JP3057097B2 - 新規なβ―フエニルイソセリン誘導体、それの製造およびそれの使用 - Google Patents
新規なβ―フエニルイソセリン誘導体、それの製造およびそれの使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式： の新規なβ−フェニルイソセリン誘導体或いはその塩ま
たはそのカルボキシル基のエステル、それらの製造およ
びそれらの使用に関するものである。
たはそのカルボキシル基のエステル、それらの製造およ
びそれらの使用に関するものである。
E.カマンジ（Kamandi）他、アルキブ・デル・ファー
マチー・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ（Arch.P
harmaz.）、307、871−878（1974）に従うと、シス−β
−フェニルグリシド酸のエステルに対してアンモニアを
作用させ、その後に、中間生成物として得られたβ−フ
ェニルイソセリンアミドに対するラセミ化を避けるため
に、重晶石［Ba（OH）２］の作用によりスレオ−βフェ
ニルイソセリンを製造することが知られている。この方
法は、毒性、汚染性の重晶石を反応試薬として使用しな
ければならないという問題点を有する。
マチー・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ（Arch.P
harmaz.）、307、871−878（1974）に従うと、シス−β
−フェニルグリシド酸のエステルに対してアンモニアを
作用させ、その後に、中間生成物として得られたβ−フ
ェニルイソセリンアミドに対するラセミ化を避けるため
に、重晶石［Ba（OH）２］の作用によりスレオ−βフェ
ニルイソセリンを製造することが知られている。この方
法は、毒性、汚染性の重晶石を反応試薬として使用しな
ければならないという問題点を有する。
E.カマンジ（Kamandi）他、アルキブ・デル・ファー
マチー・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ（Arch.P
harmaz.）、308、135−141（1975）に従うと、トランス
−β−フェニルグリシド酸のエステルに対するベンジル
アミンの作用によりエリスロ−N,N´−ジベンジル−β
−フェニルイソセリンアミドが生成し、それは木炭上の
パラジウムの存在下における水素化によりエリスロ−β
−フェニルイソセリン−Ｎ−ベンジルアミドを生成す
る。この方法は、得られるアミドを、酸の形態に、容易
には変換できないという問題点を有する。すなわち、
“アミド”を“酸”に変換するには、操作条件を苛酷に
せざるを得ないから、分子が不安定になり、特に立体化
学上非常に反応性になってしまうという問題点を有す
る。
マチー・ウント・ベリヒテ・デル・ドイッチェ（Arch.P
harmaz.）、308、135−141（1975）に従うと、トランス
−β−フェニルグリシド酸のエステルに対するベンジル
アミンの作用によりエリスロ−N,N´−ジベンジル−β
−フェニルイソセリンアミドが生成し、それは木炭上の
パラジウムの存在下における水素化によりエリスロ−β
−フェニルイソセリン−Ｎ−ベンジルアミドを生成す
る。この方法は、得られるアミドを、酸の形態に、容易
には変換できないという問題点を有する。すなわち、
“アミド”を“酸”に変換するには、操作条件を苛酷に
せざるを得ないから、分子が不安定になり、特に立体化
学上非常に反応性になってしまうという問題点を有す
る。
本発明は、上述した先行技術の問題点を解消したもの
であって、本発明によれば、危険な毒性のある試薬を使
用することなく、酸の形態におけるフェニルイソセリン
誘導体を、直接に効率的に製造できる方法が提供され
る。
であって、本発明によれば、危険な毒性のある試薬を使
用することなく、酸の形態におけるフェニルイソセリン
誘導体を、直接に効率的に製造できる方法が提供され
る。
本発明に従うと、式（Ｉ）の生成物は好適には例えば
カリウム塩の如きアルカリ金属塩または例えばベンジル
アミンの如き窒素系塩基との塩の形状の（2R,3R）−シ
ス−β−フェニルグリシド酸に対するベンジルアミンの
作用により得られ、操作は水中で一般的には40−100℃
の温度において実施される。
カリウム塩の如きアルカリ金属塩または例えばベンジル
アミンの如き窒素系塩基との塩の形状の（2R,3R）−シ
ス−β−フェニルグリシド酸に対するベンジルアミンの
作用により得られ、操作は水中で一般的には40−100℃
の温度において実施される。
１モルのシス−β−フェニルグリシド酸当たり１−40
モルのベンジルアミンが一般的に使用される。
モルのベンジルアミンが一般的に使用される。
得られた溶液の濃縮乾固後に、好適には例えばカリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩または例えばベンジルアミン
の如き窒素系塩基との塩の形状の式（Ｉ）の生成物が得
られる。
ム塩の如きアルカリ金属塩または例えばベンジルアミン
の如き窒素系塩基との塩の形状の式（Ｉ）の生成物が得
られる。
このようにして得られた式（Ｉ）の生成物を酸性媒体
中でのアルコールの作用およびその後の好適には木炭上
のパラジウムの存在下における接触水素化により（2R,3
S）−シス−β−フェニルイソセリンエステルに転化さ
せることができる。
中でのアルコールの作用およびその後の好適には木炭上
のパラジウムの存在下における接触水素化により（2R,3
S）−シス−β−フェニルイソセリンエステルに転化さ
せることができる。
（2R,3S）−シス−β−フェニルイソセリンエステル
は、ヨーロッパ特許出願EP0,336,840およびEP0,336,841
中に記されている方法に従う一般式： ［式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を示し、そして
R1はフェニルまたはｔ−ブトキシ基を示す］ のタキサン誘導体類の製造用に特に有用である。
は、ヨーロッパ特許出願EP0,336,840およびEP0,336,841
中に記されている方法に従う一般式： ［式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を示し、そして
R1はフェニルまたはｔ−ブトキシ基を示す］ のタキサン誘導体類の製造用に特に有用である。
（2R,3R）−シス−β−フェニルグリシド酸は、Ｊ−
N.デニス（Denis）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、51、46−5
0（1986）により記されている条件下で製造することが
できる。
N.デニス（Denis）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、51、46−5
0（1986）により記されている条件下で製造することが
できる。
本発明はまた、式（Ｉ）の生成物を使用する方法によ
り得られた時の一般式（II）の生成物にも関するもので
ある。
り得られた時の一般式（II）の生成物にも関するもので
ある。
本発明はまた、式（Ｉ）の生成物を使用する方法によ
り得られた時の一般式（II）の生成物を不活性であるか
または生理学的に活性である他の薬学的に許容可能な生
成物と組み合わせて含有している薬学的組成物にも関す
るものである。
り得られた時の一般式（II）の生成物を不活性であるか
または生理学的に活性である他の薬学的に許容可能な生
成物と組み合わせて含有している薬学的組成物にも関す
るものである。
これらの組成物は意図する投与方式に適している形で
製造することができる。非経口的方式、そして特に静脈
内方式、が好適な投与方式である。
製造することができる。非経口的方式、そして特に静脈
内方式、が好適な投与方式である。
非経口的投与用の組成物は、水性もしくは非水性の殺
菌性溶液、懸濁液または乳化液であることができる。使
用される溶媒または担体は、プロピレングリコール、植
物油類、特にオリーブ油、および注射用有機エステル
類、例えばオレイン酸エチル、であることができる。こ
れらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、乳化剤または分散
剤、を含有することもできる。殺菌は多くの方法で、例
えば殺バクテリア剤性フィルターを用いて、組成物中へ
の殺菌剤の添加により、照射によりまたは加熱により、
行える。それらは殺菌性組成物の形状であることもで
き、それを殺菌水または他の注射用殺菌性媒体中に溶解
または分散させることができる。
菌性溶液、懸濁液または乳化液であることができる。使
用される溶媒または担体は、プロピレングリコール、植
物油類、特にオリーブ油、および注射用有機エステル
類、例えばオレイン酸エチル、であることができる。こ
れらの組成物は佐薬、特に湿潤剤、乳化剤または分散
剤、を含有することもできる。殺菌は多くの方法で、例
えば殺バクテリア剤性フィルターを用いて、組成物中へ
の殺菌剤の添加により、照射によりまたは加熱により、
行える。それらは殺菌性組成物の形状であることもで
き、それを殺菌水または他の注射用殺菌性媒体中に溶解
または分散させることができる。
これらの組成物は急性白血病および充実性腫瘍の治療
において特に有用である。
において特に有用である。
限定を意図するものではない下記の実施例は本発明の
実施方法を示している。
実施方法を示している。
実施例１ 18.2gの（2R,3R）−シス−β−フェニルグリシド酸の
カリウム塩（0.09モル、65cm3の水および180cm3のベン
ジルアミンを反応器中に加えた。混合物を４時間30分に
わたり50℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を２×20
0cm3のジクロロメタンで抽出した。水相を濃縮乾固し
た。24.2gの（2R,3S）−Ｎ−ベンジル−β−フェニルイ
ソセリンがこのようにして得られた。それの旋光度は▲
［α］20 D▼＝＋38.4゜（ｃ＝3.6、水）であった。
カリウム塩（0.09モル、65cm3の水および180cm3のベン
ジルアミンを反応器中に加えた。混合物を４時間30分に
わたり50℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を２×20
0cm3のジクロロメタンで抽出した。水相を濃縮乾固し
た。24.2gの（2R,3S）−Ｎ−ベンジル−β−フェニルイ
ソセリンがこのようにして得られた。それの旋光度は▲
［α］20 D▼＝＋38.4゜（ｃ＝3.6、水）であった。
生成物の構造は赤外線、質量および核磁気共鳴スペク
トルにより確認された。
トルにより確認された。
実施例２ 23.2gの実施例１で得られた塩（0.075モル）および26
0cm3のメタノールを反応器中に加えた。溶液を乾燥気体
状塩酸で飽和させた。20℃付近の温度における３時間の
撹拌後に、沈澱した塩化カリウムを濾過により分離し
た。溶液を濃縮乾固し、残渣をアセトンで洗浄しそして
次に濾別した。得られた生成物（28.84g）を80cm3のメ
タノール中に溶解させた。木炭上の7gのパラジウムを加
えた。反応混合物を水素雰囲気下に置いた。20℃付近の
温度における５、６時間の撹拌後に、水素吸収が完了し
た。濾過しそして濾液を濃縮した後に、13.5gの（2R,3
S）−フェニルイソセリンのメチルエステルの塩酸塩が
得られた。それの旋光度は▲［α］20 D▼＝−18.5゜
（ｃ＝1.2、水）であった。
0cm3のメタノールを反応器中に加えた。溶液を乾燥気体
状塩酸で飽和させた。20℃付近の温度における３時間の
撹拌後に、沈澱した塩化カリウムを濾過により分離し
た。溶液を濃縮乾固し、残渣をアセトンで洗浄しそして
次に濾別した。得られた生成物（28.84g）を80cm3のメ
タノール中に溶解させた。木炭上の7gのパラジウムを加
えた。反応混合物を水素雰囲気下に置いた。20℃付近の
温度における５、６時間の撹拌後に、水素吸収が完了し
た。濾過しそして濾液を濃縮した後に、13.5gの（2R,3
S）−フェニルイソセリンのメチルエステルの塩酸塩が
得られた。それの旋光度は▲［α］20 D▼＝−18.5゜
（ｃ＝1.2、水）であった。
実施例３ 143gの（2R,3R）−シス−β−フェニルグリシド酸の
塩をα−メチルベンジルアミン（0.5モル）と共に１リ
ットルのジクロロメタンを含有している反応器中に加え
た。懸濁液を15℃に冷却し、そして33gの85％水酸化カ
リウム（0.5モル）の100cm3の水中溶液を次に10分間に
わたり加えた。
塩をα−メチルベンジルアミン（0.5モル）と共に１リ
ットルのジクロロメタンを含有している反応器中に加え
た。懸濁液を15℃に冷却し、そして33gの85％水酸化カ
リウム（0.5モル）の100cm3の水中溶液を次に10分間に
わたり加えた。
水相を分離しそして次に有機相を50cm3の水で抽出し
た。
た。
一緒にした水相を100cm3の塩化メチルで洗浄した。
カリウム塩の水溶液を54gのベンジルアミン（0.5モ
ル）と共に反応器中に加えた。混合物を80℃に２時間加
熱した。２時間にわたり20℃付近の温度に冷却した後
に、反応混合物を３リットルの水中に注いだ。170cm3の
硫酸の1.5M溶液を加えると、pHは7.7となった。沈澱し
た生成物を濾過により分離し、３×600cm3の水および30
0cm3のアセトンで洗浄した。乾燥後に、100.6gの（2R,3
S）−Ｎ−ベンジル−β−フェニルイソセリンが得られ
た。
ル）と共に反応器中に加えた。混合物を80℃に２時間加
熱した。２時間にわたり20℃付近の温度に冷却した後
に、反応混合物を３リットルの水中に注いだ。170cm3の
硫酸の1.5M溶液を加えると、pHは7.7となった。沈澱し
た生成物を濾過により分離し、３×600cm3の水および30
0cm3のアセトンで洗浄した。乾燥後に、100.6gの（2R,3
S）−Ｎ−ベンジル−β−フェニルイソセリンが得られ
た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−305076（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/22 C07C 227/00 C07D 305/14 A61K 31/335 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式： の新規なβ−フェニルイソセリン誘導体或いはその塩ま
たはそのカルボキシル基のエステル。 - 【請求項２】ベンジルアミンを、（2R,3R）−シス−β
−フェニルグリシド酸或いはそのアルカリ金属塩または
窒素系塩基との塩と反応させ、操作を水中で実施し、そ
して得られた生成物を単離し、そして場合により塩また
はエステルに変えることを特徴とする、請求項１に記載
の生成物の製造方法。 - 【請求項３】（2R,3S）−β−フェニルイソセリンまた
はそのエステルの製造方法であって、請求項１に記載の
生成物を接触水素化させることを特徴とする方法。 - 【請求項４】一般式： ［式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を示し、そして
R1はフェニルまたはｔ−ブトキシ基を示す］ のタキサン誘導体類の製造方法であって、請求項３に記
載の方法に従い得られる（2R,3S）−β−フェニルイソ
セリンまたはそのエステルを使用することを特徴とする
方法。
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-
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