DD288602A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter 1h-benz[e][1,4]oxazepin-5-one - Google Patents

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter * der allgemeinen Formel I hat die Aufgabe, einen selektiven, technisch und oekonomisch vorteilhaften Syntheseweg anzugeben, nach dem diese Verbindungen, die als organische Zwischenprodukte fuer weitere Synthesen und fuer die Herstellung biologisch aktiver Praeparate dienen koennen, herstellbar sind. Die Aufgabe wird in einer Zweistufensynthese geloest, indem geeignete 2-Nitrobenzoesaeureacylester durch katalytische Hydrierung unter definierten, milden Bedingungen chemoselektiv zu den korrespondierenden 2-Aminobenzoesaeureacylestern reduziert werden, die isoliert und in einer Polyphosphorsaeureschmelze bei Temperaturen im Bereich von 80C bis 230C zu den erfindungsgemaeszen Heterocyclen der Formel I cyclisiert werden. Formel I{Heterocyclus; 2-substituierte * organisches Zwischenprodukt; biologische Aktivitaet; Zweistufensynthese; 2-Nitrobenzoesaeureacylester; katalytische Hydrierung; Reduktion; 2-Aminobenzoesaeureacylester; Polyphosphorsaeureschmelze; Cyclisierung}

Description

Il

worin R die obige Bedeutung hat, durch chemoselektive Reduktion in 2-Aminobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel III,

o 9

Il ^!l

OC-O-CH₀-C-R ² III

NH₂

worin R die obige Bedeutung hat, überführt werden, die zu den Zielverbindungen der Formel I cyclisiert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chemoselektive Reduktion der 2-Nitrobenzoesäureacylester.der allgemeinen Formel Il durch katalytische Hydrierung erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein wiederverwendbarer Hydrierkatalysator, wie vorzugsweise Platinschwarz oder Palladium/Aktivkohle, eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung der Nitroverbindungen Il vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel ausgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierreaktion unter Messung der Wasserstoffaufnahme bis zu einem Punkt geführt wird, an dem die maximal mögliche Menge des jeweiligen 2-Aminobenzoesäureacylesters der allgemeinen Formel III in der Hydrierlösung vorliegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III vor ihrer Cyclisierung in reiner Form isoliert werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung der Aminoverbindungen III durch Erhitzen in einer Polyphosphorsäureschmelze auf eine Temperatur im Bereich von 8O⁰C bis 230⁰C erfolgt.

<t Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter 1 H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen und für die Herstellung biologisch aktiver Präparate, wie z. B. Pharmaka, verwendbar sind. Die Erfindung ist in der chemischen Industrie einsetzbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus derchemischen Patent-und Fachliteratursind bisher keine BoispielezurSynthese 2-substituierter 1H-Benz[el[1,4]oxazepin-5-one bekannt.

Als bekannte, chemisch ähnliche Substanzklasse kann die dor 2,3-Dihydro-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-one angesehen werden. Neben Arbeiten, die Verbindungen ohne Substituenten in 2-Positlon beschreiben (J. L. Everett, J. Robert, W. C. J. Ross, J. Chom. Soc. 1953,2391; E.Uhlig,D.Weither,Chem. Ber.99 [1966] 3910; A.A.Santilli,T.S.Osdene, J. Org. Chem.31 (1966)4268; A.A.Santilli.T.S.Osdene, US-Patent 3522274 [28.7.1970]; D.Walther, E.Uhlig, Z. Anorg. AIIg. Chem. 400 (1973) 189;

D. Rousselle, J.Gilbert, P.Rumpf, Bull. Soc. Chim. Fr. 1975 Pt. 2,283; J.Gilbert, D. Rousselle, P.Rumpf, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607; J.Lehmann, Arch. Pharm. [Weinheim] 316 [1983] 339), existieren einige, die Derivate mit einem 2-Substituenten, wie COOR (R = H, CH₃) (F. Michael, W.Busse, Chem. Ber. 91 [1958] 985; F. Micheel, O.Eickenscheidt, I.Zeidler, Chem. Ber. 98 [1965] 3520) bzw. einem oder zwei Alkylresten in dieser Position (C.G.Wood, A.Geertsema, L.Freeburg,

E. J. Reardon, H. R. Jürgens, L. B. Clapp, J. Heterocyclic Chem. 2 [1965] 414) vorstellen.

Allen Arbeiten ist gemeinsam, daß die Ringschlußreaktion zum Siebenring-I leterocyclus a'<s Lactonisierung eines (z.T. nur intermediären) 2-(N-Hydroxyethyl)amino-benzoesäurederivats erfolgt, das gegebenenfalls mehrfach, nämlich am Kern, N-Atom und Ethylrest, substituiert sein kann. Der synthesechemische Zugang zu dieser zentralen Ringvorstufe ist vielfältig und beinhaltet Additionen von Anthranilsäurederivaten an Ethylenoxid (J. L Everett et al.; A.A. Santilli et al.; J. Lehmann, wie oben zitiert), S_NAr-Reaktionen aktiver 2-Halogenbenzoesäurederivate mit ß-Aminoalkoholen (F.Micheel et al.; L.B.Clapp et al.), S_N-Reaktion von Anthranilsäuremethylester mit ß-Chloralkoholen (D. Rouselle et a¹.) und Synthesen für 2,5-Bis|bis-(ßhydroxyethyl)amino]terephthalester (E. Uhlig et al.). Diese Substanzklasse der den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichen 2,3-Dihydro-iH-benz[e][1,4]oxazepin-5-one ist besonder? hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften (Analgetika und Diuretika im US-Patent von A.A. Santilli et &>.), ihres Wirkungsvergleiches mit Heteroanalogen (J. Gilbert, Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607) und der Anwendbarkeit al? Pharmakonvorstufe (J.Lehmann, o.a. Zitat) von Interesse. Keine dieser Arbeiten beinhaltet jedoch den AinOau des Oxazepin-Rings durch Methoden der Reduktion und intramolekularen Cyclisierung von Nitroverbindungen.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, nach dem 2-substituierte 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one in technisch unkomplizierter und ökonomisch vorteilhafter Weise in guter Ausbeute hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein effektives Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter 1 H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one anzugeben, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen und für die Herstellung biologisch aktiver Präparate verwendbar sind.

Die Aufgabe wird srfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein 2-Nitrobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel II,

0 ' 0

Il Il

C-O-CH₀-C-R

worin R einen Alkylrest oder einen Arylrest, gegebenenfalb substituiert, bedeutet, zunächst durch katalytische Hydrierung mit einem wiederverwendbaren Katalysator, wie vorzugsweise Platinschwarz oder Palladium/Aktivkohle in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Messung der Wasserstoffaufnahme bis zu einem Punkt reduziert wird, an dem in der Hydrierlösung die maximal mögliche Menge des entsprechenden 2-Aminobenzoesäureacylesters der allgemeinen Formel III,

0 0

Il Il

C-O-CHp-C-R

worin R die obige Bedeutung hat, vorliegt, worauf die gebildete Aminoverbindung III aus der Hydrierlösung in reiner Form isoliert und durch Erhitzen in einer Polyphosphorsäureschmelze auf oine Temperatur Im Bereich von 80"C bis 230°C,die von der Art des Restes R abhängig ist, sauer katalysiert zu einem 2-substituierten 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-on der allgemeinen Formel I,

R worin R die obige Bedeutung hat, cyclisiert wird.

Es wird zur Lösung der Aufgabe also ein Verfahren der Reduktion und Cyclisierung von Nitroverbindungen angewendet. Die Synthese der als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Nitrobenzoesäureacylester der Formel Il kann nach bekannten Vorschriften (Organikum, Autorenkollektiv, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986,16. Auflage, S. 200) erfolgon. Bei der Reduktion der 2-Nitrobenzoesäureacylester Il durch katalytlsche Hydrierung tritt ein überraschender Effekt auf. Er besteht darin, daß es zunächst nicht, wie von zahlreichen Synthesen für kondensierte 1,4-Oxazin-Derivate (z. B. R.T. Coutts, D. Noble, D.G.Wibberley, J. Pharm. Pharmacol. 16 [1964] 773; R.T.Coutts, K.W.Hindmarsh, Can J. Pharm. Sei. 1 [1966) 11; J.LJernow, P.Rosen, US-Patent 3862180 [21.1.1975); D.Heilmann, I.Siehr, G.Kempter, M.KIepel, DDR-Patent 235262 (30.4.1986); D. Heilmann, I- Siehr, H.-D. Beerbalk, G. Kempter, Z. Chem. 26 [1986] 99; D. Sicker, B. Prätorius, G. Mann, L. Meyer, Synthesis 1989, 211) oder Chinolinabkömmlinge (D.Sicker, G. Mann, Z. Chem. 25 [1985) 365) durch Methoden der reduktiven Cyclisierung von Nitroverbindungen bekannt, zu einer spontanen intramolekularen Cyclisierung der anfallenden Reduktionsprodukte zu Heterocyclen bereits in der Hydrierlösung kommt.

Die Ursache dafür wird darin gesehen, daß die sterischen Bedingungen zur intramolekularen Cyclisierung der 2-Aminobenzoesäureacylesterlll zu den siebengliedrigen 2-substituierten 1H-8enz[e][1,4loxazepin-5-onen weitaus anspruchsvoller und nicht so günstig sind, daß bereits unter den milden Bedingungen der Hydrierung ein spontaner Ringschluß erfolgen kann, wie er für das Entstehen der oben zitierten, unter sterisch sehr günstigen Edukt-Cyclisierungsbedingungen ablaufenden Synthesen für sechsgliedrige Heterocyclen typisch ist. Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren berücksichtigt diesen Sachverhalt, indem die 2-Aminobenzoesäureacylester zunächst in reiner Form isoliert und nachfolgend unter drastischen Bedingungen cyclisiert werden.

In einigen Fällen wurde beobachtet, daß in der Hydrierlösung eine andere Folgereaktion mit dem durch Reduktion gebildeten 2-Aminobenzoesäureacylester III erfolgen kann. Sie besteht darin, daß dieser Ester hydrogenolytisch in Anthranilsäure und das entsprechende Methylketon R-CO-CH₃ gespalten werden kann. Dieses unerwartete Reaktionsverhalten steht offenbar in Analogie zu der bekannten hydrogenolytischen Spaltbarkeit der -O-CHj-Gruppierung in Benzylethern R-O-CHr-CeH₆ zum Alkohol R-OH undToluenlW.H.Härtung, R.Simonoff, Org. Reactions7 [1953] 263; S.Hilbig.T.Andries, W.Steglich,T.Anke, Angew. Chem. 97 [1985] 1063).

Für die Ausbeute an gewünschter Aminoverbindung III ist es im vorliegenden Fall von Bedeutung, in welchem Verhältnis die Geschwindigkeiten der Hydrierung der Nitroverbindung Il und die der Hydrogenolyse der Aminoverbindung III stehen. Es wurde gefunden, daß die Geschwindigkeit der Hydrogenolysereaktion stark von der Art des Restes R abhängig ist. Bis auf ein Beispiel (R = CgH₅) war sie jedoch stets deutlich geringer als die der Nitrogruppenreduktion.

Der in einigen Fällen beobachtbare konkurrierende Hydrogenolyseeffekt kann jedoch leicht durch eine geeignete Ausführung der Hydrierung gering gehalten werden. Der Wasserstoffverbrauch ist zu messen. Insbesondere darf die Hydrierung nicht bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme geführt werden, da dann neben der notwendigen Reduktion der Nitroverbindung Il auch nachfolgende unerwünschte Hydrogenolyse der Aminoverbindung III die Folge sein könnte. Die Hydrierung ist daher, falls Hydrogenolyse auftritt, beim Vorliegen eines maximalen Verhältnisses von Produkt III zu Anthranilsäure als Spaltprodukt in der Hydrierlösung abzubrechen. Das Verhältnis ist abhängig von der Art des Restes R und bei der Optimierung der Synthese einer speziellen Verbindung III z.B. durch dünnschichtchromatographische Untersuchung der Hydrierlösung feststellbar. Die bis zum Erreichen dieses Verhältnisses aufzunehmende Menge Wasserstoff liegt für eine gewöhnlich im Vergleich zur Nitrogruppenreduktion langsame Hydrogenolysereaktion in der Nähe des für die Nitrogruppenreduktion allein berechneten Wertes für die Aufnahme von drei Moläquivalenten Wasserstoff.

Die in reiner Form isolierten 2-Aminobenzoesäureacylester III sind durch sauer katalysierte intramolekulare Cyclisierung in einer heißen Polyphosphorsäureschmelze glatt in die erfindungsgemäßen 2-substituierten 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one überführbar. Die Art des Restes R bestimmt dabei die Höhe der im Intervall von 8O⁰C bis 230°C liegenden Cyclisierungstemperatur. Für die erfindungsgemäß hergestellten Heterocyclen besteht die Möglichkeit eines Tautomeriegleichgewichts zu den konstitutionsisomeren 2-substituierten 3H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-onen.

Ausführungsbeispiele Die Erfindung soll im folgenden an Ausführungsbeispielen erläutert werden.

2-Nitrobenzoesäureacylester (allgemeine Formel II)

Nach der oben zitierten Literatur wurden diese Ausgangsstoffe aus 2-Nitrobenzoesäure und a-Brommethylketonen Br-CH₇-CO-R

hergestellt, in denen R die angegebene, für Formel Il zutreffende Bedeutung hat.

2-Nitrobenzoesäureac6tonylester1

Kp.„p, = Kp.₀,o5Toir 150-153⁰C, n§° 1,5378

2-Nitrobenzoesäurephenacylester2

Fp. 124-126⁰C (Methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-methylphenacylester)3

(R = 4-CH₃-C₆H₄-)

Fp. 98-99⁰C (Methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-methoxyphenacylester)4

(R = 4-CH₃O-C₆H₄-)

Fp. 109-110,5°C (Methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-hydroxyphenacylester)5(R = 4-HO-C₈H₄-)

Fp. 192-194⁰C (Methanol)

2-N!trobenzoesäure-(4-phenylphena:ylester)6(R = 4-C₆Hs-C₈H₄-)Fp. 137,5-139⁰C (Aceton)2-Nitrobenzoesäure-(4-bromphenacylester)7(R = 4-Br-C₆H₄-)

Fp. 107-108⁰C (Methanol)

2-Nitro6enzoesfiure-(3,4-di jhlorphenacylester)(R = 3,4-CI₂-C₆Hr-)

Fp. 138-139⁰C (Methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(ß-naphthacylester)9(R = ß-Naphthyl)

Fp. 135,5-137°C (Methanol)

2-Amlnobenzoesäureacylester (allgemeine Formel III)

Herstellungsbeispiel 1

2-Aminobenzoes8ureacetonylester 10 (R = CH₃ in Formel III)

2,23g (0,01 mol) 2-Nitrobenzoesäureacetonylester 1 werden in OQmI Ethanol gelöst und nach Zugabe von 50 mg Platinschwarzbei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 672 ml Wasser hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das

Lösungsmittel aus dem Filtrat i. Vak. abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,74g (90% d. Th.) farblose Nadeln Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Aminobenzoesäurephenacylester(R = C₆H₅ in Formel III)

Aus Verbindung 2 in 44% Ausbeute. Fp. 122,5-124⁰C (Methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-methylphenacylester)12(R = 4-CH₃-C₆H₄- in Formel III)

Aus Verbindung 3 in 61 % Ausbeute. Fp. 112-113⁰C (Methanol)

2-Aminobonzoesäure-(4-müthoxyphenac'/lester)(R = 4-CH₃O-C₆H₄- in Formel III)

Aus Variante 4 in 75% Ausbeute. Fp. 114-115⁰C (Methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-hydfoxyphenacyleste;')(R = 4-HO-C₆H₄- in Formel III)

Aus Verbindung 5 in 85% Ausbeute. Fp. 203-205⁰C (Methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-phenylphenacylei3ter)(R = 4-C₆H₅-C₁H₄- in Formel III)

Aus Verbindung β in 72 % Ausbeute. Fp. 169-171 °C (Methanol/Aceton)

2-Aminobenzoesäure-(4-bromphenacylester)16(R = 4-Br-C₆H₄- in Formel III)

Aus Verbindung 7 in 51 % Ausbeute. Fp. 133-134,5⁰C (Methanol)

2-Aminobenzoesäure-(3,4-dichlorphenacylester)17(R = 3,4-CI₂-C₆H₃-In Formel III)

Aus Verbindung 8 in 75% Ausbeute. Fp. 137-139⁰C (Methanol/Aceton)

2-Aminobenzoesäure-(ß-naphthacylester)(R = ß-Naphthyl in Formel III)

AiTs Verbindung 9 in 56% Ausbeute. Fp. 148-15O⁰C (Methanol)

2-substltulerte 1H-Benz[e][1,4]oxazepln-5-on (allgemeine Formel I)

Herstellungsbelsplel 2

2-Methyl-IH-benz[e][1,4]oxazepin-5-on19(R = CH₃in Formel I)1,93g (0,01 mc!) 2-Aminobenzoesäureacetonylester 10 werden in 10g Polyphosphorsäure auf 200°C erhitzt. Nach 2min wird in150ml kaltes Wasser gegossen und unter Rühren mit verdünnter Natronlauge bis zum pH 8 versetzt. Der entstandene

Niederschlag wird abfiltriert und aus viel Aceton oder wenig Eisessig umkristallisiert. Ausbeute 1,58g (90% d. Th.) cremefarbene Kristalle Fp. 290-310⁰C subl. (Fischer-Küvette) Herstellungsbeispiel 3

2-(4-Methylphenyl)-1 H-benz|e][1,4)oxazüpin-5on 20 (R = 4-CH₃-C₆H₄- In Formel I)2,69g (0,01 mol) 2-Amlnobenzoesäure-(4-methylphenacylester) 12 werden in 10g Polyphosphorsäure 2 h auf 1OA⁰C erhitzt undanschließend in 150ml kaltes Wasser gegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, 30min mit 100ml gesättigter

Natriumhydrogenkarbonatlösung gerührt, abfiltriert, neutralgewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,33g (93% d. Th.) gelbe Kristalle

Fp. 263-266,5⁰C

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Phenyl-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on21(R = C₆Hs-In Formel I)

Aus Verbindung 11 in 77% Ausbeute. Fp. 271-275⁰C (Ethanol)

2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benz[e][1,4)oxazepin-5-on22(R = 4-CH₃O-C₆H₄-In Formel I)

Aus Verbindung 13 in 75% Ausbeute. Fp. 281-284⁰C (Ethanol)

2-(4-Hydroxyphenyl)-1 H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on(R = 4-HO-C₆H₄- in Formel I)

Aus Verbindung 14 In 64% Ausbeute.

Fp. 306-309°C (Aceton)2-(4-Phenvlphenyl)-1H-benz[e](1,4)oxazepin-5-on24(R = 4-C₆K-C₆H₄- in Formel I)

Aus Vorbindung 15 in 77% Ausbeute. Fp. 298-305°C (Ethanol)

2-(4-Bromphenyl)-1H-benz(e)H,4loxazepin-5-on25{R = 4-Br-C₆H₄- in Formel I)

Aus Verbindung 16 in 75% Ausbeute. Fp. 297-300°C (Ethanol)

2-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5on26(R = 3,4-CIr-C₆H₃- In Formel I)

Aus Verbindung 17 in 72% Ausbeute. Fp. 265-270⁰C (Ethanol)

2-(ß-Naphthyl)-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on27(R = p-Naphthyl in Formel I)

Aus Verbindung 18 in 69% Ausbeute. Fp. 263-267⁰C (Ethanol)

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter1H-Benz-[e][1,4]oxazepin-E-on der allgemeinen Formel I,

O.

H R

worin R einen Alkylrest oder einen Aryl rest, gegebenenfalls substituiert, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß

2-Nitrobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel II, OO

' Q "

G-O-CHp-C-R