CN1057087C - 取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂 - Google Patents

取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1057087C
CN1057087C CN94193313A CN94193313A CN1057087C CN 1057087 C CN1057087 C CN 1057087C CN 94193313 A CN94193313 A CN 94193313A CN 94193313 A CN94193313 A CN 94193313A CN 1057087 C CN1057087 C CN 1057087C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
fluoro
oxo
phenyl
oxazolidinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN94193313A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1130379A (zh
Inventor
M·R·巴尔巴奇恩
S·J·布里克尼尔
D·K·哈钦森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Famasia Yup John Usa
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Famasia Yup John Usa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26817181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1057087(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Famasia Yup John Usa filed Critical Famasia Yup John Usa
Publication of CN1130379A publication Critical patent/CN1130379A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1057087C publication Critical patent/CN1057087C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

式I化合物或其制药学上可接受的盐，其中：
X为O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10;
R为(a)氢
(b)C1-C8烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代;F，Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或-O-CH2-Ph，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷氨基，
(f)C1-C8二烷氨基或
(g)C1-C8烷氧基;
R1为氢;但是当X为O时，R1可以为H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11(m为1或2);
R2为独立的H，F或Cl;
R3为H，但是当X为O且R1为CH3时，R3可以是H或CH3;
R10为独立的H，C1-C4烷基(可任意地被氯，氟，羟基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，或C1-C8二烷基氨基)或对甲苯磺酰基;
R11为氢，OH，OR，OCOR，NH，NHCOR或N(R10)2;且n为0，1或2。嗪以及噻嗪唑烷酮衍生物是很有效的抗微生物剂，其可以有效地对抗部分人类或牲畜身体内的病原体，包括革兰氏需氧菌，如具多样耐受性的葡萄球菌，链球菌和肠球菌以及厌氧微生物，如多形杆菌spp.和梭状芽胞杆菌spp.以及耐酸微生物，如结核分枝杆菌，鸟结核分枝杆菌及结核分枝杆菌spp.。

Description

取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂
本发明公开了噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物。该化合物为有用的抗微生物剂，它能有效地对抗许多人类和动物病原体。包括革兰氏需氧菌，如具多重耐药性的葡萄球菌，链球菌和肠球菌，以及厌氧微生物，例如多形杆菌spp.和梭状芽胞杆菌spp.以及耐酸微生物，如结核分枝杆菌，鸟结核分枝杆菌和分支杆菌spp.。
本化合物类似于下列出版物中公开的含有环状结构的哌嗪，所不同的是末端的氮原子被氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，磺酰亚氨基或亚磺酰亚氨基所取代。所列举的化合物为该类型中唯一的，未取代的哌嗪基恶唑烷酮化合物几乎很少有抗菌活性，而相应的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮具有高度的活性。
PCT/US 93/03570申请公开了具有取代的二嗪片断的噁唑烷酮及其作为抗菌素的应用。
PCT/US 92/08267申请公开了取代的芳基和杂芳基-苯基-噁唑烷酮，它可用作抗菌药物。
PCT/US 89/03 548申请公开了5’吲哚基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，3-(稠环取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，以及3-(氮取代)苯基-5β-酰氨甲基噁唑烷酮，它们可用作抗菌药物。
其它公开了各种噁唑烷的文献包括US Patent 4,801,600，4,921,869，Gregory W.A；等人J.Med Chem，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.等人J.Med.Chem，33，2569-78(1990)；WangC.，等人.，Tetrahedron，45，1323-26(1989)；以及Britteli，等人.，J.Med.Chem.，35，1156(1992)。
欧洲专利公报352,781公开了苯基和吡啶基取代的苯基噁唑烷酮。
欧洲专利公报316,594公开了3-取代的苯乙烯基噁唑烷酮。
欧洲专利公报312,000公开了苯甲基及吡啶甲基取代的苯基噁唑烷酮。
本发明涉及具有式I结构的化合物或其药用盐其中：X为O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10；R为(a)氢
(b)C1-C8烷基(任意地被一或多个下列基团所取代；F，Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或O-CH2-Ph，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基
(e)C1-C8烷氨基，
(f)C1-C8二烷氨基，或
(g)C1-C8烷氧基；R1为H，当X为O时，R1可以是H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11(m为1或2)；R2为独立的H，F或Cl；R3为H，当X为O且R1为CH3时，R3可以是H或甲基；R10为独立的H，C1-C4烷基(任意地被氯，氟，羟基C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基或C1-C8二烷氨基)或对甲苯磺酰基；R11为氢，OH，OR，OCOR，NH2，NHCOR或N(R10)2；以及n为0，1或2。
较可取的n为0的化合物为
(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代噻唑-3-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或
(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噁唑烷基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
较可取的n为1的化合物为：
(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(d)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
(e)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(f)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(对甲苯磺酰基)亚氨基〕硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(g)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羟基乙酰胺；
(h)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺
(i)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨甲酸酯；或
(j)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺。
较可取的n为2的化合物为：
(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氢硫氮杂-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代六氢硫氮杂-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代六氢硫氮杂-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；或
(d)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(六氢硫氮杂-4-基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。
另一方面，本发明涉及治疗微生物感染病人的方法，该方法为给病人服用有效量的上述式I化合物。该化合物可以药物组合物的形式经口服，非肠道或局部方式给药。较可取的服用量为大约0.1至大约100mg/公斤体重/天，更可取的为大约3.0至大约50mg/公斤体重/天。
本发明公开了具有上述式I结构的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮。该化合物为有用的抗微生物剂，它能有效地对抗许多人类和动物病原体，特别是格兰氏阳性需氧菌，如多重耐药性的葡萄球菌，链球菌和肠球菌以及厌氧菌如多形杆菌spp.和梭状芽胞杆菌spp.以及耐酸菌如结核分枝杆菌，鸟结核分支杆菌和分支杆菌spp.。
各种烃所含片断的碳组份是用标明最少和最多碳原子的缩写符号来表示的，例如，Ci-Cj定义为从整数“i”至整数“j”个碳原子。因此，C1-C3系指1-3个碳原子的烷基，包括甲基，乙基，和丙基及异丙基；C1-C8烷基为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基及其异构基。
术语C1-C8烷氨基系指具有一个1-8个碳原子的烷基的氨基(-NH-)片断。术语C1-C8的二烷基氨基系指具有两个1-8个碳原子的烷基的氨基片断，例如，丙氨基和二丙氨基。C1-C8烷基或C1-C4烷基可任意地被如下基团所取代：氯，氟，羟基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，C1-C8二烷氨基或-O-CH2Ph其中Ph为苯基。“酰氧基”系指例如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，等。这些任意取代的C1-C8烷基可以包括1-氯丙基，1-氟丙基，3-氯丙基，3-氟丙基，1-羟基丁基，2-羟基丁基，1-甲氧丙基，1-辛氧丙基，1-氨基丙基，1-氨基辛基，1-丁基氨基丙基，1-二丁基氨基丙基等。
药学上可接受的盐系指服用本发明化合物所用的酸加成盐，包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，甲磺酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，富马酸盐等以及与碱基团成盐，这些盐可以是含水形式的盐。
除未取代的之外，苯环还可带有一或多个卤原子(氟或氯)取代基。因此，在各种取代模式中，R2基团可以是独立的氢原子或卤原子。
较可取的R2取代基为两者都是氟，更好的为氟和氢。
本发明中所要求权利的化合物的噁唑酮环上C-5位的绝对构型较可取的是结构式I中所给出的那种。在Cahn-Ingld-Prelog命名系统中该绝对构型被称为(S)构型。该(S)对映异构体具的抗菌活性，同样可以像纯的(S)对映异构体那样将该消旋混合物用于同样的目的，区别仅仅在于要用两倍量的消旋体才能达到同样的抗菌效果。在式I化合物的吗啉或硫代吗啉环上适当加以修饰，如加入第二个手性中心(R1不是H)，将会导致非对映异构体，这些非对映异构体(处于消旋或对映增进状态)也是本发明式I化合物的一部分，上述观点是熟悉本专业的人士所明了的。
可用如下方法得到光学纯的物质：将外消旋混合物通过拆分并将非对映盐选择性地结晶，例如从中间体胺与合适的光学活性酸，如二苯甲酰基酒石酸或10-樟脑磺酸成盐，接着用碱处理成为光学纯的胺。
较可取的制备式I噁唑烷酮纯对映异构体的方法见反应路线1和2。
如反应路线1所示，具式I的噁嗪及噻嗪如噻唑烷(R1＝H，X＝S，n＝0)，噁唑烷(R1＝H，X＝O，n＝0)，吗啉(R1＝H，X＝O，n＝1)，硫代吗啉(R1＝H，X＝S，n＝1)取代的吗啉(R1不是H，X＝O，n＝1)，六氢-1，4-硫氮杂(R1＝H，X＝S，n＝2)，六氢-1，4-氧氮杂(R1＝H，X＝O，n＝2)，或取代的六氢-1，4-氧氮杂(R1不是H，X＝O，n＝2)，与功能化的硝基苯2(Y＝卤素或三氟甲磺酰基)进行反应，该反应中有适当的碱存在，如N，N-二异丙基乙胺，以及适当的溶剂，如乙腈，四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯，在回流温度下反应，给出加成物3。必要时，将1中的R1侧链用适当的保护基保护，如苄基，及Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.在“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd ed.；JohnWiley & Sons：New York’(1991)中所述的其它保护基，而后在合成过程中除去。当X＝O时，3中的硝基被还原，该还原采用氢化反应，有适当的催化剂如钯碳(氢来自氢气或间接地从甲酸铵得到)，采用适当的溶剂如乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇及其混合物。另外，当X＝S时，3中的硝基可用亚硫酸氢钠水溶液来还原，该还原在四氢呋喃及室温下进行给出苯胺4。然后该苯胺4转化为其苄基(R4＝CH2Ph)或甲基(R4＝CH3)氨基甲酸乙酯衍生物5，所采用方法为标准的Schotten-Baumann条件或其它专业人士所熟悉的演变的条件。然后氨基甲酸乙酯5在适当的碱，如正丁基锂或LiN(SiMe3)2处理下去质子，该反应在适当的溶剂中进行，如四氢呋喃(“THF”)及在适当的温度如-78至-40℃下给出锂化中间体，然后用市售的(-)-(R)-缩水甘油丁酯，处理该锂中间体。加温至室温，直接得到对映异构增进型的羟甲基取代的噁唑烷酮6。然后将化合物6转化为相应的甲磺酸盐7(R5＝甲碘酰基)或芳基磺酸盐7(R5＝Ar-SO2，如对甲苯磺酰基，方法为：例如，甲磺酰氯/吡啶或者为甲磺酰氯/三乙胺/二氯甲烷或对-甲苯磺酰氯/吡啶。然后将所得到的磺酸盐衍生物7与叠氮化合物如叠氮化钠或钾进行反应，反应在非质子溶剂中进行，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮，可任意地有催化剂存在，如18-冠醚-6，反应温度为50-90℃，得到叠氮物8(R6＝N3)。然后该叠氮化合物进行氢化，采用钯碳或铂催化剂，在合适的溶剂如乙酸乙酯或甲醇中反应，得到相应的胺8(R6＝NH2)。另外，该叠氮物可被三价磷化合物如三苯基膦在合适的溶剂中如四氢呋喃还原，然后加入水。另外，甲磺酸盐或芳磺酸盐可被苯邻二甲酰亚胺钾在乙腈中回流或用其它溶剂除去。苯邻二甲酰亚胺8(R6＝苯邻二甲酰亚胺)在回流的乙醇中加入甲胺水溶液去保护，得到胺8(R6＝NH2)。另外，胺8可从甲磺酸盐7与氢氧化铵在异丙醇或THF中回流直接得到。然后用已知方法将胺8酰化，得到噁唑烷酮(结构9)。例如，该胺可与酰氯或酸酐在碱性溶剂中，如吡啶在-30至30℃下反应，得到酰化物9(R＝任意取代的烷基)。本发明范围内的其它酰基可以很容易地通过标准的酰化技术添加到胺8(R6＝NH2)上获得，这一点是专业人士所明了的，例如用下列文献中着重提到的方法：March，J.“Advanced Organ-ic Chemistry“，3rd ed.；John Wiley&Sons：NewYork，1985；P.370-375，以得到化合物9的其它实例。在此阶段，支链吗啉或六氢-1，4-氧氮杂中侧链R1上被添加的保护基被除去，方法可采用如Grcene.T.W.Wuts.P.G.M.，“Protective Groups in Organ-ic Synthesis”，2nd ed.；John Wiley & Sons.New York(1991)中所述方法。结构式9化合物代表具式I结构的噁嗪和噻嗪取代的噁唑烷酮抗菌剂的实例，它为本发明的主体。
如反应路线2所示，含噻唑烷或含硫代吗啉的恶唑烷酮10(以及含六氢-1，4-硫氮杂卓的各种变体)，即具式I的抗菌剂的实例，可以按反应路线2所示进一步制成具式I的其它化合物。特别地，在水和甲醇的混合物中，使用偏高碘酸钠，可将10能被氧化成相应的亚砜11(X＝亚硫酰基)。另外，化合物10或11可在丙酮水溶液中被过硫酸氢钾制剂或4-甲基吗啉N一氧化物和催化量的四氧化锇氧化成砜(12X＝磺酰基)。硫化物10可被转化成磺酰亚胺13(X＝磺酰亚氨基)。例如，在CH2Cl2中，在合适的相转移催化剂，如十六烷基三丁基膦溴化物存在下，用氯胺T三水合物对10进行处理可得化合物13(R10＝对甲苯磺酰基)。基它的磺酰亚胺类可用本领域内熟知的方法来制备，例如Oae，S.；Furukawa，N.“Sul-filimines and Related Derivatives”；American Chemiacl society：Washing ton，D.C.，1983。亚砜亚胺衍生物14(X＝亚砜亚氨酰基)也可以通过对亚砜11及硫亚胺13进行加工制得。无数转变的方法可在下列文献中获得：(1)Johnson，C.R，＂Comprehensive Organic Chemistry＂；Jones，N.，ed.；PergamonPress：Oxford，1979；Vol.3，Chapter 11.11，(2)Johnson，C.R.，Aldrichimica Acta，1985，18，3-4 and references cited therein，(3)Johnson，C.R.；Lavergne，O.，J.Org.Chem.1989，54，986-988 and references cited therein，(4)Johnson，C.R.；Rigau，J.J.，J.Org.Chem.1968，33，4340-4343，and(5)Oae，S.；Furukawa，N.，＂Sulfiliminesand Related Derivatives＂；American Chemical Society：Washington，D.C.，1983；p 297-317 and references cited therein.例如，在EtOAc和CH2Cl2的混合物中，于四丁基铵溴化物存在下，用次氯酸钠水溶液对N-甲苯磺酰基硫亚胺13(R10＝对甲苯磺酰基)N-甲苯磺酰基进行氧化可获得亚砜亚胺14(R10＝对甲苯磺酰基)。14结构式中的甲苯磺酰基基团在酸性条件下可以除去，例如用浓硫酸，可以获得14(R10＝H)。在上述文献中选择的条件下对亚砜亚胺上的氮原子进行烷基化，酰基化或磺酰基化，可以获得亚砜亚胺14的其它实例，后者同样也是本发明中具式I的抗菌剂。具有代表性的，将亚砜11转变成亚砜亚胺14操作步骤可在即刻所列的文献中找到。例如，在合适的溶剂如CH2Cl2中，11可经O-(苯基磺酰基羟胺)处理形成相应的亚砜亚胺14(R10＝H)(见Johnson，C.R.etal.，J.Org.Chem.1974，39，2458-2459)如上所述的亚砜亚胺氮的官能作用提供了14的其它实例。另外，在合适的溶剂，如甲醇或甲醇/CH2Cl2中，于合适的促进剂如阮内铜的存在下，用对甲苯磺酰基叠氮化物处理11，可得N-甲苯磺酰基亚砜亚胺14(R10＝对甲苯磺酰基)(见Johnson，C.R.等人.，J.Am.Chem Soc.1973，95，4287-4291)。如上所述，甲苯磺酰基团可被除去，并可被其它基团替代，给出亚砜亚胺14的其它实例。
对本领域内的专业人员来说是明了的，所述的合成步骤本质上仅仅是代表，条件变化是已知的，例如取代吗啉(其中R1不是氢)：Araki，K.等人，发表于28th Interscience Conference，Antimicro-bial Agent and Chemotherapy，October 23-26，1988，Los Ange-les，CA，Abstract No.947；以及JP 03,291,274，JP 03,148,276，JP 03,066,688，JP 03,048,682，JP 02,019,380，JP 02,115,182以及EP 311,948。取代的六氢1，4-氧氮杂的合成(其中R1不是氢)可按Araki，K.et.al.，JP 02,115,181所述方法进行，当n为0时，可参见Oh，Chhang-Hyun等人于J.Antibiotics，47：126-28(1994)上公开的方法。
此类化合物对于治疗人类及其它温血动物如牛等的微生物感染是有效的，给药途径可以是非肠道途径，口服或局部给药。举例说明，本发明化合物对牛是有效的，其可用来对付乳腺炎。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明式I化合物与制药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制药学上可接受的辅助剂和赋形剂相结合。固体剂型包括粉剂，片剂，分散颗粒，胶囊，扁(胶)囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂，香味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，片崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维物质，低熔点石蜡，可可脂等等。液体剂型包括溶剂，悬浮液以及乳剂。例如可将本发明化合物溶于水、水-丙二醇、水-聚乙二醇系统来获得溶液，其可任意地含有合适的常规增色剂，香味剂，稳定剂和增稠剂。
较好地，药物组合物可用常规技术来提供单位剂型，其含有有效或合适剂量的活性成份，即本发明中的式I化合物。
药物组合物以及单位剂型中含有的活性成份(即本发明式I化合物)的量可以根据特定的应用，所用化合物的药效强度以及所需浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％。
在治疗和对抗细菌感染患者，如人类以及其它可被诊断出带有细菌感染的动物时，化合物或药物组合物可经口服，非肠道和/或局部给药途径给药，剂量水平以可获得相对恒定浓度为准，该水平即是指活性成分在接受治疗动物的血中浓度可以有效地抗菌。通常，活性成分的有效抗菌剂量为0.1～100mg/kg体重天，较好的是3.0～50mg/kg体重/天。应该认识到，剂量可以取决于患者的需要，待治疗细菌感染的严重程度以及所用的特化合物而变化。同时也应该认识到，最初的给药剂量应高于上述水平，目的是迅速达到所期血中药物浓度或最初的剂量小于适宜的水平，然后根据情况在治疗过程中逐渐进行性地加大剂量。如有所需，每日剂量也可分成多次给药，例如每日2-4次。
本发明中的式I化合物可经非肠道途径给药，例如注射，象静脉注射或其它非肠道途径给药。用于非肠道给药的药物组合物通常含有制药学上可接受量的式I化合物的可溶性盐(酸加成盐或碱盐)，该盐溶于制药学上可接受的液体载体中，如注射用水，提供合适缓冲等渗溶液的缓冲剂，如具pH＝3.5-7的溶液。合适的缓冲剂包括磷酸三钠，NaHCO3，柠檬酸钠，N-甲基葡糖胺，L(+)-赖氨酸以及L(+)-精氨酸，以上仅举几例。通常将式I化合物溶于载体中，其量为足以提供制药学上可接受的注射浓度，该浓度范围是约1mg/ml-400mg/ml溶液。生成的液体药物组合物给药后可获得上述有效抗菌剂量。本发明中式I化合物在以固体口服给药以及液体剂型给药方面均有优势。
在局部治疗时，使有效剂量的式I化合物与制药学上可接受的胶或霜载体相混合，其可以应用于患者待治疗的皮肤上。这类霜和胶的制备对于本领域内的专门人员来说是熟知的，并且可以包含有渗透增强剂。
采用Murine Assay步骤进行了体内抗菌活性试验。雌性小鼠(每只18-20g重的小鼠，共6只)径腹膜内注射金黄色葡萄球菌，该细菌在使用之前解冻，然后悬浮于含4％的酿制酵母(金黄色葡萄球菌)的脑心浸液或脑心浸液(链球菌种)中。每个药物进行六个剂量级的抗菌治疗效果检验，分别在感染1小时及5小时后经口服插管法或皮下给药。连续6天观察存活率。基于死亡率的ED50值可采用概率单位分析来计算。将受试化合物与作为对照物的万古霉素作比较。结果列于表1。
                   表1
实例1-5体内抗金黄色葡萄球菌UCRNo.9213的活性
实例序号            ED50(mg/kg)
    实例，PO     万古霉素，SC
    1     1.25     3.9
    2     2.0     2.3
    3     3.4     2.5
    4     5.5     2.0
    5     5.6     3.9
    8     12.4     2.0
    9     4.4     2.0
    10     6.8     5.0
    11     14.0     2.0
                          表2
            体外抗结核分枝杆菌及鸟结核分枝杆菌的活性
化合物实例号 小鼠结核分枝杆菌91-2225B    MICA鸟结核分枝杆菌Lo well Young MICA鸟结核分枝杆菌LPR
12异烟肼C阿齐霉素C 0.50.5＜0.015未作 1.02.0未作4.0 4.04.0未作8.0
A.体外杀死有机物或抑制其生长所需药物的最低浓度。
B.菌株指定名称。
C.异烟肼用作杀结核菌实验的对照药物，阿齐霉素用作鸟结核分枝杆菌试验的对照药物。
表2所示的体外活性结果是采用本领域内专业人员熟知的标准稀释法进行的。简单来说，就是在稀释剂中进行系列的抗菌素两倍稀释，并将分枝杆菌生长培养基的标准体积加入药物等份中，用标准化分枝杆菌细胞悬浮液对培养基接种，然后在合适的条件下培养。培养完毕，通过肉眼观察即可以决定最小抑制浓度(MIC)。MIC的定义为抑制分枝杆菌生长所需的最低药物浓度(μg/ml)。
                    表3
体内抗分枝杆菌活性
化合物实施例号   每个器官结核分枝杆菌形成单位(以Log10表示)A
药物治疗     脾     肺
无B异烟肼C41     7.724.365.244.61     8.473.815.033.59
A.在感染小鼠接受治疗一个月之后进行可存活的结核分枝杆菌器官计数。B.感染后未接受治疗的动物用作对照。C.异烟肼(阳性对照)的剂量为25mg/kg，口服，而上述三个测试药物的剂量为100mg/kg。
用1×107可存活的结核分枝杆菌(Erdman菌株)经静脉使CD-1小鼠感染，从而获得表3中所列的体内数据。24小时后，开始药物治疗。所有的药物经口服管饲法，每日两次给药，共持续4周。治疗结束后，从脾和肺的(组织)匀浆中进行存活细菌计数的测定。实例1：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯基)硫代吗啉
将3，4-二氟硝基苯(2.09ml，18.857mmol)溶于干燥的CH3CN(50ml)中，然后滴加N，N-二异丙基乙胺(8.212ml，47.143mmol)，生成的黄色混合物用硫代吗啉(4.74ml，47.143mmol)进行处理。加热回流(85℃)16小时，3小时内冷却至室温，N2气氛下搅拌。此时用TLC(15％.EtOAc/己烷，UV短波)进行检查反应完全。减压浓缩，用硅胶(50g)吸附。此物再次在硅胶(175g，用己烷装填)上进行层析，依次以1L的5％，10％，15％EtOAc/己烷洗脱，得4，6g(100％)标题化合物，其为橙色、固体结晶，熔点为59.5～60.5℃，C10H11N2O2FS的HRMS(M+)实测值为242.0525(理论值为242.0522)。步骤2：4-〔2-氟-4-(苄氧羰基)氨基苯基〕硫代吗啉
将4-(2-氟-4-硝基苯基)硫代吗啉(3.67g，8.255mmol)溶于THF(75ml)中，用NaHSO3(26.4g，151.56mmol)水溶液(150ml)处理，此反应微微放热。1小时后，以TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波)检查反应完全。用冰浴冷却到0℃，加NaHCO3(25.5g，303.12mmol)终止反应。用pH＝7的缓冲液(500ml)稀释之。然后，用固体NaCl饱和，产品用CH2Cl2(4×500ml)提取。合并的提取液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体，放置冰箱中过夜(16小时)。将粗品胺(1.826g，8.601mmol)溶于干燥THF(85ml)中，冷却至-20℃(MeOH/冰浴)。溶液用N，N-二甲基苯胺(1.36ml，10.75mmol)进行处理，于-20℃下搅拌15分钟，然后滴加氯代甲酸苄酯〔1.42ml(校正纯度为95％)，9.46mmol〕，立即有沉淀生成。移去冷浴前继续搅拌15分钟。当在N2气氛下加热至室温后(1小时)，经TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波波)检查反应完全。反应物用EtOAc(200ml)稀释，然后用(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。合并水相，再次用EtOAc(2×200ml)进行反提取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体。粗品进行硅胶层析(150g，以5％EtOAc/己烷装填)，以2L5％EtOAc/己烷，1L10％ETOAC/己烷(加入CH2Cl2保持溶解度)洗脱，得2.65g(50％)的标题化合物，其为米色结晶，熔点142℃，C18H19N2O2FS的HRMS(M+)实测值为346.115)(理论值为346.1151)。步骤3：(S)-〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
将4-〔2-氟-4-(苄氧羰基)氨基苯基〕硫代吗啉(2.0g，5.77mmol)溶于干燥THF(55ml)中，冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。于6分钟内向溶液中滴加正丁基锂。混合物于-78℃下搅拌30分钟，2分钟内滴加(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(0.85ml，6.0mmol)。移去冰浴前，混合物再于-78℃下搅拌30分钟。升至室温，N2下搅拌过夜(16小时)。此时，用TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)检查反应完全。用250mlCH2Cl2稀释之，水(3×200ml)和盐水(200ml)洗涤。水相再次用CH2Cl2(3×150ml)进行反提取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄色固体，此粗品经硅胶层析(175g，以10％CH3CN/CHCl3装填)纯化，以1-3％Meont/(10％CH3CN/CHCl3)进行梯度洗脱，得1.583(88％)标题化合物，其为米色固体，mp.136～137℃，C14N17N2O3FS的HRMS(M+)实测值为312.0942(理论值为312.0944))。步骤4：(R)-〔〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-对-甲苯磺酸酯
将〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇1.465g，4.69mmol)溶于吡啶(15ml)中，然后冷至0℃(冰浴)。溶液用对甲苯碘酰氯(1.34g，7.035mmol)进行处理，0℃氮气下搅拌7小时。此时反应终止，存在于冰箱中过夜(16小时)。于早晨，经TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)检查仅有痕量的起始物质。加入冰水(100ml)终止反应，沉淀析出，抽滤分离固体，用水彻底洗涤。得2.02g(92％)标题化合物，其为白色固体，m.p.141℃，C21H23N2O5FS的HRMS(M+)实测值为466.1036(理论值466.1032)。步骤5：(R)-〔〔3-(3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物
将〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-对甲苯磺酸酯(2.0g，4.287mmol)溶于干燥DMF(15ml)中，用固体NaN3(1.67g，25.722mmol)进行处理。反应混合物加热至65℃(外部温度)6小时，冷却至室温，搅拌约一周(158小时)。经TLC检查(6％CH3CN/CHCl3，UV短波)反应完全。用EtOAc(300ml)稀释，然后水(3×250ml)洗涤，水相再次用E-tOAc(2×150ml)进行反提取，EtOAc相合并，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得1.447g(100％)标题化合物，其为米色固体，m.p.91.5-3℃，C14H16N5O5FS的HRMS(M+)(理论值33.71009)实测值为337.100％。步骤6：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将粗品〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物(889mg，2.635mmol)溶于干燥THF(15ml)中，用三苯基膦(864mg，3.294mmol)处理，1小时后，TLC(10％MeOH/CHCl3，UV短波)检查反应完全。加水(0.949ml，52.7mmol)，加热至50℃2小时。此时，反应不完全，因此再加水(0.475ml，26.35mmol)，将混合物加热至60℃5小时。冷至室温，氮气下搅拌过夜(11小时)。于早晨，TLC检查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反应完全，浓缩，高真空下干燥2小时。将此半固体物溶于CH2Cl2(15ml)中，用吡啶处理(0.320ml，3.953mmol)。搅拌15分钟，滴加乙酸酐(0.497ml，5.270mmol)。1小时后，TLC检查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反应完全。混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，1NHCl(50ml)洗涤，再用饱和NaHCO3(50ml)和盐水(50ml)洗涤。水相再次用CH2Cl2(2×20ml)反提取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得白色固体。此粗品经硅胶层析(100g，用10％CH3CN/CHCl3装填)纯化，用1-2％MeOH/10％CH3CN/CHCl3)进行洗脱，得667mg(72％)标题化合物，其为白色固体，m.p.185～186.5℃，C16H20N3O3FS的HRMS(M+)(理论值为353.1209)实测值为353.1200。实例2：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(280mg，0.792mmol)在25％水/丙酮(12ml)中成浆，然后用固体4-甲基吗啉N-氧化物(278mg，2.376mmol)进行处理。然后，滴加四氧化锇的2-甲基-2-丙醇(0.037ml2.5％的溶液，15％)溶液。反应液在N2室温下搅拌16小时。此时TLC(10％MeOH/CHCl3，UV短波)检查反应完全。加入饱和NaHSO3(15ml)终止反应，用CH2Cl2(4×25ml)提取。合并有机层，用更多的饱和NaHSO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。水相再次用CH2Cl2(2×50ml)进行反提取。合并所有的有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得米色固体，将此固体吸附于硅胶(2.5g)上，再在较多的硅胶(30g，用10％CH3CN/CHCl3装填)上进行层析，以1-5％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)进行梯度洗脱，得224mg(73％)标题化合物，其为白色固体，熔点202-203℃，C16H20N3O5FS的HRMS(M+)(理论值为385.1108)实测值为385.1102。实例3：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1--氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将偏高碘酸钠(42mg，0.196mmol)溶于水(1ml)中，冷至0℃(冰浴，加入N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(66mg，0.187mmol)。加入甲醇(3ml)以增加溶解度。反应物在0℃下，于N2中再搅拌4小时，然后加塞密闭保存于冰箱中(65小时)。反应物经中级多孔沙芯漏斗过滤，用CHCl3(5ml)淋洗浇瓶和滤饼。将滤液转移至分液漏斗中，分层，水层再次用CHCl3(3×5ml)提取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得80mg粘性固体。此物经硅胶层析(10g硅胶，用10％CH3CN/CHCl3装填)，以1-5％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)进行梯度洗脱，得49mg(71％)标题化合物，其为米色固体，m.p.159-161℃，C16H20N3O4FS的HRMS(M+)(理论值369.1158)实测值为369.1182。实例4：(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
步骤1：3，5-二氟-4-吗啉-硝基苯向1.468g吗啉和3.0ml二异丙基乙胺的80ml乙腈溶液中加入5.019g2.6-二氟-4-硝基苯(三氟甲烷)磺酸酯的10ml乙腈溶液。混合物加热回流5小时，冷却，真空浓缩，残渣经硅胶柱层析(3cm高，10cm的直径)纯化，以25％乙酸乙酯/己烷(V/V)，后用2％乙酸/25％乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得1.95g橙色油状物。其经5％乙酸乙酯/己烷洗涤，得明黄色固体，空气干燥，m.p.91-92℃。步骤2：3，5-二氟-4-吗啉-苯胺
将含有0.203g3，5-二氟-4-吗啉基-硝基苯的5ml乙酸乙酯溶液的烧瓶抽空，三次向其中充入氮气，加入50mg 105pd/C，再次抽空烧瓶，通过气球填充入氮气然后是氢气(三次)。混合物于20℃共搅拌小时，经硅藻土过滤，减压浓缩，得米色固体，Rf＝0.24(25％乙酸乙酯/己烷，V/V)。步骤3：N-碳苄氧基-3，5-二氟-4-吗啉基苯胺
在0℃下，于2分钟内，向0.518g 3，5-二氟-4-吗啉基苯胺和0.432gNaHCO3的20ml丙酮：水(2∶1V/V)溶液中加入0.36ml氯甲酸苄酯。5.5小时后，升至室温，再过2.6小时后，向混合物中加入25ml乙酸乙酯以及20ml盐水。水相用3×25ml乙酸乙酯提取，合并有机层，MgSO4干燥，减压浓缩，得一固体，m.p.131-133℃。步骤4：(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
在-78℃，N2气下，向0.195gN-碳苄氧基-3，5-二氟-4-吗啉基苯胺的5.0ml新盐THF溶液中加入0.36ml 1.6M正丁基锂/己烷溶液，混合物搅拌1.5小时。此时，加入0.10ml(R)-丁酸缩水甘油酯，1小时后，从干冰浴中移出烧瓶，放置于室温下。再过2小时后，加2ml饱和NH4Cl溶液以及5ml乙酸乙酯，然后再加足量的水，以使水层均匀。分出的水层用乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，减压浓缩，得黄色固体。此残渣经硅胶柱层析(24cm×2.5cm柱，硅胶粒度为40-63μm)纯化，以乙酸乙酯/己烷(50％-100％)然后以10-20％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱，得一白色固体，m.p.123-125℃。步骤5：(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯
在0℃下，向0.097g(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-恶唑烷基〕甲醇和0.10ml三乙胺的5.0mlCH2Cl2溶液中加入0.030ml甲磺酰氯，30分钟后，从冰溶中移去烧瓶，放置升至室温。减压浓缩，混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，水相用乙酸乙酯提取，合并有机层，MgSO4干燥，减压浓缩，得一白色固体，Rf＝0.55(乙酸乙酯)步骤6：(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物
向(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯(0.082g)的3.0ml二甲基甲酰胺中加入0.069g叠氮化钠，混合物于6℃下过夜。冷却、减压浓缩，将此容器保存在一个安全罩内，得一白色固体。残渣用水和乙酸乙酯提取，水相用乙酸乙酯提取3次。合并有机层，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得无色油状物，Rf＝0.29(1∶1V/V乙酸乙酯/己烷)。步骤7：(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酸胺
将含有0.632g(R)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物的35ml乙酸乙酯溶液的烧瓶抽空，充入N2气(三次)。加入0.116g pd/C，再次抽空烧瓶，充入氮气(三次)。然后，和气球充入氢气(三次)。混合物搅拌3.3小时，抽空，再充入N2气(3次)，加入3.0ml吡啶和2.0ml乙酸酐。40分钟后，混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩过夜。生成的粉色固体残渣用热乙酸乙脂/己烷重结晶，得一固体。此物经硅胶层析(2.5cm×26cm柱，硅胶粒度40～63μm)纯化，以0-10％甲醇/乙酸乙酯(V/V)进行梯度洗脱，合并合适的组分，得一固体，其用乙酸乙酯/己烷处理(1∶1，V/V)得一白色固体，m.p.195～198℃。实例5：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺步骤1：3-氟-4-吗啉基-硝基苯
在N2气下，将19.9g吗啉，28.7g 3，4-二氟硝基苯以及14.8g二异丙基乙胺的100mlEtOAc溶液加热回流4小时。混合物于室温下放置过夜，然后加入100mlEtOAc，150mlCH2Cl2以及150ml水。水相用2×50mlCH2Cl2以及50mlEtOAc进行提取，合并有机层，NaSO4干燥，得一黄色固体，m.p.112-113℃。步骤2：3-氟-4-吗啉基苯胺
在N2下，向36.56g3-氟-4-吗啉基硝基苯和48.84g甲酸铵在110ml THF以及440ml甲醇的溶液中加入0.524g10％pd/C。共搅拌3小时后，混合物经硅藻土过滤，滤板用EtOAc洗涤，滤液浓缩到体积为450ml，然后加200ml水。和300mlEtOAc提取，有机层用2×150ml水及200ml盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得一棕色固体，Rf＝0.47(1×1 EtOAc/己烷，V/V)步骤3：N-碳苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺
在0℃下向28.91g3-氟-4-吗啉基苯胺和27.88g NaHCO3在500ml丙酮及250ml水的溶液中加入28.68g氯代甲酸苄酯。搅拌1.5小时后，混合物倾入1000ml冰和水中，冰溶化，滤集沉淀，用3×250ml水洗涤，75℃下真空烤箱中干燥，得一灰紫色固体。其用丙酮-水重结晶，得一米色固体，m.p.123-124℃。步骤4：(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
在-78℃N2气下，用注射器于30分钟内向39.01gN-碳苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺在550ml新蒸THF的溶液中加入77ml 1.6M正丁基锂/己烷。混合物继续搅拌40分钟。此时，于30分钟内加入18.32g(R)-丁酸缩水甘油酯的30ml THF溶液，1.5小时后，从冰浴中移出烧瓶，使之升至室温。混合物搅拌过夜后，加入20ml饱和NH4Cl，再加500ml水，水层用EtOAc(4×300ml)提取。合并有机层，用200ml盐水洗涤，MgSO4干燥，得一浅紫色固体。此物用1200ml 1∶1 EtOAc/己烷(V∶V)处理，再用EtOAc/己烷重结晶，得一白色固体，m.p.110-113℃。步骤5：(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯。
在0℃N2气下，于4分钟内向13.28g(R)N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇及8.71g三乙胺在100mlCH2Cl2的溶液中加入7.4g甲磺酰氯。混合物于0℃下搅拌30分钟，放置升至室温。有白色沉淀生成，加入175ml水和650mlCH2Cl2以及100mlEtOAc，但固体不能完全溶解，因此过滤得白色固体，用CH2Cl2通过对水层的多次提取，从滤液中回收另一部分物质，白色固体于真空烤箱中进行干燥，m.p.183-184℃。步骤6：(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物
向(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲磺酸酯(9.05g)的200ml DMF溶液中加入6.367g叠氮化钠，混合物于85℃下加热过夜，冷却，倾入500ml和150mlE-tOAc中。水相用2×75ml EtOAc提取，合并有机层，MgSO4干燥，真空蒸馏浓缩，除去大部分DMF，含有DMF的棕色油状物无需纯化即可进一步利用，Rf＝0.74(10％甲醇/EtOAc，V/V)。步骤7：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将含有粗品叠氮化物(R)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕叠氮化物(大约24.2mmol)的500ml EtOAc溶液的烧瓶抽空，充氮气(3次)。加入0.602g 10％pd/C，再次抽空烧瓶，充氮气(3次)。用气球充入氢气(4次)。混合物搅拌17小时，连上一个新的氢气球。5小时后，抽空烧瓶，充氮气(3次)，加入16ml吡啶和10ml乙酸酐。2.5小时后，经硅藻土过滤混合物，滤板用EtOAc洗涤，减压浓缩，得棕色粘性固体，残渣经硅胶柱层析(5.5cm×25cm柱，硅胶粒度40-63μm)纯化，以2-10％甲醇/EtOAc(V/V)进行梯度洗脱；合并合适的组分，得一米色固体，其用EtOAc处理，干燥得一米色固体，m.p.＝181.5-182.5℃。实例6：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(对-甲苯磺酰基)亚氨基〕硫代吗啉-4-基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(213mg，0.603mmol)溶于干燥CH2Cl2(11.5ml)中，用十六烷基-三丁基鏻溴化物(138mg，0.271mmol)处理之。向此清亮的无色溶液中加入氯胺-T(165mg，0.723mmol)。生成的浑浊溶液室温搅拌3小时。此时，用TLC检查(10％MeOH/CHCl3，UV短波)反应已完全。将反应混合物转移至分液漏斗中，用CH2Cl2稀释(10ml)。溶液用冷的5％NaOH(20ml)，水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。合并水相，用较多的CH2C2(3×20ml)进行反提取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。生成物经硅胶层析(100g)纯化，以0-6％MeOH/(10％CH3CN/CHCl3)进行梯度洗脱，将314mg(99％)标题化合物，其为白色固体，于79℃分解，C23H28FN4O5S2(M+H)+的HRMS(FAB)(理论值为523，1485)实测值为523.1477。实例7：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-4-(3-噻唑烷基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕-甲基〕乙酰胺
步骤1：3-(2-氟-4-硝基苯基)噻唑烷采用与实例1中步骤1中相同的方法，用4.1ml(37.03mmol)3，4-二氟硝基苯以及10.0ml(57.41mmol)N，N-二异丙基乙胺对4.092g(45.90mmol)噻唑烷进行处理，得2.020g(24％)标题化合物，其为橙色固体。用CH2Cl2/己烷重结晶，得可供分析的样品，m.p.94-95℃。步骤2：3-〔2-氟-4-(苄氧基羰基)氨基苯基〕噻唑烷
将3-(2-氟-4-硝基苯基)噻唑烷(1.485g，6.513mmol)溶于THF(25ml)和水5(ml)中，在40psi压力的氢气下，于阮内镍(500mg)存在下振摇5小时。然后经硅藻土过滤。用甲醇洗涤滤板，滤液浓缩至水层，向其中加水(15ml)和丙酮(25ml)，冰浴中冷却。加入固体NaHCO3(2.728g，32.47mmol)，然后再加氯甲酸苄酯(3.0ml，21.01mmol)。混合物放置于室温下，搅拌3个夜晚。加E-tOAc，分层。水层用乙酸乙酯(3次)提取，合并有机层，MgSO4干燥，减压浓缩，得3.925g粗品，为深色油状物。粗品经硅胶柱层析(27cm×4.5cm柱，40-63μ)纯化，以500ml 40％己浣/CH2Cl2洗脱，再依次用1L 20％己烷/CH2Cl2，500ml 10％己烷/CH2Cl2，500mlCH2Cl2以及500ml3％甲醇/CH2Cl2洗脱，得480mg标题化合物，(其为黄色固体)及950mg带有苄醇的标题化合物。为了除去苄醇沾染物，于0℃下用三乙胺(0.6ml，4.31mmol)，丁酸酐(0.45ml，2.86mmol)和小量4-二甲氨基吡啶处理之。35分钟后，浓缩混合物，硅胶柱层析(23.5cm×2.5cm柱，40-63μ)，以250ml10％EtOAc/己烷以及500ml15％EtOAc/己烷洗脱，得700mg标题化合物，为浅黄色固体，共得到1.180g(59％)标题化合物。经乙醚/己烷重结晶，得分析纯样品，m.p.90-92℃。步骤3：(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇
用与实例1中步骤3相同的方法，依次用正丁基锂(1.5ml，2.40mmol)和(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯对3-〔2-氟-4-(苄氧羰基)氨基苯基〕噻唑烷(692mg，2.24mmol)进行处理，得500mg(78％)标题化合物。用CH2Cl2/己烷重结晶，得可供分析的样品，m.p.96-97℃。步骤4：(R)-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲磺酸酯
将溶于15mlCH2Cl2中的(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(300mg，1.05mmol)和三乙胺(0.30ml，2.16mmol)在冰浴中冷却，用甲磺酰氯进行处理(0.10ml，1.29mmol)。从冰浴中移出混合物，室温搅拌45分钟，然后加入10ml 1NHCl。分层，水相用CH2Cl2提取，合并有机层，用饱和NaHCO3洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩得342mg(87％)标题化合物，其为黄色固体，Rf＝0.58(EtOAc)。步骤5：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺
将(R)-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕-甲磺酸酯(342mg，0.910mmol)在5ml THF：异丙醇(1∶1)中成浆，用5.0ml浓NH4(OH)于85～95℃下在一个封闭的管子中对其进行处理6小时。将混合物倾入20ml水和20mlCH2Cl2中，分层，水相用CH2Cl2提取(3次)，合并有机层，盐水洗，MgSO4干燥，减压浓缩得一黄色油状物。粗品用20mlCH2Cl2提取，冰浴冷却。混合物用0.5ml吡啶和0.5ml乙酸酐处理，移去冰浴。室温搅拌30分钟后，减压浓缩得一油状物。粗品经硅胶柱层析(23cm×2.5cm，40-63μ)纯化，以200ml 75％EtOAc/己烷，250ml EtOAc以及500ml10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得190mg标题化合物，为黄色固体(从(R)-〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-恶唑烷基〕甲醇计算，产率为53％)。用CH2Cl2己烷对黄色固体进行重结晶，得113mg标题化合物，其为亮黄色固体，m.p.103-105℃。步骤6：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕苯邻二甲酰亚胺
将甲磺酸酯(实例5步骤5中制得)，(32.559g，87.0mmol上述步骤5中制得的化合物)以及苯邻二甲酰亚胺钾(32.348g，174.6mmol)称量放入烧瓶中，加乙腈(500ml)，混合物于N2气下回流2天，室温搅拌1周。过滤其中生成的白色沉淀。仔细用乙腈洗涤。滤液蒸发得所需产品，为黄色固体(22.807g)。由于回收率较低，将白色固体与600ml乙腈搅拌过夜，再过滤。固体再仔细地用较多的乙腈洗涤，蒸除溶剂，得所需产品(7.964g)。重复此提取过程，又得4.408g产品(共计35.179g)。粗品用丙酮和水分批重结晶(13.138g，沸腾，800ml丙酮，900ml水，冷却至室温)，得31.745g(86％)产品，白色结晶，为“第一次收获”，另有2.004g(5％)产品为“第二次收获”。m.p.199-200℃。质谱：
m/e(相对丰度)：425(100，M+)，426(25.6)，186(23.9)，176(14.5)，175(16.4)，160(27.1)，150(18.9)，149(16.1)，140(11.5)，77(11.4)；
C22H202FN3O5的准确质谱(理论值425.137)实测值425.1387。C22H20FN3O5的元素分析结果为：C，62.11；H，4.74；N，9.88(理论值)，实测值C62.06；H4.78；N，9.88。步骤7：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕胺。
将乙醇(320ml)和甲胺水溶液(30ml 40％溶液，386.3mmol)加到含有来自步骤6的苯邻二甲酰亚氨基噁唑烷酮(27.013g，63.5mmol)中，将此悬浮液置于氮气氛下，70℃下加热3小时，回流1小时。55ml的等分试样用于纯化(其余的转化乙成酰胺U-100766)。采用分批纯化，使用中压硅胶柱(40×63μ，4.2cm×28cm，用3％甲醇/CH2Cl2装填)，以500ml 3％，2000ml 5％，1000ml10％甲醇/CH2Cl2作洗脱液，每50ml收集一个样品，得3.681g标题化合物胺，为白色固体。m.p.103-104℃。质谱：m/e(相对丰度)：295(100，M+)，237(8.9)，222(10.5)，209(29.4)，164(28.6)，151(53.9)，150(20.5)。C14H18FN3O3元素分析：理论值C，56.94；H，6.14；N，14.23。实测值：C，56.56；H，6.24；N，14.05。步骤8：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕苄氧乙酰胺
在氮气氛下，将得自步骤7的氨甲基恶唑烷酮(0.201g，0.68mmol)的5ml吡啶溶液冷却至0℃，经由注射器加入苄氧乙酰氯(0.13ml，0.82mmol)。反应混合物搅拌24小时，使之逐渐升温至室温，蒸除溶剂，残渣在中压硅胶柱(43×60μ，2.4cm×26cm，用5％甲醇/CH2Cl2装填)进行层析纯化，以5％及10％甲醇/CH2Cl2洗脱，每15ml收集一个样品，得0.296g(98％)质量上有所改善的白色固体物质，将此固体中的一部分(0.053g)用CH2Cl2和己烷重结晶，得0.036g所需白色结晶，m.p.104.5-106℃。质谱：m/e(相对丰度)：443(100，M+)，399(14.2)，234(28.3)，209(16.8)，196(10.1)，176(9.3)，164(13.2)，150(10.6)，91(66.2)。元素分析C23H26FN3O5：理论值C，62.29；H，5.91；N，9.47。实测值：C，62.04；H，5.93；N，9.37。实例8：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羟基乙酰胺
将得自实例7步骤8中的苄氧乙酰氨基甲基噁唑烷酮(0.163g，0.37mmol)溶于EtOAc(10ml)和甲醇(1ml)中，置于氮气氛下(通过反复抽空和充N2气来实现，共3次)。向系统内加入10％pd/C(0.050g)，再次抽空和充氮气，共3次。然后经过氢气球两次向系统内导入氢气。反应搅拌一周。混合物经硅藻土过滤，用5％甲醇/EtOAc仔细洗涤，蒸除溶剂，得0.120g粗品，经中压硅胶柱(43×60μ，1.6cm×27cm，用10％甲醇/CH2Cl2装填并洗脱，每10ml收集一个样品)层析纯化，得0.026g(20％)所需产品，其为白色固体.m.p.114～115℃。质谱：m/e(相对丰度)：353(100，M+)，309(20.7)，234(28.4)，222(7.6)，209(21.8)，196(10.2)，176(24.9)，164(17.4)，151(14.9)，138(19.0)，101(12.5)，56(16.8)，43(18.0)。实例9：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺
将乙酸酐(0.35ml，3.7mmol)加到得自实例7步骤7中的产品氨基甲基噁唑烷酮(0.199g，0.67mmol)的甲酸(2ml，53mmol)溶液中。溶液于N2气下搅拌两周，但经TLC检查，仍明显有起始物存在，反应混合物蒸发，残渣经中压硅胶柱(43×60μ，2.4cm×25cm，用5％甲醇/CH2Cl2装填并洗脱，每15ml收集一个样品)进行层析纯化，得0.162g(74％)所需物质，其为白色泡沫状固体，m.p.44-47℃。质谱：m/e(相对丰度)：323(100，M+)，279(5.9)，265(6.7)，234(11.1)，221(6.5)，209(6.8)，176(13.2)，164(8.3)，151(13.0)，138(8.6)。实例10：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨基甲酸酯
将得自实例7步骤7中的氨甲基噁唑烷酮(0.209g，0.71mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液于N2气下冷却至0℃。加入三乙胺(0.12ml，0.86mmol)和氯甲酸甲酯(0.25ml，3.23mmol)。使混合物逐渐升温至室温。撑拌4.5小时后，蒸除溶剂，得一泡沫状粉色固体。将此残渣经中压硅胶柱(42×60μ，2.4cm×25cm，用5％甲醇/CH2Cl2装填并洗脱，每15ml收集一个样品)层析纯化，得0.188g所需产品，其为白色固体。更高规格的产品可用CH2Cl2和己烷进行重结晶，得0.168g(67％)白色结晶，m.p.147-148.5℃。另有0.018g(7％)的所需化合物可以随后的重结晶中分离出来。质谱：m/e(相对丰度)：353(100，M+)，295(4.3)，234(14.6.)，222(6.7)，209(6.7)，176(16.6)，164(14.0)，150(10.6)，138(13.7)，114(4.8)，88(6.1)，43(10.9)。比旋光〔α〕D：-14°(C 0.844，CHCl3)。实例11：(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-吗啉基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺
在N2气下，将得自实例7，步骤7中的产品氨甲基噁唑烷酮(0.200g，0.68mmol)的CH2Cl2溶液(2ml)冷却至0℃，然后加入三乙胺(0.11ml，0.79mmol)。然后在3分钟内经过注射器慢慢向其中加入二氯乙酰氯(0.11ml，1.14mmol)，有气体产生。混合物慢慢升至室温，搅拌过夜。蒸除溶剂，残渣经中压硅胶柱(43×60μ，2.5cm×27cm，用2％CH3OH/CH2Cl2装填并洗脱，第15ml收集一个样品)进行层析纯化，得0.140g(51％)所需物质，为浅褐色固体，m.p.193-196℃。质谱：m/e(相对丰度)：353(M2+，64.9)，405(M+，100)，176(12.3)，164(18.1)，151(26.7)，150(18.7)，149(17.8)，138(19.6)。元素分析C16H18C12FN3O4：理论值值C，47.31；H，4.47；N，10.34实测值C，4712；H，4.67；N，10.20。比旋光〔α〕D-36°(c 0.955，CHCl3)。
                      反应路线1
Figure C9419331300401
                      反应路线2
Figure C9419331300411

Claims (15)

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9419331300021
其中：X为O，S，SO，SO2，SNR10或S(O)NR10；R为(a)氢
(b)C1-C8烷基，该烷基可任意地被下列一个或多个基团所取代：F，Cl，羟基，C1-C8烷氧基，C1-C8酰氧基或-O-CH2-Ph，
(c)C3-C6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-C8烷氨基，
(f)C1-C8二烷氨基或
(g)C1-C8烷氧基；R1为氢；但是当X为O时，R1可以为H，CH3，CN，CO2H，CO2R或(CH2)mR11，其中m为1或2；R2为独立的H，F或Cl；R3为H，但是当X为O且R1为CH3时，R3可以为H或CH3；R10为独立的H，可任意地被氯，氟，羟基，C1-C8烷氧基，氨基，C1-C8烷氨基，或C1-C8二烷基氨基取代的C1-4烷基或对甲苯磺酰基；
R11为氢，OH，OR，OCOR NH2，NHCOR或N(R10)2；
且n为0，1或2。
2.权利要求1中所述化合物，其中X为O。
3.权利要求2中所述化合物，其中每一个R2均为氟。
4.权利要求1中所述化合物，其中n为1且X为S，SO或SO2。
5.权利要求1中所述化合物，该化合物为在噁唑烷酮环的C5上构型为S的光学纯的对映异构体。
6.权利要求1中所述化合物，其中一个R2为氢，另一个R2为氟。
7.权利要求1中所述化合物，其中R为甲基，OCH3，CHCl2，CH2OH或氢。
8.权利要求1中所述化合物，该化合物为：
(a)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(b)(S)-N-〔〔3-〔3-氟4-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(c)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(d)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-(4-吗啉基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(e)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(4-吗啉基)苯基〕α-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(f)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔1-〔(对甲苯磺酰基)亚氨基〕硫代吗啉-4-基〕苯基〕-2-氧代-50噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺；
(g)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-3-(4-吗啉基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕羟基乙酰胺；
(h)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-3-(4-吗啉基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲酰胺；
(i)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-3-(4-吗啉基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕甲基氨基甲酸酯；或
(j)(S)-N-〔〔3-〔3-氟-3-〔4-吗啉基)〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕二氯乙酰胺。
9.权利要求1中所述化合物，其中n为0且X为O，S，SO或SO2。
10.权利要求9中所述化合物，其中一个R2为氢且另一个R2为氟。
11.权利要求9中所述化合物，该化合物为：
(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-(3-噻唑烷基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。
12.权利要求1中化合物其中n为2且X为O、S、SO或SO2。
13.权利要求12中所述化合物，其中一个R2为氢，且另一个为氟。
14.权利要求1中式I化合物在制备用于治疗微生物感染病人药物方面的应用。
15.权利要求14的应用，其中所述的微生物选自：葡萄球菌，链球菌和肠球菌，多形杆菌spp.，梭状芽胞杆菌spp.，结核分枝杆菌，鸟结核分枝杆菌或结核分枝杆菌spp.。
CN94193313A 1993-09-09 1994-08-16 取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂 Expired - Lifetime CN1057087C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11927993A 1993-09-09 1993-09-09
US08/119,279 1993-09-09
US22615894A 1994-04-11 1994-04-11
US08/226,158 1994-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1130379A CN1130379A (zh) 1996-09-04
CN1057087C true CN1057087C (zh) 2000-10-04

Family

ID=26817181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193313A Expired - Lifetime CN1057087C (zh) 1993-09-09 1994-08-16 取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0717738B1 (zh)
JP (1) JP3176630B2 (zh)
KR (1) KR100301269B1 (zh)
CN (1) CN1057087C (zh)
AT (1) ATE185804T1 (zh)
AU (1) AU687866B2 (zh)
CA (1) CA2168560C (zh)
DE (2) DE69421285T2 (zh)
DK (1) DK0717738T3 (zh)
ES (1) ES2139093T3 (zh)
GR (1) GR3031809T3 (zh)
IL (1) IL110802A (zh)
LV (1) LV12605B (zh)
MY (1) MY115155A (zh)
NL (1) NL300079I1 (zh)
NZ (1) NZ271805A (zh)
PH (1) PH31634A (zh)
SI (1) SI0717738T1 (zh)
TW (1) TW293817B (zh)
WO (1) WO1995007271A1 (zh)

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952324A (en) * 1994-11-15 1999-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
DK0807112T3 (da) * 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
PT828741E (pt) * 1995-05-11 2002-02-28 Upjohn Co Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo
DK0863890T3 (da) * 1995-09-15 2003-03-24 Upjohn Co 5-amidomethyl alfa, beta-mættede og -umættede 3-aryl-butyrolacetone antibakterielle midler
DE69631347T2 (de) * 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
GB9521508D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2000508312A (ja) * 1996-04-11 2000-07-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノンの製法
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19709443C1 (de) * 1997-03-07 1998-10-08 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen und N-Carboxymethyl-3-fluor-4-morpholinoanilin und N-Carboxyisobutyl-3-fluor-4-morpholinoanilin
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
EP0984947B8 (en) 1997-05-30 2005-06-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100619639B1 (ko) * 1997-11-07 2006-09-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 옥사졸리디논의 제조 방법
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU764184B2 (en) * 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6069141A (en) * 1998-02-13 2000-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aminophenyl isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000029396A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6518285B2 (en) * 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
HUP0203869A2 (hu) * 1999-12-21 2003-07-28 Pharmacia & Upjohn Co. Szulfoximin funkcionalitással rendelkező oxazolidinok és alkalmazásuk mikrobaellenes szerként, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100355345B1 (ko) * 2000-01-21 2002-10-12 한국과학기술연구원 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6642238B2 (en) 2000-02-10 2003-11-04 Pharmacia And Upjohn Company Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
US6562820B2 (en) * 2000-07-05 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Method for treatment and prevention of mastitis
US6638908B1 (en) 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
US6947844B2 (en) 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
ATE321024T1 (de) * 2000-10-17 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2002256995A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0108794D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0108793D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60212959T2 (de) * 2001-04-07 2007-02-15 Astrazeneca Ab Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika
GB0108764D0 (en) * 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA03009643A (es) * 2001-04-20 2004-05-21 Upjohn Co Un metodo para la preparacion de oxazolidinonas.
ES2186550B2 (es) 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
MXPA04000294A (es) * 2001-07-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjhon Company Tiacin oxazolidinonas cristalinas.
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
BR0307103A (pt) 2002-01-24 2004-12-28 Upjohn Co Dihidrotiazina e dihidrotiopirano oxazolidinovas antimicrobianas
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
IL163688A0 (en) 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab 3-Cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring)methyl-oxazolidinone derivatives and theiruse as antibacterial agents
CA2477379A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AU2003224345A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Antibacterial agents
CA2491287A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
AU2002339721A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US7091196B2 (en) 2002-09-26 2006-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
US6875784B2 (en) 2002-10-09 2005-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives
KR100490643B1 (ko) * 2002-10-29 2005-05-19 한국과학기술연구원 새로운 메틸리덴 피페리딘일 옥사졸리딘온 유도체 및이들의 제조방법
ES2271660T3 (es) 2002-11-21 2007-04-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Derivados de n-(4-piperazin-1-il)-fenil-2-oxazolidinona-5-carboxamida y compuestos relacionados como agentes antibacterianos.
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
BRPI0409217A (pt) 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
JP4256744B2 (ja) * 2003-08-14 2009-04-22 三菱レイヨン株式会社 （メタ）アクリル系重合体の製造方法
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
EP2100884A1 (en) 2003-10-16 2009-09-16 Symed Labs Limited Crystalline form of linezolid
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
DE602004009344T2 (de) * 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
WO2005113520A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 2,3,5-trifluorphenyl oxazolidinones for use as antibacterial agents
JP2007504173A (ja) * 2004-06-29 2007-03-01 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド リネゾリドのｉｖ型結晶
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
CA2602073A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of linezolid intermediate
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CA2610978A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents
US20070197529A1 (en) * 2005-12-01 2007-08-23 Viviana Braude Isolated desfluoro-linezolid, preparation thereof and its use as a reference marker and standard
CN103497173A (zh) 2006-03-31 2014-01-08 财团法人乙卯研究所 具有杂环的新化合物
BRPI0712720A2 (pt) 2006-05-31 2012-11-20 Abbott Lab compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos
EP2024349B1 (en) 2006-05-31 2017-08-02 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP2142522A1 (en) 2007-03-28 2010-01-13 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8501794B2 (en) 2007-04-17 2013-08-06 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2010527929A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
EP2033960A3 (en) 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
WO2009032294A2 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
WO2009063505A2 (en) * 2007-10-08 2009-05-22 Usv Limited Process for preparation of (s) (n-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) hen l -2-oxo-5-oxazolidin l methyl]acetamide
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
ITMI20072359A1 (it) 2007-12-18 2009-06-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici
TW200942535A (en) 2008-03-11 2009-10-16 Abbott Lab Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
JP2012500198A (ja) 2008-08-15 2012-01-05 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしてのイミン誘導体
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
PE20110804A1 (es) 2008-09-16 2011-11-30 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de cannabinoides
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CA2739893C (en) 2008-10-07 2016-10-04 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation
KR20110091510A (ko) 2008-10-07 2011-08-11 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형
CN106220621B (zh) 2008-10-10 2019-06-11 默沙东公司 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物
AR073631A1 (es) 2008-10-17 2010-11-17 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 ( trpv1) utiles para tratar inflamacion y dolor
JP2012505908A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１アンタゴニスト
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011005922A (es) 2008-12-05 2011-06-16 Abbott Lab Derivados de sulfonamida como agentes inductores de apoptosis selectiva de bcl-2 para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes.
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
RU2539587C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-20 Эббви Инк. Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
CN104945311A (zh) 2009-01-19 2015-09-30 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
WO2010111573A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8236822B2 (en) 2009-03-27 2012-08-07 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010111572A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI537269B (zh) 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
WO2010138828A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
RU2015130524A (ru) 2009-09-04 2018-12-21 Раптор Фармасьютикалз Инк. Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза
WO2011029460A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Synthon B.V. Nonhygroscopic linezolid salts
WO2011050826A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of linezolid
WO2011053740A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Belkin International, Inc. Portable multi-media communication device protective carrier and method of manufacture therefor
MX2012006036A (es) 2009-11-25 2012-06-19 Abbott Lab Moduladores del canal del calcio.
TW201130855A (en) 2009-12-16 2011-09-16 Abbott Lab Prodrug compounds useful as cannabinoid ligands
RU2568611C2 (ru) 2010-03-25 2015-11-20 Эббви Инк. Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
WO2011159785A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2807538A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
EP2690100A1 (en) 2010-08-11 2014-01-29 Synhton B.V. Process for making linezolid
CN103140487A (zh) * 2010-08-11 2013-06-05 斯索恩有限公司 制备利奈唑胺的方法
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
EP2640704A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
UY33726A (es) 2010-11-15 2012-06-29 Abbott Lab Inhibidores de nampt y rock
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
WO2012067824A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Abbott Laboratories Potassium channel modulators
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
KR101264903B1 (ko) * 2010-11-24 2013-05-15 한국과학기술연구원 2-피롤리돈기를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조방법
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
CN102617500B (zh) * 2011-01-31 2016-07-13 山东信立泰药业有限公司 一种利奈唑胺中间体、其制备方法和利奈唑胺的制备方法
WO2012104874A2 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Mylan Laboratories Limited. Aqueous concentrated formulation of linezolid
EP2683696A1 (en) 2011-03-09 2014-01-15 Synthon BV Process for making crystalline form a of linezolid
US8802693B1 (en) 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US9012651B2 (en) 2011-03-24 2015-04-21 Abbvie Inc. TRPV3 modulators
US8802711B2 (en) 2011-03-25 2014-08-12 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN102229577A (zh) * 2011-05-11 2011-11-02 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 利奈唑胺中间体的制备及纯化方法
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8859549B2 (en) 2011-05-13 2014-10-14 Abbvie, Inc. Potassium channel modulators
KR101271224B1 (ko) 2011-07-05 2013-06-10 한국과학기술연구원 항균활성을 갖는 신규 이중고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
JP6162704B2 (ja) * 2011-10-11 2017-07-12 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
TWI571466B (zh) 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI561521B (en) 2011-10-14 2016-12-11 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2013062966A2 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Novel trpv3 modulators
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8859584B2 (en) 2011-12-19 2014-10-14 Abbvie, Inc. TRPV1 antagonists
US20150025236A1 (en) * 2012-01-24 2015-01-22 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2013120496A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Pharmathen S.A. Process for the preparation of linezolid in crystalline form and salts thereof
CN103254148B (zh) 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
CN102643251B (zh) * 2012-04-17 2016-08-10 四川美大康佳乐药业有限公司 利奈唑胺的降解杂质及其制备方法
EP2838881B1 (en) 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
CN102702125B (zh) * 2012-05-10 2014-09-03 浙江工业大学 一种利奈唑胺的化学合成方法
US9193723B2 (en) 2012-05-11 2015-11-24 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
CN104271572A (zh) 2012-05-11 2015-01-07 艾伯维公司 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物
JP2015520752A (ja) 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
JP2015516436A (ja) 2012-05-11 2015-06-11 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
CN104364240B (zh) * 2012-06-08 2017-02-22 四川贝力克生物技术有限责任公司 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
CN104718201A (zh) 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103570639B (zh) * 2012-08-08 2016-02-03 成都国弘医药有限公司 一种利奈唑胺的合成方法
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
RU2015113558A (ru) 2012-09-14 2016-11-10 Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг Трициклические хинолиновые и хиноксалиновые производные
EP2917189B1 (en) 2012-11-09 2016-08-17 Synthon BV Process for making linezolid
CN103896963B (zh) * 2012-12-26 2017-06-09 中国科学院上海药物研究所 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
WO2014118809A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Actavis Group Ptc Ehf. Pharmaceutical composition with linezolid
CN105026393A (zh) 2013-03-13 2015-11-04 艾伯维公司 Cdk9激酶抑制剂
JP2016516710A (ja) 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
CA2905935A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
TW201446763A (zh) 2013-03-14 2014-12-16 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014160028A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Pyrrolopyrimindine cdk9 kinase inhibitors
MX2015012393A (es) 2013-03-14 2016-04-28 Abbvie Deutschland Derivados oxindol con un sustituyente oxetano y uso de los mismos para tratar enfermedades relacionadas con la vasopresina.
US9163019B2 (en) 2013-03-14 2015-10-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
IN2013MU03508A (zh) 2013-11-06 2015-07-24 Unimark Remedies Ltd
EP3065740B1 (en) * 2013-11-08 2018-08-22 Lee Pharma Ltd. Novel oxazolidinone antibacterial compound
WO2015068171A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Lee Pharma Limited Novel oxazolidinone compounds
US9840495B2 (en) 2013-12-20 2017-12-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole derivatives carrying a piperidyl-substituted azetidinyl substituent and use thereof for treating vasopressine-related diseases
WO2015119712A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie Inc. Tetracyclic cdk9 kinase inhibitors
WO2015173392A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Oxindole compounds carrying a co-bound spiro substituent and use thereof for treating vasopressin-related diseases
WO2016034703A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic or carbocyclic compounds carrying a substituted cycloaliphatic radical and use thereof for treating vasopressin-related diseases
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20180243298A1 (en) 2015-04-02 2018-08-30 Abbvie Inc. Trpv3 modulators
KR102511898B1 (ko) * 2015-07-17 2023-03-20 더 글로벌 얼라이언스 포 티비 드러그 디벨롭먼트, 잉크. 항미생물 요법을 위한 치환된 페닐옥사졸리디논
KR101660874B1 (ko) 2015-09-04 2016-09-30 주식회사 알에스텍 리네졸리드의 제조방법 및 그 중간체
WO2017066964A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
WO2017089458A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydropyrazinobenz- or -pyrido-oxazepines carrying an oxygen-containing substituent and use thereof in the treatment of 5-ht2c-dependent disorders
WO2017156519A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Small-molecules active against gram-negative bacteria
RU2738837C2 (ru) 2016-05-07 2020-12-17 Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд. Некоторые ингибиторы протеинкиназы
CN110139857B (zh) 2016-11-28 2023-07-21 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
EP3601255A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Proline amide compounds and their azetidine analogues carrying a specifically substituted benzyl radical
PT3612531T (pt) 2017-04-18 2022-10-04 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Agentes indutores de apoptose
WO2018237140A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois TOPOISOMERASE INHIBITORS HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY AND ANTI-CANCER ACTIVITY
CN111936500B (zh) 2018-03-14 2023-09-01 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为TRK激酶抑制剂的取代的(2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)吡唑[1,5-a]嘧啶和咪唑[1,2-b]哒嗪化合物
EP3768661B1 (en) 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
CN108997247A (zh) * 2018-08-10 2018-12-14 泰州申合泰尔生物医药有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN112409286B (zh) 2019-08-20 2022-08-05 杭州迪克科技有限公司 一种n-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法
CN114957232B (zh) * 2021-05-28 2023-06-30 四川大学 一种苯并二氢恶嗪类化合物及其制备方法和抗结核的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018417A1 (en) * 1978-06-02 1980-11-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0127902A2 (en) * 1983-06-07 1984-12-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0352781A2 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
WO1993023384A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 The Upjohn Company Oxazolidinones containing a substituted diazine moiety and their use as antimicrobials

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018417A1 (en) * 1978-06-02 1980-11-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0127902A2 (en) * 1983-06-07 1984-12-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0352781A2 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
WO1993023384A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 The Upjohn Company Oxazolidinones containing a substituted diazine moiety and their use as antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
NL300079I1 (nl) 2002-04-02
JP3176630B2 (ja) 2001-06-18
ATE185804T1 (de) 1999-11-15
PH31634A (en) 1999-01-12
KR100301269B1 (ko) 2001-10-22
EP0717738B1 (en) 1999-10-20
SI0717738T1 (en) 2000-02-29
DE69421285D1 (de) 1999-11-25
CA2168560A1 (en) 1995-03-16
AU7557094A (en) 1995-03-27
DE10299007I2 (de) 2008-09-18
GR3031809T3 (en) 2000-02-29
CA2168560C (en) 2001-08-14
NZ271805A (en) 1998-02-26
ES2139093T3 (es) 2000-02-01
MY115155A (en) 2003-04-30
DK0717738T3 (da) 2000-05-08
AU687866B2 (en) 1998-03-05
DE10299007I1 (de) 2002-07-04
WO1995007271A1 (en) 1995-03-16
JPH09502436A (ja) 1997-03-11
DE69421285T2 (de) 2000-02-24
LV12605A (en) 2001-01-20
EP0717738A1 (en) 1996-06-26
IL110802A (en) 2000-09-28
IL110802A0 (en) 1994-11-11
LV12605B (en) 2001-05-20
KR960704866A (ko) 1996-10-09
TW293817B (zh) 1996-12-21
CN1130379A (zh) 1996-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1057087C (zh) 取代的噁嗪和噻嗪噁唑烷酮抗微生物剂
CN1046520C (zh) 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂
JP3558088B2 (ja) トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
US5880118A (en) Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
KR100257418B1 (ko) 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
JP3255920B2 (ja) 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用
CN1046276C (zh) 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途
EP1263742B1 (en) Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents
CN1154644C (zh) 噁唑烷酮衍生物和药物组合物
EP1181288B1 (en) Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
EP1242395B1 (en) Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent
CN1460104A (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
EP1902048A1 (en) Oxazolidinone carboxamides containing azetidine and cyclobutane as antibacterial agents
MXPA02009317A (es) Nuevos agentes antibacterianos de benzosultamoxazolidinona.
CN1594298A (zh) 含吡啶环的噁唑烷酮类化合物、制备方法及用途
IL107663A (en) Antibacterial preparations based on troponaxazolidinone converted to troponin

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20140816

Granted publication date: 20001004