DE1470370C3 - Basically substituted pseudoindoles and a process for their preparation - Google Patents
Basically substituted pseudoindoles and a process for their preparationInfo
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Description
CH3 CH 3
A —NON
in der R1, R2 und A gemäß Anspruch 1 definiert sind, sowie von ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IIin which R 1 , R 2 and A are defined according to claim 1, and of their physiologically tolerable acid addition salts, characterized in that a phenylhydrazone of the general formula II is used in a manner known per se
in der R1, R2 und A die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines ammoniakabspaltenden Kondensationsmittels cyclisiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.in which R 1 , R 2 and A have the meanings given, cyclized in the presence of an ammonia-releasing condensing agent and, if desired, the compound obtained is converted into a physiologically acceptable acid addition salt by customary methods.
Die Erfindung betrifft neue, basisch substituierte Pseudoindole der allgemeinen Formel IThe invention relates to new, basic substituted pseudoindoles of the general formula I.
A-NON
sehen oder organischen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.see or organic acids and a process for their preparation.
In der obigen Formel bedeutet R1 die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Piperidino- oder Pyrrolidinoring und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.In the above formula, R 1 denotes the methyl or ethyl group, R 2 denotes a lower alkyl group or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom in between denotes the piperidino or pyrrolidino ring and A denotes a divalent aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 3 carbon atoms.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise durch Cyclisierung eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel IIThe new compounds are produced in a manner known per se by cyclizing a phenylhydrazone of the general formula II
in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Piperidino- oder Pyrrolidinoring und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.in which R 1 denotes the methyl or ethyl group, R 2 denotes a lower alkyl group or R 1 and R 2 together with the intermediate nitrogen atom denotes the piperidino or pyrrolidino ring and A denotes a divalent aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 3 carbon atoms and their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pseudoindolen der allgemeinen Formel I2. Process for the preparation of basic substituted pseudoindoles of the general formula I.
NH-NNH-N
in der R1, R2 und A die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines ammoniakabspaltenden Kondensationsmittels erhalten.in which R 1 , R 2 and A have the meanings given above, obtained in the presence of an ammonia-releasing condensing agent.
Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 16O0C, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als Kondensationsmittel, welche die Ammoniakabspaltung bewirken, kommen Bortrifluorid oder saure Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Polyphosphorsäure oder Zinkchlorid, oder Schwermetallhalogenide, wie Kupfer(I)-chlorid, Nickelchlorid oder Eisen(II)-chlorid, in Frage. Als Lösungsmittel werden zweckmäßig polare Lösungsmittel, wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Butanol, Glykole oder niedere Fettsäuren, wie Essigsäure, eingesetzt. Bei Verwendung nichtpolarer Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, liegen die Ausbeuten niedriger.The cyclization is carried out at temperatures between 50 and 180 0 C, preferably at temperatures between 80 and 16O 0 C, optionally in the presence of an organic solvent. Boron trifluoride or acidic catalysts, such as sulfuric acid, hydrohalic acids, polyphosphoric acid or zinc chloride, or heavy metal halides, such as copper (I) chloride, nickel chloride or iron (II) chloride, can be used as condensation agents that cause ammonia to be split off. Polar solvents, such as alcohols, for example methanol, ethanol or butanol, glycols or lower fatty acids, such as acetic acid, are expediently used as solvents. If non-polar solvents such as chloroform or benzene are used, the yields are lower.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylhydrazone der Formel II werden nach üblichen Methoden, beispielsweise gemäß Houben—Weyl, Meth. d. Org. Chem., Bd. VII, Teil I, S. 461 ff. (1954), hergestellt. So erhält man z. B. l-Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4)-phenylhydrazon auf folgende Weise:The phenylhydrazones of the formula II used as starting materials are prepared by customary methods, for example according to Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem., Vol. VII, Part I, pp. 461 ff. (1954). So you get z. B. l-Dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone in the following way:
120,0 g 1 - Dimethylamine - 3 - phenyl - pen tan on - (4) werden in 200 ecm Toluol gelöst, mit 64,0 g Phenylhydrazin versetzt und nach Zugabe von 1 ecm gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Äther 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei in einem Wasserabscheider die berechnete Menge Wasser abgetrennt wird. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert: Kp.o,o7 = 177 bis 179° C, F. = 60° C, Ausbeute: 89% der Theorie.120.0 g 1 - Dimethylamine - 3 - phenyl - pen tan on - (4) are dissolved in 200 ecm of toluene, 64.0 g of phenylhydrazine are added and, after the addition of 1 ecm, more saturated Solution of hydrogen chloride in ether refluxed for 2 to 3 hours, being in a Water separator the calculated amount of water is separated. After the solvent has been distilled off the residue is fractionated in vacuo: boiling point, o7 = 177 to 179 ° C, melting point = 60 ° C, yield: 89% the theory.
Nach dem gleichen Verfahren wurde unter anderen das folgende Phenylhydrazon der Formel II erhalten:The following phenylhydrazone of the formula II, among others, was obtained by the same process:
R1 R2 R 1 R 2
Kp. 0CBp. 0 C
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorgani-CH3 CH3 -CH2-CH- 168—172/0,05 mm Hgtheir physiologically acceptable salts with inorganic-CH 3 CH 3 -CH 2 -CH- 168-172 / 0.05 mm Hg
CH3 CH 3
Die übrigen Phenylhydrazone wurden nicht gereinigt, sondern als Rohprodukte eingesetzt. Die zu ihrerThe remaining phenylhydrazones were not purified, but used as crude products. To hers
Herstellung benötigten Aminoketone der FormelProduction required aminoketones of the formula
CH3-C-CH-A-NCH 3 -C-CH-AN
sind entweder literaturbekannt oder können nach den üblichen Methoden, beispielsweise gemäß W. W i 1 s ο n, J. Chem. Soc. 1952, S. 6 bis 9, erhalten werden. Nach dieser Methode wurden beispielsweise folgende Aminoketone hergestellt:are either known from the literature or can by the customary methods, for example according to W. W i 1 s o n, J. Chem. Soc. 1952, pp. 6 to 9, obtained will. The following amino ketones, for example, were produced using this method:
(CH2J5-(CH 2 J 5 -
CH,CH,
CH,CH,
-(CH2J4-- (CH 2 J 4 -
-(CH2J2-- (CH 2 J 2 -
-(CH2J3 - (CH 2 J 3
-(CH2J2 - (CH 2 J 2
Kp. C/mm HgBp. C / mm Hg
127—29/0,15 102—08/0,15 108—11/0,3127-29 / 0.15 102-08 / 0.15 108-11 / 0.3
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Weinsäure in Betracht.The compounds of the formula I obtained according to the process can, if desired, be converted into their physiological compatible acid addition salts are converted with inorganic or organic acids. Examples of these are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, Benzoic acid, salicylic acid, citric acid and tartaric acid into consideration.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie analgetisch, sie sind dabei den durch die belgische Patentschrift 595 038 vorbekannten Substanzen in dieser Wirkungsweise eindeutig überlegen.The new compounds have valuable therapeutic properties, in particular they have an analgesic effect, they are the substances previously known from Belgian patent 595 038 in this Clearly superior in mode of action.
Die SubstanzenThe substances
A = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-dimethylamino-A = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - dimethylamino-
äthylj-pseudoindol-hydrochlorid, B = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-dimethylamino-ethyl pseudoindole hydrochloride, B = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - dimethylamino-
/ϊ-methyl-äthylj-pseudoindol-/ ϊ-methyl-ethylj-pseudoindole-
hydrochlorid,
C = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-methyläthyl-hydrochloride,
C = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - methylethyl-
aminoäthylj-pseudoindol-hydrochlorid, D = 2-Methyl-3-phenyl-3-(ß-methyl-isoamyl-aminoethyl pseudoindole hydrochloride, D = 2-methyl-3-phenyl-3- (ß-methyl-isoamyl-
aminoäthylj-pseudoindol-methansulfonat, E = 2-Methyl-3-phenyl-3-(j9-methyl-isopropyl-aminoethyl pseudoindole methanesulfonate, E = 2-methyl-3-phenyl-3- (j9-methyl-isopropyl-
aminoäthylj-pseudoindol-hydrochlorid, F = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-methyl-butyl-aminoethyl pseudoindole hydrochloride, F = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - methyl-butyl-
aminoäthylj-pseudoindol-aminoethyl pseudoindole
hydrogenmaleinat,
G = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/S-methyl-isobutyl-hydrogen maleate,
G = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ S-methyl-isobutyl-
aminoäthylj-pseudoindol-hydrochlorid, H = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-diäthylamino-aminoäthylj-pseudoindole hydrochloride, H = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - diethylamino-
äthylj-pseudoindol-hydrochlorid, I = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-piperidinoäthylJ-ethyl pseudoindole hydrochloride, I = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - piperidinoäthylJ-
pseudoindol-hydrochlorid, J = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-pyrrolidinoäthylJ-pseudoindole hydrochloride, J = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - pyrrolidinoethylJ-
pseudoindol-hydrochloridpseudoindole hydrochloride
und die Substanzen, die durch die belgische Patentschrift 595 038 vorbekannt und mit den vorstehend genannten Substanzen verwandt sind,and the substances identified by the Belgian patent 595 038 are already known and related to the substances mentioned above,
K = l-(l-MethyI-2-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenylindol-hydrochlorid, K = l- (l-methyl-2-dimethylaminoethyl) -2-methyl-3-phenylindole hydrochloride,
L = l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthyl)-3-phenylindol-hydrochlorid, L = l- (l-methyl-2-dimethylaminoethyl) -3-phenylindole hydrochloride,
M = l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthylJ-S-methyl-i-phenylindol-hydrochlorid M = 1- (1-methyl-2-dimethylaminoethylJ-S-methyl-i-phenylindole hydrochloride
wurden mit der Methode nach Reinhard— d e B e e r (Burn, Biological Standardization, 2. ed. Oxford University Press) auf ihre analgetische Wirkung geprüft. Dabei wurden die Substanzen peroral an je 10 Mäuse pro Dosis gegeben. Eine analgetische Wirkung ist daran erkennbar, daß die Anzahl der auf den Schwanz der Mäuse applizierten elektrischen Reizimpulse bis zur Reaktion der Maus (kurzes Piepsen) erhöht wird (Erhöhung der Reizschwelle). Die Wirkung wird als prozentuale Zunahme der Reizschwelle ermittelt. Aus der Darstellung der Dosis-Wirkungsbeziehungen in einem semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED100, d. h. die Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100% bewirkt, graphisch ermittelt (Tabelle, Spalte 2).were tested for their analgesic effect using the Reinhard de Berer method (Burn, Biological Standardization, 2nd ed. Oxford University Press). The substances were given orally to 10 mice per dose. An analgesic effect can be recognized from the fact that the number of electrical stimulation impulses applied to the tail of the mice is increased until the mouse reacts (short beeping) (increasing the stimulus threshold). The effect is determined as a percentage increase in the stimulus threshold. The ED 100 , ie the dose which causes an increase in the stimulus threshold by 100%, was determined graphically from the representation of the dose-effect relationships in a semilogarithmic coordinate system (table, column 2).
Weiterhin wurde die akute Toxizität an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Jede Substanz wurde mit 3 bis 4 Dosen appliziert und die innerhalb von 3 Tagen ad exitum gekommenen Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung der Ergebnisse im Wahrscheinlichkeitsnetz wurde die LD50, d.h. die Dosis die 50% der Tiere tötet, bestimmt (Spalte 3 der Tabelle).The acute toxicity in mice was also determined. 10 animals were used per dose. Each substance was applied in 3 to 4 doses and the animals that died within 3 days were determined. The LD 50 , ie the dose which kills 50% of the animals, was determined from the graphical representation of the results in the probability grid (column 3 of the table).
Der Quotient aus LD50 und ED100 ist ein Maß für die therapeutische Sicherheit. Er gibt an, um wievielmal die Substanzen höher als die analgetische Dosis dosiert werden können, ehe bei gleicher Applikationsform eine mittlere letale Wirkung auftritt (Spalte 4 der Tabelle).The quotient of LD 50 and ED 100 is a measure of therapeutic safety. It indicates how many times the substances can be dosed higher than the analgesic dose before a mean lethal effect occurs with the same application form (column 4 of the table).
Die nachfolgende Tabelle enthält die dabei gefundenen Werte:The following table contains the values found:
Wie die Tabelle zeigt, sind die Quotienten LD50/ED100 der Substanzen A bis J größer als die der Substanzen K bis M.As the table shows, the quotients LD 50 / ED 100 of substances A to J are greater than those of substances K to M.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Beispiel 1
2-Methyl-3-phenyl-3-(ß-piperidinoäthyl)-pseudoindolexample 1
2-methyl-3-phenyl-3- (ß-piperidinoethyl) pseudoindole
89,0 g rohes Phenylhydrazon des 1-Piperidino-3-phenyl-pentanon-(4) werden in 120,0 g Eisessig gelöst und unter Kühlung mit 115,0 g Bortrifluorid-89.0 g of crude phenylhydrazone des 1-piperidino-3-phenyl-pentanone- (4) are dissolved in 120.0 g of glacial acetic acid and, while cooling, with 115.0 g of boron trifluoride
ätherat, verdünnt mit der gleichen Menge Eisessig, versetzt. Anschließend wird der Reaktionsansatzetherate, diluted with the same amount of glacial acetic acid, added. Then the reaction mixture
2 Stunden im Wasserbad auf 900C erhitzt. Man destilliert dann die flüchtigen Bestandteile im Wasserstrahlvakuum ab, macht den Rückstand mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung alkalisch, nimmt die organische Schicht in Äther auf, trennt die ätherische Lösung ab und trocknet sie mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels fraktioniert man das Rohprodukt im Vakuum und erhält 25,0 g 2 - Methyl - 3 - phenyl -3-(Ii- piperidinoäthyl)-pseudoindol vom Kp.o04. = 170 bis 173°C. Heated to 90 ° C. in a water bath for 2 hours. The volatile constituents are then distilled off in a water jet vacuum, the residue is made alkaline with 20% strength potassium carbonate solution, the organic layer is taken up in ether, the ethereal solution is separated off and dried with potassium carbonate. After the solvent has been distilled off, the crude product is fractionated in vacuo and 25.0 g of 2 - methyl - 3 - phenyl -3- (ipiperidinoethyl ) pseudoindole with a boiling point of 4 ° = 170 ° to 173 ° C. are obtained.
Zur Darstellung des Hydrochloride löst man die gereinigte Base in wasserfreiem Äther und fällt das Salz vorsichtig durch Zugabe von wasserfreier, ätherischer Salzsäure aus. Zur weiteren Reinigung kocht man das Salz mit Aceton aus und kristallisiert es aus Methanol/Äther um. F. = 243 bis 244° C.To prepare the hydrochloride, the purified base is dissolved in anhydrous ether and it is precipitated Salt carefully by adding anhydrous, essential hydrochloric acid. Boils for further cleaning the salt is extracted with acetone and it is recrystallized from methanol / ether. F. = 243 to 244 ° C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten: 2-Methyl-In the same way there was obtained: 2-methyl-
3 - phenyl - 3 - (β - pyrrolidinoäthyl) - pseudoindol vom Kp-o 22 = 182 bis 187° C (Hydrochlorid F. = 240 bis 244° C). -3 - phenyl - 3 - (β - pyrrolidinoethyl) - pseudoindole with bp 22 = 182 to 187 ° C (hydrochloride m.p. = 240 to 244 ° C). -
2-Methyl-3-phenyl-3-(/;-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/; - dimethylaminoethyl) pseudoindole
60,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon werden zusammen mit 30 ecm absolutem Äthanol bei einer Badtemperatur von 90 bis 1000C geschmolzen. In diese Schmelze trägt man 60,0 g wasserfreies Zinkchlorid ein, wobei die Temperatur auf 100° C ansteigt. Dann erwärmt man 5 Stunden im ölbad auf 15O0C. Die abgekühlte Reaktionsmasse wird zunächst mit 100 ecm Benzol und anschließend unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Benzolschicht wird mit 100 ecm Äther verdünnt und von der wäßrigen Schicht abgetrennt, anschließend mehrmals mit Wasser ausgewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 32,0 g 2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - dimethylaminoäthyl)-pseudoindol vom Kp.ou = 148 bis 152°C. Folgende Salze wurden hergestellt: Acetat, F. = 910C, Hydrochlorid, F. = 244 bis 245° C, Hydrobromid, F. = 23TC.60.0 g 1 - dimethylamino - 3 - phenyl - pentanone - (4) are phenylhydrazone melted together with 30 cc of absolute ethanol at a bath temperature of 90 to 100 0 C. 60.0 g of anhydrous zinc chloride are introduced into this melt, the temperature rising to 100.degree. Then heated for 5 hours in oil bath at 15O 0 C. The cooled reaction mass is added first with 100 cc of benzene and subsequently under ice-cooling with concentrated ammonia to alkaline reaction. The benzene layer is diluted with 100 ecm of ether and separated from the aqueous layer, then washed several times with water and dried with potassium carbonate. After the solvent has evaporated, the residue is distilled in vacuo. This gives 32.0 g of 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - dimethylaminoethyl) -pseudoindol from Kp ou = 148-152 ° C.. The following salts were prepared: acetate, F. = 91 0 C, hydrochloride, m.p. = 244-245 ° C, hydrobromide, F. = 23TC.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
2-Methyl-3-phenyl-3-(/i-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ i-dimethylaminoethyl) pseudoindole
100,0 g Phenylhydrazon des 1-Dimethylamino-3-phenylpentanon-(4) werden in der gleichen Menge Eisessig gelöst, dann fügt man ein Gemisch von 200,0 g konzentrierter Schwefelsäure und 470,0 g Eisessig hinzu. Man erwärmt 5 Stunden auf 1000C, engt im Wasserstrahl vakuum auf die Hälfte des Volumens ein und gibt unter Kühlung Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion hinzu. Die freigesetzte Base äthert man aus und fraktioniert nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 25,0 g. Kp.0-1 = 148 bis 1520C.100.0 g of phenylhydrazone of 1-dimethylamino-3-phenylpentanone- (4) are dissolved in the same amount of glacial acetic acid, then a mixture of 200.0 g of concentrated sulfuric acid and 470.0 g of glacial acetic acid is added. It is heated for 5 hours at 100 0 C, concentrated in a water jet vacuum to half the volume and is added until an alkaline reaction under cooling potassium carbonate. The released base is etherified and, after the solvent has been distilled off, fractionated in vacuo. The yield is 25.0 g. Kp. 0-1 = 148 to 152 0 C.
In gleicher Weise wurde hergestellt 2-Methyl-3 - phenyl - 3 - (β - diäthy laminoäthy 1) - pseudoindol vom Kp'on = 152 bis 153°C, dessen Hydrochlorid bei 208° C schmilzt.In the same way, 2-methyl-3 - phenyl - 3 - (β - diethy laminoäthy 1) - pseudoindole with a bp = 152 to 153 ° C, the hydrochloride melts at 208 ° C.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/7-dimethylaminoäthy!)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ 7-dimethylaminoethy!) - pseudoindole
Zu 100g Polyphosphorsäure gibt man bei 70'C portionsweise unter Rühren 50 g 1-Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4)-phenylhydrazon, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Anschließend rührt man noch 2 Stunden bei 140° C nach, läßt abkühlen, zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und erwärmt so lange auf 1000C, bis das Umsetzungsprodukt gelöst ist. Die saure Lösung alkalisiert man unter Kühlung mit Natronlauge und schüttelt die abgeschiedene Base mit Äther aus. Dann wird, wie im Beispiel 2 angegeben, weiter gearbeitet.50 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone are added in portions to 100 g of polyphosphoric acid at 70 ° C. with stirring, the temperature rising slightly. Is then stirred for 2 hours at 140 ° C according to, allowed to cool, the reaction mixture is decomposed with water, and so long heated to 100 0 C, is released to the reaction product. The acidic solution is made alkaline while cooling with sodium hydroxide solution and the base which has separated out is shaken out with ether. Then, as indicated in Example 2, work is continued.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/-dimethylaminopropyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ - dimethylaminopropyl) pseudoindole
95,0 g nicht gereinigtes Phenylhydrazon des 1-Dimethylamino-4-phenyl-hexanons-(5) werden mit 60 ml Äthanol und 100,0 g wasserfreiem Zinkchlorid 5 Stunden im ölbad auf 150 bis 1600C erhitzt. Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf und erhält 41,0g 2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - (/ - dimethylaminopropyl)-pseudoindol vom Kp.006 = 165 bis 1690C.95.0 g of the unpurified phenylhydrazone 1-dimethylamino-4-phenyl-hexanons- (5) are heated with 60 ml of ethanol and 100.0 g of anhydrous zinc chloride 5 hours in oil bath at 150 to 160 0 C. One operates as described in Example 2, and obtains 41,0g 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - (/ - dimethylaminopropyl) -pseudoindol, bp = 006 165-169 0 C..
Hydrochlorid F. 214 bis 215°C (Methanol/Äther).Hydrochloride mp 214 to 215 ° C (methanol / ether).
2-Methyl-3-phenyl-3-(/i-dimethylamino-fi-methyl-2-methyl-3-phenyl-3 - (/ i-dimethylamino-fi-methyl-
äthyl)-pseudoindol und 2-Methyl-3-phenyl-3-(/*-dimethylamino-/i-methyl-äthyl)-pseudoindol ethyl) -pseudoindole and 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ * - dimethylamino- / i-methyl-ethyl) -pseudoindole
a) Aus 30,0 g eines Gemisches der Phenylhydrazone von 2-Dimethylamino-4-phenyl-hexanon-(5) und von 1 - Dimethylamino - 2 - methyl - 3 - phenyl - pentanon-(4) lassen sich in derselben Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, 12,0 g eines Gemisches der beiden obengenannten Verbindungen vom Kp.o 07 = 148 bis 155° C gewinnen. Zur Trennung in die beiden Komponenten nimmt man das Destillat im Petroläther auf und erhält beim Abkühlen 6 g des einen Isomeren, F. = 98 bis 99° C, dessen Hydrochlorid bei 234° C schmilzt (aus Essigester/Methanol).a) From 30.0 g of a mixture of the phenylhydrazones of 2-dimethylamino-4-phenyl-hexanone- (5) and of 1-dimethylamino-2-methyl-3-phenyl-pentanone- (4) can be in the same way, As described in Example 2, 12.0 g of a mixture of the two above-mentioned compounds with a boiling point of o 07 = 148 to 155 ° C. are obtained. To separate the two components, the distillate is taken up in petroleum ether and, on cooling, 6 g of one isomer, mp = 98 to 99 ° C., the hydrochloride of which melts at 234 ° C. (from ethyl acetate / methanol).
b) Die Petroläthermutterlauge von a) befreit man vom Lösungsmittel und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Die Fraktion vom Kp.0>11 = 152 bis 158° C trennt man ab und isoliert durch weiteres Kristallisieren aus Petroläther in der Kälte das restliche Isomere vom F. = 98 bis 99° C. Die Mutterlauge von der letzten Kristallisation dampft man ein und löst das zurückbleibende öl in Äther. Mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des zweiten Isomeren ausgefällt, das bei 1900C schmilzt. Es konnte noch nicht geklärt werden, welche der beiden oben angeführten Formeln den Isomeren a) und b) entsprechen.b) The petroleum ether mother liquor from a) is freed from the solvent and the residue is fractionated in vacuo. The fraction with a boiling point of 0> 11 = 152 to 158 ° C. is separated off and the remaining isomer is isolated by further crystallization from petroleum ether in the cold. The mother liquor from the last crystallization is evaporated and dissolves the remaining oil in ether. The hydrochloride of the second isomer, which melts at 190 ° C., is precipitated with ethereal hydrochloric acid. It has not yet been possible to clarify which of the two formulas given above correspond to isomers a) and b).
2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-methyl-isopropylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - methyl-isopropylaminoethyl) -pseudoindole
Diese Verbindung wird analog Beispiel 2 aus dem 1 - Methyl - isopropyl - amino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon hergestellt. Ausbeute 64% der Theorie. Kp.p,15 148° C; Hydrochlorid F. 198 bis 200° C (Acetessigester/Isopropanol).This compound is prepared analogously to Example 2 from 1 - methyl - isopropyl - amino - 3 - phenyl - pentanone - (4) - phenylhydrazone. Yield 64% of theory. Kp p, 15 148 ° C. Hydrochloride mp 198 to 200 ° C (acetoacetic ester / isopropanol).
2-Methyl-3-phenyl-3-(f/-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3- (f / -dimethylaminoethyl) pseudoindole
300 g Polyphosphatester (nach Schramm und Mitarbeiter, Angew. Chem. 74, S. 55 [1962] hergestellt) und 60 g Phenylhydrazon des 1 -Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4) werden in 100 ml Chloroform 45 Minuten auf 80 bis 900C Außentemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 500 ml Wasser, gibt Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion hinzu, schüttelt mit Äther aus und trennt die Ätherlösung ab, welche man über Kaliumcarbonat trocknet. Der nach dem Vertreiben des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 35 g Base vom Kp.ol 147 bis 149'5C.300 g of polyphosphate ester (prepared according to Schramm and coworkers, Angew. Chem. 74, p. 55 [1962]) and 60 g of phenylhydrazone of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) are heated to 80 minutes in 100 ml of chloroform heated to 90 0 C outside temperature. After cooling, it is diluted with 500 ml of water, ammonia is added until the reaction is alkaline, shaken out with ether and the ether solution is separated off, which is dried over potassium carbonate. The residue remaining after the solvent has been driven off is distilled in vacuo. This gives 35 g Base, bp. 147 to 149 ol '5 C.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/)-methyläthylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/) - methylethylaminoethyl) pseudoindole
a)- 65,5 g 1 -(Methyläthylamino)-3-phenyl-pcntanon-(4) vom Kp.12 1430C werden mit 32 g Phenylhydrazin in 100 ml wasserfreiem Toluol und einer Messerspitze Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Nach Abscheidung der berechneten Menge Wasser dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. F. 67° C.a) 65.5 g of 1 - (methylethylamino) -3-phenyl-pcntanon- (4) with a boiling point of 12 143 0 C are refluxed with 32 g of phenylhydrazine in 100 ml of anhydrous toluene and a knife tip of toluene sulfonic acid on a water separator. After the calculated amount of water has been separated off, it is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. 67 ° C.
b) 80 g 1 - (Methyläthylamino) - 3 - phenyl - pentanon(4)-phenylhydrazon vom Schmelzpunkt 67° C erhitzt man mit 80 ml absolutem Äthanol und 160 g wasserfreiem Zinkchlorid 6 Stunden bei 110 bis 115° C Badtemperatur. Dann zersetzt man vorsichtig mit konz. Arrffhoniak, fügt Äther hinzu und trennt die Schichten. Die mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknete Ätherschicht dampft man ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 30 g des gewünschten Pseudoindols vom Kp.O2 = 142 bis 145° C.b) 80 g of 1 - (methylethylamino) -3-phenyl-pentanone (4) -phenylhydrazone with a melting point of 67 ° C are heated with 80 ml of absolute ethanol and 160 g of anhydrous zinc chloride for 6 hours at a bath temperature of 110 to 115 ° C. Then carefully decompose with conc. Arrffhoniak, add ether and separate the layers. The ether layer, dried with anhydrous potassium carbonate, is evaporated and the residue is distilled. 30 g of the desired pseudoindole with a b.p. O2 = 142 to 145 ° C. are obtained.
Hydrochlorid: F. = 2250C (Methanol/Essigester).Hydrochloride: m.p. = 225 ° C. (methanol / ethyl acetate).
Bei spi el 10At game 10
2-Methyl-3-phenyl-3-(/;-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/; - dimethylaminoethyl) pseudoindole
44,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon löst man in 80 ml Eisessig und leitet unter Rühren 15 Minuten lang einen mäßigen Strom Salzsäuregas ein, wobei Erwärmung eintritt. Durch Kühlen hält man die Temperatur bei 40 bis 50° C. Anschließend rührt man ohne weitere Kühlung 3 Stunden lang weiter, läßt 15 Stunden stehen, gießt den Reaktionsansatz in Wasser und schüttelt zweimal mit 50 ml Äther aus. Die saure, wäßrige Lösung macht man mit Natronlauge alkalisch und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert. Er geht bei 0,1 mm und 146 bis 147° C über. Die Ausbeute beträgt 25 g.44.0 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone it is dissolved in 80 ml of glacial acetic acid and a moderate current is passed while stirring for 15 minutes Hydrochloric acid gas, with heating occurring. The temperature is kept at 40 to 50 ° C by cooling. The mixture is then stirred for a further 3 hours without further cooling, left to stand for 15 hours and the poured Reaction in water and shaken out twice with 50 ml of ether. The acidic, aqueous solution one makes alkaline with caustic soda and absorbs the separated oil in ether. The ethereal solution is washed with water and dried. The residue remaining after evaporation of the ether is distilled. It goes over at 0.1 mm and 146 to 147 ° C. The yield is 25 g.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/^-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ ^ - dimethylaminoethyl) pseudoindole
25,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon und 25,0 g Kupfer(I)-chlorid erhitzt man in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang unter Rühren im ölbad von 110°C. Nach dem Erkalten gibt man Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zu und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Der nach dem Vertreiben des Äther verbleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 13 g des Pseudoindolderivates vom Kp.ol 146°C, dessen Hydrobromid bei 23ΓC schmilzt.25.0 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone and 25.0 g of copper (I) chloride are heated in 50 ml of ethanol for 6 hours with stirring in an oil bath at 110 ° C. After cooling, ammonia is added until an alkaline reaction occurs and the separated oil is absorbed in ether. The residue remaining after the ether has been driven off is distilled. This gives 13 g of Pseudoindolderivates from Kp. Ol, melts 146 ° C whose hydrobromide in 23ΓC.
Wurde an Stelle von Kupfer(I)-chlorid dieselbeIt became the same in place of copper (I) chloride
Menge Eisen(II)-chlorid eingesetzt und die Reaktion wie vorstehend beschrieben durchgeführt, jedoch mitAmount of iron (II) chloride used and the reaction carried out as described above, but with
ίο Äthylenglykol als Reaktionsmedium, so wurden 12 g des Pseudoindols erhalten.ίο ethylene glycol as the reaction medium, so were 12 g of the pseudoindole.
2-Methyl-3-phenyl-"5 3-[/Hmethyl-butyl-ammo)-äthyl]-pseudoindol2-methyl-3-phenyl- " 5 3 - [/ Hmethyl-butyl-ammo) ethyl] pseudoindole
a) 40 g 1 - (Methyl - butylamino) - 3 - phenyl - pentanon-^) vom Kp.0,08 1070C löst man in 100 ml Toluol, gibt 20,7 g Phenylhydrazin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zu, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß am Wasser-^ abscheider und dampft dann das Lösungsmittel, ab. Das Phenylhydrazonderivat wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 53 g. Schmelzpunkt: 740C.a) 40 g of 1- (methyl-butylamino) -3-phenyl-pentanone- ^) with a boiling point of 0.08 107 0 C are dissolved in 100 ml of toluene, 20.7 g of phenylhydrazine and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are added to, heated for 2 hours under reflux on a water separator and then the solvent evaporated. The phenylhydrazone derivative is recrystallized from ethanol. Yield 53g. Melting point: 74 0 C.
b) Zu 50 g so erhaltenem Phenylhydrazon in 50 ml Äthanol gibt man 100 g wasserfreies Zinkchlorid, wobei Erwärmung eintritt. Man erhitzt noch 4 Stunden im Ölbad von HO0C. Nach dem Abkühlen zersetzt man durch Zugabe von Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion, nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 32 g eines gelben Öls vom Kp.0,2 158° C, dessen Hydrogenmaleinat bei 125 bis 1260C unter Zersetzung schmilzt.b) 100 g of anhydrous zinc chloride are added to 50 g of phenylhydrazone obtained in this way in 50 ml of ethanol, with heating occurring. The mixture is heated for a further 4 hours in an oil bath of HO 0 C. After cooling, it is decomposed by adding ammonia until an alkaline reaction occurs, the separated oil is taken up in ether, the solution is washed with water and dried. The residue remaining after the ether has been driven off is distilled. This gives 32 g of a yellow oil, bp. 0, 2 158 ° C, the hydrogen maleate melts at 125 to 126 0 C with decomposition.
2-Methyl-3-phenyl-3-[/Hmethyl-tert.-butylamino)-äthyl]-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - [/ Hmethyl-tert-butylamino) ethyl] pseudoindole
a) 60 g 1 - (Methyl - tert. - butylamino) - 3 - phenylpentanon-(4) vom Kp.oo8 116°C in 150ml Toluol, 32,5 g Phenylhydrazin und 0,5 g p-Toluolsulfosäure erhitzt man 2 Stunden am Wasserabscheider, verjagt dann das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 72 g des Phenylhydrazonderivates vom Schmelzpunkt 810C.a) 60 g of 1- (methyl-tert-butylamino) -3-phenylpentanone- (4) with a boiling point of 116 ° C in 150 ml of toluene, 32.5 g of phenylhydrazine and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are heated for 2 hours on the water separator, then expels the solvent and recrystallizes the residue from ethanol. 72 g of the phenylhydrazone derivative with a melting point of 81 ° C. are obtained.
b) 70 g der obigen Verbindung löst man in 70 ml wasserfreiem Äthanol, gibt 140 g wasserfreies Zinkchlorid zu und erwärmt unter Rühren im Ölbad von HO0C. Nach dem Abkühlen, Zersetzen mit Ammoniak, Aufnehmen des Öls in Äther und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Man erhält 40 g des Pseudoindolderivates vom Kp.Oil 161°C. Schmelzpunkt 94° C.b) 70 g of the above compound are dissolved in 70 ml of anhydrous ethanol, 140 g of anhydrous zinc chloride are added and the mixture is heated to HO 0 C while stirring in an oil bath. After cooling, decomposition with ammonia, the oil is taken up in ether and the solvent is evaporated the residue is distilled. 40 g of the pseudoindole derivative with a boiling point oil of 161 ° C. are obtained. Melting point 94 ° C.
2-Methyl-3-phenyl-3-[ß-(methyl-isobutyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3- [ß- (methyl-isobutyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus 1 - (Methyl - isobutylamino) - 3 - phenyl - pentanon - (4) vom Kp.u 159 bis 160° C das Phenylhydrazon her.a) is prepared as described in Example 10, from 1 - (methyl - isobutylamino) - 3 - phenyl - pentanone - (4), bp 159-160 ° C and the phenylhydrazone forth..
b) 40 g des rohen Phenylhydrazons werden in 40 ml wasserfreiem Äthanol und mit 80 g Zinkchlorid 5 Stunden im Ölbad von 1100C erhitzt, die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 15 beschrieben. Man erhält 32 g des Pseudoindolderivates vom Kp-o.o5 = 151 bis 152° C, dessen Hydrochlorid nachb) 40 g of the crude phenylhydrazone are heated in 40 ml of anhydrous ethanol and with 80 g of zinc chloride in an oil bath at 110 ° C. for 5 hours; 32 g of the pseudoindole derivative of bp-o.o5 = 151 to 152 ° C, the hydrochloride of which is obtained
409 641/11409 641/11
dem Umkristallisieren aus Essigester/Methanol bei 223° C schmilzt.recrystallization from ethyl acetate / methanol at 223 ° C melts.
2-Methyl-3-phenyl-2-methyl-3-phenyl-
3-[/Hmethyl-isoamyl-amino)-äthyl]-pseudoindol3 - [/ Hmethyl-isoamyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt in derselben Weise, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus l-(Methyl-isoamylamino)-3-phenyl-pentanon-(4) vom Kp.n 169 bis 17O0C das Phenylhydrazon her.a) If, in the same manner as described in Example 10 from l- (methyl-isoamylamino) -3-phenyl-pentanone (4) from Kp. n 169 to 17O 0 C the phenylhydrazone forth.
b) 100 g des rohen Phenylhydrazons löst man in 80 ml Äthanol und fügt 200 g wasserfreies Zinkchlorid zu. Man erhitzt 4 Stunden im ölbad auf etwa 115° C Innentemperatur und arbeitet wie im Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 65 g des Pseudoindols vom Kp.002 158 bis 1600C, dessen Methansulfonat bei 173° C schmilzt.b) 100 g of the crude phenylhydrazone are dissolved in 80 ml of ethanol and 200 g of anhydrous zinc chloride are added. The mixture is heated for 4 hours in an oil bath to an internal temperature of about 115 ° C. and worked up as described in Example 11. This gives 65 g of Pseudoindols from Kp. 002158-160 0 C, its methanesulfonate melts at 173 ° C.
1010
2-Methyl-3-phenyl-3-[/Hmethyl-propyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-Methyl-3-phenyl-3 - [/ Hmethyl-propyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt in derselben Weise, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus l-(Methyl-propylamino)-3-phenyl-pentanön-(4) vom Kp.2O 159 bis 161°C das Phenylhydrazon her, das aus Äthanol umkristallisiert, bei 79° C schmilzt.a) The phenylhydrazone is prepared in the same way as described in Example 10 from l- (methyl-propylamino) -3-phenyl-pentanon- (4) with a boiling point of 2O 159 to 161 ° C, which is recrystallized from ethanol, melts at 79 ° C.
b) 50 g des Phenylhydrazons löst man in 50 ml Äthanol und fügt 100 g wasserfreies Zinkchlorid zu, wobei Erwärmung eintritt. Man erhitzt noch 4 Stunden weiter auf etwa 1000C und arbeitet wie im Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 33 g des Pseudoindolderivates vom Kp.o08 1470C, dessen Hydrochlorid bei 217° C schmilzt.b) 50 g of the phenylhydrazone are dissolved in 50 ml of ethanol and 100 g of anhydrous zinc chloride are added, with heating occurring. The mixture is heated to about 100 ° C. for a further 4 hours and worked up as described in Example 11. This gives 33 g of Pseudoindolderivates from Kp. O08 147 0 C, the hydrochloride of which melts at 217 ° C.
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gemeinen Formel I1. Basic substituted
common formula I.
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