JP2000512297A - クラブラン酸カリウムを製造するための改良された方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 クラブラン酸カリウムの新規結晶形態を開示する。また、クラブラン酸ンカリウムの新規結晶形態を製造する方法、これを含有する医薬組成物、および、細菌感染症を治療する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 クラブラン酸カリウムを製造するための改良された方法発明の分野 本発明は、クラブラン酸カリウムを製造するための改良された方法、クラブラ ン酸カリウムの新規結晶形態、および、細菌感染症の治療におけるその使用に関 する。発明の背景 クラブラン酸およびその塩は、ペニシリンおよびヤファロスポリンなどのβ− ラクタム抗生物質の多くのβ−ラクタマーゼ産生細菌に対する抗菌効果を増強可 能なβ−ラクタマーゼ阻害剤として、英国特許第１５０８９７７号に開示される 。クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンを含有する抗菌組成物は商標名「 アウグメンチン(Augmentin)」(スミスクライン・ビーチャム・コーポレーション の登録商標)として市販されており、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリ ンのある経口乾燥単位−用量抗菌組成物は英国特許第２００５５３８号に記載さ れる。クラブラン酸カリウムおよびチカルシリンを含有する抗菌組成物は商標名 「チメンチン(Timentin)」(スミスクライン・ビーチャム・コーポレーションの 登録商標)として市販されている。クラブラン酸カリウムは他のペニシリンおよ びセファロスポリンと共に処方して、その抗菌効果を増強することもでき、ペニ シリンおよびセファロスポリンと別々に同時投与するために単独で処方されても よい。 英国特許第１５０８９７７号はまた、濾過したブロス中のクラブラン酸塩アニ オンをアニオン交換レジン上に吸着させ、電解質によりそこから溶出し、得られ た溶液を脱塩し、脱塩溶液を別のアニオン交換レジンに付し、電解質によりそこ からクロマトグラフィー的に溶出し、得られた溶液を脱塩し、その後溶媒を除去 することにより、クラブラン酸の塩が得られることを開示する。この工程を用い 、 許容される収率の純粋な物質を得ることができるが、レジンカラムの使用は、有 意な投資を必要とし、大規模な製造操作において限界をもたらす。 英国特許第１５４３５６３号は、炭酸リチウムによる沈澱を介するクラブラン 酸塩の製造方法を開示する。 欧州特許第００２６０４４号には、クラブラン酸ならびにその医薬上許容され る塩およびエステルの製造における中間体としてのクラブラン酸の第３級ブチル アミン塩の使用、ならびに、クラブラン酸の第３級ブチルアミン塩をクラブラン 酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステルに変換することを含む、クラ ブラン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの製造方法が記載され る。高純度で得ることができるクラブラン酸の第３級ブチルアミン塩は、ベルギ ー特許第８６２２１１号に開示されているが、医薬処方用に適当な成分として開 示されるのみである。欧州特許第００２６０４４号はさらに、有機溶媒中の純粋 でないクラブラン酸を第３級ブチルアミンと接触させ、クラブラン酸の第３級ブ チルアミン塩を単離し、かくして形成した第３級ブチルアミン塩をクラブラン酸 またはその医薬上許容される塩もしくはエステルに変換することを含む、クラブ ラン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステルの精製方法も開示する。 一般に、結晶性クラブラン酸カリウムは、一般に比較的大きく、長い結晶であ るロッド−様または針−様結晶の形態で存在し、時々プレート−様結晶に凝集し 、時々ランダムにゆるく形成した束に集合する。クラブラン酸カリウムのこの形 態は、材料が必ずしも容易に流動せず、嵩密度が低く、かつ、篩にかけることが 難しいという加工処理の困難性を生じさせ得る。米国特許第５２８８８６１号に は、各々が共通の凝集点から四方に広がる針状結晶を複数含む、結晶性ロゼット の形態の結晶性クラブラン酸カリウムが記載される。結晶性クラブラン酸カリウ ムのかかるロゼット形態は、標準的な針状形態クラブラン酸カリウムと比較して 、改良された流動特性および篩特性を有し、それゆえ、医薬的処理および処方が 有利となる。結晶性クラブラン酸カリウムは、より開放的なロゼット、または星 形の米国特許第５２８８８６１号に記載されるような形態にて存在してもよい。発明の要約 本発明は、クラブラン酸の第３級ブチルアミン塩から式（Ｉ）:のクラブラン酸カリウムを直接的に製造するための改良された方法であって、従 来の方法よりも全体の収率が高く、最終生成物の質がより優れている改良方法に 関する。 本発明はまた、クラブラン酸カリウムの新規ロゼット−様星形結晶形態に関す る。図面の簡単な説明 図１は、１００×倍率でのクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態 の顕微鏡写真を示す。 図２は、２５０×倍率でのクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態 の顕微鏡写真を示す。 図３は、６４０×倍率でのクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態 の顕微鏡写真を示す。 図４は、１０１０×倍率でのクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形 態の顕微鏡写真を示す。 図５は、４００×倍率での、しばしばランダムにゆるく結合した集合物に形成 される、大きな個々の針状のクラブラン酸カリウムの通常の結晶形態の顕微鏡写 真を示す。 図６は、約１００×倍率でのクラブラン酸カリウムのロゼット結晶形態の顕微 鏡写真を示す。 図７は、クラブラン酸カリウムのロゼット結晶形態の顕微鏡写真を示す。発明の詳説 本発明は、クラブラン酸の第３級ブチルアミン塩から直接的にクラブラン酸カ リウムを製造するための改良された方法を提供する。詳細には、本発明は、クラ ブラン酸の第３級ブチルアミン塩から直接的に滅菌クラブラン酸カリウムを製造 するための改良された方法を提供する。 より具体的には、本発明の改良された方法は、水性イソプロパノール中のクラ ブラン酸の第３級ブチルアミン塩（米国特許第４４５４０６９号）をイソプロパ ノール中の２−エチルヘキサンカリウムと反応させ、両方の溶液を、結晶化の前 に滅菌的に濾過し、滅菌クラブラン酸カリウムを製造することを含む。別法とし て、クラブラン酸カリウムが非滅菌形態にて製造される場合、非−滅菌材料を炭 素処理し、ついで滅菌濾過する等の、当該分野で知られる標準的な方法により、 滅菌クラブラン酸カリウムに変換できる。 本発明の改良された方法を用いることにより、従来技術の方法の全体の再結晶 工程（非−滅菌クラブラン酸カリウムの滅菌クラブラン酸カリウムへの変換）が 削除され、それゆえ、少なくとも１０％のコストが削減される。本明細書におい て開示される新規な方法はまた、約７％の全体収率の増加、全体のサイクル時間 の減少、少なくとも比較可能な最終生成物の質、溶媒のより少ない使用、より安 全な材料移動および製造過程の材料の取り扱い、および、よりよい反応制御およ び再生産性を提供する。 本発明の方法を行うことにより、従来の形態よりも安全な生産物の取り扱いお よび材料移動を確実にするクラブラン酸カリウムの新規結晶形態が製造される。 クラブラン酸カリウムのこの新規結晶形態は、従来技術において記載される結晶 性ロゼットまたは星形形態と異なる、ロゼット−様星形である。クラブラン酸カ リウムのこの新規なロゼット−様星形結晶形態は、従来技術のクラブラン酸カリ ウムの針(またはロッド)、星形およびロゼット形態の有利性を最適にし、欠点を 最小にする。 より具体的には、クラブラン酸カリウムの新規ロゼット−様星形結晶形態は、 従来の密集して固まったロゼット結晶形態よりも固まり方が少なく、一般に詰ま っていない。それゆえ、ロゼット−様星形形態は、結晶化工程の間に不純物をト ラップする可能性が少なく、洗浄および精製がより容易であり、これにより、よ り高度かつ容易に精製された生成物が得られる。クラブラン酸カリウムのロゼッ ト、針および星形結晶形態と比較して、新規ロゼット−様星形形態は、一般によ り低いポリマーレベルにあり、このため安定性がより大きく、貯蔵寿命がより長 くなる。クラブラン酸カリウムの針および星形結晶形態と比較して、新規ロゼッ ト−様星形形態は、より壊れにくく、より破損しにくい。クラブラン酸カリウム のロゼット結晶形態と比較して、新規結晶形態は、いくらか丈夫ではないが、よ り安定である。加えて、新規結晶形態は、特にクラブラン酸カリウムの針および 星形形態と比較して、増強した混和性を示す。クラブラン酸カリウムの新規ロゼ ット−様星形結晶形態の粒径分布は、約４５ミクロンから約９８ミクロンであり 、実施例５において示されるように、従来の結晶形態のものとかなり異なる。 図１〜４は、１００×(図１)、２５０×(図２)、６４０×（図３）および１０ １０×（図４）の倍率における、新規ロゼット−様星形結晶形態の様々な試料の 走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。図５は、比較の目的で、４００×の倍率 における大きな個々の針状のクラブラン酸カリウムの従来の結晶形態の試料の顕 微鏡写真を示す。図６および７は、比較の目的で、結晶クラブラン酸カリウムの ロゼット形態を示す。 本発明の結晶クラブラン酸カリウムのロゼット−様星形形態は、クラブラン酸 カリウムについての通常の方法で乾燥させ、処理し、処方できるだけでなく、新 規結晶形態は上記した利点を有する。所望により、本発明のクラブラン酸カリウ ムの新規結晶形態を他の活性成分の塩と混合し、組み合わせ製品を製造できる。 かくして、本発明はまた、医薬上許容される担体または賦形剤と混合してまた は結合して、上記した結晶性クラブラン酸カリウムのロゼット−様形態を含む医 薬組成物を提供する。 本発明はまた、抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物、特にペニシリンまたはセ ファロスポリンと混合してまたは結合して、上記した結晶性クラブラン酸カリウ ムのロゼット−様星形形態を含む医薬組成物を提供する。特に好ましいβ−ラク タム化合物は、アモキシシリンおよびチカルシリンならびにそれらの医薬上許容 される塩およびインビボで加水分解可能なエステルである。 本発明の医薬組成物は経口または非経口使用に適用でき、ヒトを含む哺乳動物 における細菌感染症の治療に用いることができる。 本発明の医薬組成物を、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、座剤、懸濁剤または 復元可能な粉末（注射または注入用に溶液を形成するための溶解用）の形態にす ることができる。クラブラン酸およびその塩の注射可能または注入可能な組成物 、例えば復元可能な粉末は、注射または注入による投与後、化合物の高い組織レ ベルが得られるので、特に重要である。それゆえ、本発明の１つの好ましい組成 物は、所望により滅菌形態の抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物と混合してまた は結合して、滅菌形態の結晶性クラブラン酸カリウムの新規ロゼット−様星形形 態を含む。かかる組成物は、例えば、使用まで滅菌バイアル中に保存できる。通 常の手法にしたがって、かかる復元可能な粉末をＢ．Ｐ．の注射用水などの滅菌 発熱性物質不含液体中に溶解できる。 本発明の医薬組成物は、経口または非経口使用のいずれであっても、単位投薬 形態にできる。例えば、復元可能な粉末の単位用量を、溶解して一回注射可能な 用量とするために滅菌バイアル中に含めてもよい。 クラブラン酸カリウムの医薬組成物への処方のさらなる詳細、ならびに、投薬 の詳細、およびクラブラン酸カリウムと共に用いるための抗菌的に活性なβ−ラ クタム化合物の詳細は、英国特許第１５０８９７７号に記載される。かかる詳細 は、本発明のクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態にも適用できる 。 さらなる態様によれば、本発明は、細菌感染症の治療用のクラブラン酸カリウ ムのロゼット−様星形結晶形態の使用、細菌感染症の治療用の他の抗菌的に活性 なβ−ラクタム化合物と混合したまたは結合したクラブラン酸カリウムのロゼッ ト−様星形結晶形態の使用、および、細菌感染症の治療用の医薬（好ましくは医 薬は注射または注入による投与に適している）の製造におけるクラブラン酸カリ ウムのロゼット−様星形結晶形態の使用に関する。 本発明はまた、ヒトまたは動物患者における細菌感染症の治療方法であって、 該患者に抗菌的に有効量のクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態お よび抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物を共に投与することを含む方法、ヒトま たは動物患者における細菌感染症の治療方法であって、該患者に抗菌的に有効量 の抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物およびβ−ラクタマーゼ阻害量のクラブラ ン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態を投与することを含む方法を提供する 。 本発明のさらに別の態様は、バイアル中に、滅菌復元可能粉末の形態で、アモ キシシリンもしくはチカルシリンまたはこれらの適当な塩と混合したまたは乾燥 混和したクラブラン酸カリウムのロゼット−様星形結晶形態である。クラブラン 酸カリウムの新規結晶形態のアモキシシリンおよびチカルシリンに対する適当な 重量比は、すべて遊離酸形態で、アモキシシリンに対しては１：１〜１：１２で あり、好ましくは、１：４〜１：８であり、チカルシリンに対しては１：５〜１ ：３０である。 図面および実施例は、本発明を説明する。 実施例１ ２Ｎ ２−エチルヘキサン酸カリウム／イソプロパノール溶液の製造 イソプロパノール（４リットル）および２−エチルヘキサン酸（１２００グラ ム）を混合し、水酸化カリウムペレット（５６２グラム）を撹拌しながら室温に て５分にわたり混合物中に添加する。混合物をすべての水酸化カリウムペレット が溶解するまで１時間撹拌する。最終溶液を、減圧（室内用真空圧）下、５０℃ にて１４リットルのイソプロパノールと共沸蒸留する。ついで、容積を４リット ルに調整し、濾過助剤を通して濾過する。溶液を調べ、最大１％の水含量に調整 する。 溶液（１０ｍｌ）をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、フェノールフタレイン をその中に滴下する。バイオレット色形成が過剰の水酸化カリウムの存在を示す 場合、過剰量を着色が消失するまで０．１Ｎ塩酸で滴定することにより決定する 。 過剰の水酸化カリウムが存在しない場合、溶液を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで 滴定し、２−エチルヘキサン酸の過剰量を決定する。２−エチルヘキサン酸レベ ルが３．０％よりも大きい場合、過剰量を水酸化カリウムの４５％水中溶液の概 算量を添加することにより中性化する。 実施例２ 第３級ブチルアミノクラブラン酸塩溶液（溶液１）の製造 イソプロパノール（７５ｍｌ）および水（９ｍｌ）を混合し、第３級ブチルア ミノクラブラン酸塩（２０グラム）を混合物に添加する。得られる混合物を室温 にて５〜１０分間、溶解工程が吸熱性であるので温度を一定に保つために加温し ながら、撹拌する。ついで、チャコール（Ｎｏｒｉｔ ＳＧ／Ｎｏｒｉｔ ＳＸ ２、４．５グラム）を溶液に添加する。混合物を室温にて２０分間、穏やかな速 度で撹拌する。ついで、混合物を、フィルターの底上に濾過助剤をケーキングす ることにより事前に調製した濾過助剤を通して濾過する。溶液（溶液１）をリザ ーバーに移す。 実施例３ ２−エチルヘキサン酸塩溶液（溶液２）の製造 ２−エチルヘキサン酸カリウム／イソプロパノールの２Ｎ溶液（４９ｍｌ）を イソプロパノール（1００ｍｌ）で希釈し、ついで、完全に混合し、リザーバー に移す（溶液２）。 実施例４ 第３級ブチルアミノクラブラン酸塩からの結晶性クラブラン酸カリウムの製造 イソプロパノール（３００ｍｌ）およびアセトン（７５ｍｌ）を結晶化フラス コに移す。溶媒混合物を１５〜１７℃に冷却する。溶液１および溶液２を結晶化 溶液中に０〜３分間にわたり、２〜４ｍｌ／分の添加速度にて、同時に添加する 。 第３級ブチルアミノクラブラン酸塩溶液を調製するのに用いるガラス容器およ び濾過助剤ケーキをはじめにイソプロパノール溶媒混合物中の１０％水(２５ｍ ｌ)、ついで、純粋なイソプロパノール（２５ｍｌ）で洗浄する。溶液１および 溶液２を完全に結晶化溶液中に添加した後、それぞれの洗浄物を結晶化溶液に同 じ添加速度にて別々に添加する。２つの溶液の添加の終了時間は約７５分である 。 核形成は添加の開始から約１０〜１５分内に開始する。添加終了後すぐに、ス ラリーを０〜５℃に冷却し、０．５時間穏やかに撹拌する。結晶を濾過し、アセ トン（1００ｍｌ）で洗浄し、室温で２時間空気乾燥する。 実施例５ ロゼット−様星形クラブラン酸カリウム結晶と既知のクラブラン酸カリウムの 結晶形態との比較

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 501/00 Ｃ０７Ｄ 499/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 コサル，エジン・ファトマ アメリカ合衆国07733ニュージャージー州 ホームデル、デボン・コート６番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 結晶性ロゼット−様星形の形態のクラブラン酸カリウムの製造方法であっ て、イソプロパノール中の２−エチルヘキサン酸カリウム溶液と水性イソプロパ ノール中の第３級ブチルアミノクラブラン酸塩溶液を、イソプロパノールおよび アセトンの混合物に同時に添加し、そこから結晶性クラブラン酸カリウムを沈澱 させ、所望により、濾過により結晶を単離することを含む方法。 ２． ２−エチルヘキサン酸カリウム溶液および第３級ブチルアミノクラブラン 酸塩溶液を結晶化の前に滅菌的に濾過する、請求項１記載の方法。 ３． ２−エチルヘキサン酸カリウムおよび第３級ブチルアミノクラブラン酸塩 溶液を同じ添加速度にて加える、請求項１記載の方法。 ４． 沈澱を約０℃ないし約２０℃の温度にて行う請求項１記載の方法。 ５． 沈澱を約１５℃ないし約１７℃の温度にて行う請求項１記載の方法。 ６． 各ロゼット−様星形が、結晶性星形形態のクラブラン酸カリウムおよび結 晶性ロゼット形態クラブラン酸カリウムと、拡大下、明確に識別される、結晶性 ロゼット−様星形形態のクラブラン酸カリウム。 ７． 約４５ミクロンないし約９８ミクロンの粒径分布を有することを特徴とす る、請求項６記載の結晶性ロゼット−様星形形態のクラブラン酸カリウム。 ８． 請求項１記載の方法により製造されたクラブラン酸カリウム。 ９． 請求項２記載の方法により製造されたクラブラン酸カリウム。 １０． 請求項１記載の方法により製造されたロゼット−様星形結晶形態のクラ ブラン酸カリウム。 １１． 請求項２記載の方法により製造されたロゼット−様星形結晶形態のクラ ブラン酸カリウム。 １２． 医薬上許容される担体と組み合わせた有効量のロゼット−様星形形態の クラブラン酸カリウムを含む、ヒトおよび動物における細菌感染症を治療するた めの医薬組成物。 １３． 医薬上許容される担体と組み合わせた、共同的に有効量のロゼット−様 星形形態のクラブラン酸カリウムおよび抗菌的に有効量のβ−ラクタム化合物、 またはそれらの医薬上許容される塩もしくはエステルを含む、ヒトおよび動物に おける細菌感染症を治療するための医薬組成物。 １４． β−ラクタム化合物が、ペニシリンまたはセファロスポリン、あるいは その医薬上許容される塩またはエステルである請求項１３記載の組成物。 １５． β−ラクタム化合物が、アモキシシリンあるいはその医薬上許容される 塩またはエステルである請求項１４記載の組成物。 １６． β−ラクタム化合物が、チカルシリンあるいはその医薬上許容される塩 またはエステルである請求項１４記載の組成物。 １７． β−ラクタム化合物が、アモキシシリンナトリウムである請求項１５記 載の組成物。 １８． β−ラクタム化合物が、チカルシリン二ナトリウムである請求項１６記 載の組成物。 １９． クラブラン酸成分のアモキシシリン成分に対する比が、遊離酸の重量に 基づき、１：１ないし１：１２である、請求項１５記載の組成物。 ２０． 比が１：４ないし１：８である、請求項１９記載の組成物。 ２１． クラブラン酸成分のチカルシリン成分に対する比が、遊離酸の重量に基 づき、１：５ないし１：３０である、請求項１６記載の組成物。 ２２． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１２記載の組成物。 ２３． 滅菌組成物である請求項１２記載の組成物。 ２４． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１３記載の組成物。 ２５． 滅菌組成物である請求項１３記載の組成物。 ２６． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１５記載の組成物。 ２７． 滅菌組成物である請求項１５記載の組成物。 ２８． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１７記載の組成物。 ２９． 滅菌組成物である請求項１７記載の組成物。 ３０． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１６記載の組成物。 ３１． 滅菌組成物である請求項１６記載の組成物。 ３２． クラブラン酸カリウムが滅菌されている請求項１８記載の組成物。 ３３． 滅菌組成物である請求項１８記載の組成物。 ３４． ヒトまたは動物における細菌感染症を治療する方法であって、該治療を 必要とするヒトまたは動物に、有効量のロゼット−様星形形態のクラブラン酸カ リウムを、医薬上許容される担体と組み合わせて、投与することを含む方法。 ３５． ヒトまたは動物における細菌感染症を治療する方法であって、該治療を 必要とするヒトまたは動物に、有効量のロゼット−様星形形態のクラブラン酸カ リウムおよび抗菌的に有効量のβ−ラクタム化合物またはその医薬上許容される 塩もしくはエステルを投与することを含む方法。 ３６． β−ラクタム化合物がペニシリンまたはセファロスポリン、あるいはそ の医薬上許容される塩またはエステルである、請求項３５記載の方法。 ３７． β−ラクタム化合物がアモキシシリンあるいはその医薬上許容される塩 またはエステルである請求項３６記載の方法。 ３８． β−ラクタム化合物がチカルシリンあるいはその医薬上許容される塩ま たはエステルである請求項３６記載の方法。 ３９． β−ラクタム化合物がアモキシシリンナトリウムである請求項３７記載 の方法。 ４０． β−ラクタム化合物がチカルシリン二ナトリウムである請求項３８記載 の方法。 ４１． 投与が経口である請求項３５記載の方法。 ４２． 投与が非経口である請求項３５記載の方法。 ４３． 投与が注射による請求項３５記載の方法。 ４４． 投与が注入による請求項３５記載の方法。