SK282072B6 - Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy - Google Patents

Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK282072B6
SK282072B6 SK1655-2000A SK16552000A SK282072B6 SK 282072 B6 SK282072 B6 SK 282072B6 SK 16552000 A SK16552000 A SK 16552000A SK 282072 B6 SK282072 B6 SK 282072B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
tablet
lamotrigine
tablet according
tablets
Prior art date
Application number
SK1655-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Krystyna Elzbieta Fielden
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919102019A external-priority patent/GB9102019D0/en
Priority claimed from GB919124803A external-priority patent/GB9124803D0/en
Priority claimed from GB919124807A external-priority patent/GB9124807D0/en
Priority claimed from GB919125005A external-priority patent/GB9125005D0/en
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of SK282072B6 publication Critical patent/SK282072B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Tableta, ktorá je dispergovateľná vo vode, obsahuje 2 až 90 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceuticky prijateľnej napučiavacej hliny prítomnej v granulách tablety. Spôsob prípravy spočíva v tom, že sa lamotrigín spoločne s napučiavacou hlinou granuluje a granulát sa potom lisuje na tablety.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka formulácie vo vode dispergovateľných tabliet, ktoré obsahujú lamotrigín.
Terapeuticky aktívne zlúčeniny alebo liečivá sa najčastejšie podávajú pacientom vo forme tabliet, keď sú liečivá určené na orálne podávanie, pretože tablety sú obzvlášť vhodnou farmaceutickou formou z hľadiska výroby, skladovania a všeobecného použitia. Problémy však môžu nastať pri podávaní týchto tabliet pacientom, ktorí majú ťažkosti s prehltávaním tabliet, napríklad deťom alebo vážnejšie chorým pacientom, predovšetkým v prípadoch, keď majú tablety väčší rozmer, v dôsledku potrebného množstva liečiva, ktoré musí byť obsiahnuté v každej tablete. Riešením týchto problémov je formulovanie tabliet v takej forme, ktorá môže byť dispergovaná vo vode a vytvárať disperziu s obsahom liečiva, ktorú potom môže pacient vypiť.
Doterajší stav techniky
Známe vo vode dispergovateľné tablety obsahujú šumivé formulácie, ktoré sú založené na vytváraní plynu na rýchle rozrušenie tabliet, ich výrobné náklady sú však veľmi vysoké a tieto výrobné metódy sú viazané prísnymi predpismi. Pri iných známych vo vode dispergovateľných tabletách sa používajú dezintegračné činidlá, ako je napríklad mikrokiyštalická celulóza, ktorá je použitá v dispergovateľných tabletách Feldene R. Uskutočnili sme skúšky známych dezintegračných činidiel (s vonkajším ako i vnútorným spôsobom vnášania do vopred pripravených granúl), napríklad so škrobovým glykolátom sodným (napr. Explotab), zosieťovaným povidonom (napr. Kollidon CL), a zosieťovanou Na-karboxymetylcelózou (napr. ŠkrobStarch, Avicel PH 102 a Ac-Di-Sol), v acyklovírusovej tablete, ale zistili sme, že tieto dezintegračné činidlá nezaisťujú uspokojivú formuláciu dispergovateľnosti vo vode. Ďalej bola ako dezintegračné činidlo vyskúšaná ionexová živica, (Amberlite 1RP88) a boli zavádzané povrchovo aktívne činidlá (napr. laurylsulfát sodný a dokusát sodný), v snahe zlepšiť zvlhčovanie tabliet a prenikanie vody počas dispergovania, ale vo všetkých prípadoch bol čas dezintegrácie vysoký.
Po dôkladnej rešerši a výskume sme s prekvapením zistili, že použitie napučiavacej hliny v granuláte formulácie tablety zaistí, že tableta má dobrú dispergovateľnosť vo vode a vznikne disperzia, ktorú môže pacient vypiť.
Napučiavacia hlina, ako je napríklad Veegum R a iné horečnato-hlinité deriváty boli už skôr predmetom štúdia a boli navrhnuté na použitie ako dezintegračné činidlá, spojidlá a mastivá pri výrobe tabliet, ale tieto štúdie a návrhy sa týkali výlučne tabliet určených na prehltávanie a nie tabliet dispergovateľných vo vode (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 1990, dezintegračné látky sú uvedené na strane 312 a 314). Navyše sa nikdy nepredpokladalo, že by mohla hlina vyhovovať prísnejším požiadavkám na dispergovateľné tablety. Pri tabletách na prehltávanie je potrebné splniť len požiadavku, aby čas dezintegrácie vo vode bola kratší ako 15 minút a aby sa pri dezintegrácii vo vode vytvárali častice, ktoré prejdú sitom s veľkosťou otvorov 2,00 mm (British Pharmacopoeia test na tablety na prehltávanie). Taký dlhý čas dezintegrácie a také veľké rozmery častíc sú úplne nevhodné pre dispergovateľnľú tabletu.
Aj keď boli na tablety na prehltávanie navrhované napučiavacie hliny ako dezintegračné činidlá, neboli na tento účel považované za najvhodnejšie, pretože nemajú biely vzhľad, čo môže často ovplyvniť farbu tabliet, a pretože nie sú tak účinné ako iné dezintegračné činidlá (Banker a Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, strana 328, 1986 a Bhargava et al. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (15), 2093 - 2102, 1991). V skutočnosti je bentonit v Marshall and Rudnic, Modem Pharmaceutics (1991), str. 374 uvedený a charakterizovaný ako najmenej napučiavateľný z desiatich dezintegračných činidiel uvedených v zozname. V uvedených textových citáciách nie je zmienka o tom, akým spôsobom sa napučiavacia hlina zapracuje, to znamená, či intragranulámou adíciou alebo adíciou extragranulámou. V prvom prípade by mala byť hlina obsiahnutá v zmesi, z ktorej sa vytvára granulát, v ďalšom prípade by mala byť hlina pridaná k vopred vytvorenému granulátu.
V J. Pharm. Sci., 55, 1244 (1966), Wai et al. uvádzajú prehľad nasledujúcich článkov, ktoré sa týkajú napučíavacích hlín, ako je napríklad Veegum a bentonit, ako dezintegračných činidiel: Wai et al., J. Pharm. Sci., 55, 1215 (1966); Granberg et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci. 38, 648, (1949); Gross et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci., 41, 157 (1952); Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 43, 248 (1954); Ward et al., Drug Cosmetic Ind., 91, 35, (1962); Nair et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci., 46, 131, (1957) a Patel et al., Indián J. Pharm. 19, január 1957. Wai et al, potom porovnávajú tri stupne vyhodnotenia Veegum, tak pri extragranulámej, ako i pri intragranulámej adícii a vyvodzujú, že „hliny neboli dobrými dezintegračnými činidlami pri granulách za mokra“, t. j. pri intragranulámej adícii a ďalej pokračujú a odporúčajú extragranulámu adíciu. Ďalej, R. T. Vanderbilt a kol., výrobcovia Veegum, opisujú vo svojej publikácii „Veegum - The Versatile Ingredient for Phamaceutical Formulations“ na strane 19 formuláciu tabliet, pri ktorej sa Veegum pridáva po granulách (tableta č. 2). V publikácii nie je odkaz, ktorý by sa vzťahoval na formuláciu tablety, pri ktorej sa Veegum pridáva počas granulácie.
Podstata vynálezu
V porovnaní s uvedenými odporúčaniami sme naopak zistili, že napučiavacia hlina, ako je napríklad Veegum, musí byť pridaná počas granulácie, aby bola splnená norma British Pharmacopoeia (B. P.) pre dispergovateľné tablety (nateraz odhadované časy dispergácie 3 minúty alebo menej). Ak sa napučiavacia hlina pridá až po granulách, je čas dispergácie príliš dlhý a nespĺňa požiadavky na uvedené normy.
Pri použití Veegum a iných napučiavacích hlín opísaným spôsobom bolo možné pripraviť vo vode dispergovateľné tablety s obsahom rôznych terapeticky účinných aktívnych zlúčenín. Výsledné tablety sa dajú ľahko dispergovať vo vode za vzniku disperzie, ktorú môže pacient vypiť.
Podstatou tohto vynálezu je vo vode dispergovateľná tableta, ktorá obsahuje 2 až 90 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, prítomnej v granulách tablety.
Tableta je dispergovateľná vo vode v priebehu 3 minút a vytvorí disperziu schopnú prejsť triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 pm v súlade s testom pre dispergovateľné tablety, definovaným v British Pharmacopoeia, 1988, Zv. II, strana 895.
Tento vynález obsahuje ďalej spôsob prípravy vo vode dispergovateľnej tablety obsahujúcej 2 až 90 % hmotnost
SK 282072 Β6 ných lamotrigínu alebo jeho soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny. Postup spočíva v tom, že sa lamotrigín uvedie do styku s napučiavacou hlinou a vznikne vo vode dispergovateľná tableta, dispergácia ktorej prebehne vo vode v priebehu 3 minút a poskytne disperziu, schopnú prejsť triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 pm v súlade s testom pre dispergovateľné tablety, definovaným v British Pharmacopoeia, 1988, Zv. II, strana 895.
Prednostne zahrnuje tento postup nasledujúce stupne:
a) zmiešanie lamotrigínu v suchom jemnom stave s účinným množstvom farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, prípade za pridania jedného alebo viac iných farmaceutických nosičov alebo excipientov,
b) pridanie farmaceutický prijateľnej kvapaliny v množstve postačujúcom na zvlhčenie suchej zmesi,
c) granuláciu výslednej vlhkej zmesi za tvorby granúl,
d) sušenie granúl a prípadne zmiešanie granúl s inými voliteľnými nosičmi alebo excipientmi, ako sú napríklad mazadlá, klzné prostriedky, aromatizačné činidlá a dezintegračné činidlá a
e) lisovanie granúl do tabliet, ktoré sú dispergovateľné vo vode v priebehu 3 minút a poskytujú disperziu, ktorá prejde triediacim sitom s veľkosťou otvorov 710 pm, podľa definovaného testu British Pharmacopoeia pre dispergovateľné tablety.
Tablety podľa tohto vynálezu okrem toho, že sú rýchle dispergovateľné vo vode, majú ďalšie výhody v tom, že zodpovedajú testu British Pharmacopoeia (B.P.) na dispergovateľnosť tabliet vzhľadom na čas dispergácie a kvalitu disperzie (t j. priechod sitom s veľkosťou otvorov 710 um).
Čas dispergácie tablety podľa tohto vynálezu je skôr kratší ako 2 minúty, dokonca kratší ako 1,50 minúty a najvýhodnejšie je kratší ako 1 minúta.
Ďalšia výhoda tabliet podľa vynálezu spočíva v tom, že tablety majú kratší čas rozpúšťania, pretože sa vytvára pomerne jemná disperzia a tým sa liečivo absorbuje v krvnom riečišti oveľa rýchlejšie. Ďalej, rýchly čas dispergácie a pomerne jemná disperzia s tabletami podľa tohto vynálezu sú takisto vhodné pre tablety, ktoré sa prehltávajú. Takže tablety podľa tohto vynálezu môžu predstavovať jednak tablety na dispergovanie vo vode a jednak tiež tablety na priame prehltávanie. Tablety podľa vynálezu, ktoré sú určené na napučiavanie sú prednostne potiahnuté vrstvou na uľahčenie prehítania. Tieto potiahnuté tablety však majú zvýšený čas dispergácie až 5 minút, stanovenú v súlade s uvedeným B. P. testom.
V jednom z výhodných uskutočnení môže byť tableta potiahnutá povlakom. V texte uvedené odkazy na tablety podľa uvedeného vynálezu zahrnujú jednak poťahované tablety, jednak tablety nepoťahované.
Po prechode disperzie sitom s veľkosťou otvorov 710 pm by tu v podstate nemal zostať žiaden zvyšok okrem zlomkov nerozpusteného povlaku alebo vrstvy tablety na site, alebo priľnutej na spodnom povrchu disku, ak bol prípadne použitý disk a ak nejaký zvyšok zostane, mal by pozostávať z jemnej hmoty bez akéhokoľvek pevného nezvlhčeného jadra.
Distribúcia veľkosti častíc disperzie, obzvlášť ak je aktívnou zlúčeninou acyklovírus, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, s najvyššími hodnotami počítanými zľava doprava.
Častica velkosf (pm)* ----B?---- norma výhodné výhodnejšia najvýhodnejšia
<710 <100% iôôS 100% Í5Ô%
<300 - <50% <80%
<200 <50% <70%
<150 - <50%
* (ekvivalent priemeru sférického objemu)
Účinnou látkou v tabletách podľa vynálezu je lamotrigín (EP 021 121 a 247 829)
Lamotrigín je 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-l,2,4-triazín. Je možné použiť tiež farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú prijateľnú dispergovateľnosť vo vode. Takže napríklad, vhodnou soľou lamotrigínu je izotionátová soľ (t. j. 2-hydroxymetánsulfonát).
Termín „napučiavacia hlina“, ktorý sa tu používa, predstavuje vrstevnaté íly (ako sú napríklad smektity), pórovité vláknité ílové minerály a syntetické ílové materiály, ktoré majú štruktúrny vzťah k vrstevnatým hlinám a pórovité vláknité íly.
Termín „vrstevnaté íly“, ktorý sa tu používa, predstavuje v podstate homogénne vrstevnaté íly a ich zmesi a interstratifikované alebo zmesné vrstevnaté íly. Homogénne vrstevnaté íly zahrnujú, čo do obsahu, smektickú skupinu, napríklad dioktahedrických a trioktahedrických typov. Príkladmi dioktahedrických smektitov sú skupiny montmorilonit (montmorillonoidy), horčíkové a iné (t. j. vápenaté) hlinité silikáty, ako je napríklad Veegum vo svojich rôznych druhoch, t. j. Veegum, Veegum HV, Veegum F a Veegum WG), almasilat, Fullerova hlinka (t. j. Surreyská jemnozmná), americká valchárska hlinka, bentonit, beidelit, cheto montmorilonit, Wyoming montmorilonit, Utah montmorilonit, Tatalia a Chambers montmorilonity a na železo bohaté smektity, ako je napríklad nontrit (t. j. Garfield nontrit) a železité smektity.
Príkladmi trioktahedrických smektitov (známe tiež ako saponity) sú anthragonit - Swinefordit, hektorit, stevensit.
Príkladmi smektitov, ktoré obsahujú často menej bežné prvky, sú Volkhonsit, Medmontit, Saukonit, Ni-smektity a Va-smektity. Podobne ako montmorilonit môžu byť použité tiež príslušné smektity, ako napríklad vermikulity.
Pod termínom „interstratifikované alebo zmesné vstevnaté íly“, ktorý sa tu používa, treba rozumieť íly, ktoré obsahujú rôzne vrstvy usporiadané v pravidelnej alebo nepravidelnej štruktúre. Najbežnejšie príklady takýchto ílov majú vo všeobecnosti dve zložky v podstate v rovnakých podieloch a dostali minerálne názvy, ako napríklad rektorit, (mica-smektit), hydrobiotit (biotit-vermikulit), koresiten (chlorit-smektit), allettit (mastkový saponit). Nepravidelnejšie usporiadanie má illit-smektit, chlorit-smektit a kaolinit-smektit. Ďalšími príkladmi interstratifikovaných ílov sú tosudit, tarasovit, allevardit, japonský bentonit („kyslé íly“), AWAZU kyslý íl a kaolinit-smektit. Iné zmesné vrstevnaté íly môžu obsahovať jeden alebo viac z nasledovných minerálov: klinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit a cinvaldit. Zmesné vrstevnaté smektity sú rovnako známe, t. j. vzájomne rozptýlené montmorilonitové a beidellitové vrstvy. Vrstvy zmesných vrstevnatých ílov môžu byť homogénne a nehomogénne.
Termín „pórovité vláknité hliny“ predstavuje palygorskit a sepiolit, ako je napríklad attapulgit a americká valchárska hlina.
Termín „syntetické ílové materiály“ ako sa tu používa, predstavuje materiály, štruktúrou príbuzné vrstevnatým ílom a pórovitým vláknitým ílom, ako je napríklad syntetický hektorit (Li - Mg - Na - silkát), napríklad laponitR.
Je treba zdôrazniť, že v rozsahu tohto vynálezu sú použiteľné nasledujúce triedy ílov samotných alebo v kombi
SK 282072 Β6 nácii a v zmesových vrstevnatých íloch: kaolinity, serpentinity, pyrofylity, mastok, sľudy a krehké sľudy, chlority, smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. Iné fylosilikáty (ílové minerály), ktoré môžu byť v tabletách podľa vynálezu použité, sú allofán a imogolit.
Ďalej nasledujú odkazy na materiály, v ktorých sú opísané charakeristiky ílov uvedeného typu: Chemistry of Clay and Clay Minerals. Vydané A. C. D. Newman. Mineralogical Society Monograph, č. 6, 1987, kapitola 1, S. W. Bailey, Summary of Recommendations of AIPEA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15, 85 - 93, a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kapitola l,odP. L. Halí.
Vhodnou napučiavacou hlinou je farmaceutický prijateľný kryštalický minerálny íl, ktorý má mriežkovú štruktúru, ktorá expanduje po hydratácii, prednostne farmaceutický prijateľný smektit alebo attapulgitový íl, predovšetkým montmorilonoid, nateraz prednostne montmorilonoid zvolený zo skupiny pozostávajúcej z montmorilonitu, saukonitu, vermiculitu, bentonitu a hektoritu, ďalej výhodný Al-Mg-silikát a najvýhodnejší VeegumR.
Termín „smektit“, ktorý sa tu používa vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, zahrnuje smektity, ktoré tu boli opísané a s odkazom na O'Brian P. a Williamson C. J., v texte „Clay and Clay Minerals, zväzok 38, č. 3, strana 322 326, 1990“ a na ostatné odkazy týkajúce sa nomenklatúry ílov, ktoré boli uvedené.
Termín „horečnato-hlinité silikáty“ - Mg-Al-silikáty“, ktorý tu bol použitý vo vzťahu k tabletám podľa tohto vynálezu, treba chápať tak, aby zahrňoval Al-Mg silikáty, definované v British Pharmacopoeia, zväzok 1, strana 27 - 28, a Mg-Al silikáty, definované v United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, strana 1943 - 1944, 1990. Prednostne je tento silikát vo forme mikroskopicky jemného prášku, ktorý má veľkosť častíc č. 325 US normy sitovej analýzy, viskozitu 250 cps (+ 25 %) pre 5,5 % (hmotn.) vodnú disperziu a potrebu kyseliny (objem v ml kyseliny chlorovodíkovej s normalitou 0,1 N potrebný na zníženie pH jedného gramu na 4) 6 - 8: takýto materiál je dostupný ako Veegum F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N.Y., U.S.A., K and K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).
Množstvo napučiavacej hliny použitej v tablete podľa tohto vynálezu závisí vo všeobecnosti od hmotnosti tablety. Iné praktické úvahy, ako je napríklad obmedzené prúdenie a podmienky lisovania môžu však viac-menej obmedziť percentuálnu hmotnosť hliny, ktorá môže byť zapracovaná do akejkoľvek danej hmotnosti tablety. Pri pokusoch podľa vynálezu bolo použité až 40 % hmotn. napučiavacej hliny na tabletu, ktorej celková hmotnosť bola 1100 mg a získali sa jemné disperzie a iýchle časy dispergácie.
Takže, pre dispergovateľnú tabletu, obsahujúcu lamotrigín, je výhodné, aby bolo prítomné intragranuláme množstvo napučiavacej hliny, ako napríklad kryštalického minerálneho ílu, napríklad horečnato-hlinitého silikátu, v nasledovných všeobecných rozmedziach 0,25 až 60 % hmotn., výhodne 0,25 až 50 % hmotn., výhodnejšie 0,5 až 50 % hmotn., ešte výhodnejšie 1 až 50 % hmotn., ešte výhodnejšie 1 až 40 % hmotn., ešte výhodnejšie 2 až 20 % hmotn., ešte výhodnejšie 2,5 až 20 % hmotn., ešte výhodnejšie 3 až 10 % hmotn. a najvýhodnejšie 5 až 10 % hmotn. a najžiadanejšie okolo 5 % hmotn.
Tablety podľa vynálezu obsahujú výhodne 2,5 až 500 mg, prednostne 5 až 250 mg lamotrigínu, počítané ako báza lamotrigínu. Tieto jednotkové dávky obsahujú výhodne 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg, počítané ako báza. Pri tabletách s celkovou hmotnosťou približne 55 až 65 mg, obsahujúcich okolo 5 mg lamotrigínu, je výhodné, aby bola prítomná napučiavacia hlina, t. j. Veegum F v množstve 2 až 4 mg, prednostne okolo 3 mg. Obdobne platí pre tabletu, ktorá má hmotnosť približne 220 mg až 350 mg a obsahuje okolo 80 až 120 mg, výhodne 100 mg lamotrigínu, aby bola prítomná napučiavacia hlina, t. j. Veegum F v množstve 5 až 20 mg, prednostne okolo 12 mg.
Keď bola v tabletách podľa vynálezu prítomná aktívna zlúčenina v množstve najmenej 60 % hmotn., bolo prekvapujúco zistené, že čas dispergovania zostáva v podstate konštantný v celom rozsahu tvrdosti tabliet. Je to významne výhodná kontrola kvality, pretože v priemyselnej výrobe je podstatné, aby bola udržiavaná konštantná tvrdosť tablety. Tablety podľa tohto vynálezu teda môžu byť vyrábané s dostatočnou tvrdosťou a drobivosťou, takže môžu byť ľahko poťahované. Je žiaduce, aby tableta podľa tohto vynálezu mala drobivosť približne 2 % alebo menej, výhodne 0,5 % alebo menej.
Na základe pokusov, ktoré boli uskutočnené, sa zistilo, že okrem množstva napučiavacej hliny, prítomnej v granulách tabliet, môže byť ďalšie množstvo tejto napučiavacej hliny prítomné vnútri granúl. Veľmi nízke intra-granuláme množstvo, napríklad 1 % hmotn. alebo menej, má za následok, že vyššie extragranuláme množstvo, napríklad okolo 10 % hmotn. alebo viac, môže znížiť čas dispergáci, ale vo všeobecnosti má extragranulámy prídavok malý alebo žiaden vplyv na čas dispergácie. Maximálne percento hliny, prítomnej v granulách a prípadne vnútri granúl, môže byť limitované ostatnými praktickými okolnosťami, ako napríklad obmedzeným prúdením a podmienkami lisovania.
Ďalšie činidlá, ktoré sú vhodné na zapracovanie do tabliet podľa vynálezu sú nasledovné:
a) Spojidlá a adhezíva: pri formuláciách tablety s acyklovirom na zistilo, že ak je v granulách prítomné dostatočné množstvo napučiavacej hliny, ako napríklad Veegum F, nie sú potrebné zvláštne spojidlá (t. j. hlina pôsobí súčasne ako spojidlo). Výhodná je však prítomnosť zvláštneho spojidlá v dostatočnom množstve preto, aby bola zaistená uspokojivá tvrdosť, tableta uspokojivej charakteristiky dispergácie. Množstvo spojidlá sa mení v závislosti od celkovej formulácie tablety a druhu spojidlá, ktoré sa použije, ale všeobecné funkčné limity pre väčšinu tabliet podľa vynálezu sú 0 až 25 % hmotn. Na vnesenie do tablety podľa vynálezu sú vhodné nasledovné spojidlá a ich množstvá. Koncentrácia spojidlá v granulačnej kvapaline (% hmotn./obj.) je daná (% hmotn. v tablete sa budú meniť podľa objemu použitého granulačného roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta). Príklady spojidiel: arabská guma 0 až 25 % hmotn./obj., výhodne 1 až 5 % hmotn./obj., alginová kyselina 0 až 20,0 % hmotn./obj., výhodne 1 až 5 % hmotn./obj., polyvinylpyrrolidon (povidon) 0 až 15,0 % hmotn./obj., výhodne 0,5 až 5 % hmotn./obj., želatína 0 až 20 % hmotn./obj., výhodne 1 až 5,0 % hmotn./obj., sacharóza 0 až 70 % hmotn./obj., výhodne 2,0 až 20,0 % hmotn./obj. škrobové prírodné lepidlo 0 až 10,0 % hmotn./obj., výhodne 0,5 až 5,0 % hmotn./obj., škrobová pasta 0 až 10,0 % hmotn./obj., výhodne 5,0 až 10,0 % hmotn./obj., vopred želatinizovaný škrob 0 až 10 % hmotn/obj., výhodne 5 až 10 % hmotn./obj., alginát sodný 0 až 5,0 % hmotn./obj., výhodne 1,0 až 3,0 % hmotn./obj., sorbitol 0 až 10,0 % hmotn./obj., výhodne 3,0 až 10 % hmotn./obj., tragacanth 0 až 20 % hmotn./obj., výhodne 5,0 až 10,0 % hmotn./obj., glukóza 0 až 50 % hmotn./obj., výhodne 5 až 25 % hmotn./obj., hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) 0 až 10 % hmotn./obj., výhodne 1,0 až 5,0 % hmotn./obj., horečnato-hlinitý silikát 0 až 40 %
SK 282072 Β6 hmotn./obj., výhodne 2 až 10 % hmotn./obj., škrobová pasta 0 až 25 % hmotn./obj., výhodne 5 až 15 % hmotn./obj., polyvinylpyrrolidon 0 až 15 % hmotn./obj., výhodne 3 až 10 % hmotn./obj., Na karboxymetylcelulóza 0 až 10 % hmotn./obj., výhodne 1 až 6 % hmotn./obj., dextrín 0 až 50 % hmotn./obj., výhodne 5 až 25 % hmotn./obj., etylcelulóza 0 až 10 % hmotn./obj., výhodne 1 až 6 % hmotn./obj., polyetylénglykol 0 až 5 % hmotn./obj., guar gum 0 až 10 % hmotn./obj., výhodne 1 až 5 % hmotn./obj., zein 0 až 30 % hmotn./obj., výhodne 1 až 10 % hmotn./obj., hydroxyetylcelulóza 0 až 5 % hmotn./obj., výhodne 2 až 4 % hmotn./obj., hydroxypropylcelulóza až 5 % hmotn./obj., výhodne 2 až 4 % hmotn./obj., metylcelulóza až 20 % hmotn./obj., výhodne 1 až 10 % hmotn./obj., polymetakryláty až 25 % hmotn./obj., výhodne 5 až 10 % hmotn./obj., Ca karboxymetylcelulóza 0 až 20 % hmotn./obj., výhodne 5 až 10 % hmotn./obj.
b) Dezintegračné činidlá: Tablety podľa tohto vynálezu môžu byť formulované bez prítomnosti zvláštnych dezintegračných činidiel i keď ich vnesenie môže byť výhodné na ich dezintegráciu vo vode, ako prídavok doplňujúci disperziu, vzniknutú pôsobením hliny, ako bolo uvedené. Príklady vhodných dezintegračných činidiel, ktoré môžu byť optimálne vnesené do tablety podľa tohto vynálezu, sú nasledujúce : mikrokryštalická celulóza (t. j. Avicel R), 0 až 30 % hmotn., výhodne 5 až 10 % hmotn., Na-karboxymetylcelulóza (t. j. Nymcel R), 0 až 5 % hmotn., výhodne 1 až 2 % hmotn., Ca karboxymetylcelulóza 0 až 20 % hmotn., výhodne 1 až 5 % hmotn., modifikovaná celulózová guma (t. j. Ac-Di Sol R) 0 až 10 % hmotn., výhodne 1 až 5 % hmotn., priečne reťazený povidon 0 až 10 % hmota., výhodne 2 až 6 % hmotn., kyselina alginová a algináty 0 až 10 % hmota., výhodne 2 až 5 % hmotn., vopred želatinizovaný škrob 0 až 10 % hmotn., výhodne 0,5 až 5 % hmota., škrobový glykolát sodný (t. j. Explotab R, Primojel R) 0 až 10 % hmota., výhodne 0,5 až 5 % hmotn., modifikovaný obilný škrob (t. j. škrob 100 R) 0 až 20 % hmota., výhodne 1 až 10 % hmota., škrob (t. j. škrob zemiakový/kukuričný) 0 až 15 % hmota., výhodne 0,2 až 10 % hmota., ionexová živica ako napríklad polacrin draselný (Amberlit IRP-88) až 5% hmotn., výhodne 0,5 až 2,0 % hmotn.
Pri práci s lamotrigínom sa dokázalo, že ak sa použije LHPC, môže sa získať vhodná disperzia bez toho, aby bolo potrebné použiť zvláštne zmáčacie činidlá/povrchovo aktívne látky.
c) Plnidlá: Tieto slúžia na zvýšenie objemu tablety na vhodnú veľkosť a napomáhajú zlisovateľnosti, obzvlášť pri tabletách s nižším dávkovaním. Množstvo plnidla závisí od jeho druhu, od rozmeru tablety a od množstva aktívnej zlúčeniny. Ak je koncentrácia aktívnej zlúčeniny nižšia ako 60 % hmota., výhodnejšie 45 % hmota, a najvýhodnejšie pod 30 % hmota., je výhodné, aby sa použilo anorganické, vo vode nerozpustné plnidlo. Príklady vo vode nerozpustných plnidiel, (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 až 95 % hmotn.) sú nasledujúce : rozpustná laktóza, zlisovateľný cukor, sacharóza, dextróza, manitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol, chlorid sodný F. Príklady vo vode nerozpustných plnidiel (ktoré môžu byť použité vo všeobecných množstvách 0 až 93 % hmotn.) sú nasledujúce: uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan vápenatý (t. j. di- a trifosforečnan vápenatý), síran vápenatý, kaolín, mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza, vopred želatinizovaný škrob 5 až 75 % hmota., škrob, síran bámatý, kremičitan horečnatý, hydroxid hlinitý.
Zavedenie plnidla záporne ovplyvní teplotu roztoku vo vode, napríklad manitol, sorbitol a xylitol poskytujú table ty, ktoré okrem toho, že sú vo vode dispergovateľné, sú vhodné predovšetkým na žuvanie v ústach, rozpúšťanie týchto prípravkov v slinách spôsobuje chladný, príjemný pocit.
d) Mazadlá: Všeobecne sa mastivá používajú v čo najmenšom množstve. Príklady mazív s percentuálnou hmotnosťou, ktoré sú vhodné pre tabletu sú nasledujúce: stearáty (t. j. horečnaté alebo vápenaté stearáty) 0,2 až 5 % hmota., výhodne 0,25 až 1 % hmota., talek 0,19 až 5 % hmotn., výhodne 1 až 2 % hmotn., polyetylénglykol 0,19 až 5 % hmota., výhodne 2 až 5 % hmota., kvapalný parafín 0,18 až 5 % hmota., výhodne 2 až 5 % hmota., laurylsulfát sodný 0,19 až 5 % hmota., výhodne 0,5 až 2 % hmota., laurylsulfát horečnatý 0,12 až 5 % hmota., výhodne 1 až 2 % hmota., koloidný oxid kremičitý 0,1 až 5 % hmota., výhodne 0,1 až 1 % hmota., palmitostearát 0,01 až 5 % hmota., výhodne 1 až 3 % hmota., kyseliny steárová 0,01 až 5 % hmota., výhodne 1 až 3 % hmota., stearát zinočnatý 0,01 až 2 % hmota., výhodne 0,5 až 1,5 % hmota., hydrogenovaný rastlinný olej 0,5 až 5 % hmota., výhodne 1 až 3 % hmotn. Vhodnejšia nižšia hodnota je 0,25 %.
e) Zmáčacie činidlá/povrchovo aktívne látky: príklady s uvedením vhodných množstiev sú uvedené ďalej: dodecylsulfát sodný 0 až 10 % hmotn., výhodne 0,5 až 2 % hmota., laurylsulfát sodný 0 až 10 % hmota., výhodne 0,1 až 3 % hmota., polyetylensorbitan estery mastnej kyseliny (Tweens) 0 až 3 % hmota., výhodne 0,05 až 1,0 % hmota., polyoxyetylénstearáty 0 až 2 % hmota., výhodne 0,05 až 1,0 % hmota., sorbitan estery mastnej kyseliny (Spans) 0 až 3 % hmota., výhodne 0,05 až 1,0 % hmotn.
f) Klzné činidlá: napríklad mastok 0 až 5 % hmota., výhodne 1 až 2 % hmota., škrob 0 až 15 % hmota., výhodne 2 až 10 % hmota., stearát horečnatý až 5 % hmota., výhodne 0 až 2 % hmota., deriváty oxidu kremičitého všeobecne 0 až 1 % hmota., výhodne 0,2 až 0,5 % hmota., ako napríklad koloidný oxid kremičitý (t. j. Aerosil) 0 až 0-5 % hmota., výhodne 0,25 až 3 % hmota., pyrogénny oxid kremičitý 0 až 2 % hmota., výhodne 0,25 až 1 % hmotn., silikoaluminát sodný - hydrát 0 až 2 % hmota., výhodne 0,5 až 1 % hmota., koloidný oxid kremičitý 0 až 0,5 % hmotn.
g) Aromatizačné činidlá: používajú sa napríklad v približných množstvách 0 až 5 % hmota., výhodne 0,25 až 2 % hmota., pomaranč, cherry, jahody, maliny, kyslé víno a pašijné ovocie.
h) Prisladzovacie činidlá: napríklad sacharín sodný 0 až 10 % hmota., výhodne 0,5 až 5 % hmota., aspartam 0 až 10 % hmota., výhodne 0,25 až 5 % hmota., cukrárenský cukor 0 až 30 % hmota., výhodne 5 až 20 % hmotn., sorbitol 25 až 90 % hmotn., výhodne 0,5 až 10 % hmotn., sacharóza 0 až 85 % hmota., výhodne 0,5 až 20 % hmotn., xylitol 0 až 20 % hmota., výhodne 0,5 až 10 % hmotn.
Tieto materiály môžu byť zapracované v príslušných stupňoch výrobného procesu spolu s akýmikoľvek inými činidlami (farbivami).
Na základe skúseností a princípov tu uvedených ilustrujú nasledovné všeobecné formulácie tablety podľa vynálezu a odborník, ktorý dostane tieto informácie a princípy, bude schopný uskutočniť špecifické formulácie tabliet v súlade s týmto vynálezom.
SK 282072 Β6
ZtažRa Koncentrácia (% hmôt) v tablete
Aktívna zlúčenina
Napuäevada hlina 0,25 «2 80 (výhodne 0.25 ύ SO)
Spojidlo ra®
Dezintegračné čnidlo OažŽO
Vo vode rozpustné plnidla 0až&5
Vo vode nerozpustné plnidlo
ZniCadlo 0až5
Mazadlo 0.1 až 10
Farbenla.prichute,sladidlá OažlO
Približná hmotnosť tablety 50 až 2000 mg
V ďalšom budú prebrané iné aspekty, týkajúce sa prípravy tablety.
Vhodné suché miešanie sa uskutočňuje pri čase miešania od 5 minút do 25 minút výhodne 10 minút.
Napučiavacia hlina môže byť za sucha zmiešaná s aktívnou zlúčeninou a s inými prísadami a potom sa pridá granulačný roztok, alebo sa hlina a iné prísady najprv dispergujú v granulačnom roztoku a potom sa pridajú k aktívnej zlúčenine a ďalším prísadám pred granuláciou.
Kvapalina, použitá na vlhčenie suchej zmesi pred stupňom granulácie je výhodná vodná, napríklad voda alebo zmes vody a vhodného alkoholu, ako je napríklad etanol alebo izopropanol.
Miešanie za mokra alebo granulačné časy, ktoré sú vhodné (v závislosti od typu použitého mixéra) sú 5 až 20 minút.
Vhodné časy sušenia granúl a podmienky (ktoré sa menia podľa typu použitého zariadenia a veľkosti granúl šarže) sú približne 50 až 80 °C (s použitím sušičky, ako je napríklad etážová alebo s íluidizovaným lôžkom), aby sa vo všeobecnosti získal obsah vlhkosti pod približne 4 %.
Všeobecne vhodné hmotnosti lisovania a konečná tvrdosť tablety sa bude meniť v závislosti od veľkosti tablety, všeobecne vhodné hodnoty sú však nasledujúce :
Približná hmotnosť tablety ( /mg) Približný priemer tablety (mm) Pribi, cieľová tvrdosť tablety <Kp)
60 5.6 9,6-18,8
60 6.4 29.4 - 37.2
1Ž6 7,4 37,2-49,0
250 8.6 49,0 - 58,8
330 9.4 50,8-74,4
500 11.0 98.Ó-1Ž6.8
800 11.8 98.0-144.2
iôôô KÔ 126,6-1663
Tablety môžu byť prípadne potiahnuté poťahovou vrstvou, napríklad hydroxypropylmetyl celulózou, polyetylénglykolom alebo oxidom titaničitým a/alebo môžu byť ryhované a/alebo môžu obsahovať napríklad polyetylénglykol 8000. Ak sú tablety potiahnuté poťahovou vrstvou, spôsobí to, že sa dajú ľahšie prehltnúť alebo žuvať (t. j. tablety sú potom vhodné alebo na dispergáciu vo vode alebo na priame prehltnutie alebo žuvanie) čas dispergácie sa však zvýši.
Tento vynález rovnako chráni:
a) Granuly, obsahujúce aktívnu zlúčeninu a farmaceutický prijateľnú napučiavaciu hlinu, vhodné na použitie na prípravu vo vode dispergovateľnej tablety podľa tohto vynálezu.
b) Použitie granúl, tak ako boli definované, na prípravu vo vode dispergovateľnej tablety podľa tohto vynálezu. Prípadne môže byť po granulách a pred lisovaním pridané ďalšie množstvo napučiavacej hliny.
c) Použitie farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny ako dispergačného činidla na prípravu vo vode dispergovateľnej tablety, obsahujúcej aktívnu zlúčeninu, ako bola definovaná,
d) použitie vo vode dispergovateľnej tablety, obsahujúcej aktívnu zlúčeninu, ako bola definovaná, spolu s účinným množstvom farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny v granulách tablety v humánnej lekárskej terapii.
Napučiavacou hlinou je podľa vynálezu výhodne farmaceutický prijateľná kryštalická minerálna zlúčenina, ako je napríklad hlinito-horečnatý silikát, t. j. Veegum.
Terapeutické použitie tablety podľa tohto vynálezu sa týka tak liečenia, ako i prevencie.
Zistilo sa, že vynález má zvláštne použitie, ak obsahuje lamotrigín, z dôvodu dlhodobej nestability lamotrigínu vo vodnom prostredí. Ďalej bolo zistené, že dispergovateľné tablety obsahujúce lamotrigín poskytujú jemnejšie disperzie než tablety, pri ktorých boli použité bežnejšie dezintegračné činidlá, ako je napríklad Explotab.
Ďalšie aspekty tohto vynálezu, objasnené vzhľadom na lamotrigín sú nasledujúce:
e) Granuly, vhodné na prípravu vo vode dispergovateľnej lisovanej tablety, obsahujúce lamotrigín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou ako dispergačným činidlom,
f) použitie granúl, ako boli definované, na prípravu vo vode dispergovateľných lisovateľných tabliet, ktoré môžu obsahovať prídavok ďalšieho množstva kryštalickej minerálnej zlúčeniny hliny, pridaný po granulách a pred lisovaním, a
g) použitie farmaceutický prijateľnej kryštalickej minerálnej hliny ako dispergačného činidla na prípravu vo vode dispergovateľnej lisovateľnej tablety, obsahujúcej lamotrigín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
h) Vo vode dispergovateľná tableta, obsahujúca lamotrigín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou, ktorá má mriežkovú štruktúru a ktorá po hydratácii expanduje, ako dispergačným činidlom. Lamotrigín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ spolu s minerálnou hlinou sú obsiahnuté v tablete v granulovanej forme.
i) Spôsob prípravy lamotrigínovej vo vode dispergovateľnej tablety, ktorý zahrnuje nasledujúce stupne :
- zmiešanie za sucha lamotrigínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v jemne rozptýlenej forme a farmaceutický prijateľnej kryštalickej minerálnej hliny, ktorá môže byť zvolená zo skupiny, pozostávajúcej z attapulgitu, smektitu a montmorilonitických hlín aleho hlinito-horečnatého silikátu,
- prípadný prídavok iných prísad, ako sú napríklad plnidla, t. j. laktóza, avicel alebo manitol, dezintegračné činidlá, spájadlá a pod.,
- prídavok množstva farmaceutický prijateľnej kvapaliny postačujúcej na zvlhčenie zmesi,
- granulácia výslednej vlhkej hmoty,
- sušenie granúl a zmiešavame granúl s prípadnými mazivami, klznými činidlami, aromatizačnými činidlami, dezintegračnými činidlami a pod., a
- formovanie zmesi do tabliet.
j) Použitie vo vode dispergovateľnej lisovanej tablety, obsahujúcej lamotrigín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľnou kryštalickou minerálnou hlinou, ako dispergačným činidlom v humánnej medicíne, a
Obzvlášť výhodné sú také tablety, v ktorých je lamotrigín prítomný vo forme bázy.
Tieto tablety môžu byť použité v humánnej medicíne pri liečení porúch centrálneho nervového systému a predovšetkým pri liečení epileptických kŕčov. Môžu sa podávať jedenkrát alebo viackrát denne, napríklad až päťkrát denne pod dozorom ošetrujúceho lekára a v závislosti od veku a stavu pacienta, stupňa poruchy, ktorá je liečená, od jednotky prijatej dávky a od celkovej požadovanej dávky. Vhodná denná dávka pri liečení epileptických kŕčov sa pohybuje v rozmedzí od 5 do 500 mg, častejšie v rozmedzí od 25 do 400 mg, počítané ako báza.
Skutočná veľkosť týchto tabliet je výhodne taká, aby ich bolo možné pred orálnym podaním dispcrgovať v prijateľne malom objeme vody. Takže napríklad, tableta obsahujúca 5 mg (počítané ako báza) lamotrigínu alebo jeho soli, čo je dávka vhodná predovšetkým na pediatrické použitie, je výhodne dostatočne malá, aby mohla byť dispergovaná v objeme vody splňujúcej normu lekárskej lyžičky 5 ml.
Tablety podľa tohto vynálezu, obsahujúce lamotrigín alebo jeho soľ, obsahujú výhodne horečnato-hlinitý silikát, ako je napríklad Veegum F ako napučiavaciu hlinu, spolu s prípadnými farmaceutickými nosičmi alebo prísadami, ktoré boli opísané, ako sú spojidlá, mastivá, plnidlá, dezintegračné činidlá a pod.
V týchto tabletách sú prísady výhodne prítomné v nasledujúcich podieloch: 2 % hmotn. až 90 % hmotn., výhodne 5 % hmotn. až 40 % hmotn. lamotrigínu a 0,25 % hmotn. až 40 % hmotn., výhodne 0,25 % hmotn. až 10 % hmotn. napučiavacej hliny.
Vhodná formulácia dispergovateľných tabliet, obsahujúcich 25 až 200 mg lamotrigínu, by mala byť nasledujúca:
Lamotrigki 30 % hmon, až 50 % hmôt, výhodne 35 % hmôt, až 45 % hmôt
Uhličitan vápentaý 26% hmôt až 48% hmôt, výhodne 31% hmôt. až41% hmôt
LHPC-LH11 alebo mikrokryitalická cekjtózB, t.]. AvicelPHlOl δ % hmôt až 30 % hmat, výhodne 5 % hmôt až 15 % hmôt
Horečnato-hlinitý kremičitan Veegum F alebo bentonit 0,25 % hmat až 30 % hmôt, výhodne 0,25 % až 10 % hmôt
Povidon alebo vopred želatinizovaný ikrob 0,25% hmôt, až 5.0% hmôt., výhodne 0,5 % fenol, až 10 % hmôt 1.0% hmôt, až 8,0% hmôt., výhodne 2 % hmôt až 5 % hmôt.
Skrobcvý glykolát Sôďňý O % hmôt až 8,0 % hmôt, výhodne 0 % hmôt až 5 % hmôt.
Stearát horečnatý 0,25% hmôt až 2% hmôt.
I výhodne 0,1% hmotn. až 0.2% hmotn, a ak sú prípadne tablety poťahované:
Lamotrigin 3-13, výhodne 5-11
Laktóza alebo uhličitan vápenatý 50-áó. výhodne 53-»
Mikrokryštalická celulóza, t|. Aviceí PH101 alebo LHPC-LH11 20-35, výhodne 24-30
Skrobový glykolát sodný 0-8, výhodne 0- 5
Horečnato-hUnitý sttkát Veegum F alebo bentonit 0,25-30. výhodná 0,25· 10
Povidon K alebo vopred žetetinízDvaný Škrob 30 025 - 5,0. výhodne 0,5 - 2.0 1,0-8,0, výhodne2-5
Dokusát sodný 0-0,5, výhodne 0,5 - 0,15
Sacharín lodný 0-3, výhodne 0,25-1
Stearát horečnatý 0,25 · 2, výhodne 0,25 -1
a ak sú prípadne tablety poťahované:
Opadry 0,1 - 2,0, výhodne 0,25-1
Polyetylén šmykol 8000 0,1 - 0,5, výhodne 0,1 - 0,2
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 9 opisujú prípravu tabliet podľa tohto vynálezu.
CIslo príkladu 1 (mgAabletu) 2 (mg/laUetu) 3 (mg/labMu)
Lamotrigin 1ÔÔ 5,0 5,0
UhKMan sodný 95 NIL NIL
Laktóza NIL 34 35,0
ĽHPC-LH11 25 NIL ŇIL
Veegum F 12 3,0 3,Ô
Povidon K30 3.0 Ď.Ŕ 0,8
Exptotab ϊξδ 2.0 1,ž
Sacharín sodný 2,5 ô,š 0,5
Aspartam NIL NIL NIL
MikrokryStalicKá celulóza (AvicelPHlOl) NIL 17 17
Dokusát sodný NIL O.OS NIL
Stearáthorečnatý Í.S------- 6.4 Ó.4
Aróma -
Hmotnosť tablety (mg) Ž5S 62,55 ~827ô
Číslo príkladu 4 (mgftabMu) 5 (mgftablotu) 8 (mg/tabletu)
Lamotrigin 100 ϊόδ 100
Uhličitan vápenatý NIL 95 NIL
Laktóza 1í ML S6j
LHPC-LH11 NIL 25 NL
Veegum F 7.5 ižč 16.0
Povidon K30 1.5 3,0 32
Explotab 6.0 NIL 12,8
Sacharín sodný NIL NJL NIL
Opadry 0,1 % hmotn, až 2 % hmotn., výhodne 0,25% hmotn. až 1% hmota.
Polyetylén glykol&OOO 0,1 % hmotn. až 0.5 % hmotn.. výhodná 0,1 % hmotn. až 0,2 % hmotn.
Vhodná formulácia dispergovateľnej tablety, obsahujúcej 5 mg až 50 mg lamotrigínu, by mala vyzerať nasledovne:
(hodnoty sú uvádzané v % hmotn.)
Aspartam 4,0 7,5 NIl
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH101) 15 NIL 89,6
Dokusátsodný NIL NIL ô2e
Stearát.horočnatý 1.5 2.5 3.2
Hmotnosť tablety (mg) 150,5 245,0 323,16
Clelo príkladu 7 (mg/tabletu) e (mgflableto) 9 (mgrtabtekj)
Lamotngin 100 100 ΐδδ
Uhličitan vápenatý Ml 90,0
Laktóza B4
LMPOLH11 NIL 2M 25,0
Veegum F 12,0 12,0 12,0
Povidon K30 3,0 3,0 3,0
Explotab - 10,0
Sacharín sodný NIL - -
Aspaitam V.5 7.5 7.5
MlkfOkfyitalÍcká celulóza (Avicel PH101) 23
Dokusátsodný 0,2 - -
Stearáthorečnatý 2.5 2,5
Aróma • 1.24
Hmotnosť tablety (mg) 24Í2 251,24
Spôsob prípravy
Tablety opísané v príkladoch 1 až 9, uvedených, boli pripravené podľa nasledujúceho všeobecného postupu:
(a) suchá zmes bola pripravená zo všetkých komponentov okrem Povidonu/PVP K30, dokusátu sodného (ak je prítomný) a stearátu horečnatého, (b) povidon/PVP K30 a dokusát sodný, ak je prítomný, boli rozpustené v 50 % vodnom alkohole, za tvorby granulačného roztoku, (c) granulačný roztok bol pridaný k suchej zmesi za tvorby granúl, (d) vlhké granuly boli sušené v sušiarni s fluidizovaným lôžkom, (e) granuly boli potom preosiate cez sito s priemerom otvorov sita 1000 pm, a (í) suché granuly sa ďalej zmiešali so stearátom horečnatým a zlisovali do formy tabliet.
Pokiaľ boli prítomné aromatické činidlá, boli pridané v stupni (f), uvedenom.
Tablety potiahnuté poťahovou vrstvou
Opakovaním stupňov (a) až (f), boli vytvorené nepoťahované tablety, ktoré boli potom potiahnuté poťahovou vrstvou nasledujúcim postupom:
Ako zariadenie na poťahovanie bolo použité Manestry Accellacota 10. Poťahová suspenzia bola nastriekaná na jadro tablety za zvýšenia hmotnosti medzi 0,5 až 1,0 % pri nasledujúcich vhodných parametroch :
- rýchlosti otáčania formy - 8,5 rpm (otáčok za minútu)
- rozprašovač - použitá rýchlosť až 20 g za minútu
- vstupná teplota až 75 °C
- výstupná teplota až 53 °C.
Na potiahnuté tablety bol potom aplikovaný lesklý povlak PEG 8000 za ďalšieho zvýšenia hmotnosti o 0,1 až 0,2 %.
V príklade 2 bol použitý nasledujúci postup:
(a) Suchá zmes bola vytvorená zo všetkých zložiek okrem Povidonu/PVP K30 a stearátu horečnatého s použitím Morton mixéru so Z-nožom, mixovaním počas 10 minút pri nízkej rýchlosti.
(b) Povidon/PVP K30 bol rozpustený v 50 % vodnom alkohole za vzniku granulačného roztoku, (c) granulačný roztok bol pridaný k suchej zmesi v približnom množstve 350 ml na kg suchej hmotnosti na tvorbu granúl, (d) miešanie za mokra sa uskutočňovalo počas približne 10 minút. Vlhké granuly sa preosiali cez sito s veľkosťou otvorov sita približne 2000 pm, (e) vlhké granuly boli vysušené v Aeromatic sušiarni s fluidizačným lôžkom, sušenie prebiehalo pri teplote 70 °C počas približne 25 minút, (í) granule sa potom preosiali sitom s veľkosťou otvorov sita 1000 pm, (g) vysušené granuly sa zmiešali so stearátom horečnatým s použitím Rotomixer rotačnej miešačky, miešanie trvalo 5 minút a potom bola zmes lisovaná do formy tabliet pomocou Manesty D3 Rotary lisu, vybaveného kruhovými (normálne zakrivenie) lisovníkmi s priemerom 5,6 mm a lisovacími nástrojmi. Tablety boli lisované na hmotnosť 62,55 mg ±2 %.
Aromatizačné činidlá môžu byť pridané pri postupe miešania, stupeň (g).
Pre 50 mg tabletu bol použitý rovnaký postup okrem toho, že bol použitý lisovací nástroj s priemerom 11,8 mm a tablety boli lisované na hmotnosť 625,5 mg ±2 %.
Tablety, pripravené podľa uvedených príkladov boli potom podrobené nasledujúcim skúškam:
Metódy vyhodnocovania tabliet:
1. Priemerná hmotnosť tablety. Dvadsať tabliet bolo odvážených na analytických váhach a bola vypočítaná priemerná hmotnosť tablety.
2. Medza pevnosti tablety (kilopond - kp). Boli vykonané skúšky piatich tabliet jednotlivo na prístroji Schleuniger na meranie pevnosti v tlaku, priemerná hodnota medze pevnosti bola potom vypočítaná.
3. Drobivosť (% straty). Desať tabliet, presne odvážených, boli podrobené skúške na drobivosť počas 10 minút. Na skúšku bol použitý prístroj Roche Friabilator. Tablety boli odprášené, znovu zvážené a hmotnostná strata v dôsledku drobivosti bola vypočítaná ako percento pôvodnej hmotnosti.
4. Dezintegračný čas disperzie DT (BP 1988). Šesť tabliet bolo skúšaných na dispergovateľnosť tabliet podľa definovanej BP skúšky (bez disku). Pri skúške sa využíva voda s teplotou 19 až 21 °C.
5. Kvalita disperzie. V súlade s BP skúškou na rovnomernosť disperzie pri dispergovateľných tabletách (BP 1988, Zväzok 2, strana 895), boli dve tablety ponorené do 100 ml vody pri teplote 19 až 21 °C a podrobené dispergácii. Bola vytvorená hladká disperzia, ktorá prešla sitom s veľkosťou otvorov 710 pm.
Metódy vyhodnocovania granúl
1. Strata sušením (LOD). Obsah zvyškovej vlhkosti granuly (LOD) bol stanovený pre 3 až 4 g vzorky na analyzátore vlhkosti Computrac, nastavenom na 90 °C podľa pracovného postupu výrobcu.
2. Stredný priemer hmotnosti (WMD - Weight Medián Diameter).
g vzorky granúl bolo preosievaných počas 2 minút pri vhodnom impulzovom pôsobení a presievacej amplitúde na Alien Bradley zvukovej presievačke podľa inštrukcií výrobcu. Boli použité sitá s veľkosťou otvorov 710 pm, 500 pm, 355 pm, 250 pm, 150 pm, 106 pm a 53 pm. Stredný priemer hmotnosti (WMD) bol vypočítaný zo súčtového percenta distribúcie podsitového nedostatočného rozmeru s použitím počítačového programu.
Výsledky vyhodnotenia lamotrigínových tabliet a granúl
Ctilo CWori KSmSJ· PHamami EôEEST Strata Mradný Tatiaty
pOOMU afiMBMtá Maty (iwn) MnotnMf (m») (mm) pavnoMi 0ΦΙ (%) ΡηΛ ttbMt Mením grarute (%LOD) hmotneat nuw (m) X
251Λ 250,0 4Λ 142 W 2JI 74
W Mŕ ezw «Μ0 UO 1.5 0.5 ÚW 1JÚ W mu-
W NO S.40 U Vi rts1 1J0 sa «M»I1Jm
HM “WJT U U I* 102
4 150,2 150,5 Ul ow ' U IN
S 248.7 345.0 ΛΛ 144 —ΠΓ
? UM Má Vo 6Λ 1.42 ôW n* M 112
M Ή «2.4 «Μ 1.6 1.10 1Á
245.7 2*1,24 4.5 1.45 W41 —Ϊ3-
+/ Tablety obsahujúce lamotrigín a/ 25 mg a b/100 mg, vyrobené zmenením hmotnosti lisovania tabliet ##/ Tablety, obsahujúce a/ 5 mg a b/ 50 mg lamotrigínu, vyrobené zmenením hmotnosti lisovania tabliet

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tableta dispergovateľná vo vode, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 90 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny.
  2. 2. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že ako napučiavacu hlinu obsahuje smektit alebo attapulgit.
  3. 3. Tableta podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje smektit zo skupiny montmorilonoidov.
  4. 4. Tableta podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje montmorilonoid zo skupiny montmorilonit, saukonit, vermikulit, bentonit, hektorit a kremičitan horečnatohlinitý.
  5. 5. Tableta podľa nároku 4, vyznačujúca sa t ý m , že ako montmorilonoid obsahuje kremičitan horečnatohlinitý alebo bentonit.
  6. 6. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje napučiavacu hlinu v granulách tablety v množstve 1 až 40 % hmotnostných.
  7. 7. Tableta podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje napučiavacu hlinu v množstve 1 až 10 % hmotnostných.
  8. 8. Tableta podľa nároku 7, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje napučiavacu hlinu v množstve 5 až 10 % hmotnostných.
  9. 9. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y značujúca sa tým,že obsahuje dezintegračné činidlo.
  10. 10. Tableta podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že ako dezintegračné činidlo obsahuje škrobový glykolát sodný.
  11. 11. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v y značujúca sa tým, že obsahuje spojivo.
  12. 12. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 11, v y značujúca sa tým, že obsahuje plnivo.
  13. 13. Tableta podľa nároku 12, vyznačujúca sa t ý m , že ako plnivo obsahuje mikrokryštalickú celulózu.
  14. 14. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 13, v y značujúca sa tým, že je potiahnutá povlakom.
  15. 15. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v y značujúca sa tým, že obsahuje lamotrigín v množstve 2,5 až 500 mg.
  16. 16. Tableta podľa nároku 15, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 25 až 200 mg lamotrigínu alebo jeho soli, pričom obsahuje zmes 30 až 50 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho soli, 26 až 46 % hmotnostných uhličitanu vápenatého, 5 až 30 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy s nízkym obsahom hydroxypropylových skupín LH11 alebo mikrokryštalickej celulózy, 0,25 až 30 % hmotnostných kremičitanu horečnatohlinitého alebo bentonitu, 0,25 až 5 % hmotnostných polyvinylpyrrolidónu alebo 2 až 5 % hmotnostných vopred želatinizovaného škrobu, až 8 % hmotnostných škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 1 % hmotnostné stearanu horečnatého.
  17. 17. Tableta podľa nároku 16, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 35 až 45 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho soli, 31 až 41 % hmotnostných uhličitanu vápenatého, 5 až 15 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy s nízkym obsahom hydroxypropylových skupín LH11 alebo mikrokryštalickej ceulózy, 0,25 až 10 % hmotnostných kremičitanu horečnatohlinitého alebo bentonitu, 0,5 až 2 % hmotnostné polyvinylpyrrolidónu, alebo 2 až 5 % hmotnostných vopred želatinizovaného škrobu, až 5 % hmotnostných škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 1 % hmotnostné stearanu horečnatého.
  18. 18. Tableta podľa nároku 15, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje 5 až 50 mg lamotrigínu alebo jeho soli v zmesi s obsahom 3 až 13 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho soli, 50 až 60 % hmotnostných laktózy alebo uhličitanu vápenatého, 20 až 35 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy s nízkym obsahom hydroxypropylových skupín LH11 alebo mikrokryštalickej celulózy, až 8 % hmotnostných škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 30 % hmotnostných kremičitanu horečnatohlinitého alebo bentonitu, 0,25 až 5 % hmotnostných polyvinylpyrrolidónu, alebo 1 až 8 % hmotnostných vopred želatinizovaného škrobu, až 5 % hmotnostných dokusátu sodného, až 3 % hmotnostné sacharínu, 0,25 ž 2 % hmotnostné stearanu horečnatého.
  19. 19. Tableta podľa nároku 18, vyznačujúca sa t ý m , že zmes je tvorená z 5 až 11 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho soli, 53 až 59 % hmotnostných laktózy alebo uhličitanu vápenatého, 24 až 30 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy s nízkym obsahom hydroxypropylových skupín LH11, alebo mikrokryštalickej celulózy, až 5 % hmotnostných škrobového glykoátu sodného, 0,25 až 10 % hmotnostných kremičitanu horečnatohlinitého alebo bentonitu, 0,5 až 2 % hmotnostné polyvinylpyrrolidonu alebo 2 až 5 % hmotnostných vopred želatinizovaného škrobu, 0,15 až 0,5 % hmotnostných doksátu sodného, 0,5 až 2 % hmotnostné sodnej soli sacharínu, 0,25 až 1 % hmotnostné stearanu horečnatého.
  20. 20. Tableta podľa niektorého z nárokov 16 až 19, vyznačujúca sa tým, že je potiahnutá povlakom z 0,25 až 1 % hmotnostných opadry a 0,1 až 0,2 % hmotnostných polyetylénglykolu.
  21. 21. Spôsob prípravy tablety dispergovateľnej vo vode, podľa nároku 1, s obsahom 2 až 90 % hmotnostných lamotrigínu alebo jeho soli a 0,25 až 40 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, vyznačujúci sa tým, že sa lamotrigín spoločne s napučiavacou hlinou granuluje na granulát a potom lisuje na tablety.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa t ý m , že sa
    a) lamotrigín v suchej forme alebo jeho soli zmiešajú spolu s účinným množstvom farmaceutický prijateľnej napučiavacej hliny, prípadne s prídavkom jedného alebo viacerých farmaceutických nosičov alebo prísad,
    b) pridá sa farmaceutický prijateľná kvapalina v množstve, postačujúcom na zvhlčenic suchej zmesi,
    c) výsledná vlhká zmes sa granuluje za tvorby granúl,
    d) granulát sa usuší,
    e) granulát sa lisuje na tablety.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že granulát sa pred lisovaním na tablety mieša s ďalšími nosičmi alebo pomocnými látkami, ako sú klzné látky a látky na úpravu chuti.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že sa k zmesi účinnej látky a napučiavacej hliny pridá spojivo.
  25. 25. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 24, vyznačujúci sa tým, že sa k zmesi účinnej látky a napučiavacej hliny pridá dezintegračné činidlo.
  26. 26. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 25, vyznačujúci sa tým, že sa k zmesi účinnej látky, napučiavacej hliny a pomocných látok pridá spojivo.
  27. 27. Spôsob podľa niektorého z nárokov 21 až 26, vyznačujúci sa tým, že sa účinné látky, napučiavacia hlina a ďalšie pomocné látky zmiešajú za vysokého strihového namáhania.
  28. 28. Spôsob podľa nárokov 21 alebo 27, vyznačujúci sa tým, že sa tableta potiahne poťahovou vrstvou.
SK1655-2000A 1991-01-30 1992-01-29 Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy SK282072B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102019A GB9102019D0 (en) 1991-01-30 1991-01-30 Pharmaceutical formulations
GB919124803A GB9124803D0 (en) 1991-11-22 1991-11-22 Pharmaceutical formulations
GB919124807A GB9124807D0 (en) 1991-11-22 1991-11-22 Pharmaceutical formulations
GB919125005A GB9125005D0 (en) 1991-11-25 1991-11-25 Pharmaceutical formulations
PCT/GB1992/000163 WO1992013527A1 (en) 1991-01-30 1992-01-29 Water-dispersible tablets

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK282072B6 true SK282072B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=27450613

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK817-93A SK282071B6 (sk) 1991-01-30 1992-01-29 Tableta dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy
SK1655-2000A SK282072B6 (sk) 1991-01-30 1992-01-29 Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK817-93A SK282071B6 (sk) 1991-01-30 1992-01-29 Tableta dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy

Country Status (37)

Country Link
US (2) US5556639A (sk)
EP (1) EP0522128B1 (sk)
JP (2) JP3118255B2 (sk)
KR (1) KR100190254B1 (sk)
AT (1) ATE133068T1 (sk)
AU (2) AU653203B2 (sk)
BE (1) BE1004461A5 (sk)
BG (1) BG61665B2 (sk)
CA (1) CA2098108C (sk)
CH (1) CH685978A5 (sk)
CY (1) CY2007A (sk)
CZ (1) CZ286723B6 (sk)
DE (2) DE69207656T2 (sk)
DK (2) DK0522128T3 (sk)
ES (2) ES2089498T3 (sk)
FI (2) FI111605B (sk)
FR (1) FR2671970B1 (sk)
GB (1) GB2257363B (sk)
GR (1) GR3019545T3 (sk)
HK (1) HK78597A (sk)
HU (2) HU221677B1 (sk)
IE (1) IE77165B1 (sk)
IL (1) IL100796A (sk)
IT (1) IT1257473B (sk)
LU (1) LU88323A1 (sk)
MX (1) MX9200412A (sk)
MY (2) MY110880A (sk)
NL (1) NL9220009A (sk)
NO (1) NO306697B1 (sk)
PA (1) PA7695401A1 (sk)
PL (1) PL169106B1 (sk)
RU (1) RU2106861C1 (sk)
SA (1) SA92120365B1 (sk)
SE (1) SE9302363L (sk)
SK (2) SK282071B6 (sk)
UA (1) UA37214C2 (sk)
WO (1) WO1992013527A1 (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
ES2079327B1 (es) * 1994-12-13 1996-08-01 Lilly Sa Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
GB9518465D0 (en) * 1995-09-09 1995-11-08 Smithkline Beecham Seiyaku Kk Pharmaceuticals
GB9600847D0 (en) * 1996-01-16 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2759706B1 (fr) * 1997-02-18 2003-11-28 Alain Perrier Procede de traitement de l'argile a des fins therapeutiques et produits obtenus par ce procede
US6129932A (en) * 1997-09-05 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5955107A (en) * 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
EP1135118A1 (en) 1998-11-10 2001-09-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersible compositions containing l-dopa ethyl ester
PE20001302A1 (es) * 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
CA2362293A1 (en) * 1999-02-17 2000-08-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablet and tablet production method
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
US6555145B1 (en) * 2000-06-06 2003-04-29 Capricorn Pharma, Inc. Alternate encapsulation process and products produced therefrom
US6365209B2 (en) * 2000-06-06 2002-04-02 Capricorn Pharma, Inc. Confectionery compositions and methods of making
US6358526B1 (en) 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
EA005497B1 (ru) * 2001-01-03 2005-02-24 Берлин Хеми Аг Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
GB0223978D0 (en) * 2002-10-15 2002-11-20 Novartis Ag Organic compound
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
WO2004082587A2 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
US7282217B1 (en) 2003-08-29 2007-10-16 Kv Pharmaceutical Company Rapidly disintegrable tablets
JP4999329B2 (ja) 2003-12-01 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 固形製剤の印刷前処理方法
US8309103B2 (en) * 2004-01-22 2012-11-13 Alparis, S.A. De C.V. Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
US20070196477A1 (en) * 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates
US20050244493A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Withiam Michael C Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate
US20050244347A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Mehra Dev K Oral care products comprising calcium phosphates
CN100340235C (zh) * 2004-05-21 2007-10-03 山东绿叶制药有限公司 蒙脱石分散片及其制备工艺
US20060008492A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pablo Janowicz Composition and method for delivering chemical agent to insects
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
CA2598762A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tablets with improved drug substance dispersibility
IS7724A (is) * 2005-03-02 2006-09-03 Actavis Group Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat
US20090099154A1 (en) * 2005-06-29 2009-04-16 Panacea Biotec Ltd. Pharmaceutical Sustained Release Compositions and Processes Thereof
US9198862B2 (en) * 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
AU2006298895B9 (en) * 2005-09-30 2013-01-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
FR2912059B1 (fr) * 2007-02-06 2013-04-05 Scras Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque
US20100016322A1 (en) * 2007-02-28 2010-01-21 Nagesh Nagaraju Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same
GB0708929D0 (en) * 2007-05-09 2007-06-20 Glaxosmithkline Consumer Healt Composition
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
US20090022789A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
WO2009063484A2 (en) * 2007-08-03 2009-05-22 Alkem Laboratories Ltd Stable pharmaceutical composition of lamotrigine
EP2100595A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-16 The Procter and Gamble Company Compressed tablets
CN102105140B (zh) * 2008-07-02 2013-10-23 巴斯夫欧洲公司 涂覆片剂的方法
CN103079596B (zh) * 2010-08-31 2015-08-19 东丽株式会社 药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂
USD666097S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666493S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666096S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666492S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666099S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666098S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
RU2462243C1 (ru) * 2011-08-17 2012-09-27 Вемур Инвестментс Лимитед Средство для снятия похмельного синдрома
RU2558091C2 (ru) * 2013-07-04 2015-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения
EP3525792A4 (en) * 2016-10-11 2020-04-22 Aucta Pharmaceuticals POWDER FOR ORAL SUSPENSION CONTAINING LAMOTRIGIN
CN107115304B (zh) * 2017-04-10 2019-02-26 浙江寿仙谷医药股份有限公司 一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法
TWI816718B (zh) * 2017-12-08 2023-10-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 醫藥調配物

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB777516A (en) * 1955-04-14 1957-06-26 Griffiths Hughes Ltd E Improvements in or relating to the production of tablets by pressure
GB837451A (en) * 1956-02-20 1960-06-15 Arner Co Inc Sustained release therapeutic composition and process of preparing same
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation
US3427379A (en) * 1966-01-13 1969-02-11 Hoffmann La Roche Dextromethorphan and benzyl alcohol hard candy lozenges free from opaqueness and/or tiny entrapped air bubbles
US3567819A (en) * 1969-01-30 1971-03-02 Hoffmann La Roche Cold tablet
DE2016622A1 (en) 1970-04-08 1971-10-21 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Anthelmintic benzimidazole deriv
CA926708A (en) * 1970-06-15 1973-05-22 Oushima Yoshitaka Process for producing spherical pellets
US4072535A (en) * 1970-12-28 1978-02-07 A. E. Staley Manufacturing Company Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules
FR2183546B1 (sk) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
DE2251249A1 (de) * 1972-10-19 1974-05-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten
US4209513A (en) * 1974-02-14 1980-06-24 Burroughs Wellcome Co. Tablet formulation
DE2416903A1 (de) * 1974-04-06 1975-10-09 Bayer Ag Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren
JPS5154918A (en) * 1974-10-08 1976-05-14 Nippon Kayaku Kk Jozaino seizoho
GB1533243A (en) * 1975-02-13 1978-11-22 Wellcome Found Tablet formulation
CH630257A5 (en) * 1975-03-17 1982-06-15 Hoffmann La Roche Sustained release formulation
US4086335A (en) * 1975-10-29 1978-04-25 Bruscato Frank N Pharmaceutical tablets containing chitin as a disintegrant
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
GB1567392A (en) * 1977-02-22 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunorubicin derivatives
AU508480B2 (en) * 1977-04-13 1980-03-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame
CA1097233A (en) * 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
GB1601833A (en) * 1978-02-06 1981-11-04 Wellcome Found Antacid formulation
JPS54129129A (en) * 1978-03-30 1979-10-06 Sankyo Co Ltd Powdered pesticide having suppressed static electrification
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE2849494A1 (de) * 1978-11-15 1980-05-29 Voss Gunter M Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen
EP0059987B1 (en) * 1979-06-01 1985-08-14 The Wellcome Foundation Limited Alpha-cyano-alpha-((n-guanidino)-imino) toluenes
US4251518A (en) * 1979-07-03 1981-02-17 Ralston Purina Company Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions
JPS56127309A (en) * 1980-03-11 1981-10-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Zeolite support for ascorbic acid
JPS5711913A (en) * 1980-06-24 1982-01-21 Tsumura Juntendo Inc Preparation of hard-capsule of herb medicine
JPS5711911A (en) * 1980-06-25 1982-01-21 Tsumura Juntendo Inc Preparation of herb medicine tablet
US4304773A (en) * 1980-06-26 1981-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Novel bendroflumethiazide formulations and method
JPS5756434A (en) * 1980-09-22 1982-04-05 Kao Corp Stabilized foamable composition
ATE13486T1 (de) * 1980-11-12 1985-06-15 Ciba Geigy Ag Schnellzerfallende arzneimittel-presslinge.
US4369308A (en) * 1981-07-24 1983-01-18 National Starch And Chemical Corporation Low swelling starches as tablet disintegrants
HU189534B (en) * 1981-09-09 1986-07-28 Chinoin Rt.,Hu Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator
US4414198A (en) * 1982-04-23 1983-11-08 Joseph Michaelson Rapidly disintegrable tablet composition and method
IL68311A0 (en) * 1982-04-29 1983-07-31 Scras Modified clays,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2119355B (en) * 1982-04-29 1985-05-09 Scras Modified clays
IE55579B1 (en) * 1982-07-06 1990-11-07 Sterwin Ag Processes for preparing tablets by a modified'wet-granulation'technique
US4517179A (en) * 1983-04-29 1985-05-14 Pennwalt Corporation Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation
US4600579A (en) * 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
CH658188A5 (de) * 1984-03-23 1986-10-31 Ciba Geigy Ag Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge.
US4661521A (en) * 1984-04-30 1987-04-28 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
DE3505433A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4631305A (en) * 1985-03-22 1986-12-23 The Upjohn Company Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet
EP0199855A1 (en) * 1985-05-02 1986-11-05 Gist-Brocades N.V. Tablets comprising tromethoprim and a sulfonamide
WO1987001936A1 (en) * 1985-09-25 1987-04-09 Gerhard Gergely Desintegration tablet and process for its manufacture
US4781925A (en) * 1986-03-06 1988-11-01 American Home Products Corporation Calcium supplement compressed tablets
JPS62227729A (ja) * 1986-03-31 1987-10-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 断熱材
KR880701098A (ko) * 1986-04-01 1988-07-25 로버어트 에이 아미테이지 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물
GB8613183D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
DE3635864A1 (de) * 1986-06-26 1988-05-05 Gerhard Gergely Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung
US4757090A (en) * 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
KR960001372B1 (ko) * 1986-09-24 1996-01-26 예일 유니버시티 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질
GB8624628D0 (en) * 1986-10-14 1986-11-19 Scras Soluble/splitable tablets
US4771077A (en) * 1986-10-21 1988-09-13 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
DE3887179T2 (de) * 1987-03-02 1994-06-16 Brocades Pharma Bv Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0294933B1 (en) * 1987-05-08 1992-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions
US4904477A (en) * 1987-07-08 1990-02-27 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen compositions
ATE68346T1 (de) * 1987-07-22 1991-11-15 Farvalsa Ag Feuchtigkeitsstabile feste valproinsaeurezubereitung und verfahren zu ihrer herstellung.
JP2527973B2 (ja) * 1987-08-05 1996-08-28 株式会社資生堂 球状粘土鉱物及びその製造方法
DE3806633A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Bayer Ag Antivirales mittel
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
JP2537062B2 (ja) * 1987-10-02 1996-09-25 株式会社資生堂 薬剤組成物
US4999200A (en) * 1987-12-09 1991-03-12 Marion Laboratories Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
US4910023A (en) * 1988-06-09 1990-03-20 Warner-Lambert Company Drug in combination with flavor masking agent and method for making same
YU120988A (en) * 1988-06-23 1990-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing new dispersion pills of cimetidine
IT1226549B (it) * 1988-07-12 1991-01-24 Resa Farma Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose.
YU183988A (en) * 1988-09-30 1990-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine
JPH02111620A (ja) * 1988-10-21 1990-04-24 Kunimine Kogyo Kk 水中分散性粒剤
US4965072A (en) * 1988-11-03 1990-10-23 Miles Inc. Granulating composition and method
US5073377A (en) * 1988-11-03 1991-12-17 Miles Inc. Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition
JPH02145501A (ja) * 1988-11-25 1990-06-05 Sanyo Chem Ind Ltd 殺生剤粒剤組成物
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
US4925676A (en) * 1989-02-02 1990-05-15 Warner-Lambert Company Extended release gemfibrozil composition
US4927639A (en) * 1989-02-02 1990-05-22 Warner-Lambert Company Modified release gemfibrozil composition
ES2055894T3 (es) * 1989-04-07 1994-09-01 Ciba Geigy Ag Concentrados de sustancias activas pesticidas y su preparacion.
US4970078A (en) * 1989-05-25 1990-11-13 Aqualon Company Crosslinked carboxymethyguar tablet disintegrant
DK0490920T3 (da) * 1989-09-07 1994-04-25 Gerhard Gergely Mavesyrebindende farmaceutisk præparat
US5037658A (en) * 1989-09-14 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Direct dry compressible acetaminophen composition
US5064656A (en) * 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
JP3069665B2 (ja) * 1990-03-15 2000-07-24 住友化学工業株式会社 農業用粒状水和剤組成物
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5087454A (en) * 1990-07-30 1992-02-11 American Home Products Corporation Ibuprofen tablet
GB9025372D0 (en) * 1990-11-22 1991-01-09 Nat Res Dev Pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
ES2089498T3 (es) 1996-10-01
HU9302212D0 (en) 1993-10-28
IL100796A (en) 1998-09-24
GB9218097D0 (en) 1992-11-04
AU653203B2 (en) 1994-09-22
KR100190254B1 (ko) 1999-06-01
SK81793A3 (en) 1994-03-09
DK0522128T3 (da) 1996-02-26
WO1992013527A1 (en) 1992-08-20
CA2098108A1 (en) 1992-07-31
HU211161A9 (en) 1995-10-30
IL100796A0 (en) 1992-09-06
NO932422D0 (no) 1993-07-02
SA92120365B1 (ar) 2004-03-20
FR2671970A1 (fr) 1992-07-31
ES2080641A1 (es) 1996-02-01
CZ286723B6 (cs) 2000-06-14
BG61665B2 (bg) 1998-02-27
EP0522128A1 (en) 1993-01-13
HK78597A (en) 1997-06-20
HU221677B1 (hu) 2002-12-28
DE4290300T1 (de) 1993-10-07
PL169106B1 (pl) 1996-06-28
NL9220009A (nl) 1993-11-01
HUT67019A (en) 1995-01-30
AU659581B2 (en) 1995-05-18
JP3118255B2 (ja) 2000-12-18
AU1186392A (en) 1992-09-07
ITRM920069A1 (it) 1993-07-30
UA37214C2 (uk) 2001-05-15
DK87893D0 (da) 1993-07-27
IE920284A1 (en) 1992-07-29
JP2000273045A (ja) 2000-10-03
MY110880A (en) 1999-06-30
GR3019545T3 (en) 1996-07-31
CA2098108C (en) 2001-07-03
IE77165B1 (en) 1997-12-03
DE69207656D1 (de) 1996-02-29
MX9200412A (es) 1992-09-01
US5556639A (en) 1996-09-17
ES2080641B1 (es) 1996-11-01
RU2106861C1 (ru) 1998-03-20
NO932422L (no) 1993-07-02
DK87893A (da) 1993-07-27
CY2007A (en) 1998-02-20
CZ108293A3 (en) 1994-01-19
IT1257473B (it) 1996-01-25
AU6745494A (en) 1994-09-08
MY120025A (en) 2005-08-30
BE1004461A5 (fr) 1992-11-24
CH685978A5 (fr) 1995-11-30
FI933401A0 (fi) 1993-07-29
US5660860A (en) 1997-08-26
EP0522128B1 (en) 1996-01-17
NO306697B1 (no) 1999-12-13
SK282071B6 (sk) 2001-10-08
SE9302363D0 (sv) 1993-07-08
GB2257363A (en) 1993-01-13
SE9302363L (sv) 1993-07-08
ITRM920069A0 (it) 1992-01-30
PA7695401A1 (es) 1996-05-20
JPH06504544A (ja) 1994-05-26
DE69207656T2 (de) 1996-10-17
ATE133068T1 (de) 1996-02-15
FI111605B (fi) 2003-08-29
FI933401A (fi) 1993-07-29
FI20021701A (fi) 2002-09-24
KR930702959A (ko) 1993-11-29
LU88323A1 (fr) 1994-01-05
FR2671970B1 (fr) 1995-06-23
GB2257363B (en) 1994-09-28
JP3483515B2 (ja) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282072B6 (sk) Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy
US5698226A (en) Water-dispersible tablets
US5629016A (en) Water-dispersible tablets
PL190988B1 (pl) Preparat tabletki lub kapsułki do połykania i sposób ich wytwarzania
US4711777A (en) Pharmaceutical tablets
EP0652752B1 (en) Water-dispersible tablets
EP0685231B1 (en) Water-dispersible tablet containing lamotrigine
GB2278057A (en) Water -dispersible tablets containing lamotrigine
EP0200252B1 (en) Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide
CZ286719B6 (cs) Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě
NZ241441A (en) Water-dispersible tablet formulation comprising acyclovir and a swellable clay excipient
PT101736B (pt) Comprimidos dispersiveis em agua contendo lamotrigina