HU221677B1 - Vízben diszpergálható tablettakészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Vízben diszpergálható tablettakészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU221677B1 HU221677B1 HU9302212A HU9302212A HU221677B1 HU 221677 B1 HU221677 B1 HU 221677B1 HU 9302212 A HU9302212 A HU 9302212A HU 9302212 A HU9302212 A HU 9302212A HU 221677 B1 HU221677 B1 HU 221677B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- lamotrigine
- composition according
- water
- Prior art date
Links
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 64
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims abstract description 55
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 215
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 68
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 56
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 29
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 17
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 15
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 14
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 13
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- -1 2-bromovinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 10
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 9
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical group O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 6
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims description 5
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 claims description 4
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 claims description 4
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 claims description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 claims description 2
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 2
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KBJFWKRDRSFIBS-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxynaphthalen-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=C(O)C2=C1 KBJFWKRDRSFIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 3
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N calcium;aluminum;dioxido(oxo)silane;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].[Al].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 2
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019355 sepiolite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-GFCOJPQKSA-N C1[C@@H]([C@H](OC1N2C=C(C(=O)NC2=O)Cl)CO)F Chemical compound C1[C@@H]([C@H](OC1N2C=C(C(=O)NC2=O)Cl)CO)F WKVDSZYIGHLONN-GFCOJPQKSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004113 Sepiolite Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001583 allophane Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940092690 barium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052626 biotite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N dialuminum;disodium;oxygen(2-);silicon(4+);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[Si+4] JYIMWRSJCRRYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N dihydrocodeine phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HFBYLYCMISIEMM-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 1
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052900 illite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000012243 magnesium silicates Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L nonaaluminum;magnesium;tripotassium;1,3-dioxido-2,4,5-trioxa-1,3-disilabicyclo[1.1.1]pentane;iron(2+);oxygen(2-);fluoride;hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[F-].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2 VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000273 nontronite Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052615 phyllosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000276 sauconite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052624 sepiolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000269 smectite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229910001771 thuringite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A u1qj22mc8e Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 AZJYLVAUMGUUBL-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány vízben diszpergálható tablettakészítményekre és azokelőállítási eljárására vonatkozik. A találmány sze- rinti vízbendiszpergálható tablettakészítmények hatóanyagot – előnyösen aciklovirtvagy lamotrigint tartalmaznak – egy gyógyszerészetileg elfogadhatóduzzadóképes agyag hatásos mennyiségével, és adott esetben más ismerthordozóanyaggal és/vagy egyéb adalék anyaggal együtt. A találmányszerinti tablettakészítmények vízben képesek 3 percen belüldiszpergálódni, és a kapott diszperzió 710 ?m lyukbőségű szitánátjuttatható. A találmány szerinti tablettakészítmények adott esetbenfilmbevonatosak is lehetnek. ŕ
Description
A találmány vízben diszpergálható tablettakészítményekre és azok előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vízben diszpergálható tablettakészítmények hatóanyagot - előnyösen aciklovirt vagy lamotrigint tartalmaznak - egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével, és adott esetben más ismert hordozóanyaggal és/vagy egyéb adalék anyaggal együtt. A találmány szerinti tablettakészítmények vízben képesek 3 percen belül diszpergálódni, és a kapott diszperzió 710 pm lyukbőségü szitán átjuttatható. A találmány szerinti tablettakészítmények adott esetben filmbevonatosak is lehetnek.
A leírás terjedelme 20 oldal
HU 221 677 B1
HU 221 677 BI
A találmány hatóanyagot tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
Gyógyászatilag hatásos vegyületeket vagy gyógyszereket gyakran adagolnak a betegeknek tabletta formájában akkor, ha a gyógyszert orális adagolással kívánják adagolni, ami egy igen kedvező készítményforma, gyártás, tárolás és általános alkalmazás szempontjából. Azonban, gyakran problémák adódnak abból, hogy az ilyen tablettákat nehézkesen lehet adagolni olyan betegeknek, akik nehezen tudják a tablettákat lenyelni (gyerekek vagy igen komoly betegek) különösen akkor, ha ez a tabletta nagyméretű, mivel a szükséges hatóanyag-tartalom nagy. Az ilyen problémák megoldására olyan tablettákat kellett készíteni, amelyek vízben diszpergálhatók, a diszperzióban van a gyógyszer, és igy ezt a beteg megihatja.
Az ismert, vízben diszpergálható tabletták közé tartoznak a pezsgőtabletták, amelyek azon alapulnak, hogy a képződő gáz igen gyorsan széttöri a tablettát, ezeknél azonban igen költséges a gyártási eljárás, és igen szigorú előírások szükségesek. Egy másik, vízben diszpergálható tablettakészítmény esetében dezintegrálószereket alkalmaznak, így például a Feldene R diszpergálható tabletták esetében mikrokristályos cellulózt. Megvizsgáltunk különböző jól ismert dezintegrálószereket (amelyek belsőleg, illetve külsőleg vannak beépítve az előre formázott granulátumokba), így például nátrium-keményitő-glikolátot (például Explotab), térhálósított povidont (például Kollidon CL) és térhálósított nátrium-karboxi-metíl-celluiózt (például Starch, Avicel PH102 és Ac-Di-Sol) aciklovirtablettában, de azt találtuk, hogy ezek nem biztosítanak kielégítő, vízben diszpergálható készítményt. Vizsgáltunk továbbá egy ioncserélő gyantát (Amberlite 1RP88) dezintegrálószerként és a tabletta nedvesítését, valamint a diszperzió folyamata alatt a víz behatolásának elősegítésére beépített felületaktív anyagokat (például nátrium-lauril-szulfát és nátrium-dokuzát), de mindegyik esetben azt találtuk, hogy a dezintegrációs idő magas.
Széles körű kutatás és vizsgálat után meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy ha egy tablettakészítmény granulátumában duzzadóképes agyagot alkalmazunk, olyan tablettát nyerünk, amelynek diszpergálhatósága vízben igen jó, és így a beteg által megiható diszperziót nyerünk.
A duzzadóképes agyagokat, így például a VeegumRt és más magnézium-alumínium-szilikátokat korábban már tanulmányozták és dezintegrálószerként, kötőanyagként, és csúsztatóanyagként való alkalmazásra javasolták tablettakészítmények előállításánál, de ezek a vizsgálatok és javaslatok kizárólag a lenyelhető tablettakészítményekkel kapcsolatban történtek, és nem a vízben diszpergálható tablettákra vonatkoztak (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage From Design (1990) dezintegrálószerek 1. 312 és 314. old.). Továbbá, soha nem javasolták korábban, hogy az agyag alkalmas lehet a diszpergálható tabletták esetén fennálló igen szigorú követelmények teljesítésére. A lenyelhető tabletták esetében a dezintegrációs időre vonatkozó előírás vízben csupán kevesebb mint 15 perc és a vízben való dezintegrálódás során olyan részecskék kell hogy képződjenek, amelyek 2 mm-es lyukbőségű szítán (brit gyógyszerkönyvi előírás a lenyelhető tabletták számára) kell hogy átmenjen. Az ilyen hosszú dezintegrációs idő és nagy részecskeméret teljesen alkalmatlan a diszpergálható tabletták esetén.
Még ha a duzzadóképes agyagokat ajánlották volna is a lenyelhető tablettáknál dezintegrálószerként való alkalmazásra, azok nem tekinthetők alkalmasnak, mivel a szürkésfehér színük elszinezheti a tablettákat, továbbá mivel nem olyan hatásosak, mint más dezintegrálószerek [Baker és Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy 328 (1986) és Bhargava és mtársai, Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (15), 2093-2102 (1991)]. így például a bentonitot Marshall és Rudnic [Marshall és Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990) 374], a vizsgált tíz dezintegrálószer közül a legkevésbé duzzadóképesnek ítélték. A fenti hivatkozásokban nem történik említés arról, hogy a duzzadóképes agyagot hogyan kell beépíteni, azaz intragranuláris vagy extragrunláris az adagolás. Az első esetben az agyagot ahhoz a keverékhez kell adagolni, amelyből a granulátumot készítik, a második esetben pedig az agyagot a már előformázott granulátumhoz adagolják.
Wai és mtársai (Wai és mtársai, J. Pharm. Sci. 55., 1244 (1966)) áttekintették a következő publikációkat, amelyek a duzzadóképes agyagokra, így például a Veegumra és a bentonitra mint dezintegrálószerekre vonatkoznak: Wai és mtársai, J. Pharma. Sci. 55. 1215 (1966); Grandberg és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 38. 648 (1949); Gross és mtársai, J. AM. Pharm. Assoc., Sci. 41. 157 (1952); Firouzabadia és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. 43. 248 (1954); Ward és mtársai, Drug Cosmetic Ind. 91, 35 (1962); Nair és mtársai, J. Am. Pharm. Assoc. Sci., 46. 131 (1957); Patel és mtársai, Indián J. Pharm., 19.1957 január. Wai és mtársai ezután összehasonlítottak három különböző minőségű Veegumot mind extragranuláris, mind intragranuláris adagolás esetén és arra a következtetésre jutottak, hogy „az agyagok nem jó dezintegrálószerek nedvesgranulálás esetén” (azaz intragranuláris adagolás), és azokat extragranuláris adagolásra javasolták. Az R. T. Vanderbilt (a Veegum gyártója) publikációjában a 19. oldalon a 2. táblázatban ismertet egy tablettakészítményt, ahol a Veegumot granulálás után adagolják (Veegum - The Versatile Ingradient fór Pharmaceutical Formulations). Nincs utalás azonban ebben a publikációban olyan tablettakészítményekre, amelynél a Veegumot a granulálás alatt adagolják. A fenti ajánlatokkal szemben azonban mi azt tapasztaltuk, hogy a duzzadóképes agyagot, így például a Veegumot a granulálás alatt kell adagolni annak érdekében, hogy kielégítsük a brit gyógyszerkönyvben (British Pharmacopoeia, Β. P.) a diszpergálható tablettákra előirt követelményeket, ez jelenleg 3 perc vagy kevesebb. Ha a duzzadóképes agyagot csak a granulálás után adagoljuk, a diszperziós idő túl nagy, és így nem elégíti ki a fenti szabványt.
HU 221 677 Bl
Ha a Veegumot vagy más duzzadóképes agyagot a fentiekben leírt módon alkalmazzuk, különböző gyógyhatású anyagokat tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítményeket tudunk előállítani. Az igy kapott tabletták vízben könnyen diszpergálhatók, és olyan diszperziót képeznek, amelyeket a betegek meg tudnak inni.
A fentieknek megfelelően a találmány vízben diszpergálható tablettakészitményekre vonatkozik, amelyek gyógyhatású anyagként például a következőket tartalmazzák: aciklovir és analógjai, lamotrigin és hasonló görcsoldó triazinok, netuvidin és analóg antivirális nukleozidok, allopurinol és analógjai, atovaquone és hasonló antiprotozoon naftokinonok, paracetamol vagy diazepám és analóg nyugtató benzodiazepinonok gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével elkeverve, amikor is olyan tablettát nyerünk, amely képes vízben diszpergálódni 3 perces időtartamon belül, és igy olyan diszperziót nyerünk, amely 710 pm lyukbőségű szitán képes átjutni a brit gyógyszerkönyv diszpergálható tablettákra vonatkozó előírásának megfelelően (British Pharmacopoeia, 1988, II. kötet, 895. old.).
A fentiekben felsorolt gyógyhatású anyagokat a továbbiakban hatóanyagként említjük. A találmány vonatkozik továbbá a vízben diszpergálható tablettakészítmények előállítási eljárására is, amely során valamely hatóanyagot (aciklovirt és analógjait, lamotrigint és hasonló görcsoldó triazinokat, netuvidint és analóg antivirális nukleozidokat, allopurinolt és analógjait, atovaquone-t és hasonló antiprotozoon naftokinonokat, paracetamolt vagy diazepámot és analóg nyugtató benzodiazepinonokat) egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével elkevetjük, és vízben diszpergálható tablettakészítménnyé alakítjuk, amely tabletta képes vízben 3 percen belül diszpergálódni, és ily módon olyan diszperzió képződik, amely 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a brit gyógyszerkönyvi előírások szerint eljárva (British Pharmacopoeia, 1988, II. kötet, 895. old.).
A találmány szerinti eljárás előnyösen a következő lépésekből áll :
a) a finom eloszlású száraz hatóanyagot elkevetjük a gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével, és adott esetben egy vagy több más gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal,
b) az így kapott száraz keveréket gyógyszerészetileg elfogadható folyadék elegendő mennyiségével nedvesítjük,
c) a kapott nedves keveréket granulálással granulátummá alakítjuk,
d) a kapott granulátumot szárítjuk, és adott esetben még elkevetjük valamely hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal, így például kenőanyaggal, glidánssal, ízesítőanyaggal és dezintegrálószerrel, és
e) a kapott granulátumot tablettává préseljük, amely tabletta képes vízben 3 percen belül diszpergálódni, és ily módon olyan diszperziót kapunk, amely
710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a fentiekben említett brit gyógyszerkönyvi előírások szerint eljárva.
A találmány szerinti tabletta amellett, hogy gyorsan képes diszpergálódni vízben, azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy kielégíti a brit gyógyszerkönyv (Β. P.) diszpergálható tabletták számára előírt követelményeit a diszperziós idő és a diszperzió minősége (azaz hogy 710 pm-es szitán átjuttatható) vonatkozásában.
A találmány szerinti tabletták diszperziós ideje előnyösen kevesebb mint 2 perc, még előnyösebből kevesebb mint 1,5 perc, és különösen előnyösen kevesebb mint 1 perc.
A találmány szerinti tabletták további előnye, hogy mivel relatíve finom diszperzió képződik, a tabletta oldódási ideje alacsonyabb, és így a hatóanyag a véráramban gyorsabban abszorbeálódik. Továbbá, a gyors diszperziós idő és a relatíve finom diszperzió, amelyet a találmány szerinti tabletta biztosít, előnyös a lenyelhető tabletták szempontjából is. Ily módon a találmány szerinti tabletták alkalmasak vízben való diszperzió készítésére, valamint közvetlen lenyelésre is.
Azokat a találmány szerinti tablettákat, amelyeket lenyelésre szánunk, előnyösen filmbevonattal látjuk el a nyelést elősegítendő. Az ilyen filmbevonatok azonban növelik a diszperziós időt egészen 5 perc értékig a fen- ’ tiekben említett Β. P. vizsgálati előírások szerint meg- f határozva. (
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy víz- í ben diszpergálható filmbevonatos tablettakészitmény | is, amely készítmény valamely következő gyógyhatású j anyagot: aciklovir és analógjai, lamotrigint és hasonló görcsoldó triazinok, netuvidin és analóg antivirális nukleozidok, allopurinol és analógjai, atovaquone és hasonló antiprotozoon naftokinonok, paracetamol vagy diazepámot és analóg nyugtató benzodiazepinonok, tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével együtt, és az ilyen filmbevonatos tabletta képes vízben diszpergálódni percen belül, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a brit gyógyszerkönyv előírásai szerint, amely vizsgálat 3-5 perces időintervallumot ír elő. A találmány szerinti ezen készítmények körébe beletartoznak mind a filmbevonatos, mind a nem filmmel bevont tabletták is.
Miután a diszperziót a 710 pm lyukbőségű szitán átengedtük, lényegében maradék a szitán nem maradhat, kivéve a nem feloldott tabletta bevonat- vagy kéregfragmenseit, amelyek a szitán maradnak, vagy pedig a korong alsó felületéhez tapadnak, ha esetleg korongot alkalmaztunk, továbbá, ha bármilyen maradék megmarad, az lágy massza kell hogy legyen amely tapintásra nem tartalmazhat kemény, nem átnedvesedett magot.
A következő táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti készítményből nyert diszperzió részecskémé- g ret-eloszlását, különösen, ha a hatóanyag aciklovir. Balról jobbra találhatók az egyre előnyösebbnek ítélhető ér- Γ tékek.
HU 221 677 Bl
| Részecskeméret (gm) | BP standard | Előnyös érték | Még előnyösebb érték | Különösen előnyös érték |
| <710 | <100% | 100% | 100% | 100% |
| <300 | - | >50% | >70% | >80% |
| <200 | - | - | >50% | >70% |
| <150 | - | - | - | >50% |
♦ekvivalens gömbtérfogat-átmérő
A találmány szerinti tablettakészítményekben alkalmazott hatóanyagok példáit a következőkben soroljuk fel a megfelelő szabadalmi publikációkkal együtt, amelyek (megfelelő mértékben) bemutatják hogy hogyan lehet ezeket előállítani, valamint utalnak a fertőzésekre, 15 valamint orvosi esetekre, amelyek kezelésére alkalmazhatók: aciklovir (1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), lamotrigin (021121 és 247829 számú európai szabadalmi leírások), diazepám, paracetamol (mindkettő kereskedelmi forgalomban kapható), 1-(β- 20 D-arabino-fúranozil)-5-prop-l-inil-uracil (0272065 számú európai szabadalmi leírás), 2-[4-(4-klór-fenil)ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftakinon (0123238 számú európai szabadalmi leírás), allopurinol (1445983 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). 25
Egyéb alkalmazható hatóanyagok például a következők: 3’-azido-3’-dezoxi-tímidin (0196185 számú európai szabadalmi leírás), 5-prop-l-inil-l-(5-trimetil-acetilβ-ϋ-3^ίηο-ίύπιηοζϊ1)-ιΐΓ3α1 (0375164 számú európai szabadalmi leírás), 2-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H(pu- 30 rin-9-il)-metoxi)-etil-valinát (0308065 számú európai szabadalmi leírás), 2’,3’-didezoxi-5-etinil-3’-fluoridin (0356166 számú európai szabadalmi leírás), 5-klór-l(2,3-didezoxi-3-fluor^-eritro-pentofuranozil)-uracil (0305117 és 0317128 számú európai szabadalmi leirá- 35 sok), penciklovir, azaz 9-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-butilj-guanin (141927 számú európai szabadalmi leírás), famciklovir, azaz 2-amino-9-[4-acetoxi-3-(acetoxi-metil)-butil]-purin (0182024 számú európai szabadalmi leírás) és E-5-(2-bróm-vinil)-l^arabino-íúranozil-uracil 40 (0031128 számú európai szabadalmi leírás).
Előnyösen alkalmazható hatóanyag a lamotrigin (3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-l,2,4-triazin), még előnyösebben alkalmazható az aciklovir vagy mindezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, ame- 45 lyek elfogadható mértékben diszpergálhatók vízben, így például a lamotrigin alkalmas sója az izetionátsó (2-hidroxi-metánszulfonát).
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett bármely hatóanyag gyógyászatilag elfogadható sója szintén fel- 50 használható.
A „duzzadóképes agyag” kifejezés magában foglal minden réteges agyagot (mint például a smektitek), porózus, rostos agyagásványokat, valamint szintetikus agyagokat, amelyek a réteges agyagokhoz és porózus rostos 55 agyagokhoz hasonló szerkezettel rendelkeznek.
A „réteges agyagok” kifejezés magában foglalja a lényegében homogén rétegezett agyagokat és azok keverékeit, valamint a beágyazódott vagy kevert réteges agyagokat. A lényegében homogén rétegezett agyagok 60 magukban foglalják a smektitcsoportot, így például a dioktaéderes és trioktaéderes típusokat. A dioktaéderes smektitek közé tartoznak például a következők: niontmorillonitcsoport (montmorillonoidok), magnéziumés más (például kalcium) aluminium-szilikátok, így például a Veegum, valamint annak különböző változatai, például Veegum, Veegum HV, Veegum F és Veegum VG, almaszilátok, fiillerföld (például Surrey por), amerikai fúllerföld, bentonit, beidellit, ehető montmorillonit, Wyoming montmorillonit, Utah montmorillonit,
Tatalia és Chambers montmorillonitok, továbbá vasban gazdag smektitek, mint például nontrit (például Garfield nontronit) és vasas (ferrien) smektitek.
A trioktaéderes smektitek (ismertek úgy is, mint saponitok) példái a következők: Swinefordite, hektorit, stevensit. A nem szokásos elemeket tartalmazó smektitek például a következők: Volkhonsite, Medmontite,
Sauconite, továbbá nikkel-smektitek és vanádiumsmektitek. Ugyanúgy mint a montmorillonitcsoport a* rokon smektitek, így például a vermikulitok szintén al-» kalmazhatóL
A „beágyazódott vagy kevert réteges agyagok” kifejezés magában foglalja mindazon agyagokat, amelyek-» ben különböző rétegek szabályosan vagy szabálytalan szerkezetben vannak elrendezve. Az ilyen agyagok egyik legismertebb példájánál két komponens van jelen lényegében azonos arányban, és ezeknek ásványi nevük van, ilyenek például a következők: rektorit (csillám-smektit), hidrobiotit (biotit-vermikulit), korrenzitek (klorid-smektit), alletit (talk-szaponit). A szabálytalan elrendezésűek közé tartoznak a következők például, illit-smektit, klorid-smektit és kaolinit-smektit.
További példái a beágyazódott agyagoknak: tozudit, tarazovit, allevardit, japán bentonit („savas agyagok”),
AWAZU savas agyag, valamint kaolinit-smektit.
Egyéb kevert réteges agyagok magukban foglalhatnak egy vagy több, valamely következő ásványi anyagot: clinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit és cookeit.
Ismertek továbbá kevert réteges smektitek is, ilyen például az interdiszpergált montmorillonit- és beidellitrétegek. A kevert réteges agyagok rétegei lehetnek homogének vagy nem homogének.
A „porózus, rostos agyagok” közé tartoznak például a palygorskit és a sepiolit, ilyenek például az attapulgit és az amerikai fúllerföld.
A „szintetikus agyagásványok” kifejezés magában foglalja azon anyagokat, amelyek hasonló szerkeze- g tűek, mint a réteges agyagok és a porózus rostos agyagok, ilyen például a szintetikus hektorit (lítium-magné- r zium-nátrium-szilikát) például a laponitR.
HU 221 677 Bl
A találmány oltalmi körén belül a következő agyagosztályok alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációban, és kevert réteges agyagok formájában: kaolinitek, szerpentinek, pirofillitek, talkum, csillámok és rideg csillámok, kloritok, smektitek és vermikulitok, paligorszkitek és szepiolitok. Más egyéb filloszilikátok (agyagásványok), amelyek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti tablettakészítményekben, például az allofán és az immogolit.
A fentiekben említett agyagtípusok jellemzőit például a következő irodalmi helyek ismertetik: Chemistry of Clay and Clay Minerals, szerk. A. C. D. Newman; Mineralogical Society Monograph No. 6, 1987, 1. fejezet, S. W. Bailey; SUmmary of recommendations of AIPEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15,85-93; és A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987,1. fejezet, P. L. Hall.
Előnyösen a duzzadóképes agyag egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány, amely rácsos szerkezetű, és ez hidratáció hatására tágul, ilyenek előnyösen a gyógyszerészetileg elfogadható smektit vagy attapulgitagyag, különösen a montmorillonoid, még előnyösebben a montmorillonithoz, szaukonithoz, vermikulithoz, bentonithoz és hektorithoz tartozó montmorillonoidok, még előnyösebben az aluminium-magnézium-szilikát és különösen előnyösen a VeegumR.
A találmány szerinti tablettakészítményekkel kapcsolatos „smektit” kifejezés magában foglalja mindazon smektiteket, amelyek például a következő irodalmi helyen vannak ismertetve: (O’Brian P. és Williamson C. J., Clays and Caly Minerals, 38. kötet, 3, 322-326 (1990), valamint más egyéb agyagmegnevezéseket, amelyeket az előzőekben említettünk.
A „magnézium-alumínium-szilikát” kifejezés, amelyet a találmány szerinti tablettakészítménnyel kapcsolatban használunk, magában foglalja mindazon alumínium-magnézium-szilikátokat, amelyek a brit gyógyszerkönyvben (British Pharmacopoeia, 1. kötet, 27-28. oldal, 1988), valamint a magnézium-alumínium-szilikátokat, amelyeket az Egyesült Államok gyógyszerkönyvében (United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, 1983-1944, 1990) meghatároznak. Előnyösen ezek a szilikátok mikrofinomságú por formájában kerülnek alkalmazásra, amelyek amerikai szabvány szerinti mérete 0,044 mm (No. 325 US standard), viszkozitása 250 χ 10-3 Pa-s (±25%) 5,5 t/tf%-os vizes diszperzióban és a savigénye (a 0,1 n sósavnak azon mennyisége ml-ben, amely szükséges ahhoz, hogy 1 g mennyiségű anyag pH-ját 4-re csökkentse) 6-8; ilyen követelményeknek megfelelő anyag például a Veegum F (R. T. Vanderbilt Co., New York, N. Y„ USA; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CR9 3QL, England).
A találmány szerinti tablettakészítményekben felhasználásra kerülő duzzadóképes agyag mennyisége általában függ a tablettatömegétől. Aciklovirral végzett kísérleteknél 100 mg tömegű tabletta esetében ez a mennyiség például 0,25 t% a tabletta tömegére számolva, míg 1000-1200 mg tömegű tabletták esetében ez az érték felmehet egészen 60 t%-ig, előnyösen 50 t%ig, még előnyösebben 40 t%-ig, és így megfelelő diszpergálható tablettát nyerünk. Más egyéb gyakorlati megfontolások, így például a gyenge folyóképesség és a sajtolási tulajdonságok azonban korlátozhatják egy adott tömegű tablettába építhető agyag maximális tömeg%-os mennyiségét. Kísérleteink során max. 40 tömeg% mennyiségű duzzadóképes agyagot alkalmaztunk 1100 mg össztömegű tabletta esetében és így finom diszperziót nyertünk gyors diszperziós idővel.
így például egy fentiekben említett hatóanyagot, így például aciklovirt vagy lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletták esetén az intragranulárisan alkalmazott duzzadóképes agyag, így például kristályos agyagásvány, például magnézium-alumínium-szilikát mennyisége előnyösen 0,25-60 tömeg%, még előnyösebben 0,25-50 tömeg%, még előnyösebben 0,5-50 tömeg%, még előnyösebben 1-50 tömeg%, még előnyösebben
1-40 tömeg%, még előnyösebben 2-20 tömeg%, még előnyösebben 2,5-20 tömeg%, még előnyösebben 3-10 tömeg%, még előnyösebben 5-10 tömeg%, és különösen előnyösen kb. 5 tömeg%.
A találmány szerinti tablettakészitmények általában előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, ezek mennyisége fiigg az adott vegyülettől, a kívánt dózistól és a tabletta össztömegétől.
Aciklovir hatóanyag esetében a tabletták általában 100-1000 mg, előnyösen 200-800 mg, így például' 400-800 mg hatóanyagot tartalmaznak, az ilyen dózisegységeket adagolhatjuk egy vagy több részletben, így* például naponta öt részletben a kezelőorvos által meghatározva, a beteg korától és állapotától, valamint az adott betegségtől függően. Például egy 1000-1200 mg össztömegű aciklovirabletta esetében, amely 750-850 mg aciklovirt tartalmaz, a duzzadóképes agyag, így például a Veegum F mennyisége előnyösen 40-120 mg intragranulárisan.
Ha a találmány szerinti tabletta hatóanyaga lamotrigin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, a tabletta 2,5-500 mg, előnyösen 5-200 mg lamotrigint tartalmaz lamotriginbázisra számolva. Az ilyen tabletták előnyös egységdózisai 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg és 250 mg hatóanyagot tartalmaznak bázisban kifejezve. Egy 55-65 mg össztömegü tabletta esetén, amely 5 mg lamotrigint tartalmaz a duzzadóképes agyag, így például a Veegum F mennyisége előnyösen 2-4 mg, különösen 3 mg. Hasonlóképpen egy 220-350 mg tömegű tablettában, amely 80-120 mg, előnyösen 100 mg lamotrigint tartalmaz, a duzzadóképes agyag, például a Veegum F mennyisége előnyösen 5-20 mg, különösen 12 mg.
Általában a találmány szerinti tablettakészítmények a hatóanyagot a következő százalékos mennyiségben tartalmazzák:
Aciklovir 20-901%, előnyösen 45-851%
Lamotrigin 3-901%, előnyösen 5 -401% l-(3-D-Arabinofuranozil)-5propinil-l-iniluracil 10-901%, előnyösen 65-801%,
Paracetamol 50-901%, előnyösen 60-75 t%
HU 221 677 Bl
2- [4-(4-Klórfenil)-ciklohexil]3- hidroxi-l,4naftakinon Allopurinol Diazepam Pseudoephedrine Dextromethorphan Triprolidin Codien-foszfát Dihidrocodein Aszkorbinsav Acrivastin Guaiphenesin Ibuprofen
50-85t%, előnyösen 60—751% 25-80t%, előnyösen 45-651%
4- 30t%, előnyösen 8-161%
5- 50t%, előnyösen 15-301%
2-20t%, előnyösen 5-15 t% 10-50t%, előnyösen 20-301%
1-10t%, előnyösen 2-51%
10-40t%, előnyösen 15-30t% 15 20-90t%, előnyösen 65-851%
Ha a hatóanyag (így például aciklovir) mennyisége a találmány szerinti tablettakészítményben legalább 60 tömeg%, meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy a diszperziós idő lényegében konstans marad egy szé- 20 les tablettakeménységen belül. Ez egy igen jelentős előny a minőség szempontjából, mivel az ipari gyártás során igen lényeges, hogy a tabletta keménységét, illetve szilárdságát konstans értéken tartsuk. By módon a találmány szerinti tablettakészitményeket megfelelő 25 szilárdsággal és kopásállósággal (morzsalékonysággal) lehet előállítani, és igy ezek könnyen elláthatók filmbevonattal. A találmány szerinti tablettakészitmények kopásállósága (morzsalékonysága) kb. 2% vagy kevesebb, előnyösen 0,5% vagy kevesebb kell hogy 30 legyen.
Az elvégzett kísérletek alapján azt tapasztaltuk, hogy a tabletta granulátumain belül alkalmazott duzzadóképes agyagon kívül egy további mennyiségű duzzadóképes agyagot lehet alkalmazni a granulátum külső 35 részén is. Igen alacsony intragranuláris mennyiségnél (így például 1 tömeg% vagy kevesebb) a magas extragranuláris mennyiség (igy például 10 tömeg% vagy több) csökkentheti a diszperziós időfi de általában az extragranuláris adagolásnak kicsi vagy semmilyen ha- 40 tása nincs a diszperziós időre. A granulátumon belül, és adott esetben a granulátumon kívül alkalmazott agyag maximális százalékos mennyiségét korlátozhatják egyéb gyakorlati megfontolások, így például a rossz folyóképesség és a sajtolási tulajdonságok 45
A találmány szerinti tablettakészitmények esetében alkalmazható egyéb adalék anyagok lehetnek például a következők:
a) Kötőanyagok és ragasztóanyagok: azt tapasztaltuk, hogy például aciklovirtartalmú tabletták esetében ha 50 a duzzadóképes agyagot, így például Veegum F típusú agyagot a granulátumon belül elegendő mennyiségben alkalmazzuk, akkor külön kötőanyag nem szükséges (azaz az agyag maga is kötőanyagként hat). Előnyösen azonban külön kötőanyag is jelen 55 van megfelelő mennyiségben a készítményekben annak érdekében, hogy a tablettának kielégítő szilárdságot és kielégítő diszperziós jellemzőket biztosítsunk.
A kötőanyag mennyisége fiigg általában magától a tablettakészítménytől, a kötőanyag típusától, és 60 mennyisége általában a legtöbb tabletta esetében 0-25 tömeg%. A találmány szerinti tablettakészítményeknél a következő kötőanyagokat alkalmazhatjuk a megadott mennyiségekben. A kötőanyag koncentrációját a granulálófolyadékban t/tf% értékben adjuk meg (a t% érték a tablettában változik a tablettakészítmény előállításánál felhasználásra kerülő granulálóoldat térfogatétól függően). A kötőanyagok tehát például a következők lehetnek: gumiarábikum-nyák, 0-25 </tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, alginsav 0-20 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, poli(vinilpoirrolidon) (povidon) 0-15 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, zselatin, 0,5-20 t/tf%, előnyösen
1- 5 t/tf%, szaccharóz 0-70 t/tf%, előnyösen
2- 20 t/tf%, keményítőnyák 0-10 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, előgélesített keményítő 0-10 t/tf%, előnyösen 0,5-5 t/tf%, keményítőpaszta 0-10 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%, nátrium-alginát 0-5 t/tf%, előnyösen 1-3 szoibit 0-10 t/tf%, előnyösen
3- 10 t/tf%, tragant 0-20 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%, glükóz 0-50 t/tf%, előnyösen 5-25 t/tf%, hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) 0-10 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, magnézium-alumínium-szilikát 0-40 t/tf, előnyösen 2-10 t/tf%, keményítőpaszta 0-25 t/tf%, előnyösen 5-15 t/tf%, poli(vinil-pirrolidon) 0-15 t/tf%, előnyösen 3-10 t/tf%,s karboxi-metil-cellulóz-nátrium 0-10 t/tf%, előnyösen 1-6 t/tf%, dextrin 0-5 t/tf%, előnyösen 5-25 t/tf%, etil-cellulóz 0-10 t/tf%, előnyösen 1-6 t/tf%, polietilénglikol 0-5 t/tf%, guargumi 0-10 t/tf%, előnyösen 1-5 t/tf%, zein 0-30, előnyösen * 1-10 t/tf%, hidro-iketil-cellulóz 0—5 t/tf%, előnyösen 2-4 t/tf%, hidroxi-propil-cellulóz max. 5 t/tf%, előnyösen 2-4 t/tf%, metil-cellulóz max. 20 t/tf%, előnyösen 1-10 t/tf%, polimetakrilátok max. 25 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%, karboxi-metil-cellulóz-kalcium 0-20 t/tf%, előnyösen 5-10 t/tf%.
b) Dezintegrálószerek: a találmány szerinti tablettakészítményeket előállíthatjuk külön dezintegrálószer alkalmazása nélkül is, bár ezek adagolása előnyösen befolyásolja a dezintegrálódást vízben, mivel hozzájárul az agyag által biztosított diszpergáláshoz. Alkalmas dezintegrálószerek, amelyeket adott esetben a találmány szerinti tablettakészítményekbe beépíthetünk, például a következők: mikrokristályos cellulóz, (például avicel R) 0-301%, nátrium-karboxi-metil-cellulóz (például Nymcel R) 0-51%, előnyösen 1-21%, kalcium-karboxi-metilcellulóz 0-20 t%, előnyösen 1-5 t%, módosított cellulózgumi (például Ac-Di-Sol R) 0-10 t%, előnyösen 1-51%, térhálósított povidon 0-101%, előnyösen 2-61%, alginsav és alginátok 0-101%, előnyösen 2-5 t%, előgélesített keményítő 0-10 t%, előnyösen 0,5-5 t%, nátrium-keményítő-glikolát (például Explotab R, Primojel R) 0-101%, előnyösen 0,5-5 t%, módosított búzakeményítő (például keményítő 1500 R) 0-20 t%, előnyösen 1-10 t%, keményítő (például burgonya/kukorica keményítő) 0-15 t%, előnyösen 0,2-10 t%, ioncserélő gyanta,
HU 221 677 Bl így például polakrin-kálium (például Amberlite IRP-88) max. 5t%, előnyösen 0,5-21%.
A lamotrigin és más hatóanyagok alkalmazása előnyös abból a szempontból, hogy ha LHPC-t használunk, megfelelő diszperziót nyerünk anélkül, hogy külön nedvesítőszert/felületaktív anyagot alkalmaznánk.
c) Töltőanyagok: ezek az anyagok arra szolgálnak, hogy a tablettákat a megfelelő méretre hozzuk, és elősegítik a sajtolhatóságot, különösen kis dózisú tabletták esetében. A töltőanyag mennyisége függ annak típusától, a tabletta méretétől és a hatóanyag mennyiségétől. Ha a hatóanyag mennyisége 60t%, előnyösen 451% és még előnyösebben 301% érték alatt van, előnyösen egy szervetlen vízben oldható töltőanyagot alkalmazunk. Ilyen vízben oldható töltőanyagok (amelyeket általában 0-95 tömegárban alkalmazunk) lehetnek például a következők: oldható laktóz, sajtolható cukor, porcukor, dextróz, mannit, nátrium-klorid, szoibit, xilit, nátrium-klorid F. Vízben nem oldható töltőanyagok (ezek mennyisége általában 0-93 t%) például a következők lehetnek: kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, kalcium-foszfát (például di- és tribázisú kalcium-foszfát), kalcium-szulfát, kaolin, mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, előgélesített keményítő 5-75%, keményítő, bárium-szulfát, magnézium-triszilikát, alumínium-hidroxid.
Azon töltőanyagok alkalmazásával, amelyek oldódási hője vízben negatív, ilyen például a mannit, szorbit és xilit, olyan tablettát tudunk előállítani, amelyek amellett hogy vízben diszpergálhatók, még különösen alkalmasak a szájban rágásra, mivel az ilyen adalékok nyálban oldódásakor hűvös, kellemes érzet biztosítható.
d) Kenőanyagok: a kenőanyagokat általában a lehető legkisebb mennyiségben alkalmazzuk. Alkalmas kenőanyagok és azok százalékos mennyisége például a következő: sztearátok (például magnéziumvagy kalcium-sztearát), 0,2-5 t%, előnyösen 0,25-1 t%, talkum 0,19-5 t%, előnyösen 1-2 t%, polietilénglikol 0,19-5 t%, előnyösen 2-5 t%, folyékony paraffin 0,18-51%, előnyösen 2-51%, nátrium-lauril-szulfát 0,19-51%, előnyösen 0,5-21%, magnézium-lauril-szulfát 0,12-5 t%, előnyösen 1-2 t%, kolloid eloszlású szilícium-dioxid 0,1-5 t%, előnyösen 0,1-1 t%, palmitosztearát 0,01-5 t%, előnyösen 1-3 t%, sztearinsav 0,01-5 t%, előnyösen 1-3 t%, cink-sztearát 0,01-2 t%, előnyösen 0,5-1,5 t%, hidrogénezett növényi olaj 0,5-51%, előnyösen 1-3 t%. Különösen előnyös a 0,25%-os alacsony érték.
e) Nedvesítőszerek/felületaktív anyagok: például a következőket alkalmazzuk a megadott mennyiségekben: nátrium-dodecil-szulfát 0-10 t%, előnyösen 0,5-2 t%, nátrium-lauril-szulfát 0-10 t%, előnyösen 0,1 -31%, poli(etilén-oxi)-szorbitán-zsírsav-észterek (Tween-ek) 0-31%, előnyösen 0,05-11%, poli(etilén-oxi)-sztearátok 0-2 t%, előnyösen 0,05-1 t%, szorbitán-zsírsav-észeterek (Span-ok) 0-31%, előnyösen 0,05-11%.
f) Glidánsok: például a következők alkalmazhatók: talkum 0-5 t%, előnyösen 1-2 t%, keményítő 0-15 t%, előnyösen 2-101%, magnézium-sztearát max. 5 t%, előnyösen 0,0-2 t%, szilícium-dioxidszármazékok, általában 0-1 t%, előnyösen 0,2-0,5 t%, így például kolloidális eloszlású szilícium-dioxid (például Aerosil) 0-5 t%, előnyösen 0,25-3 t%, pirogén szilicium-dioxid 0-2 t%, előnyösen 0,25-1 t%, hidratált nátrium-szilikoaluminát 0-2 t%, előnyösen 0,5-11%, kolloidális szilícium-dioxid 0-0,51%.
g) Ízesítőszerek: például a következők alkalmazhatók kb. a megadott mennyiségekben: 0-5 t%, előnyösen 0,25-2 t% narancs-, cseresznye-, szamóca-, málna-, szőlő- és golgotavirág gyümölcse ízek.
h) Édesítőszerek: például a következők alkalmazhatók:
szacharin 0-101%, előnyösen 0,5-51%, aszpartám 0-101%, előnyösen 0,25-51%, porcukor 0-301%, előnyösen 5-20 t%, szorbit 25-90 t%, előnyösen 0,5-10 t%, szacharóz 0-85 t%, előnyösen 0,5-201%, xilit 0-201%, előnyösen 0,5-101%.
A fenti anyagokat az előállítási eljárás megfelelő szakaszánál vagy szakaszainál adagolhatjuk együtt más szerekkel, például színezőanyagokkal.
A fenti kitanítás és elvek alapján illusztratív példaként a következő, találmány szerinti tablettakészítményeket mutatjuk be, és a szakember ezen kitanítás és elvek alapján különböző tablettakészítményeket képest előállítani.
| Összetevők Koncentráció (t%) a tablettában | |
| Hatóanyag | 5-90 |
| Duzzadóképes agyag 0,25- | -60, előnyösen 0,25-50 |
| Kötőanyag | 0-25 |
| Dezintegrálószer | 0-20 |
| Vízben oldható töltőanyag | 0-95 |
| Vízben nem oldható töltőanyag | 0-95 |
| Nedvesítőszer | 0-5 |
| Csúsztatóanyag | 0,1-5 |
| Színező-, ízesítő- vagy édesítőszer | 0-10 |
| Tabletta tömege kb. | 50-2000 mg |
A tabletta előállítását a következőkben ismertetjük.
A szárazkeverést előnyösen 5-25 perces, előnyösen 10 perces keverési idővel végezzük.
A duzzadóképes agyagot szárazon keverhetjük el a hatóanyaggal vagy más egyéb adalékkal, majd ezután adagoljuk a granulálóoldatot vagy az agyagot, és az egyéb adalék anyagokat először a granulálóoldatban diszpergáljuk, majd ezután adagoljuk a hatóanyaghoz és más egyéb adalékhoz a granulálási megelőzően.
A granulálási lépés előtt adagolt, a száraz keverék nedvesítésére szolgáló folyadék előnyösen vizes folyadék, így például víz, vagy víz és alkalmas alkohol, így például etanol vagy izopropanol keveréke.
A nedveskeverés vagy granulálási idő a keverő típusától függően 5-20 perc közötti érték. A granulátum szárítási ideje és körülményei (amelyek függnek a felhasznált berendezés típusától és a granulátum méreté7
HU 221 677 Bl tői) kb. 50-80 °C (tányéros szárító vagy fluid ágyas szárító esetén), így általában 4% alatti nedvességtartalmú granulátumot nyerünk.
Általában az alkalmas sajtolási tömeg és a végső tablettaszilárdság változik a tabletta méretének megfele- 5 lően, de általában megfelelő értékek például a következők:
| Tablettatömeg, hozzávetőleges érték (mg) | Tablettaátmérő, hozzávetőleges érték (mm) | Tablettaszilárdság, hozzávetőleges érték (Kp) |
| 60 | 5,6 | 1-2 |
| 80 | 6,4 | 3-4 |
| 125 | 7,4 | 4-5 |
| 250 | 8,6 | 5-6 |
| 330 | 9,4 | 6-8 |
| 500 | 11,0 | 10-12 |
| 600 | 11,8 | 10-14 |
| 1000 | 14,0 | 12-16 |
A találmány szerinti tabletták adott esetben lehetnek filmbevonatosak, a bevonathoz például hidroxi-propil-metil-cellulózt, polietilénglikolt vagy titán-dioxidot 25 alkalmazunk, és/vagy lehetnek hornyolt és/vagy polírozott tabletták, amelyhez például polietilénglikol 8000et alkalmazunk. Ha a tabletta filmbevonatos, ez elősegíti a lenyelését vagy a rágását (azaz a tabletták alkalmasak vagy vízben való diszpergálásra, vagy közvetlen le- 30 nyelésre vagy rágásra), de ezeknél a diszperziós idő megnövekedik.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a következők:
a) hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható 35 duzzadóképes agyagot tartalmazó granulátumok, amelyek alkalmazhatók a találmány szerinti vízben diszpergálható tabletták előállításához;
b) a fentiek szerinti granulátumok alkalmazása a találmány szerinti vízben diszpergálható tabletták előál- 40 lításához. Adott esetben további mennyiségű duzzadóképes agyag adagolható a granulálás után és a sajtolás előtt;
c) gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag alkalmazása diszpergálószerként a találmány 45 szerinti vízben diszpergálható, valamely fenti hatóanyagot tartalmazó tabletták előállításánál;
d) vízben diszpergálható tabletta alkalmazása humán orvosi terápiában, amely tabletta valamely fenti hatóanyagot és a tabletta granulátumán belül egy 50 gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségét tartalmazza.
Alkalmas duzzadóképes agyag a találmány szerinti tablettáknál egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos ásványi vegyület, így például egy alumínium-mag- 55 nézium-szilikát (például Veegum).
A találmány szerinti tabletták terápiás felhasználása lehet kezelés és profilaxis egyaránt.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti megoldás különösen előnyösen alkalmazható lamotrigin eseté- 60 ben a lamotriginnek vizes közegben való hosszú idejű instabilitása miatt. Továbbá a lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletták esetén a diszperzió finomabb, mint a sokkal ismertebb explotab dezintegrálószert alkalmazó tabletták esetén.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a lamotriginnel kapcsolatban a következők:
e) granulátumok, amelyek alkalmazhatók vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amelyek lamotrigint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal mint diszpergálószerrel együtt;
f) a fentiek szerinti granulátum alkalmazása vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amely tabletták még további mennyiségű kristályos anyagásványt is tartalmazhatnak, amelyet a granulálás után és a sajtolás előtt adagolunk, és
g) egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány alkalmazása diszpergálószeiként vízben diszpergálható sajtolt tabletták előállításánál, amelyek lamotrigint vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák;
h) vízben diszpergálható tabletta, amely lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza diszpergálószerként egy gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal együtt; amelynek rácsos szerkezete hidratáció hatására tágul. A lamotrigin vagy gyógyszerészetileg elfogad·* ható sója az agyagásvánnyal együtt a tablettán belül'* van granulált formában;
i) eljárás lamotrigint tartalmazó vízben diszpergálható tabletták előállítására, amelynél
1) száraz, finom eloszlású lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkeverjük száraz, finom eloszlású gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvánnyal, amely lehet attapulgit, smektit és montmorillonoid agyag vagy magnézium-aluminium-szilikát,
2) adott esetben más gyógyszerészeti adalék anyagokat, így például töltőanyagokat (például laktóz, avicel vagy mannit), dezintegrálóanyagokat, kötőanyagokat stb. adagolunk,
3) a kapott keverék nedvesítésére elegendő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható folyadékot adagolunk,
4) a kapott nedves masszát granuláljuk,
5) a kapott granulátumokat szárítjuk és elkeverjük, adott esetben csúsztatóanyaggal, glidánssal, ízesítőanyagokkal, dezintegrálószerekkel stb., és
6) a kapott keveréket tablettakészítménnyé alakítjuk,
j) a lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásvány diszpergálószert tartalmazó, vízben diszpergálható sajtolt tabletta alkalmazása a humán gyógyászatban, és
k) eljárás humán egyedeknél a központi idegrendszer kezelésére, amelynél a lamotrigint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját diszpergálószerként
HU 221 677 Bl gyógyszerészetileg elfogadható kristályos agyagásványt tartalmazó, vízben diszpergálható sajtolt tablettát adagolunk.
Különösen előnyös tablettakészítmények azok, amelyek a lamotrigint bázis formájában tartalmazzák.
A fentiek szerinti tablettákat alkalmazhatjuk a humángyógyászatban a központi idegrendszer megbetegedésének, különösen epileptikus rohamok kezelésére. A tablettákat adagolhatjuk naponta egyszer vagy többször, így például naponta ötször a kezelőorvos utasításától és a kezelendő beteg állapotától, korától, a kezelendő betegségtől, az alkalmazott egységdózistól és a kívánt összdózistól függően. Epileptikus rohamok kezelésénél az alkalmas napi dózis általában 5-500 mg, gyakrabban 20-400 mg, bázisra számolva. A fenti tabletták fizikai mérete kívánatosán olyan, hogy lehetővé tegye a diszpergálást az orális fogyasztás előtt elfogadhatóan kis térfogatú vízben. Így például egy 5 mg lamotrigint vagy annak sóját (bázisra számolva) tartalmazó tabletta olyan dózis, amely különösen alkalmas a gyermekgyógyászatban való felhasználásra, mivel előnyösen kicsi ahhoz, hogy a standardnak megfelelő 5 ml térfogatú orvosi kanálnak megfelelő vízmennyiségben diszpergálható legyen.
A találmány szerinti, lamotrigint vagy annak sóját tartalmazó tablettát előnyösen magnézium-alumíniumszilikátot, így például Veegum F-et tartalmaznak duzzadóképes agyagként a fentiekben már említett további, gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal együtt, így például tartalmazhatnak még kötőanyagot, csúsztatóanyagot, töltőanyagot, dezintegrálószert stb.
Az ilyen tabletták összetétele előnyösen például a következő: lamotrigin: 2-901%, előnyösen 5-401%, duzzadóképes agyag: 0,25-40 t%, előnyösen 0,25-101%.
Egy előnyös, 25-200 mg lamotrigint tartalmazó diszpergálható tabletta összetétele például a következő: Lamotrigin 30-501%, előnyösen 35-451%
Kalcium-karbonát 26-461%, előnyösen 31-411%
LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz (pld. Avicel
PH101) 5-301%, előnyösen 5-15 t%
Magnéziumalumínium-szilikát
Veegum F vagy bentonit 0,25-301%, előnyösen
0,25-101%
Povidon 0,25-51%, előnyösen
0,5-21% vagy előgélesített keményítő Nátrium-keményítőglikolát
Magnézium-sztearát
1-8t%, előnyösen 2-51%
0-8t%, előnyösen 0-5t% 0,25-21%, előnyösen 0,25-11% és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk: Opadry 0,1-21%, előnyösen
0,25-11%
Polietilénglikol 8000 0,1-0,51%, előnyösen 0,1-21%.
Egy 5-50 mg lamotrigint tartalmazó diszpergálható tablettakészítmény összetétele előnyösen a következő (a megadott koncentrációértékek t% értékek)
Lamotrigin Kalcium-karbonát Mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH101 vagy LHPC-LH11) Nátrium-keményítőglikolát Magnéziumalumínium-szilikát
Veegum F vagy bentonit Povidon K30 vagy előgélesített keményítő Nátrium-dokuzát Nátrium-szacharin Magnézium-sztearát
3-13, előnyösen 5-11 50-60, előnyösen 53-59
20-35, előnyösen 24-30
0-8, előnyösen 0-5 0,25-30, előnyösen 0,25-10
0,25-5, előnyösen 0,5-2 0-0,5, előnyösen 0,5-0,15 0-3, előnyösen 0,5-2 0,25-2, előnyösen 0,25-1 és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk: Opadry 0,1-2, előnyösen 0,25-1
Polietilénglikol 8000 0,1-0,5, előnyösen 0,1-0,2 Mint már a fentiekben is említettük a találmány szerinti megoldás különösen alkalmas hatóanyagként aciklovirt tartalmazó vízben diszpergálható tabletták előállításánál.
Az aciklovirról ismert, hogy igen hatásos a herpeszcsaládhoz tartozó vírusokkal szemben, különösen a herpesz varicella zoszter vírusokkal szemben. Ez a hatás különösen nagy sikerrel hasznosítható klinikai esetekben gyógykezeléseknél, így például herpesz varicella zoszter vírus által okozott genitális herpesz kezelésére.
Bizonyos körülmények között szükség lehet az aciklovir adagolására relatíve nagy dórisokban annak érdekében, hogy a plazmában a hatóanyagból hatásos terápiás szintet biztosítsuk, különösen ha orális adagolás a kívánt. így például övsömör kezelése esetén szükséges az aciklovir adagolása 800 mg-os dózisban ötször naponta. Jelenleg 800 mg aciklovirt tartalmazó tabletták hozzáférhetők, de ezek relatíve nagy mérete megnehezíti annak lenyelését, különösen idősebb betegek esetében, akik különösen érzékenyek az övsömörre. Ez a probléma elkerülhető a találmány szerinti vízben diszpergálható tablettákkal, amelyek lehetővé teszik a relatíve nagy dózisú aciklovir adagolását is egy iható diszperzió révén orális módon.
Az aciklovirt tartalmazó találmány szerinti tabletták előnyös vízben való diszpergálhatósága különösen meglepő annak tükrében, hogy az ismert dezintegrálószereket, így például nátrium-keményítő-glikolátot, térhálósított povidont és térhálósított nátrium-karboxi-metilcellulózt tartalmazó tabletták vízben való diszpergálhatósága igen rossz.
A fentieknek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartoznak az aciklovirrel kapcsolatban a következők:
1) egy aciklovirt gyógyszerészetileg elfogadható magnérium-alumínium-szilikát-vegyülettel együtt tartalmazó granulátum;
HU 221 677 Bl
m) a fentiek szerinti granulátum alkalmazása vízben diszpergálható tablettakészítmény előállításához;
n) magnézium-alumínium-szilikát alkalmazása aciklovirt tartalmazó vízben diszpergálható tablettakészítmények előállításához; 5
o) vízben diszpergálható tablettakészítmény, amely aciklovirt tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható magnézium-alumínium-szilikát-vegyülettel együtt;
p) eljárás tabletta gyógyszerkészítmény előállítására, 10 amelynél az aciklovirt elkeverjük egy magnéziumalumínium-szilikát-vegyülettel, és adott esetben egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal, a kapott keveréket egy gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal granu- 15 láljuk, a kapott granulátumot szárítjuk, adott esetből a szárított granulátumot egy vagy több további gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal elkeverjük, majd ezután a szárított granulátumot sajtolással tablettává alakítjuk. 20 A granulálási lépésnél alkalmazott folyadék előnyösen vizes folyadék, így például vizes etanol. A kapott tablettákat filmbevonattal is elláthatjuk, erre a célra például hidroxi-propil-metil-cellulózt, titándioxidot vagy polietilénglikolt alkalmazunk és ld- 25 vánt esetben a tablettákat polírozhatjuk, például polietilénglikol 8000 alkalmazásával.
A találmány szerinti aciklovirt tartalmazó tabletták előnyösen magnérium-ahimínium-szilikátot, így például Veegum F-et tartalmaznak duzzadóképes agyagként, 30 adott esetben további gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal, mint például a fentiekben már említett (fezintegrálóanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, csúsztatóanyaggal stb. együtt elkeverve.
Ezekben a tablettákban az összetevők mennyisége előnyösen a következő: aciklovir 40-981%, előnyösen
75-851%, duzzadóképes agyag, 0,5-401%, előnyösen
0,5-101%.
Egy 200-800 mg aciklovirt tartalmazó diszpergálható tablettakészítmény előnyös összetétele például a következő:
Aciklovir 70-901%, előnyösen 75-85 t%
Povidon vagy előgélesített keményítő 0,25-51%, előnyösen
0,5-21%
Magnézium-alumínium-szilikát
Veegum F vagy bentonit 0,5-301%, előnyösen
0,5-101%
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101 vagy LHPC-LH11) Nátrium-keményítőglikolát
Magnézium-sztearát
5-251%, előnyösen 5-151%
0-81%, előnyösen 0-51% 0,25-21%, előnyösen 0,25-11% és ha adott esetben filmbevonatot is alkalmazunk : Opadry 0,1-21%, előnyösen
0,25-11%
Polietilénglikol 8000 0,1-51%, előnyösen 0,1-0,21%
A következő példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről. Az 1-6. és 29. példák összehasonlító példák, míg a 7-28., 30. és 31. példák at találmány szerinti tablettakészítményekre vonatkoznak, amelyeknél a hatóanyag aciklovir.
| Példa száma | 1., mg/tabletta | 2., mg/tabletta | 3., mg/tabletta | 4., mg/tabletta |
| Intragranulárisan: | ||||
| Aciklovir* | 848,0 | 848,0 | 844,0 | 844,0 |
| Avicel PH101 | 60,0 | NIL | 101 | NIL |
| Laktóz | 120,0 | NIL | NIL | NIL |
| Keményítő (kukorica) | NIL | NIL | 50 | NIL |
| Explotab | NIL | 75,0 | 50 | NIL |
| Primogél | NIL | NIL | NIL | 75,0 |
| Ac-Di-Sol | 83,0 | NIL | 23 | NIL |
| Kolloidon CL keményítő | NIL | NIL | NIL | NIL |
| Szacharin-nátrium | 20,0 | 10,0 | NIL | NIL |
| Nátrium-lauril-szulfát | 5,0 | NIL | 3,0 | NIL |
| Nátrium-dokuzát | NIL | 1,0 | NIL | 0,5 |
| Dikalc.foszf.dihidr. | NIL | NIL | NIL | 200,0 |
| Povidon K30 | NIL | 10,0 | 22 | 11,2 |
| Extragranulárisan: | ||||
| Ac-Di-Sol | 40,0 | NIL | NIL | NIL |
| Avicel PH101 | 60,0 | 94 | NIL | NIL |
f10
HU 221 677 Bl
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | 1., mg/tabletta | 2., mg/tabletta | 3., mg/tabletta | 4., mg/tabletta |
| Amberlite 1RP88 | NIL | NIL | NIL | 50,0 |
| KollidonCL | NIL | NIL | 60,1 | NIL |
| Mg-sztearát | 12,0 | 10,0 | 10,1 | 11,0 |
| Tabletta tömege (mg) | 1248,0 | 1048,0 | 1163,2 | 1191,7 |
* A következő példákban, kivéve a 13., 14. és 15. példákat a ténylegesen felhasznált acikloviimennyiséget egy faktor segítségével számítottuk ki, amelynek alkalmazásával az adagolt aciklovir tablettánként 800 mg-nak felel meg (az aciklovirfaktor általában 105,5 ekvivalens 100 aciklovirra). A 13., 14. és 15. példákban a ténylegesen felhasznált aciklovirt a faktor segítségével állítottuk be és 800 mg aciklovirt alkalmaztunk tablettánként.
| Példa száma | 5., mg/tabletta | 6., mg/tabletta | 7., mg/tabletta | 8., mg/tabletta | 9., mg/tabletta |
| Aciklovir | 844,0 | 848,0 | 844,0 | 844,0 | 848,0 |
| Avicel PH101 | 101,0 | 83,46 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| VeegumF | NIL | NIL | 53,0 | 53,0 | 53,0 |
| Nátrium-keményítő-glikolát (Explotab) | 90,0 | 39,37 | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Povidon K30 | 11,0 | 10,27 | NIL | 11,0 | 11,0 |
| Magnézium-sztearát | 9,5 | 8,85 | 9,4 | 9,4 | 9,4 |
| Filmbevonat-összetétel 1.: Opadry | NIL | NIL | NIL | NIL | 7,86 |
| Filmbevonat összetétel 2.: Polietilénglikol 8000 | NIL | NIL | NIL | NIL | 2,097 |
| Tabletta tömege (mg) | 1055,5 | 989,95 | 1048 | 1052,4 | 1062,4 |
Annak érdekében, hogy bemutassuk, hogy a talál- 30 mány szerinti tablettáknál a dezintegrációs idő lényegében konstans marad különböző tablettaszilárdságok esetében a 7. példa szerinti összetételt 8 kp (7a), 12 kp (7b)« és 18 kp (7c) nyomással sajtoltuk, és a kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
| Példa száma | 10., mg/tabletta | 11., mg/tabletta | 12., mg/tabletta |
| Aciklovir | 848,0 | 848,0 | 848,0 |
| Avicel PH101 | 118,5 | 71,1 | 68,8 |
| VeegumF | 26,5* | 53,0 | 53,0 |
| Primojel | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Povidon K30 | NIL | 20,9 | 5(2 |
| Magnézium-sztearát | 9,4 | 9,4 | 9,4 |
| Tabletta tömege (mg) | 1044,4 | 1044,4 | 1044,4 |
* A Veegumot paszta formájában adagoltuk, a példa nem tartalmaz PVP-K30 kötőanyagot.
Aciklovirkészítményekre vonatkozó példák
| Példa száma | 13., mg/tabletta | 14., mg/tabletta | 15., mg/tabletta |
| Komponensek (mg/tabletta) | |||
| Aciklovir | 800,0 | 800,0 | 800,0 |
| Avicel PH101 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| VeegumF | 53,0 | 53,0 | 110,0 |
| Nátrium-keményitő-glikolát | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| Povidon K30 | NIL | 11,0 | 11,0 |
| Magnézium-sztearát | 9,4 | 9,4 | 9,9 |
| Tabletta tömege (mg) | 1004,4 | 1004,4 | 1061,9 |
HU 221 677 Bl
| Példa száma | t% | 16., mg/tabletta | t% | 17., mg/tabletta | t% | 18., mg/tabletta | t% | 19., mg/tabletta |
| Aciklovir | 79,95 | 848,0 | 75,54 | 795,0 | 65,47 | 689,0 | 55,0 | 583,0 |
| A vicéi PH101 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,9 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,0 |
| VeegumF | 5,28 | 53,0 | 10,0 | 106,0 | 20,0 | 212,0 | 30,0 | 318,0 |
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 |
| Povidon K30 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 |
| Tabletta tömege (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 |
| Példa száma | t% | 20., mg/tabletta | t% | 21., mg/tabletta | t% | 22., mg/tabletta | ||
| Aciklovir | 45,32 | 477,0 | 84,3 | 890,0 | 44,93 | 848,0 | ||
| AvicelPHIOl | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 157,76 | ||
| VeegumF | 40,0 | 424,0 | 1,0 | 10,60 | 40,0 | 712,22 | ||
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 74,43 | ||
| Povidon K30 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 19,41 | ||
| Magnézium-sztearát | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 16,74 | ||
| Tabletta tömege (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1828,56 | ||
| Példa száma | t% | 23., mg/tabletta | t% | 24., mg/tabletta | t% | 25., mg/tabletta | t% | 26., mg/tabletta |
| Aciklovir | 65,47 | 689,0 | 55,0 | 583,0 | 45,32 | 477,0 | 79,65 | 848,0 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,9 | 8,86 | 89,0 |
| VeegumF | *20,0 | 106,0 106,0 | *30,0 | 159,0 159,0 | *40,0 | 212,0 212,0 | 5,28 | 53,0 |
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,0 |
| Povidon K30 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,4 |
| Tabletta tömege (mg) | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100,0 | 1052,4 | 100 | 1052,4 |
* Ezekben a példákban a Veegumot mind intragranulárisan, mind extragranulárísan adagoltuk.
ΜΙ
Ϊ f-
| Példa száma | t% | 27., mg/tabletta | f/. | 28., mg/tabletta | t% | 29., mg/tabletta | 30., mg/tabletta | 31-, mg/tabletta |
| Aciklovir | 84,43 | 848,0 | 84,68 | 848,0 | 84,93 | 848,0 | 848,0 | 840,0 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 83,95 | 8,86 | 83,70 | 8,86 | 83,46 | 89,0 | 89,0 |
| VeegumF | 0,50 | 4,74 | 0,25 | 2,36 | 0,00 | 0,00 | - | - |
| Bentonit | - | - | - | - | - | - | 53,0 | NIL |
| Attapulgit | - | - | - | - | - | - | NIL | 53,0 |
| Explotab | 4,18 | 39,60 | 4,18 | 39,49 | 4,18 | 39,37 | 42,0 | 42,0 |
| Povidon K30 | 1,09 | 10,32 | 1,09 | 10,30 | 1,09 | 10,27 | 11,0 | 11,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,94 | 8,91 | 0,94 | 8,88 | 0,94 | 7,85 | 9,1 | 9,1 |
| Tabletta tömege (mg) | 100,0 | 995,53 | 100,0 | 992,73 | 100,0 | 989,95 | 1052,1 | 1044,1 |
fi
HU 221 677 Β1
A következő 32-40. példákban olyan, találmány szerinti tablettakészitményeket mutatunk be, amelyek hatóanyagként lamotrigint tartalmaznak.
| Példa száma | 32., mg/tabletta | 33., mg/tabletta | 34., mg/tabletta | 35., mg/tabletta | 36., mg/tabletta | 37., mg/tabletta | 38., mg/tabletta |
| Lamotrigin | 100 | 5,0 | 5,0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Kalcium-karbonát | 95 | NIL | NIL | NIL | 95 | NIL | NIL |
| Laktóz | NIL | 34 | 35,0 | 15 | NIL | 98,1 | 84 |
| LHPC-LH11 | 25 | NIL | NIL | NIL | 25 | NIL | NIL |
| VeegumF | 12 | 3,0 | 3,0 | 7,5 | 12,0 | 16,0 | 12 |
| Povidon K30 | 3,0 | 0,6 | 0,6 | 1,5 | 3,0 | 3,2 | 3 |
| Explotab | 10,0 | 2,0 | 1,2 | 6,0 | NIL | 12,8 | 10,0 |
| Nátrium-szacharin | 2,5 | 0,5 | 0,5 | NIL | NIL | NIL | NIL |
| Aszpartám | NIL | NIL | NIL | 4,0 | 7,5 | NIL | 7,5 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) | NIL | 17 | 17 | 15 | NIL | 89,6 | 23 |
| Nátrium-dokuzát | NIL | 0,05 | NIL | NIL | NIL | 0,26 | 0,2 |
| Magnézium-sztearát | 2,5 | 0,4 | 0,4 | 1,5 | 2,5 | 3,2 | 2,5 |
| Tabletta tömege (mg) | 250 | 52,55 | 62,70 | 150,5 | 245 | 323,16 | 242,2 |
| Példa száma | 39. | 40. | |||||
| Lamotrigin | 100,0 | 100,0 | |||||
| Kalcium-karbonát | 95,0 | 90,0 | |||||
| Laktóz | |||||||
| LHPC-LH11 | 25,0 | 25,0 | |||||
| VeegumF | 12,0 | 12,0 | |||||
| Povidon K30 | 3,0 | 3,0 | |||||
| Explotab | - | 10,0 | |||||
| Nátrium-szacharin | 7,5 | 7,5 | |||||
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101) | - | - | |||||
| Nátrium-dokuzát | - | - | |||||
| Magnézium-sztearát | 2,5 | 2,5 | |||||
| ízanyag | - | 1,24 | |||||
| Tabletta tömege (mg) | 245,0 | 251,24 |
Tablettakészitmények, amelyek más hatóanyagot tartalmaznak
| Példa száma | 41. | 42. | 43. | 44. | 45. |
| Hatóanyag* (mg) | 200,0 | 300,0 | 758,0 | 500,0 | 5,0 |
| Avicel PH101 | 50,0 | 64,0 | 83,0 | - | 17,0 |
| Explotab | 12,3 | 21,0 | 40,0 | 27,0 | 2,5 |
| L-HPC-LH11 | 50,0 | - | 41,0 | 87,0 | - |
| Laktóz | - | 110,0 | - | - | 34,0 |
| VeegumF | 16,7 | 27,0 | 50,0 | 71,0 | 3,0 |
| Citromsav-monohidrát | - | - | 0,8 | - | |
| Nátrium-dokuzát | - | - | 0,8 | - | - |
| Nátrium-szacharin | - | - | 0,5 | - | - |
ÉM
R
Γ
HU 221 677 Bl
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | 41. | 42. | 43. | 44. | 45. |
| Povidon K30 | 3,3 | 10,8 | 20,0 | 20,0 | 0,7 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 | 2,7 | 5,0 | 2,0 | 0,4 |
| Ízesítőszer (ananász) | - | - | 2,0 | - | - |
| Tabletta tömege (mg) | 333,3 | 535,5 | 1001,1 | 707,0 | 62,6 |
* A példákban a következő hatóanyagokat alkalmaztuk:
41. példa - l-(P-D-arabinofuranozil)-5-propinil-uracil
42. példa - Allopurinol
43. példa - 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon
44. példa - Paracetamol
45. példa - Diazepám
A találmány szerinti tablettakészítmények előállítása
Az 1 -45. példákban leírt tablettákat a következő általános módszer szerint állítjuk elő:
a) száraz keveréket csinálunk az összes komponensből, kivéve a Povidon/PVP K30, nátrium-dokuzát(ha jelen van) és magnézium-sztearát-anyagokat;
b) a Povidon/PVP K30 és nátrium-dokuzát (ha jelen van) anyagokat 50%-os vizes alkoholban oldjuk és így nyeljük a granulálóoldatot;
c) a granulálóoldatot a száraz keverékhez adagoljuk és granulátumot készítünk,
d) a kapott nedves granulátumot fluid ágyas szárítóban szárítjuk,
e) a granulátumokat ezután 1000 pm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és
f) a szárított granulátumot elkeveijük magnéziumsztearáttal és tablettákká sajtoljuk.
Ha ízesitőanyagot is alkalmazunk, azt az f) keverési lépésben adagoljuk.
A fenti általános módszert közelebbről a következő példákkal illusztráljuk.
8. példa
Nem bevonatos tabletta
a) Száraz keveréket készítünk az összes komponensből, kivéve a Povidon/PVP K30 és magnéziumsztearát-anyagot, Diosna P100 nagy nyíróhatású keverő-granulátor berendezés alkalmazásával, a keverési idő 3 perc,
b) a Povidon/PVP K30 anyagokat feloldjuk 50%-os vizes alkoholban és így nyeljük a granulálóoldatot,
c) a granulálóoldatot kb. 300 ml/kg száraz tömeg mennyiségben elkeveijük a száraz keverékkel, és így granulátumot készítünk. A nedves keverést kb. 5 percig végezzük,
d) a kapott nedves granulátumot Aeromatic T3 típusú fluid ágyas szárítóban szárítjuk 70 °C hőmérsékleten kb. 30 percig. A kapott granulátum nedvességtartalma kb. 4%,
e) a kapott granulátumot ezután 1000 pm lyukbőségű szitán (Jackson Crackatt No. 7 típus) átengedjük,
f) a szárított granulátumot ezután elkeveijük magnézium-sztearáttal egy Collette típusú keverőben kb.
percig, majd tablettává sajtoljuk Manesty
D3 Rotary típusú tablettasajtolóval, amelynek gömbölyített formájú bélyege kb. 19,3 mm hosszú és 9 mm széles. A tabletták sajtolt tömege 1052 mg±2%.
A fenti granulátumok felhasználhatók más szilárdságú aciklovir diszpergálható tabletták előállításánál is, így például 200 mg és 400 mg tömegű tablettákhoz, ekkor a száraz granulátumot kb. 263 mg és 526 mg tömeggé sajtoljuk kerek bélyeget alkalmazva, amelynek átmérője 11 mm, illetve 8,6 mm.
9. példa
Filmbevonatos tablettái
A 8. példa szerinti a)-f) lépések szerint járunk el, és a kapott nem bevonatos tablettákat ezután az alábbiak szerinti filmbevonattal látjuk el.
A filmbevonat felviteléhez Manesty Accellacota* 10 típusú berendezést alkalmazunk. A bevonószuszpenziót a tablettamagra permetezzük olyan mennyiségben, hogy az eredeti tömeget 0,5-1%-kal növeljük, ehhez a következő paramétereket alkalmazzuk:
edényforgási sebesség 8,5 fordulat/perc permetezés, felviteli sebesség ~ 20g/perc bemenet hőmérséklete ~kb. 75 °C elszívás hőmérséklete kb. ~53 °C.
Ezután egy fényes PEG 8000 bevonatot viszünk fel a filmbevonatos tablettákra úgy, hogy egy további 0,1-0,2%-os tömegnövekedést éljük el.
13-15. példák
A 13. példában az aciklovirt, Avicel PHIOl-et, nátrium-keményítő-glikolátot és a Veegum F-et szárazon elkeveijük a keverőben, a kapott keveréket ezután granuláljuk elegendő mennyiségű 50%-os vizes alkohollal (IMS), majd a kapott granulátumot szárítjuk, elkeverjük magnézüim-sztearáttal és tablettákká sajtoljuk.
14. példa
A 13. példában leírtak szerint járunk el a granulátum és a tabletta előállításához, azzal az eltéréssel, hogy a száraz keverék granulálásánál povidont alkalmazunk 50%-os vizes oldatban. A kapott tablettákat ezután adott esetben filmbevonattal látjuk el, ehhez ti
T
HU 221 677 Bl
Opadry fehér vizes diszperzióját alkalmazzuk tisztított vízzel készítve a diszperziót, majd a bevonatos tablettákat szárítjuk és polírozzuk polietilénglikol 8000, USNF, 50%-os vizes alkoholos oldatával (IMS).
A 15. példánál a 13. példában leírtak szerint járunk 5 el a granulátum és tabletta készítésnél, azzal az eltéréssel, hogy a granuláláshoz povidon 50%-os vizes alkoholos oldatát alkalmazzuk.
33. példa 10
a) Száraz keveréket készítünk az összes komponensből, kivéve a Povidon/PVP K30 és magnézium-sztearát-anyagokat, a keverést Morton Mixer Z-karú keverőben végezzük 10 percen át alacsony sebességnél;
b) a Povidon/PVP K30 anyagokat 50%-os vizes alko- 15 hóiban feloldjuk, így nyerjük a granulálóoldatot;
c) a granulálóoldatot kb. 350 ml/kg száraz tömeg mennyiségben a száraz keverékhez adagoljuk, így nyerjük a granulátumokat,
d) a nedveskeverést kb. 10 percen át végezzük, majd a 20 nedves granulálási 2000 pm lyukbőségű szitán átengedjük;
e) a nedves granulátumot Aeromatic típusú fluid ágyas szárítóban szárítjuk 70°-on kb. 25 percig;
f) a granulátumokat 1000 pm lyukbőségű szitán átszi- 25 táljuk;
g) a száraz granulátumot elkeverjük magnézium-sztearáttal Rotomixer típusú forgókeverőben 5 percig, majd tablettává sajtoljuk Manesty D3 Rotary típusú sajtoló alkalmazásával, amely 5,6 mm átmérőjű ke- 30 rek (normálgörbületű) bélyeget és szerszámot tartalmaz. A tabletták tömege 62,55 mg±2%.
Az ízesítőanyagot a fenti g) keverési lépésnél adagolhatjuk.
mg tömegű tablettákhoz ugyancsak a fentiek sze- 35 rínt járunk el, kivéve, hogy 11,8 mm átmérőjű szerszámot alkalmazunk és tabletták tömege 625,5 mg±2%.
A lamotrigintartalmú tablettákat adott esetben filmbevonattal is elláthatjuk, ekkor a 9. példában leírtak szerint járunk el. 40
A fentiek szerint előállított tablettákat a következőkben ismertetésre kerülő vizsgálatok szerint vizsgáltuk.
Tablettaértékelési módszer
1. Átlagos tablettatömeg: 20 darab tablettát analitikai mérlegen lemérünk, és kiszámítjuk az átlagos tömeget.
2. Tablettatörési szilárdság (kilopond-kp): 5 darab tablettát egyenként vizsgálunk Schleuniger törésiszilárdság-vizsgálóval, majd az átlagos törési szilárdságokat számítjuk.
3. Morzsalékonyság (százalékos veszteség): 10 darab tablettát pontosan lemérünk, majd 10 percen át morzsalékonysági vizsgálatnak vetjük alá Rosche Friabilator típusú berendezés alkalmazásával. A tablettákat portalanítjuk, ismételten megmérjük, majd a morzsolódás következtében fellépő tömegveszteséget számítjuk és a kiindulási tömeg százalékában adjuk meg.
4. Diszperziódezintegrálási idő DT (BP 1988): 6 darab tablettát vizsgálunk a fentiek szerinti BPvizsgálat szerint (korong nélkül). A vizsgálatnál 19-21 °C hőmérsékletű vizet alkalmazunk.
5. Diszperzióminöség: a BP-előirásnak megfelelően vizsgáljuk a diszpergálható tabletták diszperziójának egyenletességét (BP 1988, Q kötet, 895. oldal), a vizsgálatnál 2 tablettát 100 ml 19-21 °C hőmérsékletű vízbe teszünk és hagyjuk diszpergálódni. Sima diszperziót nyerünk, amelyet 710 pm lyukbőségű szitán átengedünk.
Granulátumértékelési módszerek
1. Szárítási veszteség (LÓD): a garnulátumok maradék nedvességtartalmát (LÓD) 3-4 g-os mintákon határozzuk meg Computrac nedvességanalizátor alkalmazásával, amely 90 °C hőmérsékleten üzemel;, a meghatározást a gyártó előírásai szerint végezzük.
2. Tömeg szerinti közepes átmérő (Weight Medián, Diameter WMD): 10 g tömegű granulátumot megfelelő impulzus és rázási amplitúdó alkalmazásával Allén Bradley típusú ultrahangos berendezésen átszitáljuk a gyártó előírásainak megfelelően. A szitáláshoz 710 pm, 500 pm, 355 p, 250 pm, 150 p, 106 pm és 53 pm-es szitákat alkalmazunk A WMD-értékeket a kumulatív százalékos méret alatti méreteloszlásból számoljuk számítógépes program alkalmazásával.
ΪSf
Aciklovirgranulátum- és -tabletta-értékelési eredmények
| Példa száma | Átlagos tablettatömeg, mg | Eredeti kívánt tablettatömeg, mg | Átlagos vastagság, mm | Átlagos törési szilárdság, Kp | Morzsa- lékonyság % | Dezintegrációs idő ** | Granulátum tulajdonságok | |||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség, LOD% | tömeg közepes átmérő WMD, m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 1. | - | 1248,0 | - | 11,0 | - | 12Ί7” | 1,43 | - | G.bé- tyeg+ | |
| 2. | - | 1048,0 | - | 11,6 | - | 7’26” | 1,59 | - | G. bélyeg | |
| 3. | 1176 | 1163,2 | - | 10,7 | - | >10’ | >10” | 2,28 | - | Kerek 14,0 mm |
| 4. | - | 1191,7 | - | 13,7 | - | 4’50” | 1,18 | - | Kerek |
-β.
HU 221 677 BI
Táblázat (folytatás)
| Példa száma | Átlagos tablettatömeg, mg | Eredeti kívánt tablettatömeg, mg | Átlagos vastagság, mm | Átlagos törési szilárdság, Kp | Morzsa- lékonyság % | Dezintegrációs idő ** | Granulátumtulajdonságok | |||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség, LOD% | tömeg közepes átmérő WMD.m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 5. | 1053 | 1055,5 | - | 15,0 | - | 4’21” | 1,75 | 186 | Kerek 14,0 mm | |
| 6. | 983 | 989,95 | 5,46 | 10,8 | 0,34 | 6’27” | 7,26” | 1,43 | 315 | G. bélyeg |
| 7a. | 1022 | 1048,4 | - | 7,2 | 2,74 | 0’33” | 1,31 | 233 | G. bélyeg | |
| 7b. | 1046 | 1048,4 | - | 12,8 | 0,47 | 0’42” | 1,31 | 233 | G. bélyeg | |
| 7c. | 1048 | 1048,4 | - | 17,1 | 0,19 | 0’44” | 1,31 | 233 | G. bélyeg | |
| 8. (bevonat nélk.) | 1049 | 1052,4 | 7,0 | 14,6 | 0,18 | 0’35” | 4,06 | 138 | G. bélyeg | |
| 9. (bevo- nattal) | 1053 | 1062,4 | 6,99 | 16,1 | elhanya- golható | Γ05” | 4,06 | 138 | G. bélyeg |
** Az összes diszperziót 710 pm lyukböségű szitán engedtük át (BP-előíras a disqterziós vizsgálatokhoz) + Gömbölyített formájú bélyeg
Aciklovirgranulátum- és -tabletta-értékelési eredmények
| Példa száma | Átlagos tablettatömeg, mg | Eredeti kívánt tablettatömeg, mg | Átlagos vastagság, mm | Átlagos törési szilárdság, KP | Morzsa- lékonyság, % | Dezintegrációs idő ** | Granulátumtulajdonságok | |||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség, LOD% | tömeg közepes átmérő WMD.m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 10. | - | 1044,4 | - | 14,4 | 0,11 | - | 0’32” | 2,65 | 123 | G. bélyeg + |
| 11. | - | 1044,4 | - | 15,3 | 0,24 | - | 0’46” | 1,46 | 196 | G. bélyeg |
| 12. | - | 1044,4 | - | 13,3 | 0,73 | - | 0’27” | 1,76 | 105 | G. bélyeg |
| 13.,14.,15.*** | ||||||||||
| 16. | 1051,24 | 1052,4 | 7,1 | 11,6 | 0,49 | 0’46” | 0’49” | 1,12 | 185 | G. bélyeg |
| 17. | 1059,54 | 1052,4 | 7,0 | 11,8 | 0,46 | 0’28” | 0’30” | 2,18 | 125 | G. bélyeg |
| 18. | 1060,79 | 1052,4 | 6,90 | 11,5 | 0,62 | 0Ί7” | 0Ί9” | 1,46 | 178 | G. bélyeg |
| 19. | 1053,4 | 1052,4 | 6,70 | 11,6 | 0,71 | 0Ί9” | 0’24” | 2,00 | 73 | G. bélyeg |
| 20. | 1057,6 | 1052,4 | 6,71 | 9,1 | 2,45 | 0’20” | 0’23” | 1,81 | 90 | G. bélyeg |
| 21. | 1048,8 | 1052,4 | 7,24 | 11,5 | 0,85 | 2Ί8” | 2’59” | 1,15 | 341 | G. bélyeg |
| 22. | 1743,9 | 1828,56 | 10,40 | 11,6 | 2,19 | 0’29” | 0’31” | 1,84 | 83 | G. bélyeg |
| 23. | 1054,2 | 1052,4 | 6,90 | 11,5 | 0,09 | 0’43” | 0’51” | 1,84 | 157 | G. bélyeg |
** Az összes diszperziót 710 pm lyukböségű szitán engedtük át (BP-elöirás a diszperziós vizsgálatokhoz) + Gömbölyített formájú bélyeg i16
HU 221 677 Bl
Aciklovirgranulátum- és -tabletta értékelési eredmények
| Példa száma | Átlagos tablettatö meg mg | Eredeti kívánt tablettatö meg mg | Átlagos vastagság mm | Átlagos törési szilárdság Kp | Morzsa- lékonyság % | Dezintegrációs idő *· | Granulátumtulajdonságok | |||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség LOD% | tömeg közepes átmérő WMD.m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 24. | 1059,1 | 1052,4 | 6,90 | 11,4 | 0,02 | 0’55” | l’OO” | 0,68 | 142 | G. bélyeg* |
| 25. | 1052,6 | 1052,4 | 6,70 | 11,9 | 0,09 | Γ30” | 1’42” | 1,59 | 118 | G. bélyeg |
| 26a)# | 130,6 | 131,55 | 2,80 | 4,2 | 0,56 | 0’25” | 0’28” | 1,34 | 296 | 7,4 mm Kerek |
| 26b)# | 526,0 | 526,2 | 4,81 | 12,84 | 0,79 | 0*26” | 0’30” | 1,34 | 296 | 11,0 mm Kerek |
| 26c)# | 1216,5 | 1215,0 | 8,20 | 11,10 | 0,83 | 0’45” | 0’51” | 1,34 | 296 | G. bélyeg |
| 27. | 125,7 | 124,4 | 3,68 | 3,68 | 0,71 | 0*33” | 0*39” | 1,21 | 334 | 7,4 mm Kerek |
| 28. | 124,7 | 124,1 | 2,78 | 3,55 | 0,65 | 0’44” | 0’47” | 1,90 | 332 | 7,4 mm Kerek |
| 29. | 982,9 | 989,95 | 5,46 | 10,8 | 0,34 | 6’27” | 7’26” | 1,43 | 315 | G. bélyeg ; |
| 30. | 1041,2 | 1052,1 | - | 11,8 | - | Γ30” | 1*55” | 1,62 | 227 | G. bélyeg |
| 31. | 1038,6 | 1044,1 | - | 16,6 | 1,59 | Γ50” | 2Ί0” | 1,96 | 150 | G. bélyeg \ |
* A gömbölyített formájú bélyeg kb. méretei a következők: 19 mm hosszú, 9 mm széles, és 7 mm vastag + Gömbölyített formájú bélyeg ** A dezintegrációs időt a BP diszpergálható tablettákra vonatkozó előírásai szerint végeztük. Az összes diszperziót 710 pm lyukbóségú szitán engedtük át (BP-előírás a diszperziós vizsgálathoz).
# Ugyanaz a granulátum-összetétel, az eltérő sajtolási tömegek a következők: a= 100 mg, b«=400 mg és c=925 mg aciklovir/tabletta.
*** A 13., 14. és IS. példák 0 perc 30 mp-1 perc 30 mp között dezintegrálódnak.
Lamotrigingranulátum- és -tabletta-értékelési eredmények
| Példa száma | Átlagos tablettatömeg, mg | Eredeti kívánt tablettatömeg, mg | Átlagos vastagság, mm | Átlagos törési szilárdság, Kp | Moizsa- lékonyság, % | Dezintegrációs idő ** | Granulátumtulajdonságok | |||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség, LOD% | tömeg közepes átmérő WMD, m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 32. | 251,0 | 250,0 | - | 4,8 | 1,32 | - | 0’24” | 2,28 | 74 | 8,6 Kerek |
| 33a)## | 62,06 | 62,55 | 2,30 | 1,5 | 0,9 | - | 0Ό9” | 1,90 | 98 | 5,6 Kerek |
| 33b) | 630,0 | 625,5 | 5,40 | 9,6 | 0,71 | - | 0’33” | 1,90 | 98 | 11,8 Kerek |
| 34. | 61,95 | 62,70 | 2,27 | 1,3 | 1,3 | - | 0’06” | 1,96 | 102 | 5,6 Kerek |
| 35. | 150,2 | 150,5 | 3,32 | 4,5 | 1,01 | 0’23” | 0’26” | 3,9 | 168 | 7,4 Kerek |
| 36. | 245,7 | 245,0 | - | 4,9 | 1,44 | — | 0’20” | 3,0 | - | 8,6 Kerek |
| 38. | 237,5 | 242,2 | 3,79 | 5,2 | 1,42 | 0’30” | 0’36” | 3,1 | 182 | 8,6 Kerek |
| 40a)+ | 62,4 | 62,8 | - | 1,5 | 1,10 | - | 0Ί9” | 1,4 | - | 5,6 Kerek |
| 4<M>)+ | 248,7 | 251,24 | - | 4,5 | 1,45 | - | 0’44” | 1,4 | - | 8,6 Kerek |
-t- Az a) 25 mg és b) 100 mg lamotrigint tartalmazó tablettákat különböző sajtolási tömeggel nyertük.
## Az a) 5 mg és b) 50 mg lamotrigintartalmú tablettákat a tablettasajtolási tömeg változtatásával nyertük.
HU 221 677 Bl
Granulátum- és tablettaértékelési eredmények más hatóanyagok esetén
| Példa száma | Átlagos tablettatömeg, mg | Eredeti kivánt tablettatömeg, mg | Átlagos törési szilárdság, Kp | Moizsa- lékonyság, % | Dezintegiációs idő ** | Granulátumtulajdonságok | ||||
| első tabletta | utolsó tabletta | szárítási veszteség, LOD% | tömeg közepes átmérő WMD, m | tabletta formája/ maximum átmérő | ||||||
| 41. | - | 333,3 | 9,5 | 0,31 | 0’28” | 0’32” | 1,40 | 112 | 9,4 mm | Kerek |
| 42. | 536,7 | 535,5 | 9,0 | 0,87 | 0’45” | 0’50” | 1,00 | 246 | 11,0 mm | Kerek |
| 43. | 993,6 | 1001,1 | 17,0 | 1,26 | 0’50” | Γ05” | 1,87 | 167 | 14,0 mm | Kerek |
| 44. | 706,7 | 707,0 | 16,5 | 0,80 | 0’45” | 0’50” | 1,90 | 83 | 12,6 mm | Kerek |
| 45. | 63,3 | 62,6 | 2,6 | 0,79 | 0Ό5” | 0Ό7” | 2,06 | - | 5,6 mm | Kerek |
** Mindegyik diszperziót 710 pm lyukbőségű szitán engedtük át (BP-előírás a diszperziós vizsgálathoz).
A diszperzió részecskeméret-analízisét a 9. példa szerinti tablettán a következők szerint végeztük.
A részecskeméret-eloszlás meghatározásához Maivem 2600 típusú részecskeanalizátort alkalmazunk a következők szerint. A műszert a folyadékban lévő részecskék analizálására állítjuk be, és mágneses keverővei szereljük fel. 300 mm fókusztávolságú lencsét alkalmazunk.
1. A tablettát 100 ml ionmentesített vízben diszpergáljuk.
2. A kapott oldatot kb. 2 órán át keveijük.
3. Az oldatot szüljük vagy centrifugáljuk, amikor is olyan oldatot kapunk, amely telítve van az összes tablettában jelen lévő alkotóval.
4. Egy második tablettát 50 ml telített folyadékban diszpergálunk 3 percen át a teljes diszperzióig. Erőteljesen keveijük, majd mintát veszünk a diszperzióból 5 percen belül, és a folyadékot tartalmazó Maivem PIL cellába adagoljuk elegendő mennyiségben, hogy egy 0,15-0,30 megfigyelési értéket nyeljünk. A mintát analizáljuk.
A részecskeméret-eloszlási értékek a következők: Részecskeméret: (ekvivalens gömbtérfogat) <710 pm - 100% <300 pm - 98,7% <200 pm - 86,7% <130 pm - 50% (közepes részecskeméret)
Claims (28)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vízben diszpergálható tablettakészítmény, amely képes vízben diszpergálódni 3 percen belül, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a diszpergálható tablettákra a brit gyógyszeikönyv 1988as kiadás, II. kötet 895. oldalán előírtakkal összhangban, és amely hatóanyagként aciklovirt és analógjait, lamotrigint és hasonló görcsoldó triazinokat, netuvidint és analóg antivirális nukleozidokat, allopurinolt és analógjait, atovaquonet és hasonló antiprotozoon naftokinonokat, paracetamolt vagy diazepámot és analóg nyugtató benzodiazepinonokat tartalmaz 0,25-60 t% mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal, és adott esetben további segédanyaggal együtt, és az agyag a tablettát alkotó granulátumban van jelen.
- 2. Vízben diszpergálható filmbevonatos tablettakészítmény, amely képes vízben diszpergálódni 5 percen belül, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a diszpergálható tablettákra a brit. gyógyszerkönyv 1988-as kiadás, II. kötet 895. oldalán előírtakkal összhangban, és amely hatóanyagként aciklovirt és analógjait, lamotrigint és hasonló görcsoldó triazinokat, netuvidint és analóg antivirális nukleozidokat, allopurinolt és analógjait, atovaquonet és hasonló' antiprotozoon naftokinonokat, paracetamolt vagy diazepámot és analóg nyugtató benzodiazepinonokat tartalmaz 0,25-60 t% mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyaggal, és adott esetben további segédanyaggal együtt, és az agyag a tablettát alkotó granulátumban van jelen.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amely vízben 2 percen belül képes40 diszpergálódni, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szitán átjuttatható a diszpergálható tablettákra a brit gyógyszerkönyv 1988-as kiadás, II. kötet 895. oldalán előírtakkal összhangban.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tablet45 takészítmény, amelynél a kapott diszperzióban lévő részecskék méreteloszlása olyan, hogy 100%-ban kisebb mint 710 pm és több mint 50%-a kisebb mint 310 pm.
- 5. A 4. igénypont szerinti tablettakészítmény,50 amelynél a kapott diszperzióban lévő részecskék méreteloszlása olyan, hogy a részecskék 100%-a kisebb mint 710 pm, több mint 70%-a kisebb mint 300 pm és több mint 50%-a kisebb mint 200 pm.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta55 készítmény, amely hatóanyagként valamely következő hatóanyagot tartalmazza: aciklovir, lamotrigin, diazepám, paracetamol, l-(P-D-arabinofuranozil)-5-propo1-inil-uracil, 2-[4-(4-klór-fenil)-ciklohexil]-3-hidroxi1,4-naftokinon, allopurinol, 3’-azido-3’-dezoxi-timi60 din, 5-prop-l-inil-l-(5-trimetil-acetil-P-D-arabinofu18HU 221 677 Bl ranozil)-uracil, 2-(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo-9H-(purin-9-il)-metoxi)-etil-valinát, 2’,3’-didezoxi-5-etinil3 ’-fluoridin, 5-klór-l-(2,3-didezoxi-3-fluor-p-eritropentofuranozil)-uracil, penciklovir, famciklovir vagy E-5(2-bróm-vinil)-l-p-arabinofuranozil-uracil. 5
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amelynél a duzzadóképes agyag smektitet vagy attapulgitot tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely a montmorillonitcsoporthoz tartozó smektitet tar- 10 talmazza.
- 9. A 8. igénypont szerinti tablettakészítmény amelyben a montmorillonit Veegum F vagy bentonit.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amelyben a tabletta granulátumában a 15 duzzadóképes agyag mennyisége 0,25-50 tömeg%.
- 11. A 10. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 0,25-40 tömeg%.
- 12. A 11. igénypont szerinti tablettakészítmény, 20 amelyben a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 1-10 tömeg%.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amelyben a hatóanyag mennyisége 5-90 tömeg%. 25
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészitmény, amely a következőket tartalmazza:5-901% hatóanyag, 0,25-601% duzzadóképes agyag, 0-25 t% kötőanyag, 0-20 tömeg% dezintegrálószer, 0-95 t% vízben oldható töltőanyag, 0-95 t% vízben 30 nem oldható töltőanyag, 0-5 t% nedvesítőszer, 0,1-5 t% csúsztatóanyag és 0-10 t% színező-, édesítő-, ízesítőanyag.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely hatóanyagként aciklovirt tartalmaz. 35
- 16. A 15. igénypont szerinti tablettakészitmény, amelyben az aciklovir mennyisége 5-951%, és a tabletta granulátumában a duzzadóképes agyag mennyisége 0,5-401%.
- 17. A 16. igénypont szerinti tablettakészítmény, 40 amely 200-800 mg aciklovirt tartalmaz, és összetétele a következő: 70-90 t% aciklovir, 0,25-5 t% povodin vagy előgélesített keményítő, 0,5-30 t% Veegum F vagy bentonit, 5-25 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11, 0-8 t% nátrium-keményítő-glikolát, 45 0,25-21% magnézium-sztearát és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amelynek összetétele 0,1-2 t% opadry és 0,1-0,51% polietilénglikol 8000.
- 18. A 17. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelynek összetétele a következő: 75-85 t% aciklo- 50 vir, 0,5-2 t% povidon vagy előgélesített keményítő, 0,5-101% Veegum F vagy bentonit, 5-15 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11, 0-5 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-2 t% magnézium-sztearát, és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amely- 55 nek összetétele 0,25-11% opadry és 0,1-0,21% polietilénglikol 8000.
- 19. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészitmény, amelyben az aciklovir mennyisége 750-850 mg és a tabletta össztömege 1000-1200 mg. 60
- 20. A 19. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a duzzadóképes agyag mennyisége 40-120 mg.
- 21. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészitmény, amelyben a hatóanyag lamotrigin.
- 22. A 19. igénypont szerinti tablettakészitmény, amely 2-90 t% lamotrigint és a tabletta granulátumában 0,25-401% duzzadóképes agyagot tartalmaz.
- 23. A 22. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely 20-200 mg lamotrigint tartalmaz, és összetétele a következő: 30-50 t% lamotrigin, 26-46 t% kalcium-karbonát, 5-301% LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz, 0,25-30 t% Veegum F vágy bentonit,1-81% povidon vagy előgélesített keményítő, 0-81% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-2 t% magnéziumsztearát, és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amelynek összetétele 0,5-2 t% opadry és 0,1-0,5 t% polietilénglikol 8000.
- 24. A 23. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelynek összetétele a következő: 35-451% lamotrigin,31-41 t% kalcium-karbonát, 5-15 t% LHPC-LH11 vagy mikrokristályos cellulóz, 0,25-10 t% Veegum F vagy bentonit, 2-5 t% povidon vagy előgélesített keményítő, 0-5 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-1 t% magnézium-sztearát, és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amelynek az összetétele: 0,25-1 t% opadry/0,1-0,21% polietilénglikol 8000.
- 25. A 22. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely 5-50 mg lamotrigint tartalmaz, és összetétele a következő: 3-13 t% lamotrigin, 50-601% laktóz vagy kalcium-karbonát, 20-35 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11, 0-8 t% nátrium-keményítő-glikolát, 0,25-30 t% Veegum F vagy bentonit, 1-8 t% povidon K30 vagy előgélesített keményítő, 0-0,5 t% < nátrium-dokuzát, 0-3 t% nátrium-szacharin, 0,25-21% magnézium-sztearát, és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amelynek összetétele: 0,1-2 t% opadry és 0,1-0,51% polietilénglikol 8000.
- 26. A 25. igénypont szerinti tablettakészitmény amelynek összetétele a következő: 5—11 t% lamotrigin,53-59 t% kalcium-karbonát, 24-30 t% mikrokristályos cellulóz vagy LHPC-LH11,0-51% nátrium-keményítőglikolát, 0,25-10 t% Veegum F vagy bentonit, 2-5 t% povidon K30 vagy előgélesített keményítő, 0,5-0,15 t% nátrium-dokuzát, 0,5-2 t% nátrium-szacharin, 0,5-2 t% magnézium-sztearát, és adott esetben filmbevonattal van ellátva, amelynek összetétele a következő: 0,25-1 t% opadry és 0,1 -21% polietilénglikol 8000.
- 27. Eljárás vízben diszpergálható tablettakészítmény előállítására, amely képes vízben 3 percen belül diszpergálódni, és a kapott diszperzió egy 710 pm lyukbőségű szítán átjuttatható a brit gyógyszerkönyv 1988. évi kiadás Π. kötet 895. oldalán a diszpergálható tablettákra vonatkozó előírások szerint, és amely hatóanyagként aciklovirt és analógjait, lamotrigint és hasonló görcsoldó triazinokat, netuvidint és analóg antivirális nukleozidokat, allopurinolt és analógjait, atovaquonet js és hasonló antiprotozoon naftokinonokat, paracetamolt vagy diazepámot és analóg nyugtató benzodiazepinono- kát tartalmaznak egy gyógyszerészetileg elfogadhatóHU 221 677 Bl duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével együtt, azzal jellemezve, hogy az említett hatóanyagot elkeverjük a duzzadóképes agyag 0,25-601% mennyiségével a következő lépések szerint:i) a finom eloszlású száraz hatóanyagot elkevetjük a 5 száraz, finom eloszlású gyógyszerészetileg elfogadható duzzadóképes agyag hatásos mennyiségével, és adott esetben egy vagy több más gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy adalék anyaggal, ii) a kapott száraz keverék nedvesítésére gyógyszeré- 10 szetileg elfogadható folyadék elegendő mennyiségét adagoljuk, iii) a kapott nedves keveréket granulátummá alakítjuk, iv) a kapott granulátumokat szárítjuk, és adott esetben elkeverjük más hordozóanyag vagy adalék anyag granulátumával, előnyösen csúsztatóanyaggal, glidánssal, ízesítőanyaggal vagy dezintegrálószerrel, ésv) a kapott granulátumot tablettává sajtoljuk.
- 28. Granulátum az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti vízben diszpergálható tabletták készítéséhez, amely az említett hatóanyagot és duzzadóképes agyagot tartalmazza.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919102019A GB9102019D0 (en) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124803A GB9124803D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124807A GB9124807D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919125005A GB9125005D0 (en) | 1991-11-25 | 1991-11-25 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB1992/000163 WO1992013527A1 (en) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Water-dispersible tablets |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302212D0 HU9302212D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT67019A HUT67019A (en) | 1995-01-30 |
| HU221677B1 true HU221677B1 (hu) | 2002-12-28 |
Family
ID=27450613
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302212A HU221677B1 (hu) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Vízben diszpergálható tablettakészítmények és eljárás előállításukra |
| HU95P/P00506P HU211161A9 (en) | 1991-01-30 | 1995-06-28 | In water dispersible tablets |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00506P HU211161A9 (en) | 1991-01-30 | 1995-06-28 | In water dispersible tablets |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556639A (hu) |
| EP (1) | EP0522128B1 (hu) |
| JP (2) | JP3118255B2 (hu) |
| KR (1) | KR100190254B1 (hu) |
| AT (1) | ATE133068T1 (hu) |
| AU (2) | AU653203B2 (hu) |
| BE (1) | BE1004461A5 (hu) |
| BG (1) | BG61665B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098108C (hu) |
| CH (1) | CH685978A5 (hu) |
| CY (1) | CY2007A (hu) |
| CZ (1) | CZ286723B6 (hu) |
| DE (2) | DE69207656T2 (hu) |
| DK (2) | DK0522128T3 (hu) |
| ES (2) | ES2089498T3 (hu) |
| FI (2) | FI111605B (hu) |
| FR (1) | FR2671970B1 (hu) |
| GB (1) | GB2257363B (hu) |
| GR (1) | GR3019545T3 (hu) |
| HK (1) | HK78597A (hu) |
| HU (2) | HU221677B1 (hu) |
| IE (1) | IE77165B1 (hu) |
| IL (1) | IL100796A (hu) |
| IT (1) | IT1257473B (hu) |
| LU (1) | LU88323A1 (hu) |
| MX (1) | MX9200412A (hu) |
| MY (2) | MY110880A (hu) |
| NL (1) | NL9220009A (hu) |
| NO (1) | NO306697B1 (hu) |
| PA (1) | PA7695401A1 (hu) |
| PL (1) | PL169106B1 (hu) |
| RU (1) | RU2106861C1 (hu) |
| SA (1) | SA92120365B1 (hu) |
| SE (1) | SE9302363L (hu) |
| SK (2) | SK282071B6 (hu) |
| UA (1) | UA37214C2 (hu) |
| WO (1) | WO1992013527A1 (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| GB9518465D0 (en) * | 1995-09-09 | 1995-11-08 | Smithkline Beecham Seiyaku Kk | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) * | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2759706B1 (fr) * | 1997-02-18 | 2003-11-28 | Alain Perrier | Procede de traitement de l'argile a des fins therapeutiques et produits obtenus par ce procede |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| EP1135118A1 (en) | 1998-11-10 | 2001-09-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersible compositions containing l-dopa ethyl ester |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| CA2362293A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablet and tablet production method |
| US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| US6555145B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-04-29 | Capricorn Pharma, Inc. | Alternate encapsulation process and products produced therefrom |
| US6365209B2 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-02 | Capricorn Pharma, Inc. | Confectionery compositions and methods of making |
| US6358526B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-03-19 | Rexall Sundown | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| US7939102B2 (en) * | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| WO2004082587A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| JP4999329B2 (ja) | 2003-12-01 | 2012-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤の印刷前処理方法 |
| US8309103B2 (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-13 | Alparis, S.A. De C.V. | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| US20070196477A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-08-23 | Withiam Michael C | Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates |
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| US20050244347A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Mehra Dev K | Oral care products comprising calcium phosphates |
| CN100340235C (zh) * | 2004-05-21 | 2007-10-03 | 山东绿叶制药有限公司 | 蒙脱石分散片及其制备工艺 |
| US20060008492A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pablo Janowicz | Composition and method for delivering chemical agent to insects |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| CA2598762A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| IS7724A (is) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Actavis Group | Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat |
| US20090099154A1 (en) * | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Panacea Biotec Ltd. | Pharmaceutical Sustained Release Compositions and Processes Thereof |
| US9198862B2 (en) * | 2005-07-22 | 2015-12-01 | Rubicon Research Private Limited | Dispersible tablet composition |
| AU2006298895B9 (en) * | 2005-09-30 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
| FR2912059B1 (fr) * | 2007-02-06 | 2013-04-05 | Scras | Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque |
| US20100016322A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-01-21 | Nagesh Nagaraju | Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same |
| GB0708929D0 (en) * | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
| GB0709541D0 (en) * | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical excipient |
| TWI547282B (zh) * | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| WO2009063484A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-05-22 | Alkem Laboratories Ltd | Stable pharmaceutical composition of lamotrigine |
| EP2100595A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | The Procter and Gamble Company | Compressed tablets |
| CN102105140B (zh) * | 2008-07-02 | 2013-10-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 涂覆片剂的方法 |
| CN103079596B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-08-19 | 东丽株式会社 | 药物固体制剂用的包衣剂、药物用膜制剂以及包覆药物固体制剂 |
| USD666097S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666493S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666096S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666492S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666099S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666098S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| RU2462243C1 (ru) * | 2011-08-17 | 2012-09-27 | Вемур Инвестментс Лимитед | Средство для снятия похмельного синдрома |
| RU2558091C2 (ru) * | 2013-07-04 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения |
| EP3525792A4 (en) * | 2016-10-11 | 2020-04-22 | Aucta Pharmaceuticals | POWDER FOR ORAL SUSPENSION CONTAINING LAMOTRIGIN |
| CN107115304B (zh) * | 2017-04-10 | 2019-02-26 | 浙江寿仙谷医药股份有限公司 | 一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法 |
| TWI816718B (zh) * | 2017-12-08 | 2023-10-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 醫藥調配物 |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777516A (en) * | 1955-04-14 | 1957-06-26 | Griffiths Hughes Ltd E | Improvements in or relating to the production of tablets by pressure |
| GB837451A (en) * | 1956-02-20 | 1960-06-15 | Arner Co Inc | Sustained release therapeutic composition and process of preparing same |
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| US3427379A (en) * | 1966-01-13 | 1969-02-11 | Hoffmann La Roche | Dextromethorphan and benzyl alcohol hard candy lozenges free from opaqueness and/or tiny entrapped air bubbles |
| US3567819A (en) * | 1969-01-30 | 1971-03-02 | Hoffmann La Roche | Cold tablet |
| DE2016622A1 (en) | 1970-04-08 | 1971-10-21 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anthelmintic benzimidazole deriv |
| CA926708A (en) * | 1970-06-15 | 1973-05-22 | Oushima Yoshitaka | Process for producing spherical pellets |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| FR2183546B1 (hu) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| DE2251249A1 (de) * | 1972-10-19 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten |
| US4209513A (en) * | 1974-02-14 | 1980-06-24 | Burroughs Wellcome Co. | Tablet formulation |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| JPS5154918A (en) * | 1974-10-08 | 1976-05-14 | Nippon Kayaku Kk | Jozaino seizoho |
| GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| US4086335A (en) * | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Bruscato Frank N | Pharmaceutical tablets containing chitin as a disintegrant |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1567392A (en) * | 1977-02-22 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunorubicin derivatives |
| AU508480B2 (en) * | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| JPS54129129A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-06 | Sankyo Co Ltd | Powdered pesticide having suppressed static electrification |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE2849494A1 (de) * | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
| EP0059987B1 (en) * | 1979-06-01 | 1985-08-14 | The Wellcome Foundation Limited | Alpha-cyano-alpha-((n-guanidino)-imino) toluenes |
| US4251518A (en) * | 1979-07-03 | 1981-02-17 | Ralston Purina Company | Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions |
| JPS56127309A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Zeolite support for ascorbic acid |
| JPS5711913A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of hard-capsule of herb medicine |
| JPS5711911A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of herb medicine tablet |
| US4304773A (en) * | 1980-06-26 | 1981-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel bendroflumethiazide formulations and method |
| JPS5756434A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Kao Corp | Stabilized foamable composition |
| ATE13486T1 (de) * | 1980-11-12 | 1985-06-15 | Ciba Geigy Ag | Schnellzerfallende arzneimittel-presslinge. |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| HU189534B (en) * | 1981-09-09 | 1986-07-28 | Chinoin Rt.,Hu | Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator |
| US4414198A (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-08 | Joseph Michaelson | Rapidly disintegrable tablet composition and method |
| IL68311A0 (en) * | 1982-04-29 | 1983-07-31 | Scras | Modified clays,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2119355B (en) * | 1982-04-29 | 1985-05-09 | Scras | Modified clays |
| IE55579B1 (en) * | 1982-07-06 | 1990-11-07 | Sterwin Ag | Processes for preparing tablets by a modified'wet-granulation'technique |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4661521A (en) * | 1984-04-30 | 1987-04-28 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
| EP0199855A1 (en) * | 1985-05-02 | 1986-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Tablets comprising tromethoprim and a sulfonamide |
| WO1987001936A1 (en) * | 1985-09-25 | 1987-04-09 | Gerhard Gergely | Desintegration tablet and process for its manufacture |
| US4781925A (en) * | 1986-03-06 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Calcium supplement compressed tablets |
| JPS62227729A (ja) * | 1986-03-31 | 1987-10-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 断熱材 |
| KR880701098A (ko) * | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| DE3635864A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-05-05 | Gerhard Gergely | Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| GB8624628D0 (en) * | 1986-10-14 | 1986-11-19 | Scras | Soluble/splitable tablets |
| US4771077A (en) * | 1986-10-21 | 1988-09-13 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP0294933B1 (en) * | 1987-05-08 | 1992-03-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| ATE68346T1 (de) * | 1987-07-22 | 1991-11-15 | Farvalsa Ag | Feuchtigkeitsstabile feste valproinsaeurezubereitung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| JP2527973B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1996-08-28 | 株式会社資生堂 | 球状粘土鉱物及びその製造方法 |
| DE3806633A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Antivirales mittel |
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| JP2537062B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1996-09-25 | 株式会社資生堂 | 薬剤組成物 |
| US4999200A (en) * | 1987-12-09 | 1991-03-12 | Marion Laboratories | Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| US4910023A (en) * | 1988-06-09 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| YU183988A (en) * | 1988-09-30 | 1990-08-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine |
| JPH02111620A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Kunimine Kogyo Kk | 水中分散性粒剤 |
| US4965072A (en) * | 1988-11-03 | 1990-10-23 | Miles Inc. | Granulating composition and method |
| US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
| JPH02145501A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Sanyo Chem Ind Ltd | 殺生剤粒剤組成物 |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| ES2055894T3 (es) * | 1989-04-07 | 1994-09-01 | Ciba Geigy Ag | Concentrados de sustancias activas pesticidas y su preparacion. |
| US4970078A (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-13 | Aqualon Company | Crosslinked carboxymethyguar tablet disintegrant |
| DK0490920T3 (da) * | 1989-09-07 | 1994-04-25 | Gerhard Gergely | Mavesyrebindende farmaceutisk præparat |
| US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| JP3069665B2 (ja) * | 1990-03-15 | 2000-07-24 | 住友化学工業株式会社 | 農業用粒状水和剤組成物 |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| US5087454A (en) * | 1990-07-30 | 1992-02-11 | American Home Products Corporation | Ibuprofen tablet |
| GB9025372D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | Nat Res Dev | Pharmaceutical dosage forms |
-
1992
- 1992-01-29 NL NL9220009A patent/NL9220009A/nl active Search and Examination
- 1992-01-29 ES ES92903508T patent/ES2089498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 EP EP92903508A patent/EP0522128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 KR KR1019930702233A patent/KR100190254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 CH CH309292A patent/CH685978A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 DK DK92903508.7T patent/DK0522128T3/da active
- 1992-01-29 CA CA002098108A patent/CA2098108C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 CZ CZ19931082A patent/CZ286723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 ES ES09250043A patent/ES2080641B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 UA UA93002090A patent/UA37214C2/uk unknown
- 1992-01-29 HU HU9302212A patent/HU221677B1/hu unknown
- 1992-01-29 IE IE920284A patent/IE77165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 GB GB9218097A patent/GB2257363B/en not_active Revoked
- 1992-01-29 DE DE69207656T patent/DE69207656T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 SK SK817-93A patent/SK282071B6/sk unknown
- 1992-01-29 AU AU11863/92A patent/AU653203B2/en not_active Expired
- 1992-01-29 IL IL10079692A patent/IL100796A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 JP JP04503284A patent/JP3118255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 PL PL92300134A patent/PL169106B1/pl unknown
- 1992-01-29 WO PCT/GB1992/000163 patent/WO1992013527A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 BE BE9200088A patent/BE1004461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 DE DE4290300T patent/DE4290300T1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-29 AT AT92903508T patent/ATE133068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 MY MYPI92000143A patent/MY110880A/en unknown
- 1992-01-29 US US08/090,111 patent/US5556639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 RU RU93051524A patent/RU2106861C1/ru active
- 1992-01-29 SK SK1655-2000A patent/SK282072B6/sk unknown
- 1992-01-29 FR FR9200938A patent/FR2671970B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-30 IT ITRM920069A patent/IT1257473B/it active IP Right Grant
- 1992-01-30 MX MX9200412A patent/MX9200412A/es unknown
- 1992-02-02 SA SA92120365A patent/SA92120365B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-22 LU LU88323A patent/LU88323A1/fr unknown
- 1993-07-02 NO NO932422A patent/NO306697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 SE SE9302363A patent/SE9302363L/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-27 DK DK087893A patent/DK87893A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-29 FI FI933401A patent/FI111605B/fi active
- 1993-08-26 BG BG98071A patent/BG61665B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67454/94A patent/AU659581B2/en not_active Expired
- 1994-10-03 US US08/317,300 patent/US5660860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00506P patent/HU211161A9/hu unknown
- 1995-08-24 PA PA19957695401A patent/PA7695401A1/es unknown
-
1996
- 1996-04-03 GR GR960400936T patent/GR3019545T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78597A patent/HK78597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200798A patent/CY2007A/xx unknown
- 1998-02-27 MY MYPI98000866A patent/MY120025A/en unknown
-
2000
- 2000-03-14 JP JP2000070675A patent/JP3483515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-24 FI FI20021701A patent/FI20021701A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221677B1 (hu) | Vízben diszpergálható tablettakészítmények és eljárás előállításukra | |
| US5698226A (en) | Water-dispersible tablets | |
| US4711777A (en) | Pharmaceutical tablets | |
| EP0652752B1 (en) | Water-dispersible tablets | |
| AU2011379627B2 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| EP0685231B1 (en) | Water-dispersible tablet containing lamotrigine | |
| CA2277722C (en) | Water dispersible tablets | |
| PT101736B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua contendo lamotrigina | |
| NZ241441A (en) | Water-dispersible tablet formulation comprising acyclovir and a swellable clay excipient | |
| PT100197B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua e processo para a sua preparacao | |
| CZ286719B6 (cs) | Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě |