DD288602A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW 2-SUBSTITUTED 1H-BENZ [E] [1,4] OXAZEPINE-5-ONE - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING NEW 2-SUBSTITUTED 1H-BENZ [E] [1,4] OXAZEPINE-5-ONE Download PDF

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DD288602A5 DD33383489A DD33383489A DD288602A5 DD 288602 A5 DD288602 A5 DD 288602A5 DD 33383489 A DD33383489 A DD 33383489A DD 33383489 A DD33383489 A DD 33383489A DD 288602 A5 DD288602 A5 DD 288602A5
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oxazepine
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Dieter Sicker
Katrin Hoffmann
Lothar Goetz
Gerhard Mann
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Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter * der allgemeinen Formel I hat die Aufgabe, einen selektiven, technisch und oekonomisch vorteilhaften Syntheseweg anzugeben, nach dem diese Verbindungen, die als organische Zwischenprodukte fuer weitere Synthesen und fuer die Herstellung biologisch aktiver Praeparate dienen koennen, herstellbar sind. Die Aufgabe wird in einer Zweistufensynthese geloest, indem geeignete 2-Nitrobenzoesaeureacylester durch katalytische Hydrierung unter definierten, milden Bedingungen chemoselektiv zu den korrespondierenden 2-Aminobenzoesaeureacylestern reduziert werden, die isoliert und in einer Polyphosphorsaeureschmelze bei Temperaturen im Bereich von 80C bis 230C zu den erfindungsgemaeszen Heterocyclen der Formel I cyclisiert werden. Formel I{Heterocyclus; 2-substituierte * organisches Zwischenprodukt; biologische Aktivitaet; Zweistufensynthese; 2-Nitrobenzoesaeureacylester; katalytische Hydrierung; Reduktion; 2-Aminobenzoesaeureacylester; Polyphosphorsaeureschmelze; Cyclisierung}The process for the preparation of new 2-substituted * of the general formula I has the object to provide a selective, technically and economically advantageous synthesis route, according to which these compounds, which can serve as organic intermediates for further syntheses and for the production of biologically active preparations, can be produced are. The object is achieved in a two-step synthesis by suitable 2-Nitrobenzoesaeureacylester be reduced by catalytic hydrogenation under defined mild conditions chemoselectively to the corresponding 2-Aminobenzoesaeureacylestern isolated and in a Polyphosphorsaeureschmelze at temperatures in the range of 80C to 230C to the inventive Heterocyclen the Formula I are cyclized. Formula I {heterocycle; 2-substituted * organic intermediate; biological activity; Two-step synthesis; 2-Nitrobenzoesaeureacylester; catalytic hydrogenation; Reduction; 2-Aminobenzoesaeureacylester; Polyphosphorsaeureschmelze; cyclization}

Description

IlIl

worin R die obige Bedeutung hat, durch chemoselektive Reduktion in 2-Aminobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel III,wherein R has the above meaning, by chemoselective reduction in 2-aminobenzoesäureacylester of the general formula III,

o 9o 9

Il !l Il ! L

OC-O-CH0-C-R 2 IIIOC-O-CH 0 -CR 2 III

NH2 NH 2

worin R die obige Bedeutung hat, überführt werden, die zu den Zielverbindungen der Formel I cyclisiert werden.wherein R has the above meaning, which are cyclized to the target compounds of formula I.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chemoselektive Reduktion der 2-Nitrobenzoesäureacylester.der allgemeinen Formel Il durch katalytische Hydrierung erfolgt.2. The method according to claim 1, characterized in that the chemoselective reduction of the 2-Nitrobenzoesäureacylester.der general formula II is carried out by catalytic hydrogenation.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein wiederverwendbarer Hydrierkatalysator, wie vorzugsweise Platinschwarz oder Palladium/Aktivkohle, eingesetzt wird.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that a reusable hydrogenation catalyst, such as preferably platinum black or palladium / activated carbon, is used.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung der Nitroverbindungen Il vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel ausgeführt wird.4. The method according to claim 1,2 and 3, characterized in that the catalytic hydrogenation of the nitro compounds II is preferably carried out at room temperature and atmospheric pressure in a lower alcohol as a solvent.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierreaktion unter Messung der Wasserstoffaufnahme bis zu einem Punkt geführt wird, an dem die maximal mögliche Menge des jeweiligen 2-Aminobenzoesäureacylesters der allgemeinen Formel III in der Hydrierlösung vorliegt.5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the hydrogenation reaction is carried out under measurement of hydrogen uptake to a point at which the maximum possible amount of the respective 2-Aminobenzoesäureacylesters of the general formula III is present in the hydrogenation solution.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III vor ihrer Cyclisierung in reiner Form isoliert werden.6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the amino compounds of general formula III are isolated before their cyclization in pure form.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung der Aminoverbindungen III durch Erhitzen in einer Polyphosphorsäureschmelze auf eine Temperatur im Bereich von 8O0C bis 2300C erfolgt.7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that the cyclization of the amino compounds III by heating in a Polyphosphorsäureschmelze to a temperature in the range of 8O 0 C to 230 0 C.

<t Anwendungsgebiet der Erfindung <t Field of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter 1 H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen und für die Herstellung biologisch aktiver Präparate, wie z. B. Pharmaka, verwendbar sind. Die Erfindung ist in der chemischen Industrie einsetzbar.The invention relates to a process for the preparation of novel 2-substituted 1 H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-ones, which are used as organic intermediates for further syntheses and for the preparation of biologically active compounds, such. As drugs, are used. The invention can be used in the chemical industry.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Aus derchemischen Patent-und Fachliteratursind bisher keine BoispielezurSynthese 2-substituierter 1H-Benz[el[1,4]oxazepin-5-one bekannt.No examples of the synthesis of 2-substituted 1H-benz [el [1,4] oxazepine-5-ones are known from the chemical patent and technical literature.

Als bekannte, chemisch ähnliche Substanzklasse kann die dor 2,3-Dihydro-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-one angesehen werden. Neben Arbeiten, die Verbindungen ohne Substituenten in 2-Positlon beschreiben (J. L. Everett, J. Robert, W. C. J. Ross, J. Chom. Soc. 1953,2391; E.Uhlig,D.Weither,Chem. Ber.99 [1966] 3910; A.A.Santilli,T.S.Osdene, J. Org. Chem.31 (1966)4268; A.A.Santilli.T.S.Osdene, US-Patent 3522274 [28.7.1970]; D.Walther, E.Uhlig, Z. Anorg. AIIg. Chem. 400 (1973) 189;As a known, chemically similar class of substances, the dor 2,3-dihydro-1H-benz [e] [1,4] oxazepin-5-one can be considered. In addition to papers describing compounds without substituents in 2-position (JL Everett, J.Robert, WCJ Ross, J. Chom. Soc. 1953, 2391, E.Uhlig, D.Weither, Chem. Ber.99 [1966] 3910 AASantilli, TSOsdene, J. Org. Chem. 31 (1966) 4268; AASantilli.TSOsdene, US Patent 3522274 [07/28/1970]; D.Walther, E.Uhlig, Z. Anorg., Allg. Chem 400 (1973) 189;

D. Rousselle, J.Gilbert, P.Rumpf, Bull. Soc. Chim. Fr. 1975 Pt. 2,283; J.Gilbert, D. Rousselle, P.Rumpf, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607; J.Lehmann, Arch. Pharm. [Weinheim] 316 [1983] 339), existieren einige, die Derivate mit einem 2-Substituenten, wie COOR (R = H, CH3) (F. Michael, W.Busse, Chem. Ber. 91 [1958] 985; F. Micheel, O.Eickenscheidt, I.Zeidler, Chem. Ber. 98 [1965] 3520) bzw. einem oder zwei Alkylresten in dieser Position (C.G.Wood, A.Geertsema, L.Freeburg,D. Rousselle, J. Gilbert, P. Rumpf, Bull. Soc. Chim. Fr. 1975 Pt. 2,283; J. Gilbert, D. Rousselle, P. Rumpf, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607; J. Lehmann, Arch. Pharm. [Weinheim] 316 [1983] 339), there are some that have derivatives with a 2-substituent such as COOR (R = H, CH 3 ) (F. Michael, W.Busse, Chem. Ber. 91 [1958] 985, F. Micheel, O.Eickenscheidt, I.Zeidler, Chem. Ber. 98 [1965] 3520) or one or two alkyl radicals in this position (CGWood, A.Geertsema, L.Freeburg,

E. J. Reardon, H. R. Jürgens, L. B. Clapp, J. Heterocyclic Chem. 2 [1965] 414) vorstellen.E.J. Reardon, H.R. Jürgens, L.B. Clapp, J. Heterocyclic Chem. 2 [1965] 414).

Allen Arbeiten ist gemeinsam, daß die Ringschlußreaktion zum Siebenring-I leterocyclus a'<s Lactonisierung eines (z.T. nur intermediären) 2-(N-Hydroxyethyl)amino-benzoesäurederivats erfolgt, das gegebenenfalls mehrfach, nämlich am Kern, N-Atom und Ethylrest, substituiert sein kann. Der synthesechemische Zugang zu dieser zentralen Ringvorstufe ist vielfältig und beinhaltet Additionen von Anthranilsäurederivaten an Ethylenoxid (J. L Everett et al.; A.A. Santilli et al.; J. Lehmann, wie oben zitiert), SNAr-Reaktionen aktiver 2-Halogenbenzoesäurederivate mit ß-Aminoalkoholen (F.Micheel et al.; L.B.Clapp et al.), SN-Reaktion von Anthranilsäuremethylester mit ß-Chloralkoholen (D. Rouselle et a1.) und Synthesen für 2,5-Bis|bis-(ßhydroxyethyl)amino]terephthalester (E. Uhlig et al.). Diese Substanzklasse der den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichen 2,3-Dihydro-iH-benz[e][1,4]oxazepin-5-one ist besonder? hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften (Analgetika und Diuretika im US-Patent von A.A. Santilli et &>.), ihres Wirkungsvergleiches mit Heteroanalogen (J. Gilbert, Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607) und der Anwendbarkeit al? Pharmakonvorstufe (J.Lehmann, o.a. Zitat) von Interesse. Keine dieser Arbeiten beinhaltet jedoch den AinOau des Oxazepin-Rings durch Methoden der Reduktion und intramolekularen Cyclisierung von Nitroverbindungen.All work has in common that the ring closure reaction to the Siebenring-I leterocyclus a '<s lactonization of a (sometimes only intermediate) 2- (N-hydroxyethyl) amino-benzoic acid derivative takes place, which may be several times, namely at the core, N-atom and ethyl radical, may be substituted. Synthetic-chemical access to this central ring precursor is diverse and involves additions of anthranilic acid derivatives to ethylene oxide (J. L Everett et al., AA Santilli et al., J. Lehmann, supra), S N Ar reactions of active 2-halobenzoic acid derivatives .beta.-amino alcohols (F.Micheel et al .; LBClapp et al.), S N reaction of methyl anthranilate with ß-chloro alcohols (D. Rouselle et a 1.) and synthesis for 2,5-bis | bis- (ßhydroxyethyl) amino] terephthalate (E. Uhlig et al.). This substance class of the 2,3-dihydro-iH-benz [e] [1,4] oxazepine-5-ones similar to the compounds according to the invention is special? with regard to their pharmacological properties (analgesics and diuretics in the US patent to AA Santilli et al.), their comparison of activity with heteroanalogs (Gilbert J., Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 10 [1975] 607) and the applicability al ? Pharmaconvorstufe (J.Lehmann, cited above) of interest. None of this work, however, involves the oxine-ring ring ainOau by methods of reduction and intramolecular cyclization of nitro compounds.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, nach dem 2-substituierte 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one in technisch unkomplizierter und ökonomisch vorteilhafter Weise in guter Ausbeute hergestellt werden können.The object of the invention is to provide a process by which 2-substituted 1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-ones can be prepared in a technically uncomplicated and economically advantageous manner in good yield.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein effektives Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter 1 H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one anzugeben, die als organische Zwischenprodukte für weitere Synthesen und für die Herstellung biologisch aktiver Präparate verwendbar sind.The invention has for its object to provide an effective method for the preparation of new 2-substituted 1 H-Benz [e] [1,4] oxazepin-5-one, which can be used as organic intermediates for further syntheses and for the preparation of biologically active preparations are.

Die Aufgabe wird srfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein 2-Nitrobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel II,The object is achieved according to the invention in that a 2-Nitrobenzoesäureacylester of the general formula II,

0 ' 00'0

Il IlIl

C-O-CH0-C-RCO-CH 0 -CR

worin R einen Alkylrest oder einen Arylrest, gegebenenfalb substituiert, bedeutet, zunächst durch katalytische Hydrierung mit einem wiederverwendbaren Katalysator, wie vorzugsweise Platinschwarz oder Palladium/Aktivkohle in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Messung der Wasserstoffaufnahme bis zu einem Punkt reduziert wird, an dem in der Hydrierlösung die maximal mögliche Menge des entsprechenden 2-Aminobenzoesäureacylesters der allgemeinen Formel III,wherein R represents an alkyl radical or an aryl radical, optionally substituted, is first reduced to one point by catalytic hydrogenation with a reusable catalyst such as, preferably, platinum black or palladium / charcoal in a lower alcohol solvent at room temperature and normal pressure while measuring hydrogen uptake, on the maximum possible amount of the corresponding 2-aminobenzoic acid acyl ester of the general formula III in the hydrogenation solution,

0 00 0

Il IlIl

C-O-CHp-C-RC-O-C-R-CHp

worin R die obige Bedeutung hat, vorliegt, worauf die gebildete Aminoverbindung III aus der Hydrierlösung in reiner Form isoliert und durch Erhitzen in einer Polyphosphorsäureschmelze auf oine Temperatur Im Bereich von 80"C bis 230°C,die von der Art des Restes R abhängig ist, sauer katalysiert zu einem 2-substituierten 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-on der allgemeinen Formel I,wherein R has the above meaning, whereupon the formed amino compound III is isolated from the hydrogenation solution in pure form and by heating in a Polyphosphorsäureschmelze at oine temperature in the range of 80 "C to 230 ° C, which is dependent on the nature of the radical R. acid catalyzed to a 2-substituted 1H-benz [e] [1,4] oxazepin-5-one of general formula I,

R worin R die obige Bedeutung hat, cyclisiert wird.R in which R has the above meaning, is cyclized.

Es wird zur Lösung der Aufgabe also ein Verfahren der Reduktion und Cyclisierung von Nitroverbindungen angewendet. Die Synthese der als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Nitrobenzoesäureacylester der Formel Il kann nach bekannten Vorschriften (Organikum, Autorenkollektiv, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1986,16. Auflage, S. 200) erfolgon. Bei der Reduktion der 2-Nitrobenzoesäureacylester Il durch katalytlsche Hydrierung tritt ein überraschender Effekt auf. Er besteht darin, daß es zunächst nicht, wie von zahlreichen Synthesen für kondensierte 1,4-Oxazin-Derivate (z. B. R.T. Coutts, D. Noble, D.G.Wibberley, J. Pharm. Pharmacol. 16 [1964] 773; R.T.Coutts, K.W.Hindmarsh, Can J. Pharm. Sei. 1 [1966) 11; J.LJernow, P.Rosen, US-Patent 3862180 [21.1.1975); D.Heilmann, I.Siehr, G.Kempter, M.KIepel, DDR-Patent 235262 (30.4.1986); D. Heilmann, I- Siehr, H.-D. Beerbalk, G. Kempter, Z. Chem. 26 [1986] 99; D. Sicker, B. Prätorius, G. Mann, L. Meyer, Synthesis 1989, 211) oder Chinolinabkömmlinge (D.Sicker, G. Mann, Z. Chem. 25 [1985) 365) durch Methoden der reduktiven Cyclisierung von Nitroverbindungen bekannt, zu einer spontanen intramolekularen Cyclisierung der anfallenden Reduktionsprodukte zu Heterocyclen bereits in der Hydrierlösung kommt.It is used to solve the problem so a method of reduction and cyclization of nitro compounds. The synthesis of 2-Nitrobenzoesäureacylester of formula II used as starting materials can according to known rules (Organikum, author collective, VEB German Publishing of Science, Berlin 1986,16th edition, page 200) success. In the reduction of the 2-nitrobenzoic acid acyl ester II by catalytic hydrogenation, a surprising effect occurs. It is that, initially, it does not work as described by numerous syntheses for condensed 1,4-oxazine derivatives (e.g., BRT Coutts, D. Noble, DGWibberley, J. Pharm. Pharmacol., 16 [1964] 773, RTCoutts, KWHindmarsh, Can J. Pharm. Sci. 1 [1966] 11; J. LJernow, P. Rosen, US Patent 3862180 [21.1.1975]; D.Heilmann, I.Siehr, G.Kempter, M.KIepel, GDR Patent 235262 (Apr. 30, 1986); D. Heilmann, I-Siehr, H.-D. Beerbalk, G. Kempter, Z. Chem. 26 [1986] 99; D. Sicker, B. Pretorius, G. Mann, L. Meyer, Synthesis 1989, 211) or quinoline derivatives (D.Sicker, G. Mann, Z. Chem. 25 [1985] 365) by methods of the reductive cyclization of nitro compounds , to a spontaneous intramolecular cyclization of the resulting reduction products to heterocycles already comes in the hydrogenation.

Die Ursache dafür wird darin gesehen, daß die sterischen Bedingungen zur intramolekularen Cyclisierung der 2-Aminobenzoesäureacylesterlll zu den siebengliedrigen 2-substituierten 1H-8enz[e][1,4loxazepin-5-onen weitaus anspruchsvoller und nicht so günstig sind, daß bereits unter den milden Bedingungen der Hydrierung ein spontaner Ringschluß erfolgen kann, wie er für das Entstehen der oben zitierten, unter sterisch sehr günstigen Edukt-Cyclisierungsbedingungen ablaufenden Synthesen für sechsgliedrige Heterocyclen typisch ist. Das erfindungsgemäße Syntheseverfahren berücksichtigt diesen Sachverhalt, indem die 2-Aminobenzoesäureacylester zunächst in reiner Form isoliert und nachfolgend unter drastischen Bedingungen cyclisiert werden.The reason for this is considered to be that the steric conditions for the intramolecular cyclization of 2-aminobenzoic acid acyl ester to the seven-membered 2-substituted 1H-8enz [e] [1,4-oxazepin-5-ones are far more demanding and not so favorable that already among the mild conditions of hydrogenation can be a spontaneous ring closure, as is typical for the emergence of the above-cited running under sterically very favorable Edukt cyclization conditions syntheses for six-membered heterocycles typical. The synthesis method according to the invention takes this fact into account by first isolating the 2-aminobenzoic acid esters in pure form and subsequently cyclizing them under drastic conditions.

In einigen Fällen wurde beobachtet, daß in der Hydrierlösung eine andere Folgereaktion mit dem durch Reduktion gebildeten 2-Aminobenzoesäureacylester III erfolgen kann. Sie besteht darin, daß dieser Ester hydrogenolytisch in Anthranilsäure und das entsprechende Methylketon R-CO-CH3 gespalten werden kann. Dieses unerwartete Reaktionsverhalten steht offenbar in Analogie zu der bekannten hydrogenolytischen Spaltbarkeit der -O-CHj-Gruppierung in Benzylethern R-O-CHr-CeH6 zum Alkohol R-OH undToluenlW.H.Härtung, R.Simonoff, Org. Reactions7 [1953] 263; S.Hilbig.T.Andries, W.Steglich,T.Anke, Angew. Chem. 97 [1985] 1063).In some cases, it has been observed that in the hydrogenation solution another subsequent reaction can be carried out with the 2-aminobenzoic acid III formed by reduction. It consists in the fact that this ester can be split hydrogenolytically into anthranilic acid and the corresponding methyl ketone R-CO-CH 3 . This unexpected reaction behavior is apparently in analogy to the known hydrogenolytic cleavability of the -O-CHj grouping in benzyl ethers RO-CHr-CeH 6 to the alcohol R-OH and ToluenlW.H.Härtung, R. Simonoff, Org. Reactions7 [1953] 263; S.Hilbig.T. Andries, W.Steglich, T. Anke, Angew. Chem. 97 [1985] 1063).

Für die Ausbeute an gewünschter Aminoverbindung III ist es im vorliegenden Fall von Bedeutung, in welchem Verhältnis die Geschwindigkeiten der Hydrierung der Nitroverbindung Il und die der Hydrogenolyse der Aminoverbindung III stehen. Es wurde gefunden, daß die Geschwindigkeit der Hydrogenolysereaktion stark von der Art des Restes R abhängig ist. Bis auf ein Beispiel (R = CgH5) war sie jedoch stets deutlich geringer als die der Nitrogruppenreduktion.In the present case, it is important for the yield of the desired amino compound III in which ratio the rates of hydrogenation of the nitro compound II and of the hydrogenolysis of the amino compound III are. It has been found that the rate of the hydrogenolysis reaction is strongly dependent on the nature of the R radical. Except for one example (R = CgH 5 ), however, it was always significantly lower than that of the nitro group reduction.

Der in einigen Fällen beobachtbare konkurrierende Hydrogenolyseeffekt kann jedoch leicht durch eine geeignete Ausführung der Hydrierung gering gehalten werden. Der Wasserstoffverbrauch ist zu messen. Insbesondere darf die Hydrierung nicht bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme geführt werden, da dann neben der notwendigen Reduktion der Nitroverbindung Il auch nachfolgende unerwünschte Hydrogenolyse der Aminoverbindung III die Folge sein könnte. Die Hydrierung ist daher, falls Hydrogenolyse auftritt, beim Vorliegen eines maximalen Verhältnisses von Produkt III zu Anthranilsäure als Spaltprodukt in der Hydrierlösung abzubrechen. Das Verhältnis ist abhängig von der Art des Restes R und bei der Optimierung der Synthese einer speziellen Verbindung III z.B. durch dünnschichtchromatographische Untersuchung der Hydrierlösung feststellbar. Die bis zum Erreichen dieses Verhältnisses aufzunehmende Menge Wasserstoff liegt für eine gewöhnlich im Vergleich zur Nitrogruppenreduktion langsame Hydrogenolysereaktion in der Nähe des für die Nitrogruppenreduktion allein berechneten Wertes für die Aufnahme von drei Moläquivalenten Wasserstoff.However, the competing hydrogenolysis effect observable in some cases can be easily minimized by suitably performing the hydrogenation. The hydrogen consumption is to be measured. In particular, the hydrogenation must not be conducted until the end of the hydrogen uptake, because then, in addition to the necessary reduction of the nitro compound II, subsequent undesired hydrogenolysis of the amino compound III could also be the consequence. The hydrogenation is therefore, if hydrogenolysis occurs, to break off in the presence of a maximum ratio of product III to anthranilic acid as a cleavage product in the hydrogenation solution. The ratio is dependent on the nature of the radical R and in optimizing the synthesis of a particular compound III, e.g. ascertained by thin-layer chromatographic analysis of the hydrogenation solution. The amount of hydrogen to be consumed until this ratio is reached is usually close to the value calculated for the nitro group reduction for the uptake of three molar equivalents of hydrogen for a usually slower than the nitro group reduction in the hydrogenolysis reaction.

Die in reiner Form isolierten 2-Aminobenzoesäureacylester III sind durch sauer katalysierte intramolekulare Cyclisierung in einer heißen Polyphosphorsäureschmelze glatt in die erfindungsgemäßen 2-substituierten 1H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-one überführbar. Die Art des Restes R bestimmt dabei die Höhe der im Intervall von 8O0C bis 230°C liegenden Cyclisierungstemperatur. Für die erfindungsgemäß hergestellten Heterocyclen besteht die Möglichkeit eines Tautomeriegleichgewichts zu den konstitutionsisomeren 2-substituierten 3H-Benz[e][1,4]oxazepin-5-onen.The 2-aminobenzoesäureacylester III isolated in pure form can be converted into the 2-substituted 1H-benz [e] [1,4] oxazepin-5-ones according to the invention by acid-catalyzed intramolecular cyclization in a hot polyphosphoric acid melt. The nature of the radical R determines the height of the Cyclisierungstemperatur lying in the interval from 8O 0 C to 230 ° C. For the heterocycles prepared according to the invention, there is the possibility of a tautomeric equilibrium with the constitutionally isomeric 2-substituted 3H-benz [e] [1,4] oxazepin-5-ones.

Ausführungsbeispieleembodiments Die Erfindung soll im folgenden an Ausführungsbeispielen erläutert werden.The invention will be explained below with reference to exemplary embodiments.

2-Nitrobenzoesäureacylester (allgemeine Formel II)2-nitrobenzoic acid acyl ester (general formula II)

Nach der oben zitierten Literatur wurden diese Ausgangsstoffe aus 2-Nitrobenzoesäure und a-Brommethylketonen Br-CH7-CO-RAccording to the literature cited above, these starting materials were prepared from 2-nitrobenzoic acid and α-bromomethyl ketones Br-CH 7 -CO-R

hergestellt, in denen R die angegebene, für Formel Il zutreffende Bedeutung hat.in which R has the meaning given to formula II.

2-Nitrobenzoesäureac6tonylester12-Nitrobenzoesäureac6tonylester1

Kp.„p, = Kp.0,o5Toir 150-1530C, n§° 1,5378Kp. "P, = Kp. 0 , o5Toir 150-153 0 C, n ° ° 1.5378

2-Nitrobenzoesäurephenacylester22-Nitrobenzoesäurephenacylester2

Fp. 124-1260C (Methanol)Mp. 124-126 0 C (methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-methylphenacylester)32-Nitrobenzoesäure- (4-methylphenacylester) 3

(R = 4-CH3-C6H4-)(R = 4-CH 3 -C 6 H 4 -)

Fp. 98-990C (Methanol)Mp. 98-99 0 C (methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-methoxyphenacylester)42-Nitrobenzoesäure- (4-methoxyphenacylester) 4

(R = 4-CH3O-C6H4-)(R = 4-CH 3 OC 6 H 4 -)

Fp. 109-110,5°C (Methanol)Mp 109-110.5 ° C (methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(4-hydroxyphenacylester)5(R = 4-HO-C8H4-)2-nitrobenzoic acid (4-hydroxyphenacyl ester) 5 (R = 4-HO-C 8 H 4 -)

Fp. 192-1940C (Methanol)Mp 192-194 0 C (methanol)

2-N!trobenzoesäure-(4-phenylphena:ylester)6(R = 4-C6Hs-C8H4-)Fp. 137,5-1390C (Aceton)2-Nitrobenzoesäure-(4-bromphenacylester)7(R = 4-Br-C6H4-)2-N-trobenzoic acid (4-phenylphenol: yl ester) 6 (R = 4-C 6 Hs-C 8 H 4 -) m.p. 137.5-139 0 C (acetone) 2-nitrobenzoic acid (4-bromophenacyl ester) 7 (R = 4-Br-C 6 H 4 -)

Fp. 107-1080C (Methanol)Mp. 107-108 0 C (methanol)

2-Nitro6enzoesfiure-(3,4-di jhlorphenacylester)(R = 3,4-CI2-C6Hr-)2-nitro-benzoic acid (3,4-di-chloro-morphacyl ester) (R = 3,4-CI 2 -C 6 Hr-)

Fp. 138-1390C (Methanol)M.p. 138-139 0 C (methanol)

2-Nitrobenzoesäure-(ß-naphthacylester)9(R = ß-Naphthyl)2-nitrobenzoic acid (β-naphthacyl ester) 9 (R = β-naphthyl)

Fp. 135,5-137°C (Methanol)Mp 135.5-137 ° C (methanol)

2-Amlnobenzoesäureacylester (allgemeine Formel III)2-Aminobenzoic acid acyl ester (general formula III)

Herstellungsbeispiel 1Production Example 1

2-Aminobenzoes8ureacetonylester 10 (R = CH3 in Formel III)2-aminobenzoic acid acetonyl ester 10 (R = CH 3 in formula III)

2,23g (0,01 mol) 2-Nitrobenzoesäureacetonylester 1 werden in OQmI Ethanol gelöst und nach Zugabe von 50 mg Platinschwarzbei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 672 ml Wasser hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das2.23 g (0.01 mol) of 2-nitrobenzoic acid acetonyl ester 1 are dissolved in OQmI ethanol and hydrogenated after addition of 50 mg of platinum black at room temperature and normal pressure until the intake of 672 ml of water. The catalyst is filtered off and the

Lösungsmittel aus dem Filtrat i. Vak. abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert.Solvent from the filtrate i. Vak. distilled off. The solid residue is recrystallized from a little methanol. Ausbeute: 1,74g (90% d. Th.) farblose NadelnYield: 1.74 g (90% of theory) of colorless needles Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, the following compounds were prepared:

2-Aminobenzoesäurephenacylester(R = C6H5 in Formel III)2-aminobenzoic acid phenacyl ester (R = C 6 H 5 in formula III)

Aus Verbindung 2 in 44% Ausbeute.From compound 2 in 44% yield. Fp. 122,5-1240C (Methanol)Mp 122.5-124 0 C (methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-methylphenacylester)12(R = 4-CH3-C6H4- in Formel III)2-aminobenzoic acid (4-methylphenacyl ester) 12 (R = 4-CH 3 -C 6 H 4 - in formula III)

Aus Verbindung 3 in 61 % Ausbeute.From compound 3 in 61% yield. Fp. 112-1130C (Methanol)Mp. 112-113 0 C (methanol)

2-Aminobonzoesäure-(4-müthoxyphenac'/lester)(R = 4-CH3O-C6H4- in Formel III)2-aminobonoic acid (4-methylthoxy-phenyl) ester (R = 4-CH 3 OC 6 H 4 - in formula III)

Aus Variante 4 in 75% Ausbeute.From variant 4 in 75% yield. Fp. 114-1150C (Methanol)M.p. 114-115 0 C (methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-hydfoxyphenacyleste;')(R = 4-HO-C6H4- in Formel III)2-aminobenzoic acid (4-hydfoxyphenacyleste; ') (R = 4-HO-C 6 H 4 - in formula III)

Aus Verbindung 5 in 85% Ausbeute.From compound 5 in 85% yield. Fp. 203-2050C (Methanol)Mp 203-205 0 C (methanol)

2-Aminobenzoesäure-(4-phenylphenacylei3ter)(R = 4-C6H5-C1H4- in Formel III)2-aminobenzoic acid (4-phenylphenacyl ether) (R = 4-C 6 H 5 -C 1 H 4 - in formula III)

Aus Verbindung β in 72 % Ausbeute.From compound β in 72% yield. Fp. 169-171 °C (Methanol/Aceton)Mp 169-171 ° C (methanol / acetone)

2-Aminobenzoesäure-(4-bromphenacylester)16(R = 4-Br-C6H4- in Formel III)2-aminobenzoic acid (4-bromophenacyl ester) 16 (R = 4-Br-C 6 H 4 - in formula III)

Aus Verbindung 7 in 51 % Ausbeute.From compound 7 in 51% yield. Fp. 133-134,50C (Methanol)Mp. 133 to 134.5 0 C (methanol)

2-Aminobenzoesäure-(3,4-dichlorphenacylester)17(R = 3,4-CI2-C6H3-In Formel III)2-aminobenzoic acid (3,4-dichlorophenacyl ester) 17 (R = 3,4-CI 2 -C 6 H 3 -In formula III)

Aus Verbindung 8 in 75% Ausbeute.From compound 8 in 75% yield. Fp. 137-1390C (Methanol/Aceton)Mp. 137-139 0 C (methanol / acetone)

2-Aminobenzoesäure-(ß-naphthacylester)(R = ß-Naphthyl in Formel III)2-aminobenzoic acid (β-naphthacyl ester) (R = β-naphthyl in formula III)

AiTs Verbindung 9 in 56% Ausbeute.AiT's compound 9 in 56% yield. Fp. 148-15O0C (Methanol)Mp 148-15O 0 C (methanol)

2-substltulerte 1H-Benz[e][1,4]oxazepln-5-on (allgemeine Formel I)2-Substituted 1H-Benz [e] [1,4] oxazepln-5-one (general formula I)

Herstellungsbelsplel 2Manufacturing Bills 2

2-Methyl-IH-benz[e][1,4]oxazepin-5-on19(R = CH3in Formel I)1,93g (0,01 mc!) 2-Aminobenzoesäureacetonylester 10 werden in 10g Polyphosphorsäure auf 200°C erhitzt. Nach 2min wird in150ml kaltes Wasser gegossen und unter Rühren mit verdünnter Natronlauge bis zum pH 8 versetzt. Der entstandene2-Methyl-IH-benz [e] [1,4] oxazepine-5-one 19 (R = CH 3 in formula I) 1,93 g (0,01 mc) of acetoacetyl 2-aminobenzoate 10 are dissolved in 10 g of polyphosphoric acid at 200 ° C heated. After 2 min, 150 ml of cold water are poured in and mixed with dilute sodium hydroxide solution until pH 8 is added. The resulting

Niederschlag wird abfiltriert und aus viel Aceton oder wenig Eisessig umkristallisiert.Precipitate is filtered off and recrystallized from much acetone or glacial acetic acid. Ausbeute 1,58g (90% d. Th.) cremefarbene KristalleYield 1.58 g (90% of theory) of cream-colored crystals Fp. 290-3100C subl. (Fischer-Küvette)Mp 290-310 0 C subl. (Fischer-cuvette) Herstellungsbeispiel 3Production Example 3

2-(4-Methylphenyl)-1 H-benz|e][1,4)oxazüpin-5on 20 (R = 4-CH3-C6H4- In Formel I)2,69g (0,01 mol) 2-Amlnobenzoesäure-(4-methylphenacylester) 12 werden in 10g Polyphosphorsäure 2 h auf 1OA0C erhitzt undanschließend in 150ml kaltes Wasser gegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, 30min mit 100ml gesättigter2- (4-methylphenyl) -1 H-benz | e] [1,4) oxazüpin-5one 20 (R = 4-CH 3 -C 6 H 4 - in formula I) 2,69g (0,01 mol) 2-Aminobenzoic acid (4-methylphenacyl ester) 12 is heated in 10 g of polyphosphoric acid for 2 h at 1 OA 0 C and then poured into 150 ml of cold water. The precipitate is filtered off, 30min with 100ml saturated

Natriumhydrogenkarbonatlösung gerührt, abfiltriert, neutralgewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.Sodium hydrogen carbonate solution stirred, filtered off, washed neutral, dried and recrystallized from ethanol. Ausbeute: 2,33g (93% d. Th.) gelbe KristalleYield: 2.33 g (93% of theory) of yellow crystals

Fp. 263-266,50CMp 263-266.5 0 C

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:In an analogous manner, the following compounds were prepared:

2-Phenyl-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on21(R = C6Hs-In Formel I)2-phenyl-1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-on21 (R = C 6 Hs-In Formula I)

Aus Verbindung 11 in 77% Ausbeute.From compound 11 in 77% yield. Fp. 271-2750C (Ethanol)Mp. 271-275 0 C (ethanol)

2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benz[e][1,4)oxazepin-5-on22(R = 4-CH3O-C6H4-In Formel I)2- (4-methoxyphenyl) -1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-on22 (R = 4-CH 3 OC 6 H 4 -In formula I)

Aus Verbindung 13 in 75% Ausbeute.From compound 13 in 75% yield. Fp. 281-2840C (Ethanol)Mp. 281-284 0 C (ethanol)

2-(4-Hydroxyphenyl)-1 H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on(R = 4-HO-C6H4- in Formel I)2- (4-hydroxyphenyl) -1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-one (R = 4-HO-C 6 H 4 - in formula I)

Aus Verbindung 14 In 64% Ausbeute.From compound 14 in 64% yield.

Fp. 306-309°C (Aceton)2-(4-Phenvlphenyl)-1H-benz[e](1,4)oxazepin-5-on24(R = 4-C6K-C6H4- in Formel I)M.p. 306-309 ° C (acetone) 2- (4-phenylphenyl) -1H-benz [e] (1,4) oxazepin-5-one 24 (R = 4-C 6 KC 6 H 4 - in formula I)

Aus Vorbindung 15 in 77% Ausbeute.From precursor 15 in 77% yield. Fp. 298-305°C (Ethanol)Mp 298-305 ° C (ethanol)

2-(4-Bromphenyl)-1H-benz(e)H,4loxazepin-5-on25{R = 4-Br-C6H4- in Formel I)2- (4-bromophenyl) -1H-benz (e) H, 4-oxazepin-5-one 25 {R = 4-Br-C 6 H 4 - in formula I)

Aus Verbindung 16 in 75% Ausbeute.From compound 16 in 75% yield. Fp. 297-300°C (Ethanol)Mp 297-300 ° C (ethanol)

2-(3,4-Dichlorphenyl)-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5on26(R = 3,4-CIr-C6H3- In Formel I)2- (3,4-dichlorophenyl) -1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5on26 (R = 3,4-CIR-C 6 H 3 - In formula I)

Aus Verbindung 17 in 72% Ausbeute.From compound 17 in 72% yield. Fp. 265-2700C (Ethanol)Mp 265-270 0 C (ethanol)

2-(ß-Naphthyl)-1H-benz[e][1,4]oxazepin-5-on27(R = p-Naphthyl in Formel I)2- (β-naphthyl) -1H-benz [e] [1,4] oxazepine-5-one27 (R = p-naphthyl in formula I)

Aus Verbindung 18 in 69% Ausbeute.From compound 18 in 69% yield. Fp. 263-2670C (Ethanol)Mp. 263-267 0 C (ethanol)

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-substituierter1H-Benz-[e][1,4]oxazepin-E-on der allgemeinen Formel I,1. A process for preparing novel 2-substituted-1H-benz [e] [1,4] oxazepine-E-on of the general formula I, O.O. H RMR worin R einen Alkylrest oder einen Aryl rest, gegebenenfalls substituiert, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daßwherein R is an alkyl radical or an aryl radical, optionally substituted, characterized in that 2-Nitrobenzoesäureacylester der allgemeinen Formel II, OO2-Nitrobenzoesäureacylester of the general formula II, OO ' Q "'Q' G-O-CHp-C-RG-O-CHp-C-R
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103086996A (en) * 2013-01-25 2013-05-08 西北农林科技大学农药研究所 Benzoxazepin antibiotic and preparation method thereof
CN106810508A (en) * 2017-01-05 2017-06-09 浙江农林大学暨阳学院 A kind of method that iron catalysis multi-component reaction synthesizes benzo [1,4] oxygen azatropylidene compound

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CN106810508B (en) * 2017-01-05 2019-12-10 浙江农林大学暨阳学院 Method for synthesizing benzo [1,4] -oxazepine compound by iron-catalyzed multi-component reaction

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