, bevorzugt bei 20°C bis 80°C, beispielsweise bei etwa 40°C
Die Einfuhrung des Pyridylrestes (Substituenten L/M) erfolgt im allgemeinen mit substituierten Dialkylpyridylboranen in Anwesenheit eines der oben aufgeführten Palladiumkomplexe, vorzugsweise Pd(P(C6H5)3)4, in einem Eth er/Wassergemisch, vorzugsweise Dioxan/Wasser, in einem Temperaturbereich von 20°C bis 150°C, vorzugsweise bei 80°C und Normaldruck.
Die oben aufgeführten anderen Derivatisierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen nach den in Compendium of Organic Synthetic Methods, T T Harrison und S Harrison, Wiley Interscience, publizierten Methoden Bevorzugt werden Redoxreaktionen, reduktive Aminierung, Umesterung und die Halogenisierung von Methylgruppen mit N-Bromsuccinimid (NBS) oder N- Chlorsuccinimid (NCS) aufgeführt, die im folgenden beispielhaft erläutert werden.
Als Losemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig- ester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceto- nitril, Aceton oder Nitromethan Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Losemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt
Die Amidierung und die Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen in inerten Losemitteln in Anwesenheit einer Base und eines Dehydratisierungsmittels
Als Losemittel eignen sich hierbei inerte organische Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor- ethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwassser- stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdolfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
Als Basen für die Amidierung und die Sulfoamidierung eignen sich die üblichen basischen Verbindungen Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkali- hydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Barium- hydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Na- triummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder Kalium- tert.-buylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzufuhren (z.B in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchfuhrung der Amidierung und der Sulfoamidierung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol, bezo- gen auf 1 Mol der jeweiligen Carbonsaure, eingesetzt
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Di- isopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)- N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimid- azol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sul- fonat oder Propanphosphornsaureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzo- triazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphor- saurediphenylesteramid oder Methansulfonsaurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen
Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbo- nate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt
Als Losemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Losemittel Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel einzusetzen Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reak- tanden.
Die Veresterung erfolgt im allgemeinen mit den entsprechenden Alkoholen in Anwesenheit von Säuren, vorzugsweise Schwefelsäure, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 100°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) - (le) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-NH2 (VII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Chlorameisensäureethylester in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat im System Wasser / Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -10°C bis +200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und
Normaldruck umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei 40°C und Normaldruck.
Die Freisetzung der Hydroxyfunktion erfolgt in Dichlorethan in Anwesenheit von BBr3 bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Dimethylformamid (DMF), in Anwesenheit von Caesiumcarbonat bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfungssubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter
Verdünnung abfallende Konzentration des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (μg ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachsum zu erkennen war.
MHK- Werte (μg/ml):
I r
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
I
CO J
Für schnellwachsende Mykobakterien wurde die MHK-Bestimmung in Anlehnung an die von Swenson beschriebene Methode der Bouillon Mikrodilution durchgeführt [vgl. J. M. Swenson, C. Thomberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Abweichend davon war das mit 0,1 Vol. -% Tween 80 versetzte Hirn-Herzextrakt Medium.
Die verwendeten Mykobakterienstämme wurden von der DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig) bezogen. Sie wurden in einer feuchten Kammer bei 37°C bebrütet.
Die MHK-Werte wurden nach 2-4 Tagen abgelesen, wenn die präparatfreien Kontrollen durch Wachstum trüb waren. Der MHK-Wert definiert sich als die niedrigste Präparatkonzentration, die makroskopisch sichtbares Wachstum völlig inhibiert.
MHK-Werte (μg/ml)
Keim: Mycobacterium smegmatis
Figure imgf000037_0001
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen grampositive Bakterien sowie Mycobacterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Mycoplasmen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden. Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis
100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des
Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.
Anhang zum experimentellen Teil:
Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie:
I Dichlormethan / Methanol
II Dichlormethan III Dichlormethan / Petrolether
Abkürzungen:
Boc tert.Butyloxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Pd(P(C6H 5)3)4 Tetrakistrisphenylphosphinpalladium
BuLi Butyllithium
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazan
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
7-Nitro-4-azafluorenon
Figure imgf000040_0001
18 g (0,1 mol) 4-Azafluorenon werden in 44 ml Eisessig, 44 ml konzentrierter Schwefelsäure und 48 ml rauchender Salpetersäure gelöst und drei Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, die entstandenen Kristalle abgesaugt, in Natriumcarbonat-Lösung verrührt und gründlich mit Wasser und Eisessig gewaschen. Ausbeute: 20 g (88% d.Th.) Schmp.: 181-184°C Rf = 0,45 (I, 100: 1)
Analog zum Beispiel I werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle I:
Figure imgf000040_0002
Beispiel ITI
7-Amino-4-azafluoren
Figure imgf000041_0001
5,74 g (0,025 mol) 7-Nitro-4-azafluorenon werden mit 9 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Diethylenglykol zunächst 15 Minuten auf 100°C und anschließend eine Stunde auf 195°C erwärmt. Das auf ca. 80°C abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser gegeben, die Kristalle werden isoliert, in Essigester aufgenommen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan : Methanol 100:5) gereinigt. Ausbeute: 2 g (37% d.Th.) Rf = 0,32 (I, 100:5)
Analog zum Beispiel III werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle II:
Figure imgf000041_0003
Beispiel V
2-Benzyloxycarbonylaminofluoren
Figure imgf000041_0002
1,99 g (0,01 1 mol) 2-Aminofluoren werden in 12 ml Wasser, 24 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonaüösung und 24 ml THF bei 0°C vorgelegt. Anschließend werden 1,76 ml (0,012 mol) Chlorameisensäureethylester zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Ausbeute: 3,1 g (91% d.Th.) Schmp.: 142-144°C P^ (CH2C12): 0,63
Analog zum Beispiel V werden die in der Tabelle III aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle III:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0002
Beispiel XX
2-Amino-7-benzyloxycarbonylaminofluoren
Figure imgf000043_0001
24,86 g (0,069 mol) der in Beispiel XIV erhaltenen Verbindung werden in 460 ml Ethanol, 120 ml Wasser und 4,8 g Calciumchlorid zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 142,6 g (2,07 mol) Zink-Staub portionsweise zugegeben und eine Stunde Rückfluß gekocht. Es wird heiß filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Methanol / Dichlormethan 1 :3 verrührt. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und getrocknet. Die Mutterlauge wird einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: CH2C12 / MeOH 100:5) gereinigt. Ausbeute: 14 g (61% d.Th.) Schmp.: 155-157°C Rf H, 100:5): 0,64
Beispiel XXI
2-Benzyloxycarbonylamino-7-dimethylaminofluoren
Figure imgf000044_0001
7 g (0,0224 Mol) der in Beispiel XX erhaltenen Verbindung werden mit 5,6 ml
(0,07 mol) einer 30% Formaldehydlösung in 70 ml Methanol vorgelegt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus 1,47 g (0,0224 mol) Natriumcyanoborhydrid und 1,54 g (0,01 12 mol) Zinkchlorid in 70 ml Methanol gegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 140 ml 0,1 N Natronlauge und Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 4,4 g (55% d.Th.) Schmp.: 170-173°C Rf (CH2Cl2): 0,17
Beispiel XXII
(5S)-3-(3-Methoxy-4-iodophenyl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon
Figure imgf000045_0001
Zu einer Suspension von (5S)-(3-Methoxyphenyl)-5-acetylaminomethyl-2- oxazolidinon (J. Med. Chem. 1992, 35; 264 mg, 1,0 mmol), Silberacetat (250 mg, 1,5 mmol), Dichlormethan (30 ml) und Acetonitril (20 ml) wird eine Lösung aus lod (254 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben. Nach 16 h wird mit Wasser und Dichlormethan versetzt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel in Vakuum abgezogen. Ausbeute: 370 mg (95% d.Th.)
1H-NMR (CDC13): δ = 7,70 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 6,60 (dd, 1H); 6,25 (bt, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,05 (t, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,50 - 3,85 (m, 3H); 2,00 (s, 3H).
Analog der Vorschrift des Beispiel XXII werden die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle IV:
Figure imgf000045_0002
Beispiel XXIV
(5S)-3-(4-(2-Fluoro-3-pyridyI)-3 -methoxyphenyl)-5-acetaminomethyl-2- oxazolidinon
Figure imgf000046_0001
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel XXII (780 mg; 2,0 mmol) gelöst in
20 ml DMF, (2-Fluoro-3-pyridyl)trimethylzinn (Tetrahedron 1994, 50, 2454;
926 mg; 2,4 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (83,6 mg;
0,12 mmol) wird mit Kupfer(I)iodid (24,2 mg, 0,18 mmol) versetzt und 17 h bei
40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert, und das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 450 mg (63%)
Rf (CH2Cl2/CH3OH 10: 1) - 0,34
MS (ESI): m/z = 360 (ιM+H+)
1H-NMR (D6-DMSO): 8,20 (m, 2H); 7,95 (t, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,45 (t,
2H); 1,95 (s, 3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIV wurden die in der Tabelle V aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle V:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0002
Beispiel XXVTJJ
(5S)-3-(4-(2-Fluoro-3-pyridyl)-3-hydroxyphenyl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidinon
Figure imgf000047_0001
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel XXIV (285 mg; 0,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei -25°C mit BBr3 (1 M in Dichlormethan, 5,55 ml, 5,55 mmol) versetzt und anschließend weitere 14 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Puffer-Lösung (pH = 7) gegeben, mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert (3 x). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel im Vakuum abgezogen. Ausbeute: 220 mg (79% d.Th.) 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 9,90 (s, 1H); 8,25 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,90 (t, 1H);
7,85 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,10 (t, 1H); 3,70 ( , 1H); 3,35 (m, 2H). In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXVIII werden die in der Tabelle VI aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle VI:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
(5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-hydroxymethyl-oxazohdin-2-on
Figure imgf000049_0001
3,15 g (0,01 mol) der im Beispiel V erhaltenen Verbindung werden in 40 ml THF p a bei -78°C unter Argon vorgelegt Es werden 4 ml (0,01 mol) 2,5 molare Butyllithiumlosung in Hexan und anschließend 1,4 ml (0,01 mol) (R)-Buttersaure- 2,3-epoxypropylester zugetropft Man laßt auf Raumtemperatur kommen und rührt fünf Stunden nach Der Ansatz wird mit gesättigter Ammoniumchloridlosung und Essigester gequencht, zusätzlich mit Dichlormethan / Methanol versetzt und die organische Phase wird abgetrennt Der nach dem Trocknen und Einrotieren erhaltene Ruckstand wird in Methanol verrührt und die erhaltenen Kristalle getrocknet Ausbeute 2 g (71% d Th ) Schmp 230-234°C Rf (L 9 1) 0,5
Analog zum Beispiel 1 konnten die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen aus den entsprechenden Benzyloxycarbonylaminoverbindungen erhalten werden
Tabelle 1:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Beispiel 17
(5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-(methansulfonyloxymethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000051_0002
9,8 g (0,035 mol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden mit 9,6 ml (0,069 mol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan vorgelegt Bei 0°C werden 5 ml (0,065 mol) Methansulfonylchlorid zugetropft und 20 Minuten bei 0°C und fünf Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand zweimal in Dichlormethan / Methanol aufgekocht, die vereinigten Filtrate mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan
/ Methanol 100:2) gereinigt. Ausbeute: 8,3 g (66% d.Th.) Schmp.: 183-186°C Rf (I, 100:2): 0,35
Analog zum Beispiel 17 werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten:
Tabelle 2:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Beispiel 32
(5R)-3-(2-Fluorenyl)-5-azidomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000054_0001
8,23 g (0,023 mol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden mit 1,94 g (0,03 mol) Natriumazid in 27 ml DMF unter Argon zwei Stunden bei 70°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben, und der ausfallende Feststoff isoliert. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Methanol verrieben und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 6,9 g (98% d.Th.) Schmp.: 152-155°C Rf (I, 100:2): 0,75
Analog zu Beispiel 32 werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen synthetisiert:
Tabelle 3:
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Beispiel 47
(5S)-3-(2-Fluorenyl)-5-(amιnomethyl)-oxazolidin-2-on Hydrochlorid
Figure imgf000056_0002
5,48 g (0,0179 mol) der Verbindung aus Beispiel 32 werden in 30 ml Ethylen- glykoldimethylether auf 50°C erwärmt Bei dieser Temperatur werden langsam 2,5 ml (0,021 mol) Trimethylphosphit zugetropft Anschließend wird 30 Minuten bei 100°C nachgeruhrt Nach Zugabe von 3,58 ml 6 N Salzsaure wird nochmals eine Stunde bei 100°C nachgeruhrt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle weden isoliert, mit Methanol / Ether versetzt, isoliert und nochmals mit Methanol verrieben Ausbeute 3,5 g (48% d Th ) Schmp 293-296°C (unter Zersetzung) Rf (I, 9 1) 0,29
Die saulenchromatographische Reinigung der Mutterlauge liefert nochmals 800 mg des freien Amins (12%), Schmp 173-175°C
Analog zum Beispiel 47 werden die Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt Tabelle 4:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Beispiel 62
(5S)-3-(2-Fluorenyl)-5-(chlor-acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000058_0002
316 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 werden mit 0,3 ml (2,2 mmol)
Triethylamin in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und 0,08 ml (1 mmol) Chlor- acetylchlorid zugetropft. Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit Wasser und Dichlormethan versetzt, die organische Phase abgetrennt und ein- rotiert Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan / Methanol 100 5) gereinigt Das erhaltene Produkt wird in Dichlormethan / Ether verrieben Ausbeute 216 mg (60% d.Th ) Schmp • 208-210°C Rf (I, 100 5) 0,43
Analog zum Beispiel 62 werden bei der Umsetzung der Amine (Beispiele 27-39) mit den angegebenen Acetylierungsmitteln die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 5:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
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Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Beispiel 115
(5S)-3-(5,5-Dioxo-2-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000068_0001
102 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 werden mit 202 mg (0,45 mmol) Monoperoxyphthalsäure Magnesiumsalz in 20 ml Chloroform 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird drei Stunden bei Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogensulfit- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 100:5) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden nochmals mit Ether verrührt. Ausbeute: 50 mg (45% d.Th.) Schmp.: 203-206°C Rf (I, 100:5): 0,26
Beispiel 116
(5S)-3-(5-Oxo-2-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000068_0002
Zu 67,2 mg (0,314 mmol) Natrium-meta-periodat in 0,7 ml Wasser werden bei 0°C 102 mg (0,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96 gegeben Es wird 1 ml Methanol zugesetzt und drei Stunden bei 0°C gerührt Nach Zugabe von 1 ml Chloroform und 1 ml Methanol wird vier Tage bei Raumtemperatur gerührt Es werden nochmals 67 mg Natriumperiodat in 2 ml Wasser zugegeben und nochmals zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan / Methanol 100 5) chromatographiert Das Produkt wird abschließend mit Ether verrieben Ausbeute 32 mg (29% d.Th.) Schmp . 130-132°C Rf (I, 100 5) 0,2
Beispiel 117
(5S)-3-(7-Brom-2-fluorenyl)-5-(tert butoxycarbonyl-amιnomethyl)-oxazohdm-2-on
Figure imgf000069_0001
5,6 g (0,0142 mol) der Verbindung aus Beispiel 56 werden mit 2,13 ml (0,016 mol) Triethylamin in 140 ml Wasser vorgelegt und anschließend 3,4 g (0,016 mol) Pyrokohlensauredi-tert -butylester in 70 ml THF zugegeben Es wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Essigester versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert Das Rohprodukt wird mit Ether verrieben
Ausbeute 6,4 g (98% d Th ) Schmp 158-160°C Rf (I, 100 2) 0,45 Beispiel 118
(5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(tert.butoxycarbonylaminomethyl)-oxazolidin- 2-on
Figure imgf000070_0001
3,3 g (7,2 mmol) der in Beispiel 1 17 erhaltenen Verbindung werden mit 1,8 g
(12,24 mmol) Diethyl-(3-pyridyl)boran und 247 mg (0,2 mmol) (Tetrakis- triphenylphosphin)palladium in 40 ml Dioxan eine Stunde bei Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 5 ml 2 M Natriumcarbonati ösung wird weitere 15 Stunden gekocht. Der abgekühlte Ansatz wird einrotiert, der Rückstand in Dichlormethan mit wenig Methanol aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 100:5) chromatographi ert. Ausbeute: 2,3 g (69% d.Th.) Schmp.: 213-215CC Rf (I, 100:5): 0, 19
Beispiel 119
(5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on Dihydrochlorid
Figure imgf000070_0002
2,3 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 18 werden in 40 ml Dioxan und 7,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdekantiert, der Rückstand mit Methanol / Ether verrieben, und die Kristalle werden isoliert. Ausbeute: 1,8 g Schmp.: >260°C Rf (I, 2: 1): 0,4
Beispiel 120
(5S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5-(propionyl-aminomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000071_0001
300 mg (0,7 mmol) der in Beispiel 119 erhaltenen Verbindung werden mit 0,34 ml (2,5 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei ca. 5°C werden
0,06 ml (0,7 mmol) Propionylchlorid zugegeben und eine Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird direkt an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan / Methanol 100:5) chromatographiert.
Ausbeute: 186 mg (64% d.Th.) Schmp.: 240-242°C
Rf (I, 100:5): 0,27
Analog zur Umsetzung des Beispiel 120 werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen synthetisiert:
Tabelle 6:
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0002
Beispiel 124
(5 S)-3-[7-(3-Pyridyl)-2-fluorenyl]-5 -(acetyl aminomethyl)-oxazolidin-2-on Hydrochlorid
147 mg (0,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 werden in 4 ml Dichlormethan und 4 ml Dioxan gelost und mit 1 ml 4 M Salzsaurelosung in Dioxan versetzt Nach 15 Stunden wird einrotiert, der Ruckstand mit Methanol verrieben und mit Ether kristallisiert Ausbeute 13 1 mg (89% d Th ) Schmp 218-220°C Beispiel 125
(5S)-3-(S,S-Dιoxo-3-dibenzothiophenyl)-5-(acetylaminomethyl)-oxazolidin-2-on
Figure imgf000073_0001
Analog zum Beispiel 121 wird bei der Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 107 die Titelverbindung erhalten
Ausbeute 82% Schmp 238-240°C Rf (I, 100 5) 0,26
Beispiel 126
(5S)-3-(Benzo[4,5]furo[2,3-b]pyridin-7-yl)-5-acetylamino-methyl-2-oxazolidinon
Figure imgf000073_0002
Eine Mischung der Verbindung aus Beispiel XXVII (205 mg, 0,6 mmol) und Cs2C03 (580 mg, 1,8 mmol) in DMF (10 ml) wird 3 h bei 40°C gerührt Anschließend wird das DMF im Vakuum abgezogen, der Ruckstand mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Dichlormethan gerührt und abfiltiert
Ausbeute 74 mg (40% d Th ) Rj (Dichlormethan / Methanol = 10 1) = 0,30 MS (Cl) 326 (M+H+) 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 8,55 (dd, IH); 8,40 (dd, lh); 8,30 (bt, IH); 8,20 (d, IH); 7,65 (dd, lh); 7,45 (dd, IH); 4,75 (m, IH); 4,30 (t, IH); 3,85 (dd, IH); 3,45 (t, IH); 1,98 (s, 3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 126 werden die in der Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 7:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000075_0001
in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2,
O-SO2R3, -(CO)aNR4R5 , D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
RJ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
oder R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8' P(O)(OR9)(OR10) oder
-SO2-Rπ bedeutet,
woπn
R Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet.
10 oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
15 oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet,
20 worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
25 oder R einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R11 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
O O
II
D die Gruppe — C-O— oder -s- bedeutet, o
R Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
für einen Rest der Formel
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
steht,
worin
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy,
Carboxyl, Cyano, Halogen, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi, Alkoxy oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR R1 bedeuten,
worin
R1 und R gleich oder verschieden sind und die oben ange-
1 1 *7 gebene Bedeutung von R und R haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR , O-SO2R3, -(CO)aNR4R5, D-R6 oder -CO-R7 steht,
worin R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ter - Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder -SO2-R1 1 bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR12R13 bedeutet, woπn
R 2 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R Isoxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
3 Kohlenstoff atomen bedeuten,
Rπ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
O ©
D die Gruppe — c-O— oder — S — bedeutet,
O
R6 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
für einen Rest der Formel
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
steht,
worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl,
Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten, woπn
R1 und R gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R und R haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Azido, Hydroxy oder für eine Gruppe der Formel -OR2, O-SO2R3, -(CO)aNR4R5 oder -CO-R7 steht,
worin
R2 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R3 Methyl, Ethyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
oder
R4 oder R5 eine Gruppe der Formel -CO-R8, P(O)(OR9)(OR10) oder
-SO2Rn bedeutet,
worin
R8 Cyclopropyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist oder Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Wasserstoff bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
1 1 1 eine Gruppe der Formel -NR R bedeutet,
worin
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 Isoxazolyl, Furyl, Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet,
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R1 Methyl oder Phenyl bedeutet,
R7 Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
für einen Rest der Formel
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
steht
worin
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder die CO-, CH2-, SO- oder SO2-Gruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR14, C=NR15 oder -C=N-NR16R17 bedeutet,
worin
R14, R , R und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, L und M gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Carboxyl, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Formyl, Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkenyi oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR18R19 bedeuten,
worin
R18 und R19 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von
Figure imgf000085_0001
haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Stereoisomere und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall R1 = OH, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NH-CO2-X (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Carboxylschutzgruppe, vorzugsweise für Benzyl steht,
mit Epoxiden der allgemeinen Formel (III)
O ZΛ * Y (III) in welcher
Y für Cj-C8-Alkoxycarbonyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt,
oder
[B] im Fall R1 ≠ OH
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000086_0001
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (Cj-C^-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000086_0002
in welcher
A und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)
Figure imgf000087_0001
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
diese in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-Alkyl-O)3-P oder PPh3, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
Figure imgf000087_0002
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (IV)
R20-CO-R7 (IV)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R20 für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR6 steht, in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (le)
Figure imgf000088_0001
in welcher
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall, daß A für einen der oben aufgeführten Reste
Figure imgf000088_0002
steht,
Figure imgf000088_0003
zunächst die Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000089_0001
durch Umsetzung mit 2-Fluoro- oder Chloro-pyridyltrimethylzinn- Verbindungen in Anwesenheit des Systems Bis(triphenylphosphin)palladium- (IΙ)chlorid / Cu(I)iodid in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000089_0002
in welcher
Q für 2-Fluor- oder 2-Chlor-substituiertes Pyridyl steht,
überführt,
anschließend die Methoxygruppe in die freie Hydroxyfunktion überführt und in einem letzten Schritt eine Cyclisierung durchführt,
und im Fall E = SO2 oder SO ausgehend von den entsprechenden amingeschützen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit E = S eine Oxidation nach üblichen Methoden durchführt,
und im Fall L und/oder M = Pyridyl ebenfalls ausgehend von den entsprechenden geschützten, bromierten Aminen der allgemeinen Formel (I) eine Umsetzung mit Dialkyl-pyridylboranen durchführt,
und gegebenenfalls die einzelnen Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und/oder einführt.
Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln. - oö -
6. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.
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