KR100301269B1

KR100301269B1 - 치환된옥사진및티아진옥사졸리디논항균물질

Info

Publication number: KR100301269B1
Application number: KR1019960701191A
Authority: KR
Inventors: 마이클 알. 바르바친; 스티븐 제이. 브릭크너; 더글라스 케이. 헛친슨
Original assignee: 로렌스 티. 마이젠헬더; 파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-08-16
Publication date: 2001-10-22
Also published as: NL300079I1; JP3176630B2; ATE185804T1; PH31634A; EP0717738B1; SI0717738T1; DE69421285D1; CA2168560A1; AU7557094A; DE10299007I2; GR3031809T3; CA2168560C; NZ271805A; ES2139093T3; MY115155A; DK0717738T3; AU687866B2; DE10299007I1; CN1057087C; WO1995007271A1

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

X 는 O, S, SO, SO₂, SNR¹⁰또는 S(O)NR¹⁰이고; R 은 (a) 수소, (b) F, Cl, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈아실옥시 및 -O-CH₂-Ph로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₈알킬, (c) C₃-C₆사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C₁-C₈알킬아미노, (f) C₁-C₈디알킬아미노 또는 (g) C₁-C₈알콕시이고; R¹은 H 이나, 단 X 가 O 일때는 H, CH₃, CN, CO₂H, CO₂R 또는 (CH₂)mR¹¹(여 기에서 m 은 1 또는 2 이다)일 수 있고; R²는 독립적으로 H, F 또는 Cl이고; R³는 H 이나, 단 X 가 O 이고 R¹이 CH₃일때는 H 또는 CH₃일 수 있고; R¹⁰은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬(이는 클로로, 플루오로, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노 또는 C₁-C₈디알킬아미노로 치환된 것일 수 있다) 또는 p-톨루엔설포닐이고; R¹¹은 수소, OH, OR, OCOR, NH₂, NHCOR 또는 N(R¹⁰)₂이고; n 은 0, 1 또는 2 이다.

상기 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논 유도체는 중복-내성 스타필로코치(Staphylococci), 스트렙토코치(Streptococci) 및 엔테로코치(Enterococci)와 같은 그람-양성 호기성 세균 뿐만 아니라, 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)및 클로스트리디아 종(Clostridia spp.)들과 같은 혐기성 미생물, 및 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacaterium avium) 및 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.)과 같은 내산성 미생물을 비롯한 다수의 인간 및 가축의 병원균에 대해 효과적인, 유용한 항균제이다.

Description

[발명의 명칭]

치환된 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논 항균물질

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

본 발명은 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 중복-내성 스타필로코치(Staphylococci), 스트렙토코치(Streptococci) 및 엔테로코치(Enterococci)와 같은 그람-양성 호기성 세균 뿐만 아니라, 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)및 클로스트리디아 종(Clostridia spp.)과 같은 혐기성 미생물, 및 마이코박테리움 튜베르큘로시 스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 및 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.)과 같은 내산성 미생물을 비롯한 다수의 인간 및 가축의 병원균에 대해 효과적인, 유용한 항균제이다.

[관련 정보]

본 발명의 화합물은 원위 질소 원자가 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 설프이미도일 또는 설폰이미도일로 치환된 것을 제외하고 하기의 공보들에 개시된 것들과 같은 고리 구조를 함유하는 피페라진과 유사하다.

본 발명의 화합물은, 전형적으로 비치환된 피페라지닐 옥사졸리디논 화합물이 유용한 항균 활성을 거의 갖지 않는 반면, 상응하는 옥사진 및 티아진 유도된 옥사졸리디논에 대해 관찰된 활성은 높다는 것이 독특하다.

PCT/US93/03570 출원에는 치환된 디아진 잔기를 함유하는 옥사졸리디논 및 항균제로서 그의 용도가 개시되어 있다.

PCT/US92/08267 출원에는 항균제로서 유용한 치환된 아릴 및 헤테로아릴-페닐-옥사졸리디논이 개시되어 있다.

PCT/US89/03548 출원에는 항균제로서 유용한 5'-인돌리닐-5β -아미도메틸옥사졸리디논, 3-(융합된-고리 치환된)페닐 -5β -아미도메틸옥사졸리디논, 및 3-(질소 치환된)페닐-5β -아미도메틸옥사졸리디논이 개시되어 있다.

다양한 옥사졸리디논을 개시하고 있는 다른 문헌들로는 미국 특허 제4,801,600호 및 제4,921,869호, 그레고리(Gregory W.A.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 32, 1673-81(1989); J. Med. Chem., 33, 2569-78(1990)], 왕(Wang C.) 등의 문헌[Tetrahedron, 45, 1323-26(1989)] 및 브리텔리(Brittelli et al.) 등의 문헌 [J. Med. Chem.,, 35, 1156(1992)]이 있다.

유럽 특허 공보 제352,781호에는 페닐 및 피리딜 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다

유럽 특허 공보 제316,594호에는 3-치환된 스티릴 옥사졸리디논이 개시되어 있다.

유럽 특허 공보 제312,000호에는 페닐메틸 및 피리디닐메틸 치환된 페닐 옥사졸리디논이 개시되어 있다.

[발명의 개요]

하나의 태양으로, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다;

상기 식에서,

X 는 O, S, SO, SO₂, SNR¹⁰또는 S(O)NR¹⁰이고;

R 은 (a) 수소,

(b) F, Cl, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈아실옥시 및 -O-CH₂-Ph로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₈알킬,

(c) C₃-C₆사이클로알킬,

(d) 아미노,

(e) C₁-C₈알킬아미노,

(f) C₁-C₈디알킬아미노 또는

(g) C₁-C₈알콕시이고;

R^l은 H 이나, 단 X 가 O 일때는 H, CH₃, CN, CO₂H, CO₂R 또는 (CH₂)_mR¹¹(여기에서 m 은 1 또는 2 이다)일 수 있고,

R²는 독립적으로 H, F 또는 Cl이고;

R³는 H 이나, 단 X 가 O 이고 R₁이 CH₃일때는 H 또는 CH₃일 수 있고,

R¹⁰은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬(이는 클로로, 플루오로, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노 또는 C₁-C₈디알킬아미노로 치환된 것일 수 있다) 또는 p-톨루엔설포닐이고;

R¹¹은 수소, OH, OR, OCOR, NH₂, NHCOR 또는 N(R¹⁰)₂이고,

n 은 0, 1 또는 2 이다.

n 이 0일때 바람직한 화합물은

(a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(b) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1,1-디옥소티아졸리딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소티아졸리딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는

(d) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-옥사졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드이다.

n 이 1일때 바람직한 화합물은

(a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(b) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(d) (S)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(e) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(f) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-[(p-톨루엔설포닐)이미노]티오모르폴린-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(g) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]하이드록시아세트아미드;

(h) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]포름아미드;

(i) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메틸 카바메이트; 또는

(j) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]디클로로아세트아미드이다.

n 이 2일때 바람직한 화합물은

(a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(b) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1,1-디옥소헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;

(c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소 헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는

(d) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-(헥사하이드로옥스아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드가 있다.

또다른 태양으로, 본 발명은 미생물 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 일반식(I)의 화합물을 투여하여 상기 환자의 미생물 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물을 경구, 비경구 또는 국소적으로 약학 조성물로 투여할 수 있다 바람직하게는, 상기 화합물을 약 0.1 내지 약 100mg/체중kg/일, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50mg/체중kg/일의 양으로 투여한다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 옥사진 및 티아진 옥사졸리디논을 개시한다. 상기 화합물은 특히 중복-내성 스타필로코치, 스트렙토코치 및 엔테로코치와 같은 그람-양성 호기성 세균 뿐만 아니라, 박테로이데스 종 및 클로스트리디아 종들과 같은 혐기성 미생물, 및 마이코박테리움 튜베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 및 마이코박테리움 종과 같은 내산성 미생물을 비롯한 다수의 인간 및 가축의 병원균에 대해 효과적인, 유용한 항균제이다.

다양한 탄화수소 함유 잔기의 탄소 함량은 상기 잔기중의 최소 및 최대 탄소원자수를 표시하는 접두사에 의해 나타낸다, 즉 접두사 C_i-C_j는 정수 "i" 내지 정수 "j" 로 존재하는 탄소원자수를 정의한다.

따라서, C₁-C₃알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 지칭하고; Cl-C₈알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체 형태이다.

용어 C₁-C₈알킬아미노는 아미노 잔기(-NH-)를 함유하는 탄소수 1 내지 8의 하나의 알킬 잔기를 의미한다. 용어 C₁-C₈디알킬아미노는 아미노 잔기를 함유하는 탄소수 1 내지 8의 2개의 알킬 잔기, 예를 들어 프로필아미노 및 디프로필아미노를 각각 의미한다. C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₄알킬 그룹은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노, C₁-C₈디 알킬아미노 또는-O-CH₂Ph(이때 "Ph" 는 페닐이다)로 임의로 치환될 수 있다. "아실옥시"는 메틸카바메이트, 에틸카바메이트 등과 같은 그룹이다 상기와 같은 임의로 치환된 C_l-C₈알킬 그룹은 1-클로로프로필, 1-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 1-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 1-메톡시프로필, 1-옥틸옥시프로필, 1-아미노프로필, 1-아미노옥틸, 1-부틸아미노프로필, 1-디부틸아미노프로필 등을 포함할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염이란 본 발명 화합물의 투여에 유용한 산 부가염을 의미하며, 염기성 그룹이 존재하는 경우 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말리에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트르산, 2-하이드록시에틸 설포네이트, 푸마레이트 등이 포함된다. 이들 염은 수화된 형태일 수도 있다.

비치환된 벤젠 고리이외에, 벤젠 고리를 불소 또는 염소 계열의 하나 이상의 할로겐 원자로 치환시킬 수 있다. 따라서, R²기는 독립적으로 다양한 치환 패턴의 수소원자 또는 할로겐 원자일 수 있다.

R²치환체는 바람직하게 둘다 불소, 보다 바람직하게 불소 및 H 이다.

본 발명에 특허청구된 화합물의 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치의 바람직한 절대 배위는 일반식(I)에 나타낸 바와 같다. 상기 절대배위를 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명 시스템하에서 (S) 라 칭한다. 항균적으로 활성인 것은 이 (S)-거울상 이성질체이다.

라세미 혼합물은 순수한 (S)-거울상 이성질체와 동일한 방식으로 동일한 목적에 유용하나; 차이점은 동일한 항균 효과를 생성시키기 위해서는 두배의 라세미 물질을 사용해야 한다는 것이다. 일반식(I) 화합물의 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리 시스템을 적당히 변경시켜, 예를 들어 두번째 키랄 중심(H 가 아닌 R¹)을 결합시켜 부분입체 이성질체가 생성됨은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이들 라세미체 및 거울상 이성질체 풍부 형태의 부분입체 이성질체들도 또한 본 발명의 일반식(I) 화합물의 범위내에 있다.

광학적으로 순수한 물질을, 예를 들어 중간체 아민으로부터의 부분입체 이성질체성 염을 적합한 광학 활성산, 예를 들어 디벤조일 타르트레이트 또는 10-캄포르설폰산으로 선택적으로 결정화시킨 다음 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 아민을 수득함으로써 라세미 혼합물로부터 어느 하나를 분리시킬 수 있다.

순수한 거울상 이성질체 형태의 일반식(I)의 옥사졸리디논의 바람직한 제조 방법을 차트 1 및 2에 도시하였다.

차트 1에 나타낸 바와 같이, 일반식 1의 옥사진 및 티아진, 예를 들어 티아졸리딘(R^l=H, X=S, n=0), 옥사졸리딘(R^l=H, X=O, n=0), 모르폴린(R^l=H, X=0, n=1), 티오모르폴린(R^l=H, X=S, n=1), 치환된 모르폴린(R^l=H가 아님, X=0, n=1), 헥사하이드로-1,4-티아제핀(R^l=H, X=S, n=2), 헥사하이드로-1,4-옥사제핀(R^l=H, X=0, n=2), 또는 치환된 헥사하이드로-1,4-옥사제핀(R^l=H가 아님, X=0, n=2)을 환류온도에서 적합한 염기(예: N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에 적합한 용매(예: 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에틸 아세테이트)중에서 작용화된 니트로벤젠 2(Y=할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트)와 반응시켜 부가물 3을 수득한다 경우에 따라, 1의 R¹측쇄를 적합한 보호 그룹(들), 예를 들어 벤질 또는 그린(Greene, TW.) 및 우츠(Wuts, P.G.M.)의 문헌["유기 합성에서의 보호 그룹", 2nd ed., John Wiley & Sons, New York(1991)]에 개시된 다른 변체들(이들은 상기 합성에서 나중에 제거된다)로 보호한다. X 가 0일때, 3의 니트로기를 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 수소화(기체형태로 공급된 수소 또는 암모늄 포르메이트를 통해 간접적으로 공급된 수소)에 의해 환원시킨다. 한편으로, 및 바람직하게 X 가 S인 경우에, 3의 니트로기를 상온에서 테트라하이드로푸란중의 수성 나트륨 하이드로설파이트의 작용에 의해 환원시켜 아닐린 4를 수득할 수 있다. 이어서 상기 아닐린 4을 표준 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 변형 조건들을 사용하여 그의 벤질(R⁴=CH₂Ph) 또는 메틸(R⁴=CH₃) 우레탄 유도체 5로 전환시킨다. 이어서 우레탄 5를 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매중에서 -78 내지 -40℃와 같은 적합한 온도에서 n-부틸리튬 또는 LiN(SiMe₃)₂와 같은 적합한 염기로 탈양자화시켜 리튬화된 중간체를 수득하고, 이를 시판되는 (-)-(R)-글리시딜 부티레이트로 처리한다. 이어서 상온으로 가온시켜 거울상 이성질체 풍부 형태의 하이드록시메틸-치환된 옥사졸리디논 6을 직접 수득한다. 이어서 화합물 6을 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드/피 리딘 또는 메탄설포닐 클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드/피리딘의 작용에 의해 상응하는 메실레이트 7(R⁵=메탄설포닐) 또는 아릴 설포네이트 7(R⁵=ArSO₂, 예를 들어 P-톨루엔설포닐)로 전환시킨다. 이어서 생성된 설포네이트 유도체 7을 임의로 18-크라운-6과 같은 촉매의 존재하에 50 내지 90℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 비양성자성 용매중의 나트륨 또는 칼륨 아지드와 같은 아지드 공급원과 반응시켜 아지드 8(R⁶=N₃)를 수득한다. 이어서 상기 아지드를 에틸 아세테이트 또는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 탄소상 팔라듐 또는 백금 촉매로 수소화에 의해 환원시켜 상응하는 아민 8(R⁶=NH₂)을 수득한다. 한편으로, 상기 아지드를 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중의 트리페닐포스핀과 같은 3가 인 화합물로 처리한 다음 물을 가하여 환원시킬 수 있다. 한편으로, 상기 메실레이트 또는 아릴 설포네이트를 환류하 또는 다른 적합한 용매중에서 아세토니트릴중 칼륨 프탈이미드로 치환시킬 수 있다. 이어서 상기 프탈이미드 8(R⁶=프탈이미드)를 환류 에탄올중의 수성 메틸 아민을 가하여 탈보호시켜 아민8(R⁶=NH₂)을 수득한다. 한편으로, 상기 아민 8을 수산화 암모늄으로 처리하여 이소프로판올 또는 THF중에서 환류시킴으로써 메실레이트 7로부터 직접 수득할 수도 있다. 이어서 아민 8을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 반응들에 의해 아실화시켜 일반식 9의 옥사졸리디논을 수득한다. 예를 들어, 상기 아민을 -30 내지 30℃범위의 온도에서 피리딘과 같은 염기성 용매중의 산 염화물 또는 무수물과 반응시켜 아실화된 화합물 9(R=임의로 치환된 알킬)을 수득할 수 있다. 본 발명의 범위내에 있는 다른 아실기들을 표준 아실화 기법, 예를 들어 마치 (March, J.)의 문헌["진보된 유기 화학", 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1985, P370-375]의 기 법 에 의해 아민 8(R⁶=NH₂)에 쉽게 부가시켜 9의 추가의 예를 제공할 수 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이 시점에서,분지된 모르폴린 또는 헥사하이드로-1,4-옥사제핀 동족체(X=O)의 R^l측쇄상에 첨가된 임의의 보호 그룹은 예를들어 그린 및 우츠의 문헌["유기합성에서의 보호 그룹", 2nd ed., John Wiley & Sons, New York(1991)]에 개시된 적합한 조건을 사용하여 제거된다 일반식 9의 화합물은 본 발명의 주제인 일반식(I)의 옥사진-및 티아진-치환된 옥사졸리디논 항균제의 예를 나타낸다.

차트 2에 나타낸 바와 같이, 일반식(I)의 항균제의 예인 티아졸리딘-함유 또는 티오모르폴린-함유 옥사졸리디논 10(및 또한 헥사하이드로-1,4-티아제핀-함유 변체)을 차트 2에 나타낸 일반식(I)의 추가의 화합물들로 추가로 가공할 수 있다. 구체적으로, 10을 물 및 메탄올의 혼합물중의 나트륨 메타페리오데이트를 사용하여 상응하는 설폭사이드 11(X=설피닐)로 산화시킬 수 있다. 또한, 화합물 10 또는 11을 수성아세톤중의 옥손 또는 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 촉매량의 오스뮴테트록사이드로 처리하여 설폰 12(X=설포닐)로 산화시킬 수 있다. 설파이드 10을 또한 설필이민 13(X=설프이미도일)으로 전환시킬 수도 있다. 예를 들어 10을 헥사데실트리부틸-포스포늄 브로마이드와 같은 적합한 상 전달 촉매의 존재하에 디클로로메탄중의 클로르아민-T 트리하이드레이트로 처리하여 화합물 13(R¹⁰=p-톨루엔설포닐)을 수득한다.

추가의 설필이민을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 오애(Oae, S.) 및 후루카와(Furukawa, N.)의 문헌["설필이민 및 관련 유도체"; American Chemical Society, Washington, D.C., 1983]에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 설폭스이민 유도체 14(X=설폰이미도일)를 또한 설폭사이드 11 및 설필이민 13의 추가의 가공에 의해 수득할 수 있다.

이러한 변환에 대한 다수의 방법 및 편법들을 하기 문헌들로부터 얻을 수 있다: (1) 존슨(Johnson, C.R.)의 문헌["유기 화학의 이해", Jones, N.,ed., Pergamon Press: Oxford, 1979, Vol. 3, Chapter 11.11], (2) 존슨의 문헌[Aldrichimica Acta, 1985, 18, 3-4] 및 그의 인용 문헌, (3) 존슨 및 라베르그네(Lavergne, O.)의 문헌[J. Org. Chem. 1989, 54, 986-988] 및 그의 인용 문헌, (4) 존슨 및 리가우(Rigau, J.J.)의 문헌[J. Org. Chem, 1968, 33, 4340-4343], 및 (5) 오애 및 후루카와의 문헌["설필이민 및 관련 유도체", American Chemical Society, Washington, D.C., 1983, p297-317] 및 그의 인용 문헌. 예를 들어, N-토실설필이민 13(R¹⁰=p-톨루엔설포닐)을 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에서 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 혼합물중의 수성 차아염소산 나트륨으로 산화시켜 N-토실설폭스이민 14(R¹⁰=p-톨루엔설포닐)을 수득한다. 14의 토실기를 예를 들어 농황산을 사용하는 산성 조건하에서 제거하여 14(R¹⁰=H)를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 설폭스이민 질소를 상기 참고문헌에 기술된 선택된 조건하에서 추가로 알킬화, 아실화 또는 설포닐화시켜 설폭스이민 14의 추가의 예를 제공하며, 이것도 또한 본 발명에 특허청구된 일반식(I)의 항균제이다. 상기 설폭사이드 11를 설폭스이민 14로 전환시키기 위한 전형적인 공정을 상기 바로 앞에서 열거한 참고 문헌들에서 알 수 있다. 예를 들어, 11을 존슨 등의 문헌[J. Org. Chem. 1974, 39, 2458-2459]에 기술된 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 O-(메시틸설포닐하이드록실아민)과 반응시켜 상응하는 설폭스이민 14(R¹⁰=H)를 수득한다. 상기 기술한 바와 같은 설폭스이민 질소의 작용화로 14의 추가의 예를 얻는다. 한편으로, 11을 상기 존슨 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4287-4291]에 개시된 바와 같이 라니 구리와 같은 적합한 촉진제의 존재하에 메탄올 또는 메탄올/디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 p-톨루엔설포닐 아지드와 반응시켜 N-토실설폭스이민 14(R¹⁰=p-톨루엔설포닐)을 수득한다. 상기 기술한 바와 같이, 토실 그룹을 제거하고 또다른 그룹으로 치환시켜 설폭스이민 14의 추가의 예를 수득한다.

상기 개시된 합성 공정이 사실상 단지 전형적이고 또다른 조건들, 예를 들어 R¹이 H가 아닌 치환된 모르폴린이 공지되어 있음(1988년 10월 23일에서 26일에 걸쳐 캘리포니아주 로스앤젤레스에서 개최된 제 28회 대륙간 과학 컨퍼런스에서의 아라키(Araki, K.)등의 포스터 초록 제947호; 및 JP 03,291,274, JP 03,148,276, JP 03,066,688, JP 03,048,682, JP 02,019,380, JP 02,115,182 및 EP 311,948)은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다 R¹이 H가 아닌 치환된 헥사하이드로-1,4-옥사제핀의 합성은 아라키 등의 JP 02,115,181에 따르며, n이 0인 경우에 대해서는 오창현(Oh, Chang-Hyun) 등의 문헌[J. Antibiotics, 47, 126-128(1994)]을 참조할 수 있다.

이들 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 의해 인간 및 다른 온혈 동물들, 예를 들어 가축들의 미생물 감염의 치료에 유용하다. 예로서, 본 발명이 가축에 유용할 수 있는 경우는 유선염의 치료이다.

본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 고체 또는 액체의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 보조제 및 부형제와 표준 및 통상적인 기법을 사용하여 배합시킴으로써 제조할 수 있다. 고체 형태의 조성물로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 사세 및 좌제가 있다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다 불찰성 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈 물질, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 있다 액체형태의 조성물에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를 들어, 선택적으로 적합한 통상의 착색제,풍미제, 안정화제 및 증점제를 함유하는 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌글리콜 시스템에 용해된 본 발명 화합물의 용액을 제공할 수도 있다.

바람직하게는,통상적인 기법을 사용하여 활성 성분,즉 본 발명에 상응하는 일반식(I)의 화합물을 유효량 또는 적정량으로 함유하는 단위 투여 형태의 약학 조성물을 제공한다.

상기 약학 조성물 및 그의 단위 투여형태중의 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 양을 특정 용도, 특정 화합물의 효능, 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화시키거나 또는 조정할 수도있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 상기 조성물의 0.5 내지 90중량% 범위일 것이다.

세균 감염으로 진단될 수 있는 인간 및 다른 동물과 같은 환자의 세균 감염의 치료 또는 박멸을 위한 치료학적 용도에서, 상기 화합물 또는 그의 약학 조성물을, 항균적으로 효과적인 농도, 즉 치료중인 동물중의 활성 성분의 양 또는 혈중 농도를 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 비경구 및/또는 국소적으로 투여할 것이다. 일반적으로, 상기와 같은 활성성분의 항균적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 100mg/체중 kg/일, 더욱 바람직하게는 약 3.0내지 약 50mg/체중kg/일의 범위일 것이다. 상기 투여량을 환자의 요구사항, 치료하려는 세균 감염의 중증도, 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변화시킬 수도 있음은 물론이다. 또한, 투여되는 초기 투여량을 목적하는 혈중 농도를 신속히 얻기 위해서 상기 상한선 이상으로 증가시키거나,또는 상기 초기 투여량을 최적량보다 적게 투여할 수 있으며, 1일 투여량을 특정 상황에 따라 치료 도중에 점진적으로 중가시킬 수도 있다. 필요에 따라, 상기 1일 투여량을 또한 분할 용량, 예를 들어 하루에 2회 내지 4회로 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 비경구, 즉 주사, 예를들어 정맥 주사에 의해, 또는 다른 비경구 투여 경로에 의해 투여한다.

비경구 투여를 위한 약학 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 주사용수, 및 예를 들어 약 3.5 내지 7의 pH를 갖는 적합하게 완충된 등장액을 제공하는 완충액에 용해된 가용성 염(산 부가염 또는 염기 염)으로서 약학적으로 허용가능한 양의 일반식(I)에 따른 화합물을 함유한다. 적합한 완충제로는 예를 들어 트리나트륨 오르토포스페이트, 나트륨 비카보네이트, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일반식(I)에 따른 화합물은 일반적으로 용액 1㎖당 약 1mg 내지 약 400mg 범위의 약학적으로 허용가능한 주입가능한 농도를 제공하기에 충분한 양으로 상기 담체에 용해될 것이다. 생성된 액체 약학 조성물을 상기 언급한 항균 유효 투여량이 수득되도록 투여할 것이다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 고체 및 액체 투여형태로 경구 투여하는것이 유리하다.

국소 치료로서 유효량의 일반식(I) 화합물을 환자 피부의 치료부위에 적용시킬 수 있는 약학적으로 허용가능한 겔 또는 크림 비히클과 혼합한다. 이러한 크림 및 겔의 제조는 당해 분야에 잘 공지되어있으며 침투 증진제를 포함할 수 있다.

항균 활성은 쥐 분석 공정을 사용하여 생체내에서 시험하였다. 여러 그룹의 암컷 마우스(각각 18 내지 20g의 6마리의 마우스)에게, 사용직전에 해동시키고 4% 양조 효모와 함께 뇌 심장 주입물에 현탁시키거나(스타필로코커스 아우레우스) 또는 뇌 심장 주입물(스트렙토코커스 스페시즈)에 현탁시킨 스타필로코커스 아우레우스 세균을 복강내 주사하였다. 약물당 6회 투여 수준의 항균 치료제를 경구 삽관 또는 피하 경로에 의해 감염시킨 후 1시간 및 5시간째에 투여하였다. 6일간 매일 생존을 관찰하였다. 치사율을 기준으로 한 ED₅₀값을 프로빗 분석을 사용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물을 대조군으로서의 반코마이신과 비교하였다. 데이타를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

^A생체외에서 미생물을 죽이거나 또는 그의 생육을 억제하는데 필요한 약물의 최저 농도

^B군주 표시

^C이소니아지드는 튜베르큘로시스 시험을 위한 대조용 약물이고 아지쓰로마이신은 마이코박테리움 아비움 시험을 위한 대조용 약물이다.

표 2에 기록한 생체외 활성은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 표준희석법에 의해 수행하였다. 간단하게, 일련의 2배 희석된 항생제를 묽게 제조하고, 표준 분량의 마이코박테리아 증식 배지를 약물 분액에 가한다. 상기 배지에 표준화된 마이코박테리아 세포 현탁액을 접종하고, 이어서 적합한 조건하에서 배양시킨다. 배양에 이어서, 최소 억제 농도(MIC)를 가시적인 관찰에 의해 측정한다. MIC 는 마이코박테리아의 생육을 억제하는데 필요한 최저 약물 농도(㎍/㎖)로 정의한다.

[표 3]

^A생육가능한 엠. 튜베르큘로시스의 기관-계수 측정을 감염된 마우스의 치료 1달후에 수행하였다.

^B감염은 되었지만 치료되지는 않은 동물을 음성(비치료) 대조군으로 하였다.

^C이소니아지드(양성 대조군 약물)를 25mg/kg으로 경구 투여한 반면 3개의 시험 약물들은 100mg/kg으로 투여하였다.

표 3의 생체내 데이타는 1x10⁷개의 생육가능한 엠. 튜베르클로시스(에드만(Erdman) 균주)를 정맥내 감염시킨 CD-1 마우스로부터 얻었다. 24시간이 지난 후에 약물 치료를 개시하였다. 상기 모든 약물들은 4주간 매일 2회씩 경구 위관 영양에 의해 투여하였다. 치료 끝에, 생육가능한 세포수를 비장 및 폐의 균질물로부터 측정하였다.

[실시예 1]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

[단계 1: 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)티오모르폴린]

3,4-디플루오로니트로벤젠(2.09㎖, 18.857밀리몰)을 무수 CH₃CN(50㎖)에 용해시키고 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(8.212㎖, 47.143밀리몰)으로 적가 처리하였다. 이어서 생성된 황색 혼합물을 티오모르폴린(4.74㎖, 47.143밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 16시간동안 가열환류(85℃)시키고 이어서 N₂하에서 교반하면서 3시간에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. 이 시점에서, TLC(15% EtOAc/헥산, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 먼저 감압하에서 농축시키고 이어서 실리카겔(50g)상에 흡착시켰다. 상기 물질을 보다 많은 실리카겔(175g, 헥산으로 충전시킴)상에서 각각 5%, 10% 및 15% EtOAc/헥산 1 ℓ로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 59.5 내지 60.5℃의 융점을 갖는 오렌지색의 결정성 고체로서 표제 화합물 4.6g(100%)을 수득하였고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₀H₁₁N₂O₂FS에 대한 계산치는 242.0522이고, 실측치는 242.0525이었다.

[단계 2: 4-[2-플루오로-4-(벤질옥시카보닐)아미노페닐]티오모르폴린]

4-(2-플루오로-4-니트로페닐)티오모르폴린(3.67g, 8.255밀리몰)을 THF(75㎖)에 용해시키고 이어서 물(150㎖)중의 차아황산 나트륨(26.4g, 151.56) 용액으로 처리하였다. 약간의 발열반응이 일어났다. 1시간 후에, TLC(30% EtOAc/헥산, UV 단파)로 반응이 완료되 었음을 확인하였다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 NaHC0₃(25.5g, 303.12밀리몰)로 급냉시켰다.

이어서, 반응물을 pH ℓ 완충액(500㎖)으로 희석시켰다. 상기 용액을 고체 NaCl로 포화시킨 후에, 생성물을 CH₂C1₂(4×500㎖)로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 냉동기에서 밤새(16시간) 보관하였다. 조질 아민(1.826g, 8.601 밀리몰)을 무수 THF(85ℓ)에 용해시키고 이어서-20℃로 냉각시켰다(MeOH/빙욕). 상기 용액을 N,N-디메틸아닐린(1.36㎖, 10.75밀리몰)으로 처리하고 이어서 -20℃에서 15분간 교반하였다 이어서, 벤질클로로 포르메이트[1.42㎖(95%순도로 보정한것), 9.46밀리몰1를 적가하였다. 거의 즉시 침전물이 형성되었다. 반응물을 상기 욕에서 꺼내기 전에 추가로 15분간 교반하였다. N₂하에서 실온으로 가온시(1시간), TLC(30% EtOAc/헥산, UV 단파)에 의해 반응이 완료되 었음을 착인하였다. 반응물을 EtOAc(200㎖)로 희석하고 이어서 물(2×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 수성 부분들을 합하고, 이어서 보다 많은 EtOAc(2×200㎖)로 역추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황색을 띤 고체를 수득하였다. 상기 조직 물질을 실리카겔(150g, 5% EtOAc/헥산으로 충전시킴)상에서 5% EtOAc/헥산 2ℓ , 10% EtOAc/헥산 1 ℓ로 용출시키면서(CH₂Cl₂를 가하여 용해도를 유지시켰다)크로마토그래피시켜 142℃의 융점을 갖는 회색의 결정성 고체로서 표제 화합물 2.65g(50%)을 수득하였고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₈H₁₉N₂O₂FS에 대한 계산치는 346.1151이고, 실측치는 346.1157이었다.

[단계3 : (R)-[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올]

4-[2-플루오로-4-(벤질옥시카보닐)아미노페닐]티오모르폴린(2.0g, 5.77밀리몰)을 무수 THF(55㎖)에 용해시키고 이어서 -78℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세톤 욕). 상기 용액을 6분에 걸쳐 n-부틸리튬으로 적가처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 이어서 2분에 걸쳐 (R)-(-)-글리시딜부티레이트(0.85㎖, 6.0밀리몰)로 적가처리하였다. 반응물을 추가로 30분간 -78℃에서 교반한후에 빙욕을 제거하였다. 반응물을 N₂하에서 밤새(16시간) 교반하면서 상온으로 가온시켰다. 이때, TLC(5% MeOH/CHCl₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(250㎖)로 희석하고 이어서 물(3×200㎖) 및 염수(200㎖) 모두로 세척하였다. 이어서 수성 부분을 보다 많은 CH₂C1₂(3×150㎖)로 역추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 무수 Na₂S0₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 상기 조질 물질을 10% CH₃CN/CHC1₃중의 1 내지 3%의 MeOH구배로 용출시키면서 실리카겔(175g, 10% CH₃CN/CHC13로 충전시킴)상에서 크로마토그래피시켜 136 내지 137℃의 융점을 갖는 회색 고체로서 표제 화합물 1.583g(88%)을 수득하였고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₄H₁₇N₂O₃FS에 대한 계산치는 312.0944이고, 실측치는 312.0942이었다.

[단계 4 : (R)-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-p-톨루엔설포네이트]

[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(1.465g, 4.69밀리몰)을 피리딘(15㎖)에 용해시키고 이어서 0℃로 냉각시켰다(빙욕). 이어서, 상기 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.34g, 7.035밀리몰)로 처리하고 N₂하에 0℃에서 7시 간동안 교반하였다. 이때, 반응을 멈추고 냉동기에서 밤새(16시간동안)보관하였다. 아침에, 상기 반응물은 TLC(5% MeOH/CHCl₃, UV 단파)에 의해 출발 물질이 단지 미량임을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 빙수(100㎖)로 급냉시킴으로써 생성물을 단리시켰다 흡입 여과에 의해 고체를 단리시키고 물로 철저히 세척하였다. 141℃의 융점을 갖는 표제 화합물, 2.02g(92%)을 백색 고체로서 회수하고, HRMS(M⁺)에 의한 C₂₁H₂₃N₂OSFS₂에 대한 계산치는 466.1032이고, 실측치는 466.1036이었다.

[단계 5 : (R)-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드]

[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-p-톨루엔설포네이트(2.0g, 4.287밀리몰)를 무수 DMF(15㎖)에 용해시키고 이어서 고형 NaN₃(1.67g, 25.722밀리몰)로 처리하였다.

반응물을 65℃(외부 온도)로 6시간동안 가열하고, 그 후에 반응물을 1주일 정도로 (158시간) 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 이 시점에서, TLC(6% CH₃CN/CHC1₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다.

반응물을 EtOAc(300㎖)로 희석하고, 이어서 물(3×250㎖)로 세척하였다.

수성 부분을 보다 많은 EtOAc(2×150㎖)로 역추출하였다. EtOAc 부분을 합하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 감압하에서 농축시켜 91.5 내지 93℃의 융점을 갖는 회색 고체의 표제 화합물 1.447g(100%)을 회수하고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₄H₁₆N₅O₅FS에 대한 계산치는 337.1009이고, 실측치는 337.1009이었다.

[단계 6 : (S)-N- [[3- [3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

조질 [[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드(889mg, 2.635밀리몰)를 무수 THF(15㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(864mg, 3.294밀리몰)으로 처리하였다. 1시간 후에, TLC(10% MeOH/CHC1₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이어서, 물(0.949㎖, 52.7밀리몰)을 가하고 반응물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 이 시점에서, 반응은 완료되지 않았으며; 따라서 보다 많은 물(0.475㎖, 26.35밀리몰)을 가하고 반응물을 60℃로 5시 간동안 가열하였다. 이어서 반응물을 N₂하에서 밤새(11시간) 교반하면서 상온으로 냉각시켰다. 아침에, TLC(10% MeOH/CHC1₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 농축시키고 이어서 고진공하에서 2시간동안 건조시켰다. 이어서, 반고체를 CH₂Cl₂(15㎖)에 용해시키고 피리딘(0.320㎖, 3.953밀리몰)으로 처리하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 이어서 아세트산 무수물(0.497㎖, 5.270밀리몰)을 적가하였다. 1시간후에, TLC(10% MeOH/CHCl₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(50㎖)로 희석하고, 이어서 1N HCl(50㎖), 포화 NaHCO₃(50㎖), 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 각각의 수성 부분을 보다 많은 CH₂Cl₂(각각 2×20㎖)로 역추출하였다. 유기 부분들을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 조질 물질을 실리카겔(100g, 10% CH₃CN/CHC1₃로 충전시킴)상에서 10% CH₃CN/CHC1₃중의 1 내지 2%의 MeOH로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 185.5 내지 186.5℃의 융점을 갖는 백색고체의 표제 화합물 667mg(72%)을 회수하고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₆H₂ON₃O₃FS에 대한 계산치는 353.1209이고, 실측치는 353.1200이었다.

[실시예 2]

[(S)-N- [[3-(3-플루오로-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(280mg, 0792밀 리몰)를 25% 물/아세톤 용액(12㎖)중에 슬러리화시키고 이어서 고형 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(278mg, 2.376밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 2-메틸-2-프로판올중의 오스뮴 테트록사이드(2.5% 용액 0.037㎖, 15%)를 적가하였다. 반응물을 N₂하의 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이 시점에서, TLC(10% MeOH/CHC1₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산수소나트륨(15㎖)으로 급냉시키고 이어서 CH₂C1₂(4×25㎖)로 추출하였다. 이어서 합한 유기층들을 보다 많은 포화된 아황산수소나트륨(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 상기 수성 분획들을 보다 많은 CH₂Cl₂(2×50㎖)로 역추출하였다. 유기층들을 모두 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과하고 이어서 감압하에서 농축시켜 회색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔(2.5g)상에 흡착시키고, 10% CH₃CN/CHC1₃로 충전시킨 30g의 보다 많은 실리카겔상에서 10% CH₃CN/CHCl₃중의 1 내지 5%의 MeOH 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 202 내지 203℃의 융점을 갖는 백색 고체의 표제 화합물 224mg(73%)을 회수하고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₆H₂₀N₃O₅FS에 대한 계산치는 385.1108이고, 실측치는 385.1102이었다.

[실시예 3]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

나트륨 메타페리오데이트(42mg, 0.196밀리몰)를 물(I㎖)에 용해시키고 이어서 0℃로 냉각시켰다(빙촉). 이어서, 상기 N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(66mg, 0.187밀리몰)를 가하였다. 메탄올(3㎖)을 가하여 용해도를 증가시켰다. 반응물을 N₂하에 0℃에서 추가로 4시간동안 교반한 후에 마개로 막고 냉동기에서 보관하였다(65시간). 플라스크와 필터 케이크를 CHC1₃(5㎖)로 세정하면서 반응물을 중간-다공도로 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 층들을 분리시키고, 수층을 보다 많은 CHC1₃(3x5㎖)로 추가 추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축시켜 검질 고형물 80mg을 수득하였다. 상기 물질을 10% CH₃CN/CHC1₃로 충전시킨 10g의 실리카겔상에서 10% CH₃CN/CHC1₃중의 1 내지 5%의 MeOM 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜, 159 내지 161℃의 융점을 갖는 회색 고체의 표제 화합물 49mg(71%)을 회수하고, HRMS(M⁺)에 의한 C₁₆H₂₀N₃O₄FS에 대한 계산치는 369.1158이고, 실측치는 369.1182이었다.

[실시예 4]

[(S)-N-[[3-(3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

[단계 1: 3,5-디플루오로-4-모르폴리닐-니트로벤젠]

아세토니트릴 80㎖중 모르폴린 1.468g 및 디이소프로필에틸아민 3.0㎖ 용액에 아세토니트릴 10㎖중 2,6-디플루오로-4-니트로벤젠(트리플루오로메탄)설포네이트 5.019g 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 5시간동안 가열환류시키고, 이어서 냉각시키고 진공하에서 농축시켰다.

잔사를 25% 에틸 아세테이트/헥산(v/v)에 이어서 2% 아세트산/25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 컬럼(3cm 높이, 10cm 직경)상에서 정제시켜 오렌지색 오일 1.95g을 수득하였다. 이것을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고, 담황색 고체를 공기 건조시켰다(융점 91-92℃).

[단계 2: 3,5-디플루오로-4-모르폴리닐-아닐린]

에틸 아세테이트 5㎖중 3,5-디플루오로-4-모르폴리닐니트로벤젠 0.203g의 용액을 함유하는 플라스크를 교대로 배기시키고 질소로 3회 충전시킨 다음, 10% 탄소상 팔라듐 50mg을 가하고 상기 플라스크를 다시 배기시키고 질소에 이어서 수소 벌룬으로 충전시켰다(3회). 상기 혼합물을 20℃에서 총 2시간동안 교반하고, 이어서 규조토상에서 여과하고 진공하에서 농축시켜 회색 고체를 수득하였다(Rf=0.24, 25% 에틸 아세테이트/헥산, v/v).

[단계 3: N-카보벤질옥시-3,5-디플루오로-4-모르폴리닐 아닐린]

아세톤:물(2:1, v/v) 20㎖중 3,5-디플루오로-4-모르폴리닐-아닐린 0.518g 및 중탄산 나트륨 0.432g의 용액에 0℃에서 2분간 벤질 클로로포르메이트 0.36㎖을 첨가하였다. 5.5시간 후에, 상기 혼합물을 상온으로 가온시키고, 추가로 2.6시간 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖ 및 염수 20㎖에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출하고 합한 유기층들을 건조(MgSO₄)시키고 진공하에서 농축시켜 고체(융점 =131-133 ℃)를 수득하였다.

[단계 4:(R)-N-[(3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올]

새로 증류시킨 테트라하이드로푸란 5.0㎖중 N-카보벤질옥시-3,5-디플루오로-4-모르폴리닐 아닐린 0.195g의 용액에 -78℃에서 질소하에 1.6M n-부틸 리튬/헥산 0.36㎖을 가하고 혼합물을 1.5시간동안 교반하였다. 이때 (R)-글리시딜 부티레이트 0.10㎖을 가하고, 1시간 후에 플라스크를 드라이 아이스 욕으로부터 제거하고 상온으로 만들었다. 추가로 2시간 후에, 상기 용액에 포화 수성 염화암모늄 2㎖ 및 에틸 아세테이트 5㎖을 첨가하고, 이어서 상기 수층을 균질하게 만들기에 충분한 물을 가하였다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 건조(MgSO₄)시키고 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다 상기 잔사를 40 내지 63㎛ 실리카겔의 24cmx2.5cm 컬럼상에서 에틸 아세테이트/헥산(50%-100%)에 이어서 10 내지 20%의 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 백색 고체(융점=123-125℃)를 수득하였다.

[단계 5:(R)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄설포네이트]

염화메틸렌 5.0㎖중 (R)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 0.097g 및 트리에틸아민 0.10㎖의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 0.030㎖을 가하고, 30분 후에, 플라스크를 빙욕으로부터 제거하고, 상온으로 만들었다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고 물과 에틸 아세테이트사이에서 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층들을 건조(MgSO₄)시키고 진공하에서 농축시켜 백색 고체(Rf=0.55, 에틸 아세테이트)를 수득하였다.

[단계 6:(R)-N- [[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드]

디메틸 포름아미드 3.0㎖중(R)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄설포네이트(0.082g)의 용액에 나트륨 아지드 0.069g을 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 장치를 안전하게 보호하면서 상기 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 이어서 건조(MgSO₄)시키고, 농축시켜 무색 오일 (Rf=0.29, 1:1 에틸 아세테이트/헥산 v/v)을 수득하였다.

[단계 7: (S)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

에틸 아세테이트 35㎖중 (R)-N-[[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드 0.632g의 용액을 함유하는 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시켰다(3회). 이어서 10% 팔라듐/탄소 0.116g을 가하고 상기 플라스크를 다시 배기시키고 질소로 충전시키고(3회), 이어서 수소 벌룬으로 충전시켰다(3회). 상기 혼합물을 3.3시간동안 교반하고, 이어서 배기시키고 질소로 충전시키고(3회), 피리딘 3.0㎖ 및 아세트산 무수물 2.0㎖을 가하였다. 40분 후에, 상기 혼합물을 규조토상에서 여과하고, 여액을 진공하에서 밤새 농축시켰다. 분홍색 고체 잔사를 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시켜 고체를 수득하였다. 이를 2.5cmx26cm의 40 내지 63㎛ 실 리카겔 컬럼상에서 0 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트(v/v)의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시키고, 적절한 분획들을 합하여 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산(1:1, v/v)으로 연마시켜 백색 고체(융점=195-198℃)를 수득하였다.

[실시예 5]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

[단계 1: 3-플루오로-4-모르폴리닐-니트로벤젠]

에틸 아세테이트 100㎖중 모르폴린 19.9g, 3,4-디플루오로니트로벤젠 28.7g 및 디이소프로필 에틸아민 14.8g의 용액을 질소하에서 4시간동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 100㎖, 염화메틸렌 150㎖ 및 물 150㎖을 가하고, 수층을 염화메틸렌 2×50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 건조(Na₂SO₄)시켜 황색 고체를 수득하였다. 이것을 아세톤-물로 재결정하여 황색 고체(융점=112-113℃)를 수득하였다.

[단계 2: 3-플루오로-4-모르폴리닐-아닐린]

테트라하이드로푸란 110㎖ 및 메탄올 440㎖중의 3-플루오로-4-모르폴리닐-니트로벤젠 36.56g 및 포름산 암모늄 48.84g의 현탁액에 질소하에서 10% 팔라듐/탄소 0.524g을 가하였다. 상기 혼합물을 총 3시간동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 약 450㎖의 부피로 농축시키고 이어서 물 200㎖을 가하였다. 이를 에틸 아세테이트 300㎖로 추출하고, 이어서 유기층을 물 2×150㎖, 이어서 염수 200㎖로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 갈색 고체(Rf=0.47, 1:1 에틸 아세테이트/헥산, v/v)를 수득하였다.

[단계 3: N-카보벤질옥시-3-플루오로-4-모르폴리닐 아닐린]

아세톤 500㎖ 및 물 250㎖중의 3-플루오로-4-모르폴리닐-아닐린 28.91g 및 중탄산 나트륨 27.88g의 용액에 0℃에서 벤질 클로로포르메이트 28.68g을 가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 얼음 및 물 1000cc에 붓고 얼음을 녹였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물 3×250㎖로 세척하고, 이어서 진공 오븐에서 75℃에서 건조시켜 회-보라색 고체를 수득하였다. 이를 아세톤-물로 재결정하여 크림색 고체(융점=123-124℃)를 수득하였다.

[단계 4: (R)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올]

새로 증류시킨 테트라하이드로푸란 550㎖중의 N-카보벤질옥시-3-플루오로-4-모르폴리닐 아닐린 39.01g의 용액에-78℃에서 질소하에 1.6M n-부틸 리튬/헥산 77㎖을 주사기를 통해 30분에 걸쳐 가하고 혼합물을 추가로 40분동안 교반하였다. 이때 테트라하이드로푸란 30㎖중 (R)-글리시딜 부티레이트 18.32g의 용액을 30분에 걸쳐 가하고, 1.5시간 후에 플라스크를 드라이아이스욕으로부터 꺼내어 상온으로 만들었다.

상기 혼합물을 밤새 교반한 후에, 포화 수성 염화암모늄 20㎖을 가하고, 물 500㎖을 가하고, 이어서 상기 수층을 에틸 아세테이트(4×300㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 200㎖로 세척하고, 건조(MgSO₄)시켜 밝은 보라색 고체를 수득하였다. 이를 1:1 에틸 아세테이트/헥산(v/v)으로 연마하고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색고체(융점 =110-113℃)를 수득하였다.

[단계 5: (R)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄설포네이트]

염화메틸렌 100㎖중 (R)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 13.28g 및 트리에틸아민 8.71g의 용액에 0℃에서 질소하에 메탄설포닐 클로라이드 7.4g을 4분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 상온으로 가온시켰다. 백색 고체가 침전되었다. 물(175㎖), 염화메틸렌 650㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖을 가하였으나, 상기 고체가 모두 용해되지는 않았으며, 따라서 상기 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 수층을 염화메틸렌으로 수회 추출하여 상기 여액으로부터 추가의 물질을 회수하였다. 백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켰다(융점=183-184℃)

[단계 6: (R)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드]

디메틸포름아미드 200㎖중 (R)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄설포네이트 9.05g의 용액에 나트륨 아지드 6.367g을 가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물 500㎖ 및 에틸 아세테이트 150㎖에 부었다.

수층을 에틸 아세테이트 2×75㎖로 추출하고, 유기층을 모아서 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 증류에 의해 농축시켜 일정 부피의 디메틸포름아미드를 제거하였다. 약간의 디메틸포름아미드를 함유하는 갈색 오일을 추가의 정제없이 사용하였다(Rf=0.74, 10% 메탄올/에틸 아세테이트, v/v).

[단계 7: (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

에틸 아세테이트 500㎖중 조질 아지드 (R)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아지드(24.2밀리몰로 추정)를 함유하는 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시켰다(3회). 이어서 10% 팔라듐/탄소 0.602g을 가하고 상기 플라스크를 다시 배기시키고 질소로 충전시키고(3회), 이어서 수소 벌룬으로 충전시켰다(4회).

상기 혼합물을 17시간동안 교반하고, 이어서 새로운 수소 벌룬을 부착시켰다. 5시간 후에, 상기 플라스크를 배기시키고 질소로 충전시키고(3회), 피리딘 16㎖ 및 아세트산 무수물 10㎖을 가하였다. 2.5시간 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 패드를 세척하면서 규조토상에서 여과하고, 여액을 진공하에서 농축시켜 갈색의 검질 고체를 수득하였다.

잔사를 5.5cmx25cm의 40 내지 63㎛ 실리카겔 컬럼상에서 2 내지 10% 메탄올/에틸 아세테이트(v/v) 구배로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 합한 적당한 분획들로부터 회색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 연마시키고 건조시켜 회색 고체(융점=181.5-182.5℃)를 수득하였다.

[실시예 6]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1-[(p-톨루엔설포닐)이미노]티오모르폴린-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

N-[[3- [3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(213mg, 0.603밀리몰)를 무수 CH₂Cl₂(11.5㎖)에 용해시키고 이어서 헥사데실-트리부틸포스포늄 브로마이드(138mg, 0.271밀리몰)로 처리하였다. 상기 등명한 무색 용액에, 클로르아민-T(165mg, 0.723밀리몰)를 가하였다. 생성된 탁한 용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다 이때, TLC(10% MeOH/CHC1₃, UV 단파)로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 CH₂C1₂(10㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 냉 5% NaOH(20㎖), 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 수성 분획들을 합하고 이어서 보다 많은 CH₂C1₂(3×20㎖)로 역추출하였다. 유기층들을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔(100g)상에서 10% CH₃CN/CHC1₃중의 0 내지 6% MeOH의 구배로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 79℃에서 분해되는 백색 고체의 표제 화합물 314mg(99%)을 수득하고, HRMS(FAB)에 의한 C₂₃H₂₈FN₄O₅S₂(M+H)⁺에 대한 계산치는 523.1485이고, 실측치는 523.1477이었다.

[실시예 7]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

[단계 1: 3-(2-플루오로-4-니트로페닐)티아졸리딘]

실시예 1의 단계 1과 동일한 일반적인 공정을 사용하여, 티아졸리딘 4.092g(45.90밀리몰)을 3,4-디플루오로니트로벤젠 4.1㎖(37.03밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 10.0㎖(57.41밀리몰)로 처리하여 표제 화합물 2.020g(24%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 염화메틸렌/헥산으로 재결정하여 94 내지 95℃의 융점을 갖는 분석 샘플을 수득하였다.

[단계 2: 3-[2-플루오로-4-(벤질옥시카보닐)아미노페닐]티아졸리딘]

3-(2-플루오로-4-니트로페닐)티아졸리딘(1.485g, 6.513밀리몰)을 테트라하이드로푸란(25㎖) 및 물(5㎖)에 용해시키고 이어서 라니 니켈(500mg)의 존재하에 40psi의 수소압하에서 5시간동안 진탕시켰다. 이후에, 상기 혼합물을 규조토에 여과시켰다. 필터 패드를 메탄올로 세척하고 여액을 수층으로 농축시켰다. 물(15㎖) 및 아세톤(25㎖)을 상기 수성 혼합물에 가하고 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 고체 중탄산나트륨(2.728g, 32.47밀리몰)을 가하고 이어서 벤질 클로로포르메이트(3.0㎖, 21.01밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 3일간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 혼합물에 가하고 층을 분리시켰다.

수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 유기층을 모아서 건조시키고(MgSO₄) 감압하에서 농축시켜 암색 오일의 조질 물질 3.925g을 수득하였다. 상기 조질 물질을 실리카겔 컬럼(27cmx4.5cm, 40-63㎛)상에서 40% 헥산/염화메틸렌 500㎖, 20% 헥산/염화메틸렌 1ℓ, 10% 헥산/염화메틸렌 500㎖, 염화메틸렌 500㎖ 및 3% 메탄올/염화메틸 렌 500㎖로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 황색 고체의 표제 화합물 480mg, 및 벤질 알콜로 오염된 표제 화합물 950mg을 수득하였다. 상기 벤질 알콜 오염물을 제거하기 위해서, 상기 오염된 물질을 트리에틸아민(0.6㎖, 4.31 밀리몰), 부티르산 무수물(0.45㎖, 2.86밀리몰) 및 소량의 4-디메틸아미노 피리딘으로 0℃에서 처리하였다. 35분 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 실리카겔 컬럼(23.5cmx2.5cm, 40-63㎛)상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산 250㎖ 및 15% 에틸 아세테이트/헥산 500㎖로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 담황색 고체의 표제 화합물 700mg을 수득하였다. 총 1.180g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. 에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 90 내지 92℃의 융점을 갖는 분석 샘플을 수득하였다.

[단계 3: (R)-[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올]

실시예 1의 단계 3과 동일한 일반 공정을 사용하여, 3-[2-플루오로-4-(벤질옥시카보닐)아미노페닐]티아졸리딘(692mg, 2.24밀리몰)을 n-부틸리튬(1.5㎖, 2.40밀리몰) 및 (R)-(-)-글리시딜부티레이트(0.33㎖, 2.33밀리몰)로 연속 처리하여 표제 화합물 500mg(78%)을 수득하였다. 염화메틸렌/헥산으로 재결정하여 96 내지 97℃의 융점을 갖는 분석 샘플을 수득하였다.

[단계 4: (R)-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트]

염화메틸렌 15㎖중 (R)-[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올(300mg, 1.05밀리몰) 및 트리에틸아민(0.30㎖, 2.16밀리몰)을 빙욕에서 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.10㎖, 1.29밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 빙욕으로부터 제거하고 실온에서 45분간 교반하고 이어서 1N HCl 10㎖을 가하였다. 생성층을 분리시키고 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체의 표제 화합물 342mg(87%)을 수득하였다(Rf=0.58, 에틸 아세테이트).

[단계 5: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드]

(R)- [[3- [3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메탄설포네이트(342mg, 0.910밀리몰)를 테트라하이드로푸란:이소프로판올(1:1) 5㎖에 슬러리화시키고 밀봉된 튜브에서 85 내지 95℃에서 6시간동안 농축 수산화암모늄 5.0㎖로 처리하였다. 이어서 상기 혼합물을 물 20㎖ 및 염화메틸렌 20㎖에 부었다 층을 분리시키고 수층을 염화메틸렌으로 추출하였다(3회). 유기층을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압하에서 황색 오일로 농축시켰다. 조질 물질을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 혼합물을 피리딘 0.5㎖ 및 아세트산 무수물 0.5㎖로 처리하고 빙욕으로부터 제거하였다.

실온에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 감압하에서 오일로 농축시켰다.

조질 물질을 실리카겔 컬럼(23cmx2.5cm, 40-63㎛)상에서 75% 에틸 아세테이트/헥산 200㎖, 에틸 아세테이트 250㎖ 및 10% 메탄올/에틸 아세테이트 500㎖로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 황색 고체의 표제 화합물 190mg ((R)-[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올로부터 53% 수율)을 수득하였다. 상기 황색 고체를 염화메틸렌/헥산으로 결정화시켜 103내지 105℃의 융점을 갖는 담황색 고체로서 표제 화합물 113mg을 수득하였다.

[단계 6:(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]프탈이미드]

메탄설포네이트(실시예 5의 단계 5) (상기 단계 5로부터의 화합물 32.559g, 87.0밀리몰) 및 칼륨 프탈이미드(32.348g, 174.6밀리몰)를 계량하여 플라스크에 가하였다. 아세토니트릴(500㎖)을 가하고 혼합물을 질소 대기하에서 2시간동안 환류시키고, 실온에서 주말동안 교반하였다.

백색 침전물을 함유하는 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 조심스럽게 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서 여액을 중발시켜 황색 고체의 목적 생성물(22.807g)을 수득하였다. 불량한 회수율때문에, 상기 백색 고체를 아세토니트릴 600㎖로 밤새 교반시 켰다. 이어서 상기를 여과하였다. 상기 고체를 다시 조심스럽게 보다 많은 아세토니트릴로 세척하였다. 용매를 증발시켜 목적하는 화합물(7.964g)을 수득하였다. 상기 추출 공정을 반복하여 추가로 생성물 4.408g을 수득하였다(총 35.179g). 조질 물질을 아세톤 및 물로 수회 배치로 재결정하여(13.138g, 비등, 아세톤 800㎖, 물 900㎖, 실온으로 냉각시킴) "두번째 수확물" 2.004g(5%)과 함께 "첫번째 수확물"로 백색 결정의 생성물 31.745g(86%)을 수득하였다.

융점 199-200℃

질량 스펙트럼 : m/e(비교적 풍부함): 425(100, M⁺), 426(25.6), 186(23.9), 176(14.5), 175(16.4), 160(27.1), 150(18.9), 149(16.1), 148(11.5), 77(11.4);

C₂₂H₂₀FN₃O₅에 대한 정확한 질량 계산치: 425.137; 실측치 : 425.1387.

C₂₂H₂₀FN₃O₅에 대한 원소분석 계산치: C, 62.11, H, 4.74; N, 9.88; 실측치 : C, 62.06; H, 4.78; N, 9.88.

비선광도: [α]_D-57° (c 0.834, CHC1₃).

[단계 7: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐)메틸]아민]

에탄올(320㎖) 및 수성 메틸아민(40% 30㎖, 386.3밀리몰)을 단계 6의 프탈이미도 옥사졸리디논(27.013g, 63.5밀리몰)을 함유하는 플라스크에 가하였다. 질소 대기하의 현탁액을 70℃에서 3시간동안 가열하고 1시간동안 환류시켰다. 55㎖ 분액을 정제를 위해 회수하였다(나머지는 아세트아미드 U-100766으로 전환시켰다). 이를 중간 압력 실리카 컬럼(40×63㎛, 4.2cmx28cm, 3% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 3% 메탄올/염화메틸렌 500㎖, 5% 2000㎖, 및 10% 1000㎖로 용출시키면서(50㎖ 분획으로 수거함) 2개의 배치로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(융점=103-104℃) 3.681g을 수득하였다.

질량 스펙트럼 : m/e(비교적 풍부함): 295(100, M'), 237(8.9), 222(10.5), 209(29.4), 164(28.6), 151(53.9), 150(20.5).

C₁₄H₁₈FN₃O₃에 대한 원소분석 계산치 C, 56.94; H, 6.14; N, 14.23; 실측치 : C, 56.56; H, 6.24; N, 14.05

단계 8: (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]벤질옥시아세트아미드.

피리딘 5㎖중의 단계 7의 아미노메틸 옥사졸리디논(0.201g, 0.68밀리몰)의 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 벤질옥시아세틸 클로라이드(0.13㎖, 0.82밀리몰)를 주사기를 통해 가하였다.

반응 혼합물을 상온으로 점진적으로 가온시키면서 24시간동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고 잔사를 중간 압력 실리카 컬럼(40×63㎛, 2.4cm×26cm, 5% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 5% 및 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키면서(15㎖ 분획으로 수거함) 정제하여 백색 고체의 개선된 양질의 물질 0.296g(98%)을 수득하였다. 상기 고체의 일부(0.053g)를 염화메틸렌 및 헥산으로 재결정하여 백색 결정의 목적 물질(융점=104.5-106℃) 0.036g을 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/e(비교적 풍부함): 443(100, M⁺), 399(14.2), 234(28.3), 209(16.8), 196(10.1), 176(9.3), 164(13.2), 150(10.6), 91(60.2),

C₂₃H₂₆FN₃O₅에 대한 원소분석 계산치: C, 62.29; H, 5.91; N, 9.47; 실측치 : C, 62.04; H, 5.93; N, 9.37.

[실시예 8]

[(S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]하이드록시아세트아미드]

실시예 7의 단계 8의 생성물인 벤질옥시아세트아미도메틸 옥사졸리디논(0.163g, 0.37밀리몰)을 에틸 아세테이트(10㎖) 및 메탄올(1㎖)에 용해시키고 상기 시스템을 교대로 배기시키고 질소로 3회 충전시킴으로써 질소 대기하에 두었다. 이어서, 10% 탄소상 팔라듐(0.050g)을 가하고 상기 시스템을 다시 배기시키고 질소로 3회 충전시켰다. 이어서, 수소를 수소 벌룬을 통해 상기 시스템내로 2회 도입시켰다. 반응 혼합물을 주말동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 이를 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 조심스럽게 세척하였다 용매를 증발시켜 조질 물질 0.120g을 수득하고, 이를 중간 압력 실리카 컬럼(43×60㎛, 1.6cmx27cm, 10% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 10% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키면서(10㎖ 분획으로 수거함) 정제하여 백색 고체의 목적 생성물(융점=114-115℃) 0.026g(20%)을 수득하였다.

질량 스펙트럼: m/e(비교적 풍부함): 353(100, M⁺), 309(20.7), 234(28,4), 222(7.6), 209(21.8), 196(10.2), 176(24.9), 164(17.4), 151(14.9), 138(19.0), 101(12.5), 56(16.8), 43(18.0)

TLC: 10% 메탄올/염화메틸렌 : R_f=0.39

[실시예 9]

[(S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]포름아미드]

아세트산 무수물(0.35㎖, 3.7밀리몰)을 실시예 7의 단계 7의 생성물인 아미노메틸 옥사졸리디논(0.199g, 0.67밀리몰)의 포름산(2㎖, 53밀리몰) 용액에 가하였다. 상기 용액을 질소 대기하에서 2주간 교반하였다. 이어서, TLC에 의하면 출발 물질이 여전히 존재했지만, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 중간 압력 실리카 컬림(43×60㎛, 2.4cmx25cm, 5% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키면서(15㎖ 분획으로 수거함) 정제하여 백색 포말상 고체의 목적 생성물(융점=44-47℃) 0.162g(74%)을 수득하였다.

질량 스펙트럼: m/e(비교적 풍부함): 323(100, M⁺), 279(5.9), 265(6.7), 234(11.1), 221(6.5), 209(6.8), 176(13.2), 164(8.3), 151(13.0), 138(8.6).

[실시예 10]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메틸카바메이트]

실시예 7의 단계 7의 생성물인 아미노메틸 옥사졸리디논(0.209g, 0.71밀리몰)의 염화메틸렌 용액(2㎖)을 질소 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.12㎖, 0.86밀리몰) 및 메틸 클로로포르메이트(0.25㎖, 3.23밀리몰)를 가하였다 반응 혼합물을 점진적으로 상온으로 가온시켰다 4.5시간 교반한 후에, 용매를 증발시켜 포말상의 분홍색 고체를 수득하였다. 상기 잔사를 중간 압력 실리카 컬림(43×60㎛.4cmx25cm, 5% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 5% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키면서(15㎖ 분획으로 수거함) 정제하여 백색 고체의 목적 생성물 0.188g을 수득하였다. 이어서, 개선된 생성물을 염화메틸렌 및 헥산으로 재결정하여 백색 결정(융점=147.5-148.5℃) 0.168g (67%)을 수득하였다. 상기 목적 생성물의 또다른 0.018g(7%)을 후속의 재결정으로 단리시켰다.

질량 스펙트럼: m/e(비교적 풍부함): 353(100, M⁺), 295(4.3), 234(14.6), 222(6.7), 209(6.7), 176(16.6), 164(14.0), 150(10.6), 138(13.7), 114(4.8), 88(6.1), 43(10.9).

비선광도 : [α]_D-14° (c 0.844, CHCl₃).

[실시예 11]

[(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]디클로로아세트아미드]

실시예 7의 단계 7의 생성물인 아미노메틸 옥사졸리디논(0.200g, 0.68밀리몰)의 염화메틸렌 용액(2㎖)을 질소 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리 에틸아민(0.11㎖, 0.79밀리몰)을 가하였다. 디클로로아세틸 클로라이드(0.11㎖, 1.14밀리몰)를 주사기를 통해 3분에 걸쳐 가하고 약간의 기체가 발포되었다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 서서히 상온으로 가온시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 중간 압력 실리카 컬럼(43×60㎛, 2.5cmx27cm, 2% 메탄올/염화메틸렌으로 충전시킴)상에서 2% 메탄올/염화메틸렌으로 용출시키면서(15㎖ 분획으로 수거함) 정제하여 담갈색 고체의 목적 생성물(융점=193-196℃) 0.140g(51%)을 수득하였다.

질량 스펙트럼 : m/e(비교적 풍부함): 407(M+2⁺, 64.9), 405(M⁺, 100), 176(12.3), 164(18.1), 151(26.7), 150(18.7), 149(17.8), 138(19.6).

C₁₆H₁₈Cl₂FN₃O₄에 대한 원소분석 계산치: C, 47.31; H, 4.47; N, 10.34; 실측치 : C, 47.12; H, 4.67; N, 10.20.

비선광도: [α]_D-36° (c 0.955, CHCl₃).

[차트 1]

[차트 2]

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, X 는 O, S, SO 또는 SO₂이고; R 은 (a) 수소, (b) F, Cl, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈아실옥시 및 -O-CH₂-Ph로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₈알킬, (c) C₃-C₆사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C₁-C₈알킬아미노, (f) C₁-C₈디알킬아미노 또는 (g) C₁-C₈알콕시이고; R¹은 H이고; R²는 독립적으로 H, F 또는 Cl이고; R³는 H이고; R¹⁰은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬(클로로, 플루오로, 하이드록시, C₁-C₈알콕시, 아미노, C₁-C₈알킬아미노 또는 C₁-C₈디알킬아미노로 치환된 것일 수 있다) 또는 p-톨루엔설포닐이고; R¹¹은 수소, OH, OR, OCOR, NH₂, NHCOR 또는 N(R¹⁰)₂이고; n 은 0, 1 또는 2 이다.
제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
제2항에 있어서, 각각의 R²가 불소인 화합물.
제1항에 있어서, n 이 1 이고, X 가 S, SO 또는 SO₂인 화합물.
제1항에 있어서, 옥사졸리디논 고리의 C5위치에서 S-배위를 갖는 광학적으로 순수한 에난티오머인 화합물.
제1항에 있어서, 하나의 R²가 수소이고, 다른 하나가 불소인 화합물.
제1항에 있어서, R 이 메틸, OCH₃, CHC1₂, CH₂OH 또는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, (a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트 아미드; (b) (S)-N-[[3- [3-플루오로-4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (d) (S)-N- [[3-[3,5-디플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (e) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (f) (S)-N-[[3- [3-플루오로-4-[1-[(p-톨루엔설포닐]이미노]티오모르폴린-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (g) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]하이드록시아세트아미드 ; (h) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]포름아미드 ; (i) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]메틸카바메이트; 또는 (j) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]디클로로아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, n 이 O 이고, X 가 O, S, SO 또는 SO₂인 화합물.
제9항에 있어서, 하나의 R₂가 수소이고, 다른 하나가 불소인 화합물.
제9항에 있어서, (a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-티아졸리디닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (b) (S)-N-[[3- [3-플루오로-4-(1,1-디옥소티아졸리딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (c) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-옥소티아졸리딘-3-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는 (d) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-(3-옥사졸리리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
제1항에 있어서, n 이 2 이고, X 가 O, S, SO 또는 SO₂인 화합물.
제12항에 있어서, 하나의 R²가 수소이고, 다른 하나가 불소인 화합물.
제12항에 있어서, (a) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (b) (S)-N- [[3- [3-플루오로-4-(1,1-디옥소헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; (c) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-(1-옥소헥사하이드로티아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 또는 (d) (S)-N- [[3-[3-플루오로-4-(헥사하이드로옥스아제핀-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.