DE1470370B2 - Basically substituted pseudoindoles and a process for their preparation - Google Patents
Basically substituted pseudoindoles and a process for their preparationInfo
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Description
in der R1 die Methyl- oder Äthylgruppe, R2 eine niedere. Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Piperidino- oder Pyrrolidinoring und A einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.in which R 1 is the methyl or ethyl group, R 2 is a lower one. Alkyl group or R 1 and R 2 together with the intermediate nitrogen atom denotes the piperidino or pyrrolidino ring and A denotes a divalent aliphatic hydrocarbon radical with 2 to 3 carbon atoms and their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pseudoindolen der allgemeinen Formel I2. Process for the preparation of basic substituted pseudoindoles of the general formula I.
A-NAT
CH,CH,
in der R1, R2 und A gemäß Anspruch 1 definiert sind, sowie von ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel IIin which R 1 , R 2 and A are defined according to claim 1, and of their physiologically tolerable acid addition salts, characterized in that a phenylhydrazone of the general formula II is used in a manner known per se
CH-A-N (II)
I \CH-AN (II)
I \
c R2 c R 2
NH-NNH-N
in der R1, R2 und A die angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines ammoniakabspaltenden Kondensationsmittels cyclisiert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.in which R 1 , R 2 and A have the meanings given, cyclized in the presence of an ammonia-releasing condensing agent and, if desired, the compound obtained is converted into a physiologically acceptable acid addition salt by customary methods.
Die Erfindung betrifft neue, basisch substituierte Pseudoindole der allgemeinen Formel IThe invention relates to new, basic substituted pseudoindoles of the general formula I.
NH-NNH-N
A —NAT
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganiin der R1, R2 und A die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines ammoniakabspaltenden Kondensationsmittels erhalten.their physiologically acceptable salts with inorganic compounds in which R 1 , R 2 and A have the meanings given above, are obtained in the presence of an ammonia-releasing condensation agent.
Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 16O0C, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Als Kondensationsmittel, welche die Ammoniakabspaltung bewirken, kommen Bortrifluorid oder saure Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Polyphosphorsäure oder Zinkchlorid, oder Schwermetallhalogenide, wie Kupfer(I)-chlorid, Nickelchlorid oder Eisen(II)-chlorid, in Frage. Als Lösungsmittel werden zweckmäßig polare Lösungsmittel, wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Butanol, Glykole oder niedere Fettsäuren, wie Essigsäure, eingesetzt. Bei Verwendung nichtpolarer Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, liegen die Ausbeuten niedriger.The cyclization is carried out at temperatures between 50 and 180 0 C, preferably at temperatures between 80 and 16O 0 C, optionally in the presence of an organic solvent. Boron trifluoride or acidic catalysts, such as sulfuric acid, hydrohalic acids, polyphosphoric acid or zinc chloride, or heavy metal halides, such as copper (I) chloride, nickel chloride or iron (II) chloride, can be used as condensation agents that cause ammonia to be split off. Polar solvents, such as alcohols, for example methanol, ethanol or butanol, glycols or lower fatty acids, such as acetic acid, are expediently used as solvents. If non-polar solvents such as chloroform or benzene are used, the yields are lower.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phenylhydrazone der Formel II werden nach üblichen Methoden, beispielsweise gemäß Houben-—Weyl, Meth. d. Org. Chem., Bd. VII, Teil I, S. 461 ff. (1954), hergestellt. So erhält man z. B. l-Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4)-phenylhydrazon auf folgende Weise:The phenylhydrazones of the formula II used as starting materials are prepared by customary methods, for example according to Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem., Vol. VII, Part I, pp. 461 ff. (1954). So you get z. B. l-Dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone in the following way:
120,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)
werden in 200 ecm Toluol gelöst, mit 64,0 g Phenylhydrazin
versetzt und nach Zugabe von 1 ecm gesättigter Lösung von Chlorwasserstoff in Äther 2 bis
3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei in einem Wasserabscheider die berechnete Menge Wasser abgetrennt
wird. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert:
Kp.0,07 = 177 bis 179°C, F. = 6O0C, Ausbeute: 89%
der Theorie.
Nach dem gleichen Verfahren wurde unter anderen das folgende Phenylhydrazon der Formel II erhalten:120.0 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) are dissolved in 200 ecm of toluene, 64.0 g of phenylhydrazine are added and, after the addition of 1 ecm of a saturated solution of hydrogen chloride in ether, the mixture is refluxed for 2 to 3 hours , whereby the calculated amount of water is separated in a water separator. After distilling off the solvent, the residue is fractionated in vacuo: Kp.0,07 = 177-179 ° C, mp = 6O 0 C, yield: 89% of theory.
The following phenylhydrazone of the formula II, among others, was obtained by the same process:
R1 R2 A Kp. °CR 1 R 2 A bp ° C
CH3 CH3 -CH2-CH- 168—172/0,05 mm HgCH 3 CH 3 -CH 2 -CH- 168-172 / 0.05 mm Hg
CH3 CH 3
Die übrigen Phenylhydrazone wurden nicht gereinigt, sondern als Rohprodukte eingesetzt. Die zu ihrerThe remaining phenylhydrazones were not purified, but used as crude products. To hers
Herstellung benötigten Aminoketone der FormelProduction required aminoketones of the formula
CH, — C — CH — A — NCH, - C - CH - A - N
R2 R 2
sind entweder literaturbekannt oder können nach den üblichen Methoden, beispielsweise gemäß W. W i 1 s ο n, J. Chem. Soc. 1952, S. 6 bis 9, erhalten werden. Nach dieser Methode wurden beispielsweise folgende Aminoketone hergestellt:are either known from the literature or can by the customary methods, for example according to W. W i 1 s o n, J. Chem. Soc. 1952, pp. 6 to 9, can be obtained. According to this method, for example the following amino ketones are produced:
2
3 .2
3.
R.R.
(CH2)5 —
CH3 CH3 (CH 2 ) 5 -
CH 3 CH 3
-(CH2V -(CH2J2 - (CH 2 V - (CH 2 J 2
Kp. °C/mm HgBp ° C / mm Hg
127—29/0,15 102—08/0,15 108—11/0,3127-29 / 0.15 102-08 / 0.15 108-11 / 0.3
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Weinsäure in Betracht.The compounds of the formula I obtained according to the process can, if desired, be converted into their physiological compatible acid addition salts are converted with inorganic or organic acids. Examples of these are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, Benzoic acid, salicylic acid, citric acid and tartaric acid into consideration.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere wirken sie analgetisch, sie sind dabei den durch die belgische Patentschrift 595 038 vorbekannten Substanzen in dieser Wirkungsweise eindeutig überlegen.The new compounds have valuable therapeutic properties, in particular they have an analgesic effect, they are the substances previously known from Belgian patent 595 038 in this Clearly superior in mode of action.
Die SubstanzenThe substances
A = 2-Methyl-3-phenyl-3-(j3-dimethylamino-A = 2-methyl-3-phenyl-3- (j3-dimethylamino-
äthyl)-pseudoindol-hydrochlorid, B = 2-Methyl-3-phenyl-3-(,S-dimethylamino-ethyl) pseudoindole hydrochloride, B = 2-methyl-3-phenyl-3 - (, S-dimethylamino-
/3-methyl-äthyl)-pseudoindol-/ 3-methyl-ethyl) -pseudoindole-
hydrochlorid,
C = 2-Methyl-3-phenyl-3-(|S-methyläthyl-hydrochloride,
C = 2-methyl-3-phenyl-3- (| S-methylethyl-
aminoäthyl)-pseudoindol-hydrochlorid, D = 2-Methyl-3-phenyl-3-(j8-methyl-isoamyl-aminoethyl) pseudoindole hydrochloride, D = 2-methyl-3-phenyl-3- (j8-methyl-isoamyl-
aminoäthyl)-pseudoindol-methansulfonat, E = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-methyl-isopropyl-aminoethyl) pseudoindole methanesulfonate, E = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - methyl-isopropyl-
aminoäthyl)-pseudoindol-hydrochlorid, F = 2-Methyl-3-phenyl-3-(y?-methyl-butyl-aminoethyl) pseudoindole hydrochloride, F = 2-methyl-3-phenyl-3- (y? -methyl-butyl-
aminoäthyl)-pseudoindol-aminoethyl) -pseudoindole-
hydrogenmaleinat,
G = 2-Methyl-3-phenyl-3-(jS-methyl-isobutyl-hydrogen maleate,
G = 2-methyl-3-phenyl-3- ( j S-methyl-isobutyl-
aminoäthyl)-pseudoindol-hydrochlorid, H = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-diäthylamino-aminoethyl) pseudoindole hydrochloride, H = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - diethylamino-
äthyl)-pseudoindol-hydrochlorid, I = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/3-piperidinoäthyl)-ethyl) pseudoindole hydrochloride, I = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ 3-piperidinoethyl) -
pseudoindol-hydrochlorid, J = 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-pyrrolidinoäthyl)-pseudoindole hydrochloride, J = 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - pyrrolidinoethyl) -
pseudoindol-hydrochloridpseudoindole hydrochloride
und die Substanzen, die durch die belgische Patentschrift 595 038 vorbekannt und mit den vorstehend genannten Substanzen verwandt sind,and the substances previously known by Belgian patent 595 038 and with the above named substances are related,
K = l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthyl)-2-methyl-3-phenylindol-hydrochlorid, K = l- (l-methyl-2-dimethylaminoethyl) -2-methyl-3-phenylindole hydrochloride,
L = l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthyl)-3-phenylindol-hydrochlorid, L = l- (l-methyl-2-dimethylaminoethyl) -3-phenylindole hydrochloride,
M = l-(l-Methyl-2-dimethylaminoäthyl)-S-methyl-i-phenylindol-hydrochlorid M = 1- (1-methyl-2-dimethylaminoethyl) -S-methyl-i-phenylindole hydrochloride
wurden mit der Methode nach Reinhard— d e B e e r (Burn, Biological Standardization, 2. ed. Oxford University Press) auf ihre analgetische Wirkung geprüft. Dabei wurden die Substanzen peroral an je 10 Mäuse pro Dosis gegeben. Eine analgetische Wirkung ist daran erkennbar, daß die Anzahl der auf den Schwanz der Mäuse applizierten elektrischen Reizimpulse bis zur Reaktion der Maus (kurzes Piepsen) erhöht wird (Erhöhung der Reizschwelle). Die Wirkung wird als prozentuale Zunahme der Reizschwelle ermittelt. Aus der Darstellung der Dosis-Wirkungsbeziehungen in einem semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED100, d. h. die Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100% bewirkt, graphisch ermittelt (Tabelle, Spalte 2).were tested for their analgesic effect using the Reinhard de Berer method (Burn, Biological Standardization, 2nd ed. Oxford University Press). The substances were given orally to 10 mice per dose. An analgesic effect can be recognized by the fact that the number of electrical stimulation impulses applied to the tail of the mice is increased until the mouse reacts (short beeping) (increasing the stimulus threshold). The effect is determined as a percentage increase in the stimulus threshold. The ED 100 , ie the dose which causes an increase in the stimulus threshold by 100%, was determined graphically from the representation of the dose-effect relationships in a semilogarithmic coordinate system (table, column 2).
Weiterhin wurde die akute Toxizität an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10Tiere verwendet.,. Jede Substanz wurde mit 3 bis 4 Dosen appliziert und die innerhalb von 3 Tagen ad exitum gekommenen Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung der Ergebnisse im Wahrscheinlichkeitsnetz wurde die LD50, d.h. die Dosis die 50% der Tiere tötet, bestimmt (Spalte 3 der Tabelle).The acute toxicity in mice was also determined. 10 animals were used per dose.,. Each substance was applied in 3 to 4 doses and the animals that died within 3 days were determined. The LD 50 , ie the dose which kills 50% of the animals, was determined from the graphical representation of the results in the probability grid (column 3 of the table).
Der Quotient aus LD50 und ED100 ist ein Maß für die therapeutische Sicherheit. Er gibt an, um wievielmal die Substanzen höher als die analgetische Dosis dosiert werden können, ehe bei gleicher Applikationsform eine mittlere letale Wirkung auftritt (Spalte 4 der Tabelle).The quotient of LD 50 and ED 100 is a measure of therapeutic safety. It indicates how many times the substances can be dosed higher than the analgesic dose before a mean lethal effect occurs with the same application form (column 4 of the table).
Die nachfolgende Tabelle enthält die dabei gefundenen Werte:The following table contains the values found:
Wie die Tabelle zeigt, sind die Quotienten LD50/ED100 der Substanzen A bis J größer als die der Substanzen K bis M.As the table shows, the quotients LD 50 / ED 100 of substances A to J are greater than those of substances K to M.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Beispiel 1 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-piperidinoäthyl)-pseudoindolExample 1 2-Methyl-3-phenyl-3 - (/? - piperidinoethyl) -pseudoindole
89,0 g rohes Phenylhydrazon des 1-Piperidino-3-phenyl-pentanon-(4) werden in 120,0 g Eisessig gelöst und unter Kühlung mit 115,0 g Bortrifiuorid-89.0 g of crude phenylhydrazone des 1-piperidino-3-phenyl-pentanone- (4) are dissolved in 120.0 g of glacial acetic acid and, while cooling, with 115.0 g of boron trifluoride
ätherat, verdünnt mit der gleichen Menge Eisessig, versetzt. Anschließend wird der Reaktionsansatzetherate, diluted with the same amount of glacial acetic acid, added. Then the reaction mixture
2 Stunden im Wasserbad auf 90° C erhitzt. Man destilliert dann die flüchtigen Bestandteile im Wasserstrahlvakuum ab, macht den Rückstand mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung alkalisch, nimmt die organische Schicht in Äther auf, ,trennt die ätherische Lösung ab und trocknet sie mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels fraktioniert man das Rohprodukt im Vakuum und erhält 25,0 g 2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - piperidinoäthyl)-pseudoindol vom Kp.0,04. = 170 bis 173° C.Heated to 90 ° C in a water bath for 2 hours. The volatile constituents are then distilled off in a water jet vacuum, the residue is made alkaline with 20% strength potassium carbonate solution, the organic layer is taken up in ether, the ethereal solution is separated off and dried with potassium carbonate. After distilling off the solvent, the crude product was fractionated in vacuo to yield 25.0 g of 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - piperidinoäthyl). -Pseudoindol, bp 0, 0 4 = 170 to 173 ° C.
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die gereinigte Base in wasserfreiem Äther und fällt das Salz vorsichtig durch Zugabe von wasserfreier, ätherischer Salzsäure aus. Zur weiteren Reinigung kocht man das Salz mit Aceton aus und kristallisiert es aus Methanol/Äther um. F. = 243 bis 244° C.To prepare the hydrochloride, the purified base is dissolved in anhydrous ether and it is precipitated Salt carefully by adding anhydrous, essential hydrochloric acid. Boils for further cleaning the salt is extracted with acetone and recrystallized from methanol / ether. F. = 243 to 244 ° C.
Auf dieselbe Weise wurde erhalten: 2-Methyl-In the same way there was obtained: 2-methyl-
3 - phenyl - 3 - {β - pyrrolidinoäthyl) - pseudoindol vom Kp.o 22 = 182 bis 187° C (Hydrochlorid F. = 240 bis 244° C). -3 - phenyl - 3 - {β - pyrrolidinoäthyl) -. Pseudoindol of boiling o 22 = 182 to 187 ° C (hydrochloride mp = 240-244 ° C). -
Bei spiel 2Example 2
2-Methyl-3-phenyl-3-(/}-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/} - dimethylaminoethyl) pseudoindole
60,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon werden zusammen mit 30 ecm absolutem Äthanol bei einer Badtemperatur von 90 bis 100° C geschmolzen. In diese Schmelze trägt man 60,0 g wasserfreies Zinkchlorid ein, wobei die Temperatur auf 100° C ansteigt. Dann erwärmt man 5 Stunden im ölbad auf 150° C. Die abgekühlte Reaktionsmasse wird zunächst mit 100 ecm Benzol und anschließend unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Benzolschicht wird mit 100 ecm Äther verdünnt und von der wäßrigen Schicht abgetrennt, anschließend mehrmals mit Wasser ausgewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 32,0 g 2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - dimethylaminoäthyl)-pseudoindol vom Kp.O41 = 148 bis 152° C. Folgende Salze wurden hergestellt: Acetat, F. = 910C, Hydrochlorid, F. = 244 bis 245° C, Hydrobromid,60.0 g of 1 - dimethylamino - 3 - phenyl - pentanone - (4) - phenylhydrazone are melted together with 30 ecm of absolute ethanol at a bath temperature of 90 to 100 ° C. 60.0 g of anhydrous zinc chloride are introduced into this melt, the temperature rising to 100.degree. The mixture is then heated to 150 ° C. in an oil bath for 5 hours. The cooled reaction mass is first admixed with 100 ecm of benzene and then, while cooling with ice, with concentrated ammonia until an alkaline reaction occurs. The benzene layer is diluted with 100 ecm of ether and separated from the aqueous layer, then washed several times with water and dried with potassium carbonate. After the solvent has evaporated, the residue is distilled in vacuo. This gives 32.0 g of 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - (β - dimethylaminoethyl) -pseudoindol from Kp O41 = 148-152 ° C. The following salts were prepared: acetate, F. = 91 0 C, hydrochloride. F. = 244 to 245 ° C, hydrobromide,
-f. = 231°C. . *'■*;■-f. = 231 ° C. . * '■ *; ■
B eispiel 3Example 3
2-Methyl-3-phenyl-3-(/ii-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ i i-dimethylaminoethyl) -pseudoindol
100,0 g Phenylhydrazon des 1-Dimethylamino-3-phenylpentanon-(4) werden in der gleichen Menge Eisessig gelöst, dann fügt man ein Gemisch von 200,0 g konzentrierter Schwefelsäure und 470,0 g Eisessig hinzu. Man erwärmt 5 Stunden auf 100° C, engt im Wasserstrahlvakuum auf die Hälfte des Volumens ein und gibt unter Kühlung Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion hinzu. Die freigesetzte Base äthert man aus und fraktioniert nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 25,0 g. Kp-Q-1 = 148 bis 152° C.100.0 g of phenylhydrazone of 1-dimethylamino-3-phenylpentanone- (4) are dissolved in the same amount of glacial acetic acid, then a mixture of 200.0 g of concentrated sulfuric acid and 470.0 g of glacial acetic acid is added. The mixture is heated to 100 ° C. for 5 hours, concentrated to half the volume in a water jet vacuum and potassium carbonate is added with cooling until an alkaline reaction is obtained. The released base is etherified and, after the solvent has been distilled off, fractionated in vacuo. The yield is 25.0 g. Kp-Q -1 = 148 to 152 ° C.
In gleicher Weise wurde hergestellt 2-Methyl-3 - phenyl - 3 - (β - diäthy laminoäthyl) - pseudoindol vom Kp-O η = 152 bis 153° C, dessen Hydrochlorid bei 208° C schmilzt.2-Methyl-3 - phenyl - 3 - (β - diethy laminoäthyl) - pseudoindole of bp O η = 152 to 153 ° C, whose hydrochloride melts at 208 ° C, was prepared in the same way.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - dimethylaminoethyl) pseudoindole
Zu 100 g Polyphosphorsäure gibt man bei 7O0C portionsweise unter Rühren 50 g 1-Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4)-phenylhydrazon, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Anschließend rührt man noch 2 Stunden bei 140° C nach, läßt abkühlen, zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und erwärmt so lange auf 1000C, bis das Umsetzungsprodukt gelöst ist. Die saure Lösung alkalisiert man unter Kühlung mit Natronlauge und schüttelt die abgeschiedene Base mit Äther aus. Dann wird, wie im Beispiel 2 angegeben, weiter gearbeitet.To 100 g of polyphosphoric acid are added at 7O 0 C in portions under stirring, 50 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone phenylhydrazone (4), whereupon the temperature rises easily. Is then stirred for 2 hours at 140 ° C according to, allowed to cool, the reaction mixture is decomposed with water, and so long heated to 100 0 C, is released to the reaction product. The acidic solution is made alkaline while cooling with sodium hydroxide solution and the base which has separated out is shaken out with ether. Then, as indicated in Example 2, work is continued.
B eispiel 5Example 5
2-Methyl-3-phenyl-3-(/-dimethylaminopropyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ - dimethylaminopropyl) pseudoindole
95,0 g nicht gereinigtes Phenylhydrazon des 1-Dimethylamino-4-phenyl-hexanons-(5) werden mit 60 ml Äthanol und 100,0 g wasserfreiem Zinkchlorid 5 Stunden im ölbad auf 150 bis 160° C erhitzt. Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf und erhält 41,0g 2 - Methyl - 3 - phenyl - 3 - (/ - dimethylaminopropyl)-pseudoindol vom Kp.oo6 = 165 bis 169° C.95.0 g of unpurified phenylhydrazone of 1-dimethylamino-4-phenylhexanone (5) are heated with 60 ml of ethanol and 100.0 g of anhydrous zinc chloride in an oil bath at 150 to 160 ° C. for 5 hours. The procedure is as described in Example 2, and 41.0 g of 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - (/ - dimethylaminopropyl) pseudoindole with a boiling point of oo6 = 165 to 169 ° C. are obtained.
Hydrochlorid F. 214 bis 215° C (Methanol/Äther).Hydrochloride mp 214 to 215 ° C (methanol / ether).
2-Methyl-3-phenyl-3-(/S-dimethylamino-a-methyl-2-methyl-3-phenyl-3 - (/ S-dimethylamino-a-methyl-
äthyl)-pseudoindol und 2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-dimethylamino-/J-methyl-äthyi)-pseudoindol ethyl) -pseudoindole and 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - dimethylamino- / J-methyl-ethyi) -pseudoindole
a) Aus 30,0 g eines Gemisches der Phenylhydrazone von 2 - Dimethylamino - 4 - phenyl - hexanon - (5) und von 1 - Dimethylamino - 2 - methyl - 3 - phenyl - pentanon-(4) lassen sich in derselben Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, 12,0 g eines Gemisches der beiden obengenannten Verbindungen vom Kp.007 = 148 bis 155° C gewinnen. Zur Trennung in die beiden Komponenten nimmt man das Destillat im Petroläther auf und erhält beim Abkühlen 6 g des einen Isomeren, F. = 98 bis 99°C, dessen Hydrochlorid bei 2340C schmilzt (aus Essigester/Methanol).a) From 30.0 g of a mixture of the phenylhydrazones of 2 - dimethylamino - 4 - phenyl - hexanone - (5) and of 1 - dimethylamino - 2 - methyl - 3 - phenyl - pentanone - (4) can be in the same way, As described in Example 2, 12.0 g of a mixture of the two above-mentioned compounds with a boiling point of 007 = 148 to 155 ° C. are obtained. For the separation in the two components of the distillate is taken in petroleum ether and obtained upon cooling, 6 g of an isomer, mp = 98 to 99 ° C, the hydrochloride melts at 234 0 C (from Essigester / methanol).
b) Die Petroläthermutterlauge von a) befreit man vom Lösungsmittel und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Die Fraktion vom Kp.oll = 152 bis 158° C trennt man ab und isoliert durch weiteres Kristallisieren aus Petroläther in der Kälte das restliche Isomere vom F. = 98 bis 99° C. Die Mutterlauge von der letzten Kristallisation dampft man ein und löst das zurückbleibende öl in Äther. Mit ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid des zweiten Isomeren ausgefällt, das bei 190° C schmilzt. Es konnte noch nicht geklärt werden, welche der beiden oben angeführten Formeln den Isomeren a) und b) entsprechen.b) The petroleum ether mother liquor from a) is freed from the solvent and the residue is fractionated in vacuo. The fraction with a bp. Oll = 152 to 158 ° C is separated off and the remaining isomer is isolated by further crystallization from petroleum ether in the cold residual oil in ether. The hydrochloride of the second isomer, which melts at 190 ° C, is precipitated with ethereal hydrochloric acid. It has not yet been possible to clarify which of the two formulas given above correspond to isomers a) and b).
2-Methyl-3-phenyl- ; '2-methyl-3-phenyl-; '
3-(/5-methyl-isopropylaminoäthyl)-pseudoindol3 - (/ 5-methyl-isopropylaminoethyl) -pseudoindole
Diese Verbindung wird analog Beispiel 2 aus dem 1 - Methyl - isopropyl - amino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon hergestellt. Ausbeute 64% der Theorie. Kp.0,15 148° C; Hydrochlorid F. 198 bis 200° C (Acetessigester/Isopropanol).This compound is prepared analogously to Example 2 from 1 - methyl - isopropyl - amino - 3 - phenyl - pentanone - (4) - phenylhydrazone. Yield 64% of theory. Kp 0, 15 148 ° C. Hydrochloride mp 198 to 200 ° C (acetoacetic ester / isopropanol).
2-Methyl-3-phenyl-3-(/S-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ S-dimethylaminoethyl) pseudoindole
300 g Polyphosphatester (nach Schramm und Mitarbeiter, Angew. Chem. 74, S. 55 [1962] hergestellt) und 60 g Phenylhydrazon des l-Dimethylamino-3-phenyl-pentanon-(4) werden in 100 ml Chloroform 45 Minuten auf 80 bis 900C Außentemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 500 ml Wasser, gibt Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion hinzu, schüttelt mit Äther aus und trennt die Ätherlösung ab, welche man über Kaliumcarbonat trocknet. Der nach dem Vertreiben des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 35 g Base vom Kp^4 147 bis 1490C.300 g of polyphosphate ester (prepared according to Schramm and coworkers, Angew. Chem. 74, p. 55 [1962]) and 60 g of phenylhydrazone of l-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) are in 100 ml of chloroform for 45 minutes to 80 heated to 90 0 C outside temperature. After cooling, it is diluted with 500 ml of water, ammonia is added until the reaction is alkaline, shaken out with ether and the ether solution is separated off, which is dried over potassium carbonate. The residue remaining after the solvent has been driven off is distilled in vacuo. 35 g of base with a boiling point of 4 147 to 149 ° C. are obtained.
2-Methyl-3-phenyl-3-(y3-methyläthylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3- (y3-methylethylaminoethyl) pseudoindole
a) '65,5 g 1 - (Methyläthylamino) - 3 - phenyl - penta- ■ ■) non-(4) vom Kp.12 143° C werden mit 32 g Phenyl-a) '65, 5 g of 1 - (methylethylamino) - 3 - phenyl - penta- ■ ■) non- (4) of b.p. 12 143 ° C are mixed with 32 g of phenyl
hydrazin in 100 ml wasserfreiem Toluol und einer Messerspitze Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider unter Rückfluß gekocht. Nach Abscheidung der berechneten Menge Wasser dampft man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. F. 67° C.hydrazine in 100 ml of anhydrous toluene and a knife tip of toluene sulfonic acid on the water separator refluxed. After separating the calculated amount of water, evaporate and the residue recrystallizes from ethanol. 67 ° C.
b) 80 g 1 - (Methyläthylamino) - 3 - phenyl - pentanon(4)-phenylhydrazon vom Schmelzpunkt 67° C erhitzt man mit 80 ml absolutem Äthanol und 160 g wasserfreiem Zinkchlorid 6 Stunden bei 110 bis 115° C Badtemperatur. Dann zersetzt man vorsichtig mit konz. Ammoniak, fügt Äther hinzu und trennt die Schichten. Die mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknete Ätherschicht dampft man ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 30 g des gewünschten Pseudoindols vom Kp^, 2 = 142 bis 145° C.b) 80 g of 1 - (methylethylamino) -3-phenyl-pentanone (4) -phenylhydrazone with a melting point of 67 ° C are heated with 80 ml of absolute ethanol and 160 g of anhydrous zinc chloride for 6 hours at a bath temperature of 110 to 115 ° C. Then carefully decompose with conc. Ammonia, add ether and separate the layers. The ether layer, dried with anhydrous potassium carbonate, is evaporated and the residue is distilled. 30 g of the desired pseudoindole with a bp ^, 2 = 142 to 145 ° C. are obtained.
Hydrochlorid: F. = 225° C (Methanol/Essigester).Hydrochloride: mp = 225 ° C (methanol / ethyl acetate).
2-Methyl-3-phenyl-3-(/?-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/? - dimethylaminoethyl) pseudoindole
44,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon löst man in 80 ml Eisessig und leitet unter Rühren 15 Minuten lang einen mäßigen Strom Salzsäuregas ein, wobei Erwärmung eintritt. Durch Kühlen hält man die Temperatur bei 40 bis 500C. Anschließend rührt man ohne weitere Kühlung 3 Stunden lang weiter, läßt 15 Stunden stehen, gießt den. Reaktionsansatz in Wasser und schüttelt zweimal mit 50 ml Äther aus. Die saure, wäßrige Lösung macht man mit Natronlauge alkalisch und nimmt das abgeschiedene ül in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert. Er geht bei 0,1 mm und 146 bis 147° C über. Die Ausbeute beträgt 25 g.44.0 g of 1-dimethylamino-3-phenyl-pentanone- (4) -phenylhydrazone are dissolved in 80 ml of glacial acetic acid and, with stirring, a moderate stream of hydrochloric acid gas is passed in for 15 minutes, during which process heating occurs. The temperature is kept at 40 to 50 ° C. by cooling. The mixture is then stirred for a further 3 hours without further cooling, left to stand for 15 hours, and the mixture is poured. Reaction in water and shaken out twice with 50 ml of ether. The acidic, aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up in ether. The ethereal solution is washed with water and dried. The residue remaining after evaporation of the ether is distilled. It goes over at 0.1 mm and 146 to 147 ° C. The yield is 25 g.
2-Methyl-3-phenyl-3-(/<-dimethylaminoäthyl)-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - (/ <- dimethylaminoethyl) pseudoindole
25,0 g 1 - Dimethylamino - 3 - phenyl - pentanon - (4)-phenylhydrazon und 25,0 g Kupfer(I)-chlorid erhitzt man in 50 ml Äthanol 6 Stunden lang unter Rühren im ölbad von 1100C. Nach dem Erkalten gibt man Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zu und nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf. Der nach dem Vertreiben des Äther verbleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 13 g des Pseudoindolderivates vom Kp.0)i 1460C, dessen Hydrobromid bei 2310C schmilzt.25.0 g 1 - dimethylamino - 3 - phenyl - pentanone - phenylhydrazone (4) and 25.0 g of copper (I) chloride was heated in 50 ml of ethanol for 6 hours with stirring in an oil bath of 110 0 C. After To cool, ammonia is added until it has an alkaline reaction and the separated oil is absorbed in ether. The residue remaining after the ether has been driven off is distilled. 13 g of the pseudoindole derivative with a boiling point of 0) i 146 ° C., the hydrobromide of which melts at 231 ° C., are obtained.
Wurde an Stelle von Kupfer(I)-chlorid dieselbeIt became the same in place of copper (I) chloride
Menge Eisen(II)-chlorid eingesetzt und die Reaktion wie vorstehend beschrieben durchgeführt, jedoch mit Äthylenglykol als Reaktionsmedium, so wurden 12 g des Pseudoindols erhalten.Amount of iron (II) chloride used and the reaction carried out as described above, but with Ethylene glycol as the reaction medium, 12 g of the pseudoindole were obtained.
2-Methyl-3-phenyl-3-[/3-(methyl-butyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - [/ 3- (methyl-butyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) 40 g 1 - (Methyl - butylamino) - 3 - phenyl - pentanon-^) vom Kp.0,08 1070C löst man in 100 ml Toluol, gibt 20,7 g Phenylhydrazin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zu, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß am Wasser-», abscheider und dampft dann das Lösungsmittel· ab. Das Phenylhydrazonderivat wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 53 g. Schmelzpunkt: 740C.a) 40 g of 1- (methyl-butylamino) -3-phenyl-pentanone- ^) with a boiling point of 0.08 107 0 C are dissolved in 100 ml of toluene, 20.7 g of phenylhydrazine and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are added to, heated under reflux for 2 hours in a water separator and then the solvent is evaporated off. The phenylhydrazone derivative is recrystallized from ethanol. Yield 53g. Melting point: 74 0 C.
b) Zu 50 g so erhaltenem Phenylhydrazon in 50 ml Äthanol gibt man 100 g wasserfreies Zinkchlorid, wobei Erwärmung eintritt. Man erhitzt noch 4 Stunden im Ölbad von 110° C. Nach dem Abkühlen zersetzt man durch Zugabe von Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion, nimmt das abgeschiedene öl in Äther auf, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 32 g eines gelben Öls vom Kp.0i2 158° C, dessen Hydrogenmaleinat bei 125 bis 126° C unter Zersetzung schmilzt.b) 100 g of anhydrous zinc chloride are added to 50 g of phenylhydrazone obtained in this way in 50 ml of ethanol, with heating occurring. The mixture is heated for a further 4 hours in an oil bath at 110 ° C. After cooling, it is decomposed by adding ammonia to an alkaline reaction, the separated oil is taken up in ether, the solution is washed with water and dried. The residue remaining after the ether has been driven off is distilled. 32 g of a yellow oil with a boiling point of 0.158 ° C. are obtained, the hydrogen maleate of which melts at 125 to 126 ° C. with decomposition.
2-Methyl-3-phenyl-3-[/Hniethyl-tert.-butylamino)-äthyr]-pseudomdol 2-methyl-3-phenyl-3 - [/ methyl-tert-butylamino) -ethyr] -pseudomdol
a) 60 g 1 - (Methyl - tert. - butylamino) - 3 - phenylpentanon-(4) vom Kp.008 116° C in 150 ml Toluol, 32,5 g Phenylhydrazin und 0,5 g p-Toluolsulfosäure erhitzt man 2 Stunden am Wasserabscheider, verjagt dann das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 72 g des Phenylhydrazonderivates vom Schmelzpunkt 81° C.a) 60 g of 1- (methyl-tert-butylamino) -3-phenylpentanone- (4) with a boiling point of 008 116 ° C in 150 ml of toluene, 32.5 g of phenylhydrazine and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are heated 2 Hours on the water separator, then chased away the solvent and the residue recrystallized from ethanol. 72 g of the phenylhydrazone derivative with a melting point of 81 ° C. are obtained.
b) 70 g der obigen Verbindung löst man in 70 ml wasserfreiem Äthanol, gibt 140 g wasserfreies Zinkchlorid zu und erwärmt unter Rühren im Ölbad von 110° C. Nach dem Abkühlen, Zersetzen mit Ammoniak, Aufnehmen des Öls in Äther und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Man erhält 40 g des Pseudoindolderivates vomKp.0,! 161° C. Schmelzpunkt 94° C.b) 70 g of the above compound are dissolved in 70 ml of anhydrous ethanol, and 140 g of anhydrous zinc chloride are added to and heated with stirring in an oil bath of 110 ° C. After cooling, decomposes with Ammonia, taking up the oil in ether and evaporating the solvent leaves the residue distilled. 40 g of the pseudoindole derivative fromKp.0,! 161 ° C. Melting point 94 ° C.
2-Methyl-3-phenyl-3-[^-(methyl-isobutyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-Methyl-3-phenyl-3 - [^ - (methyl-isobutyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus 1 - (Methyl - isobutylamino) - 3 - phenyl - pentanon - (4) vom Kp.u 159 bis 1600C das Phenylhydrazon her.a) is prepared as described in Example 10, from 1 - (methyl - isobutylamino) - 3 - phenyl - pentanone - (4), bp u 159-160 0 C the phenylhydrazone forth..
b) 40 g des rohen Phenylhydrazons werden in 40 ml wasserfreiem Äthanol und mit 80 g Zinkchlorid 5 Stunden im Ölbad von 110° C erhitzt, die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 15 beschrieben. Man erhält 32 g des Pseudoindolderivates vom Κρ·ο.ο5 = 151 bis 152° C, dessen Hydrochlorid nachb) 40 g of the crude phenylhydrazone are dissolved in 40 ml of anhydrous ethanol and 80 g of zinc chloride for 5 hours heated in an oil bath at 110 ° C, further work-up takes place as described in Example 15. 32 g of the pseudoindole derivative are obtained Κρ · ο.ο5 = 151 to 152 ° C, its hydrochloride according to
409 509/434409 509/434
dem Umkristallisieren aus Essigester/Methanol bei 223° C schmilzt.recrystallization from ethyl acetate / methanol at 223 ° C melts.
2-Methyl-3-phenyl-3-[/?-(methyl-isoamyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - [/? - (methyl-isoamyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt in derselben Weise, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus l-(Methyl-isoamylamino)-3-phenyl-pentanon-(4) vom Kp.u 169 bis 170° C das Phenylhydrazon her.a) If, in the same manner as described in Example 10 from l- (methyl-isoamylamino) -3-phenyl-pentanone (4) from Kp. u to 170 ° C. The 169 phenylhydrazone forth.
b) 100 g des rohen Phenylhydrazons löst man in 80 ml Äthanol und fügt 200 g wasserfreies Zinkchlorid zu. Man erhitzt 4 Stunden im ölbad auf etwa 115° C Innentemperatur und arbeitet wie im Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 65 g des Pseudoindols vom Kp.Oo2 158 bis 160° C, dessen Methansulfonat bei 173° C schmilzt.b) 100 g of the crude phenylhydrazone are dissolved in 80 ml of ethanol and 200 g of anhydrous zinc chloride are added. The mixture is heated for 4 hours in an oil bath to an internal temperature of about 115 ° C. and worked up as described in Example 11. This gives 65 g of Pseudoindols from Kp. O o2 158-160 ° C, its methanesulfonate melts at 173 ° C.
2-Methyl-3-phenyl-3-[/S-(methyl-propyl-amino)-äthyl]-pseudoindol 2-methyl-3-phenyl-3 - [/ S- (methyl-propyl-amino) -ethyl] -pseudoindole
a) Man stellt in derselben Weise, wie unter Beispiel 10 beschrieben, aus l-(Methyl-propylamino)-3-phenyl-pentanon-(4) vom Kp.2O 159 bis 161° C das Phenylhydrazon her, das aus Äthanol umkristallisiert, bei 79° C schmilzt.a) In the same way as described in Example 10, the phenylhydrazone is prepared from l- (methyl-propylamino) -3-phenyl-pentanone- (4) with a boiling point of 2O 159 to 161 ° C, which is recrystallized from ethanol, melts at 79 ° C.
b) 50 g des Phenylhydrazons löst man in 50 ml Äthanol und fügt 100 g wasserfreies Zinkchlorid zu, wobei Erwärmung eintritt. Man erhitzt noch 4 Stunden weiter auf etwa 100° C und arbeitet wie im Beispiel 11 beschrieben auf. Man erhält 33 g des Pseudoindolderivates vom Kp.oo8 147° C, dessen Hydrochloric bei 217° C schmilzt. 'b) 50 g of the phenylhydrazone are dissolved in 50 ml of ethanol and 100 g of anhydrous zinc chloride are added, with heating occurring. The mixture is heated for a further 4 hours to about 100 ° C. and worked up as described in Example 11. 33 g of the pseudoindole derivative with a boiling point of 147 ° C., the hydrochloric acid of which melts at 217 ° C., are obtained. '
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