KR100197481B1 - 베타-페닐이소세린 유도체, 그의 제조 및 이용 - Google Patents
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Abstract
하기 구조식(I)을 가지는 β-페닐이소세린의 새로운 유도체, 그의 제조 및 탁솔 또는 그의 유도체의 합성에 있어서 중간체 화합물로서의 이용 :
Description
본 발명은 임의로 염 또는 에스테르의 형태를 가지는 하기 구조식의 신규 β-페닐이소세린 유도체, 그의 제조 및 그의 이용에 관한 것이다:
E. Kamandi 일행, Arch, Pharmaz., 307, 871-878(1974)에 의하여, 시스-β-페닐글리시딘산 에스테르에 대한 암모니아의 작용 후, 라세미화를 피하기 위한 중간체로서 얻어진 β-페닐이소세린 아미드에 대한 중정석(barytes)의 작용에 의해 트레오-β-페닐이소세린을 제조하는 것이 알려져 있다.
E. Kamandi 일행, Arch. Pharmaz., 308, 135-141(1975)에 의하면, 트란스-β-페닐글리시딘산의 에스테르에 대한 벤질아민의 작용에 의하여, 에리트로-N, N'-디벤질-β-페닐이소세린 아미드를 형성하고, 목탄상 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 에리트로-β-페닐이소세린-N-벤질아미드를 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, (2R,3R)-시스-β-페닐글리시딘산에 대한 벤질아민의 작용에 의하여, 바람직하게는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 또는 벤질아민과 같은 질소성 염기를 가진 염의 형태로, 구조식(I)의 생성물이 얻어질 수 있다. 이 때 작업은 대개 40 내지 100℃ 온도의 물에서 수행된다.
일반적으로, 시스-β-페닐글리시딘산 1몰 당 1 내지 40몰의 벤질아민이 사용된다.
바람직하게 칼륨염과 같은 알칼리 금속염의 형태로, 또는 벤질아민과 같은 질소성 염기를 가진 염의 형태로의 구조식(I)의 생성물은, 얻어진 용액을 건조도로 농축시킨 후 얻어진다.
이리하여 얻어진 구조식(I)의 생성물은, 산성 매체 내 알콜의 작용 후, 바람직하게 목탄상 팔라듐의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해, (2R,3S)-β-페닐이소세린 에스테르로 전환될 수 있다.
유럽 특허 출원 EP 제0,336,840호 또는 EP 제0,336,841호서 기술된 방법에 의하면, (2R,3S)--β-페닐이소세린 에스테르는 하기 일반 구조식의 탁산 유도체를 제조하는데 특히 유용하다:
(여기서, R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고, R1은 페닐 또는 t-부톡시 라디칼을 나타낸다.)
(2R,3S)-시스-β-페닐글리시딘산은 J-N. Denis 일행의 J. Org, Chem., 51, 46-50(1986)에 기술된 조건 하에 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은, 구조식(I)의 생성물을 사용하는 방법에 의하여 얻어지는 일반 구조식(II)의 생성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 그것이 불활성이든 생리학적으로 활성이든, 임의 다른 제약학적으로 허용가능한 생성물과 조합하여, 구조식(I)의 생성물을 사용하는 방법에 의해 얻어지는 일반 구조식(II)의 생성물을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 투여의 의도된 경로에 적합한 임의 형태로 제공될 수 있다. 비경구적 경로, 특히 정맥 내 경로가 투여의 바람직한 경로이다.
비경구적 투여를 위한 조성물은 수성 또는 비수성 멸균 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 사용된 용매 또는 부형액은 프로필렌 글리콜, 식물유, 특히 올리브유, 및 예컨대 에틸 올레이트와 같은 주사할 수 있는 유기 에스테르 일 수 있다. 이 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 유화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 멸균은 많은 방법, 예컨대 세균학적 여과기에 의하여, 또는 조성물 내에 멸균제를 함유시키므로써, 또는 방사선 조사 또는 가열에 의하여 수행될 수 있다. 이들은 또한 멸균수(sterile water)또는 임의 주사 가능한 멸균 매체 내에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 조성물의 형태로 존재할 수 있다.
이 조성물은 급성 백혈병 및 충실성종양(solid tumor)의 치료에 특히 유용하다.
의도된 어떠한 제한도 없이, 주어진 하기 실시예는 본 발명이 실행되는 방법을 보여 준다.
18.2g의 (2R,3S)-시스-β-페닐글리시딘산의 칼륨염(0.09몰), 65cm3의 물, 및 180cm3의 벤질아민을 반응기로 도입했다. 혼합물을 4시간 30분 동안 50℃로 가열했다. 냉각 후 반응 혼합물을 2×200cm3의 디클로로메탄으로 추출했다. 수성 상을건조도로 농축시켰다. 이리하여 24.2g의 (2R,3S)-N-벤질-β-페닐이소세린의 칼륨염을 얻었다 ; 이것의 회전력은 [알파]D 20=+38.4°(C=3.6,물)이었다. 생성물의 구조를 적외선, 질량 및 핵자기 공명 스펙트럼으로 확인했다.
[실시예 2]
23.2g의 실시예 1에서 얻은 염(0.075몰) 및 260cm3의 메탄올을 반응기로 도입했다. 용액을 건조 기체 염산으로 포화시켰다. 약 20℃의 온도에서 3시간의 교반 후, 침전된 염화 칼륨을 여과에 의해 분리시켰다.
용액을 건조도로 농축시키고 잔여물을 아세톤으로 세척하고 나서, 여과시켰다.
얻어진 생성물(28.84g)을 80cm3의 메탄올에 용해시켰다. 7g의 목탄상 팔라듐을 첨가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 놓았다. 약 20℃의 온도에서 몇 시간의 교반 후, 수소 흡수를 종결시켰다. 여과시키고 여과물을 농축시킨 후, 13.5g의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 메틸 에스테르의 염화 수소를 얻었다 ; 이것의 회전력은 [알파]D 20=-18.5°(C=1.2,물)이었다.
[실시예 3]
알파-메틸벤질아민과 함께 143g의 (2R,3R)-시스-β-페닐글리시딘산의 염을 1리터의 디클로로메탄을 함유하는 반응기로 도입했다. 현탁액을 15℃로 냉각시키고 나서, 100cm3의 물 내 33g의 85% 수산화칼륨(0.5몰) 용액을 10분에 걸쳐 첨가했다.
수성 상을 분리하고 나서, 유기 상을 50cm3의 물로 추출했다.
합한 수성 상을 100cm3의 염화 메틸렌으로 세척했다.
칼륨염의 수용액을 54g의 벤질아민(0.5몰)과 함께 반응기로 도입했다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열했다. 약 20℃의 온도까지 2시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3리터의 얼음 물에 쏟아 부었다. 1.5몰 황상 용액 170cm3를 첨가했다 ; 이때 pH는 7.7이었다.
침전되는 생성물을 여과에 의해 분리하고, 3×600cm3의 물 및 300cm3의 아세톤으로 세척했다. 건조 후 100.6g의 (2R,3S)-N-벤질-β-페닐이소세린을 얻었다.
Claims (3)
- 하기 구조식의 신규 β-페닐이소세린 유도체.
- 벤질아민을 (2R,3R)-시스-β-페닐글리시딘산과 반응시키고(이때 작업은 물에서 수행한다), 얻어진 생성물을 분리하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 생성물의 제조 방법.
- 제1항에 따른 생성물을 촉매적으로 수소화시키는 것을 특징으로 하여 구성되는, (2R,3S)-β-페닐이소세린을 제조하기 위하여 제1항 생성물을 사용하는 방법.
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