NO832446L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av tabletter ved en modifisert "våtgranulerings"-metode og særlig, men ikke bare, tabletter som har et høyt innhold av aktivt materiale.

En rekke stoffer som er ment å skulle inntas av mennesker og dyr (særlig, men ikke bare, farmasøytiske stoffer beregnet på oral administrasjon) fremstilles ofte som tabletter.

Betegnelsen "tablett" skulle være tilstrekkelig kjent til å gjøre en forklaring overflødig, men slik det er brukt her, omfatter uttrykket "tablett" ikke bare egentlig tabletter, men også lignende adskilte legemer, fremfor alt såkalte kapselformede tabletter som er lettere enn tabletter å svelge, men også pastiller, piller, overtrukne tabletter og drops.

Uttrykket er her også anvendt for å betegne blandinger av partikkelformige faste materialer som er bragt sammen på for-skjellig vis og presset sammen til formede enheter som er i stand til å opprettholde sin form under normale behandlings-betingelser, men som brytes opp på det ønskede sted, vanligvis innen legemet og fremfor alt i fordøyelseskanalen.

De fleste tabletter er beregnet på å svelges og må således holdes innen den maksimale volumgrense som (litt avhengig av formen) en gjennomsnittsperson er i stand til og villig til å svelge.

"Størrelsen" av tablettene som fremstilles, blir konvensjonelt definert av tablettfremstillerne i uttrykk som ikke betegner deres volum, men deres vekt. Det kan diskuteres hva som presist er den absolutt maksimale "svelgbare" størrelse av en tablett, hvilket må avhenge av formen på tabletten og individet som skal svelge den. Man har her lagt til grunn det syn at den absolutt maksimale "svelgbare" størrelse av en

tablett kan settes ved en vekt på høyst ca. 1200 mg; og mange kan velge å sette den meget lavere, f.eks. ved en vekt på

høyst 850 mg. Likegyldig hvilken vektgrense som velges (enten den er 850 mg eller 1200 mg, eller fortrinnsvis noe mellom disse tall, vanligvis f.eks. høyst 1 g), følger det at enhver

tablett som skal svelges, må inneholde alle sine bestanddeler, ikke bare det aktive stoff, men også enhver annen nødvendig eller ønskelig type av bestanddel, innen den nevnte vektgrense.

Dessuten er denne betraktning ikke bare anvendbar på tabletter beregnet på å svelges, men gjelder også i noen grad tabletter av andre typer, fordi så mange av de tilgjengelige tablette-ringsmaskiner er dimensjonert for fremstilling av svelgbare tabletter, slik at det i praksis ofte er mest bekvemt å fremstille også andre typer av tabletter i de samme maskiner og således i de samme dimensjoner.

Til de fleste formål kan alle nødvendige bestanddeler anbringes i en 850 mg's tablett, og helt sikkert i en 1200 mg's tablett. Der er imidlertid situasjoner i hvilke de ovennevnte totalvektsbegrensninger på tablettstørrelsen skaper vanskeligheter som hittil ikke har latt seg løse.

I farmasøytisk sammenheng kan man lett forstå at dosen som er nødvendig ved en enkelt administrasjon, fortrinnsvis bør gis i de færrest mulige tabletter, således om mulig i bare én enkelt tablett. I de forholdsvis sjeldne tilfeller hvor dosen av aktivt materiale som er nødvendig ved en enkelt administrasjon, overskrider størrelsen av den maksimalt svelgbare tablett, er det klart at dosen ikke kan inneholdes i bare én svelgbar tablett. Mer alminnelig er det imidlertid at mengden av aktivt materiale som skal gis i en enkelt administrasjon, er mindre enn det svelgbare maksimum, slik at det hele eventuelt skulle kunne inneholdes i én enkelt tablett.

I praksis har dette likevel hittil ikke vært mulig for enkelte forbindelser og kombinasjoner av forbindelser, fordi mengden av aktivt materiale ligger så nært opp til det svelgbare maksimum at resten ikke er nok til å dekke tabletteringshjelpestoffene (og mulig andre bestanddeler) som er farmakologisk inerte, men hvis nærvær er absolutt nødvendig for fremstilling av en tilfredsstillende tablett når kompresjonsegenskapene av det aktive materiale er dårlig, hvilket ofte er tilfellet.

Ved fremstilling av tabletter finner den endelige sammenpresning av hver tablett sted mellom stemplene i en stanse, efter at sistnevnte er blitt fylt med den ønskede blanding av partikkelformige faste materialer. Vanligvis er en slik blanding én som er blitt forgranulert, og de forskjeller som finnes mellom konvensjonelle tabletteringsmetoder, ligger hovedsakelig i de respektive metoder som anvendes for forut- gående behandling av blandingen av partikkelformige, faste materialer før de går inn i stansen. Således kan man, når alle bestanddeler (innbefattende det aktive materiale) har gode kompresjonsegenskaper, være så heldig at man kan anvende den enkleste og billigste av de kjente metoder, som er kjent under betegnelsen "tørrgranulering", eller en modifisert ver-sjon derav innbefattende det som kalles "forgranulering". Altfor ofte er imidlertid sammenpresningsegenskapene av blandingen så dårlige (en mangel som vanligvis tilskrives egenskapene og/eller mengden av aktivt materiale som er tilstede)

at man som en siste mulighet må gripe til det som i teknikken er kjent som "våtgranulering".

Det krever stor fagkunnskap og dyktighet å anvende "våtgranulerings"-teknikken, men i grove trekk går den ikke ut på annet enn inkorporering av et granulerende fluidum i blandingen av pulverformige tablettbestanddeler (innbefattende minst noen tabletteringsmidler) i en slik mengde og på en slik måte at de overføres til en jevn, fuktig, sammenhengende, ikke-klebende masse som i det vesentlige er ikke-flytende - og som så formes til fuktige granuler av temmelig jevn størrelse, vanligvis ved å tvinge massen gjennom en sikt. Derefter blir de fuktige granuler tørret og omsiktet for å bryte ned agglomerater, og til slutt blandes de med andre tabletteringshjelpemidler, slik at det fås et granulat ferdig for tablettering. Det er å merke at ved "våtgranulering" innbefatter tablettbestanddelene foruten det aktive materiale vanligvis også andre, fysiologisk inerte materialer, foruten alltid tabletteringshjelpemidler og kanskje også volumøkende midler. Noen slike tabletteringshjelpemidler kan være inkludert i de blandede, pulverformige bestanddeler før granuleringsvæsken innlemmes, mens andre tabletteringshjelpemidler kan påføres på overflaten av granulene, og innimellom dem, efter at granulene er blitt formet og før granulatet innføres i tabletterings-maskinen.

På dette tidspunkt bør det merkes at når mengden av aktivt materiale pr. tablett er liten, kan de farmakologisk inerte materialer konvensjonelt innbefatte hva som her er beskrevet som volumøkende midler, dvs. materialer av fyllstoff-typen som ikke tjener noen annen funksjon enn å øke volumet av blandingen, slik at man får tabletter av tilstrekkelig stør-relse, men det er ikke den type situasjon som oppfinnelsen hovedsakelig angår, og således er volumøkende midler ikke ment å være innbefattet i uttrykket"tabletteringshjelpemidler" som anvendt her.

Når egenskapene til og/eller mengden av det aktive materiale gir blandingen dårlige sammenpresningsegenskaper, og en tyr til våtgranuleringsteknikken, vil det vanligvis være nødvendig å inkorporere en passende mengde av noen av eller alle de konvensjonelle typer tabletteringsmidler, nemlig bindemidler, glidemidler, smøremidler og oppbrytningsmidler. I store trekk kan det sies at: - bindemidler er stoffer som hjelper til å binde partiklene i pulveret sammen i en form som er egnet for sammenpresning. - glidemidler er stoffer som letter oppfyllingen av partiklene og/eller granulene i formen før sammenpresningen, - smøremidler er stoffer som gjør det lettere å få de sammenpressede tabletter ut av formen, og - oppbrytningsmidler er stoffer som befordrer tablet-tens oppbrytning, eventuelt oppløsning, vanligvis i kroppen.

En rekke forskjellige materialer er tilgjengelige for hver av disse funksjoner, og noen av dem er mer effektive enn andre. Noen ganger kan et gitt materiale være i stand til å utføre mer enn én funksjon samtidig. Alle hjelpestoffer bidrar selvsagt til å øke volumet av tabletteringsblandingen, uansett om dette kanskje ikke er ønsket. Det innses derfor at en ikke kan foreta noen fullsendig pålitelige forutsigelser om de absolutte eller relative mengder av hvert enkelt bindemiddel og/ eller glidemiddel og/eller smøremiddel og/eller oppbrytnings-middel som bør være tilstede. I et vellykket våtgranulerings-preparat kan en imidlertid rent generelt si at totalbehovet for alle fire typer hjelpestoff nesten alltid ligger i området 5 til 25 vekt%, beregnet i forhold til vekten av den ferdige (tørre) pulvermasse; det totale prosentinnhold av tabletteringshjelpestoffer behøver vanligvis ikke overstige si 15 vekt%.

Selv ved benyttelse av konvensjonell våtgranulerings-teknikk er det ikke alltid mulig å oppnå et "vellykket" preparat, dvs. at sammenpresningen av granulatet gir tabletter som oppfyller aksepterte standardkrav til utseende, hardhet, skjørhet, oppbrytningsevne og ensartethet med hensyn til vekt, med mindre det foran angitte, totale prosentinnhold av tab-letteringsh jelpestoffer økes ytterligere. Problemet skyldes vanligvis ikke tabletteringsstoffene selv, for disse kan velges etter ønske fra et velprøvet assortiment av slike stoffer, fremskaffet i løpet av svært mange år, og kan tiltros å oppfylle sin funksjon på beste måte så sant de ikke hindres i dette av egenskapene til det aktive materiale. Det er det aktive materiale selv som er tilbøyelig til å gi tabletterings-problemer, idet det her ikke foreligger noen valgfrihet; tablettprodusenten må søke å inkorporere i tabletten det aktive materiale som klinikeren ønsker - om mulig i en mengde som representerer en enhetsdose som passer for én enkelt administrering. Mens noen typer aktivt materiale, i det minste så lenge de er tilstede i moderate mengder, er utmerket egnet for sammenpresning i kompakte tabletter av høy kvalitet bare sammen med konvensjonelle mengder tabletteringshjelpestoffer, går dette ikke med andre typer. Dessuten stiller introduksjon av nye typer aktivt materiale med dårlige sammenpresningsegenskaper, og/eller klinikerens forsøk på å fore-skrive større doser av eksisterende typer aktivt materiale, tablettprodusenten overfor nye krav som kan være vanskelige eller rett og slett umulige å innfri i én enkelt tablett. Når store doser av aktivt materiale (eller blandinger derav) med dårlige sammenpresningsegenskaper må inkorporeres i én enkelt tablett, viser selv konvensjonelle våtgranuleringsteknikker seg ute av stand til å oppfylle disse krav ved anvendelse av normalt nivå av tabletteringshjelpestoffene. Dersom en benyt-ter enda større mengde av tabletteringshjelpestoffene, kan dette godt resultere i en blanding av så omfattende volum at det blir vanskelig eller umulig å få den nødvendige vektmengde til å rommes i sammenpresningsformens hulrom. Selv om blandingen kan rommes her, og tablettene sammenpresses, kan tablettene da vise seg å bli så store at de er vanskelige å svelge.

Det er problemet med å tablettere slike lite sammenpressbare typer aktive materialer, og særlig slike som klinisk foreskrives i høye doser, som oppfinneren mener å ha løst. I undersøkelser av dette problem er han kommet til å stille spørsmålstegn ved de hittil rådende antagelser vedrørende de fremgangsmåter som anvendes ved fremstilling av tabletter, i den hensikt å finne en metode for å fremstille tabletter av høy kvalitet endog ut fra aktivt materiale av lite sammenpressbart slag, hvilke tabletter ikke inneholder mer enn den uunngåelige mengde av tabletteringshjelpestoffer som nødvendig-vis er tilstede i et vellykket, konvensjonelt preparat basert på lett sammenpressbart aktivt materiale.

Det er nå overraskende fastslått at ved anvendelse av en modifisert utgave av konvensjonell "våtgranulering" som for enkelhets skyld skal betegnes "oppslemningsgranulering", kan det fremskaffes en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter som i det minste når et stykke på vei mot dette ønskede mål.

Følgelig fremskaffes det i henhold til foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat egnet til bruk ved fremstilling av tabletter ved sammenpresning, hvilken fremgangsmåte omfatter dannelse av en finfordelt blanding av partikkelformige, faste stoffer, inkludert aktivt materiale og tabletteringshjelpestoffer, samt eventuelle andre farmakologisk inerte materialer, med påfølgende "våtgranulering" av blandingen ved at denne fuktes med én eller flere hovedsakelig ikke-oppløsende (som definert under) granuleringsvæsker under dannelse av en i hovedsaken ensartet, fuktig, sammenhengende, ikke-klebrig masse som så granuleres (dvs. deles opp i enkelt-granuler) og tørres, idet de tørrede granuler (eventuelt etter tilsetning av ytterligere tabletteringshjelpemidler) utgjør et granulat som er.klart for sammenpresning og dannelse av kompakte tabletter. Fremgangsmåten inkluderer følgende trinn: (A) forhåndsbestemmelse av den mengde granuleringsvæske(r) som er nødvendig for å overføre hele den partikkelformige, faste blanding til en fuktig, sammenhengende, ikke-klebrig masse, (B) homogenisering av bare en del av det eller de partikkelformige, faste materialer, adskilt fra den øvrige del,

med en valgt mengde granuleringsvæske(r), idet den valgte mengde utgjør minst 9 0 vekt% av den forutbestemte mengde granuleringsvæske (r) , slik at det dannes en i hovedsaken homogen

oppslemning, i hvilken vektprosenten av faste stoffer, nemlig:

er minst ca. 25 vekt%, fortrinnsvis minst ca. 30 vekt%, og

(C) fukting av den gjenværende del av det eller de partikkelformige, faste materialer på samme måte som ved "våtgranulering", men med oppslemningen fra trinn (B) ovenfor (og deretter om nødvendig med eventuelt overskudd av granulerings-væskene), slik at det dannes en i hovedsaken ensartet, fuktig, sammenhengende, ikke-klebrig masse ferdig til granulering.

Det vil forstås at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter separat homogenisering av en del av det partikkelformige, faste materiale med granuleringsvæsken(e) for å danne en i hovedsaken homogen oppslemning som så anvendes til å fukte den gjenværende del, for øvrig på samme måte som ved konvensjonell "våtgranulering". Skjønt det for tiden er umulig å fastslå definitivt hvorfor denne teknikk gir tilfredsstillende resultater med mindre mengder tabletteringshjelpestoff enn dem som ville være nødvendige ved en konvensjonell "våtgranulering", antar oppfinneren at homogenisering av en del av bestanddelene på én eller annen måte bidrar til en "forbedring" av sammenpresningsegenskapene til materialet i oppslemningen. Det er rimelig å anta at de totale sammenpresningsegenskaper for ethvert granulat delvis må avhenge av sammenpresningsegenskapene for hver av bestanddelene, hvilke kan tenkes å virke etter mer enn én mekanisme. Lite sammenpressbare materialer består ofte av relativt finkornede partikler og danner "flokkulente" pulvere av lav massetetthet, hvor en del av partiklene er samlet i multipartikkelaggregater. En kan derfor anta at homogenisering muligens bidrar til å redusere innslaget av multipartikkelaggregater og/eller sikrer at hovedsakelig alle partikler blir skikkelig fuktet av granuleringsvæsken. Dette er imidlertid bare antagelser og oppfinneren ønsker ikke å binde seg til bestemte teorier, men vil bare fastslå at den nye "oppslemningsgranuleringsmetode" virker i situasjoner hvor den konvensjonelle metode med "våtgranulering" ikke virker.

Det er her hensiktsmessig å fastslå at betegnelsen "aktivt materiale" her benyttes i omfattende betydning, slik at det betegner et hvilket som helst stoff produsenten måtte ønske å bruke for å sette preg på sine tabletter. Således inkluderes for eksempel søtningsmidler og smaksstoffer hva angår konfektprodukter eller dietthjelpestoffer av såvel assimilerbart som ikke-assimilerbart slag. Oppfinnelsen angår imidlertid først og fremst det aktive materiale som består av ett eller flere farmakologisk aktive stoffer.

Den forhåndsbestemte "totale" mengde granuler ing svæske som skal anvendes (enten i granuleringsoppslemningen som sådan eller på annen måte), må selvfølgelig ikke overskride det som er nødvendig for å oppnå denønskede fuktige, sammenhengende men ikke-klebrige masse. Når denne mengde (hvilken - som det vil være velkjent for erfarne tablettprodusenter - delvis er avhengig av den anvendte type utstyr og den skala dette arbei-der i, såvel som av graden av mekanisk arbeid utført på blandingen i løpet av fremstillingen av denne, og av den påføl-gende siktning) overskrides, vil blandingen klumpe seg sammen under siktningen som skal gi de fuktige granuler. Tilsvarende kan den forhåndsbestemte, "totale" mengde granuleringsvæske som skal anvendes, heller ikke være mindre enn den mengde som er nødvendig for å oppnå den ønskede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse.

Forhåndsbestemmelse av den totale mengde granuleringsvæske (r) som er nødvendig for å overføre den totale partikkel-, formige, faste blanding til den ønskede, i hovedsaken ensar-tede, fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse, kan og må innledningsvis oppnås empirisk, hvilket alltid er tilfelle for konvensjonelle metoder. En erfaren utøver er vanligvis i stand til å foreta en intelligent gjetning med hensyn til den omtrent-lige mengde granuleringsvæske(r) som vil være nødvendig, men den nøyaktige mengde finnes ved prøving, idet det tilsettes litt om gangen inntil denønskede effekt er oppnådd. Når den riktige mengde granuleringsvæske(r) en gang er blitt bestemt for en gitt blanding av bestanddeler, er det naturligvis ikke alltid nødvendig å bestemme den på nytt. Gjentas prosessen på samme måte, med de samme bestanddeler i samme skala, krever dette i hovedsaken den samme, allerede bestemte mengde av granuleringsvæske(r). I slike situasjoner blir metodens trinn (1) ifølge foreliggende oppfinnelse rent formalt snarere enn virkelig, men, selv om det bare er formalt, utgjør det likevel en del av metoden.

I forbifarten bør det bemerkes at som ved konvensjonell "våtgranulering" vil den nødvendige mengde granuleringsvæske (r) naturligvis avhenge av egenskapene av bestanddelene i pulverblandingen som skal granuleres, av den anvendte blande-metodes parametre og av den type fuktig, sammenhengende, ikke-klebrige masse som ønskes. Som en generell retningslinje kan det fastslås at den totale mengde granuleringsvæske(r) som forhåndsbestemmes for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse, vil være svært lik, skjønt ikke nødvendigvis fullstendig identisk med, den mengde som er nødvendig for å fukte den samme masse ved den konvensjonelle "våtgranuleringsmetode". Bestem-melse av den nøyaktige mengde granuleringsvæske som skal anvendes, kan og må, som ved konvensjonell våtgranulerings-teknikk, overlates til utøverens dyktighet og bedømmelse.

Homogeniseringen av det eller de partikkelformige, faste materialer med granuleringsvæske(r) må, som antydet foran, utføres på en slik måte at det dannes en i hovedsaken homogen oppslemning, dvs. en suspensjon (med den angitte, relativt høye vektprosent faste stoffer) som ikke viser tydelige, ytre synlige tegn på adskillelse i løpet av det lengste tids-rom en kan støte på som akseptabel forsinkelse under fremstillingen. Det kan dreie seg om noen få timer, fortrinnsvis ikke mer enn 2 timer. Det søkes med andre ord oppnådd en suspensjon med en kremaktig konsistens og stabilitet. Denne type suspensjon kan oppnås på enhver passende måte, men ifølge opp-finnerens erfaring fremstilles den best ved hjelp av en homogenisator som gir store skjærkrefter.

Vi ekskluderer ikke den mulighet at den del av det eller de partikkelformige, faste materialer som skal oppslemmes med granuleringsvæske(r), kan være en hvilken som helst del av materialet, altså noen eller samtlige av de individuelle bestanddeler, eller endog bare en del av den totale, ikke-adskilte blanding. Det har imidlertid vist seg empirisk at de beste resultater synes å oppnås når materialet som oppslemmes, i det minste i hovedsaken består av aktivt materiale. Dette passer med den forsøksvise antagelse at homogenisering på én eller annen måte "forbedrer" sammenpresningsegenskapene for materialet som blir oppslemmet, fordi, som forklart foran, tabletteringshjelpemidlene allerede er blitt utvalgt p.g.a. deres gunstige effekt på granulatets sammenpresningsegenskaper og i så henseende ikke behøver stor forbedring, mens det aktive materiales sammenpresningsegenskaper ofte lar meget tilbake å ønske.

Som en praktisk regel synes det å være tilfelle at den del av de partikkelformige, faste materialer som homogeniseres med den valgte mengde granuleringsvæske(r), ikke bør inneholde mer enn 50 vekt% og vanligvis ikke mer enn ca. 3 5 vekt% av totalmengden aktivt materiale. På den annen side har det rent generelt vist seg at oppslemningen ikke bør inneholde mindre enn 10 vekt% og vanligvis ikke mindre enn ca. 15 vekt% av totalmengden av aktivt materiale.

Det synes også å forholde seg slik at den del av det partikkelformige, faste materiale som homogeniseres med den valgte mengde granuleringsvæske(r), vanligvis ikke behøver å overstige 50 vekt% av totalmengden av de partikkelformige, faste materialer og i alminnelighet ikke behøver overstige ca. 35 vekt%, men den vil på den annen side vanligvis ikke være mindre enn 10 vekt% og ofte ikke mindre enn ca. 15 vekt% av totalmengden av det partikkelformige, faste materiale.

På dette punkt kan det være hensiktsmessig å bemerke at oppslemningsgranuleringsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse naturligvis kan anvendes ved tablettering av alle typer aktivt materiale, selv aktive materialer av lett sammenpressbare typer. Denne oppslemningsgranuleringsprosess er imidlertid blitt utviklet i den spesielle hensikt å forbedre tablet-teringen, av "lite sammenpressbart" aktivt materiale, og det er der fordelene ved metoden er mest fremtredende. Beklagelig-vis finnes det ingen ålment akseptert definisjon eller test som kan benyttes for å identifisere "lite sammenpressbart" aktivt materiale, men enhver erfaren tablettprodusent vil forstå hva som menes med dette uttrykk.

Det er her også hensiktsmessig å bemerke at intet forbyr bruk av oppslemningsgranuleringsmetoden ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av tabletter som inneholder aktivt materiale i relativt liten mengde. Imidlertid er prosessen som nevnt, blitt utviklet i den spesielle hensikt å forenkle fremstillingen av tabletter som inneholder aktivt materiale i mengdeforhold som er høyere enn vanlig, og det er på dette felt at metoden viser seg i sitt mest fordelaktige lys. Med aktivt materiale i mengdeforhold som er "høyere enn vanlig", siktes det her, muligens noe vilkårlig, til tabletterings-blandinger, og tabletter fremstilt av disse, hvor mengden av aktivt materiale relativt til hele blandingen (på tørr basis) er 80 vekt% eller større.

Uten å ville gå så langt som til å påstå at metoden alltid kan anvendes, er det funnet at det ved bruk av den nye oppslemningsgranuleringsmetode er generelt mulig å fremstille tilfredsstillende tabletter endog ut fra materialer som er lite sammenpressbare og/eller er tilstede i mengdeforhold som er større enn vanlig, ved bruk av tabletteringshjelpestoffer i mengder som konvensjonelt ville blitt anvendt ved "våtgranulering", men som ikke ville ha vært tilstrekkelige for slike materialer dersom ikke oppslemningsgranuleringsmetoden ifølge oppfinnelsen var blitt benyttet.

For slike materialer anvendes ifølge foreliggende metode en totalmengde av tabletteringshjelpestoff fra 5 til 25 vekt% og ofte bare på 5-15 vekt%. Innenfor de angitte ytter-grenser anvendes noen eller samtlige av de følgende:

- bindemidler i området fra 2 til 10 vekt%,

- glidemidler i området fra 0,2 til 10 vekt%,

- smøremidler i området fra 0,2 til 4 vekt%, og

- oppbrytningsmidler i området fra 2 til 10 vekt%.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen viser sine fortrinn klarest når det aktive materiale er lite sammenpressbart og det (i det minste for enkelte kliniske formål) er nødvendig at det er tilstede i mengdeforhold som er større enn vanlig. Som eksempler på aktive materialer som faller inn under denne to-problem-kategori kan f.eks. nevnes: (a) såkalt nalidixinsyre, dvs. 1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-carboxylsyre, (b) såkalt paracetamol, dvs. N-(4-hydroxyfenyl)-acetamid, med eller uten, men særskilt med såkalt methionin, dvs. 2-amino-4-(methylthio)-smørsyre, (c) såkalt hexopal, dvs. myo-inositol hexa-3-pyridin-carboxylat, (d) såkalt benorylat, dvs. 2-(acetyloxy)-benzoesyre-4-(acetylamino)-fenylester. og (e) såkalt paracetamolmethionat, dvs. N-acetyl-para-aminofenyl-N'-acetyl-D,L-methionat, enten alene eller i blanding med paracetamol.

Ved siden av de umiddelbart opplagte forbindelser for anvendelse ved oppslemningsgranuleringsmetoden ifølge foreliggende oppfinnelse; finnes det naturligvis andre egnede forbindelser, slik som sulfonamidene.

Den valgte mengde granuleringsvæske(r) som anvendes til å danne oppslemningen, foreligger i området fra 90 opptil 100 vekt% av den allerede forhåndsbestemte totalmengde, som ble diskutert overfor. Dersom det foreligger noen usikkerhet med hensyn til hvor mye granuleringsvæske som er nødvendig, så kan en liten mengde holdes tilbake (inkluderes altså ikke i oppslemningen) for så, om ønskelig, å bli tilsatt etter at oppslemningen er blitt inkludert i blandingen. Med unntak av dette tilfelle foretrekkes det imidlertid at den "valgte mengde" i hovedsaken er den samme som den "forhåndsbestemte mengde" fordi det, av grunner som i øyeblikket ikke fullt ut er forstått, synes som om det, for å oppnå maksimal forbedring av sammenpresningsegenskapene til det endelige granulat, er ønskelig at den valgte mengde granuleringsvæske som brukes til dannelsen av oppslemningen, i hovedsaken består av den totale forutbestemte mengde, slik at den resulterende oppslemning alene i hovedsaken er tilstrekkelig til å frembringe den for-ønskede fuktige, sammenhengende, men ikke-klebrige masse, inneholdende alle nødvendige bestanddeler, uten at det er behov for ytterligere, betydelige tilsetninger av granuleringsvæske. Således foretrekkes det å benytte så godt som hele mengden av granuleringsvæske(r) for å danne oppslemningen.

Den laveste grense for antall vektprosent faste stoffer i oppslemningen er satt til 25 vekt% som et minimum. Dette er nødvendig for å være sikker på at en tilstrekkelig mengde av det eller de samlede partikkelformige materialer tar del i oppslemningstrinnet. Det høyeste antall vektprosent av faste stoffer har intet teoretisk maksimum, men er begren- set av økende praktiske vanskeligheter forbundet med å danne oppslemningen og med bruk av denne til å fukte blandingen av de partikkelformige, faste stoffer, hvilke vanskeligheter øker med økende vektprosent av de faste stoffer. Vanligvis dannes derfor en oppslemning med en så høy vektprosent av faste stoffer som bekvemt kan oppnås og benyttes. Vanligvis overskrider ikke vektprosenten av faste stoffer i oppslemningen 80 vekt% og en har så langt aldri overskredet ca. 70 vekt% i noen betydelig grad. I det typiske tilfelle er det funnet både enkelt og fullstendig tilfredsstillende å danne og benytte en oppslemning med en vektprosent av faste stoffer i området fra 40 opptil 60 vekt%, og det er foretrukket å sikte mot en vektprosent av faste stoffer på ca. 50, anslagsvis 50 1 5 vekt%.

Den eller de granuleringsvæsker som ifølge oppfinnelsen anvendes til å danne oppslemningen og deretter fukte blandingen, må, som allerede fastslått, i hovedsaken være et ikke-løsningsmiddel for den overveiende del (minst 9 0 vekt% og vanligvis 95 vekt% eller mer) av det partikkelformige, faste stoff som skal fuktes. Denne betingelse behøver ikke nødven-digvis å bety at den eller de granuleringsvæsker som anvendes, må være et fullstendig ikke-løsningsmiddel for alle bestanddeler. Tvert imot er det en mulig, og noen ganger foretrukket, egenskap ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse,

at det ikke-løsningsmiddel som anvendes som granuleringsvæske, burde være eller burde inneholde en væske som er et løsnings-middel for noen av bestanddelene, bare forutsatt at oppløsnings-midlet gjøres til et hovedsakelig ikke-løsningsmiddel ved å mette eller overmette det med det løselige stoff.

For øvrig er det ofte ønskelig at ikke-løsningsmidlet som benyttes som granuleringsvæske, bør kunne tjene som et løsningsmiddel for en mindre mengde av tabletteringshjelpe-stof f ene. Det er funnet at det vanligvis er fordelaktig om i det minste en del av bindemidlet, og normalt samtlige deler av det, oppløses i granuleringsvæsken(e) som er inkorporert i granuleringsoppslemningen.

Eksempler på slike konvensjonelle bindemidler inkluderer stivelse, oppløselig stivelse, gelatin, polyvinylpyrrolidon og/eller cellulosederivat(er). Av de forskjellige binde midler som så langt har vært anvendt, har polyvinylpyrrolidon (PVP) vist seg å være langt det beste, muligens på grunn av dens omfattende løselighetsprofil i lett tilgjengelige væsker. Polyvinylpyrrolidon foretrekkes derfor anvendt,og det anses

som ønskelig å løse dette i granuleringsoppslemningens konti-nuerlige fase.

Det innses naturligvis at, på samme måte som ved konvensjonell utførelse, kan granuleringsvæsken(e) som anvendes for å danne granuleringsoppslemningen noen ganger fordelaktig bestå av eller inkludere en i hovedsaken ikke-giftig, organisk væske som er mer flyktig enn vann,og i de tilfeller bør fremstillingen om mulig utføres under flammesikre betingelser.

I de tilfeller hvor en bestanddel eller bestanddeler delvis er inneholdt i granuleringsvæsken(e), kan det være ønskelig, eller noen ganger endog foretrukket, å inkludere en krystallgift i blandingen som behandles. Slik kan f.eks. lactose, eller mer foretrukket, natriumacetat inkluderes som krystallgift.

Avhengig av egenskapene til de forskjellige partikkelformige, faste bestanddeler og andre virksomme parametre, kan den eller de anvendte granuleringsvæsker være hvilke som helst av dem som anvendes ved konvensjonelle våtgranuleringsteknikker. Slik kan for eksempel granuleringsvæsken bestå av bare vann, eller den kan inneholde vann og/eller den kan bestå av, eller inkludere, en eller flere polare, organiske væsker som er blandbare med vann og relativt flyktige, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, aceton og/eller methylethylketon, og/eller den kan bestå av, eller inkludere, en eller flere relativt flyktige, organiske væsker som ikke er blandbare med vann, f.eks. først og fremst methylenklorid, men også muligens (avhengig av drifts-problemer og farer) kloroform eller ether.

I arbeidet med å oppnå en av hovedhensiktene med foreliggende oppfinnelse, nemlig fremstilling av tabletter med et høyere enn vanlig mengdeforhold av aktivt materiale, anvendes ikke rent volumforøkende midler. Det'er imidlertid ingen annen hindring for å inkorporere volumforøkende midler i de partikkelformige, faste materialer som anvendes i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse. Ut fra den antagelse at slike volumfor-økende midler skal inkluderes, kan hvilke som helst av de kon vensjonelle midler velges i overensstemmelse med foreliggende praksis og vil sannsynligvis bestå av, eller inkludere, en eller flere av følgende: lactose, kalsiumfosfat, mannitol-stivelse og/eller oppløselig stivelse.

Etter at den gjenværende del av det eller de partikkelformige materialer er blitt fuktet ved hjelp av granuleringsoppslemningen, brytes den resulterende fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse ned i fuktige granuler ifølge konvensjonelle metoder, vanligvis ved bruk av sikt.

De fuktige granulene må så tørres. Tørring kan utføres ifølge enhver konvensjonell metode, og en rekke konvensjonelle tørremetoder er tilgjengelige. Tørring foreslås eksempelvis foretatt i • løst pakkede tørretrau eller, mer hensiktsmessig, i et fluidisert skikt.

Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse inkluderer normalt et trinn hvor tabletteringsgranulene blandes med ytterligere ett eller flere hjelpestoffer for tablettering før granulatet blir overført til kompakte tabletter i konvensjonelt tabletteringsmaskineri. Disse hjelpestoffer for "etter-granulering" består vanligvis av, eller inkluderer, oppbrytningsmidler og/eller smøremidler. Slike oppbrytningsmidler kan bestå av, eller inkludere, en komponent, eller en blanding av komponenter, som er i stand til å gi oppbrytningen av den ferdige tablett en oppbrusende karakter, men i det tilfelle må alle parametre ved fremstillingsmetoden selvsagt velges slik at den ferdige tablett dannes uten skader på grunn av dens ønskede oppbrusende evne.

Foreliggende oppfinnelse omfatter selvsagt også tablet-teringsgranulater og tabletter fremstilt av disse, såsant fremstillingen skjer i eller ved den prosess som her er beskrevet.

I tillegg fremskaffer oppfinnelsen en tablett med en totalvekt som ikke er større enn ca. 1 g, hvilken tablett omfatter en enhetsdose av aktivt materiale på minst ca. 700 mg, idet det aktive materiale er paracetamol sammen med methionin eller paracetamolmethionat eller bare paracetamolmethionat, som foreligger i en mengde av fra 80 til 90 vekt%. Tabletten har en hardhet på fra 7 til 15 kp, en skjørhet på under 2%, fortrinnsvis på mindre enn 1%, og en oppbrytningstid på ikke mer enn 15 minutter, fortrinnsvis på fra 5 til 15 minutter.

For å øke forståelsen av de forskjellige sider ved oppfinnelsen, vil den nå bli beskrevet i større detalj, med henvisning til følgende eksempler som skal tjene til å illust-rere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av tabletter inneholdende paracetamol og D,L-methionin ved bruk av rent vandig granuleringsoppslemning

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene oppført i Tabell I i de absolutte og forholds-messige mengder som også er angitt i samme tabell, ved hjelp av den i det følgende beskrevne fremgangsmåte:

Trinn B: Fremstilling av granulatet

Fremgangsmåten for fremstilling av granulatet med de ovenfor angitte bestanddeler var som følger:

Fremstilling av oppslemningen

30 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i 200 ml vann. Halvparten av D,L-methioninet (dvs. 125 g) ble suspendert i løsningen ved hjelp av en homogenisator med høye skjærkrefter under dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistens som ble anvendt som granuleringsoppslemning som beskrevet under.

Fremstilling av den fuktige masse

De gjenværende 125 g D,L-methionin ble blandet med

500 g paracetamol og halvparten av natriumstivelsesglycollatet (25 g) i en konvensjonell granulatorblander. Blandingen ble så våtgranulert inntil den var mast i passende grad, for øvrig på konvensjonell måte, med unntak av at granuleringsoppslemningen fremstilt som beskrevet ifølge trinn A foran, ble brukt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulene

Det resulterende fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulat ble presset gjennom en 4 mesh sikt og tørret med en fluidisert skikttørrer ved en temperatur fra 50 til 60°C inntil et fuktighetsinnhold på mindre enn 2% var nådd.

De resulterende, tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å fjerne agglomerater, og så blandet med 10 g stearinsyre og den gjenværende del av natriumstivelsesglycollatet (25 g) under dannelse av det ferdige granulat klart for tablettering.

Trinn C: Fremstilling av. tabletter

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet i trinn B over, ble matet inn i en egnet, konvensjonell tablettpresse og der presset til tabletter med totalvekt på ca. 84 0 mg hver. På tross av det forhold at paracetamol er lite sammenpressbart og D,L-methionin enda mindre sammenpressbart, var de begge tilstede i en mengde på tilsammen nesten 90 vekt%, med bare ca. 10,7% tabletteringshjelpestoffer og uten tilsetning av rent volumforøkende stoffer. Videre ble tablettene funnet å være konforme med den aksepterte standard for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Eksempel 2

Fremstilling av tabletter inneholdende paracet og methionin ved bruk av ikke-vandige eller semi-vandige granuleringsvæsker^

Trinn A: Valg av bestanddeler til blandingen

En tabletteringsblanding ble dannet som beskrevet i nedenstående fremgangsmåte, ut fra bestanddelene oppført i tabell II i absolutte og forholdsvise mengder, på følgende måte:

Trinn B 1: Fremstilling av sammenligningsgranulat ved konvensjonell " våtgranulering"

Ved et innledende forsøk med anvendelse av bestanddelene oppført foran, i en standard granulatorblander ble det fastslått at ca. 200 ml vann (inneholdende polyvinylpyrrolidon) tilsatt på konvensjonell måte som granuleringsvæske, var nød-vendig for å oppnå denønskede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse egnet for granulering.

Massen ble så granulert ved presning gjennom en sikt med påfølgende tørring på helt konvensjonell måte.

Trinn B 2: Fremstilling av granulat ved "oppslemningsgranulering" i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse

Ved bruk av en standard granulatorblander ble de ovenfor oppførte bestanddeler bragt sammen på følgende måte:

Fremstilling av oppslemningen

30 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i den forhåndsbestemte mengde, dvs. 200 ml ved hjelp av én av følgende væske-systemer for granulering:

(a) isopropanol,

(b) en blanding av isopropanol og vann (i volumfor-hold 80:20), (c) en blanding av isopropanol og vann (i volumfor-hold 60:40), (d) en blanding av isopropanol og vann (i volumfor-hold 40:60), og (e) en blanding av isopropanol og vann (i volumfor-hold 20:80).

Oppløsningen ble utført ved romtemperatur under flammesikre betingelser siden flammepunktet for isopropanol bare er ca. 13°C.

Under de samme betingelser ble halvparten av D,L-methioninet (dvs. 125 g) suspendert i løsningen ved hjelp av en homogenisator med høye skjærkrefter under dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble benyttet, som nedenfor beskrevet, som en granuleringsoppslemning i granulatdannelsen.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del av D,L-methioninet (125 g) ble blandet med den totale mengde paracetamol (500 g) og halvparten av natriumstivelsesglycollatet (25 g) i en konvensjonell granulatorblander. Den tørre blanding ble så våtgranulert inntil den var mast i passende grad. Dette ble utført helt konvensjonelt bortsett fra at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble anvendt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulene

Det resulterende fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulat ble presset gjennom en 4 mesh sikt og tørret med lufttørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på ca. 40°C i 20 minutter inntil duften av isopropanol var borte. De resulterende tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å fjerne agglomerater og deretter blandet med 10 g stearinsyre og den gjenværende del av natriumstivelsesglycollatet (25 g) for dannelse av det ferdige granulat.

Trinn C 1 : Fremstilling av sammenligningstabletter

Granulatet, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B1 , ble presset sammen til ca. 840 mg's tabletter med en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin. De resulterende tabletter var imidlertid utilfredsstillende på grunn av store problemer med granulatstrømmen til formene og skiktdannelse eller oppsplitting av de pressede tabletter.

Trinn C 2 : Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Granulatet, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B 2, ble matet inn i det samme konvensjonelle, roterende tabletteringsmaskineri og der presset under dannelse av tabletter på ca. 840 mg. Tablettene ble funnet å være i overensstemmelse med aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Eksempel 3:

Fremstilling av tabletter inneholdende både paracetamol og paracetamolmethionat som granuleringsvæske

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble fremstilt ved sammenblanding av bestanddelene anført i nedenstående tabell III, i de absolutte og forholdsvise mengder som er angitt i tabellen, ved hjelp av fremgangsmåten som beskrives i det følgende:

Trinn B 1: Fremstilling av sammenligningsgranulat ved konvensjonell fuktig granulering

Ved et innledende forsøk med bruk av de ovenfor angitte bestanddeler (med unntak av 50 g natriumstivelsesglycollat, 8 g magnesiumstearat og 2 g natriumlaurylsulfat) i en standard granulatorblander ble det fastslått at ca. 300 ml methanol (inneholdende polyvinylpyrrolidon), tilsatt som granuleringsvæske på konvensjonell måte, var nødvendig for å oppnå den ønskede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse som egner seg for granulering.

Massen ble så granulert ved bruk av sikt og tørret på konvensjonell måte.

Trinn B 2 : Fremstilling av granulat ifølge oppfinnelsen

Ved bruk av en standard granulatorblander ble de ovenfor anførte bestanddeler ført sammen på følgende måte:

Fremstilling av oppslemningen

50 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i den totale mengde methanol som ble forhåndsbestemt i trinn B^ over, nemlig 300 ml.

Oppløsningen ble foretatt ved romtemperatur under ildsikre betingelser siden flammepunktet for methanol bare er ca. 13°C.

Under tilsvarende betingelser ble 55 g paracetamolmethionat og 50 g paracetamol suspendert i den PVP-holdige methanol ved hjelp av en homogenisator med høye skjærkrefter under dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble anvendt som en granuleringsoppslemning under dannelse av granulatet som beskrevet under.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del av paracetamolmethionatet (373 g) ble blandet med den gjenværende del paracetamol (350 g) og halvparten av natriumstivelsesglycollatet (50 g) i en konvensjonell granulatorblander og denne tørre blanding ble våtgranulert (under ildsikre betingelser)inntil den var mast i tilstrekkelig grad. Dette ble utført på konvensjonell måte med det unntak at her ble granuleringsoppslemningen, fremstilt som ovenfor beskrevet, brukt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulene

Den resulterende fuktige sammenhengende, ikke-klebrige masse ble siktet gjennom en 4 mesh sikt, og tørret i en luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på ca. 40°C inntil duften av methanol var borte.

De resulterende tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å fjerne agglomerater. De ble så blandet med den gjenværende del av natriumstivelsesglycollatet (50 g), med natriumlaurylsulfatet (2 g) og med magnesiumstearatet (8 g) for å danne det ferdige granulat, som da var klart for tablettering.

Trinn ; Fremstilling av sammenlikningstabletter

Granulatet, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn , ble presset til tabletter på ca. 988 mg i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin. De dannede tabletter var imidlertid utilfredsstillende på grunn av flyt- og smøringsproble-mer med granulatet og skiktdannelse i tablettene.

Trinn C 2 ; Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B 2, ble matet inn i den samme roterende tabletteringsmaskin. Granulatet ble her presset i tabletter som hver hadde en totalvekt på ca. 988 mg, og som ble funnet, (trass i det forhold at de bare inneholdt 16% tabletteringshjelpestoffer) å være i overensstemmelse med de aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Typiske resultater som kan oppnås ved bruk av de fremgangsmåter og sammensetninger som er beskrevet ovenfor i eksemp-lene 2 og 3 er som følger:

Eksempel 4:

Fremstilling av tabletter inneholdende benorylat ved bruk av enten ethanol eller vann som granuleringsvæske i grånulerings-oppslemningen

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene angitt i nedenstående tabell IV, i de absolutte og forholdsvise mengder oppført i tabellen, ved den i det følgende beskrevne fremgangsmåte:

Trinn B: Fremstilling av granulatet

Den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av granulatet av de ovenfor oppgitte bestanddeler var som følger:

Fremstilling av oppslemningen

18,75 g polyvinylpyrrolidon og 0,75 g kaliumsorbat

ble oppløst i 350 ml ethanol. En tredjedel av benorylatet (250 g) ble så suspendert i den ethanoliske løsning ved hjelp av en homogenisator med høye skjærkrefter for dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistent, hvilken dispersjon ble anvendt som granuleringsoppslemning som beskrevet under.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del av benorylatet (500 g) ble blandet med 23 g maisstivelse i en konvensjonell granulasjonsblander. Blandingen ble så våtgranulert inntil den var mast i tilstrekkelig grad på for øvrig konvensjonell måte med det unntak at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble anvendt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulatet

De dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulater ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret med luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur av fra 4 0 til 50°C inntil lukten av ethanol var borte.

De dannede tørrede, granulene ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å fjerne agglomerater. Granulene ble så blandet med. 21,75 g natriumstivelsesglycollat og 3,75 g magnesiumstearat for dannelse av det ferdige granulat.

Trinn C: Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B, ble matet inn i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin og presset til kapselformige tabletter (kapletter) på ca. 818 mg. Disse ble funnet å være i overensstemmelse med de aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Den samme fremgangsmåte med anvendelse av vann (350

ml = 350 g) som granuleringsvæske i stedet for ethanol og tør-ring av granulene til et fuktighetsinnhold på mindre enn 2%,

ga like tilfredsstillende kapselformede tabletter.

Eksempel 5

Fremstilling av tabletter inneholdende nalidixinsyre ved bruk

av isopropanol eller ethanol eller vandige blandinger (50:50)

av disse som granuleringsvæske i granuleringsoppslemningen

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene oppført i nedenstående tabell V, i de absolutte og forholdsvise mengder vist i tabellen ved hjelp av den i det følgende beskrevne fremgangsmåte.

Trinn B: Fremstilling av granulatet

Den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av granulatet av de ovenfor angitte bestanddeler var som følger:

Fremstilling av oppslemningen

37 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i 200 ml (157 g) isopropanol. Ca. en tredjedel av nalidixinsyren (165 g) ble så suspendert i isopropanolløsningen ved hjelp av en homogenisator med store skjærkrefter, under dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble anvendt som granuleringsoppslemning som beskrevet nedenfor.

Fremstilling av den fuktige masse.

Den gjenværende del av nalidixinsyren (335 g) ble blandet med 138 g maisstivelse og 100 g dikalsiumfosfat i en konvensjonell granuleringsblander. Blandingen ble så våtgranulert inntil den var mast i passende grad, på for øvrig konvensjonell måte, bortsett fra at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble anvendt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulatet

De dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulene ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på fra 50 til 60°C inntil lukten av isopropanol ikke lenger kunne merkes.

De dannede tørrede granulene ble omsiktet gjennom en

16 mesh sikt for å eliminere agglomeratene. De ble så blandet med 2 g magnesiumstearat for å danne det endelige granulat.

Trinn C: Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet i trinn B ovenfor, ble matet inn i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin og presset til såvel egentlige tabletter på ca. 777 mg, som kapselformede tabletter (kapletter) av samme vekt.

Disse ble funnet å være i overensstemmelse med de aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Den samme fremgangsmåte ga like tilfredsstillende tabletter og kapselformede tabletter når det som granuleringsvæske, i stedet for isopropanol, ble anvendt det samme volum ethanol (156 g), eller vandig (50:50) isopropanol (178,5 g) eller vandig (50:50) ethanol (178 g) .

Eksempel 6

Fremstilling av tabletter inneholdende hexopal ved bruk av ethanol som granuleringsvæske i granuleringsoppslemningen

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av de bestanddeler som er oppført i nedenstående tabell VI, i de absolutte og forholdsvise mengder som er angitt i tabellen ved hjelp av den fremgangsmåte som beskrives i det følgende.

Trinn B: Fremstilling av granulatet

Den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av granulat fra bestanddelene, oppført ovenfor, var som følger.

Fremstilling av oppslemningen

50 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i 300 ml (240 g) ethanol. Godt og vel en tredjedel av meso-inositolhexanicoti-natet (300 g) ble så suspendert i den ethanoliske løsningen ved hjelp av en homogenisator med store skjærkrefter for å danne en stabil dispersjon av kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble anvendt som granuleringsoppslemning på den måte som beskrives nedenfor.

Fremstilling av den fuktige masse

De gjenværende 700 g meso-inositolhexanicotinat ble så plassert i en konvensjonell granuleringsblander og våtgranulert inntil det var mast i.passende grad, på en for øvrig konvensjonell måte, med det unntak at oppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, her anvendtes som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulatet

De dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granuler ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på fra 50 til 60°C inntil lukten av ethanol ikke lenger var merkbar.

De dannede tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å eliminere agglomerater. De ble så blandet med 75 maisstivelse, 10 g natriumlaurylsulfat og 8 g magnesiumstearat for dannelse av det ferdige granulat.

Trinn C: Fremstilling av tabletter ifølge denne oppfinnelse

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet i trinn B ovenfor, ble matet inn i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin og presset til kapselformede tabletter på ca. 1143 mg. Tablettene ble funnet å være i overensstemmelse med aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Eksempel 7

Alternativ fremstilling av tabletter inneholdende både paracetamol og paracetamolmethionat ved anvendelse av methanol som granuleringsvæske.

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene oppført i nedenstående tabell VII, med de angitte absolutte og forholdsvise mengder ved hjelp av den fremgangsmåte som beskrives i det følgende:

Trinn B 1: Fremstilling av sammenligningsgranulat ved konvensjonell fuktig granulering

Ved et innledende forsøk med bruk av de ovenfor angitte bestanddeler (med unntak av 50 g natriumstivelsesglycollat, 8 g magnesiumstearat og 2 g natriumlaurylsulfat) i en standard granulatorblander ble det fastslått at ca. 300 ml methanol tilsatt som granuleringsvæske på konvensjonell måte, var nødvendig for å oppnå den ønskede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse som egnet seg for granulering.

Massen ble så granulert ved bruk av sikt og tørret på konvensjonell måte.

Trinn B 2 : Fremstilling av granulat ifølge oppfinnelsen

Ved bruk av en standard granulatorblander ble de ovenfor anførte bestanddeler ført sammen på følgende måte.

Fremstilling av oppslemningen

5 5 g paracetamolmethionat og 50 g paracetamol ble suspendert ved romtemperatur i den totale mengde methanol som ble forhåndsbestemt i ovenstående trinn B 1, nemlig 3 00 ml, ved hjelp av en homogenisator med stor skjærkraft under dannelse av én stabil dispersjon med kremaktig konsistens. Denne dispersjon ble så anvendt som en granuleringsopps1emning under dannelse av granulatet som beskrevet i det følgende. Arbeidet med dispersjonen ble utført under flammesikre betingelser, siden flammepunktet for methanol bare er 13°C.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del av paracetamolmethionatet (373 g) ble blandet med den gjenværende del av paracetamolet (350 g), halvparten av natriumstivelsesglycollatet (50 g) og alt poly-vinylpyrrolidonet (50 g) i en konvensjonell granulatorblander, og den tørre blanding ble våtgranulert (under ildsikre betingelser) inntil den var mast i tilstrekkelig grad. Dette ble utført på konvensjonell måte med det unntak at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble brukt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulene

Den resulterende fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en lufttør-rer med fluidisert skikt ved en temperatur på ca. 40°C inntil duften av methanol var borte.

De resulterende tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å eliminere agglomerater. Granulene ble så blandet med den gjenværende del av natriumstivelsesglycollatet (50 g), med 2 g natriumlaurylsulfat og med 8 g magnesiumstearat for dannelse av det ferdige granulat, som da var klart for

tablettering.

Trinn : Fremstilling av sammenligningstabletter

Granulatet, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn Bi ble presset til tabletter på ca. 988 mg i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin. De dannede tabletter var imidlertid utilfredsstillende på grunn av flyt- og smøringsprob-

Trinn C 2 : Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B 2, ble matet inn i den samme roterende tabletteringsmaskin. Granulatet ble presset i tabletter som hver hadde en totalvekt på ca. 988 mg, og som viste seg (trass i det forhold at de bare inneholdt 16% tabletteringshjelpestoffer) å være i overensstemmelse med de aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Eksempel 8

Fremstilling av tabletter inneholdende paracetamol ved anvendelse av vann som granuleringsvæske i granuleringsoppslemningen

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene oppført i nedenstående tabell VIII, i de absolutte og forholdsvise mengder, angitt i samme tabell, ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i det følgende.

(Bemerk: "Carbowax 6 000" antas å være en blanding av poly-ethylenglycoler og methoxypolyethylenglycoler med en gjennom-snittlig molekylvekt på ca. 6000.)

Trinn B: - Fremstilling av granulatet

Den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av granulatet fra de ovenfor angitte bestanddeler var som følger.

Fremstilling av oppslemningen

3 g polyvinylpyrrolidon og tre fjerdedeler av sorbitol-pulveret (75 g) ble oppløst i 100 ml (= 100 g) vann. Godt og vel en tredjedel av paracetamolet (150 g) og 12 g "Carbowax 6000"ble så suspendert i den vandige oppløsning ved hjelp av en homogenisator med store skjærkrefter for å danne en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble benyttet som granuleringsoppslemning som nedenfor beskrevet.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del av paracetamolet (350 g) ble blandet med den oppløselige stivelse (35 g) og resten av sorbitol-pulveret (25 g) i en konvensjonell granulatorblander. Blandingen ble så våtgranulert inntil den var mast i tilstrekkelig grad på for øvrig konvensjonell måte, bortsett fra at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor, ble anvendt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granulatet

De dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulene ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en lufttørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på fra 50 til 60°C inntil fuktighetsnivået var sunket til under 2 vekt%.

De resulterende tørrede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å eliminere agglomerater. De ble så blandet med 20 g talkum, 4 g stearinsyre og 17 g maisstivelse for dannelse av det ferdige granulat.

Trinn C: Fremstilling av tabletter ifølge oppfinnelsen

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet i trinn B ovenfor, ble matet inn i en konvensjonell, roterende tabletteringsmaskin og presset til tabletter med en diameter på 1,24 cm. Tablettene viste seg å være i overensstemmelse med aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Eksempel 9

Fremstilling av kapselformede tabletter (kapletter) inneholdende paracetamol og D,L-methionin ved anvendelse av rent vandig gra-nu ler ing sopps lemn ing

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene som er oppført i nedenstående tabell IX, i de absolutte og forholdsvise mengder som er angitt i samme tabell, ved hjelp av fremgangsmåten, beskrevet i det følgende.

Trinn B: Fremstilling av granulatet

Fremgangsmåten anvendt for fremstilling av granulatet fra de ovenfor oppførte bestanddeler var som følger.

Fremstilling av oppslemning

13 g natriumacetat ble oppløst i 85 ml vann og 30 g polyvinylpyrrolidon ble oppløst i den vandige oppløsning av natriumacetat. Halvparten av D,L-methioninet (125 g) ble suspendert i den således dannede vandige oppløsning ved hjelp av en homogenisator med store skjærkrefter for dannelse av en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble anvendt som granuleringsoppslemning som beskrevet nedenfor.

Fremstilling av den fuktige masse

Den gjenværende del DL-methionin (125 g) ble blandet med 500 g paracetamol og halvparten av natriumstivelsesglycollatet (25 g) i en konvensjonell granulatorblander. Blandingen ble så våtgranulert inntil den var mast i tilstrekkelig grad på en for øvrig konvensjonell måte, men med det unntak at granuleringsoppslemningen, fremstilt som beskrevet ovenfor under trinn A, ble anvendt som granuleringsvæske. Ytterligere litt vann kan tilsettes, om nødvendig, for å oppnå en tilfredsstillende fuktig masse.

Fremstilling av granulene

Det dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige granulat ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på ca. 60°C.inntil et fuktighetsinnhold .på 1,5 til 2 vekt% var oppnådd.

De dannede granuler ble omsiktet gjennom en 16 mesh sikt for å eliminere agglomerater og deretter blandet med 10 g stearinsyre og den gjenværende del av natriumstivelsesglycollat (25 g) for dannelse av et granulat klart for tablettering.

Trinn C: Fremstilling av tabletter

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet i trinn B ovenfor, ble matet inn i en egnet, konvensjonell tablettpresse med utstyr for fremstilling av kapselformige tabletter (kapletter) og presset til slike, hver med en totalvekt på ca. 853 mg. Til tross for at paracetamol er lite sammenpressbart og D,L-methionin enda mindre, var disse sammen tilstede i en mengde på nesten 88 vekt% med bare ca. 12% tablet-teringsh jelpestof f og ingen rent volumforøkende stoffer. De kapselformige tabletter viste seg å tilfredsstille de godtatte normer for utseende, hårdhet, skjørhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt. Dette kan ses i tabell B (nedenfor) som gjengir resultatene av tre forskjellige prøver.

Eksempel 10

Fremstilling av tabletter som inneholder både paracetamol og paracetamolmethionat ved anvendelse av vann som granulerings- .

væske

Trinn A: Fremstilling av tabletteringsblanding

En tabletteringsblanding ble dannet ved sammenblanding av bestanddelene oppført i nedenstående tabell X i absolutte og forholdsvise mengder, vist i samme tabell, ved hjelp av fremgangsmåten som beskrives i den følgende tekst.

Trinn :Fremstilling av sammenligningsgranulat ved konvensjonell, fuktig granulering

Ved et innledende forsøk med bruk av de ovenfor angitte bestanddeler ( med unntak av 50 g natriumstivelsesglycollat og 8 g magnesiumstearat) i en standard granulatorblander ble det fastslått at ca. 310 ml vann (inneholdende polyvinyl pyrrolidon og natriumlaurylsulfat) tilsatt som granuleringsvæske ifølge konvensjonelle metoder var nødvendig for å frem-skaffe denønskede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse som egnet seg for granulering.

Massen ble deretter granulert ved bruk av sikt og tørret ifølge konvensjonelle metoder.

Trinn B 2 : Fremstilling av granulat ifølge oppfinnelsen

Ved bruk av en standard granulatorblander ble de ovenfor angitte bestanddeler ført sammen på følgende måte.

Fremstilling av oppslemningen

40 g polyvinylpyrrolidon og 10 g natriumlaurylfosfat ble oppløst i den totale mengde vann som ble forhåndsbestemt i ovenstående trinn B , nemlig 310 ml. Oppløsning ble utført ved romtemperatur og under de samme betingelser. 4 2,8 g paracetamolmethionat og 40 g paracetamol ble suspendert i PVP-og nat-riumlaurylsulf atholdig vann ved hjelp av en homogenisator med store skjærkrefter for å danne en stabil dispersjon med kremaktig konsistens, hvilken dispersjon ble brukt som granulerings-oppslemningsmiddel under dannelse av granulatet, som beskrevet i det følgende.

Fremstilling av den fuktige masse

Den tilbakeblevne del (385,1 g) paracetamolmethionat ble blandet med den gjenværende del (360 g) paracetamol og halvparten (50 g) av natriumstivelsesglycollatet i en konvensjonell granulatorblander og den tørre blanding ble så våtgranulert inntil den var mast i tilstrekkelig grad. Behandlingen ble utført på konvensjonell måte, bortsett fra at den foran beskrevne granuleringsoppslemning ble anvendt som granuleringsvæske.

Fremstilling av granuler

Den dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørret i en luft-tørrer med fluidisert skikt ved en temperatur på ca. 55°C til fuktighetsinnhold på ca. 1,5 vekt%.

De dannede tørkede granuler ble omsiktet gjennom en

16 mesh sikt for å eliminere agglomerater. Granulene ble så blandet med den gjenværende del (50 g) natriumstivelsesglycollat og med 8 g magnesiumstearat for dannelse av et granulat ferdig til tablettering.

Trinn C i : Fremstilling av sammenligningstabletter

Granulatet, fremstilt ifølge ovenstående trinn B 1, ble presset til tabletter på 986 mg i en konvensjonell, roterende

tabletteringsmaskin. De dannede tabletter ble imidlertid utilfredsstillende på grunn av flyt- og smøringsproblemer med granulatet og skiktdannelse i tablettene.

Trinn C 2 : Fremstilling av tabletter ifølge denne oppfinnelse

Det frittflytende tabletteringsgranulat, fremstilt som beskrevet ovenfor i trinn B 2, ble matet inn i den samme roterende tabletteringsmaskin. Granulatet ble presset til tabletter som hver hadde en totalvekt på ca. 986 mg, og som viste seg (til tross for at de bare inneholdt 16% tabletteringshjelpestoffer) å være i overensstemmelse med de aksepterte normer for utseende, hårdhet, sprøhet, oppbrytning og ensartethet med hensyn til vekt.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat egnet til bruk ved fremstilling av tabletter ved sammenpresning av granulatet, hvilken fremgangsmåte omfatter dannelse av en finfordelt blanding av partikkelformige, faste materialer, deri-blant aktivt materiale, f.eks. én eller flere farmakologisk aktive stoffer, og hjelpestoffer for tablettering, samt eventuelle andre farmakologisk inerte materialer, med påfølgende våtgranulering av blandingen ved at den fuktes med granuleringsvæske (r) under dannelse av en i hovedsaken ensartet, fuktig, sammenhengende, ikke-klebrig masse som til slutt deles opp i individuelle granuler og tørres, f.eks. i en tørrer med fluidisert skikt, idet de tørrede granuler - eventuelt etter tilsetning av ytterligere tabletteringshjelpestoffer - utgjør et granulat som er ferdig til sammenpresning til kompakte tabletter, karakterisert ved at den inkluderer følgende trinn: (A) forhåndsbestemmelse av en mengde granuleringsvæske (r) som er nødvendig for å overføre den totale, partikkelformige, faste blanding til en ønsket fuktig, sammenhengende, ikke-klebrig masse, (B) homogenisering av bare en del av de partikkelformige, faste materialer, adskilt fra den øvrige del av disse, med en valgt mengde granuleringsvæske(r), idet den valgte mengde utgjør minst 9 0 vekt% av den forhåndsbestemte mengde granuleringsvæske(r), slik at det dannes en i hovedsaken homogen oppslemning hvor vektprosenten av faste stoffer i oppslemningen, nemlig:

er minst 25 vekt%, og (C) fuktning av den gjenværende del av det eller de partikkelformige, faste stoffer på samme måte som ved våtgranulering, dvs. som i og for seg kjent, men med den dannede oppslemning fra ovennevnte trinn (B) (og deretter etter behov med resten av eventuell granuleringsvæske), slik at det dannes en ønsket, i hovedsaken ensartet, fuktig, sammenhengende, ikke- klebrig masse som er ferdig til granulering.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at homogeniseringen som fører til dannelse av oppslemningen, utføres ved hjelp av en homogenisator som gir store skjærkrefter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den del av de partikkelformige, faste materialer som homogeniseres med den valgte mengde granuleringsvæske (r), ikke består av eller inkluderer mer enn 50 vekt%, og ikke mindre enn 10 vekt% av det totale, aktive materiale.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at den del av de partikkelformige, faste materialer som homogeniseres med den valgte mengde granuleringsvæske(r), ikke overskrider 50 vekt%, men er minst 10 vekt% av de totale partikkelformige, faste materialer.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at den del av de partikkelformige, faste materialer som homogeniseres med den valgte mengde granuleringsvæske(r) er, eller inkluderer, lite sammenpressbart aktivt materiale.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at de partikkelformige, faste materialer inneholder 80 vekt% eller mer aktivt materiale.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 og/eller krav 6, karakterisert ved at den totale mengde tablet-teringsh jelpestof f (er ) som er. blitt inkorporert i granulatet før dette presses til tabletter, totalt svarer til fra 5 til 15 vekt% beregnet relativt til vekten av den ferdige masse.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5 og/eller 6 og/eller 7, karakterisert ved at det homogeniserte aktive materiale er eller inkluderer ett av de følgende, nemlig nalidixinsyre, paracetamol med eller uten methionin, hexopal, benorylat eller paracetamolmethionat, med eller uten paracetamol.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at vektprosenten av faste stoffer i oppslemningen er i området fra 4 0 vekt% til 60 vekt%.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at den eller de granuleringsvæsker som anvendes til å danne granuleringsoppslemningen, består av eller inkluderer vann og/eller én eller flere organiske væsker som er blandbare med vann, idet disse er valgt blant methanol, ethanol, isopropanol, aceton og methylethylketon; eller én eller flere organiske væsker som ikke er blandbare med vann, idet disse er valgt blant methylenklorid, kloroform og ether.

11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at etter at den gjenværende del av det eller de partikkelformige, faste materialer er blitt jevnt fuktet ved hjelp av granuleringsoppslemningen, brytes den dannede fuktige, sammenhengende, ikke-klebrige masse ned til fuktige granuler ved bruk av en sikt.