PL186484B1

PL186484B1 - Sposób wytwarzania klawulanianu potasu i klawulanian potasu

Info

Publication number: PL186484B1
Application number: PL97330639A
Authority: PL
Inventors: Paul G. Butterly; Gilroy J. Keohane; Esin F. Kosal
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1996-06-13
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2004-01-30
Also published as: AU712904B2; IL127415A0; AU3392797A; CN1115147C; PL330639A1; US6414142B1; EP0918520A4; TR199802452T2; CZ407298A3; WO1997047301A1; NZ333177A; NO985824L; BR9711803A; EP0918520A1; CO4970806A1; KR20000016544A; IL127415A; ZA975198B; CN1227488A; AR008605A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasu w po- staci krysztalów o ksztalcie pekajacej gwiazdy podob- nej do rozetki, znamienny tym, ze polega na równo- czesnym dodawaniu roztworu 2-etyloheksanianu pota- su w izopropanolu i roztworu klawulanianu trzecio- rzedowej butyloaminy w wodnym roztworze izopro- panolu, do mieszaniny izopropanolu z acetonem i wy- traceniu krystalicznego klawulanianu potasu w tempe- raturze 0-20°C, oraz oddzieleniu krysztalów na drodze filtracji. 5. Klawulanian potasu, znamienny tym, ze ma po- stac krysztalów o ksztalcie pekajacej gwiazdy podob- nej do rozetki, przy czym kazdy kr ysztal klawulanianu potasu o ksztalcie pekajacej gwiazdy podobnej do rozetki daje sie wyraznie odróznic w powiekszeniu od postaci krysztalu podobnej do rozetki i od postaci krysztalu o ksztalcie pekajacej gwiazdy. FIG. 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania klawulanianu potasu, nowej postaci krystalicznej klawulanianu potasu do zastosowania w leczeniu infekcji bakteryjnych.

Kwas klawulanowy i jego sole opisano w opisie patentowym GB 1508977 jako inhibitory β-laktamazy, zdolne do zwiększania antybakteryjnej efektywności antybiotyków β-laktamowych, takich jak penicyliny oraz cefalosporyny, przeciw bakteriom produkującym β-laktamazę. Kompozycje antybakteryjne zawierające klawulanian potasu są dostępne w handlu pod nazwą handlową „Augmentin” (stanowiącą zarejestrowany znak towarowy, którego właścicielem jest firma SmithKline Beecham Corporation), zaś pewne doustne antybakteryjne kompozycje klawulanianu potasu i amoksycyliny w postaci bezwodnych dawek jednostkowych przedstawiono w opisie patentowym brytyjskim Nr 2005538. Antybakteryjne kompozycje zawierające klawulanian potasu i tikarcylinę są handlowo dostępne pod nazwą handlową Timentin (znak towarowy zarejestrowany dla SmithKline Beecham Corporation). Klawulanian potasu może być również przygotowany z innymi penicylinami i cefalosporynami dla zwiększenia skuteczności antybakteryjnej oraz może być uformowany sam dla oddzielnego współpodawania z penicylinami i cefalosporynami.

Opis patentowy GB 1508977 ujawnia także, że sole kwasu klawulanowego można otrzymać przez absorpcję anionu klawulanianowego w filtrowanym bulionie na żywicy aniono-wymiennej, eluowanie stamtąd za pomocą elektrolitu, odsalanie uzyskanego roztworu, dodanie odsolonego roztworu do drugiej żywicy aniono-wymiennej, chromatograficzne eluowanie stamtąd elektrolitem, odsolenie uzyskanego roztworu i usunięcie rozpuszczalnika przez odparowanie. Proces ten może być stosowany dla uzyskania akceptowalnej wydajności czystego materiału, ale zastosowanie kolumn z żywicą pociąga za sobą konieczność znacznych inwestycji i mogą one wprowadzać ograniczenia w dużym zakresie operacji produkcyjnych.

186 484

Opis patentowy brytyjski 1543563 przedstawia proces wytwarzania soli kwasu klawulanowego przez wytrącanie węglanem litu.

W Patencie Europejskim 0026044 opisano zastosowanie trzeciorzędowej soli butyloaminy i kwasu klawulanowego jako związków pośrednich w procesie wytwarzania kwasu klawulanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, jak też sposób wytwarzania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, obejmujących przekształcenie tert-butyloaminowej soli kwasu klawulanowego, do kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Sól kwasu klawulanowego i trzeciorzędowej butyloaminy, która może być otrzymana z wysoką czystością jest opisana w patencie belgijskim 862211, ale tylko jako odpowiedni składnik preparatów farmaceutycznych.

W Patencie Europejskim nr 0026044 opisano także sposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, obejmujący kontaktowanie zanieczyszczonego kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym z tert-butyloaminą rozdzielenie soli tej aminy i kwasu klawulanowego i przekształcenie tak utworzonej soli do kwasu klawulanowego lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub estru.

Krystaliczny klawulanian potasu występuje w formie kryształów o wyglądzie prętów lub igieł, które są generalnie stosunkowo duże, długie, czasem zaglomerowane z kryształami płytkowymi i czasem przypadkowo zaglomerowane w luźne wiązki. Te formy klawulanianu potasu mogą powodować wzrost trudności przetwórczych, gdyż materiał nie zawsze łatwo płynie, ma niskie zagęszczenie masy i może być trudny do przesiewania. Patent US 5288861 przedstawia krystaliczny klawulanian potasu w postaci krystalicznych rozetek, z których każda zawiera większość kryształów iglastych rozchodzących się promieniowo ze wspólnego punktu zarodkowego. Ta postać rozetkowa poprawia charakterystykę przepływu i charakterystykę przesiewania w porównaniu ze standardową postacią iglastą klawulanianu potasu, umożliwiając tym korzystną obróbkę farmaceutyczną i preparowanie. Krystaliczny klawulanian potasu może także występować w postaci bardziej otwartej rozetki lub pękającej gwiazdy, jak opisano w patencie US 5288861.

Streszczenie wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania klawulanianu potasu bezpośrednio z trzeciorzędowej soli butyloaminy i kwasu klawulanowego.

Ulepszony proces wytwarzania klawulanianu potasu o wzorze (I)

I prowadzi się bezpośrednio z soli klawulanianowej trzeciorzędowej butyloaminy, dzięki czemu uzyskuje się wyższą wydajność ogólną i lepszy produkt końcowy niż uzyskany w procesach znanych ze stanu techniki.

Obecny wynalazek dotyczy także nowej krystalicznej postaci klawulanianu potasu, o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki (ang. rosette-like starburst).

Opis figur na rysunkach

Figura 1 przedstawia mikrofotografię krystalicznej formy klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki w powiększeniu 100 razy.

Figura 2 przedstawia mikrofotografię krystalicznej formy klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki w powiększeniu 250 razy.

Figura 3 przedstawia mikrofotografię krystalicznej formy klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki w powiększeniu 640 razy.

Figura 4 przedstawia mikrofotografię krystalicznej formy klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki w powiększeniu 1010 razy.

186 484

Figura 5 przedstawia mikrofotografię konwencjonalnej formy kryształów powiększonych 400 razy, które są w pewnych przypadkach losowo formowane w luźno związane agregaty.

Figura 6 przedstawia mikrofotografię formy krystalicznej rozetkowej klawulanianu potasu w powiększeniu 100 razy.

Figura 7 przedstawia mikrofotografię formy krystalicznej rozetkowej w powiększeniu 100 razy.

Szczegółowy opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania klawulanianu potasu bezpośrednio z trzeciorzędowej soli butyloaminy i kwasu klawulanowego. Wynalazek w szczególności dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania klawulanianu potasu bezpośrednio z soli trzeciorzędowej aminy i kwasu klawulanowego.

Według wynalazku sposób wytwarzania klawulanianu potasu w postaci kryształów 0 kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki polega na równoczesnym dodawaniu roztworu 2-etyloheksanianu potasu w izopropanolu i roztworu klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy w wodnym roztworze izopropanolu, do mieszaniny izopropanolu z acetonem i wytrąceniu krystalicznego klawulanianu potasu w temperaturze 0-20°C, oraz oddzieleniu kryształów na drodze filtracji.

Korzystnie roztwór 2-etyloheksanianu potasu i roztwór klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy filtruje się sterylnie przed krystalizacją.

Korzystnie roztwory 2-etyloheksanianu potasu i klawulanianu trzeciorzędowej aminy dodaje się z taką samą szybkością.

Korzystnie wytrącanie prowadzi się w temperaturze 15-17°C.

Klawulanian potasu według wynalazku charakteryzuje się tym, że ma postać kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, przy czym każdy kryształ klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki daje się wyraźnie odróżnić w powiększeniu od postaci kryształu podobnej do rozetki i od postaci kryształu o kształcie pękającej gwiazdy.

Korzystnie klawulanian potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki ma rozkład wielkości cząstek od około 45 mikronów do około 98 mikronów.

Bardziej szczegółowo sposób według wynalazku obejmuje prowadzenie reakcji trzeciorzędowej soli butyloaminy i kwasu klawulanowego (US patent 4 454 069) w wodnym roztworze izopropanolu, z 2-etyloheksanianem potasu w izopropanolu, przy czym oba roztwory są sterylne, w celu uzyskania sterylnego klawulanianu potasu. Alternatywnie, jeśli klawulanian potasu wytwarzany jest w niesterylnej postaci, może on być przekształcony do sterylnego klawulanianu potasu standardowymi metodami znanymi w stanie techniki, takimi jak działanie węglem na niesterylny materiał, a następnie sterylna filtracja.

Dzięki zastosowaniu ulepszonego sposobu według wynalazku, cały etap rekrystalizacji według znanego stanu techniki (konwersja niesterylnego klawulanianu potasu do sterylnego klawulanianu potasu) jest wyeliminowany. W ten sposób oszczędza się co najmniej 10% kosztów.

Ujawniony tu nowy sposób powoduje także odpowiednio 7% wzrost wydajności całkowitej, redukcję czasu całego cyklu, co najmniej porównywalną jakość końcowego produktu, mniejsze zużycie rozpuszczalnika, bezpieczniejsze przenoszenie materiałów i manipulacja nimi, oraz lepszą kontrolę procesu i odtwarzalność.

Prowadząc proces według wynalazku wytwarza się nową postać krystaliczną klawulanianu potasu, która zapewnia lepszą manipulację produktem i przenoszenie materiałów niż w stanie techniki. Ta nowa postać klawulanianu potasu jest postacią krystaliczną o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, różniącą się od krystalicznej postaci rozetkowej lub pękającej gwiazdy, opisanych w stanie techniki. Nowa postać krystaliczna klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki optymalizuje korzyści i minimalizuje wady znanych ze stanu techniki postaci prętowej, iglastej, pękającej gwiazdy i rozetkowej klawulanianu potasu.

Bardziej szczegółowo, nowa postać kryształów klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, jest mniej upakowana i zasadniczo luźniej niż gęsto upako186 484 wane kryształy rozetkowe ze stanu techniki. W ten sposób jest mniej prawdopodobne, że postać krystaliczna klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, będzie zatrzymywać zanieczyszczenia w czasie krystalizacji, a ponadto postać ta jest łatwiejsza do przemywania i oczyszczania, co powoduje, że produkt jest lepiej i łatwiej oczyszczany. W porównaniu z kryształami klawulanianu potasu rozetkowymi, igłowymi i o kształcie pękającej gwiazdy, nowa postać kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki jest bardziej stabilna i słabiej ulega degradacji do substancji polimeryzujących, dlatego ma mniejszą zawartość polimerów, co powoduje większą stabilność i dłuższą przechowalność. W porównaniu z postacią iglastą i pękającej gwiazdy kryształów klawulanianu potasu, nowa postać kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, jest mniej krucha i mniej podatna na rozpadanie się. W porównaniu z postacią rozetkową kryształów klawulanianu potasu, nowa postać krystaliczna, chociaż nieco mniej trwała, jest jednak bardziej wytrzymała. Ponadto nowa postać krystaliczna szybciej ulega wymieszaniu w porównaniu zwłaszcza z postaciami iglastymi i gwiaździstymi kryształów klawulanianu potasu. Rozkład wielkości cząstek nowej postaci kryształów klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, mieści się w zakresie od około 45 mikronów do około 98 mikronów, co jak pokazano na fig. 5, znacznie różni się dla form ze znanego stanu techniki.

Figury 1 - 4 pokazują fotografie wykonane ze skaningowego mikroskopu elektronowego (SEM), różnych próbek nowej postaci kryształów klawulanianiu potasu w powiększeniu 100 razy (fig. 1), 250 razy (fig. 2), 640 razy (fig. 3) i 1010 razy (fig. 4). Figura 5 pokazuje, w celu porównania, mikrofotografię próbki konwencjonalnej formy kryształu klawulanianu potasu, jako długie pojedyncze igły w powiększeniu 400x. Figury 6 i 7 pokazują, dla celów porównawczych, formę rozetkową kryształów klawulanianu potasu. Postać kryształów klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki według obecnego wynalazku można suszyć, przetwarzać i formować w sposób konwencjonalny dla klawulanianu potasu. Ewentualnie nową postać kryształów klawulanianu potasu według wynalazku można mieszać z solami innych aktywnych składników w celu wytwarzania produktów złożonych.

Kryształy klawulanianu potasu w postaci kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki według obecnego wynalazku, można stosować w kompozycji wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub zaróbką.

Nowa postać kryształów klawulanianu potasu według wynalazku może być stosowana w kompozycji farmaceutycznej wraz z penicyliną lub cefalosporyną, a szczególnie korzystnie ze związkami (--ldktanowymi takimi jak amoksycylina i tikarcilina i farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz in vivo hydrolizowalne estry.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową postać kryształów klawulanianu potasu według wynalazku może być przystosowana do podawania doustnego lub pozajelitowego, oraz może być stosowana do leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków, włączając ludzi.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową postać kryształów klawulanianu potasu według wynalazku może mieć formę przykładowo tabletek, kapsułek, granulek, czopków, zawiesin lub odtwarzalnych proszków (do kolejnego rozpuszczania do postaci roztworów do wstrzyknięć lub infuzji). Kompozycje do wstrzyknięć lub infuzji, przykładowo odtwarzalne proszki kwasu klawulanowego i jego soli, są szczególnie ważne jako mogące dać wysokie poziomy związków według wynalazku w tkankach, po podaniu drogą injekcji lub infuzji. Jedna z korzystnych kompozycji zawiera nową postać gwiaździstych kryształów klawulanu potasu w sterylnej formie, ewentualnie w mieszaninie lub połączeniu z antybakteryjnie czynnym związkiem β-laktamowym w postaci sterylnej. Takie kompozycje mogą przykładowo być przechowywane w sterylnych fiolkach aż do momentu zastosowania. Według zwykłej praktyki takie odtwarzalne proszki można rozpuszczać w sterylnej cieczy wolnej od pirogenu, takiej jak woda do injekcji.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nową postać kryształów według wynalazku, w przypadku gdy jest przeznaczona do podawania doustnego lub pozajelitowego, może mieć postać dawek jednostkowych. Przykładowo dawka jednostkowa odtwarzalnego proszku może być zawarta w sterylnej fiolce do rozpuszczenia w celu wstrzyknięcia pojedynczej dawki.

186 484

Dalsze szczegóły formowania klawulanianu potasu w kompozycji farmaceutycznej, jak również szczegóły dawek oraz innych antybalkeryjnie aktywnych związków β-laktamowych do zastosowania z klawulanianem potasu podano w patencie brytyjskim No 1508977. Szczegóły te są także możliwe do zastosowania w przypadku postaci kryształów klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki według wynalazku.

Klawulanian potasu w postaci kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, znajduje zastosowanie do leczenia infekcji bakteryjnych w mieszaninie lub w połączeniu z antybakteryjnie aktywnym związkiem β-laktamowym do leczenia infekcji bakteryjnych, a także do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnych, odpowiedniego do podawania drogą injekcji lub infuzji.

Sposób leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi lub zwierząt, polega na współpodawaniu im antyba]kte]yjnie skutecznej ilości aktywnych związków β-laktamowych, oraz inhibitujacej β-laktamazy ilości klawulanianu potasu w postaci kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki.

Klawulanian potasu w postaci kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, może być zmieszany lub połączona na sucho z amoksycyliną lub tikarcyliną lub ich odpowiednimi solami, w postaci sterylnego, odtwarzalnego proszku, umieszczona w fiolce.

Odpowiednie stosunki wagowe nowej postaci krystalicznej klawulanianu potasu do amoksycyliny i tikarcyny, wszystkie w postaci wolnego kwasu, wynoszą od 1:1 do 1:12, korzystnie 1:4 -1:8 dla amoksycyliny i od 1:5 do 1:30 dla tikarcyny.

Poniższe figury i przykłady ilustrują obecny wynalazek.

Przykład 1

Wytwarzanie 2N 2-etyloheksanianu potasu/roztwór w izopropanolu

Izopropanol (41) i kwas 2-etyloheksanowy (1200g) zmieszano i dodano granulki wodorotlenku potasu (562g) przez 5 minut w temperaturze pokojowej w trakcie mieszania. Całość mieszano przez lh do całkowitego rozpuszczenia wodorotlenku potasu. Roztwór końcowy destylowano azeotropowo z 14 1 izopropanolu w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (domowa próżnia). Objętość uzupełniono do 4 1 i filtrowano przez pomocniczy materiał filtracyjny. Roztwór doprowadzono do zawartości wody maksimum 1%.

Roztwór (10 ml) rozcieńczono metanolem (20 ml) i wkroplono fenoloftaleiną. Po utworzeniu się fioletowego koloru wskazującego obecność nadmiaru wodorotlenku potasu, nadmiar ten określono miareczkując 0,1 N roztworem kwasu chlorowodorowego aż do odbarwienia cieczy.

Jeśli nie ma nadmiaru wodorotlenku potasu, roztwór miareczkowano 0,1 wodorotlenkiem sodu dla określenia nadmiaru kwasu 2-etyloheksanowego. Gdy poziom tego kwasu jest większy niż 3%, nadmiar kwasu neutralizuje się dodając określoną ilość 45% wodorotlenku potasu w roztworze wodnym.

Przykład 2

Wytwarzanie roztworu klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy („Roztwór 1”)

Zmieszano izopropanol (75 ml) i wodę (9 ml), po czym dodano klawulanian trzeciorzędowej butyloaminy (20g). Całość mieszano w ciągu 5-10 minut w temperaturze pokojowej podgrzewając dla utrzymania stałej temperatury, ponieważ proces rozpuszczania jest endotermiczny. Następnie do roztworu dodano węgiel drzewny (4,5 g Norit SG/Norit SX2). Całość mieszano z umiarkowaną szybkością przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przefiltrowano przez pomocniczy materiał filtracyjny wytworzony wcześniej przez spieczenie tego materiału na dnie filtra. Roztwór („Roztwór 1”) przeniesiono do zbiornika.

Przykład 3

Wytwarzanie roztworu 2-etyloheksanianu potasowego („Roztwór 2”)

2N roztwór (49 ml) 2-etyloheksanianu potasu w izopropanolu rozcieńczono izopropanolem (100 ml), po czym dokładnie wymieszano i przeniesiono do zbiornika („Roztwór 2”).

186 484

Przykład 4

Wytwarzanie krystalicznego klawulanianu potasu z klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy

Izopropanol (300 ml) i aceton (75 ml) umieszczono w kolbie krystalizacyjnej. Mieszaninę rozpuszczalników ochłodzono do 15-17°C. Roztwór 1 i roztwór 2 jednocześnie wprowadzono do roztworu krystalizacyjnego w czasie 0-3 minut z prędkością 2-4 ml/minutę.

Naczynia szklane użyte do przygotowania roztworu klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy i spieczony pomocniczy materiał filtracyjny przemyto najpierw roztworem 10% wody w izopropanolu (25 ml), a następnie czystym izopropanolem (25 ml). Po zakończeniu dodawania roztworu 1 i roztworu 2 do roztworu krystalizacyjnego, każde popłuczyny dodaje się oddzielnie do roztworu krystalizacyjnego w jednakowym tempie. Całkowity czas dodawania dwóch roztworów wynosi około 75 minut.

Zarodkowanie rozpoczyna się w 10-15 minut po rozpoczęciu dodawania. Jak tylko dodawanie jest zakończone, zawiesinę ochładza się do temperatury 0-5°C i miesza z umiarkowaną szybkością w ciągu 0,5h. Utworzone kryształy filtruje się i przemywa acetonem (100 ml), po czym suszy się w temperaturze pokojowej przez 2h.

Przykład 5

Porównanie kryształów klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, ze znanymi postaciami kryształów klawulanianu potasu.

	Igły/pręty	Pękające gwiazdy/-łamane pękające gwiazdy	Pękające gwiazdy podobne do rozetki	Rozetki
Zakres gęstości	0.150-0.159	0.276-0.5008	0.476-0.715	0.629-0.753
Zdolność płynięcia	3.4	N/A	4.8	6.1
Rozkład wielkości cząstek	34.1-67.3	33.5-70.5	35.1-97.9	34.8-66.4

186 484

FiG. 3

FIG. 4

186 484

FIG. 5

FIG. 6

186 484

FIG. 7

186 484

FIG. 1

FIG. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania klawulanianu potasu w postaci kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, znamienny tym, że polega na równoczesnym dodawania roztworu 2-etyloheksanianu potasu w izopropanolu i roztworu klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy w wodnym roztworze izopropanolu, do mieszaniny izopropanolu z acetonem i wytrąceniu krystalicznego klawulanianu potasu w temperaturze 0-20°C, oraz oddzieleniu kryształów na drodze filtracji.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór 2-etyloheksanianu potasu i roztwór klawulanianu trzeciorzędowej butyloaminy filtruje się sterylnie przed krystalizacją.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwory 2-etyloheksanianu potasu i klawulanianu trzeciorzędowej aminy dodaje się z tą samą szybkością.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytrącanie prowadzi się w temperaturze 15-17°C.
5. Klawulanian potasu, znamienny tym, że ma postać kryształów o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki, przy czym każdy kryształ klawulanianu potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki daje się wyraźnie odróżnić w powiększeniu od postaci kryształu podobnej do rozetki i od postaci kryształu o kształcie pękającej gwiazdy.
6. Klawulanian potasu o kształcie pękającej gwiazdy podobnej do rozetki według zastrz. 5, znamienny tym, że posiada rozkład wielkości cząstek od około 45 mikronów do około 98 mikronów.