CN1115147C - 制备棒酸钾的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了棒酸钾的新晶形，也公开了生产棒酸钾新晶形的方法，包含其的药用组合物和治疗细菌感染的方法。

Description

制备棒酸钾的改进方法
本发明范围
本发明涉及制备棒酸钾的改进方法，棒酸钾的新晶形和其在治疗细菌性感染中的应用。
本发明背景
英国专利1508977公开棒酸和其盐作为β-内酰胺酶抑制剂，具有增强β-内酰胺抗生素如青霉素和头孢菌素抑制许多产β-内酰胺酶菌的抗菌活性。含有棒酸钾和羟氨苄青酶素的抗菌组合物市场有售，商品名为“奥格门汀(Augmentin)”(Smithkline Beecham Corporation的注册商标)和在英国专利2005538中公开一些棒酸钾和羟氨苄青霉素的口服干单位剂量(dry unit-dose)的抗菌组合物。含有棒酸钾和羧噻吩青霉素的抗菌组合物市场有售，商品名为“Timentin”Smithkline BeechamCorporation的注册商标)。棒酸钾也可以与其它青霉素类和头孢菌素类配方以增强其抗菌活性和也可以单独配制而分别与青霉素类和头孢菌素类共同给药。
英国专利1508977也公开通过将过滤的培养液中棒酸阴离子吸附于阴离子交换树脂上，用电解液从中洗脱，使得到的溶液脱盐，将脱盐的溶液再上阴离子交换树脂，用电解质液从中层析洗脱，使得到的溶液脱盐，此后除去溶剂来获得棒酸的盐。使用该方法可给出原料纯度可接受的收率，但使用树脂柱涉及大量投资，其结果限制了大规模生产操作。
英国专利1543563公开通过碳酸锂沉淀制备棒酸盐的方法。
在欧洲专利0026044中，描述了在制备棒酸和其药学上可接受的盐和酯中使用棒酸的叔-丁胺盐作为中间体以及制备棒酸或其药学上可接受的盐或酯的方法包括将棒酸的叔-丁胺盐转化成棒酸或其药学上可接受的盐或酯。比利时专利862211已公开可获得高纯度棒酸的叔-丁胺盐，但仅作为药用配方的适当成分。欧洲专利0026044进一步公开纯化棒酸或其药学上可接受的盐或酯的方法，其中包括在有机溶剂中将不纯的棒酸与叔-丁胺接触，分离出棒酸的叔-丁胺盐并将这样形成的叔-丁胺盐转化为棒酸或其药学上可接受的盐或酯。
结晶的棒酸钾一般以棒状或针状晶形存在，一般是相对较大，较长的结晶，有时凝聚成片状结晶和有时无规则地聚集形成松散的束状。棒酸钾的形成可增加工艺困难，该原料常常不易流动，具有较低的疏松密度，难以过筛。美国专利5288861描述玟瑰花形(rosette)晶形的结晶的棒酸钾，每一玟瑰花形结晶包括从常见晶核辐射出式出许多的针状结晶。这样的结晶棒酸钾的玟瑰花形晶形与一般针状棒酸钾相比改进了流动性和过筛特性，这样有利于药学加工和配制。结晶的棒酸钾也可以以更开放的玟瑰花形或星爆式(starburst)晶形存在，如美国专利5288861所述。
本发明概述
本发明涉及制备式(I)棒酸钾的改进方法：直接从棒酸的叔-丁胺盐制得，比现有技术工艺产生更高的收率和更好的最终产品质量。
本发明也涉及棒酸钾的新玟瑰花样星爆式晶形。
图的简述
图1显示棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形的放大100倍的显微照片。
图2显示棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形的放大250倍的显微照片。
图3显示棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形的放大640倍的显微照片。
图4显示棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形的放大1010倍的显微照片。
图5显示棒酸钾以大的单体针状常规晶形的放大400倍的显微照片，其中有些情况是形成松散粘合的聚集。
图6显示棒酸钾玟瑰花形晶形的放大约100倍的显微照片。
图7显示棒酸钾玟瑰花形晶形的显微照片。
本发明的详细描述
本发明提供直接从棒酸的叔-丁胺盐制备棒酸钾的改进方法。特别是本发明提供直接从棒酸的叔-丁胺盐制备无菌的棒酸钾的改进方法。
更特别的是本发明的改进方法包括棒酸的叔-丁胺盐(美国专利4454069)的异丙醇水溶液与2-乙基己酸钾的异丙醇溶液反应，两种溶液结晶前均经无菌过滤，产生无菌棒酸钾。另外，如果制备非无菌形式的棒酸钾，如通过非无菌原料的碳处理，随后通过无菌过滤，经本领域熟知的常用方法可转化成无菌棒酸钾。
利用本发明的改进方法，可省略早期技术方法(将非无菌棒酸钾转化成无菌棒酸钾)的全部重结晶步骤，这样结果是至少节省10％的成本。在此公开的新方法也可提高约7％的总收率，减少总周期时间，至少可比较最终产品质量，较少溶剂用量，更安全的原料转移和中间原料的处理和较好的工艺控制及重现性。
通过实施本发明方法，可制备棒酸的新晶形，与早期技术形式比较，可确保更可靠的产品处理及原料转移。棒酸钾的新晶形是玟瑰花样的星爆式晶形，不同于早期技术描述的玟瑰花形或星爆式的晶形。棒酸钾的新玟瑰花样星爆式晶形使优点最佳化和使早期技术的棒酸钾的针状(或棒状)，星爆式和玟瑰花形晶形的缺点降至最低。
更特别的是棒酸钾的新玟瑰花样星爆式晶形不太紧密，一般比早期技术的密度密集的玟瑰花形晶形疏松，这样在结晶工艺过程中玟瑰花样星爆式晶形不太可能夹杂杂质并较容易洗涤及纯化，因此产生更高及更易纯化的产品。比较棒酸钾的玟瑰花形、针状和星爆式晶形，新的玟瑰花样星爆式晶形一般具有较低的聚合物水平，结果是有更好的稳定性和更长的贮存期。与棒酸钾的针状和星爆式晶形比较，新的玟瑰花样星爆式晶形有较少碎片并不太可能破碎。比较棒酸钾的玟瑰花形晶形，新的晶形更稳定，尽管稍微不太持久。另外，尤其与结晶的棒酸钾的针状和星爆式晶形相比，新的晶形表现出可混性增强。棒酸钾的新玟瑰花样星爆式晶形的粒径分布是从约45微米-约98微米，如实施例5所示，完全不同于早期技术晶形的粒径。
图1-4显示棒酸钾新玟瑰花样星爆式晶形的各种样品在放大100们(图1)、250倍(图2)、640倍(图3)和1010倍(图4)的扫描电子显微镜(SEM)照片。为了对照目的，图5显示棒酸钾以大的单独针状的常规晶形样品在放大400倍的显微照片。为了对照目的，图6和7显示结晶的棒酸钾的玟瑰花形晶形。
本发明的结晶的棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形可以干燥，加工和用常规方法配制棒酸钾，但具有上述新晶形的特殊优点。本发明的棒酸钾的新晶形可任选与其它活性成分的盐混合生产组合产品。
这样，本发明也提供药用组合物，包括上述的结晶的棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形与药学上可接受的载体或赋形剂混合或组合。
本发明也提供药用组合物，包括上述的结晶的棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形与抗菌活性的β-内酰胺化合物。尤其是青霉素或头孢菌素的混合或组合。特别优选的β-内酰胺化合物是羟氨苄青霉素和羧噻吩青霉素和药学上可接受的盐及其体内可水解的酯。
根据本发明的药用组合物可适用于口服或非肠道的应用和可用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。
例如，根据本发明的药用组合物可以为片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、悬浮剂或可复制(reconstitutable)粉末(可随后溶解形成注射用或输注用溶液)。当经注射或输注给药后给出高组织浓度的化合物时，棒酸和其盐的可注射或可输注的组合物如可复制粉末将是特别重要。这样本发明的一个优选组合物包括无菌形式的结晶的棒酸钾的新玟瑰花样星爆式晶形任选与无菌形式的有抗菌活性的β-内酰胺化合物混合或组合。这样的组合物例如可以贮存于无菌小瓶中直至使用。根据常规方法，这样的可复制粉末可溶解于无菌无热原液体如B.P的注射用水中。
根据本发明的药用组合物，不论是口服或非肠道应用，均是单位剂量形式。例如，可复制粉末的单位剂量可包含在无菌小瓶内，随后溶解得到单一注射剂量。
英国专利1508977给出将棒酸钾配制成药用组合物以及剂量的详细说明和其它抗菌活性β-内酰胺化合物与棒酸钾共同应用的详细的说明。这样的详细说明也适用本发明的棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形。
根据进一步的方面，本发明提供棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形治疗细菌感染的用途、棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形与抗菌活性β-内酰胺化合物混合或组合以治疗细菌感染的用途和棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形在制备治疗细菌感染的药物的用途，优选药物是适合于注射或输注给药。
本发明也提供人或动物的细菌感染的治疗方法，其中包括共同给予棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形的抗菌有效用量和有抗菌活性的β-内酰胺化合物，及治疗人或动物的细菌感染的方法，其中包括给予抗菌有效用量的抗菌活性β-内酰胺化合物和β-内酰胺抑制量的玟瑰花样星爆式晶形的棒酸钾。
本发明的又一方面是棒酸钾的玟瑰花样星爆式晶形与羟氨苄青霉素或羧噻吩青霉素或其适合的盐混合或干混，在小瓶中为可复制无菌粉末形式。棒酸钾的新晶形对羟氨苄青霉素和羧噻吩青霉素(均为游离酸形式)的合适的重量比是从1∶1-1∶12，对羟氨苄青霉素优选1∶4-1∶8和对羧噻吩青霉素为1∶5-1∶30。
图和实施例说明本发明。
                      实施例1制备2N2-乙基己酸钾/异丙醇溶液
混合异丙醇(4升)和2-乙基己酸(1200g)并在室温搅拌下用5分钟将氢氧化钾片(562g)加入混合物中。搅拌混合物1小时，直到所有氢氧化钾片溶解为止。在50℃在减压下(家用真空泵)将最终溶液与14升异丙醇共沸蒸馏。然后将体积调节至4升并通过过滤助剂过滤。检验溶液并调节为最大1％水含量。
用甲醇(20ml)稀释所述溶液(10ml)并滴入酚酞啉。如果紫色形成表示有过量氢氧化钾存在，通过用0.1N盐酸滴定测定过量直至颜色消失。
如果没有过量的氢氧化钾，用0.1N氢氧化钠滴定溶液测定过量的2-乙基己酸。如果2-乙基己酸浓度大于3.0％，通过加入45％氧氧化钾水溶液的估计用量中和过量的酸。
                      实施例2制备叔-丁基氨基棒酸盐溶液(“溶液1”)
混合异丙醇(75ml)和水(9ml)并向混合物加入叔-丁基氨基棒酸盐(20克)。在室温搅拌所得到的混合物5-10分钟，因为溶解过程吸热，要温热保持温度恒定。向溶液加入炭(4.5克的Norit SG/Norit SX2)。在室温用适当速度搅拌混合物20分钟。然后预先在滤斗底上将过滤助剂制成滤饼，通过过滤助剂过滤混合物。将溶液(“溶液1”)转移到贮存器中。
                      实施例3制备2-乙基己酸盐溶液(“溶液2”)
用异丙醇(100ml)稀释2-乙基己酸钾/异丙醇的2N溶液(49ml)，然后充分混合并转移到贮存器中(“溶液2”)。
                      实施例4从叔-丁基氨基棒酸盐制备结晶的棒酸钾
将异丙醇(300ml)和丙酮(75ml)转移到结晶烧瓶中。将溶剂混合物冷却至15-17℃。将溶液1和溶液2以2-4ml/min加入速率用0-3分钟时间同时加入结晶溶液。
首先用10％水的异丙醇溶剂混合物(25ml)，然后用纯异丙醇(25ml)先后洗涤制备叔-丁基氨基棒酸盐溶液所用的玻璃仪器及过滤助剂滤饼。完全将溶液1和溶液2加入结晶溶液中后，分别以相同的加入速度将每种洗剂加入结晶溶液中。加入两种溶液的全部时间为约75分钟。
从加入开始约10-15分钟晶核形成开始。加入一完成，将淤浆冷却至0-5℃并适度搅拌0.5小时。过滤结晶并用丙酮(100ml)洗涤，在室温空气干燥2小时。
                      实施例5
玟瑰花样星爆式棒酸钾结晶与已知的棒酸钾的晶形对比
针状/棒状  星爆式/破碎星爆式 玟瑰花样星爆式   玟瑰花形
  膨松密度范围(g/ml)  0.150-0.159    0.276-0.508    0.476-0.715    0.629-0.753
  流动性  3.4    N/A    4.8    6.1
  粒径分布(微米)  34.1-67.3    33.5-70.5   35.1-97.9    34.8-66.4

Claims (5)

1.制备玟瑰花样星爆式晶形棒酸钾的方法，其中包括将2-乙基己酸钾的异丙醇溶液和叔-丁基氨基棒酸盐的异丙醇水溶液同时加入到异丙醇和丙酮的混合物中并从中沉淀结晶的棒酸钾及通过过滤任选分离出结晶。
2.根据权利要求1的方法，其中在结晶前无菌过滤2-乙基己酸钾溶液和叔-丁基氨基棒酸盐溶液。
3.根据权利要求1的方法，其中以相同加入速率加入2-乙基己酸钾和叔-丁基氨基棒酸盐溶液。
4.根据权利要求1的方法，其中在约0℃-约20℃进行沉淀。
5.根据权利要求4的方法，其中实施沉淀温度从约15℃-约17℃进行沉淀。
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