JP2001522849A - オキサゾリジノン誘導体および医薬組成物 - Google Patents
オキサゾリジノン誘導体および医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
グラム陽性好気性細菌、グラム陰性細菌および嫌気性細菌を含めた様々なヒトおよび獣医的病原体に対して有効な抗菌剤である式Ｉ：
【化１】
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、新規なオキサゾリジノン化合物またはその医薬上許容される塩、お
よび感染症を予防するまたは治療するための有効成分としてそれらを含有する薬
剤に関する。該化合物は、ヘキサヒドロ-１,４-ジアゼピン-５-オン置換基を有 するユニークなオキサゾリジノンである。
よび感染症を予防するまたは治療するための有効成分としてそれらを含有する薬
剤に関する。該化合物は、ヘキサヒドロ-１,４-ジアゼピン-５-オン置換基を有 するユニークなオキサゾリジノンである。
【０００２】 より詳細には、本発明の新規なオキサゾリジノン化合物は、多耐性のｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好気性
細菌、Ｈ.ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ.ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごときグラ
ム陰性細菌ならびにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓおよびｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ種のご
とき嫌気性細菌、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉ ｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき酸性耐性細菌を含め た様々なヒトおよび獣医的病原体に対して有効である有用な抗菌剤に関する。
ｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好気性
細菌、Ｈ.ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ.ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごときグラ
ム陰性細菌ならびにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓおよびｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ種のご
とき嫌気性細菌、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉ ｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき酸性耐性細菌を含め た様々なヒトおよび獣医的病原体に対して有効である有用な抗菌剤に関する。
【０００３】 （情報の開示） 国際公開９７/２７１８８は、本発明の同族体であるピペラジン-３-オンアナ ログを開示する。 国際公開ＷＯ９３/２３３８４は、置換ジアジン(ピペラジン)基を含むオキサ ゾリジノンおよび抗菌薬としてのそれらの使用を開示する。 国際公開ＷＯ９３/０９１０３は、抗菌薬として有用な置換アリールおよびヘ テロアリール-フェニル-オキサゾリジノンを開示する。 国際公開ＷＯ９０/０２７４４は、抗菌剤として有用である５'-インドリニル-
５-アミドメチルオキサゾリジノン、３-(縮合環置換)-フェニル-５-アミドメチ ルオキサゾリジノンおよび３-(窒素置換)-フェニル-５-アミドメチルオキサゾリ
ジノンを開示する。
５-アミドメチルオキサゾリジノン、３-(縮合環置換)-フェニル-５-アミドメチ ルオキサゾリジノンおよび３-(窒素置換)-フェニル-５-アミドメチルオキサゾリ
ジノンを開示する。
【０００４】 各種オキサゾリジノンを開示する他の引用文献は、米国特許第５,５４７,９５
０号および第４,８０１,６００号、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３２、１６７３-８１
(１９８９)；Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３３、２５６９-７８(１９９０)；Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ 、４５、１３２３-２６(１９８９)；およびＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. 、３５、１１５６(１９９２)を含む。 欧州特許公開第３５２,７８１号は、フェニルおよびピリジル置換フェニルオ キサゾリジノンを開示する。 欧州特許公開第３１６,５９４号は、３-置換スチリルオキサゾリジノンを開示
する。 欧州特許公開第３１２,０００号は、フェニルメチルおよびピリジルメチル置 換フェニルオキサゾリジノンを開示する。
０号および第４,８０１,６００号、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３２、１６７３-８１
(１９８９)；Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３３、２５６９-７８(１９９０)；Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ 、４５、１３２３-２６(１９８９)；およびＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ. 、３５、１１５６(１９９２)を含む。 欧州特許公開第３５２,７８１号は、フェニルおよびピリジル置換フェニルオ キサゾリジノンを開示する。 欧州特許公開第３１６,５９４号は、３-置換スチリルオキサゾリジノンを開示
する。 欧州特許公開第３１２,０００号は、フェニルメチルおよびピリジルメチル置 換フェニルオキサゾリジノンを開示する。
【０００５】 （発明の概要） 本発明は、一般構造式Ｉ：
【０００６】
【化３】
【０００７】 ［式中、ＲはＨ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ1-6アルキルまたは以 下の１または２個で置換されるＣ1-6アルキル： ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) ＣＦ3、 ｄ) -ＯＨ、 ｅ) Ｃ1-4アルコキシ、 ｆ) -ＣＨ2Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、 ｇ) -ＯＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｈ) Ｃ1-4アルキルＳ(Ｏ)n(ここに、ｎは０ないし２である） Ｉ) -ＣＮ、 ｊ) カルボキシ、 ｋ) -Ｃ1-4アルコキシカルボニル、 ｌ) -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｍ) -Ｎ(Ｒ4)ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 ｎ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、 ｏ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｐ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルコキシ、 ｑ) アリール、または ｒ) Ｈｅｔ； アリールは、所望により以下の１ないし２個で置換されていてもよいフェニルで
あり、 ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｂｒ、 ｄ) -ＣＦ3、 ｅ) ＣＮ、 ｆ) Ｃ1-3アルコキシ、または ｇ) Ｃ1-3アルキルチオ； Ｈｅｔは、所望により以下で置換されていてもよい１−３個のＮ、ＯまたはＳ原
子を有する５員-または６員-ヘテロ芳香族基であり： ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ) Ｃ1-3アルキルチオ、または ｅ) ＣＮ； ＲlおよびＲ2は独立してＨ、ＦまたはＣｌ； Ｒ3は、 ａ) 所望により１ないし３個のＦまたは１ないし２個のＣｌで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、 ｂ) Ｃ1-6アルコキシ、 ｃ) アミノ、 ｄ) Ｃ1-6アルキルアミノ、 ｅ) Ｃ1-6ジアルキルアミノ ｆ) Ｃ3-6シクロアルキル、 ｇ) Ｃ1-6アルキルチオ、または ｈ)
あり、 ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｂｒ、 ｄ) -ＣＦ3、 ｅ) ＣＮ、 ｆ) Ｃ1-3アルコキシ、または ｇ) Ｃ1-3アルキルチオ； Ｈｅｔは、所望により以下で置換されていてもよい１−３個のＮ、ＯまたはＳ原
子を有する５員-または６員-ヘテロ芳香族基であり： ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ) Ｃ1-3アルキルチオ、または ｅ) ＣＮ； ＲlおよびＲ2は独立してＨ、ＦまたはＣｌ； Ｒ3は、 ａ) 所望により１ないし３個のＦまたは１ないし２個のＣｌで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、 ｂ) Ｃ1-6アルコキシ、 ｃ) アミノ、 ｄ) Ｃ1-6アルキルアミノ、 ｅ) Ｃ1-6ジアルキルアミノ ｆ) Ｃ3-6シクロアルキル、 ｇ) Ｃ1-6アルキルチオ、または ｈ)
【０００８】
【化４】
【０００９】 (ここに、ｍは０、１、２、３または４である) Ｒ4は、 ａ) Ｈ、または ｂ) Ｃ1-3アルキル；および ＸはＯまたはＳである］ によって表されるオキサゾリジノン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供
する。
する。
【００１０】 また、本発明は、有効成分としてオキサゾリジノン化合物またはその医薬上許
容される塩を含有する抗菌剤または医薬組成物を提供する。本発明の有効成分を
含有する抗菌剤は、感染症の治療または予防のために用いることができる。
容される塩を含有する抗菌剤または医薬組成物を提供する。本発明の有効成分を
含有する抗菌剤は、感染症の治療または予防のために用いることができる。
【００１１】 （発明の詳細な記載） 構造上、上記に開示される式Ｉの化合物は、有用な抗菌薬である。典型的には
、さらに以下に説明するごとく、該化合物は、１日当り約０.１ないし１００ｍ ｇ/ｋｇ体重、好ましくは約３.０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重の用量範囲で抗菌 剤として投与できる。 上記の構造式において、様々な炭化水素を含有する基の炭素含量は、該基にお
いて最小数および最大数を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞「
Ｃi−Ｃj」は、包括的に整数「i」個ないし整数「j」個で存在する炭素原子数を
定義する。
、さらに以下に説明するごとく、該化合物は、１日当り約０.１ないし１００ｍ ｇ/ｋｇ体重、好ましくは約３.０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重の用量範囲で抗菌 剤として投与できる。 上記の構造式において、様々な炭化水素を含有する基の炭素含量は、該基にお
いて最小数および最大数を指定する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞「
Ｃi−Ｃj」は、包括的に整数「i」個ないし整数「j」個で存在する炭素原子数を
定義する。
【００１２】 本明細書中で用いられた「Ｃ1-6アルキル」なる用語は、例えば、メチル、エ チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体形；好ましくは
、メチル、エチル、プロピルおよびその異性体形のごとき、１ないし６個の炭素
原子を有するアルキル基をいう。
、メチル、エチル、プロピルおよびその異性体形のごとき、１ないし６個の炭素
原子を有するアルキル基をいう。
【００１３】 「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、例えば、ビニル、l-プロペニル、２-プロペ
ニル、２-メチル-１-プロペニル、l-ブテニル、２-ブテニル、l-ペンテニル、２
-ペンテニル、l-ヘキセニルおよびその異性体形、好ましくは、２ないし６個の 炭素原子を有するアルケニル基、２ないし４個の炭素原子を有するアルケニル基
のごとき、より好ましくは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基、お
よび２ないし６個の炭素原子を有する少なくとも１つの二重結合アルケニル基を
いう。
ニル、２-メチル-１-プロペニル、l-ブテニル、２-ブテニル、l-ペンテニル、２
-ペンテニル、l-ヘキセニルおよびその異性体形、好ましくは、２ないし６個の 炭素原子を有するアルケニル基、２ないし４個の炭素原子を有するアルケニル基
のごとき、より好ましくは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基、お
よび２ないし６個の炭素原子を有する少なくとも１つの二重結合アルケニル基を
いう。
【００１４】 「Ｃ2-7アルキニル」なる用語は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル 、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびその異性体形のごとき２ないし７
個の炭素原子を有する少なくとも１つの三重結合アルキニル基をいう。 「Ｃ1-6アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合した１ないし６個の炭 素原子を有するアルキル基をいう。 「Ｃ1-6ジアルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合した１ないし６個の 炭素原子を有する２個のアルキル基をいう。
個の炭素原子を有する少なくとも１つの三重結合アルキニル基をいう。 「Ｃ1-6アルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合した１ないし６個の炭 素原子を有するアルキル基をいう。 「Ｃ1-6ジアルキルアミノ」なる用語は、アミノ基に結合した１ないし６個の 炭素原子を有する２個のアルキル基をいう。
【００１５】 「Ｃ1-4アルコキシ」なる用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、ブトキシおよびその異性体形、好ましくは、１ないし２個の炭素原子を有する
アルコキシ基のごときヒドロキシル基の酸素原子に結合した１ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基をいう。 「Ｃ1-6アルキルチオ」なる用語は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロ ピルチオおよびその異性体形、好ましくは、１ないし２個の炭素原子を有するア
ルキルチオ基のごとき、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
アルコキシ基のごときヒドロキシル基の酸素原子に結合した１ないし４個の炭素
原子を有するアルキル基をいう。 「Ｃ1-6アルキルチオ」なる用語は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロ ピルチオおよびその異性体形、好ましくは、１ないし２個の炭素原子を有するア
ルキルチオ基のごとき、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００１６】 「Ｃ3-6シクロアルキル」なる用語は、３ないし６個の炭素原子で形成してい るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその
異性体形をいう。
異性体形をいう。
【００１７】 「アリール」なる用語は、所望により１ないし２個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ3 、-ＣＮ、-Ｃ1-3アルコキシまたは-Ｃ1-3アルキルチオで置換されていてもよい フェニル基をいい；
【００１８】 「Ｈｅｔ」なる用語は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール
、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾー
ル、オキサチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラ
ジンおよびトリアジンのごときＯ、ＮまたはＳ原子よりなる群から選択された１
ないし３個の原子を有する５員-または６員-ヘテロ芳香族基をいい、それら全て
は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣＮより
なる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい。 本発明の化合物は、慣用的手法に従ってそれらの塩に転化できる。
、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾー
ル、オキサチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラ
ジンおよびトリアジンのごときＯ、ＮまたはＳ原子よりなる群から選択された１
ないし３個の原子を有する５員-または６員-ヘテロ芳香族基をいい、それら全て
は、所望によりＦ、Ｃｌ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキルチオまたはＣＮより
なる群から選択される１つの置換基で置換されていてもよい。 本発明の化合物は、慣用的手法に従ってそれらの塩に転化できる。
【００１９】 医薬上許容される塩とは、本発明の化合物を投与するのに有用な酸付加塩を意
味し、これらは、塩基性基が存在する場合に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、琥珀
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩 等を含む。これらの塩は、水和形態であり得る。本発明のいくつかの化合物は、
ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のごとき金属塩を形成
でき、これらは、「医薬上許容される塩」なる用語に包含される。
味し、これらは、塩基性基が存在する場合に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、琥珀
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩 等を含む。これらの塩は、水和形態であり得る。本発明のいくつかの化合物は、
ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩のごとき金属塩を形成
でき、これらは、「医薬上許容される塩」なる用語に包含される。
【００２０】 式Ｉの構造に表されるように化合物のオキサゾリジノン環のＣ-５での立体配 置のために、本発明の化合物は、幾何学異性体、光学異性体および他の異性体形
態で存在でき、本発明は、いずれのこれらの異性体も包含する。ラセミ混合物お
よびエナンチオマーは、抗菌剤としてすべて有用であると考えられている。とに
かく、化合物のオキサゾリジノン環のＣ-５での好ましい絶対配置は、式Ｉの構 造に表されるごときである。この絶対配置は、カーン-インゴールド-プレローグ
命名法の下、(Ｓ)と呼ばれる。多数の薬理学的活性が、この(Ｓ)-エナンチオマ ーにおいて存在して、抗菌効果を生じさせると考えられている。
態で存在でき、本発明は、いずれのこれらの異性体も包含する。ラセミ混合物お
よびエナンチオマーは、抗菌剤としてすべて有用であると考えられている。とに
かく、化合物のオキサゾリジノン環のＣ-５での好ましい絶対配置は、式Ｉの構 造に表されるごときである。この絶対配置は、カーン-インゴールド-プレローグ
命名法の下、(Ｓ)と呼ばれる。多数の薬理学的活性が、この(Ｓ)-エナンチオマ ーにおいて存在して、抗菌効果を生じさせると考えられている。
【００２１】 式Ｉの化合物は、反応図式Ｉに示すように調製でき、ここに、Ｐはベンジルま
たはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルのごときアルコール保護基を表す。この反 応図式の構造２は、実施例１の工程１および２に概説される方法に従って調製さ
れる。反応図式Ｉにおいて、２のアルコールは、ベンジルエステルとして保護さ
れる。この反応についての適当な手法において、Ｅｔ2ＯまたはＴＨＦのごとき 溶媒中のアルコール２の溶液は、まず０-２５℃にて水素化ナトリウムと反応さ せ、次いで０-２５℃にて臭化ベンジルおよびテトラブチルアンモニウムヨージ ドと反応させて、構造３を得る。次いで、(実施例１、工程２に記載のように)３
のエチレンケタールをアセトン中のｐ-トルエンスルホン酸のごとき酸触媒で取 出して、Ｐがベンジルである構造５を得ることができる。あるいは、２のケター
ルを取出すことができ、得られた構造４は、ＤＭＦ中でｔｅｒｔ-ブチルジメチ ルシリルクロリドおよびイミダゾール、または塩化メチレン中でｔｅｒｔ-ブチ ルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンと反応させて、アルコール保
護基(Ｐ)がｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルである構造５を得ることができる。 次いで、ケトン５は、メタノール-塩化メチレン中で塩酸ヒドロキシルアミンお よび酢酸ナトリウムと反応させて、オキシム６を得る(実施例１、工程３参照)。
構造６のベックマン転位を２０-４０℃にて水性アセトン中でｐ-トルエンスルホ
ニルクロリドおよび炭酸ナトリウムで行って、構造７を得る。Ｒが水素でない式
Ｉの化合物では、化合物７は、ＹがＢｒ、Ｉ、ＣＨ3ＳＯ3またはｐ-ＣＨ3ＰｈＳ
Ｏ3であって、Ｒ'が適当なアルキル置換基であるＲ'Ｙでアルキル化できる。こ のアルキル化の一つの方法において、構造７の化合物は、０-２５℃にてＤＭＦ のごとき溶媒中で水素化ナトリウムおよびＲ'Ｙと反応させて、８を得る。別法 として、構造７は、２０-５０℃にてＴＨＦまたはアセトニトリル中でＲ'Ｙ、水
酸化カリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドと反応させて、８を得る
ことができる。アルコール７または８の脱保護は、構造９を供する。Ｐがベンジ
ルエステルである場合、これは、１０-３０℃にて、エタノール中で水素および パラジウム触媒との、またはメタノール中でギ酸アンモニウムおよびパラジウム
触媒との水添分解によって達成できる。ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル保護基 は、酸性条件下またはフッ化物イオンで除去できる。この脱保護は、例えば、２
５℃での塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて、または２５℃でのＴＨＦ
中でテトラアンモニウムフルオリドを用いて行って、アルコール９を得ることが
できる。アルコール９のアミン１１への変換は、実施例１の工程１に記載のよう
に行うことができる。別法として、５-２５℃にて塩化メチレン中で９とｍ-ニト
ロベンゼンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンとの反応は、ｍ-ニトロ ベンゼンスルホネート１０を与え、それを３０-６０℃にてＴＨＦまたはアセト ニトリル-イソプロパノール中で水酸化アンモニウムと反応させて、アミン１１ を得るであろう。化合物１１とアシルハライド、無水物、イソシアネート、イソ
チオシアネートまたはジチオエステルとの反応は、式Ｉの化合物を提供する。
たはｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルのごときアルコール保護基を表す。この反 応図式の構造２は、実施例１の工程１および２に概説される方法に従って調製さ
れる。反応図式Ｉにおいて、２のアルコールは、ベンジルエステルとして保護さ
れる。この反応についての適当な手法において、Ｅｔ2ＯまたはＴＨＦのごとき 溶媒中のアルコール２の溶液は、まず０-２５℃にて水素化ナトリウムと反応さ せ、次いで０-２５℃にて臭化ベンジルおよびテトラブチルアンモニウムヨージ ドと反応させて、構造３を得る。次いで、(実施例１、工程２に記載のように)３
のエチレンケタールをアセトン中のｐ-トルエンスルホン酸のごとき酸触媒で取 出して、Ｐがベンジルである構造５を得ることができる。あるいは、２のケター
ルを取出すことができ、得られた構造４は、ＤＭＦ中でｔｅｒｔ-ブチルジメチ ルシリルクロリドおよびイミダゾール、または塩化メチレン中でｔｅｒｔ-ブチ ルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンと反応させて、アルコール保
護基(Ｐ)がｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルである構造５を得ることができる。 次いで、ケトン５は、メタノール-塩化メチレン中で塩酸ヒドロキシルアミンお よび酢酸ナトリウムと反応させて、オキシム６を得る(実施例１、工程３参照)。
構造６のベックマン転位を２０-４０℃にて水性アセトン中でｐ-トルエンスルホ
ニルクロリドおよび炭酸ナトリウムで行って、構造７を得る。Ｒが水素でない式
Ｉの化合物では、化合物７は、ＹがＢｒ、Ｉ、ＣＨ3ＳＯ3またはｐ-ＣＨ3ＰｈＳ
Ｏ3であって、Ｒ'が適当なアルキル置換基であるＲ'Ｙでアルキル化できる。こ のアルキル化の一つの方法において、構造７の化合物は、０-２５℃にてＤＭＦ のごとき溶媒中で水素化ナトリウムおよびＲ'Ｙと反応させて、８を得る。別法 として、構造７は、２０-５０℃にてＴＨＦまたはアセトニトリル中でＲ'Ｙ、水
酸化カリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドと反応させて、８を得る
ことができる。アルコール７または８の脱保護は、構造９を供する。Ｐがベンジ
ルエステルである場合、これは、１０-３０℃にて、エタノール中で水素および パラジウム触媒との、またはメタノール中でギ酸アンモニウムおよびパラジウム
触媒との水添分解によって達成できる。ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル保護基 は、酸性条件下またはフッ化物イオンで除去できる。この脱保護は、例えば、２
５℃での塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて、または２５℃でのＴＨＦ
中でテトラアンモニウムフルオリドを用いて行って、アルコール９を得ることが
できる。アルコール９のアミン１１への変換は、実施例１の工程１に記載のよう
に行うことができる。別法として、５-２５℃にて塩化メチレン中で９とｍ-ニト
ロベンゼンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンとの反応は、ｍ-ニトロ ベンゼンスルホネート１０を与え、それを３０-６０℃にてＴＨＦまたはアセト ニトリル-イソプロパノール中で水酸化アンモニウムと反応させて、アミン１１ を得るであろう。化合物１１とアシルハライド、無水物、イソシアネート、イソ
チオシアネートまたはジチオエステルとの反応は、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】 Ｒが水素であって、Ｘが酸素である式Ｉの化合物は、化合物１２が、２０-４ ０℃にて水性アセトン中でｐ-トルエンスルホニルクロリドおよび炭酸ナトリウ ムと反応することを可能とすることによって都合よく調製される(実施例１、工 程４参照)。
【００２３】
【化５】
【００２４】 本発明の化合物は、非経口投与、経口投与または他の局所投与のいずれかによ
って、ヒトおよび他の温血動物の細菌感染の治療について有用である。 本明細書中に用いられる「治療」なる用語は、患者が罹る疾患の症状の部分的
なまたは総合的な軽減を意味し；本明細書中に用いられる「防止」なる用語は、
防止策が取られないと、医師の診断に従うと、疾患または関連状態に罹り得る患
者における疾患症状の部分的または総合的回避を意味する。
って、ヒトおよび他の温血動物の細菌感染の治療について有用である。 本明細書中に用いられる「治療」なる用語は、患者が罹る疾患の症状の部分的
なまたは総合的な軽減を意味し；本明細書中に用いられる「防止」なる用語は、
防止策が取られないと、医師の診断に従うと、疾患または関連状態に罹り得る患
者における疾患症状の部分的または総合的回避を意味する。
【００２５】 本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物と、固体または液状の医薬上許
容される担体とを、および所望により標準的技術および慣用的技術を使用する医
薬上許容される補助剤および賦形剤とを組合せることによって調製できる。固体
形態組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐剤を含む。固体
担体は、希釈剤、香味剤、安定化剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセ
ル化剤として機能もできる少なくとも一の物質であり得る。不活性固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、
スターチ、ゼラチン、セルロース物質、低溶融ワックス、カカオ脂等を含む。液
体形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。例えば、所望により慣用的な
着色剤、香味剤、安定化剤および濃化剤を含んでいてもよい水ならびに水-プロ ピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解された本発明の化
合物の溶液を供し得る。
容される担体とを、および所望により標準的技術および慣用的技術を使用する医
薬上許容される補助剤および賦形剤とを組合せることによって調製できる。固体
形態組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐剤を含む。固体
担体は、希釈剤、香味剤、安定化剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセ
ル化剤として機能もできる少なくとも一の物質であり得る。不活性固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、
スターチ、ゼラチン、セルロース物質、低溶融ワックス、カカオ脂等を含む。液
体形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。例えば、所望により慣用的な
着色剤、香味剤、安定化剤および濃化剤を含んでいてもよい水ならびに水-プロ ピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解された本発明の化
合物の溶液を供し得る。
【００２６】 好ましくは、該医薬組成物は、慣用的技術を使用して、有効量の有効成分、す
なわち、本発明の式Ｉの化合物を含有する単位投薬形態になされる。 該医薬組成物およびその単位投薬形態中の、式Ｉの化合物である有効成分の量
は、特定の適用法、特定の化合物の効力および所望の濃度に広範囲に依存して変
更または調整できる。通常、有効成分の量は、該組成物の０.５％重量ないし９ ０％重量の間の範囲であろう。
なわち、本発明の式Ｉの化合物を含有する単位投薬形態になされる。 該医薬組成物およびその単位投薬形態中の、式Ｉの化合物である有効成分の量
は、特定の適用法、特定の化合物の効力および所望の濃度に広範囲に依存して変
更または調整できる。通常、有効成分の量は、該組成物の０.５％重量ないし９ ０％重量の間の範囲であろう。
【００２７】 細菌感染と診断されたヒトおよび他の動物において細菌感染を治療する、また
はそれと戦うための治療的使用において、該化合物またはその医薬組成物をある
用量で経口的、非経口的および／または局所的に投与し、抗菌的に有効であろう
治療を受けている動物において動物において、ある濃度、すなわち、有効性分の
量または血中レベルを獲得し、維持するであろう。通常、有効成分のかかる抗菌
的有効量の用量は、約０．１ないし約１００ｍｇ/ｋｇ体重/日、より好ましくは
約３．０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の範囲であろう。該投薬用量は、患者の
要求、治療されるべき細菌感染の重篤度、および用いられるべき特定の化合物に
依存して変更できる。また、投与される初回用量は、所望の血液レベルに迅速に
達するように上記上限レベルを超えて増加でき、または初回用量は、至適用量よ
りも小さくでき、日用量は、特定の状態に依存して治療経過の間に漸進的に増加
できる。また、所望ならば、日用量は、投薬について複数投薬、例えば、１日当
り２ないし４回に分割できる。
はそれと戦うための治療的使用において、該化合物またはその医薬組成物をある
用量で経口的、非経口的および／または局所的に投与し、抗菌的に有効であろう
治療を受けている動物において動物において、ある濃度、すなわち、有効性分の
量または血中レベルを獲得し、維持するであろう。通常、有効成分のかかる抗菌
的有効量の用量は、約０．１ないし約１００ｍｇ/ｋｇ体重/日、より好ましくは
約３．０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の範囲であろう。該投薬用量は、患者の
要求、治療されるべき細菌感染の重篤度、および用いられるべき特定の化合物に
依存して変更できる。また、投与される初回用量は、所望の血液レベルに迅速に
達するように上記上限レベルを超えて増加でき、または初回用量は、至適用量よ
りも小さくでき、日用量は、特定の状態に依存して治療経過の間に漸進的に増加
できる。また、所望ならば、日用量は、投薬について複数投薬、例えば、１日当
り２ないし４回に分割できる。
【００２８】 式Ｉの化合物は、非経口的、すなわち、注射、例えば、静脈内注射または他の
非経口投与経路によって投与される。通常、非経口投与用の医薬組成物は、例え
ば、注射用および例えば約３.５-６のｐＨを有する安定な等張緩衝溶液のごとき
医薬上許容される液状担体に溶解した可溶塩（酸付加塩または塩基性塩）のごと
き式Ｉの医薬上許容される量の該化合物を含有する。適当な緩衝剤は、例えば、
少し記載すれば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、Ｎ-メチルグルカミン、Ｌ(＋)-リジンおよびＬ(＋)-アルギニンを含 む。式Ｉの化合物は、通常、十分量の担体に溶解して、約１ｍｇ／ｍｌないし約
４００ｍｇ／ｍｌの範囲の医薬上許容される注射濃度で提供されるであろう。得
られた液状医薬組成物は、上記に記載した抗菌的に有効量の用量を得るように投
与されるであろう。本発明の式Ｉの化合物は、固体および液体投薬形態において
有利に経口投与される。
非経口投与経路によって投与される。通常、非経口投与用の医薬組成物は、例え
ば、注射用および例えば約３.５-６のｐＨを有する安定な等張緩衝溶液のごとき
医薬上許容される液状担体に溶解した可溶塩（酸付加塩または塩基性塩）のごと
き式Ｉの医薬上許容される量の該化合物を含有する。適当な緩衝剤は、例えば、
少し記載すれば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、Ｎ-メチルグルカミン、Ｌ(＋)-リジンおよびＬ(＋)-アルギニンを含 む。式Ｉの化合物は、通常、十分量の担体に溶解して、約１ｍｇ／ｍｌないし約
４００ｍｇ／ｍｌの範囲の医薬上許容される注射濃度で提供されるであろう。得
られた液状医薬組成物は、上記に記載した抗菌的に有効量の用量を得るように投
与されるであろう。本発明の式Ｉの化合物は、固体および液体投薬形態において
有利に経口投与される。
【００２９】 局所治療のように、有効量の式Ｉの化合物は、治療領域での患者の皮膚に適用
できる医薬上許容されるゲルまたはクリームビヒクル中に混合される。かかるク
リームおよびゲルの調製は、当該技術分野においてよく知られ、透過増強剤を含
み得る。
できる医薬上許容されるゲルまたはクリームビヒクル中に混合される。かかるク
リームおよびゲルの調製は、当該技術分野においてよく知られ、透過増強剤を含
み得る。
【００３０】 本発明の化合物は、本発明の新規なオキサゾリジノン化合物は、多耐性のｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好
気性細菌、Ｈ.ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ.ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごとき
グラム陰性細菌ならびにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓおよびｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ種
のごとき嫌気性細菌、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ ｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき酸性耐性細菌を 含めた様々なヒトおよび獣医的病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。 本発明の性質および同一物を実施する方法をより十分に示すために、以下の実
験例を示すが、限定するものではない。
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉおよびｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉのごときグラム陽性好
気性細菌、Ｈ.ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭ.ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓのごとき
グラム陰性細菌ならびにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓおよびｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ種
のごとき嫌気性細菌、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ ｓｉｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍのごとき酸性耐性細菌を 含めた様々なヒトおよび獣医的病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。 本発明の性質および同一物を実施する方法をより十分に示すために、以下の実
験例を示すが、限定するものではない。
【００３１】 実施例１ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ５-オキソ-１,４ジアゼピン-１-イル)フェニルl-２-オキソ-５-オキ サゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００３２】
【化６】
【００３３】 工程１： (Ｓ)-Ｎ-[３-(３-フルオロ-４-ピペリジン-１-イル-フェニル)-２- オキソオキサゾリジン-５-イルメチル)-アセトアミドの調製： ジイソプロピルエチルアミン(１５.７ｍｌ)および３,４-ジフルオロニトロベ ンゼン(５.０ｍｌ)をピペリジン(５.７７ｇ)の酢酸エチル溶液(７０ｍｌ)に連続
的に添加し、混合物を室温にて２日間撹拌する。水を反応溶液に添加し、分離し
た酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を蒸留して、１００％の収率でニトロ化合物(１０.１ｇ)を得る。炭素上パ ラジウム(１０％、１.０ｇ)をニトロ化合物(１０.１ｇ)の酢酸エチル溶液(１０ １ｍｌ)に添加し、該混合物を水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌する。炭素上 のパラジウムを濾過し、濾液を真空下濃縮してアミン(８.７５g、１００％)を得
る。炭酸水素ナトリウム(５.０ｇ)およびベンジルオキシカルボニルクロリド(８
.４ｍｌ)をアミン(８.７５ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液(１００ｍｌ) に連続して添加し、該混合物を室温にて１４時間撹拌する。水を反応溶液に添加
し、分離したＴＨＦ層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢 酸エチル/ヘキサン/クロロホルム=１/６/４)によって精製して、９８％の収率で
ベンジルカルバメート(１４.５ｇ)を得た。ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶 液：５.２ｍｌ)を−７８℃のベンジルカルバメート(２.７５ｇ)のＴＨＦ溶液(２
４ｍｌ)に添加し、該混合物を５分間撹拌する。同一温度にて、(Ｒ)-(-)-グリシ
ジルブチレート(１.２５ｍｌ)を撹拌溶液に添加し、次いで混合物は、温度を室 温まで徐々に上昇させる間、１４時間撹拌する。水を反応溶液に添加し、分離し
たＴＨＦ層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル/ヘ
キサン=３/１)によって精製して、８９％の収率でアルコール(２.２０ｇ)を得る
。トシルクロリド(２.８５ｇ)をアルコール(２.２０ｇ)のピリジン溶液(８ｍｌ)
に添加し、混合物を室温にて６時間撹拌する。水(３２ｍｌ)を反応溶液に添加し
、該混合物を１時間撹拌する。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄
し、続いて真空下、室温にて乾燥して収率９８％でトシラート(３.２８ｇ)を得 る。アジ化ナトリウム(３.８０ｇ)を室温にてトシラート(３.２８ｇ)のジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)溶液(２３ｍｌ)に添加し、混合物を６５℃にて５.５時間 撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水を添加し混合物を酢酸エチルで抽出
し；有機層を真空下濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル/ヘキサン=１/１)によって 精製して、収率９４％でアジ化物(２.２０ｇ)を得る。無水酢酸(０.６５ｍｌ)お
よびピリジン(１.０ｍｌ)を室温にてアジ化物(２.２０ｇ)の酢酸エチル溶液(１ ９ｍｌ)に添加し；炭素上パラジウム(１０％、０.２２ｇ)の添加後、該混合物を
１気圧の水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌する。炭素上パラジウムを濾過し、
濾液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：アセトン/ヘキサン= １/１)によって精製して、表題化合物を得る。
的に添加し、混合物を室温にて２日間撹拌する。水を反応溶液に添加し、分離し
た酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を蒸留して、１００％の収率でニトロ化合物(１０.１ｇ)を得る。炭素上パ ラジウム(１０％、１.０ｇ)をニトロ化合物(１０.１ｇ)の酢酸エチル溶液(１０ １ｍｌ)に添加し、該混合物を水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌する。炭素上 のパラジウムを濾過し、濾液を真空下濃縮してアミン(８.７５g、１００％)を得
る。炭酸水素ナトリウム(５.０ｇ)およびベンジルオキシカルボニルクロリド(８
.４ｍｌ)をアミン(８.７５ｇ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液(１００ｍｌ) に連続して添加し、該混合物を室温にて１４時間撹拌する。水を反応溶液に添加
し、分離したＴＨＦ層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢 酸エチル/ヘキサン/クロロホルム=１/６/４)によって精製して、９８％の収率で
ベンジルカルバメート(１４.５ｇ)を得た。ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶 液：５.２ｍｌ)を−７８℃のベンジルカルバメート(２.７５ｇ)のＴＨＦ溶液(２
４ｍｌ)に添加し、該混合物を５分間撹拌する。同一温度にて、(Ｒ)-(-)-グリシ
ジルブチレート(１.２５ｍｌ)を撹拌溶液に添加し、次いで混合物は、温度を室 温まで徐々に上昇させる間、１４時間撹拌する。水を反応溶液に添加し、分離し
たＴＨＦ層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル/ヘ
キサン=３/１)によって精製して、８９％の収率でアルコール(２.２０ｇ)を得る
。トシルクロリド(２.８５ｇ)をアルコール(２.２０ｇ)のピリジン溶液(８ｍｌ)
に添加し、混合物を室温にて６時間撹拌する。水(３２ｍｌ)を反応溶液に添加し
、該混合物を１時間撹拌する。得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄
し、続いて真空下、室温にて乾燥して収率９８％でトシラート(３.２８ｇ)を得 る。アジ化ナトリウム(３.８０ｇ)を室温にてトシラート(３.２８ｇ)のジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)溶液(２３ｍｌ)に添加し、混合物を６５℃にて５.５時間 撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水を添加し混合物を酢酸エチルで抽出
し；有機層を真空下濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：酢酸エチル/ヘキサン=１/１)によって 精製して、収率９４％でアジ化物(２.２０ｇ)を得る。無水酢酸(０.６５ｍｌ)お
よびピリジン(１.０ｍｌ)を室温にてアジ化物(２.２０ｇ)の酢酸エチル溶液(１ ９ｍｌ)に添加し；炭素上パラジウム(１０％、０.２２ｇ)の添加後、該混合物を
１気圧の水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌する。炭素上パラジウムを濾過し、
濾液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：アセトン/ヘキサン= １/１)によって精製して、表題化合物を得る。
【００３４】 工程２： (Ｓ)-Ｎ-{３-[３-フルオロ-４-(４-オキソ-ピペリジン-１-イル)- フェニル]-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル}-アセトアミド の調製 商業的に入手できる１,４-ジオキソ-８-アザ-スピロ[４.５]デカン、(Ｓ)-Ｎ-
{３-[４(１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-３-フルオロ-フ
ェニル]-２-オキソ-オキサゾリジン-５-イルメチル}アセトアミドを用いて、工 程１と同様の方法によって合成する。この化合物(３.７９ｇ)のアセトン溶液(７
０ｍｌ)に、水(２０ｍｌ)およびｐ-トルエンスルホン酸一水塩(３.６６ｇ)を連 続して添加し、該混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、
アセトンを蒸発させ、水層をトリエチルアミンで中和する。該溶液を塩化メチレ
ンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム/
メタノール=５０/１-２５/１)によって精製して、表題化合物を得る。
{３-[４(１,４-ジオキサ-８-アザ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-３-フルオロ-フ
ェニル]-２-オキソ-オキサゾリジン-５-イルメチル}アセトアミドを用いて、工 程１と同様の方法によって合成する。この化合物(３.７９ｇ)のアセトン溶液(７
０ｍｌ)に、水(２０ｍｌ)およびｐ-トルエンスルホン酸一水塩(３.６６ｇ)を連 続して添加し、該混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却後、
アセトンを蒸発させ、水層をトリエチルアミンで中和する。該溶液を塩化メチレ
ンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム/
メタノール=５０/１-２５/１)によって精製して、表題化合物を得る。
【００３５】 工程３： (Ｓ)-Ｎ-{３-[３-フルオロ-４-(４-ヒドロキシイミノ-ピペリジン- １-イル)フェニル]-２-オキソ オキサゾリジン-５-イルメチル}- アセトアミドの調製 酢酸ナトリウム(５１７ｍｇ)および塩酸ヒドロキシルアミン(２１９ｍｇ)を連
続して１.００ｇの工程２の生成物のメタノール-塩化メチレン溶液(１０-１０ｍ
ｌ)に添加し、該混合物を室温にて２日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をメ タノールに溶解し、続いてシリカゲル(８ｇ)を添加する。メタノールを蒸発させ
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム/メタノール
=５０/１-２５/１)によって精製して、表題化合物を得る。
続して１.００ｇの工程２の生成物のメタノール-塩化メチレン溶液(１０-１０ｍ
ｌ)に添加し、該混合物を室温にて２日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をメ タノールに溶解し、続いてシリカゲル(８ｇ)を添加する。メタノールを蒸発させ
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム/メタノール
=５０/１-２５/１)によって精製して、表題化合物を得る。
【００３６】 工程４： (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキ サゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製 窒素下のアセトン(５.３ｍｌ)中の工程３の生成物の化合物(０.２００ｇ、０.
５４９ｍｍｏｌ)の撹拌混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液(５.３ｍｌ)でまず処
理し、次いでアセトン(２.７ｍｌ)中のｐ-トルエンスルホニルクロリド溶液(０.
１６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)で３分間滴下する。最初に、この混合物は２相溶液で
あり；しかしながら、約２５分後沈澱物を形成し始めた。４時間雰囲気温度(２ ３℃)を保ち、濾過する。濾液を減圧下濃縮して、アセトンを除去し、水性残渣 をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して少量の粗生成 物を得る。生成物の大部分は水層にあり、それを真空下濃縮する。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2抽出物からの粗生成物と合わせ、ＭｅＯＨ-ＮＨ4ＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2の混合液
、続けて３-５％ＭｅＯＨおよび０.３-０.５％ＮＨ4ＯＨでシリカゲルのクロマ トグラフィーに付す。生成物をＭｅＯＨ-ＥｔＯＡｃで結晶化して表題化合物を 得る。ｍｐ１４０-１４６℃；
５４９ｍｍｏｌ)の撹拌混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液(５.３ｍｌ)でまず処
理し、次いでアセトン(２.７ｍｌ)中のｐ-トルエンスルホニルクロリド溶液(０.
１６ｇ、０.８２ｍｍｏｌ)で３分間滴下する。最初に、この混合物は２相溶液で
あり；しかしながら、約２５分後沈澱物を形成し始めた。４時間雰囲気温度(２ ３℃)を保ち、濾過する。濾液を減圧下濃縮して、アセトンを除去し、水性残渣 をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して少量の粗生成 物を得る。生成物の大部分は水層にあり、それを真空下濃縮する。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2抽出物からの粗生成物と合わせ、ＭｅＯＨ-ＮＨ4ＯＨ-ＣＨ2Ｃｌ2の混合液
、続けて３-５％ＭｅＯＨおよび０.３-０.５％ＮＨ4ＯＨでシリカゲルのクロマ トグラフィーに付す。生成物をＭｅＯＨ-ＥｔＯＡｃで結晶化して表題化合物を 得る。ｍｐ１４０-１４６℃；
【００３７】 ＭＳ ｍ/ｚ(相対強度) ３６４(Ｍ+、９６.１)、３２０(１００)、３０６(６. ７)、２９４(１０.９)、２３６(４１.８)； ＨＲＭＳ Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ4として計算値：３６４.１５４７(Ｍ+)；測定値３
６４.１５４５； 1Ｈ ＮＭＲ[３００ＭＨｚ、(ＣＤ3)2ＳＯ]δ １.８１(ｓ、３Ｈ)、２.５７(ｍ
、２Ｈ)、３.０７(ｍ、４Ｈ)、３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.３８(ｔ、２Ｈ)、３.６ ７(ｄ、ｄ、１Ｈ)、４.０６(ｔ、１Ｈ)、４.６８(ｍ、１Ｈ)、７.０８(ｔ、１Ｈ
)、７.１３(ｄ、ｄ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、ｄ、１Ｈ)、７.６５(ｔ、１Ｈ)、８. ２１(ｔ、１Ｈ)。
６４.１５４５； 1Ｈ ＮＭＲ[３００ＭＨｚ、(ＣＤ3)2ＳＯ]δ １.８１(ｓ、３Ｈ)、２.５７(ｍ
、２Ｈ)、３.０７(ｍ、４Ｈ)、３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.３８(ｔ、２Ｈ)、３.６ ７(ｄ、ｄ、１Ｈ)、４.０６(ｔ、１Ｈ)、４.６８(ｍ、１Ｈ)、７.０８(ｔ、１Ｈ
)、７.１３(ｄ、ｄ、１Ｈ)、７.４５(ｄ、ｄ、１Ｈ)、７.６５(ｔ、１Ｈ)、８. ２１(ｔ、１Ｈ)。
【００３８】 実施例２：(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ-５-オキ サゾリジニル]メチル]チオアセトアミドの調製
【００３９】
【化７】
【００４０】 工程１： (Ｓ)-[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ-５- オキソ-１,４ジアゼピン-l-イル)-フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾ リジニル]メチル ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルエーテルの調製. アセトン(２３０ｍｌ)中の、(Ｓ)-Ｎ-{３-[３-フルオロ-４-(４-オキソピペリ
ジン-１-イル)フェニル]-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル}-アセトアミ
ド(実施例１、工程２)の調製用の式２(反応図式１)の中間体である(Ｓ)-[３-[４
-(１,４-ジオキソ-８-アザスピロ[４.５]デカ-８-イル)-３-フルオロフェニル]-
２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノールの撹拌溶液を水(６５ｍｌ)およびｐ
-トルエンスルホン酸一水塩(１１.４ｇ、０.０６ｍｏｌ)で処理し、窒素下５時 間還流し、雰囲気温度(２４℃)にて１８時間保つ。次いで、それを真空下で濃縮
して、アセトンを除去する。水性残渣は、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エ
チルで抽出し；抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および希塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、式４(反応図式１)の化合物であるケトン
を得る。塩化メチレン(１００ｍｌ)中のケトンおよびトリエチルアミン(１２.５
ｍｌ、０.０９ｍｏｌ)の撹拌溶液を塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(６.０ ３ｇ、０.０４ｍｏｌ)で処理し、窒素下、雰囲気温度にて２３時間保つ。さらに
塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(３.０ｇ)を添加し、該混合物を雰囲気温度
にてさらに２０時間保つ。再び、さらなるトリエチルアミン(３.０ｍｌ)および 塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(３.０ｇ)を添加し、該混合物を雰囲気温度
にて４日間保ち、塩化メチレンで希釈し、水および希塩化ナトリウムで洗浄し、
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮する。２０-３０％アセトンを含有するアセトン−ヘプ タンの混合物でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、７.７２ｇの、Ｐ がＴＢＤＭＳである式５(反応図式１)の化合物であるｔｅｒｔ-ブチルジメチル シリル(ＴＢＤＭＳ)エーテルを与えた。メタノール(１５０ｍｌ)中のＴＢＤＭＳ
エーテル(７.２７ｇ、１７.２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液は、水(１５ｍｌ)中の塩酸ヒ
ドロキシルアミン(１.４４ｇ、０.０２１ｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(１.７２
ｇ、０.０２１ｍｏｌ)の溶液で滴下処理し、雰囲気温度にて２０時間保つ。該混
合物を減圧下濃縮する。塩化メチレン中で白色固体である残渣の溶液は、水およ
び希塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、７.２５ｇの、式 ６(反応図式１)の化合物であるオキシムを得た。窒素下のアセトン(１６５ｍｌ)
中のオキシムの撹拌溶液は、５％水性炭酸ナトリウム(１６５ｍｌ)で処理し、次
いで、アセトン(８０ｍｌ)中のｐ-トルエンスルホニルクロリド(４.９２ｇ、０.
０２５８ｍｏｌ)の溶液で２０分間滴下する。混合物を雰囲気温度にて１８時間 保ち、次いで減圧下濃縮する。塩化メチレン中の残渣の溶液を水および希塩化ナ
トリウムで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮する。３％メタノール-０.３％水酸
化アンモニウム-塩化メチレンでのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、 ５.９８ｇの表題化合物を与えた。
ジン-１-イル)フェニル]-２-オキソオキサゾリジン-５-イルメチル}-アセトアミ
ド(実施例１、工程２)の調製用の式２(反応図式１)の中間体である(Ｓ)-[３-[４
-(１,４-ジオキソ-８-アザスピロ[４.５]デカ-８-イル)-３-フルオロフェニル]-
２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノールの撹拌溶液を水(６５ｍｌ)およびｐ
-トルエンスルホン酸一水塩(１１.４ｇ、０.０６ｍｏｌ)で処理し、窒素下５時 間還流し、雰囲気温度(２４℃)にて１８時間保つ。次いで、それを真空下で濃縮
して、アセトンを除去する。水性残渣は、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エ
チルで抽出し；抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および希塩化ナトリウムで
洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、式４(反応図式１)の化合物であるケトン
を得る。塩化メチレン(１００ｍｌ)中のケトンおよびトリエチルアミン(１２.５
ｍｌ、０.０９ｍｏｌ)の撹拌溶液を塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(６.０ ３ｇ、０.０４ｍｏｌ)で処理し、窒素下、雰囲気温度にて２３時間保つ。さらに
塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(３.０ｇ)を添加し、該混合物を雰囲気温度
にてさらに２０時間保つ。再び、さらなるトリエチルアミン(３.０ｍｌ)および 塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル(３.０ｇ)を添加し、該混合物を雰囲気温度
にて４日間保ち、塩化メチレンで希釈し、水および希塩化ナトリウムで洗浄し、
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮する。２０-３０％アセトンを含有するアセトン−ヘプ タンの混合物でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、７.７２ｇの、Ｐ がＴＢＤＭＳである式５(反応図式１)の化合物であるｔｅｒｔ-ブチルジメチル シリル(ＴＢＤＭＳ)エーテルを与えた。メタノール(１５０ｍｌ)中のＴＢＤＭＳ
エーテル(７.２７ｇ、１７.２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液は、水(１５ｍｌ)中の塩酸ヒ
ドロキシルアミン(１.４４ｇ、０.０２１ｍｏｌ)および酢酸ナトリウム(１.７２
ｇ、０.０２１ｍｏｌ)の溶液で滴下処理し、雰囲気温度にて２０時間保つ。該混
合物を減圧下濃縮する。塩化メチレン中で白色固体である残渣の溶液は、水およ
び希塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、７.２５ｇの、式 ６(反応図式１)の化合物であるオキシムを得た。窒素下のアセトン(１６５ｍｌ)
中のオキシムの撹拌溶液は、５％水性炭酸ナトリウム(１６５ｍｌ)で処理し、次
いで、アセトン(８０ｍｌ)中のｐ-トルエンスルホニルクロリド(４.９２ｇ、０.
０２５８ｍｏｌ)の溶液で２０分間滴下する。混合物を雰囲気温度にて１８時間 保ち、次いで減圧下濃縮する。塩化メチレン中の残渣の溶液を水および希塩化ナ
トリウムで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮する。３％メタノール-０.３％水酸
化アンモニウム-塩化メチレンでのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、 ５.９８ｇの表題化合物を与えた。
【００４１】 工程２： (Ｓ)-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]アミンの調製 窒素下のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ；１５ｍｌ)中の実施例２、工程１の生成
物(０.２２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)の氷冷の撹拌混合液は、ＴＨＦ(１.５ｍｌ)中 のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液で２分間滴下処理する。該混
合物は、氷浴中で１０分間および雰囲気温度(２４℃)にて１時間２５分保ち、酢
酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して濃縮する
。３-６％メタノールを含むメタノール-塩化メチレンの混合液でのシリカゲルの
残渣のクロマトグラフィーは、Ｒが水素である式９(反応図式１)である０.１５ ｇのアルコールを与えた：ＭＳ（ＥＳ） ｍ/ｚ ３２４(Ｍ＋Ｈ+)。窒素下の塩化
メチレン(１５ｍｌ)およびＴＨＦ(８ｍｌ)中の該アルコール(０.１５ｇ、０.４ ６ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液をトリエチルアミン(０.５ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)で処 理し、次いで雰囲気温度にて０.１４ｇ(０.５６ｍｍｏｌ)のｍ−ニトロベンゼン
スルホニルクロリドで１分間に何回かに分けて処理する。混合物を９０分間撹拌
し、さらなる塩化メチレン(１０ｍｌ)と混合させて溶液を得、雰囲気温度にて１
時間保つ。次いで、−１１℃にて数日間保ち、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、式
１０(反応図式１)の化合物である０.２１ｇのｍ-ニトロベンゼンスルホネートを
得る。該ｍ-ニトロベンゼンスルホネート(０.２１ｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、アセ トニトリル(１０ｍｌ)、２-プロパノール(１０ｍｌ)および２９％水酸化アンモ ニウム(１０ｍｌ)の撹拌混合物をドライアイス-アセトンコンデンサー下４５− ５０℃にて４．５時間温め、雰囲気温度にて１８時間保つ。さらに水酸化アンモ
ニウム(５ｍｌ)を添加し、該混合物を４５-５０℃にて４.５時間温め、雰囲気温
度にて１時間保ち、５ｍｌの水酸化アンモニウムで処理して、雰囲気温度にて１
８時間保つ。次いで、それを濃縮して、黄色固体を得、５-７.５％メタノールに
続いて８％メタノール-０.２％-水酸化アンモニウム-塩化メチレンを含有するメ
タノール-塩化メチレンの混合液でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して 表題生成物を得る。
物(０.２２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)の氷冷の撹拌混合液は、ＴＨＦ(１.５ｍｌ)中 のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液で２分間滴下処理する。該混
合物は、氷浴中で１０分間および雰囲気温度(２４℃)にて１時間２５分保ち、酢
酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して濃縮する
。３-６％メタノールを含むメタノール-塩化メチレンの混合液でのシリカゲルの
残渣のクロマトグラフィーは、Ｒが水素である式９(反応図式１)である０.１５ ｇのアルコールを与えた：ＭＳ（ＥＳ） ｍ/ｚ ３２４(Ｍ＋Ｈ+)。窒素下の塩化
メチレン(１５ｍｌ)およびＴＨＦ(８ｍｌ)中の該アルコール(０.１５ｇ、０.４ ６ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液をトリエチルアミン(０.５ｍｌ、１.４ｍｍｏｌ)で処 理し、次いで雰囲気温度にて０.１４ｇ(０.５６ｍｍｏｌ)のｍ−ニトロベンゼン
スルホニルクロリドで１分間に何回かに分けて処理する。混合物を９０分間撹拌
し、さらなる塩化メチレン(１０ｍｌ)と混合させて溶液を得、雰囲気温度にて１
時間保つ。次いで、−１１℃にて数日間保ち、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し濃縮して、式
１０(反応図式１)の化合物である０.２１ｇのｍ-ニトロベンゼンスルホネートを
得る。該ｍ-ニトロベンゼンスルホネート(０.２１ｇ、０.４４ｍｍｏｌ)、アセ トニトリル(１０ｍｌ)、２-プロパノール(１０ｍｌ)および２９％水酸化アンモ ニウム(１０ｍｌ)の撹拌混合物をドライアイス-アセトンコンデンサー下４５− ５０℃にて４．５時間温め、雰囲気温度にて１８時間保つ。さらに水酸化アンモ
ニウム(５ｍｌ)を添加し、該混合物を４５-５０℃にて４.５時間温め、雰囲気温
度にて１時間保ち、５ｍｌの水酸化アンモニウムで処理して、雰囲気温度にて１
８時間保つ。次いで、それを濃縮して、黄色固体を得、５-７.５％メタノールに
続いて８％メタノール-０.２％-水酸化アンモニウム-塩化メチレンを含有するメ
タノール-塩化メチレンの混合液でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して 表題生成物を得る。
【００４２】 工程３： (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミドの調製 窒素下の塩化メチレン(１０ｍｌ)およびメタノール(１０ｍｌ)の混合物中の０
.１２ｇの実施例２、工程２の生成物および０.４０ｍｌのトリエチルアミンの撹
拌溶液をジチオ酢酸エチル(０.０５ｍｌ)で処理し、雰囲気温度にて１４５時間 保つ。さらに０.０５ｍｌのジチオ酢酸エチルを各々２４、３１および４９時間 後に添加し；４９時間後に、さらにトリエチルアミン(１.０ｍｌ)も添加する。 該混合物を少量にまで濃縮し、酢酸エチルで濃縮して、水およびブラインで洗浄
し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して濃縮する。３.５％メタノール-塩化メチレンでのシリ
カゲルの残渣のクロマトグラフィーは、０.０６１ｇの表題化合物を与えた。
.１２ｇの実施例２、工程２の生成物および０.４０ｍｌのトリエチルアミンの撹
拌溶液をジチオ酢酸エチル(０.０５ｍｌ)で処理し、雰囲気温度にて１４５時間 保つ。さらに０.０５ｍｌのジチオ酢酸エチルを各々２４、３１および４９時間 後に添加し；４９時間後に、さらにトリエチルアミン(１.０ｍｌ)も添加する。 該混合物を少量にまで濃縮し、酢酸エチルで濃縮して、水およびブラインで洗浄
し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)して濃縮する。３.５％メタノール-塩化メチレンでのシリ
カゲルの残渣のクロマトグラフィーは、０.０６１ｇの表題化合物を与えた。
【００４３】 1Ｈ ＮＭＲ[３００ＭＨｚ、(ＣＤ3)2ＳＯ]δ ２.４２(ｓ、３Ｈ)、２.５６(ｍ
、２Ｈ)、３.０７(ｍ、４Ｈ)、３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.７６(ｄｄ、１Ｈ)、３. ８７(ｍ、２Ｈ)、４.１１(ｔ、１Ｈ)、４.９１(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｍ、２Ｈ) 、７.４６(ｄｄ、１Ｈ)、７.６７(ブロード ｓ、１Ｈ)、１０.３５(ブロード ｓ
、１Ｈ)。
、２Ｈ)、３.０７(ｍ、４Ｈ)、３.２４(ｍ、２Ｈ)、３.７６(ｄｄ、１Ｈ)、３. ８７(ｍ、２Ｈ)、４.１１(ｔ、１Ｈ)、４.９１(ｍ、１Ｈ)、７.１２(ｍ、２Ｈ) 、７.４６(ｄｄ、１Ｈ)、７.６７(ブロード ｓ、１Ｈ)、１０.３５(ブロード ｓ
、１Ｈ)。
【００４４】 実施例３：(Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ４-メチル-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製
【００４５】
【化８】
【００４６】 工程１： (Ｓ)-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ-４- メチル-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ- ５-オキサゾリジニル]メチル]アミンの調製 ０.６３ｇ(１.４ｍｍｏｌ)の実施例２、工程２の生成物、ヨウ化メチル(０.０
９３ｍｌ)およびＴＨＦ(４０ｍｌ)の混合物を、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中で粉末水酸 化カリウム(０.１２ｇ)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(０.０９６ｇ)
に窒素下、１２分間滴下し、雰囲気温度にて２０時間保つ。次いで、それを酢酸
エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する 。１０-４０％アセトンを含有したアセトン-塩化メチレンの混合物でのシリカゲ
ルの残渣のクロマトグラフィーは、Ｒ'がメチルである式８(反応図式１)の化合 物であるメチル化生成物の０.４６ｇ(７１％)を与えた。窒素下のこの生成物(０
.１７ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１２ｍｌ)の氷冷の撹拌混合物を、Ｔ ＨＦ(１.２ｍｌ)中の１Ｍ溶液のテトラアンモニウムフルオリドで滴下処理する 。氷冷浴中で１５分間および雰囲気温度にて３時間保ち、氷水と混合して、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ 、濃縮して、式９(反応図式１)の化合物である０.１５ｇのアルコールを得る。 塩化メチレン(４５ｍｌ)中の該アルコール(０.５２ｇ、１.５ｍｍｏｌ)およびト
リエチルアミン(０.６０ｍｌ)の撹拌した氷冷溶液をｍ-ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド(０.４２ｇ)で５分間何回かに分けて処理する。該混合物を氷冷浴中 で１５分間および雰囲気温度にて３時間保ち、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮して 、式１０(反応図式１)の化合物であるｍ-ニトロベンゼンスルホネートを得る。 この生成物、アセトニトリル(３５ｍｌ)、２-プロパノール(３５ｍｌ)および濃 水酸化アンモニウム(３５ｍｌ)の撹拌混合物をドライアイス-アセトンコンデン サー下、４５-５０℃にて４.５時間および雰囲気温度にて２０時間保つ。さらに
、水酸化アンモニウム(６ｍｌ)を添加し、該混合物を４５-５０℃にて５.５時間
および雰囲気温度にて１８時間保つ。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、有機
溶媒を除去し、水性残渣をまず酢酸エチルで、次いで塩化メチレンで抽出する。
抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。７.５- １０％メタノールを含有するメタノール-塩化メチレンの混合物でのシリカゲル の残渣のクロマトグラフィーは、表題化合物を与えた。
９３ｍｌ)およびＴＨＦ(４０ｍｌ)の混合物を、ＴＨＦ(１０ｍｌ)中で粉末水酸 化カリウム(０.１２ｇ)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(０.０９６ｇ)
に窒素下、１２分間滴下し、雰囲気温度にて２０時間保つ。次いで、それを酢酸
エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する 。１０-４０％アセトンを含有したアセトン-塩化メチレンの混合物でのシリカゲ
ルの残渣のクロマトグラフィーは、Ｒ'がメチルである式８(反応図式１)の化合 物であるメチル化生成物の０.４６ｇ(７１％)を与えた。窒素下のこの生成物(０
.１７ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(１２ｍｌ)の氷冷の撹拌混合物を、Ｔ ＨＦ(１.２ｍｌ)中の１Ｍ溶液のテトラアンモニウムフルオリドで滴下処理する 。氷冷浴中で１５分間および雰囲気温度にて３時間保ち、氷水と混合して、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ 、濃縮して、式９(反応図式１)の化合物である０.１５ｇのアルコールを得る。 塩化メチレン(４５ｍｌ)中の該アルコール(０.５２ｇ、１.５ｍｍｏｌ)およびト
リエチルアミン(０.６０ｍｌ)の撹拌した氷冷溶液をｍ-ニトロベンゼンスルホニ
ルクロリド(０.４２ｇ)で５分間何回かに分けて処理する。該混合物を氷冷浴中 で１５分間および雰囲気温度にて３時間保ち、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮して 、式１０(反応図式１)の化合物であるｍ-ニトロベンゼンスルホネートを得る。 この生成物、アセトニトリル(３５ｍｌ)、２-プロパノール(３５ｍｌ)および濃 水酸化アンモニウム(３５ｍｌ)の撹拌混合物をドライアイス-アセトンコンデン サー下、４５-５０℃にて４.５時間および雰囲気温度にて２０時間保つ。さらに
、水酸化アンモニウム(６ｍｌ)を添加し、該混合物を４５-５０℃にて５.５時間
および雰囲気温度にて１８時間保つ。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、有機
溶媒を除去し、水性残渣をまず酢酸エチルで、次いで塩化メチレンで抽出する。
抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、濃縮する。７.５- １０％メタノールを含有するメタノール-塩化メチレンの混合物でのシリカゲル の残渣のクロマトグラフィーは、表題化合物を与えた。
【００４７】 工程２： (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ４-メチル-５オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製 窒素下の０.１０ｇ(０.３０ｍｍｏｌ)の実施例３、工程１の生成物およびピリ
ジン(１.７４ｍｌ)の撹拌した氷冷混合物を無水酢酸(０.５７ｍｌ、６.０４ｍｍ
ｏｌ)で滴下処理し、氷浴中で１５分間および雰囲気温度にて３.５時間保つ。次
いで、真空下、それを濃縮し；残渣を氷水および飽和炭酸水素ナトリウムと混合
し、酢酸エチルで抽出する。該抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｍｇ ＳＯ4)させ、濃縮する。酢酸エチル-メタノールからの残渣の結晶化は、０.０５
３ｇの表題化合物を与えた。
ジン(１.７４ｍｌ)の撹拌した氷冷混合物を無水酢酸(０.５７ｍｌ、６.０４ｍｍ
ｏｌ)で滴下処理し、氷浴中で１５分間および雰囲気温度にて３.５時間保つ。次
いで、真空下、それを濃縮し；残渣を氷水および飽和炭酸水素ナトリウムと混合
し、酢酸エチルで抽出する。該抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Ｍｇ ＳＯ4)させ、濃縮する。酢酸エチル-メタノールからの残渣の結晶化は、０.０５
３ｇの表題化合物を与えた。
【００４８】 ｍｐ２０３-２０４℃。 ＭＳ(ＥＳ) ｍ/ｚ ３７９(Ｍ＋Ｈ+)、４０１(Ｍ＋Ｎａ+)。 元素分析Ｃ18Ｈ23ＦＮ4Ｏ4として 計算値：Ｃ、５７.１３；Ｈ、６.１３；Ｎ
、１４.８１。測定値：Ｃ、５７.０５；Ｈ、６.２３；Ｎ、１４.８５。
、１４.８１。測定値：Ｃ、５７.０５；Ｈ、６.２３；Ｎ、１４.８５。
【００４９】 実施例４ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ- ４-メチル-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミドの調製
【００５０】
【化９】
【００５１】 ＴＨＦ(８ｍｌ)中の０.１８ｇ(０.５３５ｍｍｏｌ)の実施例３、工程１の生成
物およびトリエチルアミン(０.２１ｍｌ)の氷冷の撹拌溶液をＴＨＦ(２ｍｌ)中 のジチオ酢酸エチル(０.０７４ｍｌ、０.６４ｍｍｏｌ)の溶液で処理する。該混
合物を雰囲気温度にて２０時間保ち、さらに１滴のジチオ酢酸エチルで処理し、
雰囲気温度にて７時間保つ。次いで、それを窒素流下濃縮する。残渣を塩化メチ
レンと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、濃縮する
。２-４％メタノールを含有するメタノール-塩化メチレンの混合物でのシリカゲ
ルの残渣のクロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの該生成物の結晶化は、０
.１３ｇの表題化合物を与えた。ｍｐ１５７-１５８℃。 元素分析Ｃ18Ｈ23ＦＮ4Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ、５４.８１；Ｈ、５.８８；
Ｎ、１４.２０。測定値：Ｃ、５４.８３；Ｈ、５.９３；Ｎ、１４.１１。
物およびトリエチルアミン(０.２１ｍｌ)の氷冷の撹拌溶液をＴＨＦ(２ｍｌ)中 のジチオ酢酸エチル(０.０７４ｍｌ、０.６４ｍｍｏｌ)の溶液で処理する。該混
合物を雰囲気温度にて２０時間保ち、さらに１滴のジチオ酢酸エチルで処理し、
雰囲気温度にて７時間保つ。次いで、それを窒素流下濃縮する。残渣を塩化メチ
レンと混合し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、濃縮する
。２-４％メタノールを含有するメタノール-塩化メチレンの混合物でのシリカゲ
ルの残渣のクロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの該生成物の結晶化は、０
.１３ｇの表題化合物を与えた。ｍｐ１５７-１５８℃。 元素分析Ｃ18Ｈ23ＦＮ4Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ、５４.８１；Ｈ、５.８８；
Ｎ、１４.２０。測定値：Ｃ、５４.８３；Ｈ、５.９３；Ｎ、１４.１１。
【００５２】 実施例５ ＭＩＣ試験方法 試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ ＭＩＣを標準的寒天希釈法によって測定する。各
アナログのストック薬物溶液を好ましい溶媒、通常、ＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ(１：３) 中で調製する。各試料の連続２倍希釈を滅菌蒸留水の１.０ｍｌアリコートを用 いて作成する。薬物の１.０ｍｌの各アリコートに９ｍｌの溶解したミュラーヒ ントン寒天培地を添加する。薬物補足寒天を混合し、１５ラ１００ｍｍペトリ皿
に注ぎ、凝固させ、摂取に先立ち乾燥させる。
アナログのストック薬物溶液を好ましい溶媒、通常、ＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ(１：３) 中で調製する。各試料の連続２倍希釈を滅菌蒸留水の１.０ｍｌアリコートを用 いて作成する。薬物の１.０ｍｌの各アリコートに９ｍｌの溶解したミュラーヒ ントン寒天培地を添加する。薬物補足寒天を混合し、１５ラ１００ｍｍペトリ皿
に注ぎ、凝固させ、摂取に先立ち乾燥させる。
【００５３】 各試験細菌のバイアルは、液体窒素フリーザーの霧相中で凍結を維持させる。
試験培養物を細菌に適当な培養基で３５℃にて一晩増殖させる。コロニーを滅菌
綿棒で採取し、細胞懸濁液をトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(Ｔｒｙｐｔｉｃａ ｓｅ Ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ：ＴＳＢ)中で０.５ マクファーランド(ＭｃＦａｒｌａ
ｎｄ)標準の濁度に等しく調製する。１：２０希釈の各懸濁液をＴＳＢ中で作成 する。薬物補足寒天を含有するプレートに、スティアーズ・リプリケーター(Ｓ ｔｅｅｒｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ)を用いて０.００１ｍｌ滴の細胞懸濁液を接 種し、スポット当り約１０4ないし１０5細胞を得る。プレートを３５℃にて一晩
培養する。 培養後、細菌の視覚的増殖を阻害する薬物の最低濃度である最小阻止濃度(Ｍ ＩＣ μｇ/ｍｌ)を読取り記録する。データを表Ｉに示す。
試験培養物を細菌に適当な培養基で３５℃にて一晩増殖させる。コロニーを滅菌
綿棒で採取し、細胞懸濁液をトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(Ｔｒｙｐｔｉｃａ ｓｅ Ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ：ＴＳＢ)中で０.５ マクファーランド(ＭｃＦａｒｌａ
ｎｄ)標準の濁度に等しく調製する。１：２０希釈の各懸濁液をＴＳＢ中で作成 する。薬物補足寒天を含有するプレートに、スティアーズ・リプリケーター(Ｓ ｔｅｅｒｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ)を用いて０.００１ｍｌ滴の細胞懸濁液を接 種し、スポット当り約１０4ないし１０5細胞を得る。プレートを３５℃にて一晩
培養する。 培養後、細菌の視覚的増殖を阻害する薬物の最低濃度である最小阻止濃度(Ｍ ＩＣ μｇ/ｍｌ)を読取り記録する。データを表Ｉに示す。
【００５４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 243:08 Ｃ０７Ｄ 243:08 263:20） 263:20） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC52 DD36 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 GA07 GA09 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB35 ZC61
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＲはＨ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ1-6アルキルまたは以 下の１または２個で置換されるＣ1-6アルキル： ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) ＣＦ3、 ｄ) -ＯＨ、 ｅ) Ｃ1-4アルコキシ、 ｆ) -ＣＨ2Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、 ｇ) -ＯＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｈ) Ｃ1-4アルキルＳ(Ｏ)n(ここに、ｎは０ないし２である） Ｉ) -ＣＮ、 ｊ) カルボキシ、 ｋ) -Ｃ1-4アルコキシカルボニル、 ｌ) -Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｍ) -Ｎ(Ｒ4)ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 ｎ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルキル、 ｏ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒ4)2、 ｐ) -Ｎ(Ｒ4)Ｃ(=Ｏ)Ｃ1-4アルコキシ、 ｑ) アリール、または ｒ) Ｈｅｔ； アリールは、所望により以下の１ないし２個で置換されていてもよいフェニルで
あり、 ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｂｒ、 ｄ) -ＣＦ3、 ｅ) ＣＮ、 ｆ) Ｃ1-3アルコキシ、または ｇ) Ｃ1-3アルキルチオ； Ｈｅｔは、所望により以下で置換されていてもよい１−３個のＮ、ＯまたはＳ原
子を有する５員-または６員-ヘテロ芳香族基であり： ａ) Ｆ、 ｂ) Ｃｌ、 ｃ) Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ) Ｃ1-3アルキルチオ、または ｅ) ＣＮ； ＲlおよびＲ2は独立してＨ、ＦまたはＣｌ； ａ) Ｈ、 ｂ) Ｆ、または ｃ) Ｃｌ； Ｒ3は、 ａ) 所望により１ないし３個のＦまたは１ないし２個のＣｌで置換されてい
てもよいＣ1-6アルキル、 ｂ) Ｃ1-6アルコキシ、 ｃ) アミノ、 ｄ) Ｃ1-6アルキルアミノ、 ｅ) Ｃ1-6ジアルキルアミノ ｆ) Ｃ3-6シクロアルキル、 ｇ) Ｃ1-6アルキルチオ、または ｈ) 【化２】 (ここに、ｍは０、１、２、３または４である) Ｒ4は、 ａ) Ｈ、または ｂ) Ｃ1-3アルキル；および ＸはＯまたはＳである］ の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 ＸがＳである請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ＲがＨである請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 ＲがＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ3が、所望により１ないし３個のＦまたは１ないし２個の Ｃｌで置換されていてもよいＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】 式ＩがＳ-エナンチオマーである請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 (ａ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６, ７-ヘキサヒドロ-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ- ５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、 (ｂ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ-５- オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ-５- オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド、 (ｃ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ-４- メチル-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ- ５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド、または (ｄ) (Ｓ)-Ｎ-[[３-[３-フルオロ-４-(１,２,３,４,６,７-ヘキサヒドロ-４- メチル-５-オキソ-１,４-ジアゼピン-１-イル)フェニル]-２-オキソ- ５-オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミドである請求項１記載の 化合物。
- 【請求項９】 請求項１に示す式Ｉの化合物の有効量をそれを必要とする患
者に投与することを特徴とするヒトにおける細菌感染を治療する方法。 - 【請求項１０】 請求項１に示す式Ｉの化合物および医薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
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