JPH01500035A - βーラクタム抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタムの抗生物質 本発明はβ−ラクタム抗生物質に、！！＃に結晶性無水物アモキシシリンに、ア モキシシリンの結晶性溶媒和物からのその製造方法及び結晶性無水アモ中シ７り ンを含む医薬として追歯な抗細菌性組成物に関する。本発明はまたアモキシシリ ンの新規結晶性溶媒和物及びそれらの製造方法に関する。

本発明の結晶性無水アモキシシリンはグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して活 性であシ、ヒトも含めた動物における細菌の感染に対する治療予防剤として有用 でめる＠ ６−（Ｄ←）−α−アミノ−ｐ−しドロ中ジフェニルアセトアミド〕ペニシラン ａ２（以下、アモキシシリンと称する）は英国特許第１，２４１，８４４号明細 書中に初めて開示され、かつ通常製造されるように、安定な結晶性三水和物とし て存在する１要なベニ７りン抗生智質でめる。結合水は激しい乾燥によ）三水和 物から除去できるが、得られる物質は実質的に非結晶でめ夛乏しい安定性を有す る。

例えば英国特許第１，３８２，４０９号明細書に記載されたようにアモキシシリ ンの無水物を形成するため使用されたこれら条件の使用も含めて広範囲の試みに もかかわらず、アモ牟７クリ／の結晶性無水物は未だ記載されたことがなかっ九 〇これはアモ中シシリン自体Ｏ＃ｆ造から生じた立体的または構造的理由による と示唆されてきた。例えば、ボールズ（Ｂｏｌ＠＠）らは三水和物以外の７モキ ７７リンの形態を結晶化することの彼らの失敗は少なくとも一部は、ベンゼン環 中の一〇Ｈ基の存在にょ多結晶性アモキシシリン三水和物における水素結合が結 晶性アンピシリン三水和物におけるそれに比べて増加する一方で、ベンゼン環の オーバーラツプによる安定化は何ら対応する水素結合の増加なく結晶性無水アン ビンりンと比較して結晶性無水アモキシシリンにおいて減少するでめろうと事実 に帰因した〔「アモキシシリン三水和物の構造及びアンピシリンの構造との比較 （Ｔｈｅ　５ｔｒｕｃｔｕｒ＠ｏｆ　ＡｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎＴｒｌｈｙｄｒａ ｔ＠ａｎｄ　＊　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈ＠５ｔｒａｃｔｕｒＩ ｓｏｆ　人ｍｐｉｅｉｌｌｉｎ　）Ｊ　Ａｅｌａ　Ｃｒｙａｔ、（１９７８）　 ８３４．　４６１−４６６））。

欧州特許第０１３１１４７号明細書はアモ中シクリンナトリクムの（好ましくは 結晶性）溶媒和物から溶媒分子を除去することによシ無水結晶性アモ午シシリン ナトリウムの製造を記載している。アモキシシリンの塩の溶媒和物もまた英国特 許第１４６５６９４号明細書から知られておシ、それは結合溶媒が医薬として適 当なアミドでおるアモキシシリンのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の結 晶性溶媒和物の製造方法を記載している。

アモキシシリンの（三水和物以外の）結晶性溶媒和物は従来何ら特徴づけられて いなかった。しかしながら、英国特許第１，２８６，１９９号はアモ中シシリン 三水和物ヲメタノールまたはエタノールのようなＣ，−ａアルカノールで処理し 、得られるゲルを乾燥することによシ結晶性であると言われ、不安定であシかっ 約３〜５重ｆチの最小含水量を有する固体を製造する方法を記載している。

我々が知っている限シ、アモキシシリンの結晶性無水溶媒和物は従来何ら記載さ れなかった◎今アモキシ７りン（遊離酸）の結晶性無水溶媒和物が製造されうろ こと及びその後の結合溶媒の除去は固有の赤外線スペクトル及び結晶性同体に特 有な複数巌Ｘ紐粉末回折図を有するアモキシシリンの安定な無水形態（すなわち 無水物）を与えることが見出された。

従って１本発明は結晶性無水アモキシシリンを提供する。

本発明の別の観点によれば、アモキシシリンの（三水和物以外の）結晶ｔ！Ｅ浴 媒和物、より特にアモキシシリ／の結晶性無水溶媒和物が提供される。

巧定の観点によれば１本発明は結晶性無水アモ牟シシリンモノメタル−トを提供 する。

本発明はまた結晶性無水アモキシシリンの製造方法も提供し、この方法は有利に は結晶性無水アモ千シシリンモノメタル−トであるアモキシシリンの結晶性＃！ 謀和物から結合溶媒を除去することを含む口有利には、アモキシシリンの結晶性 溶媒和物はアモキシシリンの非水性溶液を７モキシシリンと結晶性溶媒和物を形 成しうる非水性溶媒と一緒にすることにより製造される。

典型的には、出発物質として使用されるアモキシシリンは三水和物であろう。

好ましくは、溶媒和性溶媒（ｓｏｌｖａｔｉｎｇ　５ｏｌｖｅｎｔ）は不安定で ある、すなわち溶媒和物から容易に除去されうる。有利には、溶媒和性溶媒は加 熱及び／または真空乾燥によシ結晶性播媒和物から除去されるのに充分揮発性で ある。

溶媒和物は結晶化を起こきせる条件下で沈殿を行なうことにより結晶形態で単離 される。一つの適当な方法におｈて、アモキシシリンの溶液はアモキシシリン三 水和物を適当な浴好または溶媒混合物中に＠満場せてトリエチルアミンのような 有機塩基を添加することによシ製造される。この段階にとって好適な浴媒糸はジ クａＣ：Ｉメタン又はジクロロメタンと浴媒和性ｆＩ緑とを含有する混合物であ る。もし必要ならｄ１次いで溶媒和物の結晶化を起こさせる条件下で追加量の溶 媒和性溶媒を添加することができる０通常、溶媒和物の結晶化は氷酢酸のような 弱酸の添加により達成される。

好ましくは、乾燥剤が溶液に絵加され、そして浴蝋和物の結晶化が銹起される前 に乾燥剤は一過にょシ除去される。分子篩がこのような方法における乾燥剤とし て好便に使用される。

特に好ましい溶媒和性溶媒はメタノールでらシ、ソれと共にアモキシシリンはア モキシシリン１モル当シ約１モルのメタノールを含有する明確に規定された結晶 性溶媒和物を形成し、それから溶媒分子は容易に除去される。

本発明の結晶性無水アモキシシリンの製造方法において、溶媒分子は結晶性アモ キシシリン溶媒和物から除去される。この除去はペニシリンを品質低下させるこ とのない条件下で行なわなければならない。溶媒分子の除去方法＃：を溶媒和物 の性質によシ異なる。例えば。

本発明の溶媒和物不含結晶性無水アモキシシリンは通常の乾燥手段によシ、例え ば、随意に真空下で、加熱によシ製造できる。好便には、結晶性溶媒和物は溶媒 分子のための吸着剤に、真空の存在下または不存在下で４露されるが、この吸着 剤は五酸化＠、塩イとカリシラムまたはシリカゲルのような通常の乾燥剤であっ てもよい。

本発明方法によシ形成嘔れた無水アモキシシリンは結晶性で％通常プリズム晶ま たは棒晶形態をしている。

それはｌた実質的に無水で、典型的には２チ未満、よシ特［１チ未満の水分を含 有している。医薬用途の場合、結晶性無水アモキシシリンは医薬として許容され うる低含量の＃Ｉ媒相和性溶媒好ましくはメタノールの場合的０．２−以下、を 含有するであろう。

本発明の結晶性無水アモ牟シシリン溶媒和物はまた実質的に無水であシ、典型的 には２チ未満、よ）特に１チ未満の水分を含有している〇 本発明の結晶性無水アモｄＦＶＶす１０赤外線スペクトル〔ヌジョール（商標） ムル〕を添付第１図中に示す。

本発明の結晶性無水アモキシシリンは添付第２図中に示されかつ後出の実施例２ 中に掲げた値の実質的に±０．１０内の最大値を有するＸ線粉末回折図によシ特 徴づけられる。

本発明の結晶性無水ア４：ｄＰンシリンの製造方法Ｏ他の利点はこの方法がアモ キシシリンが完全に溶液状で６１七のため浴液が滅ＩＮＦ遇されうる工程を包含 していることである。この操作は非仕口投与のため用いられるべき生成物にとっ て′！ＩＬＪ１１でろる◎無水アモキシシリンの結晶性形態は例えば結晶の物理 的分解によルまたは無水溶媒中に溶解することによシ七の無水性質を損うことな く低減あるいは除去することができる。同様に％無水状態のいささかの水利を許 しなからアモキシシリンの結晶形態を保持することが可能でｂる。

特に、１１〜６５−の相対湿度において、結晶性無水アモキシシリンはその特性 的結晶形態を保持しながら約４−の水分を吸収する。

無水アモキシシリンは勿論また例えばメタノールによシ再溶媒和させることもで きる。

本発明はまた結晶性無水アモキシシリン及び医薬として適当な担体を含む医薬組 成物も提供する。

本発明の組成物は独口９局所または非経口用途に適した剤型をしたものを包含し 、人間も含めた哺乳動物における感染の治療に使用できる。

本発明の結晶性無水アモキシシリンの利点はそれが吸湿性でｂす、七のため乾燥 剤を与えるのが不都合な経口処方のような湿度に敏感な処方において有用性がお ることでおる。

かくして１本発明の組成物は特に、結晶性無水アモキクシリ／の他に１種以上の 別の水に敏感な活性成分を含有するものを包含する。

投与用錠剤及びカプセル剤は単位投与提供剤型をとることができ、かつ通常の賦 形薬、例えば、シロップ。

アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ／）、またはポリビニルピロ リドンのような結合剤、乳糖、庶楯、トクモロコクデンプン、燐酸カルシウム。

ソルビトールまたはグリシンのような充填剤、ステアリン酸マグネシウム、メル ク、ポリエチレングリフールまたはシリカのような打錠滑剤、バレイショデンプ ンまたはデンプングリコール酸ナトリクムのような崩壊剤、ｔたはラウリル硫酸 ナトリクムのような適当な湿潤剤を含有することができる。錠剤は通常の製薬慣 習においてよく知られた方法に従ってコーテングすることができる。経口液体製 剤は使用前水または他゛の適当な媒体で調製するための乾燥生成物の剤型をして いてもよい。このような液体製剤は通常の添加剤１例えばソルビトール、メチル セルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロ中ジエチルセルロース、カ ルボ中ジメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性脂 肪のような沈殿防止剤、し７テン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ ムのような乳化剤、精留ヤシ油のような（Ｉ！Ｔ食性油を包含していてもよい） 非水性媒体９例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはグロビルまたはソル ビン酸のような保存剤、及び所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有してい てもよい。

非経口投与の場合、液体単位投薬剤型が化合物及び滅菌媒体、例えば水を用いて 製造される。化合物は、使用される媒体及び濃度によシ媒体中に懸濁または溶解 のいずれかとなシうる。媒体はベンジルアルコールのような局所麻酔剤を含有で きる０ 典型的ＶＣは、戦法粉末はバイアル中Ｋｆｉ封され、注射用水の付楓バイアルが 使用前に生成物をｖ４製するために補充されてもよい。有利には、水性懸濁液中 の化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿＠剤が組成物中に含 有される。

組成物は投与方法に応じ０．１〜１００ｍ！ｔ％、例えば１０〜１００重量％ま たは１０〜６０重量−の活性物質を含有できる。組成物が投薬量単位からなる場 合、各単位は好ましくは５０〜３０００１１Ｆ（ｆｌえば５０〜５ｏｏｑ）の活 性成分を含有するであろう。成人（ＤＦｏ療に使用される場合に投薬量は好６０ ００ｑ％例えば１日当ｆｉ１５００ｑの範囲であろう。

このような投薬量は１日当）１５〜５０　ｗｖ／ｂに相当する。好ましくは投薬 量は１日当シ５〜２０　ｗｑ／Ｋｇである。

結晶性無水アモキシシリンは不発ｅＡＯ組底物中の唯一の治療剤でろりてもよく 、あるいは他の抗生物質とのまたはＩ−ラクタマーゼ阻害剤との組合せも使用で きるＯ 有利には％組成物はまた式（１） （式〒、Ａは欧州脣叶第００５３８９３号中に記載されたようなヒドロキシル、 置侠ヒドロ千シル、チオール。

＊ｍチオール、アミノ、七ノーまたはジーヒトｃカルビルｗｔ換アミノ、または 七ノーまた燻ジーアシルアミノ、＊侠されていてもよいトリアゾリル基または置 換されていてもよいテトラゾリル基である）で表わされるβ−ラクタマーゼ阻害 剤、または七の医薬として適当な塩もしくはエステルも含む。

好ましくは、人はヒドロキシでわシ、すなわち化合物（１）は好ましくは塩の形 態をしておシ、クラプラン酸を示す。

好ましい組成物はクラプラン酸の塩、特にナトリウムもしくはカリウム塩、好ま しくはクラプラン酸カリウムと共に結晶性無水アモキシシリンを含む。

別の有利な組成物は式■ 〔式中％Ｂは水素、ハロゲンまたは式 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なっており、そして各々は水素、Ｃ１−、 アルコキシカルボニルまたはカルボキクまたはその医薬として適当な塩である） の基を示す〕で表わされるβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその医薬として適当な 垣もしくは生体内で加水分解されうるエステルと共に結晶性無水アモキシシリン を含む。

別の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には欧州特許出願第８１３０１６８３．９号 （公告番号第００４１７６８号）。

及び公開公告デンマーク特許出願第３２４７８５号に対応する欧州特許出Ｕ第８ ５１００５２１．５号（公告番号！０１５４１３２号）中和記載された６−アル 中リデンベナム類が含まれる。

別の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は６β−ブロモペニシラン酸及びその塩及び 生体内で加水分解されうるエステル並びに６β−ヨードペニシラン酸及びその塩 及び生体内で加水分解されうるエステルを包含する。

β−ラクタマーゼ阻害剤を含むこのような本発明組成物は通常の方法によシ処方 される。

本発明はまた治療的に効果的な量の本発明の結晶性無水アモキシシリンの投与を 含む人間及び動物におけるｍｔｇ感染の治療方法も包含する。

本発明化合物が記載された投薬量範囲で投与されるとき何ら毒性効果は示されな い。

以下の実施例は本発明を例示する〇 ！１ｊ」 アモキシシリンメタル−ト アモキシシリン三水和物（１６８Ｆ）を塩化メチレン（３０００ｍ）　及びメタ ノール（３００Ｔｍｔ）の混合物中に懸濁した。トリエチルアミン（１６８ｍ） を添加し、混合物を室温で完全に攪拌した。透明な溶液が２分間以内で得られた 。

分子篩タイプ３　Ａ　（３００？　）を添加し、混合物を５ｅ　ｌｄ）　緩２＞ −に攪拌し、次いで中−ゼルグール（Ｋｉ＊ｓ・Ｉｇｔｓｈｒ）で戸遇した。濾 過床をＭＤＣ中ｌＯチメタノール２５０−で洗浄し１合せたデ液及び洗液を強攪 拌下で氷酢酸（７２ｍ）で−回で処理した。アモキシシリンメタル−トの種晶を 添加し、そして混合物を３時間攪拌下で結晶化させた。顕微鏡検査によシ結晶性 物質への完全な転換が確認され、このものは偏光中で強い複屈折（ｂｉｒｓｆｒ ｔｎｇｅｎｅｓ）を示した。

生成物を集め％−過器上でＭＤＣｌｆ”ｌ　Ｏ＊メタノール（７５０ｍ）で、次 いでＭＤＣで完全に洗浄し、そして中間体アモキシシリンメタル−トを低真空下 で短時Ｍ乾燥させた。

ｎｍｒスペクトルは約１モルのメタノールの存在を示シタ。赤外線スペクトル（ ヌジョールムル）　ｔｉ　１７８３ｃｙａ−”（β−ラクタム）及び１０３１０ ３ｌ’（結合メタノール）ＩＣ％　性ハンドを有していた。メタル−トハ鋭いＸ ａ＋粉末回折図を与えた。

実施例１Ｋ：て得られたアモキシシリンメタル−トを真窒炉（＜０．１ｍＨｆ） で五酸化燐上６０Ｃで１９時間加熱した。約１０チの重量損失が記録され、セし てｎｍｒスペクトルはメタノールが完全に除去されてしまりたことを確認した。

赤外線スペクトル（ヌジョールムルー第１図）は３６２０譚−１（非水素結合Ｏ Ｈ）及び１７６１−″１（β−ラクタム）Ｋ特性バンドを有した。

収量１１７ｆ（１ 結晶性無水アモキシシリンは９７．２０９にの７モキシシリン遊離酸、Ｏ，ＳＯ チの水及び０．０１％未満のメタノールを含有していた（ｈｐｌｅ）。

Ｘ＠粉末回折図（第２図）は多数の強い反射を、Ｉ＃に下記の角度２０にて示し た。

７．４　１４．８ ８．６　１５．９ １０．５　１７．１ １１．９　１８．１ １３．３　２０．１ 約２ｆの（実施例２にて得られた）無水物の試料をガラス血中へ正確に秤量し、 そして１１．２３．３３゜４４．５５．６５及び７５％Ｃ）相対湿度（ＲＨ）で ２０ｔｌ：で数週間開放保存した。吸湿性を重量増加を測定することによシ監視 した。

アモキシシリン無水物の試料は試験した全ての湿度において吸湿性であった。１ １〜６５チＲＨにおいて。

物質はそれが約４−の含水量まで接近するまで急速に吸湿し、その後更に吸着は 起こらなかった。５５及び６５チＲＨにおいて、得られた物質は出発物質と区別 のつかない赤外線スペクトル及びＸＩ！粉末回折図を与えた。

７５ＳＲＨにおいて、物質はそれが約１１−の含水量まで接近するまで急速に吸 湿し、その後更に吸湿は起きなかった。得られた物質は実施例１のモノメタル− トのものと同様のＸ＠粉末回折図を与え％新しい結晶相の形成を示した。同一の 物質はまた実施例１のモノメタル−トに大気中の水分を吸収させることによって も形成された。

靭 へ 図 一 国際調査報告 １７１１ｆｌＩＪ１４ｇｌ＾ｅｌｌｌ＋ａｌｌ＃ｆｉ　ＮπＴ／ＧＢ　８７１０ ０２４６に◇ＪＥＸ　τ０τＨＥ　ＩＮＴＥλＮＡτｌ０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨ ＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．結晶性無水アモキシシリン。
2. ２．アモキシシリンの（三水和物以外の）結晶性溶媒和物。
3. ３．アモキシシリンの結晶性無水溶媒和物。
4. ４．結晶性無水アモキシシリンモノメタノレート。
5. ５．アモキシシリンの（三水和物以外の）結晶性溶媒和物から結合溶媒分子を除 去することを含む結晶性無水アモキシシリンの製造方法。
6. ６．該結晶性溶媒和物は結晶性無水アモキシシリンモノメタノレートである特許 請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．結晶性無水固体または非水性溶液の形態をしたアモキシシリンを、アモキシ シリンと結晶性溶媒和物を形成できる溶媒と一緒にすることを含むアモキシシリ ンの（三水和物以外の）結晶性溶媒和物の製造方法。
8. ８．アモキシシリンが最初その溶媒和物の形態をしている特許請求の範囲第７項 記載の方法。
9. ９．結晶性無水アモキシシリン及び医薬として適当な担体を含む医薬組成物。
10. １０．さらにβ−ラクタマー阻害剤を含む特許請求の範囲第９項記載の組成物。
11. １１．結晶性無水アモキシシリンの治療上有効な量を投与することからなるヒト 及び動物の細菌感染を治療する方法。