ES2929133T3

ES2929133T3 - Composiciones y métodos para la absorción transmucosa

Info

Publication number: ES2929133T3
Application number: ES13804115T
Authority: ES
Inventors: Harry Brittain; Seth Lederman; Giorgio Reiner
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Current assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2022-11-25
Anticipated expiration: 2033-06-14
Also published as: AU2018241128A1; EP2861223A1; WO2013188847A1; IL236268B; RS63822B1; JP2019123757A; TWI642429B; MY194495A; PT2861223T; BR112014031394B1; CA3118913C; MX382516B; NZ726488A; AU2018241128B2; CA3118913A1; JP6259452B2; EP2861223B1; TWI590820B; LT2861223T; BR112014031394A8

Abstract

La invención proporciona composiciones y métodos para administrar compuestos terapéuticos, específicamente ciclobenzaprina o amitriptilina, para absorción transmucosa, en los que las composiciones contienen un agente basificante además del agente terapéutico. Las composiciones y métodos tienen una serie de beneficios farmacocinéticos sorprendentes sobre la administración oral. También se proporcionan métodos para tratar la fibromialgia en un sujeto humano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para la absorción transmucosa

Antecedentes de la invención

La ciclobenzaprina, o 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, se aprobó por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos en 1977 para el tratamiento de espasmos musculares agudos de origen local. (Katz, W., y otros, Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). La amitriptilina o 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno-5-ilideno)-W,W-dimetil-1-ppropanamina, se aprobó por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la depresión.

Estudios posteriores demostraron que la ciclobenzaprina también es eficaz en el tratamiento del síndrome de fibromialgia, del trastorno de estrés postraumático (PTSD), de la lesión cerebral traumática (TBI), del trastorno de ansiedad generalizada y de la depresión. Además, se ha investigado la utilidad de la ciclobenzaprina como un agente para mejorar la calidad del sueño, para profundizar el sueño o para tratar las alteraciones del sueño. Sin embargo, aunque las terapias aprobadas por la FDA abordan el dolor y el estado de ánimo, actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA que aborden las alteraciones del sueño y la fatiga asociados con el síndrome de fibromialgia. El tratamiento con ciclobenzaprina puede ser particularmente útil en el tratamiento de las alteraciones del sueño causadas, exacerbadas o asociadas con el síndrome de fibromialgia, fatiga prolongada, fatiga crónica, síndrome de fatiga crónica, un trastorno del sueño, un trastorno de dolor psicógeno, el síndrome de dolor crónico (tipo II), la administración de un fármaco, una enfermedad autoinmunitaria, el estrés o la ansiedad, o para el tratamiento de una enfermedad provocada o exacerbada por trastornos del sueño y los síntomas de tal enfermedad (ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 6,395,788 y 6,358,944). Las composiciones formuladas como aerosoles bucales o cápsulas de gelatina blanda se describen en el documento de los Estados Unidos 2003/077227 A1, que describe la formulación de una amplia gama de fármacos, que incluye agentes ansiolíticos y agentes antidepresivos. El documento de Estados Unidos 2003/077227 A1, sin embargo, no describe una composición que comprenda ciclobenzaprina y un agente basificante.

A pesar de la amplia utilidad terapéutica de la ciclobenzaprina, la ciclobenzaprina se absorbe lentamente en el torrente sanguíneo después de la administración oral y debe tomarse aproximadamente de una a dos horas antes de que sea conveniente el efecto. Si el efecto es conveniente antes, el paciente debe esperar a que se produzca el efecto, lo que no es conveniente para usar como una ayuda para dormir y no es conveniente para un paciente con síntomas de espasmos musculares que busca alivio. En parte debido a que la ciclobenzaprina oral tiene un inicio de acción lento, los pacientes con fibromialgia, desesperados, a veces intentan controlar el sueño no reparador asociado con la fibromialgia mediante el uso de sedantes o hipnóticos recetados, que no son eficaces para tratar los problemas de calidad del sueño asociados con la fibromialgia y pueden ser adictivos. A pesar de la amplia utilidad terapéutica de la ciclobenzaprina, con frecuencia la ciclobenzaprina causa fatiga, somnolencia, sensación de aturdimiento o deterioro cognitivo en las personas, lo cual no es conveniente durante los períodos normales de vigilia. La ciclobenzaprina, además, se recomienda solo para usar a corto plazo, ya que no se ha demostrado que proporcione beneficios durante la administración a largo plazo. En parte porque la ciclobenzaprina no es un tratamiento crónico, los pacientes con fibromialgia, desesperados, a veces intentan controlar el dolor asociado con la fibromialgia mediante el uso de analgésicos opiáceos, que no son eficaces para tratar el dolor de la fibromialgia y pueden ser adictivos. Los estudios con ciclobenzaprina en diversas formulaciones han llevado a la conclusión de que la absorción lenta y retardada de la ciclobenzaprina después de la administración oral conduce a características inconvenientes para un medicamento para ingerir a la hora de dormir diseñado para dirigirse al cerebro durante el sueño en la terapia diaria. Por lo tanto, son convenientes las formulaciones de ciclobenzaprina mejoradas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una composición adecuada para la absorción transmucosa oral que comprende una sal de ciclobenzaprina farmacéuticamente aceptable y un agente basificante. En modalidades, la absorción transmucosa oral es la absorción sublingual. En modalidades, la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido sublingual, una película sublingual, un polvo sublingual y una solución de pulverización sublingual. En modalidades, la sal de ciclobenzaprina farmacéuticamente aceptable es ciclobenzaprina HCl. En modalidades, el agente basificante se selecciona del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tampón TRIS, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de trisodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, citrato de dipotasio, citrato de tripotasio, citrato de disodio y citrato de trisodio. En una modalidad preferida, el agente basificante es hidrógeno fosfato de dipotasio. En otra modalidad preferida, el agente basificante es dihidrógeno fosfato de potasio.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición de la invención para usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo, el método comprende administrar dicha composición mediante absorción transmucosa, en donde la enfermedad o afección es el trastorno de estrés postraumático (PTSD).

En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición de la invención para usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo, el método comprende administrar dicha composición mediante absorción transmucosa, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en fibromialgia, depresión, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico, espasmo muscular y trastorno de ansiedad.

Descripción detallada de la invención

La presente descripción (que incluye la invención tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas y anteriormente) se refiere generalmente a una composición que comprende ciclobenzaprina y un agente basificante, en donde la composición es adecuada para la absorción oral transmucosa.

El agente basificante puede seleccionarse, opcionalmente, del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tampón TRIS, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de trisodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, citrato de dipotasio, citrato de tripotasio y citrato de trisodio.

La absorción transmucosa es absorción oral. La composición puede ser, opcionalmente, adecuada para administración sublingual. Por ejemplo, la composición puede estar en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido sublingual, una película sublingual, un polvo sublingual y una solución de pulverización sublingual.

La composición puede ser, opcionalmente, adecuada para la administración bucal. Por ejemplo, la composición puede estar en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido bucal, una pastilla, un polvo bucal y una solución de pulverización bucal.

En determinadas modalidades no reivindicadas, la absorción transmucosa es la absorción intranasal. En modalidades adicionales no reivindicadas, la composición está en forma de una solución de pulverización nasal. En determinadas modalidades no reivindicadas, la absorción transmucosa es la absorción pulmonar. En modalidades adicionales no reivindicadas, la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una composición en aerosol y un polvo seco inhalable.

Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-9 mL-110 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 125 ± 25 % * 10-9 mL-115 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 150 ± 25 % * 10-9 mL-120 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 300 ± 25 % * 10-9 mL-130 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 450 ± 25 % * 10-9 mL-145 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-9 mL-11 hora después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-9 mL-12 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 750 ± 25 % * 10-9 mL-1 2,5 (150 min) horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 850 ± 25 % * 10-9 mL-13 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-9 mL-13,3 horas (200 min) después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 950 ± 25 % * 10-9 mL-13,7 (220 min) horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-14 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-1 4,33 (260 min) horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 1050 ± 25 % * 10-9 mL-14,67 horas (280 min) después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-15 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 1000 ± 25 % x 10-9 mL-15,5 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 900 ± 25 % x 10-9 mL-16 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 700 ± 25 % x 10-9 mL-18 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 650 ± 25 % x 10-9 mL-1 10 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 500 ± 25 % x 10-9 mL-1 12 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 500 ± 25 % x 10-9 mL-1 14 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 350 ± 25 % x 10-9 mL-1 16 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 350 ± 25 % x 10-9 mL-1 18 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 300 ± 25 % x 10-9 mL-120 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 300 ± 25 % x 10-9 mL-122 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 300 ± 25 % x 10-9 mL-124 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 200 ± 25 % x 10-9 mL-136 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 150 ± 25 % x 10-9 mL-148 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 100 ± 25 % x 10-9 mL-172 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 2,0 ± 25 % x 10-9 mL-130 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 2,0 ± 25 % x 10-9 mL-145 minutos después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 2,0 ± 25 % x 10-9 mL-1 1 hora después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 2,0 ± 25 % x 10-9 mL-12 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* mayor o igual a 2,0 ± 25 % x 10-9 mL-13 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-18 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-1 10 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-1 12 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-1 14 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-1 16 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-1 18 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-120 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-122 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % x 10-7 mL-124 horas después de la administración.

Opcionalmente, una composición se caracteriza porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnAUC0-8 horas mayor o igual a 5 ± 25 % x 10-6 mL-1 h. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnAUC0-~h mayor o igual a 20 ± 25 % x 10-6 mL-1 h. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una dnCmáx* mayor o igual a 1,0 ± 25 % x 10-6 mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un AUCo-20 min parcial mayor o igual a 37 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-30 min mayor o igual a 128 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-45min mayor o igual a 333 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-1h mayor o igual a 614 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-2 h mayor o igual a 2098 ± 25 % ng h L-1, un AUC^q-2,5 h mayor o igual a 2955 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-3 h mayor o igual a 3931 ± 25 % ng h L-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un AUCo-20 min parcial mayor o igual a 23 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-30 min mayor o igual a 86 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-45min mayor o igual a 223 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-1h mayor o igual a 405 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-2 h mayor o igual a 1478 ± 25 % ng h L-1, un AUC0-2,5 h mayor o igual a 2167 ± 25 % ng h L-1. Opcionalmente, el dnAUC0-20 min es aproximadamente 0,02 ± 25 % * 1O-6 h mL-1, el dnAUCo-30 min es aproximadamente 0,05 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUCo-45min es aproximadamente 0,15 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUc0-1h es aproximadamente 0,25 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-2 h es aproximadamente 0,9 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-2,5 h es aproximadamente 1,2 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-3 h es aproximadamente 1,5 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC3,3 h es aproximadamente 1,8 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-3,7 h es aproximadamente 2,3 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-4h es aproximadamente 2,6 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-4,3 h es aproximadamente 3,0 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-4,7 h es aproximadamente 3,3 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-5 h es aproximadamente 3,7 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-5,5 h es aproximadamente 4,2 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-6 h es aproximadamente 4,7 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-8 h es 6,30 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-12 h es aproximadamente 20 ± 25 % * 10-6 h mL-1 y el dnAUC0-~h es aproximadamente 25 ± 25 % * 10-6 h mL-1.

Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-20 minutos mayor o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-30 minutos mayor o igual a 3,5 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-45 minutos mayor o igual a 10 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-1h mayor o igual a 18 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-2 h mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-2,5 h mayor o igual a 85 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-3 h mayor o igual a 115 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC3,3 h mayor o igual a 135 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-37 h mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-4 h mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6kg h ml-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-4,3 h mayor o igual a 210 ± 25 % * 10-6kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-4,7 h mayor o igual a 230 ± 25 % * 10-6kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-5 h mayor o igual a 250 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-5,5 h mayor o igual a 290 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-6 h mayor o igual a 330 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-8 h es 440 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-12 h mayor o igual a 1500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene un dbmnAUC0-inf. mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1

Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una concentración plasmática de 50 % o menos de la Cmáx 8 horas después de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la ciclobenzaprina tiene una concentración plasmática de 50 % o menos de la Cmáx 12 horas después de la administración.

La ciclobenzaprina puede estar presente en una composición de la descripción en una cantidad de 0,1 mg a 10 mg, por ejemplo, de 0,1 mg a 5 mg. La ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en una cantidad de aproximadamente 2,4 mg, menor que aproximadamente 2,4 mg, aproximadamente 4,8 mg o menor que aproximadamente 4,8 mg. La ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en una cantidad de aproximadamente 2,8 mg, menor que aproximadamente 2,8 mg, aproximadamente 5,6 mg o menor que aproximadamente 5,6 mg. La ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en una cantidad de aproximadamente 4,5 mg, menor que aproximadamente 5 mg, aproximadamente 9 mg o menor que aproximadamente 10 mg.

Una composición puede, opcionalmente caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL. Una composición puede, opcionalmente caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL o mayor o igual a 30 ng/mL. Una composición puede, opcionalmente caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 2,5 ng/mL, mayor o igual a 3 ng/mL, mayor o igual a 4 ng/mL, mayor o igual a 10 ng/mL. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 2,74 ng/mL, mayor o igual a 3,20 ng/mL, mayor o igual a 5,13 ng/mL o mayor o igual a 10,27 ng/mL.

Una composición puede, opcionalmente caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL o mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración. En relación con la dosificación repetida, repetitiva, diaria y crónica, una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL o mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración. Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 2,74 ng/mL, mayor o igual a 3,20 ng/mL, mayor o igual a 5,13 ng/mL o mayor o igual a 10,27 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración. En relación con la dosificación repetida, repetitiva, diaria y crónica, una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL o mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración.

Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona un tmáx de ciclobenzaprina de menos de 4,70 horas.

Una composición puede, opcionalmente, caracterizarse porque, cuando se administra por absorción transmucosa, la composición proporciona un nivel plasmático de ciclobenzaprina que disminuye al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 % la Cmáx 8 horas después de la administración.

La presente descripción se refiere, además, a la composición de la invención para usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo que lo necesite, en donde la enfermedad o afección es un trastorno de estrés postraumático (PTSD). Por ejemplo, la administración de la composición puede tratar, opcionalmente, el desarrollo de PTSD después de un evento traumático, el inicio de PTSD después de un evento traumático, la consolidación de PTSD después de un evento traumático o la perpetuación de PTSD después de un evento traumático. Alternativamente, la enfermedad o afección puede seleccionarse, opcionalmente, del grupo que consiste en fibromialgia, depresión, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico, espasmo muscular, dolor agudo y trastorno de ansiedad. A lo largo de la descripción, la referencia a un método de tratamiento se refiere a la composición de la invención para usar en un método de tratamiento.

El agente basificante útil en los métodos descritos en la presente descripción puede seleccionarse, opcionalmente, del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tampón TRIS, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de trisodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, citrato de tripotasio, citrato de dipotasio, citrato de trisodio y citrato de disodio.

La absorción oral en un método descrito en la presente descripción puede ser, opcionalmente, absorción sublingual. Por ejemplo, la composición puede estar, opcionalmente, en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido sublingual, una película sublingual, un polvo sublingual y una solución de pulverización sublingual.

La absorción oral en un método descrito en la presente descripción puede ser, opcionalmente, absorción bucal. Por ejemplo, la composición puede seleccionarse, opcionalmente, del grupo que consiste en un comprimido bucal, una pastilla, un polvo bucal y una solución de pulverización bucal.

En algunas modalidades no reivindicadas, la absorción transmucosa útil en un método de la invención es la absorción intranasal. En determinadas modalidades no reivindicadas, la composición está en forma de solución de pulverización nasal.

En algunas modalidades no reivindicadas, la absorción transmucosa útil en un método de la invención es la absorción pulmonar. En determinadas modalidades no reivindicadas, la composición se encuentra en una forma seleccionada del grupo que consiste en una composición en forma de aerosol y un polvo seco inhalable.

En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 8,0 ± 25 % * 10-7 mL-115 minutos después de la administración, mayor que o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1 30 minutos después de la administración, mayor que o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-145 minutos después de la administración, mayor que o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-11 hora después de la administración, mayor que o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-12 horas después de la administración, mayor que o igual a 1,0 * mL-13 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-18 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-110 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-112 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-114 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-1 16 horas después de la administración. La ciclobenzaprina, cuando se usa en un método descrito en la presente descripción, puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-118 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-120 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-122 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-124 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-9 mL-1 10 minutos después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 150 ± 25 % * 10-9 mL-120 minutos después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 300 ± 25 % * 10-9 mL-130 minutos después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 450 ± 25 % * 10-9 mL-145 minutos después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-9 mL-11 hora después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-9 mL-12 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 750 ± 25 % * 10-9 mL-12,5 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 850 ± 25 % * 10-9 mL-13 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-9 mL-13,3 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 950 ± 25 % * 10-9 mL-13,7 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-1 4 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* mayor o igual a 1050 ± 25 % * 10-9 mL-14,33 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 1050 ± 25 % * 10-9 mL-14,67 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-15 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-1 5,5 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 900 ± 25 % * 10-9 mL-16 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 700 ± 25 % * 10-9 mL-18 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 500 ± 25 % * 10-9 mL-112 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 350 ± 25 % * 10-9 mL-116 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 300 ± 25 % * 10-9 mL-124 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 180 ± 25 % * 10-9 mL-1 36 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 140 ± 25 % * 10-9 mL-148 horas después de la administración. La ciclobenzaprina cuando se usa en un método descrito en la presente descripción puede, opcionalmente, tener una dnC* menor o igual a 90 ± 25 % * 10-9 mL-172 horas después de la administración.

En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener un dnAUCo-8 h mayor o igual a 5 mL-1h. La ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener un dnAuCo-~h mayor o igual a 20 mL-1 h. En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener una dnCmáx* mayor o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1. En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener un dnAUCo-8 h mayor o igual a 6,3 ± 25 % * 10-6 h mL-1. La ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener un dnAUC0-~h mayor o igual a 25 ± 25 % * 10-6 h mL-1. En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener una dnCmáx* mayor o igual a 1,1 ± 25 % * 10-6 mL-1.

En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede, opcionalmente, tener una concentración plasmática de 50 % o menos de la Cmáx 4 horas después de la administración, 50 % o menos de la Cmáx 6 horas después de la administración, 50 % o menos de la Cmáx 8 horas después de la administración o 50 % o menos de la Cmáx 12 horas después de la administración.

En un método descrito en la presente descripción, la ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en la composición en una cantidad de 0,1 mg a 10 mg. La ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en la composición en una cantidad de 0,1 mg a 5 mg, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 2,4 mg, en una cantidad menor que aproximadamente 2,4 mg, en una cantidad de aproximadamente 4,8 mg, o en una cantidad menor que aproximadamente 4,8 mg o en una cantidad de aproximadamente 2,8 mg, en una cantidad menor que aproximadamente 2,8 mg, en una cantidad de aproximadamente 5,6 mg, o en una cantidad menor que aproximadamente 5,6 mg, en una cantidad de aproximadamente 9,0 mg, en una cantidad menor que aproximadamente 10 mg

En un método descrito en la presente descripción, una composición puede, opcionalmente, proporcionar una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL, mayor o igual a 30 ng/mL, mayor o igual a 40 ng/mL, mayor o igual a 50 ng/mL, mayor o igual a 60 ng/mL, mayor o igual a 70 ng/mL, mayor o igual a 80 ng/mL, mayor o igual a 90 ng/mL, mayor o igual a 100 ng/mL, mayor o igual a 120 ng/mL, mayor o igual a 140 ng/mL, mayor o igual a 150 ng/mL, mayor o igual a 160 ng/mL, mayor o igual a 170 ng/mL, mayor o igual a 180 ng/mL, mayor o igual a 190 ng/mL, mayor o igual a 200 ng/mL, mayor o igual a 220 ng/mL, mayor o igual a 240 ng/mL, mayor o igual a 260 ng/mL o mayor o igual a 280 ng/mL. En un método descrito en la presente descripción, una composición puede proporcionar, opcionalmente, una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 2,74 ng/mL, mayor o igual a 3,20 ng/mL, mayor o igual a 5,13 ng/mL, mayor o igual a 10,27 ng/mL, mayor o igual a 2 ng/mL, mayor o igual a 3 ng/mL.

En un método descrito en la presente descripción, una composición puede, opcionalmente, proporcionar una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 15 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 20 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 25 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 40 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 50 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 60 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 70 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 80 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 90 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 100 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 120 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 140 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor que o igual a 150 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 160 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a igual a 170 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 180 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 190 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 200 ng/mL por encima del nivel de referencia nivel de referencia, mayor o igual a 220 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 240 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 260 ng/mL por encima del nivel de referencia o mayor o igual a 280 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración. En relación con la dosificación repetida, repetitiva, diaria y crónica, la composición puede, opcionalmente, proporcionar una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 10 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 15 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 20 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 25 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 40 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 50 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 60 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 70 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 80 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 90 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 100 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 120 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 140 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor que o igual a 150 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 160 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a igual a 170 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 180 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 190 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 200 ng/mL por encima del nivel de referencia nivel de referencia, mayor o igual a 220 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 240 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 260 ng/mL por encima del nivel de referencia o mayor o igual a 280 ng/mL por encima del nivel de referencia de ciclobenzaprina en el individuo inmediatamente antes de la administración. En un método descrito en la presente descripción, una composición puede, opcionalmente, proporcionar una Cmáx de ciclobenzaprina mayor o igual a 2,74 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 3,20 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 5,13 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 10,27 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 2 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 3 ng/mL por encima del nivel de referencia, 10 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 20 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 25 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 30 ng/mL por encima del nivel de referencia, mayor o igual a 40 ng/mL por encima del nivel de referencia.

En un método descrito en la presente descripción, una composición puede, opcionalmente, proporcionar un tmáx de ciclobenzaprina menor que 4 horas, menor que 3 horas, menor que 2 horas, menor que 1 hora, menor que 45 minutos, menor que 30 minutos, menor que 15 minutos, menor que 10 minutos o menor que 5 minutos.

En un método descrito en la presente descripción, la composición puede, opcionalmente, proporcionar un nivel plasmático de ciclobenzaprina que disminuye en al menos un 50 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración, por al menos el 60 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración, por al menos el 70 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración, por al menos 80 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración, por al menos 90 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración o por al menos 95 % de la Cmáx durante 8 horas después de la administración.

Una composición que comprende ciclobenzaprina para administración transmucosa puede comprender, opcionalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, la formulación que proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 ng/mL de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 horas después de la administración, y una concentración plasmática mínima de ciclobenzaprina de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ng/mL de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria. Una composición que comprende ciclobenzaprina para administración transmucosa puede comprender, opcionalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, la formulación proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 1,0 ng/mL a aproximadamente 30,0 ng/mL de aproximadamente 2 a aproximadamente 5,0 horas después de la administración, y una concentración plasmática mínima de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ng/mL de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria, y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño.ng/mL.

Una composición que comprende ciclobenzaprina para administración transmucosa puede comprender, opcionalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, la formulación proporciona un dnCmín(24)* de ciclobenzaprina de aproximadamente 100 ± 25 % x 10-9 mL-1 a aproximadamente 1000 ± 25 % x 10-9mL-1 aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño. Una composición que comprende ciclobenzaprina para administración transmucosa puede comprender, opcionalmente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, la formulación proporciona una dnCmín(24)* de ciclobenzaprina menor o igual a 300 ± 25 % x 10-9mL-1(calculado mediante el uso de la media de la Cmín(24) de 706,55 pg/mL a las 24 horas y la dnCmín(24)* fue ((706,55 pg/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 pg/(mg mL), o 300 ± 25 % x 10-9 mL-1) a las 24 horas o entre 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño.

Un método para reducir los síntomas de la fibromialgia en un paciente humano puede comprender, opcionalmente, administrar una formulación de dosificación transmucosa que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, dicha formulación proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 ng/mL de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 horas después de la administración, y una concentración plasmática mínima de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ng/mL de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño.

Un método para reducir los síntomas de la fibromialgia en un paciente humano puede comprender, opcionalmente, la administración de una formulación de dosificación transmucosa que comprende aproximadamente 2,4 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, dicha formulación proporciona en un estudio de dosis única, una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 2,74 |jg mL-1 a aproximadamente 4,70 horas después de la administración, y una concentración plasmática mínima de aproximadamente 706,55 ng mL-1 a aproximadamente 24 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño.

Un método para reducir los síntomas de PTSD en un paciente humano puede comprender, opcionalmente, administrar una formulación de dosificación transmucosa que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, dicha formulación proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 1,0 ng/mL a aproximadamente 30,0 ng/mL de aproximadamente 2 a aproximadamente 5,0 horas después de la administración, y una concentración plasmática mínima de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ng/mL de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria y en donde la composición se administra dentro de las dos horas de sueño.

Un método para reducir los síntomas de espasmo muscular y las afecciones musculoesqueléticas dolorosas agudas, que incluyen dolor local y restricción de movimiento, en un paciente humano puede comprender, opcionalmente, administrar una formulación de dosificación transmucosa que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina o una de sus sales, dicha formulación proporciona una Cmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 1,0 ng/mL a aproximadamente 30,0 ng/mL de aproximadamente 2 a aproximadamente 5,0 horas después de la administración.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1a representa un gráfico lineal de la concentración media plasmática de ciclobenzaprina ± desviación estándar y la concentración media plasmática de norciclobenzaprina ± desviación estándar en 10 sujetos humanos sanos después del tratamiento oral (PO) con comprimidos de liberación inmediata de 5 mg de ciclobenzaprina HCl en condiciones de ayuno.

La Figura 1b muestra un gráfico logarítmico de la concentración media plasmática de ciclobenzaprina ± desviación estándar y la concentración media plasmática de norciclobenzaprina ± desviación estándar en 10 sujetos humanos sanos después del tratamiento PO con comprimidos de liberación inmediata de 5 mg de ciclobenzaprina HCl en condiciones de ayuno.

La Figura 2 representa un gráfico lineal de la concentración media de ciclobenzaprina ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra a lo largo del tiempo. La ciclobenzaprina se administró por vía oral (PO) mediante sonda nasogástrica (NG) dentro del estómago, por vía sublingual o por vía intravenosa (IV).

La Figura 3 representa un gráfico semilogarítmico de la concentración media de ciclobenzaprina ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra a lo largo del tiempo. La ciclobenzaprina se administró por vía oral (PO) mediante sonda NG, por vía sublingual o por vía intravenosa.

La Figura 4 representa los perfiles de tiempo de concentración media de ciclobenzaprina después de la administración IV de ciclobenzaprina HCl ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra, mediante la comparación de la media de los perros tratados con y sin preanestesia con propofol (investigación IV) con la media de los perros de los datos IV en la Figura 2.

La Figura 5 representa los perfiles de tiempo de concentración media de ciclobenzaprina después de la administración sublingual de la solución de ciclobenzaprina HCl ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra, mediante la comparación de la media de los perros tratados con y sin preanestesia con propofol (Investigación sublingual) con la media de los perros de los datos sublingual en la Figura 2.

La Figura 6 representa un gráfico lineal de la concentración media de ciclobenzaprina ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra a lo largo del tiempo. La ciclobenzaprina se administró por vía sublingual en comprimidos que contenían o que carecían del agente basificante K2HPO4.

La Figura 7 representa un gráfico logarítmico de la concentración media de ciclobenzaprina ± desviación estándar en plasma de perro beagle hembra a lo largo del tiempo. La ciclobenzaprina se administró por vía sublingual en comprimidos con y sin el agente basificante, K2HPO4.

La Figura 8 representa un gráfico que muestra las evaluaciones diarias realizadas en el transcurso de un estudio de administración de ciclobenzaprina HCl a seres humanos.

La Figura 9 representa un gráfico que muestra las evaluaciones por hora realizadas durante un estudio de comprimidos de liberación inmediata de 5 mg de ciclobenzaprina HCl después de la administración PO a humanos.

La Figura 10 representa un gráfico que muestra los perfiles de concentración plasmática en el tiempo de ciclobenzaprina de 0 a 1 h después de la administración de dosis sublingual (SL, Sujeto 7 solamente), oral (PO, media del grupo) e intravenosa (IV, media del grupo) de ciclobenzaprina.

La Figura 11 representa un gráfico que muestra los perfiles de concentración plasmática en el tiempo de ciclobenzaprina de 0 a 24 horas después de la administración de dosis sublingual (Sujeto 7 solamente), oral (media del grupo) e intravenosa (media del grupo) de ciclobenzaprina.

La Figura 12 representa un gráfico que muestra los perfiles de concentración plasmática media en el tiempo de ciclobenzaprina de 0 a 24 horas después de la administración de ciclobenzaprina sublingual a pH 7,1 (media para todos los sujetos excepto los Sujetos 7 y 10), pH 3,5 (media para todos los sujetos excepto el Sujeto 4), y ciclobenzaprina oral (media del grupo).

La Figura 13 representa un gráfico que muestra los perfiles de concentración plasmática en el tiempo de norciclobenzaprina de 0 a 24 horas después de la administración de dosis sublingual (Sujeto 7 solamente), oral (media del grupo) e intravenosa (media del grupo) de ciclobenzaprina.

La Figura 14 representa un gráfico que muestra la concentración plasmática de ciclobenzaprina de 0 a 2 horas después de la administración de 2,4 mg (Figura 14a) y 4,8 mg (Figura 14b) de ciclobenzaprina sublingual y 5 mg de ciclobenzaprina oral.

La Figura 15 representa un gráfico que muestra la concentración plasmática de ciclobenzaprina de 0 a 8 horas después de la administración de 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual y 5 mg de ciclobenzaprina oral.

La Figura 16 representa un gráfico que muestra la concentración plasmática de ciclobenzaprina de 0 a 8 horas después de la administración de 2,4 y 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual.

La Figura 17 representa gráficos que muestran la concentración plasmática de ciclobenzaprina de 0 a 2 horas (Figura 17a) y de 0 a 8 horas (Figura 17b) después de la administración de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual con y sin fosfato.

La Figura 18 representa estudios de unión en equilibrio de ciclobenzaprina (círculos) y norciclobenzaprina (triángulos) en los receptores de serotonina (5-HT ^ia, Figura 18a; 5-HT2A, Figura 18b; 5-HT2B, Figura 18c; 5-HT2C, Figura 18d;), histamina H1 (H1) (Figura 18e), adrenérgico a1A (a1A) (Figura 18f), M1 muscarínico (M1) (Figura 18g) y dopamina D1 (D1) (Figura 18 h) que se expresan en el sistema nervioso central de humanos.

La Figura 19 representa estudios de unión en equilibrio de ciclobenzaprina (círculos) y norciclobenzaprina (triángulos) en los transportadores de norepinefrina (NE), 5-HT y dopamina (D) que se expresan en el sistema nervioso central de humanos.

La Figura 20 representa estudios de transducción de señales dependientes de la proteína G, de ciclobenzaprina (círculos) y norciclobenzaprina (triángulos) en receptores de serotonina (5-HT ^ia, Figura 20a; 5-HT2A, Figura 20b; 5-HT2B, Figura 20c; 5-HT2C, Figura 20d;), histamina H1 (H1) (Figura 20e), adrenérgico a1A (a1A) (Figura 20f), muscarínico M1 (M1) (Figura 20g) y dopamina D1 (D1) (Figura 20h) que se expresan en el sistema nervioso central de humanos.

La Figura 21 muestra estudios de transducción de señales independientes de la proteína G, de ciclobenzaprina (círculos) y norciclobenzaprina (triángulos), en receptores de serotonina (5-HT2A,) (Figura 21 d), histamina H1 (H1) (Figura 21a), adrenérgico a1B(a1A) (Figura 21b), y muscarínico M1 (M1) (Figura 21c), que se expresan en el sistema nervioso central de humanos.

Definiciones

A menos que se defina de cualquier otra manera en la presente descripción, los términos científicos y técnicos usados en esta descripción tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. Generalmente, la nomenclatura usada en relación con, y las técnicas de, farmacología, cultivo de células y tejidos, biología molecular, biología celular y del cáncer, neurobiología, neuroquímica, virología, inmunología, microbiología, genética y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritos en la presente descripción son bien conocido y comúnmente usados en la técnica.

Los métodos y técnicas descritos en la presente descripción se realizan generalmente, a menos que se indique de otra forma, de acuerdo con los métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que se citan y se discuten a lo largo de esta descripción.

Los términos químicos usados en la presente descripción se usan de acuerdo con el uso convencional en la técnica, como se ejemplifica por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).

En caso de conflicto entre la presente descripción y cualquier otra publicación, patente y solicitudes de patente publicada mencionada en esta solicitud, prevalecerá la presente descripción, que incluye sus definiciones específicas.

A lo largo de esta descripción la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un número entero declarado (o componente) o grupo de números enteros (o componentes), pero no la exclusión de cualquier otro número entero (o componentes), o grupo de números enteros (o componentes).

Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera.

El término "que incluye" se usa para expresar "que incluye pero no se limita a". "Incluir" y "que incluye pero no se limita a" se usan indistintamente.

Un "paciente", "sujeto" o "individuo" se usan indistintamente y se refieren a un ser humano o a un animal no humano.

Estos términos incluyen mamíferos, tales como humanos, primates, ganado (que incluye bovinos, porcinos, etcétera), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etcétera) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).

"Tratar" una afección o paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o convenientes, que incluyen los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o convenientes incluyen, pero no se limitan a, alivio o mejoría de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección descrita en la presente descripción.

"Administrar" o la "administración de" una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto puede realizarse mediante el uso de uno de una variedad de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto o un agente pueden administrarse por vía sublingual o intranasal, por inhalación en el pulmón o por vía rectal. La administración también puede realizarse, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o durante uno o más períodos prolongados. En algunos aspectos, la administración incluye tanto la administración directa, que incluye la autoadministración, como la administración indirecta, que incluye el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco, o para que otro le administre el fármaco y/o que proporciona al paciente una receta para un fármaco, le está administrando el fármaco al paciente.

En la presente descripción se describen composiciones y métodos para administrar compuestos para la absorción transmucosa de acuerdo con la invención. Las composiciones y los métodos tienen una serie de ventajas farmacocinéticas sorprendentes en comparación con la administración oral de un compuesto, que resulta predominantemente en la absorción de los compuestos en el estómago, en el intestino delgado y en el colon.

Cada modalidad descrita en la presente descripción puede usarse individualmente o en combinación con cualquier otra modalidad descrita en la presente descripción.

Compuestos

La ciclobenzaprina puede micronizarse opcionalmente. Alternativamente, la ciclobenzaprina no se microniza. La ciclobenzaprina puede estar presente, opcionalmente, en una o más isoformas cristalinas.

Como se usa en la presente descripción, "ciclobenzaprina" incluye ciclobenzaprina y sales farmacéuticamente aceptables de ciclobenzaprina (por ejemplo, ciclobenzaprina HCl). La ciclobenzaprina puede modificarse mediante la adición covalente de lisina o mediante la unión a la albúmina.

Dosis

Una "cantidad con eficacia terapéutica" de un fármaco o agente es una cantidad de un fármaco o agente que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, reducir los síntomas de la fibromialgia o el trastorno de estrés postraumático (PTSD) o tratar el desarrollo de fibromialgia o el trastorno de estrés postraumático (PTSD). El efecto terapéutico completo no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Generalmente, la terapia con ciclobenzaprina puede realizarse indefinidamente para aliviar los síntomas de interés y la frecuencia de la dosificación puede cambiarse según sea necesario. Por lo tanto, una cantidad con eficacia terapéutica puede administrarse en una o más administraciones. La cantidad con eficacia precisa necesaria para un sujeto dependerá, por ejemplo, del tamaño, la salud y la edad del sujeto, la naturaleza y la magnitud del deterioro cognitivo, y de los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración y del modo de administración. El experto puede determinar fácilmente la cantidad con eficacia para una situación dada mediante la experimentación de rutina. Generalmente, una cantidad con eficacia terapéutica de ciclobenzaprina administrada a un sujeto está entre 0,1 mg y 20,0 mg, entre 0,1 mg y 5,0 mg, entre 0,1 mg y 4,0 mg, o entre 0,1 y 3,0 mg, o entre 1 y 50 mg o entre 1 y 75 mg. Por ejemplo, una cantidad con eficacia terapéutica puede ser, opcionalmente, de aproximadamente 0,1 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2.0 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3,0 mg, 3,1 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4,0 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 4,8 mg, 4,9 mg, 5,0 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 9.0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 13,0 mg, 14,0 mg, 15,0 mg, 16,0 mg, 17,0 mg, 18,0 mg, 19,0 mg o 20.0 mg. En otros ejemplos, una cantidad con eficacia terapéutica puede ser, opcionalmente, de aproximadamente 21.0 mg, 22,0 mg, 23,0 mg, 24,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 27,0 mg, 28,0 mg, 28,0 mg, 29,0 mg, 30,0 mg, 31,0 mg, 32.0 mg, 33,0 mg, 34,0 mg, 35,0 mg, 36,0 mg, 37,0 mg, 38,0 mg, 39,0 mg, 40,0 mg, 41,0 mg, 42,0 mg, 43,0 mg, 44.0 mg, 45,0 mg, 46,0 mg, 47,0 mg, 48,0 mg, 49,0 mg o 50,0 mg.

Administración

Los métodos apropiados para administrar una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto dependerán, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto está activo o inactivo en el momento de la administración, si el sujeto experimenta síntomas de una enfermedad o afección en el momento de la administración, la extensión de los síntomas y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad). Un compuesto puede administrarse, opcionalmente, para la absorción transmucosa oral. Las propiedades de absorción de los compuestos descritos en la presente descripción a través de la administración transmucosa oral no pueden predecirse sin experimentación. La idoneidad de los compuestos descritos en la presente descripción para la absorción transmucosa oral es una característica sorprendente. Una composición puede ser, opcionalmente, adecuada para la absorción transmucosa oral. Opcionalmente, puede formularse una composición para la absorción transmucosa oral.

Los métodos de administración de composiciones para la absorción transmucosa se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, una composición puede administrarse para absorción bucal a través de comprimidos bucales, pastillas, polvos bucales y soluciones de pulverización bucal. Una composición para absorción sublingual puede administrarse a través de comprimidos sublinguales, películas sublinguales, líquidos, polvos sublinguales y soluciones de pulverización sublingual.

Las dosis y los regímenes de dosificación pueden determinarse por un experto en la técnica de acuerdo con las necesidades de un sujeto a tratar. El experto puede tomar en consideración factores tales como la edad o el peso del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección que va a tratarse y la respuesta del sujeto al tratamiento. Una composición descrita en la presente descripción puede administrarse, por ejemplo, según sea necesario o diariamente. Una composición descrita en la presente descripción puede administrarse inmediatamente antes de dormir o varias horas antes de dormir. La administración antes de dormir puede ser beneficiosa porque proporciona el efecto terapéutico antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad o afección que va a tratarse. La dosificación puede tener lugar durante períodos de tiempo variables. Por ejemplo, un régimen de dosificación puede durar 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. Un régimen de dosificación tendrá, opcionalmente, una duración de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.

Usos terapéuticos

Los compuestos descritos en la presente descripción pueden emplearse para tratar o prevenir el desarrollo del síndrome de fibromialgia, también conocido como fibrositis (ver, por ejemplo, Moldofsky y otros, J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) y Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). La fibromialgia es un trastorno reumático crónico no inflamatorio. El Colegio Americano de Reumatología (ACR) publicó un criterio de clasificación para la fibromialgia en 1990 (Wolfe, F., y otros, Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Subsecuentemente se ha publicado una modificación de los criterios ACR (Wolfe y otros., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Los criterios de diagnóstico también se han publicados por una red internacional de grupos de trabajo llamados ensayos clínicos "Medidas de Resultado en Reumatología" u OMERACT (Mease P, y otros, J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). La fibromialgia se caracteriza tradicionalmente por rigidez o dolor difuso, dolores musculares, alteraciones del sueño o fatiga. El dolor generalmente es generalizado y generalmente se localiza en "puntos sensibles" específicos, lo que puede provocar dolor generalizado y espasmos musculares cuando se tocan. Otros síntomas incluyen las alteraciones mentales y emocionales tales como falta de concentración e irritabilidad, síntomas neuropsiquiátricos tales como depresión y ansiedad, inflamación de las articulaciones, dolor de cabeza y entumecimiento. La fibromialgia se asocia con sueño no reparador, cansancio, somnolencia, reflujo, obnubilación mental y deterioro cognitivo, que incluye la dificultad para realizar múltiples tareas. La fibromialgia también es a menudo comórbida con trastornos del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para tratar una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente y cualquiera de sus combinaciones.

Algunos médicos adicionalmente clasifican la fibromialgia en dos categorías: fibromialgia primaria o secundaria concomitante. Generalmente, el síndrome de fibromialgia primaria puede considerarse fibromialgia que ocurre en ausencia de otra afección significativa, mientras que la fibromialgia secundaria concomitante puede considerarse fibromialgia que ocurre en presencia de otro trastorno médico significativo, que puede haberse causado o simplemente está asociado con la fibromialgia del paciente. La fibromialgia secundaria o concomitante puede incluir fibromialgia en pacientes con artritis reumatoide clásica o definida, osteoartritis de la rodilla o la mano, síndromes de dolor lumbar, síndromes de dolor cervical, síndromes de dolor por cáncer, trastornos de la articulación temporomandibular, cefalea migrañosa, menopausia, trastorno de estrés postraumático y cistitis intersticial o síndrome de vejiga dolorosa (o sus combinaciones).

Los compuestos descritos en la presente descripción pueden emplearse, además, para tratar o prevenir el desarrollo (ya sea el inicio, la consolidación o la perpetuación) de un síntoma de PTSD después de un evento traumático. Un evento traumático se define como una experiencia personal directa que involucra la muerte real o la amenaza de muerte o lesión grave u otra amenaza a la integridad física de una persona, o presenciar un evento que involucra la muerte, lesión o amenaza a la integridad física de otra persona; o enterarse de muertes inesperadas o violentas, daños graves o amenazas de muerte o lesiones experimentadas por un miembro de la familia u otro asociado cercano. Los eventos traumáticos que se experimentan directamente incluyen, entre otros, combate militar, agresión personal violenta (agresión sexual, ataque físico, robo, atraco), secuestro, toma de rehenes, ataque terrorista, tortura, encarcelamiento como prisionero de guerra o en un campo de concentración, desastres naturales o provocados por el hombre, accidentes automovilísticos graves o ser diagnosticado con una enfermedad potencialmente mortal. Para los niños, los eventos sexualmente traumáticos pueden incluir experiencias sexuales inapropiadas para el desarrollo sin amenazas o violencia o lesiones reales. Los eventos presenciados incluyen, entre otros, observar la lesión grave o la muerte no natural de otra persona debido a un ataque violento, un accidente, una guerra o un desastre, o presenciar inesperadamente un cadáver o partes del cuerpo. Los eventos experimentados por otros de los que se tiene conocimiento pueden incluir, pero no se limitan a, agresión personal violenta, accidente grave o lesiones graves sufridas por un miembro de la familia o un amigo cercano, enterarse de la muerte repentina e inesperada de un miembro de la familia o un amigo cercano, o enterarse de que el hijo de uno tiene una enfermedad potencialmente mortal. El trastorno puede ser especialmente grave o de larga duración cuando el factor estresante es de diseño humano (por ejemplo, tortura o violación). El inicio de un síntoma de PTSD típicamente ocurre inmediatamente después del evento traumático, durante el cual los síntomas de PTSD aparecen y se vuelven cada vez más grave. Una teoría de cómo se desarrolla el PTSD es que hay un tipo de proceso de "aprendizaje" o refuerzo durante el cual los recuerdos del trauma se graban en la mente. A medida que estos recuerdos se vuelven más fijos (un proceso llamado consolidación), los síntomas tales como los recuerdos y las pesadillas aumentan en gravedad y frecuencia. Las intervenciones durante este momento crítico pueden evitar que algunos pacientes desarrollen un PTSD en toda regla. La consolidación de un síntoma de PTSD generalmente ocurre durante las semanas y meses posteriores a un evento traumático. Los recuerdos de una persona de ese evento se consolidan en recuerdos muy vívidos y concretos que se vuelven a experimentar con mayor frecuencia, ya sea como recuerdos o pesadillas. Durante este tiempo, los síntomas de hiperexcitación y el comportamiento de evitación pueden volverse cada vez más graves e incapacitantes. La perpetuación de un síntoma de PTSD ocurre una vez que se consolidan los recuerdos traumáticos, y los síntomas reexperimentados (recuerdos y pesadillas) y los síntomas de hiperexcitación se vuelven persistentes y permanecen en un nivel funcionalmente incapacitante para el paciente.

Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para tratar diferentes fases del desarrollo del PTSD en varios intervalos de tiempo después de un evento traumático. Por ejemplo, el tratamiento de la fase de iniciación del PTSD puede requerir la administración de una composición como se describe en la presente descripción poco después del evento traumático, por ejemplo dentro de la primera semana, dentro de la segunda semana, dentro de la tercera semana o dentro de la cuarta semana o más tarde. Por el contrario, cuando se trata la fase de consolidación del PTSD, el experto puede administrar una composición como se describe en la presente descripción más tarde después del evento traumático y más tarde durante el desarrollo de los síntomas, por ejemplo, dentro del primer mes, dentro del segundo mes, o dentro del tercer mes o después. La fase de perpetuación del PTSD puede tratarse con una composición como la descrita en la presente descripción administrada 3 meses o más después del evento traumático, por ejemplo dentro del tercer mes, dentro del cuarto mes, dentro del quinto mes o más tarde. Como resultado del tratamiento en la fase de inicio, consolidación o perpetuación, los síntomas del PTSD mejorarán o desaparecerán.

Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse para tratar lesiones cerebrales traumáticas (TBI). La TBI se asocia con trastornos del sueño, alteraciones del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse para tratar cualquiera de las afecciones anteriores, en combinación o independientemente del tratamiento de TBI.

Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse para la encefalopatía traumática crónica (CTE). La CTE se asocia con trastornos del sueño, alteraciones del sueño, fatiga, sueño no reparador, ansiedad y depresión. Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse para tratar cualquiera de las afecciones anteriores, en combinación o independientemente del tratamiento de la CTE.

Las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para tratar trastornos del sueño o alteraciones del sueño. Un "trastorno del sueño" puede ser cualquiera de las cuatro categorías principales de disfunción del sueño (DSM-IV, pp. 551-607; ver además, The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). Una categoría, los trastornos primarios del sueño, comprende los trastornos del sueño que no resultan de otro trastorno mental, una sustancia o una afección médica general. Incluyen, sin limitación, insomnio primario, hipersomnia primaria, narcolepsia, trastorno del sueño del ritmo circadiano, trastorno de pesadillas, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo, trastorno del comportamiento del sueño REM, parálisis del sueño, inversión día/noche y otros trastornos relacionados; trastornos del sueño inducidos por sustancias; y trastornos del sueño debido a una afección médica general. Insomnio primario de sueño no reparador se describe en el DSM-IV-TR como un tipo de insomnio primario en donde el problema predominante es despertarse sintiéndose que no ha descansado o no descansado. Una segunda categoría comprende los trastornos del sueño atribuibles a sustancias, que incluye medicamentos y fármacos de abuso. Una tercera categoría comprende las alteraciones del sueño que surgen de los efectos de una afección médica general en el sistema de sueño/vigilia. Una cuarta categoría de trastornos del sueño comprende los que resultan de un trastorno mental identificable, como un trastorno del estado de ánimo o de ansiedad. Una quinta categoría de trastornos del sueño comprende los descritos como sueño no reparador. Una definición de sueño no reparador está en el DSM-IV-TR como un tipo de insomnio primario (A1.3) en donde el problema predominante es despertarse sintiéndose agotado o que no ha descansado. Los síntomas de cada categoría de trastorno del sueño son conocidos en la técnica. Una "alteración del sueño" puede ser un impedimento para un sueño reparador. Tal diagnóstico clínico puede hacerse en base a la sensación de fatiga descrita por el propio paciente al despertar o el informe del paciente sobre la mala calidad del sueño. Tales impedimentos para un sueño de buena calidad pueden describirse como sueño superficial o despertares frecuentes que pueden asociarse con un aumento en la velocidad del Patrón Alternativo Cíclico (CAP) A2 o A3 o en la duración del ciclo o un aumento en el CAP A2 A3 normalizado que se determina mediante Ca p (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) en el sueño no REM (ver, por ejemplo, Moldofsky y otros. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) y Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), contaminación del ritmo alfa en el sueño no REM, o ausencia de ondas delta durante el sueño reparador físico más profundo. Tales "alteraciones del sueño" pueden o no alcanzar el nivel de un "trastorno del sueño" tal como se define en el DSM-IV, aunque pueden compartir uno o más síntomas en común. Los síntomas de las alteraciones del sueño son conocidos en la técnica. Entre los síntomas conocidos se encuentran el aturdimiento o la sensación de aturdimiento, el cansancio, la sensación de agotamiento y tener dificultad para concentrarse durante las horas de vigilia. Entre las afecciones relacionadas con el sueño que pueden tratarse con los métodos y composiciones descritos en la presente descripción se encuentran las disomnias (por ejemplo, trastornos intrínsecos del sueño tales como percepción errónea del estado del sueño, insomnio psicofisiológico, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar central, síndrome de piernas inquietas y trastorno de movimiento periódico de las extremidades; trastornos extrínsecos del sueño tales como trastorno del sueño ambiental, trastorno de ajuste del sueño, trastorno del sueño por fijación de límites, trastorno del sueño dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente del alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas, trastorno del sueño de asociación de inicio, trastorno del sueño hipnótico dependiente, higiene del sueño inadecuada, insomnio por la altura, síndrome de sueño insuficiente, síndrome de alimentación nocturna y síndrome de bebida nocturna, y trastornos del ritmo circadiano del sueño tal como el síndrome del desfase horario, el síndrome de la fase de sueño retrasada, el síndrome de la fase de sueño avanzada, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de sueño vigilia que no dura las 24 horas y patrones irregulares de sueño-vigilia), parasomnias (por ejemplo, trastornos del despertar tales como sonambulismo, despertares confusionales y terrores nocturnos y trastornos de la transición sueño-vigilia tales como trastorno del movimiento rítmico, hablar dormido y comienzos del sueño, y calambres nocturnos en las piernas) y trastornos del sueño asociados con afecciones o trastornos médicos o psiquiátricos.

Agentes basificantes

Las composiciones de la invención incluyen un agente basificante además de un compuesto útil en las composiciones descritas. Como se usa en la presente descripción, un "agente basificante" se refiere a un agente (por ejemplo, una sustancia que aumenta el pH local del líquido cerca de la superficie de una mucosa, que incluye el dihidrógeno fosfato de potasio (fosfato monopotásico, fosfato monobásico de potasio, KH2PO4), hidrógeno fosfato de dipotasio (fosfato de dipotasio, fosfato dibásico de potasio, K2HPO4), fosfato de tripotasio (K3PO4), dihidrógeno fosfato de sodio (fosfato monosodio, fosfato monobásico de sodio, NaH2PO4), hidrógeno fosfato de disodio (fosfato de disodio, fosfato dibásico de sodio, Na2HPO4), fosfato de trisodio (Na3PO4), sales de bicarbonato o carbonato, citrato de dipotasio, citrato de tripotasio, citrato de disodio, citrato de trisodio, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amonio disuelto, las bases conjugadas de algunos ácidos orgánicos (que incluye bicarbonato), y sulfuro) que aumentan el pH de una solución que contiene un compuesto (por ejemplo, ciclobenzaprina HCl) útil en las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción. La solución de interés es la capa de material acuoso que recubre una membrana mucosa. Por lo tanto, el agente basificante es a veces un ingrediente (y excipiente) en un comprimido, y el agente basificante ejerce sus efectos durante el tiempo que el comprimido se dispersa en el material mucoso, mientras que partes de la formulación se disuelven en el material mucoso y durante un período de tiempo después de que el comprimido se disuelve en el material mucoso. Sorprendentemente, la adición de un agente basificante a una composición de la invención mejora las propiedades farmacocinéticas de la composición. Esto se ejemplifica con ciclobenzaprina HCl como un compuesto particular útil en los métodos y composiciones de la invención. Un agente basificante con efectos particulares sobre la ciclobenzaprina HCl es el hidrógeno fosfato dipotásico (K2HPO4). Otro agente basificante con efectos particulares sobre la ciclobenzaprina HCl es el dihidrógeno fosfato de potasio (KH2PO4). Otro agente basificante con efectos particulares sobre la ciclobenzaprina HCl es el hidrógeno fosfato de disodio (Na2HPO4). Otro agente basificante con efectos particulares sobre la ciclobenzaprina HCl es el citrato de tripotasio. Otro agente basificante con efectos particulares sobre la ciclobenzaprina HCl es el citrato de trisodio.

La ciclobenzaprina HCl tiene una constante de disociación ácida (o pKa) para el grupo amino de aproximadamente 8,5 a 25 °C, lo que indica que a pH 8,5, el compuesto está 50 % ionizado o protonado (y 50 % no ionizado o como base libre) (M. L. Cotton, G. R. B. Down, Anal. Profiles Drug Subs. 17, 41-72 (1988)). El pH de una solución acuosa de ciclobenzaprina HCl de 10 g/100 mL (0,32 molar) a 30 g/100 mL (0,96 molar) está entre aproximadamente 3,1 y 3,3, de esta manera proporciona una condición en donde casi toda la ciclobenzaprina está ionizada y es soluble. El experto, con este conocimiento en la mano, buscaría por lo tanto mantener la ciclobenzaprina a un pH bajo, lo que maximiza su solubilidad. Sin embargo, la ciclobenzaprina ionizada puede no tener una absorción óptima por y a través de las superficies mucosas debido a su carga. Este problema se resuelve mediante la combinación de la ciclobenzaprina con un agente basificante. De hecho, hemos descubierto que la combinación de ciclobenzaprina HCl con un agente basificante tal como el hidrógeno fosfato de dipotasio (K2HPO4) o dihidrógeno fosfato de potasio (KH2PO4) mejora las propiedades farmacocinéticas de una composición que comprende ciclobenzaprina para la absorción transmucosa. En experimentos con soluciones orales e intravenosas que contienen ciclobenzaprina y un agente basificante, el pH se ajustó a aproximadamente pH 7,1 a pH 7,4. En experimentos con formulaciones de comprimidos que contienen ciclobenzaprina y un agente basificante, la adición del agente basificante resulta en un pH más alto cuando el comprimido se disuelve en agua. La combinación de ciclobenzaprina con un agente basificante también mejora la captación de ciclobenzaprina por absorción transmucosa. Los efectos de un agente basificante como el K2HPO4 o KH2PO4 sobre las propiedades farmacocinéticas transmucosa de una composición que comprende ciclobenzaprina son notables porque la ciclobenzaprina HCl en una solución de 2,5 mg/mL a 7,4 que contiene K2HPO4 o KH2PO4 parece estar cerca de su punto de saturación donde la ciclobenzaprina se sale de la solución o se vuelve insoluble, presumiblemente porque la concentración de base libre de ciclobenzaprina aumenta con relación a la ciclobenzaprina ionizada. Sin desear limitarse a la teoría, es posible que el agente basificante aumente el pH del microambiente local a la membrana mucosa y lleve más ciclobenzaprina a un estado no ionizado o de base libre en la superficie mucosa, lo que ayuda a impulsar la ciclobenzaprina a través de la mucosa y hacia el torrente sanguíneo, de esta manera se compensa cualquier disminución en la solubilidad de la ciclobenzaprina resultante de la acción del agente basificante en la solución cerca de la membrana mucosa. Sin desear limitarse a la teoría, el agente basificante puede crear un estado de transición que implique la hidratación de la base libre, de manera que la base libre se forme in situ cerca de la superficie mucosa y cruza la membrana mucosa.

Un agente basificante útil en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción puede ser cualquier agente que aumente el pH de una solución que contiene un compuesto útil en los métodos y composiciones descritos. Los agentes basificantes ilustrativos incluyen dihidrógeno fosfato de potasio (fosfato monopotásico, fosfato monobásico de potasio, KH2PO4), hidrógeno fosfato de dipotasio (fosfato de dipotasio, fosfato dibásico de potasio, K2HPO4), fosfato de tripotasio (K3PO4), dihidrógeno fosfato de sodio (fosfato de monosodio, fosfato monobásico de sodio, NaH2PO4), hidrógeno fosfato de disodio (fosfato de disodio, fosfato dibásico de sodio, Na2HPO4), fosfato de trisodio (Na3PO4), carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tampón TRIS, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, citrato de potasio y citrato de sodio. Opcionalmente, una composición descrita en la presente descripción tiene una relación molar de un compuesto (por ejemplo, ciclobenzaprina) a un agente basificante de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 1:6, 1,7, 1,8, 1,9 o 2,0. Por ejemplo, la relación de ciclobenzaprina HCl (2,4 mg, MW 275,387) a K2HPO4 (1,05 mg, MW 174,2) puede ser opcionalmente 0,69.

Metabolismo de ciclobenzaprina y amitriptilina

La ciclobenzaprina se distribuye rápidamente fuera de la vasculatura después de la administración de un bolo intravenoso (IV) en humanos (Hucker y otros, J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977), Hucker y otros, Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Till y otros, Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616 (2000), y Winchell y otros, J Clin Pharmacol 42:61-69 (2002)). La cantidad de ciclobenzaprina en el plasma dentro de los 3 a 30 minutos fue menor que 5 % de la concentración inicial teórica (Cinit) de cada dosis infundida y un punto de tiempo de 3 minutos resultó en una Cint relativamente más alta. En conjunto, esta información muestra que la ciclobenzaprina se separa rápidamente del plasma. Dado que más del 95 % de la ciclobenzaprina inyectada se elimina del plasma antes del primer punto de tiempo de cualquiera de los cuatro estudios enumerados anteriormente, estos no brindan información sobre la semivida de la primera fase de la ciclobenzaprina IV que se distribuye fuera del plasma, más allá de establecer que un límite superior para la semivida de la primera fase es claramente menor que 3-5 minutos.

Ni la ciclobenzaprina ni la amitriptilina son un tratamiento eficaz a largo plazo para la fibromialgia en ninguna formulación que se haya evaluado, por ejemplo, las formulaciones actualmente disponibles no fueron eficaces después de seis meses de tratamiento (Carette, S. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):32-40). La ciclobenzaprina no es un tratamiento eficaz para la fibromialgia en un estudio de doce semanas (Bennett y otros, Arthritis Rheum. 31: 1535-1542 (1988)). En general, la ciclobenzaprina no se recomienda para uso a largo plazo. Tenemos como hipótesis que los efectos secundarios de fatiga, somnolencia y aturdimiento han superado los efectos del tratamiento con ciclobenzaprina o amitriptilina, pero no se conocía cómo acortar la semivida plasmática de ciclobenzaprina o amitriptilina. Además, hemos demostrado por primera vez que la ineficacia de la ciclobenzaprina puede deberse al metabolismo hepático de la ciclobenzaprina. Mientras que se conocía que la amitriptilina se metabolizaba a nortriptilina y se ha informado el retraso de la semivida plasmática de la nortriptilina (Bhatt, Biomed Chromatogr 24(11):1247-54 (2010)), no se comprendía la manera en que la acumulación de nortriptilina puede disminuir la eficacia de la amitriptilina a la hora de dormir como un tratamiento crónico.

La ciclobenzaprina se metaboliza extensamente y en humanos, se excreta predominantemente por vía renal como el N+-glucurónido conjugado. La glucuronidación de un grupo de amina terciaria alifática en una molécula resulta en un metabolito de glucurónido unido a amonio cuaternario (es decir, N+-glucurónido) (Hucker y otros, Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Hawes, Drug Metab Dispos 26:830-837 (1998)). La amitriptilina se ha estudiado con más detalle y más recientemente que la ciclobenzaprina y se descubrió que la enzima UDP-glucuronil-transferasa (UGT) UGT2B10 es el componente de alta afinidad (Zhou y otros, Drug Metab Dispos 38:863-870 (2010)), mientras que UGT1A4 es la enzima de baja afinidad para la glucuronidación en microsomas hepáticos humanos (HLM) (Breyer-Pfaff y otros, Drug Metab Dispos 25:340-345 (1997), Nakajima y otros, Drug Metab Dispos 30:636-642 (2002)). Es probable que la ciclobenzaprina se metabolice de manera similar a ciclobenzaprina-N+-glucurónido por UGT2B10 y en menor medida, por UGT1A4.

La ciclobenzaprina también es N-desmetilada a 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina (norciclobenzaprina), predominantemente por las enzimas hepáticas P450 3A4 y 1A2 (Wong y otros, J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)). La amitriptilina, de manera similar está sujeta a la N-desmetilación mediada por P450 a nortriptilina. La nortriptilina representa un porcentaje significativo del contenido plasmático de amitriptilina más nortriptilina en sujetos que ingieren amitriptilina ya sea como dosis única o de forma crónica, mientras que la norciclobenzaprina no se había medido previamente en plasma humano excepto en casos de sobredosis (Hucker y otros, Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Wong y otros., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)).

Previamente, se habían realizado y publicado varios estudios que mostraban la unión de ciclobenzaprina, amitriptilina y nortriptilina a diversos receptores en el sistema nervioso central y en tejidos periféricos. Realizamos un análisis sistemático de las afinidades de unión de estas moléculas (ciclobenzaprina, amitriptilina y nortriptilina) y de la norciclobenzaprina (que nunca antes se había estudiado, para nuestro conocimiento) y determinamos la Ki de estas moléculas en una variedad de receptores. La unión de ciclobenzaprina, norciclobenzaprina, amitriptilina y nortriptilina a los receptores se estudió mediante métodos descritos en: receptores adrenérgico alfa-2A (Langin y otros, Eur J Pharmacol 167: 95-104 (1989), -2B y -2C (Devedjian y otros, Eur J Pharmacol 252: 43-49 (1994)), receptor de histamina H1 (Smit y otros, Brit. J. Pharmacol 117: 1071-1080 (1996)), los receptores muscarínicos M1 y M2 (Dorje y otros, J Pharmacol Exp Ther 256: 727-733 (1991)) y los receptores 5-HT1A (Mulheron y otros, J Biol Chem 269: 12954-12962 (1994)), 5-HT2A (Bonhaus y otros, Brit J Pharmacol 115: 622-628 (1995)) y 5-HT2C (Stam y otros, Eur J Pharmacol 269: 339-348 (1994)). Las constantes de unión Ki se enumeran en la Tabla 1, más abajo. In vitro, la ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina exhibieron unión de alta afinidad (Ki) a los receptores: 5HT2a (5,2 y 13 nM) y 5HT2c (5,2 y 43 nM, respectivamente), alfa-adrenérgico alfa-lA (5,6 y 34 nM), alfa-2B (Ki = 21 y 150 nM) y alfa-2C (Ki = 21 y 48 nM); H1 (1,3 nM y 5,6 nM); y M1 (7,9 nM y 30 nM). Al igual que la ciclobenzaprina, la norciclobenzaprina es un antagonista funcional de 5HT2a (IC50 = 92 nM) por movilización de Ca+. La ciclobenzaprina también es un antagonista de 5HT2b (IC50 = 100 nM). La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina son antagonistas funcionales de 5HT2c (IC50 = 0,44 pM y 1,22 pM) y en alfa-2A (IC50 = 4,3 pM y 6,4 pM). Por el contrario, tanto la ciclobenzaprina como la norciclobenzaprina son agonistas funcionales de 5HT1a (EC50 = 5,3 pM y 3,2 pM). La actividad antagonista de la ciclobenzaprina en 5HT2b es consistente con la falta de cualquier asociación con la patología de las válvulas cardíacas. Se conoce que los antagonistas de 5HT2a y H-1 tienen efectos sobre el sueño y en el mantenimiento del sueño. Los antagonistas adrenérgicos pueden tener efectos sobre la disfunción autonómica.

Sin desear limitarse a la teoría, planteamos la hipótesis de que la actividad principal de la ciclobenzaprina que se relaciona con los efectos sobre la fibromialgia, el PTSD, el TBI y las alteraciones del sueño es la unión a 5-HT2a. Se midieron la ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina en plasma durante 168 horas en diez sujetos sanos en ayunas que recibieron 5 mg de ciclobenzaprina HCL de liberación inmediata por vía oral (PO). La biodisponibilidad oral de ciclobenzaprina fue similar a los resultados publicados (Cmáx= 4,12 ng mL-1, tmáx = 3,5 h, AUC0-~= 103,1 ng h mL'1), pero la norciclobenzaprina en plasma fue inesperadamente alta y persistente (Cmáx = 1,27 ng mL’1, tmáx= 24,0 horas, AUC0-~= 169,5 ng h mL‘1). Hemos calculado por primera vez la semivida de norciclobenzaprina en plasma humano después de la ingestión oral de un comprimido de liberación inmediata de 5 mg de ciclobenzaprina HCl (72,8 horas), que es significativamente más larga que la semivida de ciclobenzaprina (31,0 horas) en el mismo estudio.

Sin desear limitarse a la teoría, planteamos la hipótesis de que la acumulación de norciclobenzaprina interfiere con la eficacia del tratamiento con ciclobenzaprina durante períodos de tiempo prolongados a la hora de dormir o el uso una vez al día en los que el objetivo de la terapia es que los niveles de ciclobenzaprina cambien dinámicamente sobre el transcurso del día. La acumulación de norciclobenzaprina biológicamente activa puede afectar las respuestas a la terapia con ciclobenzaprina en un régimen de dosificación crónico a la hora de dormir. Sin desear limitarse a la teoría, planteamos la hipótesis de que la ocupación crónica de 5-HT2A y otros receptores conduce a la adaptación mediante una variedad de mecanismos que controlan la plasticidad de la señalización neuronal y la capacidad de respuesta. Encontramos que la norciclobenzaprina tiene 13,2 nM Ki para 5-HT2a y la ciclobenzaprina tiene 5,1 nM Ki para 5HT2A, lo que indica que la norciclobenzaprina compite con la unión de la ciclobenzaprina a 5-HT2A. De manera similar, la nortriptilina tiene 16 nM Ki para 5-HT2A, y la amitriptilina tiene 2,5 nM Ki para 5-HT2A, lo que indica que la nortriptilina compite con la unión de la amitriptilina a 5-HT2A. Aunque la ciclobenzaprina y la amitriptilina son aglutinantes más ávidos de 5-HT2A que la norciclobenzaprina y la nortriptilina, las concentraciones de norciclobenzaprina y nortriptilina se vuelven significativas debido a su semivida y acumulación más prolongadas, particularmente con dosificaciones repetidas en un programa de dosificación diaria. Al administrar ciclobenzaprina o amitriptilina para absorción transmucosa, la ciclobenzaprina o la amitriptilina evitan el metabolismo de primer paso en el hígado, de esta manera se reduce o se elimina la formación de norciclobenzaprina o nortriptilina, respectivamente, mediante el metabolismo de p450 en el intestino y en el hígado. Por lo tanto, la ciclobenzaprina y la amitriptilina pueden administrarse de manera eficaz durante regímenes de tratamiento más largos de lo que es posible en la actualidad sin acumulación del metabolito desmetilado. Sin desear limitarse a la teoría, planteamos la hipótesis de que las semividas prolongadas de la norciclobenzaprina y la notriptilina se deben a la inestabilidad de la norciclobenzaprina-N+-glucurónido y la notriptilina (que hemos observado al intentar sintetizar la norciclobenzaprina-N+-glucurónido) y posiblemente a la incapacidad de las enzimas humanas, que incluye UDP-glucuronil-transferasa (UGT) UGT2B10 y UGT1A4 para formar los metabolitos N+-glucurónido que pueden excretarse a través del riñón. Debido a que la norciclobenzaprina no se había medido en plasma de animales después de la administración de dosis terapéuticas y no se conocía previamente la semivida larga de la norciclobenzaprina, y debido a que no se conocía que la norciclobenzaprina se uniera a 5-HT2A o a otros receptores en el SNC y tejidos periféricos, el beneficio de la dosificación transmucosa al disminuir la norciclobenzaprina y aumentar el potencial terapéutico de la ciclobenzaprina fueron sorprendentes y novedosos. Por el contrario, se conocía la larga semivida de la nortriptilina después de la ingestión de amitriptilina o nortriptilina y se cree que la larga semivida de la nortriptilina en el plasma y en el sitio de acción es una ventaja en el tratamiento de la depresión y del trastorno depresivo principal.

Tabla 1: Afinidades de unión de ciclobenzaprina, norciclobenzaprina, amitriptilina y nortriptilina para varios receptores

Ki (nM)

Alfa2A Alfa2B Alfa2C H1 M1 M2 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C Ciclo 360 21 25 1,3 7,9 250 1100 5,2 43 Norciclo 1800 150 48 5,6 30 76 76 13 43 Amitrip 250 3,6 14 0,6 4,3 61 220 2,5 28 Nortrip 1000 23 15 2,8 24 140 100 16 16 Alfa1A Alfa1B D1 D2S D3 D4,4 D5 5-HT5A 5-HT6 5-HT7 Ciclo 5,6 9,1 12 120 34 180 60 730 480 67 Norciclo 34 11 57 410 98 250 280 1600 1400 140

Propiedades farmacocinéticas

La absorción transmucosa de un compuesto útil en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción tiene una serie de efectos beneficiosos sobre las propiedades farmacocinéticas del compuesto además del beneficio de evitar la producción de norciclobenzaprina. La administración transmucosa permite que un compuesto descrito en la presente descripción se absorba más rápidamente que si se administrara por vía oral, lo que resulta en un tiempo más corto para alcanzar concentraciones terapéuticas de ciclobenzaprina en el plasma. Opcionalmente, las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar concentraciones terapéuticas de ciclobenzaprina en el plasma a menos de 3,3 horas, menos de 3 horas, menos de 2,5 horas, menos de 2 horas, menos de 1 hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos o menos de 20 minutos. Las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar, opcionalmente, concentraciones aumentadas de ciclobenzaprina en el plasma, en relación con las dosis orales, en un tiempo menor o igual a 3,3 horas, menor o igual a 3 horas, menor o igual a 2,5 horas, menor o igual a 2 horas, menor o igual a 1 hora, menor o igual a 45 minutos, menor o igual a 30 minutos o menor o igual a 20 minutos. Opcionalmente, las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar un AUC aumentada de ciclobenzaprina en el plasma, en relación con las dosis orales, en tiempos de 0 a 3,3 horas, de 0 a 3 horas, de 0 a 2,5 horas, de 0 a 2 horas, de 0 a 1 hora, de 0 a 45 minutos, 0 a 30 minutos o 0 a 20 minutos. Opcionalmente, las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar concentraciones aumentadas, normalizadas por la dosis (dnC*), de ciclobenzaprina en plasma, con relación a las dosis orales, en tiempo menor o igual a 3,3 horas, menor o igual a 3 horas, menor o igual a 2,5 horas, menor o igual a 2 horas, menor o igual a 1 hora, menor o igual a 45 minutos, menor o igual a 30 minutos o menor o igual a 20 minutos. Opcionalmente, las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar unas AUC aumentadas, normalizadas por la dosis (dnAUC*), de ciclobenzaprina en plasma, con relación a las dosis orales, en tiempos de 0 a 3,3 horas, de 0 a 3 horas, de 0 a 2,5 horas, de 0 a 2 horas, de 0 a 1 hora, de 0 a 45 minutos, de 0 a 30 minutos o de 0 a 20 minutos. El suministro transmucosa permite que un compuesto descrito en la presente descripción se absorba más rápidamente que si se administra por vía oral, lo que resulta en un tiempo más corto hasta la concentración máxima, o tmáx. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar un tmáx de ciclobenzaprina menor que 5 horas, menor que 4 horas, menor que 3,5 horas, menor que 3 horas, menor que 2,5 horas, menor que 2 horas, menor que 1,5 horas, menor que 1 hora, menor que 45 minutos, menor que 30 minutos, menor que 15 minutos, menor que 10 minutos o menor que 5 minutos. Las composiciones descritas en la presente descripción pueden proporcionar un tmáx de ciclobenzaprina de aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1,5 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 10 minutos o aproximadamente 5 minutos.

La absorción transmucosa también produce concentraciones plasmáticas más altas de un compuesto en comparación con la administración oral. Una concentración plasmática puede ser una concentración plasmática individual o una concentración plasmática media cuando se observan varios individuos. Las concentraciones plasmáticas más altas producidas por la absorción transmucosa pueden determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra o mediante el cálculo de la relación entre la concentración plasmática y la dosis administrada, que es la concentración plasmática normalizada por la dosis (C) o dnC*, medida en mL-1. La dnC* se calcula determinando la relación entre el nivel plasmático y la dosis administrada. Por ejemplo, si se administran 2,4 mg de ciclobenzaprina y el nivel plasmático es de 2,4 ng/mL a las 3 horas, la dnC* a las 3 horas es

((2,4 ng/mL)/(2,4 mg)) = 1,0 * 10-6mL-1. La dnC* puede medirse en puntos de tiempo fijos o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, el punto de tiempo correspondiente a la Cmáx. La concentración de dosis normalizada de ciclobenzaprina dnC* de ciclobenzaprina en plasma después de la ingestión de 5 mg de ciclobenzaprina de liberación inmediata fue: a los 20 min fue 0,00; a los 30 min fue 1,95 * 10-9 mL-1; a los 45 min fue 19,31 * 10-9 mL-1; a la 1 hora fue 50,00 * 10-9 mL-1; a las 2 horas fue 378,65 * 10-9 mL-1; a las 2,5 horas (150 min) fue 510,94 * 10-9 mL-1;

a las 3 horas fue 625,29 * 10-9 mL-1 * 10-9 mL-1; a las 3,3 horas (200 min) fue 698,49 * 10-9 mL-1; a las 3,67 horas

(220 min) fue 818,31 * 10-9 mL-1; a las 4 horas fue 848,33 * 10-9 mL-1; a las 4,33 horas (260 min) fue 968,09 * 10-9 mL-1; a las 4,67 horas (280 min) fue 933,95 * 10-9 mL-1; a las 5 horas fue 932,86 * 10-9 mL-1; a las 5,5 horas

(330 min) fue 920,94 * 10-9 mL-1; a las 6 horas fue 953,40 * 10-9 mL-1; a las 8 horas fue 801,23 * 10-9 mL-1; a las 12 horas fue 516,73 * 10-9 mL-1; a las 16 horas fue 347,39 * 10-9 mL-1; a las 24 horas fue 320,44 * 10-9 mL-1; a las 36 horas fue 233,66 * 10-9 mL-1; a las 48 horas fue 199,41 * 10-9 mL-1; y a las 72 horas fue 136,80. La concentración normalizada por la dosis de ciclobenzaprina dnC*, de ciclobenzaprina en plasma después de la ingestión de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual con fosfato fue: a los 20 min fue 157,60 * 10-9mL-1; a los 30 min fue 301,60 * 10-9mL-1;

a los 45 min fue 432,58x 10-9 mL-1; a la 1 hora fue 598,85x 10-9 mL-1; a las 2 horas fue 683,58x 10-9 mL-1; a las 2,5 horas (150 min) fue 727,67x 10-9 mL-1; a las 3 horas fue 840,33x 10-9 mL-1 * 10-9 mL-1; a las 3,3 horas (200 min) fue

923,58 * 10-9 mL-1; a las 3,67 horas (220 min) fue 952,71x 10-9 mL-1; a las 4 horas fue 1012,35x 10-9 mL-1; a las 4,33 horas (260 min) fue 1030,10* 10-9 mL-1; a las 4,67 horas (280 min) fue 1038,58x 10-9 mL-1; a las 5 horas fue 990,90x

10-9 mL-1; a las 5,5 horas (330 min) fue 1046,42x 10-9 mL-1; a las 6 horas fue 911,07x 10-9 mL-1; a las 8 horas fue 696,33x 10-9 mL-1; a las 12 horas fue 504,90x 10-9 mL-1; a las 16 horas fue 354,04x 10-9 mL-1; a las 24 horas fue 294,40x 10-9 mL-1; a las 36 horas fue 184,19* 10-9 mL-1; a las 48 horas fue 143,37x 10-9 mL-1; y a las 72 horas fue

88,23. Por ejemplo, la dnC* puede medirse 5 minutos después de la administración, 10 minutos después de la administración, 15 minutos después de la administración, 20 minutos después de la administración, 30 minutos después de la administración, 45 minutos después de la administración, 1 hora después de la administración, 2 horas después de la administración, 3 horas después de la administración, 4 horas después de la administrac horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administrac horas después de la administración, 9 horas después de la administración, 10 horas después de la administración,

11 horas después de la administración o 12 horas después de la administración. Por ejemplo, un valor de dnC* puede ser aproximadamente, o mayor que aproximadamente, 8,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 0,001 ± 25% * 10-6 mL-1, 0,01

± 25% * 10-6 mL-1, 0,05 ± 25 % * 10-6 mL-1, 0,1 ± 25 % * 10-6 mL-1, 0,5 ± 25 % * 10-6 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1,

5.0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 10,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 50,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, o 100,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 125,0 ± 25 % *

10-6 mL-1, 150,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 175,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 200,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 300,0 ± 25 % * 10-6 mL-1,

400.0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 500,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, 600,0 ± 25 % * 10-6 mL-1 o 700,0 ± 25 % * 10-6 mL-1. Por ejemplo, un valor de la dnC* puede ser aproximadamente, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-9 mL-1 10 minutos después de la administración, mayor o igual a 125 ± 25 % * 10-9 mL-1 15 minutos después de la administración, mayor o igual a 150 ± 25 % * 10-9 mL-120 minutos después de la administración, mayor o igual a 300 ± 25 % * 10-9 mL-130 minutos después de la administración, mayor o igual a 450 ± 25 % * 10-9 mL-145 minutos después de la administración, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-9 mL-11 hora después de la administración, mayor o igual a 700 ±

25 % * 10-9 mL-12 horas después de la administración, mayor o igual a 750 ± 25 % * 10-9 mL-12,5 horas después de la administración, mayor o igual a 850 ± 25 % * 10-9 mL-13 horas después de la administración, mayor o igual a 900

± 25 % * 10-9 mL-13,3 horas después de la administración, mayor o igual a 950 ± 25 % * 10-9 mL-13,7 horas después de la administración, mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-14 horas después de la administración, mayor o igual a 1050 ± 25 % * 10-9 mL-14,33 horas después de la administración mayor o igual a 1050 ± 25 % * 10-9 mL-1

4,67 horas después de la administración, menor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-1 5 horas después de la administración, menor o igual a 1000 ± 25 % * 10-9 mL-15,5 horas después de la administración, menor o igual a 900

± 25 % * 10-9 mL-16 horas después de la administración, menor o igual a 700 ± 25 % * 10-9 mL-18 horas después de la administración, menor o igual a 650 ± 25 % * 10-9 mL-110 horas después de la administración, menor o igual a

500 ± 25 % * 10-9 mL-112 horas después de la administración, menor o igual a 400 ± 25 % * 10-9 mL-114 horas después de la administración, menor o igual a 350 ± 25 % * 10-9 mL-116 horas después de la administración, menor o igual a 340 ± 25 % * 10-9 mL-118 horas después de la administración, menor o igual a 320 ± 25 % * 10-9 mL-120 horas después de la administración, menor o igual a 310 ± 25 % * 10-9 mL-122 horas después de la administración, menor o igual a 300 ± 25 % * 10-9 mL-124 horas después de la administración, menor o igual a 180 ± 25 % * 10-9 mL-1 36 horas después de la administración, menor o igual a 140 ± 25 % * 10-9 mL-148 horas después de la administración, o menor o igual a 90 ± 25 % * 10-9 mL-172 horas después de la administración. Opcionalmente, la dnC* puede medirse 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración, 15 horas después de la administración, 16 horas después de la administración, 17 horas después de la administración,

18 horas después de la administración, 19 horas después de la administración, 20 horas después de la administración, 21 horas después de la administración, 22 horas después de la administración, 23 horas después de la administración, 24 horas después de la administración o 36 horas después de la administración. Por ejemplo, un valor de la dnC* puede ser aproximadamente, o menor que aproximadamente, 1,0 ± 25 % * 10-9 mL-1, 1,0 ± 25 % *

10-8 mL-1, 0,7 ± 25 % * 10-7 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 2,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 3,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 4,0 ± 25 % *

10-7 mL-1, 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, o 5,0 ± 25 % * 10-6 mL-1 Opcionalmente, el valor de la dnC* puede relacionarse con la dosificación única. El valor de la dnC* también puede relacionarse con un régimen de dosis múltiples (por ejemplo, administración diaria repetida). Opcionalmente, la concentración plasmática usada para calcular la dnC* puede ajustarse para reflejar una concentración plasmática inicial (por ejemplo, un nivel plasmático inicial debido a la administración diaria repetida). La Cmáx se define como la concentración plasmática máxima de un compuesto descrito en la presente descripción después de la administración. Si un valor de la dnC* se calcula en el punto de tiempo correspondiente a la Cmáx, el valor puede denominarse alternativamente como una Cmáx normalizada por la dosis o dnCmáx*. Opcionalmente, una dnCmáx* es mayor o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 1,5 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 2,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 2,5 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 3,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 3,5 ± 25 % x 10-6 mL-1, mayor o igual a 4,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 4,5 ± 25 % * 10-6 mL-1, mayor o igual a 5,0 ± 25 % * 10-6 mL-1.

La absorción transmucosa también produce concentraciones plasmáticas más altas de un compuesto en comparación con la administración oral. Una concentración plasmática puede ser una concentración plasmática individual o una concentración plasmática media cuando se observan varios individuos. Las concentraciones plasmáticas más altas producidas por la absorción transmucosa pueden determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra o mediante el cálculo de la relación de la concentración plasmática* producto de la masa corporal y la dosis administrada, que es la concentración plasmática normalizada por dosis y la masa corporal (C) o dbmnC*, medida en kg mL-1. La dbmnC* se calcula determinando la relación del nivel plasmático multiplicado por el producto de masa corporal y la dosis administrada. Por ejemplo, si se administran 2,4 mg de ciclobenzaprina a un animal de 70 kg y el nivel plasmático es de 4,8 ng/mL a los 15 minutos, la dbmnC* a los 15 minutos es ((4,8 ng/mL) * (70 kg)/(2,4 mg)) = dbmnC(0,25 h)* = 140,0 * 10-6 kg mL-1. La dbmnC* puede medirse en puntos de tiempo fijos o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, el punto de tiempo correspondiente a Cmáx. Por ejemplo, la dbmnC* puede medirse 5 minutos después de la administración, 10 minutos después de la administración, 15 minutos después de la administración, 30 minutos después de la administración, 45 minutos después de la administración, 1 hora después de la administración, 2 horas después de la administración, 3 horas después de la administración, 4 horas después de la administración, 5 horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administración, 8 horas después de la administración, 9 horas después de la administración, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración o 12 horas después de la administración. Por ejemplo, un valor de dbmnC* puede ser aproximadamente, o mayor que aproximadamente, 80,0 ± 25 % * 10-7 kg mL-1, 0,01 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, 0,1 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 0,5 ± 25 % x

10-6 kg mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 5,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 10,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 50,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 100,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 500,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, o 1000,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 1250,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 1500,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 1750,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 2000,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 3000,0 ± 25 % *

10-6 kg mL-1, 4000,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 5000,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, 6000,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1o 7000,0 ±

25 % * 10-6 kg mL-1. Opcionalmente, la dbmnC* puede medirse 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración, 15 horas después de la administración, 16 horas después de la administración,

17 horas después de la administración, 18 horas después de la administración, 19 horas después de la administración, 20 horas después de la administración, 21 horas después de la administración, 22 horas después de la administración, 23 horas después de la administración, 24 horas después de la administración o 36 horas después de la administración. Por ejemplo, un valor de dbmnC* puede ser aproximadamente, o menor que aproximadamente,

1.0 ± 25 % * 10-9 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-8 mL-1, 0,7 ± 25 % * 10-7 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 2,0 ± 25 % * 10-7 mL-1,

3.0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 4,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 5,0 ± 25 % * 10-7 mL-1, 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1 o 5,0 ± 25 % * 10-6 mL-1. Opcionalmente, el valor de dbmnC* puede relacionarse con la dosificación única. El valor de dbmnC* también puede relacionarse con un régimen de dosis múltiples (por ejemplo, administración diaria repetida). Opcionalmente, la concentración plasmática usada para calcular la dbmnC* puede ajustarse para reflejar una concentración plasmática inicial (por ejemplo, un nivel plasmático inicial debido a la administración diaria repetida). La Cmáx se define como la concentración plasmática máxima de un compuesto descrito en la presente descripción después de la administración. Si un valor de la dbmnC* se calcula en el punto de tiempo correspondiente a la Cmáx, el valor puede denominarse alternativamente como una Cmáx normalizada por la dosis y la masa corporal o dbmnCmáx*.

Opcionalmente, una dbmnCmáx* es mayor o igual a 10,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 15 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 20 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 25 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 30 ± 25 %

* 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 35 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a

45 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 50 ± 25% * 10-6 kg mL-1. Una dbmnCmáx* puede, opcionalmente, ser mayor o igual a 100,0 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 150 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 200 ± 25 %

* 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 250 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 300 ± 25 % * 10-6 mL-1, ser mayor o igual a 350 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 400 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 450 ± 25 % *

10-6 kg mL-1, ser mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg mL-1.

Como se describió anteriormente, la Cmáx se define como la concentración plasmática máxima de un compuesto descrito en la presente descripción después de la administración. Mediante la administración de una composición como se describe en la presente descripción para la absorción transmucosa, es posible obtener valores de Cmáx más alta que si la composición se administrara por vía oral. Opcionalmente, una composición proporciona una Cmáx de un compuesto mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 11 ng/mL, mayor o igual a 12 ng/mL, mayor o igual a 13 ng/mL, mayor o igual a 14 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 16 ng/mL, mayor o igual a 17 ng/mL, mayor o igual a 18 ng/mL, mayor o igual a 19 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 21 ng/mL, mayor o igual a 22 ng/mL, mayor o igual a 23 ng/mL, mayor o igual a 24 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL, mayor o igual a 26 ng/mL, mayor o igual a 27 ng/mL, mayor o igual a 28 ng/mL, mayor o igual a 29 ng/mL, mayor o igual a 30 ng/mL, mayor o igual a 31 ng/mL, mayor o igual a 32 ng/mL, mayor o igual a 33 ng/mL, mayor o igual a 34 ng/mL, mayor o igual a 35 ng/mL, mayor o igual a 36 ng/mL, mayor o igual a 37 ng/mL, mayor o igual a 38 ng/mL, mayor o igual a 39 ng/mL, mayor o igual a 40 ng/mL, mayor o igual a 50 ng/mL, mayor o igual a 60 ng/mL, mayor o igual a 70 ng/mL, mayor o igual a 80 ng/mL, mayor o igual a 90 ng/mL, mayor o igual a 100 ng/mL, mayor o igual a 120 ng/mL, mayor o igual a 140 ng/mL, mayor o igual a 160 ng/mL, mayor o igual a 180 ng/mL o mayor o igual a 200 ng/mL.

Una Cmáx puede medirse después de la administración de una primera dosis o después de la administración de cualquier dosis de una composición descrita en la presente descripción. Sin embargo, debido a que las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para prolongar un régimen terapéutico, es posible que los niveles plasmáticos de un compuesto útil en las composiciones y los métodos no vuelvan a 0 entre dosificaciones (es decir, puede haber un nivel de referencia de un compuesto en circulación). En consecuencia, una composición puede proporcionar una Cmáx que puede compararse con un nivel de referencia del compuesto en lugar de tomarse como un valor numérico absoluto en comparación con una concentración plasmática inicial de 0 ng/mL. Opcionalmente, una composición proporciona una Cmáx de un compuesto mayor o igual a 10 ng/mL, mayor o igual a 11 ng/mL, mayor o igual a 12 ng/mL, mayor o igual a 13 ng/mL, mayor o igual a 14 ng/mL, mayor o igual a 15 ng/mL, mayor o igual a 16 ng/mL, mayor o igual a 17 ng/mL, mayor o igual a 18 ng/mL, mayor o igual a 19 ng/mL, mayor o igual a 20 ng/mL, mayor o igual a 21 ng/mL, mayor o igual a 22 ng/mL, mayor o igual a 23 ng/mL, mayor o igual a 24 ng/mL, mayor o igual a 25 ng/mL, mayor o igual a 26 ng/mL, mayor o igual a 27 ng/mL, mayor o igual a 28 ng/mL, mayor o igual a 29 ng/mL, mayor o igual a 30 ng/mL, mayor o igual a 31 ng/mL, mayor o igual a 32 ng/mL, mayor o igual a 33 ng/mL, mayor o igual a 34 ng/mL, mayor o igual a 35 ng/mL, mayor o igual a 36 ng/mL, mayor o igual a 37 ng/mL, mayor o igual a 38 ng/mL, mayor o igual a 39 ng/mL, mayor o igual a 40 ng/mL, mayor o igual a 50 ng/mL, mayor o igual a 60 ng/mL, mayor o igual a 70 ng/mL, mayor o igual a 80 ng/mL, mayor o igual a 90 ng/mL, mayor o igual a 100 ng/mL, mayor o igual a 120 ng/mL, mayor o igual a 140 ng/mL, mayor o igual a 160 ng/mL, mayor o igual a 180 ng/mL o mayor o igual a 200 ng/mL por encima de un nivel de referencia (por ejemplo, la concentración plasmática) del compuesto como se mide inmediatamente antes de una segunda administración. Como se usa en la presente, "inmediatamente antes de la administración" significa dentro de 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto de administración.

Como resultado del valor más alto de Cmáx alcanzado a través de la administración sublingual, el área bajo la curva (AUC) para la concentración plasmática de un compuesto a lo largo del tiempo también es mayor en comparación con el AUC proporcionado por una administración oral. El AUC puede medirse entre dos puntos de tiempo específicos (por ejemplo, AUC0-8 horas) o durante un período de tiempo extrapolado de 0 a infinito (AUC0-0~h, AUC0-~ o AUCinf). El AUC generalmente se da en unidades de ng h mL-1, de manera que, por ejemplo, en el experimento con sujetos humanos que recibieron comprimidos de ciclobenzaprina de liberación inmediata de 5 mg en la Figura 1, el AUC0-~h se determinó que era 103,1 ± 35,8 ng h mL-1 y el AUC0-168 h fue 92,2 ± 29,9 ng h mL-1. En otro ejemplo, una dosis de un comprimido sublingual de ciclobenzaprina de 2,4 mg con agente basificante de 0 a 0,75 h resultó en un AUC0-0,75 horas de 135,6 ng h mL-1 en un experimento con Beagles. En el mismo experimento, para el comprimido sublingual con agente basificante, el AUC0-~h fue 179,0 ± 50,2 ng h mL-1y el AUC0-10h fue 176,6 ± 49,9 ng h mL-1. En el experimento de Beagle, para el comprimido sublingual de 2,4 mg que carecía del agente basificante, el AUC0-0,75 horas fue de 82,4 ng h mL-1, el AUC0-~h fue 155,4 ± 64,6 ng h mL-1 y el AUC0-10h fue 151,6 ± 64,0 ng h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina i.v. a una dosis promedio de 1,79 mg, el AUC0-~h fue 44,9 ± 4,15 ng h mL-1 y el AUC0-24h fue de 43,5 ± 3,77 ng h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina en solución sublingual a una dosis promedio de 1,79 mg, el AUC0-~h fue 129,1 ± 36,4 ng h ml-1 y el AUC0-24h fue 126,9 ± 37,1 ng h ml-1. Por el contrario, en un ejemplo de la literatura, la administración de comprimidos de liberación inmediata de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 o 10 mg (10 mg en un ser humano de 70 kg equivalente a 0,14 mg/kg en Beagles) a humanos resultó en un AUC0-8 horas de 11,1, 23,0 y 45,9 ng h mL-1, respectivamente y el AUC0-~h de 44,2, 89,5 y 178,2 ng h mL-1, respectivamente (Winchell G.A. y otros, "Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender and hepatic insufficiency", J. Clin. Pharmacol 200242:61). Por ejemplo, con una dosificación de 2,4 mg, el AUC0-20 min es aproximadamente 0,04 ng h mL-1, AUC0-30 min es aproximadamente 0,13 ng h mL-1, AUC0-45min es aproximadamente 0,33 ng h mL-1, AUC0-1h es aproximadamente 0,61 ng h mL-1, AUC0-2 h es aproximadamente 2,10 ng h mL-1, AUC0-2,5 h es aproximadamente 2,95 ng h mL-1, AUC0-3 h es aproximadamente 3,93 ng h mL-1, AUC0-3,3 h es aproximadamente 4,66 ng h mL-1, AUC0-37 h es aproximadamente 5,46 ng h mL-1, AUC0-4h es aproximadamente 6,27 ng h mL-1, AUC0-4,3 h es aproximadamente 7,12 ng h mL-1, AUC0-47 h es aproximadamente 7,99 ng h mL-1, AUC0-0-5 h es aproximadamente 8,81 ng h mL-1, AUC0-5,5 h es aproximadamente 10,06 ng h mL-1, AUC0-6 h es aproximadamente 11,27 ng h mL-1, AUC0-8 h es aproximadamente 15,11 ng h mL-1, AUC0-12 h es aproximadamente 50,30 ng h mL-1, AUC0-inf es aproximadamente 60,97 ng h mL-1. Opcionalmente (con TNX-102 SL 2,8), el AUC0-20 min es aproximadamente 0,04 ng h mL-1, AUC0-30 min es aproximadamente 0,15 ng h mL-1, AUC0-45min es aproximadamente 0,39 ng h mL-1, AUC0-1h es aproximadamente 0,72 ng h mL-1, AUC0-2 h es aproximadamente 2,45 ng h mL-1, AUC0-2,5 h es aproximadamente 3,45 ng h mL-1, AUC0-3 h es aproximadamente 4,59 ng h mL-1, AUC0-3,3 h es aproximadamente 5,44 ng h mL-1, AUC0-3,7 h es aproximadamente 6,37 ng h mL-1, AUC0-4h es aproximadamente 7,32 ng h mL-1, AUCq-4,3 h es aproximadamente 8,30 ng h mL-1, AUCo-4,7 h es aproximadamente 9,32 ng h mL-1, AUC0-0-5 h es aproximadamente 10,27 ng h mL-1, AUC0-5,5 h es aproximadamente 11,74 ng h mL-1, AUC0-6 h es aproximadamente 13,14 ng h mL-1, AUC0-8 h es aproximadamente 17,63 ng h mL-1, AUC0-12 h es aproximadamente 58,68 ng h mL-1, AUC0-Inf es aproximadamente 71,13 ng h mL-1. El AUC también puede compararse con la dosis administrada para generar una relación entre el AUC y la dosis, que a veces se denomina AUC normalizado por la dosis o dnAUc. El dnAUC0-~h normalizado por la dosis para los datos humanos descritos anteriormente y en la Figura 1 es 20,6 10-6 h mL-1. El AUC0-0,75 h normalizado por la dosis (dnAUC0-0,75 h) para los datos de Beagle descritos anteriormente es dnAUC0-0,75 h = 135,6 6 ng h mL-1/2,4 mg = 56,5 * 10-6 h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina IV a una dosis promedio de 1,79 mg, el dnAUC0-~h fue 25,04 * 10-6 h mL-1 y el dnAUC0-24h fue 24,2 * 10-6 h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina sublingual en solución a una dosis promedio de 1,79 mg, el dnAUC0-~h fue 71,95 * 10-6 h mL-1 y el dnAUC0-24h fue 70,72 * 10-6 h mL-1. El AUC0-8 horas normalizado por la dosis (dnAUC0-8 horas) para los datos humanos descritos anteriormente (de Winchell y otros) es 4,4 * 10-6 h mL-1, 4,6 * 10-6 h mL-1 y 4,6 * 10-6 h mL-1 para las dosis de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 y 10 mg, respectivamente. El dnAUC0-~h normalizado por la dosis para los datos humanos descritos anteriormente (de Winchell y otros) es 17,7 * 10-6 h mL-1, 17,9 * 10-6 h mL-1, y 17,8 * 10-6 h mL-1 para las dosis de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 y 10 mg, respectivamente. Opcionalmente, el dnAUC0-20mm es aproximadamente 0,02 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-30 min es aproximadamente 0,05 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-45min es aproximadamente 0,15 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-1h es aproximadamente 0,25 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAuC0-2 h es aproximadamente 0,90 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-2,5 h es aproximadamente 1,2 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-3 h es aproximadamente 1,6 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC3,3 h es aproximadamente 1,8 ± 25 % * 10-6 h mL-1, dnAUC0-3,7 h es aproximadamente 2,3 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-4h es aproximadamente 2,6 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-4,3 h es aproximadamente 3,0 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUc0-4,7 h es aproximadamente 3,3 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-5 h es aproximadamente 3,7 ± 25 % x 10-6 h mL-1, el dnAUC0-5,5 h es aproximadamente 4,2 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-6 h es aproximadamente 4,7 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-8 h es 6,3 ± 25 % * 10-6 h mL-1, el dnAUC0-12 h es aproximadamente 20 ± 25 % * 10-6 h mL-1, y el dnAUC0-~h es aproximadamente 25 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-8 h es mayor o igual a 5 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 6 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 7 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 8 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 9 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 10 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 11 ± 25 % x 10-6 h mL-1, mayor o igual a 12 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 13 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 14 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 15 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 16 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 17 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 18 ± 25 % * 10-6 h mL-1, o mayor o igual a 19 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-8 horas es mayor o igual a 20 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 22 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 24 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 26 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 28 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 30 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-8 horas es mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 70 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 80 ± 25% * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 90 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-8 horas es mayor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 120 ± 25 % x 10-6 h mL-1, mayor o igual a 140 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 200 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente un dnAUC0-10h es mayor o igual a 5 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 6 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 7 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 8 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 9 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 10 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 11 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 12 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 13 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 14 ± 25 % x 10-6 h mL-1, mayor o igual a 15 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 16 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 17 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 18 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 19 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-10h es mayor o igual a 20 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 22 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 24 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 26 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 28 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 30 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-10h es mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 70 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 80 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 90 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-10h es mayor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 120 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 140 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 200 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-12 h es mayor o igual a 20 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 30 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 70 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-12 h es mayor o igual a 80 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 90 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 120 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-24h es mayor o igual a 24 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 25 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 30 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 35 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 70 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 80 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 90 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-24h es mayor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 110 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 120 ± 25 % * 10 6 h mL-1, mayor o igual a 130 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 140 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 150 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-24h es mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 170 ± 25 % x 10-6 h mL-1, mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 190 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 200 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 210 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-24h es mayor o igual a 220 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 240 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 250 ± 25 % x 106 h mL-1, mayor o igual a 260 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 270 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 280 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUCo-~h es mayor o igual a 24 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 25 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 30 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 35 ± 25 % * 10-6 h mL-11 mayor o igual a 40 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 50 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 60 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 70 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 80 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 90 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-~h es mayor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 110 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 120 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 130 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 140 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 150 ± 25 % x 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-~h es mayor o igual a 160 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 170 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 180 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 190 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 200 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 210 ± 25 % * 10-6 h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-~h es mayor o igual a 220 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 240 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 250 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 260 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 270 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 280 ± 25 % * 10-6 h mL-1.

El producto del AUC y la masa corporal también puede compararse con la dosis administrada para generar una relación entre el AUC multiplicado por el producto de la masa corporal y la dosis, que en la presente descripción se denomina como AUC normalizado por la dosis y la masa corporal o dbmnAUC. El dbmnAuC normalizado por la dosis y la masa corporata-~h para los datos humanos descritos anteriormente y en la Figura 1 es aproximadamente, para humanos de 70 kg, 140,6 x 10-6kg h mL-1. El AUC normalizado por la dosis y la masa corporal0-0,75 h (dbmnAUC0-0,75 h) para los datos de Beagle descritos anteriormente (la masa corporal promedio de los Beagles fue de 12,5 kg) es dbmnAUC0-0,75 h = 12,5 kg * 135,6 ng h mL-1/2,4 miligramos = 708 * 10-6kg h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina IV a una dosis promedio de 1,79 mg, el dbmnAUC0-~h fue de 12,5 kg * 25,04 * 10-6 h mL-1 y el dbmnAUC0-24h fue 314 * 10-6 kg h mL-1. En un experimento de Beagle (Figuras 2 y 3) para ciclobenzaprina sublingual en solución a una dosis promedio de 1,79 mg, el dbmnAUC0-~h fue de 12,5 kg x 71,95 * 10-6 h mL-1 y el dbmnAUC0-24h fue 886 * 10-6 kg h mL-1. El dbmnAUC0-8 horas para los datos humanos descritos anteriormente (de Winchell y otros), asumiendo 70 kg de humanos, es de aproximadamente 70 kg x 4,4 ± 25 % * 10 6 h mL-1 = 308 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, 322 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 y 322 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 para las dosis de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 y 10 mg, respectivamente. El dbmnAUC0-~h normalizado por la dosis para los datos humanos descritos anteriormente (de Winchell y otros) es 70 kg * 17,7 ± 25 % * 10-6 h mL-1 = 1239 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, 1253 ± 25% * 10-6 kg h mL-1, y 1246 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 para las dosis de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 y 10 mg, respectivamente. Opcionalmente, el dbmnAUC0-20 min es aproximadamente 1,1 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-30 min es aproximadamente 3,7 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-45min es aproximadamente 9,7 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-1h es aproximadamente 18 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-2 h es aproximadamente 62 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-2,5 h es aproximadamente 86 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-3 h es aproximadamente 115 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC3,3 h es aproximadamente 135 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, dbmnAUC0-3,7 h es aproximadamente 160 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-4h es aproximadamente 180 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-4,3 h es aproximadamente 210 ± 25 % x 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUCo-4,7 h es aproximadamente 230 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-5 h es aproximadamente 260 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-5,5 h es aproximadamente 290 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-6 h es aproximadamente 330 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-8 h es 440 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, el dbmnAUC0-12 h es aproximadamente 1500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 y el dbmnAUC0-inf es aproximadamente 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-8 h es mayor o igual a 350 ± 25 % * 10-6kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-8 h es mayor o igual a 400 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-8 h es mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10 6 kg h mL-1, mayor o igual a 1200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUCo-10h es mayor o igual a 400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-10h es mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-12 h es mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-12 h es mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-24h es mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-24h es mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, mayor o igual a 1100 ± 25 % * 10-6 h mL-1, mayor o igual a 1200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1300 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 1500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-24h es mayor o igual a 1600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2100 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-24h es mayor o igual a 2200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dnAUC0-~h es mayor o igual a 240 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 250 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 300 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 35 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-~h es mayor o igual a 1000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1100 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1300 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 1500 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-~h es mayor o igual a 1600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1700 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 1900 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 2100 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-~h es mayor o igual a 2200 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2400 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 250 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2600 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 2700 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 2800 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-~h es mayor o igual a 5000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 10000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 15000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 20000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 25 000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1 o mayor o igual a 30 000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1. Opcionalmente, un dbmnAUC0-~h es mayor o igual a 35000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 40 000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 45 000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 50000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1, mayor o igual a 55000 ± 25 % * 10-6 h mL-1 o mayor o igual a 60000 ± 25 % * 10-6 kg h mL-1.

Una composición descrita en la presente descripción puede ser una que produzca un efecto bioequivalente a las composiciones descritas en la presente descripción. La bioequivalencia puede determinarse mediante el AUC, Cmáx, tmáx, tiempo medio de absorción, concentración plasmática de metabolitos, tiempo medio de residencia, constantes de velocidad, perfiles de velocidad y Cmáx normalizados con respecto al AUC. Una prueba ilustrativa de bioequivalencia es un intervalo de confianza para Cmáx y/o AUC que es aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 100 %, 101 %, 102 %, 103 %, 104 %, 105 %, 106 %, 107 %, 108 %, 109 %, 110 %, 115 %, 120 % o 125 % de un compuesto dado.

Un método descrito en la presente descripción es uno que puede producir, opcionalmente, un efecto bioequivalente a las composiciones descritas en la presente descripción. La bioequivalencia puede determinarse mediante el AUC, Cmáx, tmáx, tiempo medio de absorción, concentración plasmática de metabolitos, tiempo medio de residencia, constantes de velocidad, perfiles de velocidad y Cmáx normalizados con respecto al AUC. Una prueba ilustrativa de bioequivalencia es un intervalo de confianza para Cmáx y/o AUC que es aproximadamente 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 100 %, 101 %, 102 %, 103 %, 104 %, 105 %, 106 %, 107 %, 108 %, 109 %, 110 %, 115 %, 120 % o 125 % de un compuesto dado.

Los métodos y composiciones descritos en la presente descripción pueden permitir, opcionalmente, que un compuesto administrado que incluye metabolitos biológicamente activos del compuesto se elimine del plasma más rápidamente que si el compuesto se administrara por vía oral. Esto es beneficioso porque la eliminación de un compuesto puede ayudar a reducir los efectos secundarios. Por ejemplo, si un sujeto toma una composición sublingual que comprende ciclobenzaprina antes de irse a dormir, la ciclobenzaprina puede absorberse rápidamente pero metabolizarse y excretarse sustancialmente cuando el sujeto se despierte, minimizando la fatiga, la somnolencia y el aturdimiento que se sienten al despertar. El nivel plasmático de un compuesto puede disminuir, opcionalmente, en al menos un 50 % de la Cmáx 4 horas después de la administración, 5 horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administración, 8 horas después de la administración, 9 horas después de la administración, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración o 15 horas después de la administración. Por ejemplo, un nivel plasmático de un compuesto disminuye en al menos 50 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 55 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 60 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 65 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 70 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 75 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 80 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 85 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 90 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 91 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 92 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 93 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 94 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 95 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 96 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 97 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx, en al menos 98 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx o en al menos 99 % de la Cmáx en 4 horas después del tmáx. Un nivel plasmático de un compuesto puede disminuir, opcionalmente, en al menos 50 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 55 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 60 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 65 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 70 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 75 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 80 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 85 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 90 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 91 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 92 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 93 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 94 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 95 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 96 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 97 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración, en al menos 98 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración o en al menos 99 % de la Cmáx en 8 horas después de la administración. Un nivel plasmático de un compuesto puede disminuir, opcionalmente, en al menos 50 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 55 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 60 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 65 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 70 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 75 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 80 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 85 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 90 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 91 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 92 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 93 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 94 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 95 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 96 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 97 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración, en al menos 98 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración o en al menos 99 % de la Cmáx en 4 horas después de la administración.

Una composición o método descrito en la presente descripción puede producir, opcionalmente, un aumento de la Cmáx y una disminución del tmáx, en combinación con un aumento de la eliminación de ciclobenzaprina. Por ejemplo, una composición o método puede proporcionar una Cmáx de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 ng/mL de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 horas después de la administración, al mismo tiempo que proporciona, además, una concentración plasmática mínima de aproximadamente 1 a aproximadamente de 5 ng/mL de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas después de la administración, en donde la composición se administra durante cuatro días o más de administración diaria. Una composición puede administrarse, opcionalmente, dentro de las dos horas de sueño. Un método puede ser, opcionalmente, para reducir los síntomas de la fibromialgia en un paciente humano.

Los métodos y composiciones descritos en la presente descripción pueden permitir, opcionalmente, que un compuesto se elimine del plasma más rápidamente que si el compuesto se administrara por vía oral. Esto es beneficioso porque la eliminación de un compuesto puede ayudar a reducir la acumulación de ciclobenzaprina del cuerpo cuando se administra en dosis nocturnas y en un programa de dosificación crónico. La concentración mínima o Cmín puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra, puede medirse en puntos de tiempo fijos o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, en puntos de tiempo posteriores al punto de tiempo correspondiente a la Cmáx, por ejemplo 23 horas después de la Cmáx. La Cmín puede medirse después de una dosis única o después de dosificaciones repetidas, múltiples o crónicas, por ejemplo, en dosis diarias. Por ejemplo, la Cmín puede medirse 3 horas después de la administración, 4 horas después de la administración, 5 horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administración, 8 horas después de la administración, 9 horas después de la administración, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración o 12 horas después de la administración. La Cmín puede medirse, opcionalmente, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración, 15 horas después de la administración, 16 horas después de la administración, 17 horas después de la administración, 18 horas después de la administración, 19 horas después de la administración, 20 horas después de la administración, 21 horas después de la administración, 22 horas después de la administración, 23 horas después de la administración, 24 horas después de la administración o 36 horas después de la administración. Una composición puede proporcionar, opcionalmente, una Cmín de un compuesto menor o igual a 10 pg/mL, menor o igual a 11 pg/mL, menor o igual a 12 pg/mL, menor o igual a 13 pg/mL, menor o igual a 14 pg/mL, menor o igual a 15 pg/mL, menor o igual a 16 pg/mL, menor o igual a 17 pg/mL, menor o igual a 18 pg/mL, menor o igual a 19 pg/mL, menor o igual a 20 pg/mL, menor o igual a 21 pg/mL, menor o igual a 22 pg/mL, menor o igual a 23 pg/mL, menor o igual a 24 pg/mL, menor o igual a 25 pg/mL, menor o igual a 26 pg/mL, menor o igual a 27 pg/mL, menor o igual a 28 pg/mL, menor o igual a 29 pg/mL, menor o igual a 30 pg/mL, menor o igual a 31 pg/mL, menor o igual a 32 pg/mL, menor o igual a 33 pg/mL, menor o igual a 34 pg/mL, menor o igual a 35 pg/mL, menor o igual a 36 pg/mL, menor o igual a 37 pg/mL, menor o igual a 38 pg/mL, menor o igual a 39 pg/mL, menor o igual a 40 pg/mL, menor o igual a 50 pg/mL, menor o igual a 60 pg/mL, menor o igual a 70 pg/mL, menor o igual a 80 pg/mL, menor o igual a 90 pg/mL, menor o igual a 100 pg/mL, menor o igual a 120 pg/mL, menor o igual a 140 pg/mL, menor o igual a 160 pg/mL, menor o igual a 180 pg/mL o menor o igual a 200 pg/mL. Una composición puede proporcionar, opcionalmente, una Cmín de un compuesto menor o igual a 100 pg/mL, menor o igual a 110 pg/mL, menor o igual a 120 pg/mL, menor o igual a 130 pg/mL, menor o igual a 140 pg/mL, menor o igual a 150 pg/mL, menor o igual a 160 pg/mL, menor o igual a 170 pg/mL, menor o igual a 180 pg/mL, menor o igual a 190 pg/mL, menor o igual a 200 pg/mL, menor o igual a 210 pg/mL, menor o igual a 220 pg/mL, menor o igual a 230 pg/mL, menor o igual a 240 pg/mL, menor o igual a 250 pg/mL, menor o igual a 260 pg/mL, menor o igual a 270 pg/mL, menor o igual a 280 pg/mL, menor o igual a 290 pg/mL, menor o igual a 300 pg/mL, menor o igual a 310 pg/mL, menor o igual a 320 pg/mL, menor o igual a 330 pg/mL, menor o igual a 340 pg/mL, menor o igual a 350 pg/mL, menor o igual a 360 pg/mL, menor o igual a 370 pg/mL, menor o igual a 380 pg/mL, menor o igual a 390 pg/mL, menor o igual a 400 pg/mL, menor o igual a 500 pg/mL, menor o igual a 600 pg/mL, menor o igual a 700 pg/mL, menor o igual a 800 pg/mL, menor o igual a 900 pg/mL, menor o igual a 1,0 ng/mL, menor o igual a 1,20 ng/mL, menor o igual a 1,40 ng/mL, menor o igual a 1,60 ng/mL, menor o igual a 1,80 ng/mL o menor o igual a 2.00 ng/mL. Una composición puede proporcionar, opcionalmente, una Cmín de un compuesto menor o igual a 3.0 ng/mL, menor o igual a 4,0 ng/mL, menor o igual a 5,0 ng/mL, menor o igual a 6,0 ng/mL, menor o igual a 7.0 ng/mL, menor o igual a 8,0 ng/mL o menor o igual a 10,0 ng/mL. La concentración mínima a las 24 horas o Cmín(24) puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra aproximadamente 24 horas después de la última dosis o inmediatamente antes de la siguiente dosis. La Cmín(24) es significativa como un valor plasmático o mediante el cálculo de la relación de la Cmín(24) y la dosis administrada, que es la concentración plasmática mínima normalizada por la dosis o dnCmín(24)*. La dnCmín(24)* se calcula determinando la relación entre el nivel plasmático y la dosis administrada. Por ejemplo, en un estudio (que se muestra en la Figura 1) en el que se administraron PO 5,0 mg de ciclobenzaprina en un comprimido de liberación inmediata, la Cmín(24) media fue de 1,384 ng/mL a las 24 horas y la dnCmín(24)* fue ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,27680 ng/(mg mL) o 0. 27680 x 10-6mL-1. En otro ejemplo, en un estudio en el que se administraron 2,4 mg de ciclobenzaprina en un comprimido sublingual, la Cmín(24) media fue de 706,55 ng/mL a las 24 horas y la dnCmín(24)* fue ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL) o 0,29440 x 10-6mL-1. Una dnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 1,0 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,9 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,8 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,7 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,6 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,5 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 0,4 ± 25 % x 10-6 mL-1 o menor o igual a 0,3 ± 25 % x 10-6 mL-1. Una dnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 240 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 220 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 200 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 180 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 160 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 140 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 120 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 100 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 80 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 60 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 40 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 20 ± 25 % x 10-9 mL-1 o menor o igual a 10 ± 25 % x 10-9 mL-1. Una dnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 9 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 9 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 7 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 6 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 5 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 4 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 3 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 2 ± 25 % x 10-9 mL-1 o menor o igual a 1 ± 25 % x 10-9 mL-1.

La Cmín normalizada por la dosis y la masa corporal, o la dbmnCmin* se calcula determinando la relación entre el producto del nivel plasmático y la masa corporal y la dosis administrada. La dbmnCmín* a las 24 horas, o dbmnCmín(24)*, puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra aproximadamente 24 horas después de la última dosis o inmediatamente antes de la siguiente dosis en un programa de dosificación diario, tal como un programa de dosificación a la hora de dormir. La dbmnCmín* puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra, puede medirse en puntos de tiempo fijos, por ejemplo 24 horas después de la administración (Cmín(24)*), o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, en puntos de tiempo después del punto de tiempo correspondiente a la Cmáx, por ejemplo 23 horas después de la Cmáx. Por ejemplo, en un estudio (que se muestra en la Figura 1) en el que se administraron PO 5,0 mg de ciclobenzaprina en un comprimido de liberación inmediata, la Cmín(24)* media fue de 1,384 ng/mL a las 24 horas y, suponiendo un ser humano de 70 kg, la dbmnCmín(24)* aproximada fue de 70 kg x ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 19,4 x 10-6kg mL-1. Por ejemplo, en un estudio en el que se administraron 2,4 mg de ciclobenzaprina en un comprimido sublingual, la Cmín(24) media fue de 706,55 ng/mL a las 24 horas y la dnCmín(24)* fue ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL) o 294,40 x 10-9mL-1 y, asumiendo un ser humano de 70 kg, la dbmnCmín(24)* aproximada fue de 70 kg x ((706,55 ng/ml)/(2,4 mg)) = 20,608 x 10-6kg mL-1. Una dbmnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 1,0 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,9 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,8 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,7 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,6 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,5 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,4 ± 25 % x 10-6 kg mL-1 o menor o igual a 0,3 ± 25 % x 10-6 kg mL-1. Una dbmnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 240 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 220 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 200 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 180 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 160 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 140 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 120 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 100 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 80 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 60 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 40 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 20 ± 25 % x 10-9 kg mL-1 o menor o igual a 10 ± 25 % x 10-9 kg mL-1. Una dbmnCmín(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 9 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 9 ± 25 % x 10-6 mL-1, menor o igual a 7 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 6 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 5 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 4 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 3 ± 25 % x 10-9 kg mL-1, menor o igual a 2 ± 25 % x 10-9 kg mL-1 o menor o igual a 1 ± 25 % x 10-9 kg mL-1.

Los métodos y composiciones descritos en la presente descripción pueden permitir, opcionalmente, que un compuesto se absorba en el plasma sin metabolismo intestinal o hepático, lo que reduce el grado de desmetilación por parte de p450. Esto es beneficioso porque la desmetilación por p450 transforma la ciclobenzaprina en norciclobenzaprina, que tiene una semivida prolongada. La reducción de la concentración del metabolito de amina secundaria norciclobenzaprina es beneficiosa porque la amina terciaria ciclobenzaprina se elimina del plasma y del cuerpo más rápidamente y la eliminación de un compuesto puede ayudar a reducir la acumulación de compuestos (fármaco más metabolitos) que actúan en el cuerpo cuando se administra mediante dosificación nocturna y en un programa de dosificación crónica. La relación entre la concentración plasmática de un metabolito y la dosis del agente administrado es la concentración normalizada por la dosis del metabolito o dnCmet». La relación entre la concentración plasmática de norciclobenzaprina y la dosis de ciclobenzaprina administrada es la concentración normalizada por la dosis de norciclobenzaprina o dnCmet(norcicl)*. La dnCmet* puede medirse en varios momentos después de la administración del compuesto, ya sea después de una dosis única o después de múltiples dosis. La dnCmet* puede medirse en puntos de tiempo fijos o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, el punto de tiempo correspondiente a la Cmáx. Por ejemplo, la dnCmet* puede medirse 5 minutos después de la administración, 10 minutos después de la administración, 15 minutos después de la administración, 30 minutos después de la administración, 45 minutos después de la administración, 1 hora después de la administración, 2 horas después de la administración, 3 horas después de la administración, 4 horas después de la administración, 5 horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administración, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración o 12 horas después de la administración. La dnCmet* puede medirse, opcionalmente, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración, 15 horas después de la administración, 16 horas después de la administración, 17 horas después de la administración, 18 horas después de la administración, 19 horas después de la administración, 20 horas después de la administración, 21 horas después de la administración, 22 horas después de la administración, 23 horas después de la administración, 24 horas después de la administración o 36 horas después de la administración. La dnCmet* a las 24 horas o dnCmet (24)* puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra aproximadamente 24 horas después de la última dosis o inmediatamente antes de la siguiente dosis en un programa de dosificación diario, tal como un programa de dosificación a la hora de dormir. Por ejemplo, en un estudio en el que se administraron 5,0 mg de ciclobenzaprina en un comprimido de liberación inmediata y la concentración plasmática media de norciclobenzaprina fue de 1,227 ng/mL a las 24 horas, la dnCmet (24)(norcicl) * es ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,245 ng/(mL mg) o 0,245 * 10-6 mL-1. La dnCmet (24)* para dosis múltiples de ciclobenzaprina se espera que sea mayor. Una dnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 1,0 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,9 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,8 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,7 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,6 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,5 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 0,4 ± 25 % * 10-6 mL-1 o menor o igual a 0,3 ± 25 % x 10-6 mL-1. Una dnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 240 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 220 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 200 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 180 ± 25 % x 10-9 mL-1, menor o igual a 160 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 140 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 120 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 80 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 60 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 40 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 20 ± 25 % * 10-9 mL-1 o menor o igual a 10 ± 25 % * 10-9 mL-1. Una dnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 9 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 9 ± 25 % * 10-6 mL-1, menor o igual a 7 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 6 ± 25 % * 10 9 mL-1, menor o igual a 5 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 4 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 3 ± 25 % * 10-9 mL-1, menor o igual a 2 ± 25 % * 10-9 mL-1 o menor o igual a 1 ± 25 % * 10-9 mL-1.

La relación entre el producto de la masa corporal y la concentración plasmática de norciclobenzaprina y la dosis de ciclobenzaprina administrada es la concentración normalizada por la dosis y la masa corporal de norciclobenzaprina o dbmnCmet(norcicl)*. La dbmnCmet* puede medirse en varios momentos después de la administración del compuesto, ya sea después de una dosis única o después de múltiples dosis. La dbmnCmet* puede medirse en puntos de tiempo fijos o en un punto de tiempo variable, por ejemplo, el punto de tiempo correspondiente a la Cmáx. Por ejemplo, la dbmnCmet* puede medirse 5 minutos después de la administración, 10 minutos después de la administración, 15 minutos después de la administración, 30 minutos después de la administración, 45 minutos después de la administración, 1 hora después de la administración, 2 horas después de la administración, 3 horas después de la administración, 4 horas después de la administración, 5 horas después de la administración, 6 horas después de la administración, 7 horas después de la administración, 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración o 12 horas después de la administración. La dbmnCmet* puede, opcionalmente, medirse 10 horas después de la administración, 11 horas después de la administración, 12 horas después de la administración, 13 horas después de la administración, 14 horas después de la administración, 15 horas después de la administración, 16 horas después de la administración, 17 horas después de la administración, 18 horas después de la administración, 19 horas después de la administración, 20 horas después de la administración, 21 horas después de la administración, 22 horas después de la administración, 23 horas después de la administración, 24 horas después de la administración o 36 horas después de la administración. La dbmnCmet* a las 24 horas o dbmnCmet(24)* puede determinarse midiendo la concentración plasmática del compuesto que se administra aproximadamente 24 horas después de la última dosis o inmediatamente antes de la siguiente dosis en un programa de dosificación diario, tal como un programa de dosificación para la hora de dormir. Por ejemplo, en un estudio en el que se administraron 5,0 mg de ciclobenzaprina en un comprimido de liberación inmediata y la concentración plasmática media de norciclobenzaprina fue de 1,227 ng/mL a las 24 horas, y la masa corporal promedio del humano se estimó en 70 kg, la dbmnCmet (24)(norcicl) * es 70 kg * ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 17,2 * 10-6 kg mL-1. La dbmnCmet(24)* para dosis múltiples de ciclobenzaprina se espera que sea mayor. Una dbmnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 1,0 ± 25 % x 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,9 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,8 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,7 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,6 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,5 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 0,4 ± 25 % * 10-6 kg mL-1 o menor o igual a 0,3 ± 25 % * 10-6 kg mL-1. Una dbmnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 240 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 220 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 200 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 180 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 160 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 140 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 120 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 100 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 80 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 60 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 40 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 20 ± 25 % * 10-9 kg mL-1 o menor o igual a 10 ± 25 % * 10-9 kg mL-1. Una dbmnCmet(24)* puede, opcionalmente, ser menor o igual a 9 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 9 ± 25 % * 10-6 kg mL-1, menor o igual a 7 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 6 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 5 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 4 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 3 ± 25 % * 10-9 kg mL-1, menor o igual a 2 ± 25 % * 10-9 kg mL-1 o menor o igual a 1 ± 25 % * 10-9 kg mL-1.

Excipientes

Una composición de la invención es útil como medicamento. Una composición descrita en la presente descripción puede usarse en la fabricación de un medicamento. Puede ser beneficioso incluir uno o más excipientes en las composiciones descritas en la presente descripción. Un experto en la técnica apreciaría que la elección de cualquier excipiente puede influir en la elección de cualquier otro excipiente. Por ejemplo, la elección de un excipiente particular puede impedir el uso de uno o más excipientes adicionales porque la combinación de excipientes produciría efectos indeseables. Un experto en la técnica podrá determinar empíricamente qué excipientes adicionales, si los hubiere, incluir en las formulaciones descritas en la presente descripción. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente descripción puede combinarse, opcionalmente, con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un solvente, agentes de relleno, aglutinante, humectante, agente desintegrante, retardador de solución, desintegrante, agente de deslizamiento, acelerador de absorción, agente humectante, agente solubilizante, lubricante, agente edulcorante o agente aromatizante. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier diluyente o excipiente que sea compatible con los demás ingredientes de la formulación y que no sea perjudicial para el receptor. El portador farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse en base a la vía de administración conveniente, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas estándar.

Agentes de relleno

Puede ser beneficioso incluir un agente de relleno en las composiciones descritas en la presente descripción. Los agentes de relleno se usan comúnmente en las composiciones farmacéuticas para proporcionar un volumen añadido a la composición. Los agentes de relleno se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los agentes de relleno descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como de agentes de relleno ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción.

Los agentes de relleno ilustrativos pueden incluir carbohidratos, alcoholes de azúcar, aminoácidos y ácidos de azúcar. Los agentes de relleno incluyen, pero no se limitan a, monocarbohidratos, dicarbohidratos o policarbohidratos, almidones, aldosas, cetosas, aminoazúcares, gliceraldehído, arabinosa, lixosa, pentosa, ribosa, xilosa, galactosa, glucosa, hexosa, idosa, manosa, talosa, heptosa, glucosa, fructosa, metil a-D-glucopiranósido, maltosa, lactona, sorbosa, eritrosa, treosa, arabinosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, tagatosa, glucosamina, galactosamina, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, leván, fucoidano, carragenano, galactocarolosa, pectinas, amilosa, pululano, glucógeno, amilopectina, celulosa, celulosa microcristalina, pustulano, quitina, agarosa, queratina, condroitina, dermatán, ácido hialurónico, goma xantina, sacarosa, trehalosa, dextrano, lactosa, alditoles, inositoles, sorbitol, manitol, glicina, ácidos aldónicos, ácidos urónicos, ácidos aldáricos, ácido glucónico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido galacturónico, ácido manurónico, ácido neuramínico, ácidos pécticos, almidón de maíz y ácido algínico.

Desintegrantes

Puede ser beneficioso incluir un desintegrante en las composiciones descritas en la presente descripción. Los desintegrantes ayudan en la descomposición de las composiciones sólidas, lo que facilita el suministro de una composición farmacéutica activa. Los desintegrantes se conocen bien en la técnica. Algunos desintegrantes se han denominado superdesintegrantes porque tienen propiedades rápidas y pueden usarse como desintegrantes en el contexto de esta descripción. Por consiguiente, los desintegrantes descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como desintegrantes ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los desintegrantes ilustrativos incluyen crospovidona, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, glicolato de almidón de sodio, carboximetil de calcio, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, Indion 414, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, gomas, alginato de sodio y Pearlitol Flash®. El Pearlitol Flash® (Roquette) es un desintegrante de almidón de maíz y manitol que está diseñado específicamente para comprimidos dispersables por vía oral (ODT). Determinados desintegrantes tienen una calidad efervescente.

Agentes de deslizamiento

Puede ser beneficioso incluir un agente de deslizamiento en las composiciones descritas en la presente descripción. Los agentes de deslizamiento ayudan en la capacidad de un polvo para fluir libremente. Los agentes de deslizamiento se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los agentes de deslizamiento descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como agentes de deslizamiento ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los agentes de deslizamiento ilustrativos incluyen sílice coloidal (dióxido de silicio), estearato de magnesio, almidón, talco, behenato de glicerol, DL-leucina, laurilsulfato de sodio, estearato de calcio y estearato de sodio.

Lubricantes

Puede ser beneficioso incluir un lubricante en las composiciones descritas en la presente descripción. Los lubricantes ayudan a evitar que los componentes de una composición se aglutinen. Los lubricantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los lubricantes descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como lubricantes ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los lubricantes ilustrativos incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, ácidos grasos de origen vegetal, talco, aceite mineral, aceite mineral ligero, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de canola, aceite de coco y aceite de soja), sílice, estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo.

Edulcorantes

Puede ser beneficioso incluir un edulcorante en las composiciones descritas en la presente descripción. Los edulcorantes ayudan a mejorar la palatabilidad de la composición lo que confiere un sabor dulce a la composición. Los edulcorantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los edulcorantes descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como edulcorantes ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los edulcorantes ilustrativos incluyen, sin limitación, compuestos seleccionados de la familia de los sacáridos tales como los mono-, di-, tri-, poli- y oligosacáridos; azúcares tales como sacarosa, glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa, maltodextrina y polidextrosa; sacarina y sus sales, tales como sales de sodio y calcio; ácido ciclámico y sus sales; edulcorantes de dipéptidos; derivados de azúcar clorados tales como sucralosa y dihidrochalcona; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, jarabe de sorbitol, manitol, xilitol, hexaresorcinol y similares y sus combinaciones. Además, pueden usarse hidrolizado de almidón hidrogenado y las sales de potasio, calcio y sodio de 3,6-dihidro-6-metil-1-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido.

Saborizantes

Puede ser beneficioso incluir un saborizante en las composiciones descritas en la presente descripción. Los saborizantes ayudan a mejorar la palatabilidad de la composición lo que confiere un sabor más deseable a la composición. Los saborizantes se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, los saborizantes descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como saborizantes ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los saborizantes ilustrativos incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o sintéticos (es decir, artificiales) tales como menta, menta verde, gaulteria, mentol, cereza, fresa, sandía, uva, plátano, melocotón, piña, albaricoque, pera, frambuesa, limón, pomelo, naranja, ciruela, manzana, lima, ponche de frutas, maracuyá, granada, chocolate (por ejemplo, blanco, con leche, oscuro), vainilla, caramelo, café, avellana, canela, sus combinaciones y similares.

Agentes colorantes

Los agentes colorantes pueden usarse para codificar por colores la composición, por ejemplo, para indicar el tipo y la dosificación del agente terapéutico que contiene. Los agentes colorantes se conocen bien en la técnica. En consecuencia, los agentes colorantes descritos en la presente descripción no pretenden constituir una lista exhaustiva, sino que se proporcionan simplemente como agentes colorantes ilustrativos que pueden usarse en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción. Los agentes colorantes ilustrativos incluyen, sin limitación, compuestos naturales y/o artificiales tales como agentes colorantes FD & C, concentrados de jugos naturales, pigmentos tales como óxido de titanio, dióxido de silicio y óxido de zinc, sus combinaciones y similares.

Terapia de combinación

Como se describió anteriormente, las composiciones y los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para tratar el PTSD, la depresión, la fibromialgia, la lesión cerebral traumática, el trastorno del sueño, el sueño no reparador, el dolor crónico y el trastorno de ansiedad. Cualquiera de los métodos de tratamiento descritos también puede combinarse con una intervención psicoterapéutica para mejorar el resultado del tratamiento. Las intervenciones psicoterapéuticas ilustrativas dirigidas a modificar los recuerdos traumáticos o a reducir las respuestas emocionales a los recuerdos traumáticos, incluyen informes psicológicos, terapia cognitiva conductual y desensibilización y reprocesamiento por movimientos oculares, desensibilización sistemática, entrenamiento en relajación, biorretroalimentación, terapia de procesamiento cognitivo, entrenamiento en inoculación de estrés, entrenamiento en asertividad, terapia de exposición, entrenamiento combinado de inoculación de estrés y terapia de exposición, terapia de exposición combinada y entrenamiento de relajación y terapia cognitiva. En cada caso, el objetivo de la intervención implica modificar los recuerdos traumáticos o reducir las respuestas emocionales a los recuerdos traumáticos. El resultado previsto es generalmente una mejora en los síntomas del PTSD o la reducción de la aparición de síntomas, como se evidencia en términos de respuesta fisiológica, ansiedad, depresión y sentimientos de alienación.

Una composición descrita en la presente descripción puede combinarse, opcionalmente, con un fármaco que puede aliviar adicionalmente los síntomas de PTSD, depresión, fibromialgia, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico o trastorno de ansiedad. Los fármacos incluyen un antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico, un antagonista beta-adrenérgico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina y un analgésico. Los anticonvulsivos ilustrativos incluyen carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato y valproato. Un antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico ilustrativo es la prazosina. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina ilustrativos incluyen bupropión, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, trazodona y venlafaxina. Los analgésicos ilustrativos incluyen pregabalina, gabapentina, paracetamol, tramadol y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno y naproxeno sódico). Los fármacos adicionales que pueden usarse en combinación con las composiciones descritas en la presente descripción incluyen oxibato de sodio, zolpidem, pramipexol, modafinilo, temazepam, zaleplón y armodafinilo.

Debe entenderse que las modalidades de la presente invención que se han descrito son meramente ilustrativas de algunas de las aplicaciones de los principios de la presente invención.

Los siguientes ejemplos se exponen como representativos de la presente descripción. Los siguientes ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

Para estudiar el metabolismo de la ciclobenzaprina, se administró ciclobenzaprina HCl de liberación inmediata (Watson, bioequivalente a Flexeril 5 mg) a 10 sujetos humanos sanos en comprimidos de 5 mg para administración oral y se midieron las concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina a las 0,5 horas, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3 horas 20 minutos, 3 horas 40 minutos, 4 horas, 4 horas 20 minutos, 4 horas 40 minutos, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas y 168 horas (1 semana) (Tabla 2, Figuras 1a y 1b). Un método de cromatografía líquida de alta resolución para la determinación de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en plasma humano EDTA K3 también fue desarrollado y validado. Las condiciones usadas fueron las siguientes:

Fase móvil A (MPA) y solución de enjuague del muestreador automático Núm. 1: Agua tipo Milli-Q/metanol (40/60), formiato de amonio 5 mM, ácido fórmico 0,1 % (0,1:100)

Fase móvil B (MPB) y solución de enjuague del muestreador automático Núm. 2: Metanol (100 %)

Solución tampón: Trizma®Base 500 mM, pH 11,0

Solución de disolución: Agua Tipo Milli-Q/Metanol (50/50)

Módulo de suministro de solvente: Hewlett Packard Serie 1100, Agilent (Montreal, Canadá)

Corrida cromatográfica: Fase inversa

Modo isocrático/gradiente: Gradiente

Programa horario:

Tiempo (minutos) MPA (%) MPB (%)

0,00 100 0

0,50 100 0

0,51 0 100

1,50 0 100

1,51 100 0

3,50 100 0

Régimen de flujo de la fase móvil A: 1,000 mL/min

Contrapresión: 130 bares (aproximadamente)

CTC PAL (HTC-xt)* (estación de lavado de estator)

Macro de inyección:

Recogida de muestra

Inmersión de aguja en lavado 1

Inyección de muestra

Limpieza de válvulas con solvente 2

Limpieza posterior con solvente 2

Limpieza de válvulas con solvente 1

Limpieza posterior con solvente 1

(lavado de estator)

Método del muestreador automático:

Volumen del espacio de aire (mL): 3 Tiempo de limpieza de válvula solvente 2 (s): 2

Volumen frontal (mL): 0 Tiempo de limpieza posterior solvente 2 (s): 2

Volumen trasero (mL): 0 Tiempo de limpieza de válvula solvente 1 (s): 3

Velocidad de llenado (pL/s): 5 Tiempo de limpieza posterior solvente 1 (s): 3

Retardo de arranque (ms): 3000 Lavado de estator: 1

Inyectar a LC VLV1 Retardar lavado de estator (s): 120

Velocidad de inyección (mL/s): 5 Tiempo de lavado del estator solvente 2 (s): 5

Retardo previo a la inyección (ms): 500 Tiempo de lavado del estator solvente 1 (s): 5

Retraso posterior a la inyección (ms): 500 Método de Jeringa (pL): 100

Válvula de separación de aguja limpia (mm): 3

Nota: El solvente 1 corresponde a la solución de enjuague del muestreador automático Núm. 1 y el solvente 2 corresponde a la solución de enjuague del muestreador automático Núm. 2. Por lo tanto, los lavados de válvula, post y estator se realizaron primero con metanol y después con la fase móvil A.

Lazo del muestreador automático: 100 pL, acero inoxidable

Volumen de inyección: 20 pL

Temperatura de inyección: Temperatura ambiente

Filtro precolumna: Filtro Supelco 0,5 pm

Columna: Proveedor / Fabricante ACE

Marca / Modelo ACE 3 C18

Largo * ancho (mm) 30 * 4,6

Tamaño de partícula (pm) 3

Temperatura de la columna: Temperatura ambiente

Tiempos de retención (los tiempos de retención pueden variar entre las corridas. Los tiempos de retención obtenidos sin inyección dual (por ejemplo, cohesivo)):

Ciclobenzaprina: 1,05 minutos

Norciclobenzaprina: 1,16 minutos

Estándar interno A: 1,05 minutos

Estándar interno B: 1,15 minutos

Tiempo de corrida del muestreador automático: 3,50 minutos (AHORRO DE TIEMPO ENCENDIDO) Tiempo de adquisición: 3,50 minutos

Parámetros del detector

Fuente: TurboIonSpray

Relación de división: no aplicable

Modo de ionización: Positivo

API 5000 (puede modificarse para optimizar las condiciones cromatográficas, la sensibilidad o la reproducibilidad Presión de gas auxiliar (GS2): 70 psi

Presión de gas del nebulizador (GS1): 50 psi

Presión de gas de cortina: 45 psi

gas CAD: 4

Calentador de interfaz (Ihe): ON

Temperatura del TurboIonSpray: 450 °C

Voltaje de pulverización de iones (ISV): 1800

Parámetros del archivo de estado: DP = 70; EP = 10;

(ciclobenzaprina) CE = 55; CXP = 12

Parámetros del archivo de estado: DP = 65; EP = 10;

(norciclobenzaprina) CE = 48; CXP = 12

Parámetros del archivo de estado: DP = 70; EP = 10;

(estándar interno A) CE = 55; CXP = 12

Parámetros del archivo de estado: DP = 65; EP = 10;

(estándar interno B) CE = 48; CXP = 12

Parámetros de adquisición de masa:

Analitos: Tiempo de permanencia de MRM = 150 ms; Tiempo de pausa = 5 ms

IS: Tiempo de permanencia de MRM = 90 ms; Tiempo de pausa = 5 ms

Ciclobenzaprina 276,4 ® 215,2 amu

Norciclobenzaprina 262,4 ® 215,2 amu

Estándar interno A 279,2® 215,1 amu

Estándar interno B 265,4 ® 215,2 amu

Parámetros de integración (pueden cambiarse para optimizar la integración máxima)

Ciclo Norciclo Int. Estd. A Int. Estd. B

Umbral de ruido: 2 2 1 1

Umbral de área: 4 4 2 2

Ventana RT (s): 30 30 30 30

Factor de agrupación: 1 2 2 2

Núm. Suavidad: 1 1 1 1

Ancho de separación: 0 0 0 0

Altura de separación: 0 0 0 0

Parámetros de calibración

Atributo máximo: Área

Ecuación de calibración: y = mx b

Regresión de calibración: Lineal

Factor de ponderación: 1/C2

Factor de determinación: r2

Se extrajeron ciclobenzaprina y norciclobenzaprina de una alícuota de 0,200 mL de plasma humano EDTA K3 mediante el uso de un procedimiento automatizado de extracción líquido-líquido y después se inyectaron en un cromatógrafo líquido equipado con un detector de espectrometría de masas en tándem. La cuantificación se basó en la relación del área del pico de los analitos frente a sus estándares internos marcados estables. Se realizó una regresión lineal ponderada (1/C2) para determinar la concentración de los analitos. Todas las regresiones y cifras presentadas en este informe de validación se generaron mediante MDS Sciex Analyst versión 1.4.2 y el programa informático Thermo Electron Corporation Watson LIMS, versión 7.0.0.01b. Los resultados de la validación del método fueron aceptables, lo que demuestra que el método es adecuado para la determinación de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en plasma humano EDTA K3 en el intervalo de 50 a 10000 pg/mL para ciclobenzaprina y de 5 a 1000 pg/mL para norciclobenzaprina. Se midieron ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en plasma. Se realizaron ensayos de unión al receptor de equilibrio en líneas celulares que expresan receptores humanos recombinantes, expresados para determinar la potencia intrínseca de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en los receptores de serotonina humana 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-HT5a y 5-HT6, en los receptores adrenérgico a-1A, adrenérgico a-2 (A,B,C), histamina H1 y muscarínicos M1 y M2. Los receptores seleccionados se analizaron en la movilización de calcio intracelular inducida por el ligando.

La cantidad de norciclobenzaprina en plasma fue inesperadamente alta y este descubrimiento se relaciona con los métodos mejorados que empleamos en relación con los métodos en la literatura que no detectan norciclobenzaprina. Además, la semivida de la norciclobenzaprina fue inesperadamente larga. El tmáx de ciclobenzaprina se calculó en aproximadamente 3,5 horas (AUC0-~h= 103,1 ± 35,8 ng h mL'1), mientras que el tmáx de norciclobenzaprina se calculó en aproximadamente 24,0 horas (AUC0-~h= 169,5 ± 94,3 ng h mL-1). Además, la relación de ciclobenzaprina con respecto a norciclobenzaprina disminuyó más rápidamente de lo previsto, alcanzando una relación de 1,1: 1 dentro de las 24 horas y cayendo a 1: 2 a las 72 horas (Tabla 3). Esto está soportado por la semivida sorprendentemente larga de la norciclobenzaprina, que se calculó en aproximadamente 73 horas (72,75 ± 27,71 h), en comparación con aproximadamente 31 horas (30,95 ± 7,18 h) para la ciclobenzaprina. Estos datos indican que la norciclobenzaprina permanece en el sistema de un sujeto mucho después de que se haya eliminado la mayor parte de la ciclobenzaprina. In vitro, la ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina exhibieron unión de alta afinidad (Ki) a los receptores: 5-HT2a (5,2 y 13 nM) y 5-h T2c (5,2 y 43 nM), adrenérgico a-1A (5,6 y 34 nM), a-2B (Ki = 21 y 150 nM) y a-2C (Ki = 21 y 48 nM,); H1 (1,3 nM y 5,6 nM); M1 (7,9 nM y 30 nM). Funcionalmente, la norciclobenzaprina es un antagonista de 5-HT2a (IC50= 92 nM) mediante la movilización de Ca+. La ciclobenzaprina es un antagonista funcional de 5-HT2B (IC50= 100 nM), lo que es consistente con la falta de asociación con alguna patología de las válvulas cardíacas. La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina son antagonistas funcionales de 5-HT2c (IC50= 0,44 |^jM y 1,22 |^jM) y en a-2A (IC50= 4,3 j M y 6,4 j M). Por el contrario, tanto CBP como nCBP demostraron ser agonistas funcionales en 5-HT1a (EC50= 5,3 ^jM y 3,2 ^jM).

T l 2 n n r i n l m i i l nz rin n r i l nz rin

Tabla 3: Relación ciclobenza rina : norciclobenza rina

Ejemplo de referencia 2

Para garantizar la precisión de los datos recopilados de los estudios in vivo, era importante desarrollar primero in vitro los métodos analíticos para ensayar un ingrediente farmacéutico activo que puede usarse en las composiciones y métodos de la invención. En consecuencia, se desarrolló un método analítico LC-MS/MS para analizar ciclobenzaprina en perros beagle como se describió más abajo.

Los reactivos se prepararon como sigue:

Metanol/agua UHQ 20/80 v/v con ácido fórmico al 0,1 %: Se mezclaron 20 mL de metanol (VWR) con 80 mL de agua UHQ (ADME) y 0,1 mL de ácido fórmico (Merck).

Tampón de carbonato (Na2CO30,1 M/NaHCO3 0,1 M 50/50 v/v (pH 9,8): 2,65 g de Na2CO3 se diluyó en 250 mL de agua UHQ para obtener 0,1 M Na2CO3. 2,1 g de NaHCO3 se diluyó en 250 mL de agua UHQ para obtener NaHCO30,1 M. La solución final se preparó mezclando 250 mL de 0,1 M Na2CO3 y 250 mL de 0,1 M NaHCO3.

El programa informático Analyst® 1.5.1 (Applied Biosystems) se usó para capturar e integrar el área del pico cromatográfico. El programa Watson® 7.2.0.03 (Thermo Electro Corporation) se usó para cálculos de concentración, análisis de datos, para almacenar datos de concentración y cálculo estadístico. El programa Excel® (2003) (Microsoft) se usó para el cálculo estadístico del remanente.

La ciclobenzaprina marcada ([13C, 2H3] ciclobenzaprina HCl) (Alsachim) se usó como estándar interno (IS) para la muestra de referencia de ciclobenzaprina HCl (Alsachim). Las soluciones estándar de ciclobenzaprina e IS se prepararon de acuerdo con las Tablas 4 y 5 después de la disolución de una cantidad definida en un matraz oscuro en un volumen apropiado de solvente teniendo en cuenta los factores correctivos respectivos. Las soluciones se mezclaron en vórtex y se sonicaron hasta su completa disolución si fue necesario.

Tabla 4: Soluciones estándar

Estas soluciones se dividieron en alícuotas después de su preparación, se almacenaron a -20 °C ± 5 °C y cada alícuota se descartó después de usar.

Tabla 5: Soluciones diluidas de ciclobenza rina

Tabla 6: Soluciones estándar internas diluidas

En un tubo de microcentrífuga de polipropileno, se añadieron 20 pL de la solución diluida apropiada de ciclobenzaprina a 200 pL de plasma de perro Beagle heparinizado con litio (también denominado en la presente descripción como el blanco de plasma de perro) previamente centrifugado a 3500 rpm entre 0 y 9 °C durante aproximadamente 5 min de la siguiente manera:

Tabla 7: Pre aración de los estándares de calibración

Tabla 8: Pre aración del blanco doble blanco

Tabla 9: Pre aración de controles de calidad

Los estándares de calibración y las muestras de control de calidad se prepararon diariamente.

El procedimiento de extracción se realizó de la siguiente manera: 20 pL de [13C, 2H3] ciclobenzaprina a 0,25 pg/mL o 20 pL de metanol para S0 se añadieron a 200 pL del blanco de plasma de perro. A esta solución, se añadieron 200 pL de tampón carbonato y se mezcló en vórtex durante 10 segundos. Subsecuentemente, a esta solución se le añadieron 1000 pL de hexano y se mezcló a 180 rpm durante 10 minutos antes de centrifugar a 3500 rpm, entre 0 y 9 °C durante 5 minutos. La fase orgánica se transfirió a un tubo de polipropileno y se secó bajo una corriente de nitrógeno a 40 °C. Se añadieron 200 pL de metanol/agua (20/80, v/v) con ácido fórmico al 0,1 % al residuo seco, que después se sonicó durante unos 5 minutos y se mezcló en vórtex durante 10 segundos. Después, la mezcla se transfirió a una placa de polipropileno, se centrifugó a 3500 rpm entre 0 y 9 °C durante 5 minutos y se almacenó entre 0 y 9 °C antes de la inyección en el sistema LC-MS/MS. Después se realizó la cromatografía mediante el uso de los parámetros que se muestran más abajo.

Tabla 10: Parámetros cromato ráficos

Tabla 11: Parámetros del muestreador automático

Tabla 12: Parámetros de bomba

T l 1 r r m r

T l 14 m r i n i l nz rin 1 2Hi i l nz rin n r m r HPL

______ Tabla 15: Parámetros de adquisición

Modo de ionización: ESI+

Tabla 16: Condiciones de sintonización del es ectrómetro de masas en^ tándem

La recogida de datos durante el desarrollo de los métodos de HPLC se describe en las siguientes tablas. En particular, los datos muestran que no hubo transferencia de ciclobenzaprina en las corridas consecutivas cuando se compararon las áreas de los picos de ciclobenzaprina y las muestras de los blancos (Tabla 17). Los datos también muestran que, cuando se compararon el área de [13C, 2H3] ciclobenzaprina HCl y el área estándar interna en muestras de los blancos, el remanente es evidente solo en la primera corrida. Sin embargo, con una interferencia del 0,1 %, la extensión del remanente es insignificante (Tabla 18).

Tabla 17: Comparación de las áreas de ciclobenzaprina en la muestra de cuantificación del límite inferior (LLOQ) y las muestras de los blancos in ectadas des ués de la muestra de cuantificación del límite su erior ULO

Tabla 18: Comparación del área [13C, 2H3] Ciclobenzaprina HCl en muestra S0SI y el área de estándar interno en muestras de los blancos in ectadas des ués de la muestra ULO

T l 2 Inr n r i ili r ii n i i n n n i l nz rin n l m nin

T l 21 Pr ii n i i n in r n r r i ili n n i l nz rin n l m rr

Ejemplo de referencia 3

El método analítico LC-MS/MS descrito anteriormente se validó mediante el uso de un criterio de aceptación de ± 25 % (excepto por el límite inferior de cuantificación (LLOQ), que se estableció en un criterio de aceptación de ± 30 %) con respecto a la relación de respuesta de concentración y precisión de desviación intra e interensayo. La ciclobenzaprina HCl y el estándar interno (IS) [13C, 2H ] ciclobenzaprina HCl, se usaron como se describió anteriormente.

Para la validación del método LC-MS/MS, el LLOQ objetivo se estableció en 0,1 ng/mL. Por lo tanto, el límite superior de cuantificación (ULOQ) corresponde a un máximo de 500 veces el LLOQ, o 50 ng/mL. El método requería un volumen de muestra de plasma heparinizado con litio de 200 pL y la extracción fue una extracción líquido Cemas con hexano. Los extractos se inyectaron mediante el uso de un sistema HPLC y un AP14000® (Applied Biosystems) para la detección MS/MS, con una columna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100*3,0 mm". No se excluyeron datos de los cálculos. La diferencia entre la concentración media observada y la concentración nominal se usó para estimar la precisión del método. El coeficiente de variación se usó para estimar la precisión del método.

Se añadió ciclobenzaprina HCl al blanco de plasma de perro en cuatro concentraciones: LLOQ, 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ y 0,8 x ULOQ. La relación entre la concentración y la respuesta se determinó a partir de los estándares de calibración en concentraciones que abarcaban desde el LLOQ hasta el ULOQ en 2 corridas diferentes. Para cada curva de calibración se usaron, al menos, ocho puntos de calibración distintos de cero, preparados el mismo día del análisis. Con cada curva de calibración se analizaron una muestra del blanco de plasma de perro sin enriquecimiento (S0) y dos enriquecidas solo con el estándar interno (S0SI). El factor de ponderación se determinó durante la calificación de acuerdo con los resultados de los ajustes de regresión de la curva de calibración. Se usó el modelo más simple que describía adecuadamente la relación entre la concentración y la respuesta.

Los criterios de aceptación objetivo incluían desviación para el 75 % de los estándares de calibración que oscilaban entre ± 30,00 % del valor nominal para el nivel de concentración LLOQ y entre ± 25,00 % de los valores nominales para los otros niveles de concentración. El % de desviación se midió como ((Cmeas - Cn)/Cn) x 100, en donde Cmeas es la concentración medida o calculada nuevamente y Cn es la concentración nominal. Los niveles más bajo y más alto se incluyeron en la curva de calibración, y los estándares de calibración se excluyeron (excepto LLOQ y ULOQ) de la curva de calibración final solo si la desviación calculada nuevamente no estaba comprendida dentro de ± 25,00 % de los valores nominales. Con este método, para cada muestra S0 y S0SI, las interferencias en el tiempo de retención de ciclobenzaprina en las trazas de monitorización de reacciones múltiples (MRM) específicas para ciclobenzaprina deben ser inferiores al 30,00 % del área del pico de ciclobenzaprina en el estándar de calibración LLOQ y para cada muestra S0, las interferencias en el tiempo de retención del estándar interno en la traza MRM específica para el estándar interno deben ser inferiores al 2,00 % del área del pico del estándar interno en S0SI. Si no se cumplen estos criterios, debe realizarse una investigación documentada en muestras frescas QC 3 x LLOQ para evaluar un posible impacto en las concentraciones medidas de ciclobenzaprina para sacar una conclusión sobre la calificación de la corrida analítica. En la Tabla 22, más abajo, se proporciona un resumen de los criterios para incluir un lote o corrida analítica.

Tabla 22: Criterios de ace tación

La precisión intraensayo e interensayo y la desviación del método de ensayo se evaluaron en plasma de perro para cada nivel de concentración en dos corridas diferentes. Para cada concentración, las muestras QC se extrajeron en séxtuplo dentro de la misma serie. El % de precisión se midió como (desviación estándar/Cmedia) x 100. Todos los resultados de QC se usaron para cálculos de precisión y desviación media, excepto si alguno se rechazó por un problema analítico definido. Para cumplir con los criterios de aceptación, se calculó la precisión para cada concentración y debe ser < 25,00 % excepto para LLOQ donde < 30,00 % es aceptable (calculado con n=6 para cada prueba de repetibilidad y n=12 para la prueba de reproducibilidad). La desviación media también se calculó y debe estar dentro de ± 30,00 % en LLOQ y dentro de ± 25,00 % para las otras concentraciones aceptadas (calculadas con n=6 para cada prueba de repetibilidad y n=12 para la prueba de reproducibilidad).

Se inyectó una muestra S0 tres veces inmediatamente después del último estándar de calibración superior (ULOQ) de al menos una curva de calibración. Se examinó la presencia de picos en los cromatogramas MRM en los tiempos de retención de ciclobenzaprina y el IS, y se midió el área de todos los picos. Para cumplir con los criterios de aceptación, el área del pico que se obtiene en el tiempo de retención de la ciclobenzaprina en la traza MRM específica para ciclobenzaprina en cada S0 debe ser inferior al 30,00 % del área del pico que se obtiene para la ciclobenzaprina en el primer estándar de calibración (LLOQ). El área del pico que se obtiene en el tiempo de retención del estándar interno en la traza MRM específica para el estándar interno en cada S0 debe ser inferior al 2,00 % del área del pico que se obtiene para el patrón interno en el S0SI.

Las concentraciones de ciclobenzaprina se calcularon mediante el uso de Watson®7.2.0.03 directamente del área del pico que se obtiene después de la integración automática de los cromatogramas mediante Analyst® 1.5.1. Las concentraciones de las muestras de QC se calcularon mediante interpolación con las curvas de calibración ponderadas preparadas en las mismas condiciones y evaluadas diariamente después de la integración automática. Los resultados de las concentraciones, una vez aceptados, se expresaron en "ng/mL". Las estadísticas (media, SD, precisión y desviación) se calcularon con Watson® 7.2.0.03, excepto el remanente, que se calculó con Excel®.

Ejemplo 4

Para estudiar los efectos de las composiciones y métodos de la invención, se desarrolló un protocolo para estimar los niveles de concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina sin cambios después de una única administración oral, sublingual o intravenosa de clorhidrato de ciclobenzaprina a un perro beagle hembra. El protocolo se diseñó como se describe en la Tabla 23.

El protocolo in vivo usó el método analítico descrito anteriormente para evaluar la ciclobenzaprina HCl, con un intervalo de calibración de 0,1 a 50 ng/mL. El método requiere un volumen de muestra de plasma heparinizado con litio de 200 |jL. La extracción es una extracción líquido Aducto con hexano, y los extractos se inyectaron mediante el uso de un sistema HPLC y un AP14000® (Applied Biosystems) para la detección MS/MS, con una columna "Onyx monolithic Phenomenex C l8 100x3,0 mm".

Tabla 23: Diseño del estudio In vivo

Para comprobar la calidad del método durante los ensayos de las muestras biológicas, se prepararon muestras frescas de QC a niveles de concentración de 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ y 0,8 x ULOQ, por duplicado. Cada serie de ensayos consiste en una muestra del blanco de plasma de perro beagle heparinizado con litio sin enriquecimiento (S0), dos muestras del blanco de plasma de perro beagle heparinizado con litio enriquecido solo con el estándar interno (S0SI), ocho estándares de calibración, un mínimo de seis muestras controles de calidad (QC) que cubren tres concentraciones diferentes de ciclobenzaprina por duplicado, distribuidas a lo largo y al final de las series y las muestras biológicas que se van a evaluar.

Los criterios descritos a continuación se usaron para validar las curvas de calibración: la desviación para el 75 % de los estándares de calibración debe ser de ± 25,00 % del valor nominal y ± 30,00 % para el LLOQ; los niveles más bajo y más alto tienen que incluirse en la curva de calibración; y el estándar de calibración debe excluirse de la línea de calibración final si la concentración calculada nuevamente no fue de ± 25,00 % del valor nominal. Los criterios descritos a continuación se usaron para realizar una investigación adicional si es necesario: en cada S0SI, las posibles interferencias en el tiempo de retención de ciclobenzaprina deben ser inferiores al 30,00 % del área del pico de ciclobenzaprina en el estándar de calibración LLOQ. Si no se cumplen estos criterios, debe realizarse una investigación en muestras previas a la dosis y 3 x LLOQ QC para evaluar un posible impacto en las concentraciones de ciclobenzaprina medidas y, por lo tanto, en la validación de la corrida analítica.

Una serie se considera validada si al menos el 67 % de las muestras de QC tienen un intervalo de desviación de ± 25,00 % de las concentraciones nominales. Adicionalmente, las muestras de QC rechazadas no deben corresponder a las últimas muestras de QC analizadas de la serie. Por lo tanto, solo se consideran validadas las concentraciones medidas entre muestras de QC validadas. Si son necesarias diluciones, se añadirán QC diluidos para validar el procedimiento de dilución. Las concentraciones diluidas se validarán si al menos 1 QC de 2 tiene un intervalo de desviación de ± 25,00 % de la concentración nominal.

Las concentraciones de las muestras se calcularon mediante el uso de Watson® 7.2.0.03 directamente desde los cromatogramas después de la integración automática por Analyst® 1.5.1 y expresado como ng/mL. Las concentraciones plasmáticas medias se calcularán (cuando sean calculables, es decir, n > 2) mediante el uso de concentraciones individuales y se expresarán con el valor de la desviación estándar correspondiente y los coeficientes de variación (cuando sean calculables, es decir, n > 3) (con CV(%) = (SD/media) x 100). Las concentraciones plasmáticas individuales se tabularon para cada perro y el tiempo de muestreo programado. Las concentraciones por debajo del LLOQ se designaron como "BLQ". Todas las concentraciones de BLQ se sustituyeron por cero para el cálculo de las estadísticas descriptivas de las concentraciones.

El análisis farmacocinético se realizó mediante el uso de KINETICA®(Versión 4.3 (Thermo Electron Corporation)). Se usó un modelo independiente (análisis no compartimental). Todos los valores de BLQ en la fase de absorción se sustituyeron por cero, excepto los valores de BLQ entre concentraciones evaluables, que se trataron como valores faltantes, antes del cálculo de las variables farmacocinéticas. Los valores BLQ terminales se ignoran. Se calculan los siguientes parámetros farmacocinéticos:

Cmáx (ng/mL): concentración plasmática máxima observada (para administración oral y sublingual)

Tmáx (h): tiempo desde la administración en el que se encuentra la concentración plasmática máxima (para administración oral y sublingual).

AUCt (ng/(mL x h)): área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde la administración hasta la última concentración observada en el tiempo t medida por reglas trapezoidales.

AUCinf (ng/mL x h): área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática desde la administración hasta el infinito con extrapolación de la fase terminal. Esto también puede representarse como AUCo-~.

%AUCextra: porcentaje del AUC extrapolada, calculado como (AUCinf-AUCt/AUCinf) x 100

T1/2* (h): semivida de eliminación, calculada como ln2/Kel

Kel* (1/h): estimado mediante la regresión lineal del logaritmo de la concentración terminal como una función del tiempo mediante el uso del programa informático Kinetica®.

Cl y Cl/F* (L/h): eliminación plasmática aparente, calculada como dosis/AUCinf

Vd y Vd/F* (L): volumen aparente de distribución, calculado como Cl/Kel

Biodisponibilidad absoluta F % (%) = ((AUC por administración extravascular)/AUC

por administraciones IV) x 100

*Estos parámetros se calcularon solo si %AUCextra es inferior al 20 % y si la fase de eliminación contiene tres puntos de tiempo.

Ejemplo 5

Para evaluar los efectos de los métodos y composiciones de la invención descritos en la presente descripción, se diseñó un protocolo para la administración de ciclobenzaprina HCl en perros beagle. El protocolo se describe más abajo.

Se usaron 5 perros hembras expuestos, cada perro recibe la sustancia de prueba mediante administración oral a través de una sonda nasogástrica en el estómago (NG) administración (control), administración sublingual (SL) y mediante administración intravenosa (IV) (control). Hay un período de "lavado" de al menos dos semanas entre cada tipo de administración. Las muestras de sangre se extraen de la siguiente manera:

Sesión 1: administración oral (control)

Se administró una dosis única NG de 0,14 mg/kg (bajo un volumen de 5 mL/kg y una concentración de solución de 0,028 mg/mL). Se tomaron muestras de sangre antes de la dosificación y después a los 30 min, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración (para un total de 12 muestras de sangre por animal).

Sesión 2: administración sublingual

Después de un período de lavado de al menos 2 semanas, los perros se sedaron mediante el uso de propofol (6,5 mg/kg IV). Después, se les administrará una dosis sublingual única de 0,14 mg/kg (bajo un volumen de 0,056 mL/kg y una concentración de solución de 2,5 mg/mL). Se tomaron muestras de sangre antes de la dosificación y después a los 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la administración (para un total de 12 muestras de sangre por animal). Después de la administración, los animales no tienen acceso al agua durante 30 minutos.

Sesión 3: administración intravenosa (control)

Después de un período de lavado de al menos 2 semanas, los perros recibieron una dosis IV única de 0,14 mg/kg (con un volumen de 1 mL/kg, bolo de aproximadamente 30 segundos y una concentración de solución de 0,14 mg/mL). Se tomaron muestras de sangre antes de la dosificación y después a los 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 24 horas después de la administración (para un total de 12 muestras de sangre por animal).

El muestreo de sangre se diseñó para minimizar el sufrimiento de los animales y asegurar la calidad de las muestras biológicas y se adaptó a partir de procedimientos básicos usados comúnmente en estudios realizados en perros. Se recolectaron muestras de sangre en serie (1 tubo de aproximadamente 5 mL) de una vena yugular mediante el uso de tubos de vacío que contienen heparina de litio. Después de sellar cada tubo, las muestras de sangre se agitaron manualmente y se almacenaron en hielo hasta la centrifugación (dentro de los 30 minutos posteriores al muestreo). Las muestras se centrifugan durante 10 min a 1500 g, a 4 °C. Todo el plasma resultante que se obtuvo de cada tubo se transfirió inmediatamente a tubos de polipropileno adecuadamente etiquetados (3 alícuotas de plasma de al menos 500 pL cada una), que se almacenaron en posición vertical a aproximadamente -80 °C y se protegieron de la luz hasta el análisis biológico.

Los perros se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de cada administración y se les dio comida a los perros 4 horas después de cada tratamiento. La ciclobenzaprina HCL se dosificó a 0,14 mg/kg para cada una de las tres vías de administración (PO, sublingual e IV). En cada una de las tres vías se usó como vehículo un tampón de fosfato de potasio (pH 7,4).

En estos ensayos se usaron perros beagle hembra, que pesaban entre 12 y 18 kg, que se obtienen de HARLAN o CEDS. Los perros se alojaron en grupos en una perrera con libre acceso a la comida y el agua, bajo iluminación natural y en una temperatura ambiente controlada de 18 ± 3 °C. Durante la fase farmacocinética, los perros se alojaron individualmente en una superficie de aproximadamente 1 o 2 m2. Durante esta fase, el alojamiento de los perros se mantuvo bajo iluminación artificial (12 horas) entre las 7:00 y las 19:00 horas en una temperatura ambiente controlada de 18 ± 3 °C.

Ejemplo 6

La solubilidad de la ciclobenzaprina HCl se analizó tanto en agua purificada (control) (Tabla 24) como en una solución acuosa que contenía fosfato monobásico de potasio (KH2PO4) con NaOH para ajustar la solución a pH 7,4. La solución de (KH2PO4) se preparó de acuerdo con la USP actual (USP 34) (Tabla 25). Brevemente, 50 mL de fosfato monobásico de potasio 0,2 M (KH2PO4) se mezcló con 39,1 mL de NaOH 0,2 M y se añadió agua para llevar la solución a un volumen final de 200 mL. Durante la prueba, también se midió el cambio en el pH de la solución para cada adición. La prueba se realizó sobre una muestra de 100 mL, con la adición de ciclobenzaprina HCl 5 g cada vez a la alícuota inicial de 10 g. Cada valor de pH se midió solo después de la disolución completa de la cantidad añadida de ciclobenzaprina HCl. Los valores medidos se informan en las tablas más abajo. Los datos de solubilidad de ciclobenzaprina HCl informados en la literatura (30 g por 100 g de agua) fueron consistentes con el uso de la solución acuosa de KH2PO4 (pH 7,4) como un solvente.

T l 24 Di l i n n rifi ^ l m n = 1 mL n r l

T l 2 Di l i n n l i n m n f f H 4 l m n = 1 mL

De acuerdo con el protocolo relativo al estudio preclínico descrito anteriormente, la solución administrada por vía sublingual debía ser a una concentración de 2,5 mg/mL (solvente: solución acuosa de KH2PO4, pH 7,4, como se describió anteriormente). El volumen de la solución de ciclobenzaprina HCl administrado fue de 0,056 mL/kg. Al revisar la literatura disponible, y anticipándonos a la recopilación de datos después de la configuración de la formulación preliminar, planteamos la hipótesis de un peso promedio de 10 kg para cada perro. Por lo tanto, la cantidad de solución de ciclobenzaprina HCl administrada debajo de la lengua fue de 0,56 mL, equivalente a 1,4 mg de ciclobenzaprina HCl.

Para simular el pH ambiental bajo la lengua del animal, se preparó saliva artificial teniendo en cuenta el procedimiento estándar en la literatura disponible (ver, por ejemplo, UNI EN 12868:2002), con algunas modificaciones. Brevemente, se disolvieron 4,2 g de bicarbonato de sodio, 500 mg de cloruro de sodio, 200 g de carbonato de potasio y 30 mg de nitrito de sodio en 900 mL de agua purificada bajo agitación con un agitador magnético. El pH final de la solución estaba entre aproximadamente pH 8 y pH 9, que se acidificó hasta aproximadamente pH 5,5 mediante el uso de ácido láctico.

Para considerar diferentes volúmenes posibles de saliva debajo de la lengua de los animales, los 0,56 mL de solución de ciclobenzaprina HCl (solvente: H2O; agente basificante: solución acuosa de KH2PO4, pH 7,4, como se describió anteriormente) correspondiente a la dosis administrada a los perros, se añadió a 1 mL, 3 mL y 5 mL de saliva y los valores de pH se midieron como se describió en la Tabla 26. Se realizaron las mismas mediciones de pH mediante la adición de la formulación a la saliva sin el agente basificante en lugar de la ciclobenzaprina HCl sola (Tabla 24).

T l 2 M i i n H n l i n i l nz rin H l n li rifi i l

Tabla 27: Mediciones de pH de un comprimido de ciclobenzaprina HCl en saliva artificial (control: sin agente basificante

Para aumentar el pH debajo de la lengua después de la administración del comprimido a un valor de pH lo más similar posible a la solución acuosa de KH2PO4, pH 7,4, como se describió anteriormente, a la formulación del comprimido se añadió K2HPO4. La cantidad se había determinado mediante pruebas de pH en soluciones obtenidas al disolver los comprimidos de la formulación que carecía del agente basificante K2HPO4 en la saliva artificial. Mediante la adición de 1,05 mg de K2HPO4 a la formulación de control (que carece del agente basificante K2HPO4), se obtuvieron los resultados representados en la Tabla 28.

Tabla 28: Mediciones de pH de un comprimido de ciclobenzaprina HCl en saliva artificial (que contiene agente basificante

Ejemplo 7

Una composición ilustrativa formulada para la administración sublingual es un comprimido sublingual diseñado para desintegrarse rápidamente debajo de la lengua. Para desarrollar este tipo de composición se estudiaron las propiedades galénicas de la ciclobenzaprina HCl. Una prueba de solubilidad confirmó que los medios ligeramente básicos (por ejemplo, la solución acuosa de KH2PO4, pH 7,4, descrita anteriormente) es un posible solvente para la ciclobenzaprina HCl.

Las especificaciones para las formas de dosificación sublingual no están definidas por las farmacopeas, por lo que se seleccionó un grupo preliminar de excipientes para obtener un comprimido con un tiempo de desintegración que cumpliera con las especificaciones de la USP referidas a formas dispersables orales (desintegración en menos de 30 segundos). Esta especificación es un objetivo para las formulaciones, pero no es una especificación obligatoria. Sobre la base de esta característica, se seleccionó un desintegrante (crospovidona) y un desintegrante de gran palatabilidad (Pearlitol Flash). Sobre la base de las características de la solución acuosa de KH2PO4, pH 7,4, descrita anteriormente, una relación estequiométrica de K2HPO4 se introdujo en una de las formulaciones preliminares como agente basificante. Además, se produjo una formulación que carecía de agente basificante. Para cada enfoque de formulación, se probaron lotes de ciclobenzaprina HCl de dos proveedores diferentes con el objetivo de seleccionar el lote de mejor rendimiento para realizar pruebas adicionales. El mezclado final se obtuvo en ambos casos mediante la mezcla en seco, mediante la adición de un lubricante solo en la última etapa de mezclado. Debido a la baja concentración del ingrediente activo, se aplicó un método de dilución progresiva.

La fase de formación de comprimidos se realizó en una máquina de formación de comprimidos GP1 equipada con un punzón de 4 mm. La selección del punzón tuvo en cuenta el método de administración, ya que afecta tanto el diámetro como la forma del comprimido para cumplir con la vía sublingual y la absorción transmucosa. El mezclado final y los comprimidos correspondientes se probaron para todos los parámetros estándar como se informa más abajo. Dos formulaciones que contienen K2HPO4 como agente basificante se fabricaron como se describió en la Tabla 35. Estas formulaciones diferían únicamente en que usaban ciclobenzaprina HCl de diferentes proveedores. Los resultados analíticos de cada formulación se resumen en la Tabla 36.

Tabla 35: Formulaciones de ciclobenza rina HCl ue contienen a ente basificante

Tabl R l n líi f rm l i n i l nz rin H l ni n n n ifi ante

Las formulaciones que carecen de los agentes basificantes (control) K2HPO4 se fabricaron como se describió más abajo en la Tabla 37. Los resultados analíticos de estas formulaciones se describen en la Tabla 38.

Tabla 37: Formulaciones de ciclobenzaprina HCl que carecen de un agente basificante (control)

T l R l n líi f rm l i n i l nz rin H l ni n n n ifi n

Sobre la base de la distribución, los ensayos y la uniformidad de los resultados del contenido, ambas formulaciones se identificaron como adecuadas.

Ejemplo 8

Para evaluar la estabilidad de las formulaciones descritas anteriormente, los prototipos A, B, C, D se mantuvieron en condiciones de estrés a 50 °C durante 30 días. Los resultados se describen más abajo en las Tablas 39 y 40, respectivamente. También se analizó la ciclobenzaprina HCl, sin excipientes, de cada fabricante en el transcurso de 15 días, como se muestra en la Tabla 41. En resumen, las formulaciones fueron estables, especialmente considerando las condiciones de almacenamiento de alto estrés. Las diferencias entre la formulación que contiene el agente basificante K2HPO4 y la formulación que carece del agente basificante K2HPO4 (control) fueron mínimas.

Tabla 39: Formulaciones de ciclobenza rina HCl ue contienen a ente basificante a 50 °C durante 30 días

T l 4 F rm l i n il nz rin ^ H l in n ifi n ° r n í

T l 41 In r i n i i l nz rin H l f ri n

Como se describió anteriormente, la ciclobenzaprina HCl micronizada suministrada por Dipharma y la ciclobenzaprina HCl no micronizada suministrada por Sifavitor son equivalentes en términos de sus actividades y propiedades galénicas. Para verificar esta conclusión, se diseñó un ensayo adicional mediante el uso de ciclobenzaprina HCl no micronizada suministrada por Dipharma en ambas formulaciones (con y sin el agente basificante K2HPO4). Esta formulación se creó para comparar las mismas características de la ciclobenzaprina HCl no micronizada suministrada por dos fabricantes diferentes (Tabla 42). Después, se analizó la formulación y se comparó con las formulaciones anteriores como se muestra en la Tabla 43.

T l 42 F rm l i n i l nz rin H l n mir niz ni n n ifi n

Tabla 43: Análisis de la formulación de ciclobenzaprina HCl no micronizada (que contiene agente basificante

K2HPO4

Las formulaciones de control de ciclobenzaprina HCl (que carecen de un agente basificante) descritas anteriormente se duplicaron, mediante la sustitución de ciclobenzaprina HCl micronizada por ciclobenzaprina HCl no micronizada (Tabla 44). Después, se analizó la formulación y se comparó con las formulaciones anteriores que carecían de agente basificante K2HPO4 como se muestra en la Tabla 45.

Tabla 44: Formulación de ciclobenza rina HCl no micronizada sin el a ente basificante

Tabla 45: Análisis de la formulación de ciclobenza rina HCl no micronizada control: sin un a ente basificante

En resumen, el lote de ciclobenzaprina HCl no micronizada de Dipharma demostró, para las formulaciones evaluadas, una buena distribución y desempeño (por ejemplo, tenía un tiempo de desintegración particularmente bajo en forma de comprimido). El lote de ciclobenzaprina HCl micronizada de Dipharma demostró, para las formulaciones evaluadas, una buena distribución y desempeño, con la excepción de algunos fenómenos electrostáticos típicos de un polvo micronizado. El lote de ciclobenzaprina HCl no micronizada de Sifavitor demostró, para las formulaciones evaluadas, una buena distribución y desempeño.

Todos los resultados analíticos informados en el Ejemplo 8 y referidos a las formulaciones informadas anteriormente se habían realizado de acuerdo con las siguientes condiciones analíticas:

Ensayo

EQUIPOS ANALÍTICOS: HPLC JAs Co equipado con Auto-Muestreador AS-1555, Bomba PU-1580 y detector UV-2075 Plus

COLUMNA ANALITICA: ALLTIMA C185|jm 150 x 4,6 mm o equivalente

FASE MÓVIL: Agua 49,8 %

Metanol 25 %

Acetonitrilo 25 %

Ácido metanosulfónico al 0,2 %

Fase móvil corregida a pH 3,60 ± 0,10 con dietilamina REGIMEN DE FLUJO: 1,5 mL/min

LONGITUD DE ONDA: 240 nm

VOLUMEN INYECTADO: 10 jL

TEMPERATURA: 25 °C

DURACIÓN DE LA ADQUISICIÓN: 8 minutos

SOLVENTE: Metanol 50 %

50 % Tampón de fosfato: (disolver 6,80 g/l de dihidrógeno fosfato de potasio y 1,57 g/l de hidróxido de sodio en agua; corregir a pH 7,40 ± 0,10 con hidróxido de sodio IN si es necesario)

TIEMPO DE RETENCIÓN DE LA CICLOBENZAPRINA: aproximadamente 5,0 minutos

PREPARACIÓN DEL PRODUCTO ESTÁNDAR: Pesar aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina HCl estándar de referencia (o de trabajo) en un matraz volumétrico de 50 mL y añadir 40 mL de solvente; sonicar durante 5 minutos y diluir al volumen con solvente. Transferir 2,5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10 mL y diluir a volumen con solvente (Concentración de ciclobenzaprina HCl = aproximadamente 100 pg/mL).

PREPARACIÓN DE lA MUESTRA (polvo): Pesar aproximadamente 160 mg de ciclobenzaprina HCl en polvo en un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 70 mL de solvente, agitar con agitador magnético durante 10 minutos y sonicar durante 5 minutos; diluir al volumen con solvente. Filtrar con filtro de jeringa con membrana hidrofílica de PVDF de 0,45 pm antes de la inyección. [La concentración de ciclobenzaprina HCl es de 100 pg/mL].

PREPARACIÓN DE LA MUESTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de ciclobenzaprina HCl en un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 80 mL de solvente, agitar con agitador magnético durante 10 minutos y sonicar por 5 minutos; diluir al volumen con solvente. Transferir 4 mL en un matraz volumétrico de 10 mL y diluir a volumen con solvente. Filtrar con filtro de jeringa con membrana hidrofílica de PVDF de 0,45 pm antes de la inyección. [La concentración de ciclobenzaprina HCl es de 100 pg/mL].

Pureza

EQUIPOS ANALÍTICOS: HPLC JASCO equipado con muestreador automático AS-1555, Bomba PU-1580 y detector UV-2075 Plus COLUMNA ANALÍTICA: ALLTIMA C185 pm 150 x 4,6 mm o equivalente

FASE MÓVIL: Agua 59,8 %

Metanol 20 %

Acetonitrilo 20 %

Ácido metanosulfónico al 0,2 %

Fase móvil corregida a pH 3,60 ± 0,10 con dietilamina REGIMEN DE FLUJO: 2,0 mL/min

LONGITUD DE ONDA: 240 nm

VOLUMEN INYECTADO: 20 pL

TEMPERATURA: 25 °C

DURACIÓN DE LA ADQUISICIÓN: 60 minutos

SOLVENTE: Metanol

TIEMPO DE RETENCIÓN: Aproximadamente 12,0 minutos

TIEMPO DE RETENCIÓN DE LA Dibenzosuberenona (Impu 1) aproximadamente 56,0 minutos SUSTANCIA RELACIONADA:

Carbinol (Impu 2): aproximadamente 6,0 minutos

Amitriptilina (Impu 4): aproximadamente 15,0 minutos

PREPARACIÓN DE SUSTANCIAS ESTÁNDAR RELACIONADAS (para impurezas conocidas y desconocidas): Pesar aproximadamente 10 mg de ciclobenzaprina HCl estándar de referencia (o de trabajo) y aproximadamente 10 mg de ciclobenzaprina HCl Impureza 1, 2, 4 estándar de referencia (o de trabajo) en un matraz volumétrico de 100 mL, adicionar 80 mL de metanol y sonicar durante 10 minutos; diluir a volumen con metanol.

Transferir 1,0 mL de esta solución en un matraz volumétrico de 100 mL y diluir a volumen con solvente. La concentración de impureza es de 1 pg/mL, correspondiente al 0,1 %.

PREPARACIÓN DE LA MUESTRA: Pesar exactamente 4 comprimidos de ciclobenzaprina HCl en un matraz volumétrico de 10 mL, añadir 5 mL de solvente y sonicar durante 10 minutos; diluir al volumen con solvente. Filtrar con filtro de jeringa con membrana hidrofílica de PVDF de 0,45 pm antes de la inyección. La concentración de ciclobenzaprina HCl es aproximadamente 1000 pg/mL.

A partir de todos los datos recopilados en las configuraciones de formulación, se fabricaron más lotes de formulaciones con y sin agente basificante (control). Como etapa final del desarrollo galénico, se fabricaron los grandes lotes de laboratorio de acuerdo con las formulaciones reportadas en la Tabla 46 y 47:

T l 4 F rm l i n i l nz rin H l ni n n n ifi n

Tabla 47: Formulaciones^ de ciclobenza rina HCl ue carecen de un a ente basificante control

Se fabricó una formulación adicional a partir de la formulación de ciclobenzaprina HCl que contiene agente basificante. Esta versión recubierta se obtuvo mediante el uso de una mezcla de recubrimiento que también contenía el agente basificante como se describió en la Tabla 48.

T l 4 F rm l i n i l nz rin H l ni n n n ifi n f rm l i n r i r

Los datos de tiempo cero de un estudio de estabilidad en los grandes lotes de laboratorio en diferentes materiales de envasado se informan en la Tabla 49.

Tabla 49: Estudio de estabilidad datos de tiem o cero

Para estudiar la estabilidad estresada en el lote que carece del agente basificante, las muestras se almacenaron a 40 °C y 50 °C y se analizaron después de 1, 2, 3 y 4 semanas. Los datos del punto de tiempo de 1 semana se informan en la Tabla 50.

T l E i ili 1 m n in n ifi n

Todos los análisis realizados a partir de los grandes lotes de laboratorio se realizaron de acuerdo con las siguientes condiciones optimizadas y validadas:

Pureza

Equipos analíticos: HPLC JASCO equipado con muestreador automático AS-2055, PU-2080 y detector Diode Array MD 2010 Plus

Columna analítica: SYMMETRY C185pm 250 x 4,6 mm o equivalente

Fase móvil: 25 % metanol, 25 % acetonitrilo, 50 % tampón de butilamina/CHaCOOH (En 950mL de agua añadir 10mL de Butilamina al 99,5 %, corregir a pH 6,20 ± 0,10 con ácido acético glacial y diluir a volumen de 1L con agua)

Régimen de flujo: 1,5 mL/min

Longitud de onda: 239 nm

Volumen inyectado: 10 pL

Temperatura: 28 °C

Duración de la adquisición: 35 minutos

Solvente: Fase móvil

Tiempo de retención: Impureza A (Carbinol) aproximadamente 6', Impureza B (Amitriptilina) aproximadamente 14', Impureza C (Dibenzosuberenona) aproximadamente 29', Ciclobenzaprina HCl aproximadamente 11' Para la preparación de sustancias estándar relacionadas (para impurezas conocidas y desconocidas): pesar aproximadamente 10 mg de ciclobenzaprina HCl estándar de referencia (o de trabajo) y aproximadamente 10 mg de ciclobenzaprina HCl Impureza A, B y C estándar de referencia (o de trabajo) en un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 5 mL de Acetonitrilo y después 75 mL de solvente; sonicar durante 5 minutos y diluir al volumen con solvente. Transferir 1,0 mL de esta solución en un matraz volumétrico de 50 mL y diluir a volumen con solvente para una concentración final de impureza de 2 pg/mL.

Nivel LOQ: Transferir 1,0 mL de la última solución en un matraz volumétrico de 10 mL y diluir al volumen con solvente para una concentración de impureza de 0,2 pg/mL.

Para la preparación de la muestra: colocar 10 comprimidos de ciclobenzaprina HCl exactamente pesados en un matraz volumétrico de 25 mL (o 20 comprimidos de ciclobenzaprina HCl en un matraz volumétrico de 50 mL), añadir 20 mL (o 40 mL) de solvente y sonicar durante 5 minutos; diluir al volumen con solvente. Filtrar con un filtro de jeringa con membrana hidrófila de PVDF de 0,45 pm antes de la inyección. La concentración de ciclobenzaprina HCl es aproximadamente 1000 pg/mL.

Ensayo

EQUIPOS HPLC JASCO equipado con muestreador

ANALÍTICOS: automático AS-1555, Bomba PU-1580 y

detector UV-2075 Plus

COLUMNA ALLTIMA Ci85|jm 150 x 4,6 mm o equivalente

ANALÍTICA:

FASE Agua 49,8 %

MÓVIL:

Metanol 25 %

Acetonitrilo 25 %

Ácido metanosulfónico al 0,2 % Fase móvil corregida a pH 3,60 ± 0,10 con dietilamina REGIMEN DE FLUJO: 1,5 mL/min

LONGITUD DE ONDA: 240 nm

VOLUMEN INYECTADO: 10 jL

TEMPERATURA: 25 °C

DURACIÓN DE LA ADQUISICIÓN: 8 minutos

SOLVENTE: Metanol 50 %

Tampón de fosfato al 50 % (disolver 6,80 g/l de dihidrógeno fosfato de potasio y 1,57 g/l de hidróxido de sodio en agua; corregir a pH 7,40 ± 0,10 con hidróxido de sodio 1N si es necesario)

TIEMPO DE RETENCIÓN DE LA CICLOBENZAPRINA: aproximadamente 5,0 minutos

PREPARACIÓN DEL PRODUCTO ESTÁNDAR: Pesar aproximadamente 20 mg de ciclobenzaprina HCl estándar de referencia (o de trabajo) en un matraz volumétrico de 50 mL y añadir 40 mL de solvente; sonicar durante 5 minutos y diluir al volumen con solvente. Transferir 2,5 mL de esta solución en un matraz volumétrico de 10 mL y diluir al volumen con solvente, para una concentración de ciclobenzaprina HCl equivalente a aproximadamente 100 jg/mL. PREPARACIÓN DE LA MUESTRA (polvo): Pesar aproximadamente 160 mg de ciclobenzaprina HCl en polvo en un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 70 mL de solvente, agitar con agitador magnético durante 10 minutos y sonicar durante 5 minutos; diluir al volumen con solvente. Filtrar con un filtro de jeringa con membrana hidrófila de PVDF de 0,45 jm antes de la inyección, para una concentración de ciclobenzaprina HCl de 100 jg/mL.

PREPARACIÓN DE LA MUESTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de ciclobenzaprina HCl en un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 80 mL de solvente, agitar con agitador magnético durante 10 minutos y sonicar por 5 minutos; diluir a volumen con solvente. Transferir 4 mL en un matraz volumétrico de 10 mL y diluir a volumen con solvente. Filtrar con un filtro de jeringa con membrana hidrófila de PVDF de 0,45 jm antes de la inyección, para una concentración de ciclobenzaprina HCl de 100 jg/mL.

Ejemplo 9

Como se menciona en el Ejemplo 4, se diseñó un estudio para evaluar los efectos de las composiciones y métodos de la invención. El estudio utilizó perros beagle, a los que se les administró ciclobenzaprina HCl por vía oral, sublingual o intravenosa (control). Después se calcularon los parámetros farmacocinéticos. Un resumen del diseño del estudio es el siguiente:

Sustancia de prueba: clorhidrato de ciclobenzaprina

Vías de administración: oral (PO) (control), sublingual e intravenosa (IV; control)

Especie: perro beagle

Género: femenino

Matriz: plasma

Vehículo: solución acuosa de KH2PO4 ajustada con NaOH a pH 7,4

Dosis: 0,14 mg/kg (que corresponde aproximadamente a una dosis de 10 mg en humano de 70 kg)

Concentraciones de la formulación: PO: 0,028 mg/mL; sublingual: 2,5 mg/mL; IV: 0,14 mg/mL

Volúmenes de administración: PO: 5 mL/kg; sublingual: 0,056 mL/kg; IV: 1 mL/kg

Se recolectó sangre en ayunas para las tres vías de administración. Para la administración PO, se recolectó sangre a las 0 h (previo a la dosis) y a las 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h y 24 h posteriores a la administración. Para la administración sublingual e IV, se recolectó sangre después de la dosis previa y a los 10 min, 20 min, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 24 h posteriores a la administración. El análisis de la ciclobenzaprina se realizó sustancialmente como se describió anteriormente. Brevemente, el método implicó la extracción líquidolíquido con hexano. Los extractos se inyectaron mediante un sistema HPLC y un API4000®(Applied Biosystems) para la detección mediante MS/MS, con una columna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". El método fue lineal de 0,1 a 50 ng/mL para ciclobenzaprina en plasma de perro. Se prepararon muestras de control de calidad a 0,3, 25 y 40 ng/mL de ciclobenzaprina en plasma de perro. Los resultados obtenidos del análisis de las muestras de control de calidad estuvieron dentro de los límites de aceptación definidos en el protocolo, de esta manera se validan las concentraciones medidas en las muestras de plasma.

La administración intravenosa (IV) (como control) de ciclobenzaprina HCl en una solución que contenía un agente basificante resultó en un intervalo dinámico sorprendente en el perfil de concentración plasmática en el tiempo y una biodisponibilidad sorprendentemente baja de ciclobenzaprina administrada por sonda nasogástrica. En experimentos anteriores con Beagle, se administraron 2 mg/kg de ciclobenzaprina a Beagles (6,7-8,2 kg) con un marcador radiactivo (Hucker, 1978 Drug Metabolism and Disposition 6(6):659). Las dosis se expresaron como base libre, por lo que deben ajustarse por MW de base libre de 275 g/mol/MW de sal de HCl a 312 g/mol. Por lo tanto, se administraron 1,76 mg/kg de ciclobenzaprina HCl. La ciclobenzaprina se administró en solución salina para dosificación intravenosa (IV) o en cápsulas de gelatina para dosificación oral (PO). En el estudio de Hucker, los niveles plasmáticos de ciclobenzaprina se midieron mediante la recuperación de equivalentes radiactivos de una Ciclobenzaprina marcada con C14, de manera que los niveles plasmáticos eran "equivalentes" a determinados valores (en pg/ml) de ciclobenzaprina. Mediante este método, los Beagles que recibieron 1,76 mg/kg de ciclobenzaprina HCL por vía oral tenían niveles plasmáticos de 0,72 pg/mL [equivalente] (a las 0,5 h), 1,14 pg/mL [equivalente] (1 h), 1,46 pg/mL [equivalente] (2 h), 0,92 pg/mL [equivalente] (4 h), 0,58 pg/mL [equivalente] (6 h), 0,10 pg/mL [equivalente] (24 h) y los perros que recibieron 2 mg/kg de ciclobenzaprina por inyección intravenosa en solución salina tenían niveles plasmáticos de 0,43 pg/mL [equivalente] (0,5 h), 0,53 pg/mL [equivalente] (1 h), 0,60 pg/mL [equivalente] (2 h), 0,55 pg/mL [equivalente] (4 h), 0,45 pg/mL [equivalente] (6 h), 0,12 pg/mL [equivalente] (24 h). En nuestros estudios de Beagle, la dosis fue de 0,14 mg/kg, que es aproximadamente 1/12,6 de la dosis de los estudios de Hucker. Únicamente con el fin de comparar los perfiles farmacocinéticos de Hucker y nuestros estudios, asumiendo la proporcionalidad de la dosis, los datos de Hucker se ajustaron para que fueran equivalentes a una dosis de 0,14 mg/kg de ciclobenzaprina HCl y se muestran en la Tabla 51.

Tabla 51: Com aración de farmacocinética

La comparación reveló que ajustada para la dosis y la proporcionalidad de la dosis para nuestro estudio, la biodisponibilidad de PO de Hucker de una cápsula de gelatina fue mucho mayor (máximo de 115,9 ng/mL a las 2 horas) que la biodisponibilidad de la solución oral de ciclobenzaprina a través de una sonda nasogástrica (NG) (máximo de 0,41 ng/mL a 1 h). El perfil de la ciclobenzaprina administrada por vía IV en Hucker fue relativamente plano de 0,5 h a 6 h, ajustado por dosis y proporcionalidad de la dosis a nuestro estudio, variando de 34,1 ng/mL a las 0,5 h a 47,6 ng/mL (a las 2 horas) a 35,7 ng/mL mientras que nuestro perfil fue dinámico en ese período de tiempo y disminuyó de 52,3 a 3,4 ng/mL. Hucker no midió los niveles plasmáticos a las 0,167 h o las 0,33 h, que en nuestro estudio fueron los niveles plasmáticos más altos y muestra un intervalo aún más dinámico. Hucker no estudió la administración sublingual.

La administración sublingual de ciclobenzaprina HCl resultó en propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad sorprendentemente mejoradas en comparación con la administración PO (Tabla 52, Figuras 2 y 3; datos PO individuales, sublinguales (SL) e IV: Tablas 53-56). En particular, la Cmáx para la ciclobenzaprina fue significativamente mayor cuando se administró por vía sublingual, de aproximadamente 0,48 ng/mL (PO) a aproximadamente 137 ng/mL (SL). El tmáx también disminuyó de una hora a 10 minutos, y la biodisponibilidad aumentó de aproximadamente 3,8 % a 292 %. Como es práctica habitual, se consideró que la biodisponibilidad para la administración IV era del 100 %. Creemos que una posible explicación para la biodisponibilidad sublingual puede ser que la medición IV se tomó después de que el verdadero valor de Cmáx IV se había registrado.

Independientemente, al comparar la biodisponibilidad de la administración oral y sublingual, hay un aumento de casi 77 veces.

Tabla 53: Concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas después de la administración oral de ciclobenza rina HCl

Tabla 54: Concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas después de la administración sublingual de ciclobenza rina HCl

Tabla 55: Concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas después de la administración IV de ciclobenza rina HCl

Para investigar adicionalmente la causa de la biodisponibilidad sublingual medida en más del 100 %, se propusieron varias hipótesis adicionales. Estas incluyeron una interacción analítica entre Propofol (usado como anestésico en la vía sublingual) y ciclobenzaprina, unión de ciclobenzaprina al dispositivo usado para las administraciones, y la competencia enzimática in vivo en el hígado entre propofol y ciclobenzaprina.

Para abordar la hipótesis de que había competencia enzimática in vivo en el hígado entre Propofol y ciclobenzaprina, cuatro perros se trataron por vía sublingual o por vía IV, con o sin Propofol de la siguiente manera: un perro se trató por vía IV sin preanestesia con Propofol; un perro se trató por IV con preanestesia con Propofol; un perro se trató por vía sublingual sin preanestesia con Propofol; y un perro se trató por vía sublingual con preanestesia con Propofol. Se tomaron muestras de cada perro antes y después de la dosis de propofol (cuando fue posible) y a los 5, 10 y 20 minutos después de la dosis. Las Figuras 4 y 5 representan los perfiles de tiempo de concentración media de ciclobenzaprina después de la administración IV y sublingual, respectivamente, de ciclobenzaprina HCl en comparación con el estudio principal descrito anteriormente. La Tabla 57 muestra los parámetros farmacocinéticos del plasma para los perros. La biodisponibilidad calculada en las mismas condiciones es aproximadamente 200 %. Las concentraciones obtenidas en perros pretratados con Propofol, o no, son similares. Por lo tanto, la competencia enzimática del hígado no parece ser responsable de la alta biodisponibilidad. El Perro 4 (tratado por vía sublingual sin Propofol) tuvo concentraciones ligeramente más bajas que el Perro 3 (con Propofol), pero el animal deglutió y tuvo salivación, lo que puede explicar la diferencia.

T l P r m r f rm in i l m i r rr r n in Pr f l

Para abordar la hipótesis de que la ciclobenzaprina se unía al dispositivo usado para las administraciones, se realizó una prueba de unión con las formulaciones que contenían o no ciclobenzaprina. Los resultados se representan en la Tabla 58, que muestra que la unión de ciclobenzaprina al dispositivo de administración fue de aproximadamente un 5 % para el material sublingual y un 10 % para el material intravenoso. Por lo tanto, la hipótesis de unión no explica la biodisponibilidad.

Para determinar si el propofol puede interferir con el análisis de ciclobenzaprina en una solución pura o en plasma, se realizó un estudio para combinar propofol y ciclobenzaprina in vitro y determinar si se afectó la medición de ciclobenzaprina. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 59. Las dosis previas antes y después del propofol están por debajo del nivel de cuantificación (es decir, por debajo de 0,1 ng/mL), sin pico cromatográfico de interferencia y no se observó contribución analítica de propofol. Por lo tanto, no parece haber interacción entre propofol y ciclobenzaprina.

Tabla 59: Contribución analítica de Pro ofol a ciclobenza rina

En base a las pruebas anteriores, parece que nuestra hipótesis inicial de que el fenómeno de biodisponibilidad podría explicarse por el retraso entre la administración y el muestreo de sangre (que sería ligeramente diferente para las vías intravenosa y sublingual) puede ser la más probable. Este retraso podría resultar en que el metabolismo se prolongue durante un período de tiempo más largo después de la administración intravenosa que por vía sublingual. Independientemente, concluimos que la biodisponibilidad de la ciclobenzaprina administrada por vía sublingual en perros Beagle es muy alta y probablemente cercana al 100 %.

Ejemplo 10

Para estudiar los niveles de concentraciones plasmáticas de ciclobenzaprina después de una única administración sublingual de ciclobenzaprina HCl en perros beagle hembras, se compararon dos formulaciones de comprimidos sublinguales: un comprimido de control sin agente basificante (control) y un comprimido con agente basificante (K2HPO4). Después, se calcularon y compararon los parámetros farmacocinéticos.

Cada perro recibió un comprimido de ciclobenzaprina sublingual, primero en una formulación con agente basificante y después en una formulación sin agente basificante, con un período de lavado de dos semanas entre cada administración. Para la dosificación sublingual, los perros recibieron propofol y se colocaron en posición tumbada (decúbito ventral). Se abrió suavemente la boca y se colocó el comprimido debajo de la lengua. Después, se volvió a colocar inmediatamente la lengua en su posición inicial y se cerró la boca. Se dejó al perro en la misma posición hasta que despertó. Los perros tratados con ciclobenzaprina en la formulación con agente basificante (K2HPO4) se sedaron con 6,5 mg/kg de propofol por vía intravenosa. Después se les administró una dosis sublingual única de 1 comprimido equivalente a 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl (es decir, un comprimido por perro). Después del período de lavado de dos semanas, se sedó a los perros de la misma manera y se les administró una sola dosis sublingual de la formulación sin agente basificante. Se tomaron muestras de sangre después de ambos tipos de tratamiento previo a la dosis y a los 5, 10, 20, 30 y 45 minutos, y a las 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la administración de la dosis. Se extrajo sangre de la vena yugular. En todos los casos, después de la administración, los animales no tuvieron acceso al agua durante 30 minutos.

El análisis de ciclobenzaprina se realizó de acuerdo con el método analítico descrito anteriormente. El método implicó la extracción líquido-líquido con hexano. Los extractos se inyectaron mediante el uso de un sistema HPLC y un AP14000®(Applied Biosystems) para detección MS/MS, con una columna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100 x 3,0 mm". El método fue lineal de 0,1 a 50 ng/mL para ciclobenzaprina en plasma de perro. Se prepararon muestras de control de calidad a 0,3, 25 y 40 ng/mL de ciclobenzaprina en plasma de perro. Los resultados obtenidos del análisis de las muestras de control de calidad estuvieron dentro de los límites de aceptación definidos en el protocolo, por lo que se verificaron las concentraciones medidas en las muestras de plasma.

La administración sublingual se realizó colocando el comprimido de control o el comprimido con K2HPO4 debajo de la lengua cuando los perros beagles hembras estuvieron anestesiaron ligeramente con propofol. Los resultados obtenidos mostraron que la ciclobenzaprina en el comprimido con K2HPO4 parecía tener aproximadamente un 25 % más de biodisponibilidad que la ciclobenzaprina cuando se administraba en comprimidos sin K2HPO4 (Figuras 6 y 7; Tablas 60-64). Además, los valores de AUC calculados de 0 a 0,75 horas en beagles tratados con ciclobenzaprina con K2HPO4 (AUC = 135,6 ng h/mL) versus ciclobenzaprina de control (AUC = 82,4 ng h/mL) son bastante diferentes. Por lo tanto, los parámetros farmacocinéticos asociados con ciclobenzaprina en formulaciones sublinguales parecen mejorar con la adición de un agente basificante tal como K2HPO4.

T l 1 n nr i n l m i in i i l i l nz rin n K2HP 4

Tabla 62: Concentraciones lasmáticas individuales de ciclobenza rina sin K2HPO4

Tabla 64: Biodis onibilidad relativa erros bea le individuales

Ejemplo 11

Para estudiar si la ciclobenzaprina sublingual se absorbe eficientemente en humanos, una solución para administración sublingual que contiene 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl (2,4 mg/mL) formulada en una solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 7,0 - 7,4 puede usarse en lugar de comprimidos sublinguales que introducirían un factor de desintegración. La administración sublingual de ciclobenzaprina en el contexto de la invención puede tener lugar mediante, entre otros, comprimidos sublinguales o una solución líquida. Como se describió anteriormente, con una formulación sublingual, se espera que la ciclobenzaprina sea más biodisponible y proporcione una absorción más predecible de ciclobenzaprina que los comprimidos orales, tales como los disponibles actualmente. Como resultado, es menos probable que los pacientes reciban muy poco fármaco para obtener el efecto terapéutico y, sin embargo, también es menos probable que sufran una sobredosis, lo que reduce la posibilidad de efectos secundarios, es decir, somnolencia al día siguiente y/o falta de adherencia al tratamiento debido a la intolerancia. Además, se espera que la administración sublingual eluda el metabolismo hepático de primer paso que produce, entre otros metabolitos, la desmetilación de ciclobenzaprina a norciclobenzaprina.

La medida en que el pH de las soluciones orales sublinguales afecta la velocidad o la eficacia de la absorción sublingual no se comprende completamente. Los resultados descritos en el Ejemplo 9 encontraron una rápida absorción a pH 7,4. Para caracterizar más completamente el grado en que la absorción se afectó por el pH de las formulaciones de solución oral, la solución sublingual de 2,4 mg de la formulación de ciclobenzaprina HCl se evaluó a un pH de 7,4 y un pH de 3,5 (como un control). Para establecer una línea de base para la biodisponibilidad absoluta, también se administraron 2,4 mg de ciclobenzaprina como una solución IV (0,6 mg/mL) a pH 7,4.

El estudio farmacocinético de diseño paralelo, comparativo, aleatorizado, de única dosis, abierto, de un solo centro que se describe más abajo se diseñó apropiadamente para comparar la velocidad y el grado de absorción de la solución sublingual de 2,4 mg de la formulación de ciclobenzaprina HCl (2,4 mg/mL) a pH 7,4 versus la formulación de ciclobenzaprina HCl 2,4 mg solución sublingual (2,4 mg/mL) a pH 3,5 (control), ciclobenzaprina oral 5 mg en comprimidos de liberación inmediata y ciclobenzaprina intravenosa a una dosis de 2,4 mg (0,6 mg/mL) en una solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 7,4 (control). También se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de la solución sublingual de 2,4 mg de la formulación de ciclobenzaprina HCl a pH de 3,5 y 7,4 y se comparó con la seguridad y la tolerabilidad de los comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina y la solución intravenosa de 2,4 mg de ciclobenzaprina.

Los sujetos potenciales se evaluaron mediante historial médico y psiquiátrico, y mediante exámenes físicos y de laboratorio de 2 a 30 días antes de la administración de la dosis. Se realizaron evaluaciones de referencia y los sujetos se asignaron aleatoriamente a una formulación/tratamiento 1 día antes de la administración del fármaco (Día -1). A la mañana siguiente, después de que se completaron todas las evaluaciones previas a la dosis y los sujetos elegibles acordaron continuar, los sujetos se asignaron al azar al medicamento del estudio y recibieron la dosis asignada del fármaco de prueba o de referencia. Los sujetos debían haber ayunado durante al menos 10 horas antes de la dosificación y durante 4 horas después.

Los sujetos se confinaron desde al menos 10 horas antes de la dosificación hasta después de los procedimientos del alta médica de 72 horas. Se pidió a los sujetos que permanecieran sentados o semirreclinados y que evitaran acostarse o dormir, a menos que fuera médicamente necesario o requerido por el procedimiento, hasta 4 horas después de la administración del fármaco del estudio asignado. Debido al largo período de confinamiento, se permitieron salidas supervisadas durante el período de confinamiento. No se permitió ninguna salida el día de la dosificación (Día 1).

Las pruebas para la hormona estimulante de la tiroides (TSH), virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2 (HIV1 y HIV2), hepatitis B (HBsAg) y hepatitis C (HCAb) se realizan solo durante la selección y las pruebas de detección de fármacos en orina, alcohol pruebas de aliento y pruebas de cotinina en orina se realizaron durante la selección y en la admisión. Se realizaron exámenes físicos, pruebas de laboratorio, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones, peso/índice de masa corporal (BMI) y pruebas de embarazo a intervalos específicos. El seguimiento de los eventos adversos (AE) y los medicamentos concomitantes se realizó de forma continua. Se recogieron muestras de sangre y orina a intervalos específicos para medir los niveles de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en plasma y orina. Se programó una llamada telefónica de seguimiento posterior al estudio 10 ± 3 días después de la administración del medicamento del estudio asignado. Para los sujetos que interrumpieron prematuramente, se hizo todo lo posible para completar las evaluaciones del alta médica y la llamada telefónica de seguimiento.

El objetivo de comparar la velocidad y el grado de absorción de la solución de ciclobenzaprina HCl sublingual 2,4 mg (2,4 mg/mL) en una solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 3,5 versus solución sublingual de ciclobenzaprina HCl 2,4 mg (2,4 mg/mL) en solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 7,4 se logró mediante el análisis de múltiples muestras de plasma y orina recolectadas de los sujetos y comparando aquellas asociadas con las dos formulaciones. El objetivo de comparar la velocidad y el grado de absorción de la solución de ciclobenzaprina HCl sublingual 2,4 mg (2,4 mg/mL) a pH 3,5 y pH 7,4 (formulaciones de prueba) versus comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina oral y 2,4 mg de ciclobenzaprina intravenosa (0,6 mg/mL) en una solución acuosa que contiene K2HPO4 (formulaciones de referencia) se realizó mediante el análisis de múltiples muestras de plasma y orina recolectadas de los sujetos y comparando aquellas asociadas con estas formulaciones o tratamientos. El objetivo de evaluar la seguridad y tolerabilidad de las formulaciones de solución sublingual de 2,4 mg (2,4 mg/mL) de ciclobenzaprina HCl a pH 3,5 y 7,4 se abordó mediante el control de AE, valores de laboratorio clínico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, peso/BMI, medicamentos concomitantes y el bienestar general antes, durante y al final del período de dosificación interna de 4 días.

Antes de someterse a cualquier procedimiento de selección relacionado con el estudio, cada sujeto potencial proporcionó un consentimiento informado firmado. El investigador determinó la idoneidad del sujeto potencial para el estudio mediante la realización de entrevistas y de evaluaciones de detección por protocolo. A los sujetos se les administró un tratamiento de dosis única de acuerdo con un esquema de aleatorización en bloque. Seis sujetos se asignaron al azar a cada uno de los cuatro grupos, para una inclusión total de 24 sujetos.

Los cuatro tratamientos fueron los siguientes:

Tratamiento A (control): 1 dosis de solución sublingual de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl (2,4 mg/mL) en solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 3,5, administrado como 1 mL mantenido debajo de la lengua durante 90 segundos sin deglutir

Tratamiento B: 1 dosis de solución sublingual de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl (2,4 mg/mL) en solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 7,4, administrado como 1 mL mantenido debajo de la lengua durante 90 segundos sin deglutir

Tratamiento C (control): 1 dosis de 5 mg de ciclobenzaprina en comprimidos de liberación inmediata, deglutida con 240 mL de agua a temperatura ambiente

Tratamiento D (control): 1 dosis de 2,4 mg de ciclobenzaprina USP en solución acuosa que contiene K2HPO4 a pH 7,4 (0,6 mg/mL), administrado por vía intravenosa como inyección en bolo de 4 mL durante 30 segundos

Cada sujeto participó hasta aproximadamente 43 días, que incluye un período de selección de hasta 30 días, un período de dosificación interna de 4 días y una llamada telefónica de seguimiento 10 ± 3 días después de la administración del fármaco del estudio.

La solución sublingual de ciclobenzaprina HCl de dosis baja de 2,4 mg (2,4 mg/mL) se administró por vía sublingual a través de una jeringa sin aguja Becton Dickinson de 1 mL. Esta solución sublingual consistía en ciclobenzaprina USP disuelta en solución acuosa que contenía K2HPO4 a una concentración de 2,4 mg/mL. La solución se fabricó como dos formulaciones que eran idénticas excepto que una se proporciona a pH 7,4 y la otra se proporciona a pH 3,5. Las dos formulaciones sublinguales de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl se envasaron en viales de 3 mL de un solo uso (1,5 mL por vial de 3 mL), se etiquetaron, se empaquetaron y se proporcionaron para usar en el estudio.

La solución intravenosa de ciclobenzaprina que contenía 0,6 mg/mL de ciclobenzaprina USP se usó como comparador de referencia en este ensayo. Esta solución era idéntica a la solución sublingual de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl excepto que se formuló a una concentración de 0,6 mg/mL, con un pH ajustado a 7,4. Con esta solución intravenosa de ciclobenzaprina de 2,4 mg se llenaron viales estériles de un solo uso de 10 mL (5 mL por vial de 10 mL), se etiquetaron, se empaquetaron y se proporcionaron para usar en el estudio.

Se recolectaron muestras de sangre y orina para el análisis farmacocinético y se registraron los signos vitales previo a la dosis y a intervalos específicos después de la dosificación. Se realizaron pruebas de laboratorio y ECG de 12 derivaciones en el Día -1 y antes del alta médica en la mañana del Día 4. Se realizó una prueba de embarazo de p-HCG en suero para todas las mujeres el Día -1. Se realizó una prueba de embarazo de p-HCG en orina para todas las mujeres antes del alta médica en la mañana del Día 4. El monitoreo de eventos adversos y medicamentos concomitantes se realizó continuamente.

Para el análisis farmacocinético, se tomaron un total de 25 muestras de sangre (6 mL por muestra): dentro de los 30 minutos previos a la dosis y 5, 10, 20, 30 y 45 minutos y 1, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis. Los tiempos de muestreo reales se usaron para los análisis estadísticos. A menos que se especifique de cualquier otra manera o para la seguridad del sujeto, cuando coinciden las extracciones de sangre y otros procedimientos, las extracciones de sangre tuvieron prioridad. Se usó un catéter intravenoso de volumen muerto para la extracción de sangre para evitar múltiples punciones en la piel, cuando correspondía. De cualquier otra manera, las muestras de sangre se recolectaron por punción venosa directa. Los gráficos de evaluaciones diarias y por horas se muestran en las Figuras 8 y 9, respectivamente.

Además, para el análisis farmacocinético, se recolectó una sola muestra de orina dentro de los 30 minutos previos a la dosis (una muestra), después de lo cual la orina se agrupó durante el período de dosificación, de 0 a 24, de 24 a 48 y de 48 a 72 horas después de la dosis. Si un sujeto no pudo vaciar su vejiga dentro de los 30 minutos antes de la dosificación, puede usarse una muestra tomada temprano en la mañana como muestra previa a la dosis. La orina evacuada por los sujetos dentro de los 10 minutos posteriores al final del intervalo se incluyó en la muestra anterior. Se pidió a los sujetos que evacuaran sus vejigas dentro de los 5 minutos antes del final de cada intervalo de recolección, de manera que cada nuevo intervalo comenzara con la vejiga vacía. Se documentó cualquier orina eliminada por los sujetos pero no recolectada. Parámetros farmacocinéticos (plasma) que incluye AUCo-t, AUC0-inf, Cmáx, área Residual, Tmáx, Tyel, Kel, y F. F se calculó solo para las formulaciones oral y sublingual de ciclobenzaprina. Parámetros farmacocinéticos (orina) que incluye Aeo-t, Rmáx y Tmáx.

Para muestras de sangre, se realizó ANOVA en Tmáx, Kel, y Ty el y en AUCo-t, AUC0-inf, y Cmáx en el nivel alfa de 0,05. La relación de medias (tratamientos A/B, A/C, A/D, B/C y B/D) y el intervalo de confianza geométrico (CI) del 90 % para la relación de medias, con base en las medias de mínimos cuadrados del ANOVA de los datos transformados mediante ln, se calculó para AUCo-t, AUC0-inf y Cmáx. Para todos los analitos, la relación de medias (tratamientos A/B, A/C, A/D, B/C y B/D) y el CI geométrico del 90 % para la relación de medias, con base en las medias de mínimos cuadrados del ANOVA de los datos transformados mediante In, se calcularon para Aeo-t y Rmáx.

El alta médica de la unidad del estudio se produjo después de finalizar las evaluaciones de alta médica programadas 72 ± 1,5 horas después de la administración del fármaco del estudio (mañana del Día 4). Salvo por problemas de seguridad, a los sujetos se les dio el alta médica de la unidad de estudio después de estos exámenes (es decir, 4 días después de la dosificación), a discreción del investigador.

Un miembro del personal del estudio realizó una llamada de seguimiento a cada sujeto 3-9 días después del alta médica de la unidad de estudio (es decir, 10 ± 3 días después de la dosificación). Se le pidió al sujeto que informara sobre cualquier evento adverso que pudiera haber experimentado desde el alta médica de la unidad de estudio. Se consideró que el sujeto había completado el estudio después de la llamada de seguimiento.

Este experimento se diseñó para ser una prueba estricta de absorción transmucosa después de la administración sublingual de la solución de ciclobenzaprina oral, por lo que se instruyó a los sujetos para que mantuvieran la solución debajo de la lengua durante 90 segundos, escupir el contenido de la boca, enjuagar la boca con 60 mL de agua y después beber 240 mL de agua. A diferencia de los beagles anestesiados, se esperaba que algunos de los humanos alertas deglutieran parte de las soluciones sublinguales como parte de un reflejo involuntario. La Tabla 65 muestra los resultados del estudio.

T l F rm in i i l nz rin l m i m i

Como se esperaba, varios sujetos deglutieron sus dosis sublinguales. El sujeto 7, que se excluyó del análisis resumido en la Tabla 65 porque su absorción de una dosis sublingual fue mucho más rápida que la de otros que recibieron uno de los tratamientos sublinguales, parece probable que haya sido el que mejor cumplió con el procedimiento de dosificación previsto y que represente mejor el potencial de la dosificación sublingual. El análisis de los datos muestra que el Sujeto 7 en la cohorte que recibió 2,4 mg de solución sublingual a pH 7,1 tuvo un perfil farmacocinético sorprendentemente similar a la media de toda la cohorte que recibió 2,4 mg de solución IV durante el período de tiempo de 0 a 1 hora, mientras que la cohorte que recibió comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina casi no mostró absorción durante este tiempo. La eficiencia de absorción en el Sujeto 7 fue aproximadamente la mitad de la absorción en la cohorte que recibió 2,4 mg de solución IV. Los perfiles de concentración en el tiempo de la cohorte que recibió 2,4 mg de solución IV y del Sujeto 7 en la cohorte que recibió 2,4 mg de solución sublingual a pH 7,1 tuvieron dos fases distintas en la primera hora, en la primera fase se muestra un aumento rápido y eliminación del plasma antes de 5 min (0,83 h) y en una segunda fase se muestra concentraciones plasmáticas relativamente planas desde 10 min (0,167 hora) hasta 60 min (1 hora). Los niveles plasmáticos para la dosificación oral que se muestran en la Figura 10 se redujeron en un factor de 2,4/5,0 para facilitar la comparación de los datos de la solución sublingual (SL) de 2,4 mg con los datos del grupo de comprimidos orales (PO) de 5 mg de ciclobenzaprina, asumiendo la proporcionalidad de la dosis. Durante la primera hora, las muestras de plasma se obtuvieron a los 0 min, 2 min (0,033 h), 3 min (0,058 h), 5 min (0,083 h), 10 min (0,167 h), 20 min (0,33 h), 30 min (0,5 h), 45 min (0,75 h) y 60 min (1 h) (Figura 10).

El análisis preliminar de los datos farmacocinéticos durante 24 horas mostró que el Sujeto 7, en la cohorte que recibió 2,4 mg de solución SL a pH 7,1, continuó mostrando un perfil de concentración en el tiempo durante 24 horas similar al de toda la cohorte que recibió la solución IV de 2,4 mg. El análisis de los datos farmacocinéticos durante 24 horas también mostró que los niveles plasmáticos de la cohorte que recibió la solución IV de 2,4 mg cayeron rápidamente entre las horas 1 y 5, mientras que los niveles plasmáticos de la cohorte que recibió comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina aumentaron a Tmáx a las 5 horas aproximadamente. Los niveles plasmáticos de la cohorte que recibió la solución IV de 2,4 mg mostraron un pequeño aumento después de 5 horas consistente con parte de la dosis inicial que ingresa a la bilis y subsecuentemente se absorbe por la circulación portal (recirculación enterohepática). Los niveles plasmáticos para la dosificación oral mostrados se redujeron en un factor de 2,4/5,0 para facilitar la comparación de los datos de la solución SL de 2,4 mg con los datos del grupo de comprimidos orales de 5 mg de ciclobenzaprina, asumiendo la proporcionalidad de la dosis (Figura 11).

Debido a que el Sujeto 7 era un caso atípico, también comparamos la farmacocinética media de cuatro de los otros sujetos de la cohorte que recibieron 2,4 mg de solución SL a pH 7,1 con sujetos que recibieron 2,4 mg de solución SL a pH 3,5 y sujetos que recibieron comprimidos de ciclobenzaprina 5 mg por vía oral. El grupo que recibió 2,4 mg de solución Sl a pH 7,1 mostró un rápido aumento de la ciclobenzaprina en plasma durante la primera hora (Figura 12). Por el contrario, se observaron niveles muy bajos de ciclobenzaprina durante este período de tiempo en la cohorte que recibió 2,4 mg de solución SL a pH 3,5 o en la cohorte de comprimidos orales de 5 mg de ciclobenzaprina. La media del grupo para la solución SL de 2,4 mg a pH 7,1 excluye al Sujeto 7 (valor atípico) y al Sujeto 10 (que parecía haber deglutido el medicamento de la solución SL), y la media del grupo para la solución SL de 2,4 mg a pH 3,5 excluye al Sujeto 4 (que parecía haber deglutido el medicamento en solución SL). Los niveles plasmáticos mostrados para los comprimidos orales de 5 mg de ciclobenzaprina se redujeron en un factor de 2,4/5,0 para facilitar la comparación de los datos de los grupos de solución SL de 2,4 mg con los datos del grupo de comprimidos orales de 5 mg de ciclobenzaprina, asumiendo la proporcionalidad de la dosis. Estos hallazgos indicaron que el fosfato en la solución SL de 2,4 mg a pH 7,1 se asoció con una mayor absorción transmucosa de ciclobenzaprina después de la administración sublingual.

Para determinar si la administración sublingual de 2,4 mg de solución SL (ciclobenzaprina HCl) tenía un efecto sobre la formación del metabolito de vida prolongada norciclobenzaprina, se determinaron los niveles plasmáticos de este metabolito. Como se muestra en la Figura 13, los niveles de norciclobenzaprina de la cohorte IV y del Sujeto 7 tendieron a ser más bajos que la media del grupo observada para la cohorte de comprimidos orales de 5 mg de ciclobenzaprina, lo que es consistente con una reducción en el metabolismo de primer paso por administración sublingual o IV.

La solución SL de 2,4 mg a pH 7,1 tenía un perfil de seguridad benigno. Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en esta cohorte fueron leves, y todos excepto uno (aumento de la lipasa) se habían resuelto en el momento del alta médica del sitio de estudio (la elevación de la lipasa se detectó en una muestra obtenida al alta médica y el sujeto no pudo ser contactado para el seguimiento). Los TEAE en las cuatro cohortes fueron leves o moderados y, en general, compatibles con el etiquetado de los comprimidos de ciclobenzaprina comercializados.

Se realizó un análisis farmacocinético adicional de los datos calculando las AUC parciales desde el tiempo 0 h hasta cada punto de tiempo de muestreo hasta 8 horas para cada sujeto individual. Los datos parciales de AUC en el grupo C después se normalizaron a la misma dosis que en el grupo B (5 mg a 2,4 mg), asumiendo una farmacocinética lineal. Se calcularon las medias geométricas para las AUC parciales en los dos grupos. Se prefirieron las medias geométricas en comparación con las medias aritméticas debido a la distribución generalmente logarítmica normal de los parámetros farmacocinéticos tales como el AUC. Finalmente, se compararon estadísticamente las AUC parciales entre el grupo. De acuerdo con el uso de medias geométricas, las AUC parciales se transformaron logarítmicamente antes de realizar una prueba t para muestras no pareadas. Los resultados indicaron que el AUC (0-0,5 h), AUC (0-0,75 h), AUC (0-1 h), AUC (0-2 h) y AUC (0-2,5 h) fueron significativamente mayores después de la administración de la solución que contiene fosfato en comparación con el comprimido (Tabla

66). Esto significa que en cualquier momento durante las primeras 2,5 horas después de la dosificación, la solución que contiene fosfato logró una exposición sistémica más alta en comparación con el comprimido.

T l A r i l r l r B

Ejemplo 12

Se realizó un estudio de diseño paralelo, aleatorizado, abierto, de dosis única de la farmacocinética comparativa y la seguridad de los comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina. El estudio comparó comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina (con fosfato) en dosis de 2,4 mg y 4,8 mg, comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina (sin fosfato) en 2,4 mg y comprimidos orales de ciclobenzaprina de 5 mg. El estudio compara 1) la velocidad y el grado de absorción de comprimidos sublinguales de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl con y sin fosfato; y 2) la velocidad y el grado de absorción de comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina HCl (con fosfato) 2,4 mg administrados en dosis de 2,4 mg y 4,8 mg frente a comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina HCl (sin fosfato) de 2,4 mg en una dosis de 2,4 mg frente a comprimidos orales de ciclobenzaprina de 5 mg; y 3) evalúa la seguridad y tolerabilidad de comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina HCl (con fosfato) de 2,4 mg en dosis de 2,4 mg y 4,8 mg frente a comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina HCl (sin fosfato) de 2,4 mg en una dosis de 2,4 mg frente a comprimidos de ciclobenzaprina de 5 mg por vía oral.

Los pacientes se seleccionaron sustancialmente como se describió en el Ejemplo 11. La ciclobenzaprina se administró de la siguiente manera:

Tratamiento A: Una dosis única de un comprimido TNX-102 2,4 mg SL (con fosfato). Se pidió a los sujetos que mantuvieran el comprimido debajo de la lengua hasta que se disolviera y que no lo trituraran ni lo masticaran. Se pidió a los sujetos que no bebieran agua hasta al menos 1 hora después de la dosificación.

Tratamiento B (control): Una dosis única de un comprimido de TNX-102-A 2,4 mg SL (sin fosfato). Se pidió a los sujetos que mantuvieran el comprimido debajo de la lengua hasta que se disolviera y que no lo trituraran ni lo masticaran. Se pidió a los sujetos que no bebieran agua hasta al menos 1 hora después de la dosificación.

Tratamiento C: Una dosis única de dos comprimidos de TNX-1022,4 mg SL (con fosfato). Se pedirá a los sujetos que mantengan los comprimidos debajo de la lengua hasta que se disuelvan y que no los trituren ni los mastiquen. Se pidió a los sujetos que no bebieran agua hasta al menos 1 hora después de la dosificación.

Tratamiento D (control): Una dosis única de un comprimido oral de liberación inmediata de 5 mg de ciclobenzaprina (Watson Pharmaceuticals), para deglutir con 240 mL de agua a temperatura ambiente. Se pidió a los sujetos que deglutieran el comprimido administrado entero y que no lo trituraran ni lo masticaran.

Los comprimidos sublinguales de ciclobenzaprina HCl fueron bien tolerados, sin efectos adversos graves, aunque algunos sujetos experimentaron entumecimiento de la lengua. En comparación con 5 mg de ciclobenzaprina oral,

4,8 mg de ciclobenzaprina HCl sublingual aumentó significativamente la velocidad de absorción en las primeras dos horas después de la administración (Figuras 14 y 15). De hecho, en algunos momentos, la ciclobenzaprina sublingual produjo niveles plasmáticos ajustados a la dosis media aproximadamente 20 veces más altos de ciclobenzaprina en comparación con la administración oral. La ciclobenzaprina administrada por vía sublingual también resultó en un AUC mayor que la ciclobenzaprina administrada por vía oral. La ciclobenzaprina HCl sublingual también resultó en una proporcionalidad de dosis aproximada entre las dosis de 2,4 mg y 4,8 mg (Figura

16). Además, los comprimidos sublinguales con fosfato mostraron una tendencia hacia una absorción de ciclobenzaprina más rápida que los comprimidos sin fosfato (Figura 17). La Tabla 67 muestra la significación estadística del análisis del AUC parcial mediante el uso de una prueba de ANOVA unidireccional con comparaciones unidireccionales de Bonferroni entre los diferentes grupos de tratamiento.

Se calcularon las AUC parciales en diferentes momentos para examinar el efecto de la administración sublingual sobre la absorción. La comparación estadística de los datos de AUC transformados por ln se analizó mediante ANOVA unidireccional con comparaciones unidireccionales de Bonferroni (nivel de confianza del 95 %). La comparación del AUC parcial de ciclobenzaprina HCl SL 2,4 mg (1 comprimido) frente al AUC de ciclobenzaprina

5 mg comprimidos IR (dosis normalizada a 2,4 mg) reveló un aumento estadísticamente significativo en la absorción para la administración de 1 comprimido SL de 2,4 mg frente a ciclobenzaprina 5 mg IR: AUC0-20 min, 37 ng h L'1 vs.

0 ng h L-1, p <0,05; AUC0-30 min, 128 ng h L_1 vs. 1 ng h L-1, p <0,05; AUC0-45min, 333 ng h L_1 vs. 2 ng h AUCo-ih, 614 ng h L-1 vs. 5 ng h L-1, p <0,05; AUC0-2 h, 2098 ng h L-1 vs. 386 ng h L-1, p <0,05; AUCo-2,5 h, 2955 ng h L-1 vs. 791 ng h L-1, p <0,05; AUC0-3 h, 3931 ng h L-1 vs. 1355 ng h L-1, p <0,05.

Se analizaron las AUC parciales a diferentes tiempos para mostrar el efecto de la administración de ciclobenzaprina HCl SL sobre la absorción. La comparación del AUC parcial medio de 2 comprimidos de 2,4 mg de ciclobenzaprina HCl frente al AUC parcial medio de los comprimidos IR de 5 mg de ciclobenzaprina (dosis normalizada a 2,4 mg) reveló un aumento estadísticamente significativo en la absorción: AUC0-20 min, 23 ng h L-1 vs. 0 ng h L-1, p <0,05; AUC0-30 min, 86 ng h L-1 vs. 1 ng h L-1, p <0,05; AUC0-45min, 223 ng h L-1 vs. 2 ng h L-1, p <0,05; AUC0-1h, 405 ng h L-1 vs. 5 ng h L-1, p <0,05; AUC0-2 h, 1478 ng h L-1 vs. 386 ng h L-1, p <0,05; AUC0-2,5 h, 2167 ng h L-1 vs. 791 ng h L-1, p <0,05.

 Ejemplo de referencia 13

Aunque se ha demostrado que la ciclobenzaprina interactúa con los sistemas de receptores serotoninérgicos y noradrenérgicos, las interacciones funcionales de la ciclobenzaprina con los receptores aislados no están completamente caracterizadas y las de la norciclobenzaprina son desconocidas. Por lo tanto, se midió la norciclobenzaprina en plasma en sujetos sanos después de la administración oral de ciclobenzaprina y se estudió la actividad de unión y funcional de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en un conjunto de dianas del CNS con relevancia potencial para las acciones de la ciclobenzaprina.

La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina se seleccionaron en un amplio panel de receptores, canales, enzimas y transportadores. Se realizaron ensayos de unión al receptor en equilibrio en líneas celulares que expresan receptores humanos recombinantes seleccionados de serotonina, adrenérgicos, de histamina y muscarínicos. También se analizó el antagonismo funcional de receptores seleccionados en la movilización de calcio intracelular inducida por ligando y la señalización de p-arrestina. Las Figuras 18a-h representan la unión en equilibrio de ciclobenzaprina (círculos) y norciclobenzaprina (triángulos) a células que expresan diversos receptores humanos recombinantes. En particular, la Figura 18b representa la unión a la 5-HT2A receptor de un Ki de aproximadamente 10-68 a 10-88, que puede ser consistente con un efecto dinámico de la dosificación a la hora de dormir sobre el sistema nervioso central a pesar de los niveles iniciales de ciclobenzaprina en la sangre o en el sistema nervioso central. La Tabla 68 también muestra las proporciones del diagrama de Hill (también llamado pendiente de Hill o factor de pendiente) que representan las pendientes de las curvas para los receptores de las Figuras 18a-h. Un intervalo dinámico amplio se indica con una relación de pendiente menor que 1, mientras que un intervalo dinámico estrecho se indica con una relación de pendiente mayor que 1. Un intervalo dinámico estrecho significa que en un intervalo estrecho de concentraciones de ciclobenzaprina, si la concentración de ciclobenzaprina aumenta, entonces la población de receptores (por ejemplo, los receptores H-1) pasará de estar desocupados a estar ocupados. Igualmente, si la concentración de ciclobenzaprina disminuye, la población de receptores pasará de estar ocupados a estar desocupados. Un intervalo dinámico amplio significa que en un intervalo amplio de concentraciones de ciclobenzaprina, si la concentración de ciclobenzaprina aumenta, entonces la población de receptores (por ejemplo, receptores 5HT2A) pasará de estar desocupados a estar ocupados. Igualmente, si la concentración de ciclobenzaprina disminuye, los receptores pasarán de estar ocupados a estar desocupados. Debido a que el Ki es el punto de inflexión (50:50 unido: no unido) en la curva, a una concentración de ciclobenzaprina de 10 veces la Ki, se esperaría que un receptor de "intervalo dinámico estrecho" tuviera características similares a las de Henderson-Hasselbach y se esperaría que el receptor estuviera 95:5 unido: no unido y en un intervalo más allá del intervalo lineal donde más ligando se uniría a una cantidad cada vez menor de receptor. Sin embargo, para un receptor de "intervalo dinámico amplio", se esperaría que el receptor se uniera en menos del 95 % y aún en un intervalo lineal donde más ligando se uniría a más receptores. Estas consideraciones son importantes porque los valores de Ki para los receptores 5HT2A y H-1 están cerca de los niveles terapéuticos de ciclobenzaprina, donde hay 2,75 ng/mL de ciclobenzaprina (10 nM) en el plasma. Terapéuticamente, las dosis de ciclobenzaprina a la hora de dormir deberían cambiar la ocupación de los receptores 5HT2A y los receptores H-1, pero los receptores 5HT2A deberían verse afectados en mayor grado porque el receptor 5HT2A tiene un intervalo dinámico amplio. La Figura 19 representa estudios de unión similares para transportadores expresados en el sistema nervioso central. La Tabla 69 muestra las afinidades de unión y la potencia funcional de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina sobre diversas proteínas del sistema nervioso central.

Tabla 68: Relaciones de dia rama de Hill o endientes de Hill)

Tabla 69: Potencia de unión y funcional de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina sobre dianas expresadas en el sistema nervioso central

Ki (nM) IC50 (nM) EC50 (nM) (Agonista)

(Antagonista)

CBP nCBP CBP nCBP CBP nCBP 5-HT1A 1100 76 5300 3200

5-HT2A 5,2 13 230 140

5-HT2A 210 (IP) 450 (IP)

5-HT2A 99 (p-arrestina) 181 (parrestina)

5-HT2B 15 12 100 580

5-HT2B 760 (IP) 1400 (IP)

5-HT2C 43 43 444 1220

5-HT2C 770 (IP) 2000 (IP)

5-HT5A 730 1600 ND ND

5-HT6 480 1400 2000 2800

5-HT7 67 140 ND ND

H1 1,3 5,9 5,2 16

H1 2,7 (p-arrestina) 6,1 (P-arrestina)

a1A 5,6 34 4,9 16

a1B 9,1 11 530 790

a1B 144 (p-arrestina) 173 (P-arrestina)

a2A 360 1800 4300 6400

a2B 21 150 9800 41 000

(AMPc)

a2C 25 48 NA NA (AMPc)

M1 7,9 30 0,71 8,7

M1 81 (p-arrestina) 266 (parrestina)

M2 250 76 3,3 33

D1 12 57 65 300

D2S 120 410 ND ND

D3 34 98 ND ND

D4,4 180 250 ND ND

D5 60 280 ND ND

Dopamina TP >10 000 >10 000 ND ND

Norepinefrina TP 35 2,6 ND ND

Serotonina TP 29 91 ND

Sigma 1 120 790 ND

Sigma 2 480 2000 ND

IP: trifosfato de inositol; AMPc: monofosfato de 3'-5'-adenosina; TP: transportador; NA: Ninguna actividad; ND: Sin realizar

Después de realizar los estudios de unión descritos anteriormente, se realizaron estudios funcionales de ciclobenzaprina y norciclobenzaprina en receptores del sistema nervioso central. Estos ensayos evaluaron la transducción de señales dependiente de proteína G mediante la movilización de Ca2+ intracelular (Figuras 20a-h, Tabla 70), producción de AMPc o recambio de trifosfato de inositol y transducción de señales independiente de proteína G mediante señalización de p-arrestina (Figuras 21a-d, Tabla 71). La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina exhibieron unión de alta afinidad (Ki) a los receptores: 5-HT2A (Ki = 5,2 y 13 nM, respectivamente), 5-HT2B (15 y 12nM), y 5-HT2C (43 y 43 nM), adrenérgico aiA (5,6 y 34 nM), a-m (9,1 y 11 nM), a2B (21 y 150 nM) y a2c (25 y 48 nM,); H1 (1,3 y 5,9 nM); y M1 (7,9 y 30 nM). La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina fueron antagonistas funcionales de la 5-HT2A (IC50 = 23o y 140 nM), 5-HT2B (100 y 580 nM), H1 (5,2 y 16 nM), a1A(4,9 y 16 nM), M1 (0,71 y 8,7) y M2 (3,3 y 33 nM) a través de la movilización de Ca2+. Por el contrario, tanto la ciclobenzaprina como la norciclobenzaprina fueron agonistas funcionales de 5-HT1A (EC50= 5,3 y 3,2 pM). La ciclobenzaprina y la norciclobenzaprina también fueron antagonistas funcionales de la 5-HT2A (IC50 = 99 y 181 nM), H1 (2,7 y 6,1 nM), a1B (144 y 173 nM) y M1 (81 y 266 nM) a través de la señalización de p-arrestina.

Tabla 70: Relaciones de p uste); señalización de Ca2+

Tabla 71: Relaciones de pendi n Hill r r m r n i n te); señalización de p-arrestina

Ejemplo de referencia 14

Se preparó una formulación de amitriptilina (Formulación (a)) que no contenía el agente basificante mediante la mezcla de 0,049 g de clorhidrato de amitriptilina con 0,052 g de glicolato de almidón sódico, 0,399 g de lactosa secada por pulverización y 0,200 g de celulosa microcristalina. Después, este polvo se mezcló con 0,024 g de estearato de magnesio y la mezcla completa se comprimió para formar un comprimido. Cuando se colocó en 15 mL de agua, el comprimido se desintegró en menos de 30 segundos. Se midió el pH de la suspensión resultante y fue de 4,92.

Se preparó una formulación de amitriptilina (Formulación (b)) que contenía el agente basificante primero mediante la mezcla de 0,051 g de clorhidrato de amitriptilina con 0,105 g de bicarbonato de sodio. Después de mezclar, este polvo se combinó con 0,052 g de glicolato de almidón sódico, 0,356 g de lactosa secada por pulverización y 0,205 g de celulosa microcristalina. Finalmente, el polvo resultante se mezcló con 0,025 g de estearato de magnesio y la mezcla completa se comprimió para formar un comprimido. Cuando se colocó en 15 mL de agua, el comprimido se desintegró en menos de 30 segundos. Se midió el pH de la suspensión resultante y fue de 7,49.

Se realizaron estudios adicionales de formulaciones que contenían el agente basificante siguiendo el procedimiento descrito anteriormente. Después de la compresión, se observó que los comprimidos de cada formulación se desintegraban en menos de 30 segundos cuando se colocaban en 15 mL de agua. Las composiciones de estas formulaciones y el pH de las suspensiones resultantes se resumen en la Tabla 72.

Tabla 72: Formulaciones de amitri tilina H

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición adecuada para la absorción transmucosa oral que comprende una sal de ciclobenzaprina farmacéuticamente aceptable y un agente basificante.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la absorción transmucosa oral es la absorción sublingual.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido sublingual, una película sublingual, un polvo sublingual y una solución de pulverización sublingual.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de ciclobenzaprina farmacéuticamente aceptable es ciclobenzaprina HCl.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el agente basificante se selecciona del grupo que consiste en dihidrógeno fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, fosfato de tripotasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tampón TRIS, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de trisodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, citrato de dipotasio, citrato de tripotasio, citrato de disodio y citrato de trisodio.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde el agente basificante es hidrógeno fosfato de dipotasio.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente basificante es dihidrógeno fosfato de potasio.

8. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo, el método comprende administrar dicha composición mediante absorción transmucosa, en donde la enfermedad o afección es un trastorno de estrés postraumático (PTSD).

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en un método para tratar una enfermedad o afección en un individuo, el método comprende administrar dicha composición mediante absorción transmucosa, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en fibromialgia, depresión, lesión cerebral traumática, trastorno del sueño, sueño no reparador, dolor crónico, espasmo muscular y trastorno de ansiedad.