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Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Amino-acroleins Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Amino,aerodeins
aus Aoetylen.aldehyden und primären oder sekundären Aminen. Diese Derivate zeichnen
sich durch besondere therapeutische Eigenschaften. aus und, wie pharmakologische
Untersuchungen ergaben, zeigen bei intravenöser Injektion, analeptische Wirkungen,
und zwar insbesondere eine Weckwirkung von einem unerwarteten Ausmaß. Sie sind.
daher als Weckmittel zur Aufhebung von Narkosen, als psychisches Stimulans u. dgl.
geeignet. Erfindungsgemäß werden Derivate. des 3-Aminoacrodeins der allgemeinen
Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituieTten, oder subistituierten Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Cyeloalkyl- oder heterocyclischen Rest bedeutet
und
worin R, und R2 einen unsubstitwierten odersubstituierten Alkyl-, mehrkernigenAryl-,
Aralkyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclischen Rest oder einen substituierten Arylrest
bedeute. und entweder R, oder R2 auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann, in der
Weise hergestellt, daß manAceiylenaldehyde der allgemeinen Formel
worin R die oben angegebene Bedleutung besitzt, mit primären oder szkundärenAminen
oderAminogruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Ri und R2 dlie oben angeführte Bedeutung haben, urrisetzt.
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Die genannten Amine bzw. Aminogruppen enthaltenden Verbindungen addieren
sich dabei an die Acetylenaldehyde wie folgt:
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen. Verfahrens sind nicht nur ennfacheprimäre
odersekundäre Amine, sondern auch Aminogruppen enthaltende Heterocyclen geeignet.
Auch Aminosäuren können nach dem erfindungsgemäßem Verfahren an Acetylenaldehyde
angelagert werden. Die Reste R, R, und R2 können identisch oder auch verschieden
voneinander sein:. Sie können mit Halogenen, Hydroxyl-, Sulfonsäure, Carboxyl-,
Nitrogruppen u. dgl. substituiert sein. Es kann sich empfehlen, die Wasserlöslichkeit
der erhalten Verbindungen durch Einführung löslich machender Gruppen, wie z. B.
von Sulfonsäure- oder Carboxylgruppen, zu erhöhen.
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Die Umsetzung der primären. oder sekundären Amino bzw. der Aminogruppen
enthaltenden Verbindungen mit den Aoetylenaldehyden erfolgt zweckmäßig in Gegenwart
von organischen Lösungsmittelms, wie z.. B. Benzol, Toluol, hydrierten. Naphthalinen,
Essigester, Äther, Alkoholen, Dioxau u. dgl. Als Lösungsmittel verwendet man im
allgemeinen solche, deren, Siedepunkt unter demjenigen des erhaltenen Reaktionsproduktes
liegt. Es, hat sich als. günstig erwiesen, -die Umsetzung der Ausgangsmaterialien
unter Kühlung reit Eis oder üblichen. Kältemischungen! durchzuführen.
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Die Aufarbeitung der erhaltenen Reiaktionsprodukte kann: beispielsweise
derart vorgenommen werden, daß man das. Lösungsmittel abdes.tilliert und den; verbleibenden
Rückstand einer anschließenden fraktionierten Destillation unterwirft, um etwa vorhandene
Nebenprodukte abzutrennen. Man kann den Rückstand aber auch durch Umkristallisieren
unterVerwendung geeigneter Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Alkohol, Alkohol-Wasser-Gemischen
u. dgl., reinigen.
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Wie oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
beä der pharmakolor gischen Untersuchung eine analeptische Wirkung, insbesondere
eire ausgezeichnete Weckwirkung. Es konnte eine-deutliche Weckwirkung an mit Chloralose
narkotisierten Katzen bei Dosen von Zoo bis 6oo mg/kg Katze, i. v. appliziert, erzielt
werden. Bei intramuskulärer Injektion lagen die Dosen, etwas höher. Desgleichen:
beseitigteil Verbindungen däeser Klasse die hypnotische Wirkung von Morphin bei
Mäusen, und zwar in Dosen von etwa 5o y/g Maus. In klinischen Versuchen: konnte
ferner ein. psychisch: stimulierender Effekt, wie er bei den Weckaminen üblich ist,
festgestellt werden.
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Die Einzigiartigkei.t dieser Weckwirkung ist darin zu sehen., d'aß
bei: den untersuchten. Verbindungen mit wenigen Ausnahmen mit dieser Wirkung keine
Blutdrucksteigerung verbunden ist. Bei einigen Vertretern trat sogar. eine Blutdrucksenkung
auf.
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Die Ergebnisse der pharmakologischem. Prüfung einer Reihe der erfindungsgemäßen
Substanzen sind: in des nachfolgenden Tabelle zusammen# gestellt.
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Es ist zwar bekannt (vgl. C 1 ai s s en, B. rgo3, S. 3667), daß beim
Zusammenbringen von Anilin und Propargylaldehyd eine kristallisierte Verbindung
entsteht. Jedoch zeigt diese Verbindung, die von C 1 ai s,s en als. 3-Phenyl-amina
3-oxy-prop.in betrachtet wurde, keine Weckwirkungen..
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Im folgenden soll die Durchführung des, erfindungsgemäßen Verfahrens
am. Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden, ohne daß die Erfindung
auf die in den Beispielen, angegebenen Mengenverhältnisse, Temperaturbedingungen
usw. beschränkt wäre.
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Beispiel i 3-(N-Dimethyl)-a,mino-acrolein Zn 4,5 g (t/io Mol) Dimethylamin
in 5o ccm Alkohol werden innerhalb von 2o Minnteni unter Eis-Kochsalz-Kühlung 6
g Propargylaldehyd in 5o ccm Alkohol zutropfen gelassen. Nach den Stehen über Nacht
lassen sich bei 143 bis r44° und zobis. z r mm 8,7
9 eines gelben öle abdestillieren,
Das Produkt
| Tabelle |
| Aufhebung Weckwirkung |
| der an Katzen in Blutdruck- Stimulierende |
| Verbindung hypnotischen Chloralose-Narkose; beeinflussung Wirkung |
| Wirkung Weckdosis bei Katzen am Menschen |
| des Morphins in mg,/kg Katze |
| bei Mäusen |
| 3-(N-Dimethyl)-amino-acrolein . . . . . . . . . . . . . . -j-
Zoo bis 330 i. v. o |
| 3-(N-Diäthyl)-amino-acrolein . . . . . . . . . . . . . . .
. -i- 6oo i. v. o |
| 3-(N-Isopropyl)-amino-acrolein............... - 2i8
bis 272 i. v. o |
| 3-(N-n-Butyl)-amino-acrolein . . . . . . . . . . . . . . .
. -f- 518 i. v. o |
| 3-(N-tert.-Butyl)-amino-acrolein . . . . . . . . . . . . .
-f- 500 i. v. o - |
| 3-Morpholino-acrolein............... . .......
-E- 216 bis 380 i. v. o |
| 3-(N-Phenylisopropyl)-amino-acrolein |
| (Benzedrylacrolein) . . .................... + |
| 3-(N-Methyl-phenylisopropyl)-amino-acrolein |
| (Pervitylacrolein) ........................ keine Steigerung |
| Weckwirkung |
| 3-(N-Methyl-oxyphenylisopropyl)-amino-acrolein |
| (Ephedrylacrolein) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . iii bis 25o i. m. Steigerung |
| 3-(N-Benzyl)-amino-acrolein ................ - o |
| 3-Phenyl-3-(N-diäthyl)-amino-acrolein . . . . . . . . 32o bis
66o i. m. Senkung -f- |
| 3-Phenyl-3-morphohno-acrolein . . . . . . . . . . . . . . keine
Senkung '-, |
| Weckwirkung |
| 3-Tolyl-3-(N-diäthyl)-amino-acrolein . . . . . . . . . . |
| 3-Phenyl-3-(N-methyl-oxyphenylisopropyl)- |
| amino-acrolein |
| (3-Phenyl-ephedrylacrolein) . . . . . . . . . . . . . . .
300 i. m. |
ist mit Petroläther unmischbar, in Wasser ist es leicht löslich. Es reagiert schwach
alkalisch und gibt eine tiefrote Eisenchloridreaktion. Ausbeute 88°/o der Theorie.
Das pharrnakologischeVerhalten ist in der obigen. Tabelle angegeben.
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Beispiel 2 3-(N-Diäthyl) -amino:-acrolein 7,39 (1/1o Mol) Diäthylamin
werden in 5o ccrn Äther gelöst und bei Eis-Kochsalz-Kühlung zu einer ätherischen
Lösung von 7 g Propargyladdehyd zufließen gelassen. Nach dem Stehen über Nacht wird
der Äther abdestilliert. Das Additionsprodukt geht bei 15o bis i53° und 15 mm über;
Ausbeute 11,5g = 9o% der Theorie. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich und
gibt eine rote Eisenchloridrea.ktion. Das pharmakologische Verhalten. ist in der
obigen. Tabelle angegeben.
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Beis.pie13 3-(N-Isopropyl)-amino:-acroleiin Man. läßt eine benzolische
Lösung von 12 g Propargylaldehyd zu 11,8 g Isopropylamin in Benzol zutropfen. Das
Hauptprodukt geht bei 113 bis 114' und 12 bis 13 mm als gelbes Öl über, das
bald kristallisiert. Ausbeute 18,1 g = 8o 0/a der Theorie. F. = 54 bis 55°. Die
Verbindung ist wasserlöslich und. gibt eine rote Eisenchloridreaktion. Das pharmakologische
Verhalten ist in der obigen. Tabelle angegeben.
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Beispiel 4 3-(N-n-Butvl)-amin@acrolein Man arbeitet wie im Beispiel
3 beschrieben, geht jedoch von 7,3 g N-Butylamin und 7 g Propargylaldehyd aus. Man.
erhält 9,27 g 3-(N-n-Butyl)-amino-acrodein vom F. = 9 bis f o°. Ausbeute
720/0
der Theorie. Die Verbindung ist wasserlöslich und reagiert schwach alkalisch.
Sie gibt eine rote Eisenchloridreaktio.n. Das pharmakologische Verhalten. ist in.
der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 5 3-(N-tert.-Butyl) -amina-acrolein 9 g Propargylaldehyd
werden in .2o ccm absolutem Benzol gelöst. Hierzu gibt man unter Kühlung mit Eiswasser
in kleinen Portionen eine Lösung von 13 9 tert.-Butylamin in 2o ccm absolutem
Benzol.
Nach kurzem Stehen wird bei Wasserstrahlvaku.um abdestilliert. Man erhält4,4g 3-(N-tert.-Butyl)-amino@-acrokein
mit dem Siedepunkt 34° bei io mm Hg. Nach dem Umkris.tallisieren aus Äther beträgt
der Schmelzpunkt des Produktes 87°. Diese, Verbindung ist in. Wasser leicht löslich,
die wäßrige Lösung reagiert neutral. Das pharmakologische Verhalten ist in der obigen
Tabelle angegeben.
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An Stelle von gewöhnlichem Propargylaldehyd kann man für die Umsetzung
'auch Phenylpropargylaldehyd benutzen, und man erhält dann 3-Pbenyl-3-(N-tert.-butyl)-amino-acrol:ein.
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Beispiel 6 " 3-Morpholino-acrolein Man läßt in, eine Lösung von 26,1
g Morpholin in 50 bis 70 ccm Methylalkohol bei intensiver Eis-Kochsalz-Kühlung
langsam eine Lösung von 17 g Propargylaldehyd in 50 ccm Methanol zutropfeu.
Nach dem Stehen über Nacht wird abdestilliert. Man erhält 22,5 g des Produktes vom
Kpi_3 = 153 bis 155°. Die übergehende Flüssigkeit erstarrt alsbald; F. = 69 biss.
71'. Die Verbindung ist leicht wasserlöslich und gibt eine rote Ensenchloridreaktion.
Das pharmakologische Verhalten ist in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 7 3-(N-Phenylisopropyl) -amina-acrolein " (Benzedrylacrolein)
Man löst 3,95 g Benzedrinbase in 3 ccm Methanol und gibt bei Eis-Kochsalz-Kühlung
eine Lösung von 2 g Propargylaldehyd in 3 ccm Methanol zu. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum abgedampft; das. Additionsprodukt geht bei einer Badtemperatur von i4o
bis iSo° und o,i mm Hg über. Ausbeute 2,7 g. Die Verbindung reagiert neutral. Das
pharmakologische Verhalten ist in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 8 3-(N-Methyl-phenylisopropyl) -amina-acrolein (Pervitylacrolein)
Man gibt zu einer Lösung von 2,4 g Pervitinbase in 3 ccm Methanol bei Eis-Kochsalz-Kühlung
eine Lösung von i g Propargylaldehyd in 2.ccm Methanol. Man erwärmt anschließend
kurz auf dem Wasserbad und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Additionsprodukt
geht bei, einer Badtemperatur von i4o bis 145° bei o,oi mm Hg über. Ausbeute 2,75
g. Dia Verbindung ist in Wasser schwer löslich. Das pharmakologische Verhalten ist
in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 9 3-(N-Methyl-oxyphenyli s apr'opyl) -amino-acrolein (Ephedryl-acrolein)
Man läßt zu einer Lösung von 1,6.5 g Ephedrinbase in wenig Alkohol eine alkoholische
Lösung von 0,7 g Propargylaldehyd - unter Kühlung zutropfen. Nach kurzem
Stehen und Verdünnen mit Wasser scheidet sieh ein orangefarbenes Kristallpulver
ab.. Nach dem Umkristadlis.ieren, aus Alkohol-Wasser schmilzt das Produkt bei 184:
bis z85°. Die Verbindung kristallisiert in langen farblosen Nadeln. Das pharmakologische
Verhalten ist in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel io 3-(N-Beuz yl)-amino,acrodein Man. gibt .zu einer Lösung
von 10,7 g Benzylamin in 15 ccm Benzol eine Lösung von 6 g Pro, pargylaldehyd
in 15 ccm Benzol. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3. Man. erhält 7,4 g
einer schwachgelben. kristallinen Verbindung vom F. = 96 bis 97°. Das. pharmakologische
Verhalten ist in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel ii 3-(N-D.icyclohexyl) -.amino-acrolein Zu 2 g Propargylaldehyd,
gelöst in 5 ccm absolutem Benzol, wird unter Eiskühlung nach und nach eine Lösung
von 7 g Dicyclohexylam.in in 5 ccm absolutem Benzol gegeben. Nach dem Abdestillieren
des Benzols scheidet sich das 3-(N-Dicyclohexyl)-amino@acro,lein kristallin ab-.
Sein Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Essigester 127 bis" 128°.
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Beispiel 12 3-Piperidinoracrolein Man löst 3,89 Piperidin in
6 ccm absolutem Benzol. Diese Lösung gibt man langsam zu, einer eisgekühlten: Lösung
von 2,4g Propargylaldiehyd in 4 ccm absolutem Benzol. Nach kurzem Stehen wird das
Lösungsmittel abdestilliert. Das 3-Piperidino-acrolein: geht bei 1/io mm Hg und
124° als gelbes viskoses, Öl über. Die Verbindung ist wasserlöslich.
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Beispiel 13 3- (N-Do decyl) -amino,acrolein 2,2 g Propa,rgylal:dehyd,
gelöst in 4 ccm Benzol, werden. unter Eiskühlung langsam zu 7,3`g Do@decylamn in
iä ccm Benzol gegeben. Es tritt Braunfärbung auf. Nach einigen Tagen - der Kolben
steht während dieser Zeit im Eisschrank - destilli,ert man das. Benzol ab. Der Rückstand,
erstarrt. Er ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in Äther, Tetrachlo@rkohlenstoff
und Äthylalkohol. Die Verbindung destilliert im Hochvakuum bei. 12a°. F. = 44 bis
46°. Die Verbindung gibt tiefrote Eisenchloridreaktion in Methanol.
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Beispiel 14 3-Phenyl-3-(N-diäthyl)-amino,acrolein Eine Lösung von
13 g Phenylpropar'gyladdehyd in 50 ccm Äthanol wird im- Verlaufe von 2 Stunden
1 zu einer Lösung von 7,3 g Diäthylamin in 25 ccm
Äthanol in der
Weise gegeben, daß die Temperatur 45° nicht übersteigt. Anschließend erhitzt man
noch i Stunde auf dem Wasserbad, unter Rückfluß und entfernt dann den Alkohol im
Wasserstrahlvalcuum. Die dunkelbraune viskose Flüssigkeit wird anschließend im Hochvakuum
destilliert. Nach einem Vorlauf von 3,5 g geht die Hauptmenge bei r42° über. Ausbeute
7,5 bis 8,5 g. Bei nochmaliger Destillation im Hochvakuum erhält man 6,5 g reines
Produkt als goldgelbes Öl vom Kp.o.ol - 14.2 bis r44°. Die Verbindung reagiert neutral
und gibt eine rote Eisenchloridreaktion. Das pharmakologische Verhalten ist in der
obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 15 3-To@ly1-3-(N-diäthyl)-amino- acrolein Zu 3,65 g Diäthylamin
in 13 ccm Äthanol gibt man im Laufe von, 5 Minuten, eine Lösung von 7,2 g Tolyl-propa.rgyl-aldehyd.
Es tritt nur schwache Erwärmung ein unter Verfärbung. Im Anschluß daran wird noch
i1/2 Stunden, auf dem Wasserbad unter Rückfluß erwärmt. Der Alkohol wird zuerst
bei Normaldruck und dann. im Vakuum abgedampft. Anschließend wird im Hochvakuum
destilliert. Ausbeute 8,85 g eines hellgelben: Öls, Kpl = i64°. Die Verbindung erstarrt
alsbald, F. = 61°. Sie gibt eine zinnoberrote Ei-senchloridreaktion. Das pharmakologische
Verhalten ist in der obigen Tabelle angegeben.
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Beispiel 16 3-Phenyl-3-morpholino-acrolein Zu einer Lösung von 8,7
g Morpholin in 25 ccm Äthanol gibt man, unter Einhaltung einer Temperratur von 35
bis 40° im Laufe einer Stunde eine Lösung von 13 g Phenyl-propargylaldehyd in 25
ccm Äthanol. Man: erhitzt noch 6 Stunden, auf dem Wasserbad und. entfernt dann das
Lösungsmittel. Der teilweise kristallisierte Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute 9,6 g. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther-Benzol erhält man eine
blaßgelbe Verbindung vom F. = i 12'. DieVerbindung gibt eine roteEisenchloridreaktion.
Ihr pharmakologisches Verhalten, ist in der obigen Tabelle angegeben.