CN112409286B - 一种n-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法 - Google Patents

一种n-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑取代苯基‑5‑羟甲基‑2‑噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3‑R2‑4‑R1‑苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO2氛围下制备N‑取代苯基‑5‑羟甲基‑2‑噁唑烷酮，其中，R1为吗啉基团、吗啉‑3‑酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基。本发明提供的合成方法具有步骤少、操作简单、原料价廉易得、反应条件温和、产物收率高等优点，尤其适合抗生素利奈唑胺中间体和抗血栓药物利伐沙班中间体的工业化生产。

Description

一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，特别是一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法。
背景技术
(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮
Figure BDA0002374035450000011
是抗生素利奈唑胺(Linezolid)中间体
Figure BDA0002374035450000012
和抗血栓药物利伐沙班(Rivaroxaban)中间体
Figure BDA0002374035450000013
的主要结构。以利奈唑胺中间体为例，主要有以下几种合成方法：
公开号为WO9507271的专利文献报道如下合成方法：
Figure BDA0002374035450000014
该专利报道用3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应，然后在氮气保护下，温度控制在-78℃，在强碱正丁基锂作用下，再与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物。该方法使用了高危险易燃的正丁基锂，要求体系无水无氧，反应温度-78℃，操作难度大且存在危险，不适合大批量工业化。
公开号为WO2012114355的专利文献报道如下合成方法：
Figure BDA0002374035450000021
该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-环氧氯丙烷反应后，用CDI(N,N'-羰基二咪唑)环合生成(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，在DMF溶剂中，120℃下与醋酸钠反应后水解制得利奈唑胺中间体。该工艺路线收率较低，杂质较多，且工艺步骤多，成本较高。
公开号为CN1772750的专利文献报道如下合成方法：
Figure BDA0002374035450000022
该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与三光气反应生成3-氟-4-吗啉苯基异腈酸酯，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物，但该方法使用的无水溴化锂和三丁基氧化磷不易获得。
公开号为WO2014045292A的专利文献报道如下合成方法：
方法一：
Figure BDA0002374035450000031
方法二：
Figure BDA0002374035450000032
该专利路线以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油反应后，再用CDI或BOC酐反应，甲醇钠环合得到目标产物，该路线缺点是(R)-缩水甘油价格昂贵，容易自聚发热，有潜在爆炸危险；以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油丁酸酯为原料反应，反应不完全，有杂质二聚体产生。
Organic Letters 2018 20(16),5036-5039报道了一种使用CO2在铝系催化剂作用下两步合成(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的方法：
Figure BDA0002374035450000041
该方法步骤简单，但(S)-1-氯-3-(取代苯基氨基)-2-丙醇环氧过程容易消旋，手性产物比例降低，而且该反应过程中使用了铝系催化剂，该催化剂制备原料昂贵，工艺复杂，因此该方法不适合用于工业化生产。
Journal of Organic Chemistry,70(14),5737-5740报道如下合成方法：
Figure BDA0002374035450000042
该方法使用苯甲胺与(S)-环氧氯丙烷反应制备了(R)-N-取代苯甲基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。该反应中使用的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷等，在反应过程中碳酸盐与三乙胺需大大过量才可达到75％以上的转化率，该方法生产成本高。但该文献未报道使用该方法制备利奈唑胺中间体(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮和利伐沙班中间体(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮。并且使用该方法制备这两种中间体时，收率极低。
现有公开的用于制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的方法对工业生产来说均不能使人满意。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，具有简单、绿色和收率较高的优点。
本发明采用的技术方案为：
一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO2氛围下制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基。
所述合成方法为一锅法，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺和环氧氯丙烷为原料，制备1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基；加入无机碱或有机碱和通入CO2，1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇与CO2进行环合反应得到N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
具体地，所述合成方法的反应路线如下所示，其中式(Ⅱ)为3-R2-4-R1-苯胺、式(Ⅲ)为环氧氯丙烷、式(Ⅳ)为1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇、式(Ⅰ)为N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮：
Figure BDA0002374035450000051
在本发明中，使用(S)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，而(R)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(S)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用消旋的环氧氯丙烷为反应原料则获得消旋的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
优选的，所述1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇的制备方法为：将3-R2-4-R1-苯胺、环氧氯丙烷和三氟化硼乙醚溶于有机溶剂中，在30～70℃下反应12～24h。
优选的，在1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇的制备中，所述3-R2-4-R1-苯胺、环氧氯丙烷、三氟化硼乙醚的比例为0.8～5:1:0.05～0.2。
优选的，所述环合反应的温度为20～100℃。
优选的，所述3-R2-4-R1-苯胺与无机碱或有机碱的摩尔比为1:1～20。
所述有机碱选自有机胺、甲醇钠或乙醇钠中的一种或至少两种的组合。
所述有机胺选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠或磷酸三钾中的一种或至少两种的组合。
优选的，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺为3-氟-4-吗啉苯胺或4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮与(S)-环氧氯丙烷为原料，制备(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮或(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮。
进一步优选的，所述(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的合成方法为：将摩尔比为1:1:0.06～0.2的4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、(S)-环氧氯丙烷和三氟化硼乙醚溶于有机溶剂中，在70℃下反应，制备(S)-4-(-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再加入吡啶或哌啶和通入CO2进行环合反应，环合反应的温度为30～50℃，制得(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮。
本发明提供的合成方法中的CO2在环合过程中起到了关键作用，与OrganicLetters 2018 20(16),5036-5039报道的方法相比，避免了使产物消旋的环合过程，且无需使用催化剂，提高反应手性产物收率的同时降低了生产成本。本发明的有益效果在于，使用3-R2-4-R1-苯胺和环氧氯丙烷为原料，在CO2氛围下一锅法即可制得N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。本发明具有步骤少、操作简单、原料价廉易得、反应条件温和、产物收率高等优点，尤其适合抗生素利奈唑胺中间体和抗血栓药物利伐沙班中间体的工业化生产。
附图说明
图1为实施例中制备的(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的核磁共振谱图；
图2为实施例中制备的(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的核磁共振谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式仅仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。
实施例1(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在50℃下反应16h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入32.1g三乙胺，升温至90℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，过滤，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.6g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为74.8％，HPLC手性分析ee＞99％。
本实施例制备的(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.43(dd,1H),7.09(dd,1H),6.90(t,1H),4.72(ddt,1H),4.02–3.90(m,3H),3.89–3.83(m,4H),3.72(q,2H),3.03(dd,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.35,154.95,154.39,136.21,133.27,133.19,118.82,118.79,113.91,113.88,107.49,107.28,77.35,77.30,77.10,76.85,73.12,66.90,62.49,62.44,50.98,50.96,46.37。
实施例2(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和1.2g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在40℃下反应24h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入20.0g 28％甲醇钠甲醇溶液，升温至95℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，过滤，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到21.8g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为72.2％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例3(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和0.4g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下反应12h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入33.5g磷酸三钠，升温至90℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，过滤，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.3g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为73.8％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例4(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下反应16h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入12.9g四甲基胍，升温至55℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.7g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为75.2％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例5(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下反应16h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入17.0g DBU，升温至55℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.3g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为73.8％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例6(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的制备
将20.0g 3-氟-4-吗啉苯胺、9.5g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在50℃下反应18h，制备(S)-1-氯-3-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-2-丙醇；再向体系中加入15.4g喹啉，升温至70℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至85℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.1g(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，收率为72.9％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例7(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备
将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.7g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下反应14h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入45g碳酸钾，升温至90℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，过滤，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到21.8g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为71.7％，HPLC手性分析ee＞99％。
本实施例制备的(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的核磁共振数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.56(m,2H),7.44–7.37(m,2H),5.23(t,1H),4.70(ddt,1H),4.20(s,2H),4.09(t,1H),4.00–3.94(m,2H),3.84(dd,1H),3.68(td,2H),3.57(ddd,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ165.94,154.45,136.80,136.66,125.92,117.99,73.14,67.69,63.45,61.62,48.99,46.00,40.05,39.96,39.88,39.79,39.71,39.62,39.55,39.46,39.38,39.29,39.12,38.96。
实施例8(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备
将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.7g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在50℃下反应16h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入13.1g四甲基胍，升温至20℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到22.3g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为73.3％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例9(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备
将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.7g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在70℃下反应13h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入27.1g吡啶，升温至30℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到25.3g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为83.2％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例10(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备
将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.3g(S)-环氧氯丙烷和2.8g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在70℃下反应13h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入43.0g哌啶，升温至50℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到26.9g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为88.4％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例11(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备
将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.7g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在60℃下反应14h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入17.3g DMAP，升温至30℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到20.9g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为68.9％，HPLC手性分析ee＞99％。
实施例12(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的制备将20.0g 4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮、9.7g(S)-环氧氯丙烷和0.9g三氟化硼乙醚溶于200.0g N,N-二甲基甲酰胺，在30℃下反应24h，制备(S)-4-(4-((3-氯-2-羟基丙基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；再向体系中加入26.8g N-甲基吗啉，升温至50℃，向溶液中通入CO2，反应结束后，减压浓缩，加入100ml水和200ml二氯甲烷，分层，有机层减压浓缩后，加入100g乙酸乙酯，升温至80℃，慢慢降温至5℃，结晶过滤烘干得到21.9g(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮，收率为72.2％，HPLC手性分析ee＞99％。
其中，实施例1-6制备的(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的核磁共振谱图如图1所示。实施例7-12制备的(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮的核磁共振谱图如图2所示。
以上所述的具体实施方式对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的最优选实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO2氛围下制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪基团，R2为卤素、氢或低碳烷基，碱性条件为有机碱或无机碱条件下。
2.根据权利要求1所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为一锅法，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺和环氧氯丙烷为原料，制备1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪基团，R2为卤素、氢或低碳烷基；加入无机碱或有机碱和通入CO2，1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇与CO2进行环合反应得到N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
3.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，使用(S)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用(R)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(S)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用消旋的环氧氯丙烷为反应原料则获得消旋的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
4.根据权利要求2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述1-氯-3-(3-R2-4-R1-苯基胺基)-2-丙醇的制备方法为：将3-R2-4-R1-苯胺、环氧氯丙烷和三氟化硼乙醚溶于有机溶剂中，在30～70℃下反应12～24h。
5.根据权利要求4所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述3-R2-4-R1-苯胺、环氧氯丙烷、三氟化硼乙醚的摩尔比为0.8～5:1:0.05～0.2。
6.根据权利要求2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述环合反应的温度为20～100℃。
7.根据权利要求2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述3-R2-4-R1-苯胺与无机碱或有机碱的摩尔比为1:1～20。
8.根据权利要求1所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述有机碱选自有机胺、甲醇钠或乙醇钠中的一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求8所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述有机胺选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求1所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠或磷酸三钾中的一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求1所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3-R2-4-R1-苯胺为3-氟-4-吗啉苯胺或4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮与(S)-环氧氯丙烷为原料，制备(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮或(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮。
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