TWI531385B - 穩定性提升的新穎液態組合物 - Google Patents

穩定性提升的新穎液態組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI531385B
TWI531385B TW103106882A TW103106882A TWI531385B TW I531385 B TWI531385 B TW I531385B TW 103106882 A TW103106882 A TW 103106882A TW 103106882 A TW103106882 A TW 103106882A TW I531385 B TWI531385 B TW I531385B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
phenylephrine
polyvinylpyrrolidone
agents
mixing
Prior art date
Application number
TW103106882A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201446284A (zh
Inventor
蓋瑞 羅伯特 亞吉辛
羅伯特 艾倫 佛德萊恩
席文吉 維傑庫瑪 派特爾
西薩 亞文 西爾岑
凡尼沙 羅斯 席帕森
Original Assignee
輝瑞大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50193557&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI531385(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 輝瑞大藥廠 filed Critical 輝瑞大藥廠
Publication of TW201446284A publication Critical patent/TW201446284A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI531385B publication Critical patent/TWI531385B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

穩定性提升的新穎液態組合物
本發明係關於組合物及方法，其中該組合物包含處於聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及丙二醇之混合物中的單獨或與附加醫藥劑組合之醫藥劑。
液態且尤其是濃液態醫藥組合物與固體組合物相比提供若干優勢。液體易於吞服且提供用於均勻遞送醫藥劑之優良媒劑。此外，液體可提供藥理學作用之快速發揮，因為組合物不必首先在胃腸道中崩解及溶解。同樣，濃液態組合物提供某些獨特優勢，諸如由於存在高濃度醫藥劑而更快發揮效力。由於易於給藥且劑量體積較小，故消費者偏好濃液態組合物。
儘管具有此等優勢，然而卻往往難以使用所要醫藥劑製備該等組合物。許多醫藥劑可溶性不佳，且因此需要相對較大體積之溶劑用於溶解，從而產生不切實際的大劑量。此外，當涉及多種醫藥劑時，且詳言之在可溶性醫藥劑與可阻礙該等醫藥劑中之至少一者或多者之效力且產生妨礙消費者使用之苦味的附加水溶性醫藥劑組合的情況下，情形變得甚至更複雜。
哌芬那辛(guaifenesin)為一種熟知醫藥劑，其分類為祛痰劑，且按許多商標名以錠劑或糖漿形式銷售。可以取得哌芬那辛之單成分調配物，但其亦包括在許多其他非處方咳嗽及感冒藥物組合中，通常與 右美沙芬(dextromethorphan)及/或乙醯胺苯酚及/或麻黃鹼/假麻黃鹼或苯腎上腺素聯合。哌芬那辛為RobitussinTM DM、RobitussinTM DM MAX、RobitussinTM CF Max及其他熟知商標名之組分。一般而言，大部分非處方咳嗽藥中之哌芬那辛之濃度為約100mg/5mL液體至200mg/5mL。舉例而言，RobitussinTM CF Max產品含有100mg/5mL且MucinexTM Fast-MaxTM嚴重充血及咳嗽產品含有100mg哌芬那辛/5mL液體。
文獻中已報導水可溶性藥物哌芬那辛之水溶解度在鹽、糖及較高濃度之共溶劑存在下可顯著降低。參見「Solubility of Guaifenesin In The Presence Of Common Pharmaceutical Additives」,Narasimhan Mani,Pharm Dev Technol 8：385-96.2003。
許多市售非處方液態感冒、咳嗽、流感、發熱及/或過敏製劑含有假麻黃鹼作為活性劑。雖然該等製劑是有用的，但將該等產品作為合成非法物質之起始物質之濫用已導致需要發現不適合用於此種非法合成的替代物。苯腎上腺素為潛在替代藥劑。然而，苯腎上腺素容易降解。在通常與假麻黃鹼一起使用之類型的賦形劑組合物中通常有助於降解。
因此，將需要獲得單獨或與附加醫藥劑(諸如苯腎上腺素)組合之沈澱受抑制之醫藥劑(諸如哌芬那辛)於聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及丙二醇之混合物中的適口穩定液態組合物。
在一個實施例中，本發明係關於一種口服液態組合物，其包含：i.)約0.1%至約20% w/v聚乙烯吡咯啶酮；ii.)約5%至約70% w/v聚乙二醇；iii.)約1%至約30% w/v丙二醇； iv.)約1%至10% w/v哌芬那辛；及v.)約0.01%至約1.0% w/v苯腎上腺素。
在另一實施例中，本發明係關於一種液態口服醫藥組合物，其包含：i.)約0.2% w/v右美沙芬；ii.)約4% w/v哌芬那辛；iii.)約0.1% w/v苯腎上腺素；iv.)約10% w/v丙二醇；v.)約10% w/v聚乙二醇；及vi.)約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮。
該組合物可為溶液或懸浮液。在一些實施例中，該組合物可填充於膠囊中。
本發明進一步係關於一種製備口服液態組合物之方法，其包含以下步驟：a.)在水相中混合約0.1%至約20% w/v聚乙烯吡咯啶酮直至溶解；b.)添加並混合約1%至約20% w/v至少一種醫藥劑；c.)隨後添加並混合以下各物：i.)水；ii.)約1%至約30% w/v丙二醇；iii.)約5%至約70% w/v聚乙二醇；及d.)隨後添加並混合一或多種附加成分。
本發明提供與附加醫藥劑(諸如苯腎上腺素)組合之沈澱受抑制之 醫藥劑(諸如哌芬那辛)於聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及丙二醇之混合物中的適口穩定口服液態組合物。該組合物詳言之非常適於減輕感冒、咳嗽、流感、發熱、頭痛、疼痛、身體疼痛、偏頭痛及過敏症狀。
本發明組合物可為溶液或懸浮液或替代地填充至膠囊中。在溶液及懸浮液實施例中，該組合物包含處於聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及丙二醇之混合物中的哌芬那辛及苯腎上腺素。視情況，該組合物可包含一或多種其他藥劑。
如本文所用之「溶液」意謂一或多種醫藥活性劑(溶質)於一或多種其他物質(溶劑)中之分子或離子層級均勻分散混合物。正常環境條件下之溶液物理狀態使得容易藉由傾倒而自容器中進行分配。
消費者對含有足以提供活性物之所要治療效益之足夠高濃度醫藥活性物的較小劑量體積顯示出強烈偏好。為此，為了努力滿足消費者需要，本發明組合物意欲以小體積給藥。
用於將組合物遞送至體內的方法
藉由將劑型置入口中來將藥物遞送至血流中可視所要作用而定分成兩個主要亞類。在一種情況下，藥物係藉由吞服後(亦即自胃、小腸或結腸中)吸收而遞送至血液中，且在另一種情況下，當組合物在吞服前保留於口中時，即刻或經較長時間期經由口腔膜發生吸收或至少大量吸收。此途徑一般稱為「經頰」或「經口腔黏膜」吸收，相比之下，前一種途徑通常稱為經口投與活性物。經口投與活性物到目前為止最普遍用於所有醫學領域，已得到充分研究，且詳細說明於以下文獻中：Mayerson, M., Principles of Drug Absorption；「Modem Pharmaceutics」第2版第2章，G. S. Banker及C. T. Rhodes編，Marcel Dekker Inc., New York, 1990；以引用的方式併入本文中。
本發明之較佳投藥途徑為口服。
除非另外指示，否則本文中所使用的所有百分比及比率均以重量/體積計(% w/v)且所有量測均在25℃下進行。
液態醫藥組合物
本發明之液態醫藥組合物包含以下組分以及視情況存在之組分。
聚乙二醇(PEG)
本發明組合物之一個組分為聚乙二醇。聚乙二醇一般為透明黏性液體或可溶於水及許多有機溶劑中之白色固體。聚乙二醇一般為苦味的，尤其是較低分子量二醇，其通常為在溶解醫藥劑方面最有效之二醇。此等聚合物對應於以下通式：H-(O-CH2-CH2)n-OH
其中n大於或等於4。
聚乙二醇描述於G. M. Powell, Handbook of Water-Soluble Gums & Resins III, R. L. Davidson編(McGraw-Hill, New York, 1980)第18/1-18/31頁中，此參考文獻以全文引用的方式併入本文中。聚乙二醇亦稱為「PEG」或「聚氧乙烯」，其係由其平均分子量範圍及如以上指定之化學式中之其平均「n」值指定。舉例而言，聚乙二醇400，CTFA命名法亦將其稱為PEG-8，具有380至420之平均分子量範圍及介於8.2與9.1之間的n平均值。參見CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary第三版(1982)，第201-203頁；及The Merck Index第十版，條目7441，第1092頁(1983)；此兩個參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
適用於本文之聚乙二醇為在室溫下為液體或熔點稍高之聚乙二醇混合物。較佳混合物包括分子量在約300至約1500範圍內且對應n值為約6至約30之聚乙二醇。更佳為分子量在約400至約800範圍內且對應n值為約8至約16之聚乙二醇。最佳為分子量在約400至約600範圍內且對應n值為約8至約12之聚乙二醇。液態及低熔點聚乙二醇可以 CarbowaxTM商標購自多個來源，包括Sasol GmbH(Hamburg, Germany)及Union Carbide(Danbury, Conn.)。參見「CarbowaxTM Polyethylene Glycols」, Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M，此參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
本發明之口服液態組合物包含約5%至約70% w/v聚乙二醇，更佳包含約7%至約30% w/v，且最佳包含約10% w/v聚乙二醇。用於製造本發明之口服液態組合物之方法包括添加上述範圍內之聚乙二醇。
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)
本發明組合物之一種組分為聚乙烯吡咯啶酮，其為N-乙烯基-2-吡咯啶酮之聚合物。
聚乙烯吡咯啶酮描述於L. Blecher等人，Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, R. L. Davidson編(McGraw-Hill, New York, 1980)第21/1-21/21頁中，此參考文獻以全文引用的方式併入本文中。聚乙烯吡咯啶酮基於其聚合物結構具有不同的溶解度特徵。長鏈聚乙烯吡咯啶酮，亦稱為聚維酮，在水及許多有機溶劑中具有良好溶解度。交聯聚乙烯吡咯啶酮，亦稱為交聯聚維酮，實際上不溶於所有常用溶劑。聚乙烯吡咯啶酮之可溶及不溶形式分別可以PlasdoneTM及PolyplasdoneTM商標購自GAF Chemicals Company(Wayne，N.J.)及以KollidonTM商標購自BASF Aktiengesellschaft(Ludwigshafen，Germany)。聚乙烯吡咯啶酮之可溶形式包括PlasdoneTM K-25、PlasdoneTM K-26/28、PlasdoneTM K-29/32、PlasdoneV C-15、PlasdoneTM C-30、PlasdoneTM C-90、KollidonTM 12 PF、KollidonTM 17 PF、KollidonTM 25、KollidonTM 30及KollidonTM 90級，「Polyvinylpyrrolidone for the Pharmaceutical Industry」, BASF Technical Bulletin MEF 129e, Register 2, 1986年5月(Bn)；此等參考文獻以全文引用的方式併入本文中。
聚乙烯吡咯啶酮之可溶形式較佳用於本發明中。較佳為平均分子量在約2,000至約1,500,000範圍內的可溶性聚乙烯吡咯啶酮；更佳為平均分子量在約1,000,000至約1,500,000範圍內的可溶性聚乙烯吡咯啶酮。此外，可採用兩種或兩種以上具有不同平均分子量之可溶性聚乙烯吡咯啶酮之混合物。KollidonTM 90級為本發明中所利用之較佳聚乙烯吡咯啶酮等級。
本發明之口服液態組合物包含約0.1%至約20% w/v可溶性聚乙烯吡咯啶酮，更佳包含約0.20%至約2% w/v，且最佳包含約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮。用於製造本發明之口服液態組合物之方法包括添加上述範圍內之聚乙烯吡咯啶酮。
較佳地，聚乙二醇與聚乙烯吡咯啶酮之總量之比率應為約20：1。
丙二醇
本發明之一種組分為由下式表示的丙二醇：C3H8O2或HO-CH2-CHOH-CH3
丙二醇因其溶劑及/或保濕劑特性而為此項技術所熟知。無色且黏性液態丙二醇可與水、醇及許多有機溶劑混溶。丙二醇具有苦味。丙二醇描述於Hawley's Condensed Chemical Dictionary第970-971頁(由Richard J. Lewis, Sr.修訂)(1993年第12版)中，該文獻以引用的方式併入本文中。適用於本發明之丙二醇可獲自許多供應商，Dow Chemical為其中之一。
本發明之口服液態組合物包含約1%至約30% w/v丙二醇，更佳包含約5%至約20% w/v，且最佳包含約10% w/v丙二醇。用於製造本發明之口服液態組合物之方法包括添加上述範圍內之丙二醇。
醫藥劑
本發明組合物含有至少一種醫藥劑作為必要組分。一般而言，此等醫藥劑在25℃水中之溶解度小於或等於約4% w/v。可併入本發明 組合物中之適用醫藥學活性劑類別包括鎮痛劑、消炎劑、退熱劑、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、抗細菌劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病藥、止吐劑、抗組織胺、大腦興奮劑、鎮靜劑、抗寄生蟲藥、祛痰劑、利尿劑、減充血劑、止咳藥、肌肉鬆弛劑、抗震顫麻痹藥、支氣管擴張劑、強心劑、抗生素、抗病毒劑、營養補充劑(諸如維生素、礦物、脂肪酸、胺基酸及其類似物)及其混合物。選自非麻醉性止痛劑/非類固醇消炎藥之醫藥劑尤其適用於本發明。該等藥物之實例揭示於1985年6月11日頒予Sunshine等人之美國專利第4,522,828號中，該專利以全文引用的方式併入本文中。
適用於本發明之較佳醫藥劑之實例包括(但不限於)乙醯胺苯酚、乙醯柳酸、右美沙芬、布洛芬(ibuprofen)、芬布洛芬(fenbuprofen)、非諾洛芬特(fenoprofert)、氟比洛芬(flurbiprofen)、哌芬那辛、苯腎上腺素、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物。哌芬那辛用於本發明中尤其較佳。
由式C10H14O表示之哌芬那辛包括可溶於水之親水性末端基及限制水溶解度之疏水性末端基。哌芬那辛於組合物中之用量可為約0.4% w/v至約6% w/v且該量較佳為約2% w/v至約4% w/v。適用於本發明之哌芬那辛可獲得自許多供應商，Rhodia Operations SAS(Aubervilliers,France)為其中之一。
哌芬那辛，作為一種可溶於水中之醫藥劑，在25℃水中具有約4重量%之溶解度。然而，熟知飽和溶液在低溫下易於沈澱。哌芬那辛自濃感冒及咳嗽口服液態組合物溶液中沈澱析出(詳言之在低溫下)對於許多製造商及分配器而言為一個問題。關於市售組合物之哌芬那辛沈澱問題的許多消費者抱怨引起本發明之研究及開發。使該問題更複雜化的是，組合物之成分變化影響組合物中之附加醫藥劑(諸如苯腎 上腺素鹽酸鹽)的化學穩定性。
苯腎上腺素較佳呈鹽形式。適合鹽形式包括(但不限於)苯腎上腺素鹽酸鹽(HCl)、氫溴酸鹽(HBr)、重酒石酸鹽及丹寧酸鹽。苯腎上腺素之用量較佳為約0.001% w/v至約2.5% w/v。
適用於包括在本發明中之苯腎上腺素可得自多個市面供應商，諸如Boehringer Ingerheim(Ridgefield,CT)。
在本文中，% w/v意謂由下式確定之百分比：w/v%=組分之重量(公克)/組合物之體積(毫升)×100。
因此，舉例而言，1% w/v苯腎上腺素意謂100ml口服液態組合物中之1g苯腎上腺素。
儘管包含聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮以及哌芬那辛及苯腎上腺素之液態組合物可能似乎為十分簡單之液態組合物，但藥劑本身之間及與附加成分的相互作用使得藥劑在液態組合物中之溶解度、藥劑之穩定性及對消費者之口味複雜化。
聚乙二醇(詳言之，PEGTM 400)及丙二醇輔助抑制哌芬那辛沈澱，但具有苦味且含有使苯腎上腺素降解之醛雜質，諸如甲醛及乙醛。
聚乙烯吡咯啶酮被視為對於抑制液體及液體填充軟凝膠中之高度濃縮醫藥劑沈澱而言非常有效之藥劑。讓渡於R.P.Scherer之美國專利第5,505,961號中揭示聚乙烯吡咯啶酮對於抑制含有高濃度乙醯胺苯酚之液體填充軟凝膠膠囊中之結晶而言為必要的。Coapman之PCT申請案WO 93/00072揭示一種用於溶解被視為難以溶解之醫藥活性物的方法。此方法需要聚乙烯吡咯啶酮輔助溶解活性劑及防止沈澱。針對Dhabhar之PCT申請案WO 95/23595中所述之乙醯胺苯酚溶液揭示相似限制，其中聚乙烯吡咯啶酮揭示為作為Dhabhar專利標的物之組合物的必要組分。然而，儘管聚乙烯吡咯啶酮抑制哌芬那辛沈澱，但其 亦可能含有使苯腎上腺素降解之醛雜質。聚乙烯吡咯啶酮亦可輔助掩蔽二醇之苦味。
較佳地，在本發明組合物中不存在苯腎上腺素的情況下，聚乙烯吡咯啶酮與哌芬那辛之總量之比率應為約1：2。在苯腎上腺素存在下，在本發明組合物中，聚乙烯吡咯啶酮與哌芬那辛之總量之比率應為約1：8。
附加醫藥劑及成分
可提供人工甜味劑以改良適口性。使用人工甜味劑作為甜味劑優於使用習知糖類甜味劑，因為本發明者相信(而不希望受理論束縛)習知糖類可能造成基於水溶液之組合物中之苯腎上腺素降解。合適之人工甜味劑包括(但不限於)三氯蔗糖、糖精鹽、環己胺磺酸鹽、乙醯磺胺酸鉀、基於二肽之甜味劑、阿司帕坦(aspartame)及其混合物。三氯蔗糖係一種高強度甜味劑，尤其非常適用於該組合物中。舉例而言，三氯蔗糖之用量可為約0.01%至約0.4% w/v。人工甜味劑之適當量視人工甜味劑之性質及甜味強度及組合物之目標感官性質而定。熟習此項技術者熟知甜味劑之特徵及確定甜味劑用量的方法。
視情況，可在組合物之溶液及懸浮液實施例中使用甘油及山梨糖醇來掩蔽味覺。然而，甘油及山梨糖醇含有可能造成苯腎上腺素降解之醛雜質。在一個實施例中，組合物中之甘油含量高於山梨糖醇。發明者相信(而不希望受理論束縛)，降低山梨糖醇之量有助於苯腎上腺素之穩定性。組合物可含有至多45% w/v甘油及至多約50% w/v山梨糖醇。降低山梨糖醇量之例示性實施例中，組合物可含有約18%至約30% w/v甘油及約3%至約25% w/v山梨糖醇。在本文中，山梨糖醇及甘油之量為山梨糖醇及甘油之標準市售製劑之量。市售山梨糖醇(例如獲自SPI Polyols(321 Cherry Lane New Castle，Del.19720)或Roquette Freves(62080 Lestrew，法國))為基於水溶液的組合物，其為 70%山梨糖醇。市售甘油(例如獲自Dow Chemical Co.,(2030 Dow Center，Midland，Mich.48674)或Lyondell(1221 McKinney St.,Houston，Tex.77253))為96%甘油。在使用不同的甘油製劑(諸如99%甘油)或不同的山梨糖醇製劑的情況下，熟習此項技術者熟知此等市售製劑及用量調節方法。
組合物可含有一或多種附加醫藥劑(亦稱為「活性物」、「活性劑」、「藥劑」、「治療劑」、「藥物」)。此外，術語醫藥劑可指單一種類藥劑或多種藥劑(例如，組合物中之藥劑總數目可大於3)。對於呈溶液形式之組合物之實施例，任何附加藥劑均應為水溶性的。水溶性醫藥劑意謂Merck Index指示可溶於水之醫藥劑。懸浮液實施例中之附加藥劑可溶於水、微溶於水或不溶於水性介質。
適合附加醫藥劑包括鎮痛劑、減充血劑、祛痰劑、止咳藥、退熱劑、消炎劑、咳嗽抑制劑及抗組織胺。
適用於實施本發明之抗組織胺(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)氯芬尼拉明(chlorpheniramine)(順丁烯二酸鹽)、溴苯那敏(brompheniramine)(順丁烯二酸鹽)；右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)(順丁烯二酸鹽)、右溴苯那敏(順丁烯二酸鹽)、曲普利啶(triprolidine)(鹽酸鹽)、苯海拉明(diphenhydramine)(鹽酸鹽、檸檬酸鹽)、多西拉敏(doxylamine)(丁二酸鹽)、曲吡那敏(tripelenamine)(鹽酸鹽)、塞浦希他定(cyproheptatine)(鹽酸鹽)、氯環嗪(chlorcyclizine)(鹽酸鹽)、溴苯海拉明(bromodiphenhydramine)(鹽酸鹽)、苯茚胺(phenindamine)(酒石酸鹽)、吡拉明(pyrilamine)(順丁烯二酸鹽、丹寧酸鹽)、阿紮他定(azatadine)(順丁烯二酸鹽)；阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、菲索特芬那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡比沙明(carbinoxamine)(順丁烯二酸鹽)、地氯雷他 定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、芬尼拉明順丁烯二酸鹽(pheniramine maleate)、松齊拉敏(thonzylamine)(鹽酸鹽)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(terfenadine)。
適用於實施本發明之止咳藥(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)氯苯達諾(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)(乙二磺酸鹽)、右美沙芬(氫溴酸鹽)、苯海拉明(檸檬酸鹽、鹽酸鹽)、可待因(codeine)(磷酸鹽、硫酸鹽)及氫可酮(hydrocodone)。
適用於實施本發明之減充血劑(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)假麻黃鹼(鹽酸鹽、硫酸鹽)、麻黃鹼(鹽酸鹽、硫酸鹽)、苯腎上腺素(重酒石酸鹽、丹寧酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽)及苯丙醇胺(鹽酸鹽)。
可用於實施本發明之祛痰劑(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)水合萜二醇、哌芬那辛(甘油、愈創木酚酸鹽)、鉀(碘化物、檸檬酸鹽)及愈創木酚磺酸鉀。
可用於實施本發明之非類固醇消炎藥(NSAIDS)包括(但不限於)丙酸衍生物，諸如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、氟洛芬(fluprofen)及芬布芬(fenbufen)；乙酸衍生物，諸如托美丁鈉(tolmetin sodium)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)及吲哚美辛；滅酸衍生物，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸鈉；聯苯甲酸衍生物，諸如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；及昔康(oxicam)，諸如吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及伊索昔康(isoxicam)。
可用於實施本發明之Cox 2抑制劑包括(但不限於)塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)及伐地考昔(valdecoxib)。
可用於實施本發明之鎮痛劑包括(但不限於)阿司匹靈、乙醯胺苯酚、非那西丁(phenacetin)及水楊酸鹽。
可懸浮於懸浮液實施例之懸浮系統中之實質上不溶之醫藥劑之實例包括(但不限於)萘丁美酮(nabumetone)、格列美脲(glimepiride)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康及美羅西康(meloxican)。
在除哌芬那辛及苯腎上腺素以外亦可包括於組合物中之上述醫藥劑化合物中，尤其較佳者以及其包括於所主張之醫藥組合物中之較佳範圍闡述於下文中。
氯芬尼拉明於醫藥組合物中之用量可介於約0.01% w/v與約0.05% w/v之間。較佳地，氯芬尼拉明當用於醫藥組合物中時之存在量為約0.01% w/v至0.03% w/v。
氯芬尼拉明順丁烯二酸鹽於醫藥組合物中之用量較佳可為約0.01% w/v至約0.03% w/v。
溴芬尼拉明順丁烯二酸鹽於醫藥組合物中之用量較佳可為約0.01% w/v至約0.03% w/v。
右美沙芬氫溴酸鹽於醫藥組合物中之用量較佳可為約0.05% w/v至約0.250% w/v。
氯苯達諾於組合物中之用量可為約0.1% w/v至約1% w/v且該量較佳為約0.25% w/v至約0.5% w/v。
苯海拉明於組合物中之用量可為約0.2% w/v至約2% w/v且該量較佳為約0.5% w/v至約1% w/v。
溴芬尼拉明於組合物中之用量可為約0.016% w/v至約0.16% w/v且該量較佳為約0.02% w/v至約0.08% w/v。
氯雷他定於組合物中之用量可為約0.02% w/v至約0.4% w/v且該量較佳為約0.1% w/v至約0.2% w/v。
阿司匹靈於組合物中之用量可為約0.8% w/v至約13% w/v且該量較佳為約3.2% w/v至約7.2% w/v。
多西拉敏於組合物中之用量可為約0.1% w/v至約1% w/v且該量較 佳為約0.25% w/v至約0.5% w/v。
乙醯胺苯酚於組合物中之用量可為約0.12% w/v至約13% w/v且該量較佳為約1.2% w/v至約4% w/v。
所併入之醫藥劑化合物之量為熟習此項技術者已知的習知劑量。此外，對於意欲在美國使用之醫藥組合物，醫藥劑之量較佳遵照關於該等化合物之劑量的適用FDA法規。
醫藥劑化合物較佳為(但不限於)官方等級，諸如官定處方書(N.F.)或美國藥典(U.S.P.)等級。
熟習此項技術者已知的賦形劑可用於實施本發明。該等賦形劑可包括(但不限於)例如保濕劑(諸如甘油)、甜味劑、消泡劑、緩衝劑、電解質、防腐劑(諸如苯甲酸鈉及依地酸二鈉)、抗氧化劑、味覺掩蔽劑及各種調味劑及著色劑。視情況，一些實施例可包括黏度調節劑，諸如甘油、三仙膠(xanthan)及/或聚維酮；及/或增密劑，諸如山梨糖醇或甘油。
適合調味劑之實例包括(但不限於)天然及人工調味劑，諸如薄荷(即，胡椒薄荷等)、薄荷腦、巧克力、人工巧克力、泡泡糖、人工及天然水果調味劑(即，櫻桃、葡萄、橘子、草莓等)及其中兩種或兩種以上之組合。較佳避免具有醛官能基之調味劑(例如，較佳使用含非醛之調味劑)。一般以有效向組合物提供適口口味之量提供調味劑作為組合物之微量組分。通常，調味劑於組合物中之存在量在約0% w/v至約5% w/v範圍內。
視情況，抗氧化劑可用於組合物中。沒食子酸丙酯為適用於組合物之例示性抗氧化劑。
適用於本發明之防腐劑包括(但不限於)苯甲酸鈉、山梨酸鹽(諸如山梨酸鉀)、依地酸鹽(亦稱為乙二胺四乙酸鹽或EDTA鹽，諸如依地酸二鈉)、苯紮氯銨(benzaldionium chloride)及對羥基苯甲酸酯(諸如 對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯)。以上列出之防腐劑為例示性的，但在各調配物中，必須基於實驗評估各防腐劑以確保防腐劑之相容性及效力。評估防腐劑在醫藥調配物中之效力的方法為熟習此項技術者已知的。苯甲酸鈉及依地酸二鈉為目前較佳之防腐劑成分。
防腐劑之存在量一般為每100ml醫藥組合物至多1g。較佳地，防腐劑於組合物中之存在量在約0.01% w/v至約0.4% w/v範圍內。通常，舉例而言，防腐劑苯甲酸鈉於組合物中之存在量將在約0.1% w/v至約0.2% w/v範圍內。在組合物之一個例示性實施例中，苯甲酸鈉之使用濃度為約0.1% w/v。
檸檬酸鈉為可用於組合物中之例示性緩衝劑。較佳對組合物進行緩衝以維持pH值在約pH 2至約pH 5範圍內。更佳地，維持pH值在約3.2至約3.8範圍內。最佳地，pH值為約3.5。
著色劑亦可併入醫藥組合物中以便為組合物提供具有吸引力的顏色。應選擇著色劑以避免與組合物中之其他成分存在化學不相容性。適合著色劑為熟習此項技術者所熟知的。
在一些實施例，詳言之懸浮液實施例中，諸如界面活性劑之表面改質劑可用於醫藥組合物中以對懸浮組分之表面進行改質。據信該表面改質有助於減輕懸浮粒子之不可逆聚集。界面活性劑可為離子型或非離子型界面活性劑或其混合物。例示性界面活性劑包括(但不限於)聚山梨酯(tweens)、SpanTM、托加(togats)、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及中鏈單/二甘油酯。
通常，懸浮液實施例將進一步包含黏度改質劑。適合黏度改質劑包括(但不限於)聚葡萄胺糖、三仙膠、聚維酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、半乳甘露聚糖(諸如瓜爾膠(guar)、蒟蒻膠(konjac)、刺槐豆膠(locust bean gum)及滿 曼膠(mamman))、微晶纖維素及其組合。
適用於本發明之三仙膠為高分子量多醣，諸如由甘藍黑腐病黃單胞桿菌(Xanthamonas capestris)產生之三仙膠。三仙膠為商品且舉例而言，可以商標名RhodigelTM及KelcoTM得自製造商，諸如Merck之分公司Rhodia,Inc.。RhodigelTM 80 Pharm Grade為一種適用於實施本發明之例示性特定商業產品。
微晶纖維素可以商標名AvicelVTM購自諸如FMC(1735 Market Street，Philadelphia，Pa.19103)之供應商。
黏度調節劑之用量視組合物之所要「黏稠度」及所用黏度調節劑之類型而定。可採用黏度調節劑之組合。舉例而言，在黏度為約1500至約4500cps之一個例示性實施例中，可使用至多約1.0% w/v三仙膠且可使用至多約3.0% w/v微晶纖維素作為黏度調節劑。
若調節劑之結構使得帶負電部分容易用於反應，則較佳避免顯著存在帶負電部分或有離子化成負電荷傾向之部分的黏度調節劑。
懸浮液適用於製備包含實質上不溶於水之藥劑的組合物。在懸浮液實施例中，將苯腎上腺素溶解於水性介質中。組合物可含有一或多種溶解於水性介質中之第二藥劑，及/或一或多種實質上不溶於水之第二藥劑可懸浮於組合物中。對於懸浮液實施例，懸浮之實質上不溶性藥劑成分及溶解於水性介質中之任何可溶性藥劑成分兩者較佳均經分佈以形成藥劑成分於醫藥組合物中之實質上均勻分佈。
實質上不溶於水性組合物中且預期將形成懸浮液之例示性醫藥劑包括(但不限於)布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞內昔布、羅非昔布、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康及美羅西康。對於此清單上未說明之醫藥劑，實質上不溶於水性組合物之醫藥劑意謂Merck Index指定為相對不溶或不溶於水的醫藥劑。
通常，以10mL劑量單位向需要治療之患者提供組合物之溶液及 懸浮液形式，但其他劑量單位同樣可能適合。劑量單位可基於由相關醫師確定之年齡、體重及其他健康參數以單個劑量單位或多個劑量單位之形式提供。
軟明膠膠囊
溶解之本發明醫藥組合物可包封在能夠實質上含有該組合物持續合理時間期的任何習知軟明膠殼內。視情況，軟明膠殼基本上為透明的以便提升膠囊的美觀性品質。軟明膠殼可包含熟知基本組分，諸如明膠、塑化劑及水，以及視情況存在之組分，諸如1996年6月16日頒予Dhabhar之美國專利第5,484,606號中所述，該專利其以全文引用的方式併入本文中。
溶解度
因為所得濃口服液態組合物(或填充物)為可溶性醫藥劑之飽和溶液，故存在溶解之可溶性醫藥劑自溶液中沈澱析出之傾向，尤其在較低溫度下，諸如4℃及4℃以下。
已採取若干種方法來解決哌芬那辛沈澱及苯腎上腺素鹽酸鹽穩定性降低之問題，但未能解決該等問題。研究黏度改質，但低溫穩定性有所改善的所得組合物由於其不適口之黏度而不能被視為市售組合物。
考慮若干種用作沈澱抑制劑之物質，包括兩個等級之泊洛沙姆及若干個等級之聚乙烯吡咯啶酮。然而，已公開之先前技術，諸如文獻及專利，教示避開使用聚乙烯吡咯啶酮與苯腎上腺素，因為聚乙烯吡咯啶酮包含呈製造副產物形式之乙醛。已知醛(尤其是甲醛及乙醛)與苯腎上腺素鹽酸鹽反應且降低苯腎上腺素鹽酸鹽之穩定性。甲醛亦存在於聚乙烯吡咯啶酮及聚乙二醇中。主要苯腎上腺素降解物係由與醛之反應形成。特定言之，苯腎上腺素與甲醛及乙醛反應以形成異喹啉化合物。
使用各種水準之共溶劑(諸如聚乙二醇、丙二醇及乙醇)進行確定抑制哌芬那辛沈澱之較佳聚乙二醇、丙二醇濃度的預調配三峰溶解度實驗。對於本發明而言，乙醇由於製造及市售目的而並非較佳成分，且因而終止乙醇實驗。發現丙二醇及聚乙二醇之較佳濃度各自為約5% w/v至約20% w/v，更佳各自為約10%至約15% w/v。因而，附加調配工作為必需的，包括使用甘油及聚乙烯吡咯啶酮。甘油不輔助哌芬那辛溶解，但添加聚乙烯吡咯啶酮輔助抑制低溫(4℃及-20℃)下之哌芬那辛沈澱，如以下實例中所示。申請人隨後在以下實例中針對溶解度及穩定性兩者繼續對組合物進行實驗。
在哌芬那辛溶解度出現問題後，下一個問題為苯腎上腺素鹽酸鹽之化學穩定性。使用陽離子交換高效液相層析法(HPLC)分析來分析計算%苯腎上腺素鹽酸鹽及與苯腎上腺素鹽酸鹽相關之總未指明降解物。表2包含由自各所測試樣品組合物收集之資料點計算之平均值。各別資料點揭示於以下實例中。
由於儲存、運輸及其他商業需求，穩定性及溶解度時間期應儘可能長，較佳為至少12天，更佳為至少14天。
術語「可見」在本發明中意謂可觀測、可偵測或肉眼可見。術語「直觀上不含」在本發明中意謂不可觀測、不可偵測或肉眼不可見。
雖然組合物2中沒有看到哌芬那辛沈澱之時間期最長(22天，參見表1)，但苯腎上腺素降解物之平均量高於其他組合物(參見表2)。觀測到當聚乙烯吡咯啶酮之濃度增加時，苯腎上腺素降解物之量亦增加(參見表2)。
苯腎上腺素降解物之慣常工業可接受含量為約8%。如下文所論述及表2中所例示，在2% w/v聚乙烯吡咯啶酮原型(實例2中之組合物2)中觀測苯腎上腺素鹽酸鹽降解程度。鑒於原料中之雜質量可以變 化，本申請人決定用最少量之聚乙烯吡咯啶酮來調配產物，以避免對苯腎上腺素鹽酸鹽穩定性之負面影響。用約0%至約4% w/v範圍內之各種聚乙烯吡咯啶酮含量進行實驗。在大量實驗之後，確定聚乙烯吡咯啶酮之較佳濃度為約0.5% w/v。
包含約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮、約10% w/v聚乙二醇及約10% w/v丙二醇之組合物4保持物理穩定(例如所有藥劑仍保持溶液態)，在4℃下持續至少62天且在-20℃下持續14天。表1中之組合物4滿足商品標準所尋求高度較佳之至少2週穩定性。
方法
當向水溶液中添加大量醫藥劑及聚乙烯吡咯啶酮時，出現製造困難。使用內聯線高剪切混和器，較佳使用Silverson FlashbendTM(FLB30)來實施本申請人之創新性方法。
藉由簡單混合來製備本發明組合物。在裝備有機械攪拌器(例如Lightnin混合器)之容器中混合成分，該容器經校準及標記，以指定最終體積。先藉由內聯線高剪切混合器(Silverson FlashbendTM(FLB30))將聚乙烯吡咯啶酮(較佳為PovidoneTM K-90)分散於含預定量之水的容器中。隨後添加哌芬那辛且溶解於溶液中，隨後添加實質上小於目標最終體積之水等分試樣。接下來在混合下添加丙二醇，隨後在混合下添加聚乙二醇。根據醫藥液體藥物處理技術中所熟知的製造方法依序添加附加成分或與其他成分預混合，隨後添加。均勻混合係藉由熟知標準確定，諸如穩定折射率監測系統。著色劑可直接添加或在添加至主要容器中之前與少量水預混合。在添加所有其他成分且充分混合以溶解之後，添加水以使組合物之總體積為預定最終體積且繼續混合約三十分鐘，總混合時間為約4小時。
實例
以下實例進一步描述且顯示本發明範疇內之實施例。提供該等 實例僅出於說明目的而不應被視為限制本發明，因為有可能在不背離本發明之精神及範疇的情況下對其進行許多變化。
將樣品組合物置於冷藏箱(4℃)及冷凍箱(-20℃)中且每天一次監測可見沈澱。表1說明在4℃下及在-20℃下本發明組合物中無可見哌芬那辛沈澱，換言之，其中該等組合物直觀上不含哌芬那辛沈澱的天數。以下實例說明哌芬那辛、苯腎上腺素與各種量之聚乙烯吡咯啶酮之間的相互作用之效應。不分析不同組合物中所使用之藥劑及成分中之雜質變化。
實例1
組合物1包含0% w/v聚乙烯吡咯啶酮、約10% w/v聚乙二醇及約10% w/v丙二醇。在-20℃下持續11天且在4℃下持續50天肉眼不可見哌芬那辛沈澱(參見表1)。
組合物1未進行測定苯腎上腺素降解之化學穩定性測試。
「q.s.」為拉丁語術語「足量(quantum satis或sufficient quantity)」之縮寫
方法
藉由簡單混合製備組合物1。在裝備有機械攪拌器(例如Lightnin混合器)之容器中混合成分，該容器經校準及標記以指定最終體積。向容器中添加預定量之水。隨後添加哌芬那辛且溶解於溶液中，隨後添加實質上小於目標最終體積之水等分試樣。接下來隨混合添加丙二醇，隨後隨混合添加聚乙二醇。根據醫藥液體藥物處理技術中所熟知的製造方法依序添加附加成分或與其他成分預混合，隨後添加。均勻混合係藉由熟知標準確定，諸如穩定折射率監測系統。著色劑可直接添加或在添加至主要容器中之前與少量水預混合。在添加所有其他成分且充分混合以溶解之後，添加水以使組合物之總體積為預定最終體積且繼續混合約2小時。
實例2
組合物2包含約2% w/v聚乙烯吡咯啶酮、約10% w/v聚乙二醇及約10% w/v丙二醇。在-20℃下持續約22天且在4℃下持續至少62天肉眼不可見哌芬那辛沈澱。申請人在62天之後終止其直觀檢查。
申請人在40℃及75%相對濕度下經3個月時間期對兩份以相同方式製備的組合物2之開發樣品進行兩次穩定性測試。如表2中所示，觀測到平均苯腎上腺素降解率為由在約1.97%至約4.11%範圍內之資料計算之約3%總未指明苯腎上腺素降解物及由在約5.28%至約7.20%範圍內之資料計算之約6%苯腎上腺素損失(參見表2中之組合物2)。
藉由簡單混合製備組合物2。在裝備有機械攪拌器(例如Lightnin混合器)之容器中混合成分，該容器經校準及標記以指定最終體積。藉由內聯線高剪切混合器將聚乙烯吡咯啶酮初步傾倒入具有預定量之水的容器中。隨後添加哌芬那辛且溶解於溶液中，隨後添加實質上小於目標最終體積之水等分試樣。接下來隨混合添加丙二醇，隨後隨混合添加聚乙二醇。隨混合依序添加其他成分。著色劑可直接添加或在添加至主要容器中之前與少量水預混合。在添加所有其他成分且充分混合以溶解之後，添加水以使組合物之總體積為預定最終體積且繼續混合約2小時。
實例3
組合物3包含約1% w/v聚乙烯吡咯啶酮、約10% w/v聚乙二醇及約10% w/v丙二醇。在-20℃下持續約14天且在4℃下持續約45天肉眼不可見哌芬那辛沈澱。申請人在45天之後終止其直觀檢查。
申請人在40℃及75%相對濕度下經3個月時間期對兩份以相同方式製備的組合物3樣品進行兩次穩定性測試。如表2中所示，觀測到平均苯腎上腺素降解率為由在約1.99%至約2.55%範圍內之資料計算之約2.27%總未指明苯腎上腺素降解物，及由在約4.8%至約5.2%範圍內之資料計算之約5%苯腎上腺素損失(參見表2中之組合物3)。
可使用實例2中所述之製備方式來製備組合物3。
實例4
組合物4包含約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮、約10% w/v聚乙二醇及約10% w/v丙二醇。在-20℃下持續約14天且在4℃下持續至少62天肉眼不可見哌芬那辛沈澱。該組合物在4℃下持續至少62天直觀上不含哌芬那辛沈澱，且該組合物在-20℃下持續14天直觀上不含哌芬那辛沈澱。申請人在62天之後終止其直觀檢查。在申請人於第14天在-20℃樣品組合物中觀測到可見沈澱之後，申請人自冷凍箱中移出樣品組合物且允許樣品組合物升溫至室溫(22℃)。申請人直觀地觀測到樣品組合物中之所有沈澱在24小時內重新溶解於溶液中。未對樣品組合物進行進一步直觀觀測。
申請人在40℃及75%相對濕度下經3個月時間期對三份以相同方式製備之組合物4樣品進行三次穩定性測試。如表2中所示，觀測到平均苯腎上腺素降解率為由在約1.59%至約1.76%範圍內之資料計算之約小於2%總未指明苯腎上腺素降解物及平均小於2%苯腎上腺素損 失，更特定言之，由在約0.73%至約1.94%範圍內之資料計算之平均約1.3%苯腎上腺素損失(參見表2中之組合物4)。
可使用實例2中所述之製備方式來製備組合物4。
將樣品組合物置於冷藏箱(4℃)或冷凍箱(20℃)中且每天一次監測沈澱。肉眼不可見哌芬那辛沈澱直至以上表1中所述之天數為止。
RH=相對濕度
初始%=新混合之組合物在初始測試時所存在之苯腎上腺素(PE)%
3個月時之%=新混合之組合物在初始測試後三個月所存在之苯腎上腺素(PE)%
雖然已出於清楚理解之目的藉助於說明及實例在一定程度上詳細描述上述本發明，但應顯而易知，可在所附申請專利範圍之範疇內實施某些變化及修改。熟習此項技術者顯而易知的對上述本發明實施模式之修改意欲包括在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (22)

  1. 一種液態口服醫藥組合物，其包含：i.)約0.20%至約2% w/v聚乙烯吡咯啶酮；ii.)約5%至約70% w/v聚乙二醇；iii.)約1%至約30% w/v丙二醇；iv.)約1%至10% w/v哌芬那辛(guaifenesin)；及v.)約0.01%至約1.0% w/v苯腎上腺素。
  2. 如請求項1之組合物，其進一步包含抗咳嗽藥。
  3. 如請求項2之組合物，其中該抗咳嗽藥為右美沙芬(dextromethorphan)。
  4. 如請求項1之組合物，其中該組合物為溶液或懸浮液。
  5. 如請求項1之組合物，其包含約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮。
  6. 如請求項1之組合物，其包含約10% w/v聚乙二醇。
  7. 如請求項1之組合物，其包含約10% w/v丙二醇。
  8. 如請求項1之組合物，其包含約4% w/v哌芬那辛。
  9. 如請求項1之組合物，其包含約0.10% w/v苯腎上腺素。
  10. 如請求項1之組合物，其包含調味劑。
  11. 如請求項1之組合物，其中該組合物在苯腎上腺素存在下時，包含1：8比率之聚乙烯吡咯啶酮：哌芬那辛。
  12. 如請求項1之方法，其中該組合物在4℃下至少62天時，沒有目測到哌芬那辛沈澱。
  13. 如請求項1之組合物，其包含約4% w/v哌芬那辛及約0.10% w/v苯腎上腺素，其中該組合物在-20℃下14天時，沒有目測到哌芬那辛沈澱。
  14. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含約4% w/v哌芬那辛及約 0.10% w/v苯腎上腺素、約小於2%之總苯腎上腺素降解物(其係相對於苯腎上腺素重量計之重量百分比)，且在40℃及75%相對濕度下儲存歷經3個月時間期量測其中苯腎上腺素相對於初始總苯腎上腺素含量損失約小於2%。
  15. 一種液態口服醫藥組合物，其包含：i.)約0.2% w/v右美沙芬；ii.)約4% w/v哌芬那辛；iii.)約0.1% w/v苯腎上腺素；iv.)約10% w/v丙二醇；v.)約10% w/v聚乙二醇；及vi.)約0.5% w/v聚乙烯吡咯啶酮。
  16. 如請求項15之組合物，其中該組合物包含約4% w/v哌芬那辛及約0.10% w/v苯腎上腺素，且該組合物在-20℃下14天時，沒有目測到哌芬那辛沈澱。
  17. 如請求項15之組合物，其中該組合物在4℃下至少62天時，沒有目測到哌芬那辛沈澱。
  18. 如請求項15之組合物，其中該組合物包含約小於2%之總苯腎上腺素降解物(其係相對於苯腎上腺素重量計之重量百分比)，且在40℃及75%相對濕度下儲存歷3個月時間期量測其中苯腎上腺素相對於初始總苯腎上腺素含量損失約小於2%。
  19. 一種製備口服液態組合物之方法，其包含以下步驟：a.)在水相中混合直至溶解約0.20%至約2% w/v聚乙烯吡咯啶酮；b.)添加且混合約1%至約20% w/v至少一種醫藥劑；c.)隨後添加且混合以下各物：i.)水； ii.)約1%至約30% w/v丙二醇；iii.)約5%至約70% w/v聚乙二醇；及d.)隨後添加且混合一或多種附加成分；其中該至少一種醫藥劑為乙醯胺苯酚(acetaminophen)、乙醯柳酸(acetylsalicylic acid)、右美沙芬(dextromethorphan)、布洛芬(ibuprofen)、芬布洛芬(fenbuprofen)、非諾洛芬特(fenoprofert)、氟比洛芬(flurbiprofen)、哌芬那辛(guaifenesin)、苯腎上腺素(phenylephrine)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物；且其中該一或多種附加成分選自由醫藥劑、保濕劑、甜味劑、消泡劑、緩衝劑、電解質、防腐劑、抗氧化劑、味覺掩蔽劑、調味劑、著色劑、黏度調整劑及增密劑(densifier)所組成之群。
  20. 如請求項19之方法，其中該組合物包含約小於2%總苯腎上腺素降解物(其係相對於苯腎上腺素重量計之重量百分比)，且在40℃及75%相對濕度下儲存歷經3個月時間期量測其中苯腎上腺素相對於初始總苯腎上腺素含量損失約小於2%。
  21. 如請求項19之方法，其中該組合物在4℃下至少62天時，沒有目測到哌芬那辛沈澱。
  22. 一種製備具有第一醫藥劑與至少一種或多種第二醫藥劑於水相中之組合且減少沈澱之組合物的方法，其中該組合物包含約小於2%之總苯腎上腺素降解物(其係相對於苯腎上腺素重量計之重量百分比)，且在40℃及75%相對濕度下儲存歷經3個月時間期量測其中苯腎上腺素相對於初始總苯腎上腺素含量損失約小於2%，該方法包括以下步驟：a.)在水溶液中混合直至溶解約0.20%至約2% w/v聚乙烯吡咯啶酮； b.)添加且混合約1%至約20% w/v至少一種醫藥劑；c.)隨後添加且混合以下各物：i.)水；ii.)約1%至約10% w/v丙二醇；iii.)約10%至約70% w/v聚乙二醇；及d.)隨後添加且混合一或多種附加成分；其中該至少一種醫藥劑為乙醯胺苯酚、乙醯柳酸、右美沙芬、布洛芬、芬布洛芬、非諾洛芬特、氟比洛芬、哌芬那辛、苯腎上腺素、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、其醫藥學上可接受之鹽及其混合物；且其中該一或多種附加成分選自由醫藥劑、保濕劑、甜味劑、消泡劑、緩衝劑、電解質、防腐劑、抗氧化劑、味覺掩蔽劑、調味劑、著色劑、黏度調整劑及增密劑所組成之群。
TW103106882A 2013-02-28 2014-02-27 穩定性提升的新穎液態組合物 TWI531385B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361770988P 2013-02-28 2013-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201446284A TW201446284A (zh) 2014-12-16
TWI531385B true TWI531385B (zh) 2016-05-01

Family

ID=50193557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103106882A TWI531385B (zh) 2013-02-28 2014-02-27 穩定性提升的新穎液態組合物

Country Status (20)

Country Link
US (3) US9308166B2 (zh)
EP (1) EP2961377B1 (zh)
JP (2) JP6067892B2 (zh)
KR (3) KR20160148723A (zh)
CN (2) CN108187054B (zh)
AU (2) AU2014222418B2 (zh)
BR (1) BR112015018838B1 (zh)
CA (1) CA2898408C (zh)
ES (1) ES2792082T3 (zh)
HK (2) HK1215685A1 (zh)
IL (2) IL240080A (zh)
MX (1) MX345183B (zh)
NZ (2) NZ709958A (zh)
PH (1) PH12015501753A1 (zh)
PL (1) PL2961377T3 (zh)
RU (1) RU2015137145A (zh)
SG (1) SG11201505607SA (zh)
TW (1) TWI531385B (zh)
WO (1) WO2014132163A1 (zh)
ZA (1) ZA201505058B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2898408C (en) * 2013-02-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Enhanced stability of novel liquid compositions
SG10201913945QA (en) 2015-06-04 2020-03-30 Crititech Inc Taxane particles and their use
WO2017058836A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Puracap Pharmaceutical Llc Soft gelatin capsules containing a mixture of analgesics and decongestants, expectorants, antitussives and/or antihistamines
US9549907B1 (en) 2015-11-13 2017-01-24 Sovereign Pharmaceuticals, Llc Immediate release oral guaifenesin solution
JP6970683B2 (ja) * 2016-04-04 2021-11-24 クリティテック・インコーポレイテッド 固形腫瘍治療のための方法
CA3032750C (en) * 2016-09-01 2021-04-13 The Procter & Gamble Company Medication with improved taste and sensory experience
WO2018183082A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-04 Paracap Pharmaceutical Llc Formulations containing expectorants or decongestants
WO2018227037A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Crititech, Inc. Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles
US10398646B2 (en) 2017-06-14 2019-09-03 Crititech, Inc. Methods for treating lung disorders
BR112020005814A2 (pt) 2017-10-03 2020-09-24 Crititech, Inc. administração local de partículas antineoplásicas em combinação com administração sistêmica de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de câncer
US10861033B2 (en) 2018-01-29 2020-12-08 Florida Power & Light Company Crowd sourcing of object observations
WO2019222100A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Zumeta Perez Javier High concentration suspension formulation for cold and flu soft gel capsule medications
CN109045003B (zh) * 2018-10-18 2020-12-01 云南大唐汉方制药股份有限公司 氨酚拉明肾素口服液及其制备方法
CN109125257B (zh) * 2018-10-18 2020-12-01 云南大唐汉方制药股份有限公司 氨酚愈创肾素口服液及其制备方法
CN109044968B (zh) * 2018-10-18 2020-12-01 云南大唐汉方制药股份有限公司 氨酚右美肾素口服液及其制备方法
JP2022526238A (ja) * 2019-03-11 2022-05-24 アール．ピー． シェーラー テクノロジーズ エルエルシー ソフトゲルにおけるａｐｉ安定性の向上
EP3952899A1 (en) 2019-04-11 2022-02-16 R.P. Scherer Technologies, LLC Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
CN110302149A (zh) * 2019-08-07 2019-10-08 北京博达绿洲医药科技研究有限公司 一种适合4-11岁儿童服用抗感冒药物及其制备方法
CN110279695B (zh) * 2019-08-07 2022-04-08 北京博智绿洲医药科技有限公司 一种治疗流涕、鼻塞等感冒症状的药物组合物及其制备方法和用途
CN110507607A (zh) * 2019-09-27 2019-11-29 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 苯海拉明肾素口服液及其制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5288479A (en) * 1989-01-17 1994-02-22 Sterling Drug, Inc. Extrudable elastic oral pharmaceutical gel compositions and metered dose dispensers containing them and method of making and method of use thereof
US5196436A (en) * 1990-10-31 1993-03-23 The Procter & Gamble Company Dextromethorphan antitussive compositions
US5141961A (en) * 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
US5505961A (en) * 1993-08-05 1996-04-09 R. P. Scherer Corporation Gelatin capsules containing a highly concentrated acetaminophen solution
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
CZ210496A3 (en) * 1994-01-24 1996-12-11 Procter & Gamble Method improving solution process of difficult-to dissolve pharmaceutically active compounds
US5510389A (en) 1994-03-02 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions
AU6276996A (en) * 1995-07-05 1997-02-05 Procter & Gamble Company, The Warming compounds
US20050095288A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Andrx Labs, Llc Decongestant and expectorant tablets
US8318210B2 (en) * 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US20080014261A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Giordano John A Non-narcotic biphasic release compositions and methods for treatment of coughing, sneezing, rhinorrhea, and/or nasal obstruction
US20080014274A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Wyeth Enhanced stability phenylephrine liquid compositions
US20080085892A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-10 Sangeetha Kandeepan Liquid dosage form of acetaminophen
CA2689101C (en) * 2007-05-30 2013-01-22 Neos Therapeutics, Lp Modifying drug release in suspensions of ionic resin systems
CA2898408C (en) * 2013-02-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Enhanced stability of novel liquid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2898408C (en) 2018-01-02
KR101695580B1 (ko) 2017-01-13
SG11201505607SA (en) 2015-09-29
IL246985B (en) 2021-04-29
CN105007891B (zh) 2018-01-16
CA2898408A1 (en) 2014-09-04
IL246985A0 (en) 2016-09-29
JP2016510019A (ja) 2016-04-04
MX345183B (es) 2017-01-05
MX2015011207A (es) 2015-10-29
RU2015137145A (ru) 2017-04-03
US20140243364A1 (en) 2014-08-28
CN108187054B (zh) 2021-07-13
KR20150111358A (ko) 2015-10-05
US9744133B2 (en) 2017-08-29
US20160151280A1 (en) 2016-06-02
BR112015018838A2 (pt) 2017-07-18
ZA201505058B (en) 2017-05-31
EP2961377A1 (en) 2016-01-06
IL240080A (en) 2016-08-31
JP2017078084A (ja) 2017-04-27
HK1215685A1 (zh) 2016-09-09
KR20160148723A (ko) 2016-12-26
AU2014222418B2 (en) 2016-06-23
AU2016208390B2 (en) 2017-04-13
AU2014222418A1 (en) 2015-07-30
US9308166B2 (en) 2016-04-12
JP6067892B2 (ja) 2017-01-25
KR20190136139A (ko) 2019-12-09
CN105007891A (zh) 2015-10-28
EP2961377B1 (en) 2020-03-18
PH12015501753A1 (en) 2015-11-09
ES2792082T3 (es) 2020-11-10
IL240080A0 (en) 2015-08-31
AU2016208390A1 (en) 2016-08-18
US20170319479A1 (en) 2017-11-09
CN108187054A (zh) 2018-06-22
NZ709958A (en) 2018-03-23
NZ739588A (en) 2019-03-29
HK1255605A1 (zh) 2019-08-23
PL2961377T3 (pl) 2020-11-02
TW201446284A (zh) 2014-12-16
WO2014132163A1 (en) 2014-09-04
BR112015018838B1 (pt) 2020-12-15
KR102218334B1 (ko) 2021-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI531385B (zh) 穩定性提升的新穎液態組合物
EP2351554B1 (en) Enhanced stability phenylephrine liquid compositions
TWI482620B (zh) 脫羥腎上腺素液體調配物