KR101264903B1 - 2-피롤리돈기를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항균활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 제조방법, 및 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 내성 균주를 포함하는 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.
Description
본 발명은 항균활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 제조방법, 및 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물에 관한 것이다.
1929년 플레밍이 페니실린을 발견한 이후로 베타락탐, 아미노글루코사이드, 마크로리이드 퀴놀론, 테트라사이클린, 글리코펩타이드 계열의 항생제에 관한 많은 연구가 진행되어왔다. 플레밍이 처음 발견하였을 당시만 해도 페니실린은 대부분의 박테리아를 죽일 수 있는 능력을 가진 신비의 약으로 불리었다. 그러나 사용된 지 얼마 지나지 않아 대장균으로부터 내성균이 발견되었고, 이러한 항생제에 내성을 가진 균주들이 계속해서 발생함에 따라 어떤 항생제에도 반응하지 않는 소위 슈퍼박테리아라 불리는 내성 균주가 속출하고 있다.
현재는 보다 다양한 종류의 항생제들이 개발되고 있는 반면에, 항생제들에 대한 내성 또한 여러 종류의 균주로부터 관찰되고 있다. 항생제의 사용범위가 확대됨에 따라 박테리아 자체가 좀 더 다양하게 변이를 일으키게 되어 폭발적으로 내성이 증가하고 있다. 또한 항생제의 급증은 항생제의 내성 문제를 과거보다 훨씬 복잡하게 이끌고 있다. 실제로 메티실린 저항성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 메티실린 저항성 스타필로코커스 에피더미디스(MRSE), 페니실린 저항성 폐렴구균 (Streptococcus pneumonia), 퀴놀론 저항성 스타필로코커스 아우레우스(QRSA), 반코마이신 저항성 스타필로코커스 아우레우스(VRSA), 반코마이신 저항성 엔테로콕사이(VRE), 그리고 다제 내성 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)과 같은 균주들이 이미 사용 중인 대부분의 항생제에 대해 내성을 나타내고 있다. 이러한 시점에서 새로운 항생제의 연구 개발은 필수적이며 내성 균주 문제를 해결하기 위하여 새로운 구조와 작용기전을 갖는 항생제의 연구가 절실히 요구된다.
듀퐁(Dupont)사에서는 1987년 옥사졸리디논 구조를 가진 Dup-105와 Dup-721이 항균효과가 있다는 것을 발견하였고, 약효 검색결과 내성균주를 포함한 그람양성균주에 대해 항균활성을 지닌다는 사실을 밝혔다. 그 이후 이 계열 화합물에 대한 구조-활성 연구를 통하여 2000년 4월 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)사에서 리네졸리드라는 화합물을 자이복스(Zyvox)라는 이름으로 퀴놀론계 항생제 이후 40년 만에 새로운 구조의 항생제가 개발되었다(국제특허출원 WO 95/07271).
1997년(Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:2132-2136) 파마시아 리네졸리드는 30S ribosomal subunit 경계면에 인접된 50S ribosomal subunit에 선택적으로 결합하여 박테리아의 성장을 저해한다고 알려졌으며, 50S ribosomal subunit에 리네졸리드가 결합된 결정구조가 보고되었다(J. Med . Chem . 2008, 51, 3353-3356). 이러한 옥사졸리디논계 항생제는 기존의 항생제와는 다른 새로운 작용기전을 통해 우수한 약물 동력학적 성질을 나타내고 현재 MRSA나 VRE에 의해 발생하는 그람양성균 감염 치료의 최후 수단이라고 알려졌으나, 그람 양성균 중에서 리네졸리드 내성이 이미 보고되고 있다.
따라서 옥사졸리디논계 항생물질의 화학적 구조 변형을 통하여 종래의 항생제에 대하여 내성을 나타내는 광범위한 균주에 대하여 탁월한 효능을 지닌 새로운 화합물을 개발하는 것이 필요하다.
이에 본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 다양한 내성 균주를 포함하는 그람 양성균에 대하여 우수한 항균 활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 제조방법, 및 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 기존의 항생제에 대해 내성을 나타내는 광범위한 균주에 대하여 우수한 항균활성을 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체를 합성하기 위해 연구하였으며 그 결과, 2-피롤리돈기를 포함하는 옥사졸리디논 유도체가 다양한 내성 균주를 포함하는 그람양성균에 대하여 현저히 향상된 항균력을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 아세트아미도(-NHAc) 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일 기이고,
R2 및 R3 중 하나는 수소, 하이드록시기, 할로겐기 또는 메톡시기이며, 다른 하나는 수소이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1 및 화학식 2에서
R1은 아세트아미도(-NHAc) 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고,
상기 화학식 1에서 R2 및 R3 중 하나는 수소, 하이드록시기, 할로겐기 또는 메톡시기이고, 다른 하나는 수소이며,
상기 화학식 3에서, X는 할로겐기이고,
상기 화학식 4에서, R4는 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이며, 락톤의 2번 또는 3번 위치의 탄소에 치환됨을 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 물론이고, 이의 프로드럭(prodrug), 수화물, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 특별히 제한되지 않고 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체를 유기 및 무기산을 이용해 형성할 수 있으며, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 기타 다양한 산으로 형성된 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염 또는 살리실산염 등이 될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 이에 제한되지 않지만 바람직하게는 하기 1) 내지 18)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이 될 수 있으며, 각 화합물에 존재하는 치환기는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
1)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
2)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
3)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
4)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-클로로-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
5)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-브로모-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
6)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
7)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
8)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
9)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-클로로-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
10)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-브로모-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
11)N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-메톡시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드;
12)(R)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
13)(R)-3-[4-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
14)(R)-3-[4-(3-플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
15)(R)-3-[4-(3-클로로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
16)(R)-3-[4-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
17)(R)-3-[4-(4-플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온; 및
18)(R)-3-[4-(4-클로로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온
| 화합물번호 | R1 | R2 | R3 | 화합물번호 | R1 | R2 | R3 |
| 1 | NHAc | H | H | 10 | NHAc | H | Br |
| 2 | NHAc | OH | H | 11 | NHAc | H | OCH3 |
| 3 | NHAc | F | H | 12 | 1,2,3-triazole | H | H |
| 4 | NHAc | Cl | H | 13 | 1,2,3-triazole | OH | H |
| 5 | NHAc | Br | H | 14 | 1,2,3-triazole | F | H |
| 6 | NHAc | OCH3 | H | 15 | 1,2,3-triazole | Cl | H |
| 7 | NHAc | H | OH | 16 | 1,2,3-triazole | H | OH |
| 8 | NHAc | H | F | 17 | 1,2,3-triazole | H | F |
| 9 | NHAc | H | Cl | 18 | 1,2,3-triazole | H | Cl |
본 발명의 다른 일 구현예에 따라 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
R1은 아세트아미도(-NHAc) 또는 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고,
상기 화학식 1에서 R2 및 R3 중 하나는 수소, 하이드록시기, 할로겐기 또는 메톡시기이고, 다른 하나는 수소이며,
상기 화학식 3에서, X는 할로겐기(예컨대, F, Cl 및 Br 등)이고,
상기 화학식 4에서, R4는 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이며, 락톤의 2번 또는 3번 위치의 탄소에 치환됨을 나타낸다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물인 아닐린 중간체는 공지의 방법(국제출원공개 WO 96/023788, 국제출원공개 WO 05/042523 또는 Journal of medicinal chemistry 2000, 43, 953, 상기 문헌들은 본 발명에 참조로서 포함됨)으로 제조할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계는 바람직하게는 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, R1과 X는 각각 상기 화학식 1과 화학식 3에서 정의된 것과 동일하다.
상기 반응의 제 1단계에서는 화학식 2의 화합물을 용매에 녹이고 염기와 화학식 3의 화합물을 가하여 상온에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 용매로는 유기용매, 바람직하게는 아세톤, 염화메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 상기 염기로는 바람직하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트라이에틸아민 또는 피리딘 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 반응의 제 2단계에서는 제 1단계에서 얻은 화학식 Ⅰ의 화합물을 유기용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 등에 녹이고 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 염기를 가하여 상온에서 반응시켜 화학식 1a의 옥사졸리디논 유도체를 얻을 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계는 바람직하게는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, R1와 R4는 각각 화학식 1과 화학식 4에 대하여 정의된 것과 동일하다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 이에 제한되지는 않지만 바람직하게는 α-하이드록시-γ-부티로락톤 또는 β-하이드록시-γ-부티로락톤을 염화메틸렌 등의 용매에 녹인 다음 예컨대 산화은(I)과 같은 촉매 및 벤질브로마이드를 가하여 상온에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응의 제 1단계에서는 화학식 2의 화합물을 바람직하게는 염화메틸렌 등의 용매에 녹이고 화학식 4의 화합물을 가하여 상온에서 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 얻을 수 있다. 촉매로는 바람직하게는 다이메틸알루미늄클로라이드 또는 트라이메틸알루미늄 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 이에 제한되지 않지만 바람직하게는 -20 ℃ 내지 상온의 범위에서 수행한다.
상기 반응의 제 2단계는 이에 제한되지는 않지만 바람직하게는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응(O. Mitsunobu and M. Yamada , Bull . Chem . Soc. Japan 40: 2380 (1967) 참조) 조건에서 수행하여 상기 제 1단계에서 얻은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응의 제 3단계에서는 상기 제 2단계에서 얻어진 화학식 Ⅲ의 화합물을 바람직하게는 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 등의 용매에 녹이고, 팔라듐, 팔라듐 하이드록사이드, 팔라듐 하이드록사이드/탄소와 같은 팔라듐계 촉매 및 수소 기체 또는 사이클로헥센 등과 같은 수소 공급원을 첨가하여 반응시켜 상기 화학식 1b의 옥사졸리디논 유도체를 얻을 수 있다. 반응 온도는 이에 제한되지 않지만 바람직하게는 상온 내지 80 ℃ 범위가 적당하다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따라 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계 이후에, 상기 단계를 통하여 제조된 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하이드록시기를 할로겐기 또는 메톡시기로 치환하는 단계를 더 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법이 제공된다.
상세하게는 상기 반응식 2의 제조방법을 통해 제조된 상기 화학식 1b로 표시되는 옥사졸리디논 유도체의 하이드록시기를 예컨대 하기 반응식 3 내지 5에 내타낸 바와 같이 F, Cl, Br 등의 할로겐기로 치환하거나, 하기 반응식 6과 같이 메톡시기(OMe 또는 OCH3)로 치환함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 R2 또는 R3가 할로겐기 또는 메톡시기인 옥사졸리디논 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 3] 플루오라이드(F)기로 치환
상기 반응식 3에서, R1은 화학식 1에 대하여 정의된 것과 동일하다.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b의 화합물을 바람직하게는 염화메틸렌, 톨루엔, 또는 아세토나이트릴 등과 같은 용매를 사용하여 N,N-다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드와 바람직하게는 -78℃ 내지 상온, 또는 -40℃ 내지 상온의 반응온도에서 반응시켜 상기 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 4] 클로라이드기(Cl)로 치환
상기 반응식 4에서, R1은 화학식 1에 대하여 정의된 것과 동일하다.
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b의 화합물을 바람직하게는 염화메틸렌, 톨루엔, 아세토나이트릴, 또는 다이메틸포름아마이드 등과 같은 용매를 사용하여 트라이페닐포스핀/헥사클로로에탄 또는 티오닐 클로라이드와 바람직하게는 상온 내지 110℃의 반응온도에서 반응시켜 상기 화학식 1d의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 5] 브로마이드기(Br)로 치환
상기 반응식 5에서, R1은 화학식 1에 대하여 정의된 것과 동일하다.
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b의 화합물을 바람직하게는 염화메틸렌, 톨루엔, 또는 아세토나이트릴 등과 같은 용매를 사용하여 트라이브로민화 인 또는 트라이페닐포스핀/테트라브로민화 탄소와 바람직하게는 상온 내지 100℃의 반응온도에서 반응시켜 상기 화학식 1e의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 6] 메톡시기(OMe 또는 OCH3)로 치환
상기 반응식 6에서, R1은 화학식 1에 대하여 정의된 것과 동일하다.
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b의 화합물을 바람직하게는 염화메틸렌, 톨루엔, 또는 아세토나이트릴 등과 같은 용매 및 산화은(I)과 같은 촉매를 사용하여 요오드화 메탄과 바람직하게는 상온에서 반응시켜 상기 화학식 1f의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따라, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물이 제공된다.
상기 항균 조성물은 생체 외 실험을 통하여 기존의 항생제에 대하여 내성을 나타내는 균주에 대해서도 생리 활성이 우수하다는 것이 확인되었으며, 특히 슈퍼박테리아의 일종인 반코마이신 저항성 결핵 균주에 대해서 높은 항균활성을 나타내는 등 다양한 내성 균주를 포함하는 그람 양성균에 대하여 현저히 향상된 항균 활성을 나타낸다.
상기 항균 조성물은 이에 제한되지 않지만, 바람직하게는 스타필로코커스(Staphylococcus)속 균, 엔테로코커스속(Enterococcus) 균, 대장균(Escherichia coli), 바실러스속(Bacillus) 균, 살모넬라속(Salmonella) 균, 및 마이코박테리움속(Mycobacterium) 균으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상에 대하여 항균 활성을 갖는다.
본 발명의 항균 조성물 내의 유효성분인 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 목적하는 효과, 세균 종류, 감염 정도, 적용 대상 환자 또는 대상체의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50중량%인 것이 좋으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 항균 조성물은 척추동물, 바람직하게는 포유류 또는 조류에 투여되는 약학 조성물 형태이거나, 피부 또는 모발 세정제, 식기 세척제, 의류 세탁용 세제, 이외의 각종 물건의 세척제, 통상의 항균제, 등의 통상적으로 알려진 모든 형태로의 적용 가능하다.
상기 조성물이 약학적 조성물의 형태로 사용되는 경우, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 한 가지 이상의 부형제 및/또는 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 감염된 균의 종류, 감염 정도 및 환자의 체중, 약물형태, 투여경로 및 기간 등에 따라 적절하게 정할 수 있다. 보다 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물의 투여량은 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 유효성분을 기준으로 1일 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 하는 것이 좋으며, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg이나 이에 제한되는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 피하주사 등에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 유효성분의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항균제, 항생제 또는 상기 병원균에 의한 감염증의 치료 등을 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 2-피롤리돈기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 기존의 항생제에 대하여 내성을 나타내는 균주에 대해서도 생리 활성이 우수하고, 특히 슈퍼박테리아의 일종인 반코마이신 내성 결핵 균주에 대해서 높은 항균활성을 보여주는 등, 다양한 내성 균주를 포함하는 그람 양성균에 대하여 탁월한 효능을 나타내므로 항균제, 항생제 또는 상기 병원균에 의한 감염증의 치료 등을 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
<제 1단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((4-
클로로
-1-
옥소부틸
)아미노)-3-
플루오로페닐
]-
옥사
졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
N-[[(5S)-2-옥소-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드(Journal of medicinal chemistry 2000, 43, 953) 50 mg (0.19 mmol)을 아세톤 5 ml에 녹이고 탄산나트륨 20 mg (0.19 mmol)과 4-클로로부티릴클로라이드 26 mg(0.19 mmol)을 가한 다음 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 5 % 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 60 mg (86%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.52 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.88 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.50 (m, 3H), 3.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)
<제 2단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 제 1단계에서 제조한 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((4-클로로-1-옥소부틸)아미노)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 20 mg (0.05 mmol)을 에탄올 2 ml에 녹이고 수산화칼륨 53 mg (0.08 mmol)를 가한 다음 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 물을 가하고 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 11 mg (63%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.29 (t, J = 5.60Hz, 1H), 7.65-7.36 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (s, 3H)
실시예
2.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-3-플루오로페닐]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
< α-
벤질옥시
-γ-
부티로락톤의
제조>
α-하이드록시-γ-부티로락톤 5.1 g (50.0 mmol)을 염화메틸렌 65 ml에 녹인 다음 산화은(I) 18.0 g (77.7 mmol)와 벤질브로마이드 10.8 g (63.2 mmol)를 가한 다음 상온에서 10시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과한 뒤, 탄산수소나트륨 포화수용액과 증류수로 번갈아 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 10% 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 4.6 g (48%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.38 (m, 5H), 4.98 (part A of AB system, J = 11.7 Hz, 1H), 4.77 (part B of AB system, J = 11.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H)
<제 1단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((2-
벤질옥시
-4-
하이드록시
-1-
옥소부틸
)아미노)-3-
플
루오로페닐]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
N-[[(5S)-2-옥소-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 3.3 g (12.2 mmol)을 염화메틸렌 35 ml에 녹이고 1M 농도의 다이메틸알루미늄클로라이드 14.4 ml (14.4 mmol)를 가한 다음, 용액이 투명해 질 때까지 교반한 뒤, 상기 제조된 α-벤질옥시-γ-부티로락톤 2.8 g (14.6 mmol)을 가한 다음 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포스페이트 버퍼 용액(pH=7)를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 5% 메탈올-염화메틸렌을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 4.3 g (79%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 6H), 4.84 (m, 1H), 4.74 (part A of AB system, J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 (part B of AB system, J = 11.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)
<제 2단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
벤질옥시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 제 1단계에서 제조한 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((2-벤질옥시-4-하이드록시-1-옥소부틸)아미노)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 3.7 g (8.3 mmol)과 트라이페닐포스핀 2.6 g (9.8 mmol)을 염화메틸렌 100 ml에 녹이고 다이에틸아조다이카르복실레이트 1.7 g (9.8 mmol)을 20분 동안 천천히 가한 다음 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 가하고 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3.0 g (84%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 4.87 (part A of AB system, J = 11.9 Hz, 1H), 4.71 (part B of AB system, J = 11.9Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 3H)
<제 3단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 제 2단계에서 제조한 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-벤질옥시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 2.7 g (6.2 mmol)을 에탄올 50 ml에 녹이고 10% 팔라듐 하이드록사이드/활성탄 1 g과 사이클로헥센 10 ml를 가하고 3일 동안 가열 환류 시켰다. 반응이 완결된 후, 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2.0 g (92%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z 352 [M+H+]
실시예
3.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
플루오로
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 2를 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 30 mg (0.09 mmol)을 염화메틸렌 3 ml에 녹인 다음, 온도를 -78 ℃로 냉각시킨 후에 염화메틸렌 3 ml에 희석시킨 다이에틸 아미노설퍼 트라이플로라이드 15 ㎕ (0.11 mmol)를 천천히 적가 하였다. 이후 온도를 상온으로 올리며 하루 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 6% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 6 mg (20%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.63 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.79 (m 1H), 2.30 (m, 1H), 1.85 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.45, 170,35, 159. 91, 155.59, 154.38, 138.53, 128.26, 121.51, 113.77, 107.33, 106.99, 54.89, 47.69, 41.91, 30.75, 29.96, 23. 31
실시예
4.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
클로로
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 2를 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 10 mg (0.03 mmol)을 아세토나이트릴 2 ml에 녹이고 티오닐 클로라이드 5 ㎕ (0.07 mmol)를 천천히 적가 한 후에 1 시간 가열 환류 시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액을 6% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 6 mg (56%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.00 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 370 [M+H+]
실시예
5.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
브로모
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 2를 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 10 mg (0.03 mmol)을 아세토나이트릴 2 ml에 녹이고 트라이브로민화 인 14 mg (0.05 mmol)을 천천히 적가 한 다음, 14시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 4 mg (32%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.0, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 170.65, 170.27, 158.79, 155.51, 154.72, 139.57, 139.44, 128.68, 121.28, 114.49, 106.80, 106.48, 72.46, 48.47, 47.93, 46.06, 41.95, 31.15, 23.12; LC/MS (ESI) m/z 414 [M+]
실시예
6.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-
메톡시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 2를 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 30 mg (0.09 mmol)과 산화은(I) 24 mg (0.10 mmol)을 아세토나이트릴에 녹이고 요오드화 메탄 1 ml를 가한 뒤 1.5시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 5% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 9 mg (30%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.7 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.0 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 366 [M+H+]
실시예
7.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
<β-
벤질옥시
-γ-
부티로락톤의
제조>
β-하이드록시-γ-부티로락톤 3.0 g (29.4 mmol) 염화메틸렌 60 ml에 녹인 다음 녹이고, 산화은(I) 8.2 g (35.3 mmol) 및 벤질브로마이드 7.5 g (44.1 mmol)을 가하여 상온에서 16 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과한 뒤, 탄산수소나트륨 포화수용액과 증류수로 번갈아 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 20 % 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 3.0 g (53%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (m, 3H), 2.63 (m, 2H)
<제 1단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((3-
벤질옥시
-4-
하이드록시
-1-
옥소부틸
)아미노)-3-
플루오로페닐
]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
N-[[(5S)-2-옥소-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 3.5 g (13.1 mmol) 을 염화메틸렌 35 ml에 녹인 후 , 1M 농도 다이메틸알루미늄클로라이드 26.0 ml (26.0 mmol), 상기 제조된 β-벤질옥시-γ-부티로락톤 3.0 g (15.7 mmol)을 가하여 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 완충 포스페이트 버퍼 용액(pH=7)를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 5% 메탈올-염화메틸렌을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 2.9 g (49%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.64 (part A of AB system, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (part B of AB system, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)
<제 2단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
벤질옥시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 제 1단계에서 제조한 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-((3-벤질옥시-4-하이드록시-1-옥소부틸)아미노)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 3.0 g (6.5 mmol)과 트라이페닐포스핀 2.0 g(7.8 mmol)를 염화메틸렌 30 ml에 녹인 후, 다이에틸아조다이카르복실레이트 1.4 g (7.8 mmol)을 20분 동안 천천히 가하고 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 가하고 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2.8 g (99%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 17.3, 6.5 Hz, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
<제 3단계>
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
하이드록시
-
피롤리딘
-1-일)-3-플루오로페닐]-
옥사졸리딘
-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 제 2단계에서 제조한 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-벤질옥시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 2.8 g (6.4 mmol)를 에탄올 30 ml에 녹인 후, 10% 팔라듐 하이드록사이드/활성탄 1 g과 사이클로헥센 5 ml를 가하여 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 여과한 다음 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 1.6 g (71%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 16.7, 2.5 Hz, 1H). 1.85 (s, 1H); LC/MS (ESI) m/z 352 [M+H+]
실시예
8.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
플루오로
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-옥사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 7을 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 50 mg (0.14 mmol)을 염화메틸렌 3 ml에 녹인 다음, 온도를 -78 ℃로 냉각시킨 후에 염화메틸렌 3 ml에 희석시킨 다이에틸 아미노설퍼 트라이플로라이드 28 mg (0.17 mmol)를 천천히 적가 하였다. 이후 온도를 상온으로 올리며 하루 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 6% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 21 mg (42%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (dd, J = 12.9, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 52.8, 4.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 33.6, 4.5 Hz, 1H), 4.1-3.75 (m, 3H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.2-2.65 (m, 2H), 2.02 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 171.7, 158.9, 155.6, 154.5, 144.7, 138.5, 138.4, 128.6, 128.5, 121.2, 121.1, 113.8, 107.3, 106.9, 87.8, 85.4, 72.3, 57.0, 56.7, 47.6, 42.0, 39.1, 38.8, 23.3; LC/MS (ESI) m/z 354 [M+H+]
실시예
9.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
클로로
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 7을 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 20 mg (0.057 mmol)와 트라이페닐포스핀 40 mg (0.15 mmol)을 아세토나이트릴 3 ml에 녹이고 헥사클로로에탄 30 mg (0.13 mmol)을 가한 뒤 24시간 가열 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 농축액을 6% 메탄올-클로로포름을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 19 mg (90%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 17.4, 6.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.4, 3.5 Hz, 1H), 2.0 (s, 3H)
실시예
10.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
브로모
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
상기 실시예 7을 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 50 mg (0.14 mmol)과 트라이페닐 포스핀 80 mg (0.31 mmol)을 아세토나이트릴 3 ml에 녹이고 테트라브로민화 탄소 100 mg (0.30 mmol)을 가하여 24시간 가열 환류 시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 농축액을 5% 메탄올-염화메틸렌을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 47 mg (80%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.71 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 17.7, 2.1 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 414 [M+]
실시예
11.
N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-
메톡시
-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-
옥
사졸리딘-5-일]
메틸
]
아세트아마이드의
제조
실시예 7을 통해 제조된 N-[[(5S)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-옥사졸리딘-5-일]메틸] 아세트아마이드 50 mg (0.14 mmol)과 산화은(I) 39 mg (0.17 mmol)을 아세토나이트릴 4 ml에 녹이고 요오드화 메탄 1.5 ml을 가한 뒤 18 시간 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 여과한 뒤, 탄산수소나트륨 포화수용액과 증류수로 번갈아 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 10% 에틸아세테이트-헥산을 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 목적 화합물 21 mg (42%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 및 Mass 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.68 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 17.4, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.6, 2.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 366 [M+H+]
실시예
12.
(R)-3-[4-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-
온 의
제조
<제 1단계>
(R)-3-[[4-(4-
클로로
-1-
옥소부틸
)아미노]-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
(S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온(국제출원공개 WO 05/042523에 기재된 방법으로 합성) 50 mg (0.18 mmol)을 아세톤 0.3M 1.8ml에 녹인 후, 탄산나트륨 10 mg (0.18 mmol)과 4-클로로부티릴클로라이드 2.5 mg (0.18 mmol)을 가한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 9% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 43 mg (63%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (Acetone-d6, 400 MHz) δ 8.15-7.14 (m, 5H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.32 (t, J = 15.1, 1H), 4.04 (q, J = 5.1, 1H), 3.72 (t, J = 10.0, 2H), 2.65 (t, J = 7.2, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.07~1.88 (m, 2H)
<제 2단계>
(R)-3-[4-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1일)
메틸
옥사졸리딘
-2온의 제조
상기 제 1단계에서 제조한 (R)-3-[[4-(4-클로로-1-옥소부틸)아미노]-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸 옥사졸리딘-2-온 69 mg (0.18 mmol)을 에탄올 0.3M, 1 ml에 녹인 후 수산화칼륨 11 mg (0.18 mmol)을 가한 다음 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 9% 메탄올-염화메틸렌를 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 45 mg (72%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (Acetone-d6 300 MHz) δ 7.79-7.05 (m, 5H), 5.11~5.03 (m, 1H), 4.66-4.70 (dt, J = 3.9, 6.3, 2H), 4.15 (t, J = 9.1, 1H), 3.92 (q, J = 5.2, 1H), 2.56 (t, J = 8.0, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.88, 153.12, 137.15, 134.48, 128.20, 125.06, 113.76, 107.38, 107.04, 70.43, 51.91, 49.91, 49.86, 47.15, 30.98, 18.95.
실시예
13.
(R)-3-[4-(3-
하이드록시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
<제 1단계>
(R)-3-[4-[(2-
벤질옥시
-4-
하이드록시
-1-
옥소부틸
)아미노]-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
(R)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 1.10 g (3.61 mmol)을 0.3M, 40 ml 염화메틸렌에 녹인 후 0℃로 냉각 후, 1M 농도의 다이메틸알루미늄클로라이드 5.72ml (4.33 mmol)와 실시예 2에서 제조된 α-벤질옥시-γ-부티로락톤 0.83 g (4.33 mmol)를 가한 후, 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 포스페이트 버퍼 용액 (pH=7)을 사용하여 중화 시킨 후 에틸아세테이트으로 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 16% 에틸아세테이트-헥산을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 1.1 g (64%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.8, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53-7.27 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.9, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.66 (t, J = 12.3, 2H), 4.16 (dt, J = 6.9, 13.4, 2H), 3.89 (t, J = 7.7, 1H), 3.79 (t, J = 4.8, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.25, 172.08, 153.89, 138.56, 133.86, 128.73(2), 128.44, 128.18(2), 128.02, 126.32, 114.32, 106.71, 106.37, 75.83, 71.40, 69.12, 52.16, 47.52, 46.38, 29.41, 27.14
<제 2단계>
(R)-3-[4-(3-
벤질옥시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 제 1단계에서 제조한 (R)-3-[4-[(2-벤질옥시-4-하이드록시-1-옥소부틸)아미노]-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 1.00 g (2.13 mmol)을 테트라하이드로퓨란 0.2M, 36ml에 녹인 후, 트리페닐포스핀 0.67 g (2.56 mmol)과 다이에틸아조다이카르복실레이트 0.54 g (2.56 mmol)을 가한 후, 상온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메틸렌를 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 0.61 g (63%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79-7.76 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.06 (m, 8H), 5.12-5.07 (m, 1H), 5.04 (d, J = 8.9, 1H), 4.82 (t, J = 4.4, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.6, 1H), 4.17 (t, J = 6.8, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.26, 172.09, 153.89, 138.54, 133.88, 128.74(2), 128.35, 128.19, 128.03, 126.34, 114.30, 106.69, 106.35, 75.82, 71.40, 69.11, 52.15, 47.50, 46.00, 29.40, 27.14
<제 3단계>
(R)-3-[4-(3-
하이드록시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 제 2단계에서 제조한 (R)-3-[4-(3-벤질옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 0.98 g (2.17 mmol)을 아세톤-에탄올 1:2 비율의 용매 0.2M, 10ml에 녹인 후, 20% 팔라듐 하이드록사이드/활성탄 0.10 g을 첨가한 후 수소 대기 하의 상온에서 15시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 감압 농축하였다. 농축액을 5% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 0.69 g (88%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (Acetone-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.3, 13.4, 1H), 7.47 (t, J = 8.7, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.9, 1H), 5.2-5.21 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.9, 2H), 4.63, 2.82 (AB, JAB = 7.3, 1H), 4.44-4.36 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 5.8, 9.4, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, Acetone-d6) δ 173.66, 153.40, 138.27, 133.30, 128.00, 127.96, 125.32, 113.44, 106.24, 105.90, 71.08, 69.34, 69.22, 51.95, 47.20, 45.69
실시예
14.
(R)-3-[4-(3-
플루오로
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 실시예 13을 통해 제조된 (R)-3-[4-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 50mg (138.4 mmol)을 염화메틸렌 0.15M, 3 ml에 녹인 후 -48℃로 냉각 시킨 후, 다이에틸 아미노설퍼 트라이플루오라이드 2.68 mg (0.16 mmol)을 적가하고 상온에서 5시간 교반하였다.
반응이 완결된 후 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메틸렌를 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 37.5 mg (75%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.27 (m, 8H), 5.2-5.11 (m, 1H), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.01, 3.88 (ABX, J AB = 21.9, J AX = 5.3, J BX = 29.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 10.4Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 6.4, 17.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, Acetone-d6) δ 168.50, 160.41, 153.40, 133.32, 128.04, 125.35, 113.49, 106.21, 105.86, 71.12, 7.06, 55.14, 51.94, 473.18, 45.95, 26.18
실시예
15.
(R)-3-[4-(3-
클로로
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 실시예 13을 통해 제조된 (R)-3-[4-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 50 mg(0.14 mmol)을 다이메틸포름아마이드 0.15M, 3ml에 녹인 후 0℃로 냉각한 후, 티오닐 클로라이드 2.4 mg(0.21 mmol)을 적가하고 3시간 동안 50℃로 가열 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 43.96 mg(80%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52-7.25 (m, 3H), 5.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.19~5.10 (m, 1H), 4.84 (d, J = 5 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.47 (d, J = 9.9, 1H), 2.74 (dd, J = 6.3, 17 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 171.00, 158.71, 154.10, 139.00, 133.21, 127.83, 127.80, 125.84, 121.04, 113.78, 106.53, 106.19, 71.26, 54.83, 47.14, 30.17
실시예
16.
(R)-3-[4-(4-
하이드록시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
<제 1단계>
(R)-3-[4-[(3-
벤질옥시
-4-
하이드록시
-1-
옥소부틸
)아미노]-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
(R)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 2.00 g (7.22 mmol)을 염화메틸렌 3.5M, 70ml에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 1M 농도 다이메틸알루미늄클로라이드 1.15 ml (8.67 mmol)와, 실시예 7에서 제조된 β-벤질옥시-γ-부티로락톤 1.66 g (8.65 mmol)을 가한 후, 상온에서 6시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 포스페이트 버퍼 (pH=7) 용액으로 중화한 후 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 6% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2.05 g (73%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.30 (m, 3H), 5.65 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29-5.22 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 1H)
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 171.67, 153.38, 136.55, 132.48, 127.40(2), 127.22, 127.13(2), 126.99, 126.77, 125.05, 123.35, 112.62, 105.09, 104.84, 76.55, 71.84, 70.42, 62.30, 56.71, 51.23, 35.03
<제 2단계>
(R)-3-[4-(4-
벤질옥시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 제 1단계에서 제조한 (R)-3-[4-[(3-벤질옥시-4-하이드록시-1-옥소부틸)아미노]-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 2.4 g (5.10 mmol)을 테트라하이드로퓨란 2.8M, 60 ml에 녹인 후, 트라이페닐포스핀 1.61 g (6.12 mmol)과 다이에틸아조다이카르복실레이트 1.16 g (6.12 mmol)을 가한 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응이 완결된 후 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메틸렌를 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 2.17 g (95%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (m, J = 2.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.53 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, Acetone-d6) δ 172.24, 153.90, 138.57, 133.89, 128.76(2), 128.50, 128.45(2), 128.16, 128.01, 126.34, 121.83, 114.25, 106.71, 106.37, 71.91, 71.41, 70.21, 55.71, 52.16, 47.51, 38.21
<제 3단계>
(R)-3-[4-(4-
하이드록시
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 제 2단계에서 제조한 (R)-3-[4-(4-벤질옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 2.3 g(5.09 mmol)을 아세톤-에탄올 1:2 비율 0.2M 30ml에 녹인 후, 20% 팔라듐 히드록사이드/활성탄 0.20 g가하고 상온의 수소 대기 하에서 9시간 교반 하였다. 반응이 완결된 후 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 10% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 1.32 g (72%)을 얻었으며, 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.68-6.38 (m, 6H), 6.26 (d, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 17.8, 17.8 Hz, 2H), 3.38-3.18 (m, 2H), 3.08 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 1.93-1.80, 1.26-1.13 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.69, 153.89, 138.01, 133.88, 128.43, 128.39, 126.34, 122.08, 114.23, 106.68, 106.34, 71.39, 64.02, 58.87, 52.15, 47.50
실시예
17
(R)-3-[4-(4-
플루오로
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 실시예 16을 통해 제조된 (R)-3-[4-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 50 mg (0.14 mmol)을 염화메틸렌 0.3M, 1 ml에 녹여 -48 ℃로 냉각한 후, 다이에틸 아미노설퍼 트라이플루오라이드 2.6 mg (0.17 mmol)을 적가하고 상온에서 5시간 교반하였다.
반응이 완결된 후 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메킬렌를 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 40 mg (80%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.28 (m, 4H), 6.21 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.39 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J=5.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, MeOH-d4) δ 171.76, 154.15, 146.48, 138.40, 138.26, 133.20, 128.19, 125.96, 125.83, 113.71, 106.58, 106.22, 71.25, 55.39, 55.35, 51.98, 47.31
실시예
18.
(R)-3-[4-(4-
클로로
-2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-3-
플루오로페닐
]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)
메틸
옥사졸리딘
-2-온의 제조
상기 실시예 16을 통해 제조된 (R)-3-[4-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온 50 mg (0.14 mmol)을 다이메틸포름아마이드 0.3M, 1ml에 녹여 0℃로 냉각한 후, 티오닐 클로라이드 2.47 mg (0.21 mmol)을 적가한 후 50 ℃에서 1 시간 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압 농축하였다. 농축액을 3% 메탄올-염화메틸렌을 사용한 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 44.6 mg (85%)을 얻었으며 이를 확인한 NMR 데이터는 다음과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ 178.68, 153.91, 142.15, 133.91, 133.02, 131.00, 127.73, 126.31, 124.07, 114.10, 110.43, 106.13, 105.79, 71.57, 52.57, 52.11, 47.51
시험예
1. 생체 외 (
in
vitro
) 항균활성 시험
상기 실시예 1 내지 18을 통해 제조된 화합물들의 생체 외 항균력을 뮐러 힌튼 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천 희석(Agar Dilution)방법(LeClercq R, et al ., N Engl J Med 1988, 319, 157-161.)에 의해 하기 표 2 및 표 3의 균주들(감염 환자로부터 얻은 문제가 되는 균주들로서, 연세대학교 감염관리실에서 제공받음)을 37 ℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도 (MIC, μg/mL)를 정하였다. 대조물질로는 리네졸리드(Zyvox, Pharmacia & Upjohn)를 사용하였다. 본 시험예에서 사용된 균주와 얻어진 시험결과를 하기 표 2 및 표 3에 요약하였다.
| 균주 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| Staphylococcus aureus1 | 6.2 | 12.5 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 50 |
| Staphylococcus aureus2 | 6.2 | 12.5 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 12.5 | 50 |
| Coagulase negative staphylococci1 | 6.2 | 12.5 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 50 |
| Coagulase negative staphylococci2 | 12.5 | 25 | 3.1 | 6.2 | 3.1 | 12.5 | 100 | 3.1 | 3.1 | 12.5 | 50 |
| Enterococcus faecalis3 | 3.1 | 12.5 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 50 |
| Enterococcus faecalis4 | 3.1 | 12.5 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 50 |
| Enterococcus faecium3 | 6.2 | 25 | 3.1 | 6.2 | 6.2 | 12.5 | >100 | 6.2 | 6.2 | 12.5 | 50 |
| Enterococcus faecium4 | 3.1 | 6.2 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 25 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 50 |
| Staphylococcus pneumoniae5 | 0.7 | 1.5 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 6.2 | 0.7 | 0.7 | 1.5 | 6.2 |
| Staphylococcus pneumoniae6 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 0.7 | 1.5 | 3.1 | 12.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 12.5 |
| Staphylococcus pyogenes | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 12.5 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 12.5 |
| Staphylococcus agalactiae | 1.5 | 3.1 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 25 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 25 |
| Haemophilus influenzae7 | 3.1 | 25 | 3.1 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 100 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 25 |
| 균주 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | LZD |
| Staphylococcus aureus1 | 3.1 | 100 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 25 | 6.2 | 3.1 |
| Staphylococcus aureus2 | 6.2 | 100 | 6.2 | 6.2 | 12.5 | 25 | 6.2 | 3.1 |
| Coagulase negative staphylococci1 | 3.1 | 100 | 3.1 | 12.5 | 6.2 | 25 | 6.2 | 3.1 |
| Coagulase negative staphylococci2 | 6.2 | 100 | 6.2 | 6.2 | 6.2 | 25 | 6.2 | 3.1 |
| Enterococcus faecalis3 | 3.1 | 25 | 3.1 | 6.2 | 6.2 | 12.5 | 6.2 | 1.5 |
| Enterococcus faecalis4 | 3.1 | 50 | 3.1 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 6.2 | 1.5 |
| Enterococcus faecium3 | 3.1 | >100 | 3.1 | 6.2 | 12 | 25 | 6.2 | 1.5 |
| Enterococcus faecium4 | 6.2 | 25 | 3.1 | 6.2 | 6.2 | 12.5 | 6.2 | 1.5 |
| Staphylococcus pneumoniae5 | 1.5 | 6.2 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 3.1 | 1.5 | 0.7 |
| Staphylococcus pneumoniae6 | 1.5 | 12.5 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 6.2 | 1.5 | 0.7 |
| Staphylococcus pyogenes | 1.5 | 12.5 | 1.5 | 1.5 | 3.1 | 6.2 | 3.1 | 0.7 |
| Staphylococcus agalactiae | 3.1 | 25 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 12.5 | 6.2 | 1.5 |
| Haemophilus influenzae7 | 3.1 | >100 | 3.1 | 6.2 | 12.5 | 25 | 6.2 | 0.7 |
상기 표 2 및 표 3에서,
LZD: 리네졸리드 (ZyboxTM)
1 : methicillin resistant (메티실린 저항성)
2 : methicillin susceptible (메티실린 감수성)
3 : vancomycin resistant (반코마이신 저항성)
4 : vancomycin susceptible (반코마이신 감수성)
5 : penicillin non - susceptible (페니실린 비감수성)
6 : penicillin susceptible (페니실린 감수성)
7 : beta - lactamase - positive (베타 락타마제 양성)
상기 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 2-피롤리돈기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 유도체는 스타필로코커스 뉴모니에(Staphylococcus pneumonia), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)을 포함한 다양한 균주에 대해 높은 항균 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 특히 실시예 3, 4, 5, 8, 및 9의 화합물이 가장 높은 항균활성을 보였다.
시험예
2.
생체외
(
in
vitro
) 항결핵 치료제 시험
반코마이신 내성 균주인 결핵균(Mycobacterium tuberculosis, Mtb) H37Rv (서울여대 유전자은행)에 대한 각 화합물의 최소발육 억제농도(MIC, μg/mL)를 알라마 블루 시험(Alamar Blue Assay)을 사용한 마이크로플레이트(Microplate) 방법으로 평가하여 하기 표 4에 나타내었다(Collins , L. et al ., (1997), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 41, 1004-1009 참조).
| 시험균 | 마이크로플레이트 알라마 블루 시험결과 (MIC, μg/mL) | ||||||||||||
| 시험화합물 번호 | |||||||||||||
| 2 | 3 | 6 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | LZD | |
| Mycobacterium tuberculosis | 1 | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 | 2 | 0.5 | 2 | 4 | 2 | 2 | 1 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 2-피롤리돈기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 유도체는 반코마이신 내성 결핵균주에 대해 최소발육 억제농도 (MIC, μg/mL)가 0.5 내지 4 를 나타냄으로써 항결핵 효과가 있음을 알 수 있다. 특히 실시예 2 및 3의 화합물은 리네졸리드와 동등한 항균 효과를 보였으며, 실시예 14의 화합물은 리네졸리드보다 우수한 항균 활성을 보여주었다.
이와 같이 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 대조물질인 업존사의 리네졸리드에 비해 MRSA 및 다른 그람 양성균에 대하여 비슷한 정도의 활성을 나타내며, 특히 결핵 균주 (마이코박테리움 투버클로시스)에 대해서는 동등 또는 2배 더 우수한 활성을 나타내는 것으로 확인되어, 다양한 내성 균주를 포함하는 그람 양성균에 대한 항균제, 항생제 또는 상기 병원균에 의한 감염증의 치료 등을 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일 기이고,
R2 및 R3 중 하나는 수소, 하이드록시기, 할로겐기 또는 메톡시기이고, 다른 하나는 수소이다.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 메탄술폰산염, 히드록시에탄술폰산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염 및 살리실산염으로 이루어진 군에서 선택된 것인 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체는 하기 1) 내지 7)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
1)(R)-3-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
2)(R)-3-[4-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
3)(R)-3-[4-(3-플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
4)(R)-3-[4-(3-클로로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
5)(R)-3-[4-(4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온;
6)(R)-3-[4-(4-플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온; 및
7)(R)-3-[4-(4-클로로-2-옥소-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-(1H- 1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 옥사졸리딘-2-온.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,
하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 1 및 화학식 2에서
R1은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일이고,
상기 화학식 1에서 R2 및 R3 중 하나는 수소, 하이드록시기, 할로겐기 또는 메톡시기이고, 다른 하나는 수소이며,
상기 화학식 3에서, X는 할로겐기이고,
상기 화학식 4에서, R4는 벤질기 또는 파라메톡시벤질기이며, 락톤의 2번 또는 3번 위치의 탄소에 치환됨을 나타낸다.
- 제4항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기를 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계 이후에, 상기 단계를 통하여 제조된 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하이드록시기를 할로겐기 또는 메톡시기로 치환하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 항균 조성물은 스타필로코커스(Staphylococcus)속 균, 엔테로코커스속(Enterococcus) 균, 대장균(Escherichia coli), 바실러스속(Bacillus) 균, 살모넬라속(Salmonella) 균, 및 마이코박테리움속(Mycobacterium) 균으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상에 대하여 항균 활성을 갖는 것인, 항균 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| KR100301269B1 (ko) * | 1993-09-09 | 2001-10-22 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 치환된옥사진및티아진옥사졸리디논항균물질 |
| WO2010000404A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract |
-
2010
- 2010-11-24 KR KR1020100117602A patent/KR101264903B1/ko not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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