TWI482620B - 脫羥腎上腺素液體調配物 - Google Patents

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Description

脫羥腎上腺素液體調配物
本發明提供一種包含脫羥腎上腺素之水性口服液體醫藥組合物。該組合物尤其適用於緩解兒科患者之感冒、咳嗽、流感、發燒、頭痛、疼痛、軀體痛、偏頭痛及過敏症狀。
經口施用之醫藥組合物以許多劑型提供給患者，包括固體形式(例如膠囊、膜衣錠或錠劑)及液體形式(例如溶液及懸浮液)。對於許多患者(包括幼兒、較長者及殘疾人)而言，液體劑型較佳，此乃因其可容易吞嚥之故。
許多液體咳嗽及感冒組合物含有大量山梨醇及其他糖，通常納有該等以改良適口性。舉例而言，美國專利第5,730,997號揭示一含有約20重量%至約45重量%山梨醇及約10重量%至約15重量%氫化麥芽糖糖漿之組合物。該等組合物據稱可改良適口性，但山梨醇及麥芽糖之高水平可促使諸如脫羥腎上腺素等活性成份之降解，舉例而言。
因此，吾人期望擁有包含脫羥腎上腺素的脫羥腎上腺素降解傾向降低的適口液體劑型。
本文所述之藥物係一水性口服醫藥組合物，其包含脫羥腎上腺素、人造甜味劑、多達約45% w/v甘油劑、多達約10% w/v山梨醇，其中甘油與山梨醇之比係約2：1至約10：1。
該組合物可進一步包含一或多種選自鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥之第二活性藥劑。
該組合物可係溶液或懸浮液。懸浮液實施例可進一步包含黏度改良劑。
本發明提供一包含醫藥活性脫羥腎上腺素之口服水基液體醫藥組合物。該組合物適口且具有改良的脫羥腎上腺素穩定性。該組合物包含脫羥腎上腺素、人造甜味劑、多達約45% w/v甘油劑及多達約10% w/v山梨醇。甘油與山梨醇之比係約2：1至約10：1。本發明者認為(但不期望受限於該理論)該甘油與山梨醇之比既有利於保持合意感官特性亦有利於減少脫羥腎上腺素降解之機會。本發明組合物可係溶液或懸浮液。
較佳地，脫羥腎上腺素呈一鹽形式。適宜鹽形式包括(但不限於)脫羥腎上腺素氫氯酸鹽(HCl)、氫溴酸鹽(HBr)、酒石酸氫鹽及鞣酸鹽。脫羥腎上腺素可以約0.001% w/v至約10% w/v之量使用。較佳地，脫羥腎上腺素以約0.005% w/v至約2.5% w/v之量使用。本文中% w/v係指由下式確定之百分比：
因此，舉例而言，1% w/v%脫羥腎上腺素係指100毫升口服液體組合物中存有1克脫羥腎上腺素。
應提供一人造甜味劑以改良適口性。人造甜味劑用作甜味劑優於使用習用糖甜味劑，此乃因本發明者認為(但不期望受限於該理論)習用糖可促使水基組合物中脫羥腎上腺素降解。適宜人造甜味劑包括(但不限於)蔗糖素、糖精鹽、甜精、乙醯舒範K(acesulfame K)、以二肽為主之甜味劑、天冬甜素及其混合物。係高強度甜味劑之蔗糖素尤其適用於該組合物。舉例而言，蔗糖素可以約0.01% w/v至約0.4% w/v之量使用。人造甜味劑之適宜量取決於該人造甜味劑之性質及甜味強度及該組合物之靶感官特性。熟習此項技術者熟悉甜味劑特性及用於確定待使用的甜味劑之量之方法。
甘油及山梨醇用於該組合物中。與許多傳統市售感冒產品相反，該組合物含有之甘油多於山梨醇。本發明者認為(但不期望受限於該理論)，減少山梨醇之量有利於脫羥腎上腺素之穩定性且在達成穩定適口組合物中甘油與山梨醇之比例較為重要。該組合物可含有多達5% w/v甘油及多達約10% w/v山梨醇。更佳地，該組合物可含有約18%至約30% w/v甘油及約3%至約10% w/v山梨醇。本文中山梨醇及甘油之量係標準市售山梨醇及甘油製備物之量。市售山梨醇(例如，得自SPI Polyols,321 Cherry Lane New Castle,Delaware 19720或Roquette Frves 62080 Lestrew,France之山梨醇)係一水基組合物，其係70%山梨醇。市售甘油(例如得自Dow Chemical公司，2030 Dow Center,Midland,MI 48674或Lyondell,1221 McKinney St.,Houston,TX 77253)係96%甘油。熟習此項技術者熟悉該等市售製備物及若使用不同的甘油或山梨醇製備物調節量之方法。
該組合物可含有一或多種附加醫藥活性物質(亦稱作"活性物質"、"活性藥劑"、"治療藥劑"、"藥物")。本文提及之"第一醫藥活性物質"係指脫羥腎上腺素且提及之"第二醫藥活性物質"係指除脫羥腎上腺素以外之任何活性物質。另外，術語第二醫藥活性物質可指除脫羥腎上腺素以外的一種活性物質或複數種物質(例如，該組合物中活性物質之總數可大於2)。就為溶液之組合物實施例而言，任何附加的活性物質皆應溶於水。水溶性醫藥活性物質係指由Merck Index指出可溶於水之醫藥活性物質。存於懸浮液實施例中之附加活性物質可係溶於水、微溶於水或不溶於水性介質。應注意雖然本文在含有脫羥腎上腺素之組合物之情形中論述第二醫藥活性物質，但具有本文所述山梨醇與甘油之比之水基組合物可同樣適於不存在脫羥腎上腺素下包含一或多種第二活性藥劑之組合物。
適宜附加或第二活性藥劑包括鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥。
用於實施本發明之抗組胺藥(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)氯苯那敏(chlorpheniramine)(馬來酸鹽)、溴苯那敏(brompheniramine)(馬來酸鹽)；右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)(馬來酸鹽)、右溴苯那敏(dexbrompheniramine)(馬來酸鹽)、曲普立定(triprolidine)(HCl)、苯海拉明(diphenhydramine)(HCl、檸檬酸鹽)、多西拉敏(多西拉敏)(琥珀酸鹽)、曲吡那敏(tripelenamine)(HCl)、環丙利多環丙利多(HCl)、氯環嗪(chlorcyclizine)(HCl)、溴苯海拉明(HCl)、苯茚胺phenindamine(酒石酸鹽)、吡拉明(pyrilamine)(馬來酸鹽、鞣酸鹽)、阿紮他定(azatadine)(馬來酸鹽)；阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、阿折斯汀(azelastine)、西替利嗪(cetirizine)、依巴斯汀(ebastine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、卡吡沙明(carbinoxamine)(馬來酸鹽)、地洛瑞林(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、馬來酸苯拉敏(pheniraminemaleate)、松齊拉敏(thonzylamine)(HCl)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(terfenadine)。
用於實施本發明之止咳藥(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)氯苯達諾(chlophendianol)、卡拉美芬(caramiphen)(乙二磺酸鹽)、右美沙芬(dextromethorphan)(HBr)、苯海拉明(檸檬酸鹽、HCl)、可待因(codeine)(磷酸鹽、硫酸鹽)及氫可酮(hydrocodone)。
用於實施本發明之減充血藥(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)偽麻黃鹼(HCl、硫酸鹽)、麻黃鹼(HCl、硫酸鹽)、脫羥腎上腺素(酒石酸氫鹽、鞣酸鹽、HBr、HCl)及苯基丙烯醇胺(HCl)。
可用於實施本發明之祛痰藥(以及其較佳鹽形式)包括(但不限於)水合萜二醇、愈創木酚甘油醚(guaifenesin)(甘油，愈創木酚酯)、鉀(碘化鉀、檸檬酸鉀)及愈創木酚磺酸鉀。
可用於實施本發明之非類固醇消炎藥(NSAIDS)包括(但不限於)丙酸衍生物，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、氟洛芬(fluprofen)及芬布芬(fenbufen)；乙酸衍生物例如托麥汀鈉(tolmetin sodium)、佐美酸(zomepirac)、舒林酸(sulindac)及吲哚美辛(indomethacin)；芬那酸(fenamic acid)衍生物、例如甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸(meclofenamate)鈉；聯苯基甲酸衍生物例如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；及昔康類例如比羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及伊索昔康(isoxicam)。
可用於實施本發明之Cox 2抑制劑包括(但不限於)塞來考昔(Celecoxib)、羅非考昔(Rofecoxib)及伐地考昔(Valdecoxib)。
可用於實施本發明之鎮痛藥包括(但不限於)阿斯匹靈(aspirin)、對乙醯胺基酚(acetominophen)、非納西汀(phenacetin)及水楊酸鹽。
可懸浮於懸浮液實施例之懸浮系統中的實質不溶醫藥活性物質之實例包括(但不限於)萘丁美酮(nabumetone)、格列美脲(glimepiride)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)及美洛昔康(meloxican)。
就除脫羥腎上腺素外亦可納於該組合物中之上述醫藥上具活性之化合物而言，彼等尤佳者在下文與彼等在所主張之醫藥組合物中之含量之較佳範圍一起列出。
氯苯那敏可以介於約0.01 w/v與約0.05 w/v間之量用於醫藥組合物中。較佳地當氯苯那敏用於該醫藥組合物中時，其以約0.01 w/v至0.03 w/v之量存在。
馬來酸溴苯那敏可較佳以約0.01 w/v至約0.03 w/v之量用於該醫藥組合物中。
氫溴酸右美沙芬HBr可較佳以約0.05 w/v至約0.250 w/v之量用於該醫藥組合物中。
愈創木酚甘油醚可以約0.4% w/v至約6% w/v之量且較佳以約2% w/v至約4% w/v之量用於該組合物中。
對乙醯胺基酚可以約0.2% w/v至約10% w/v之量且較佳以約0.5% w/v至約3.2% w/v之量用於該組合物中。
氯苯達諾可以約0.1% w/v至約1% w/v之量且較佳以約0.25% w/v至約0.5% w/v之量用於該組合物中。
苯海拉明可以約0.2% w/v至約2% w/v之量且較佳以約0.5% w/v至約1% w/v之量用於該組合物中。
溴苯那敏可以約0.016% w/v至約0.16% w/v之量且較佳以約0.02% w/v至約0.08% w/v之量用於該組合物中。
氯雷他定可以約0.02% w/v至約0.4% w/v之量且較佳以約0.1% w/v至約0.2% w/v之量用於該組合物中。
阿斯匹靈可以約0.8% w/v至約13% w/v之量且較佳以約3.2% w/v至約7.2% w/v之量用於該組合物中。
多西拉敏可以約0.1% w/v至約1% w/v之量且較佳以約0.25% w/v至約0.5% w/v之量用於該組合物中。
所納醫藥上具活性之化合物之量係熟習此項技術者習用劑量。另外，對於擬在美國使用之醫藥組合物而言，醫藥活性物質之量較佳符合該等化合物劑量之有關適用FDA規定。
該等醫藥上具活性之化合物較佳係N.F.(美國國家藥品集)或U.S.P(美國藥典)級別。
熟習此項技術者熟知之賦形劑可在本發明之實踐中使用。舉例而言，該等賦形劑可包括(但不限於)潤濕劑(例如丙二醇)、消泡劑、緩衝劑、電解質、防腐劑(例如苯甲酸鈉及依地酸二鈉)、抗氧化劑、味道掩蔽劑及各種矯味劑及著色劑。
適宜矯味劑之實例包括(但不限於)天然及人造矯味劑例如薄荷類(即薄荷等)、薄荷醇、巧克力、人造巧克力、泡泡糖，人工以及天然水果矯味劑(即櫻桃、葡萄、橙子、草莓等)及其兩種或更多種之組合。較佳的是避免使用具有醛官能團之矯味劑(即較佳使用不含醛之矯味劑)。矯味劑通常係以該組合物之微量組份形式以能提供該組合物適口口味之量提供。通常，矯味劑係以範圍在約0克/100毫升組合物至約5克/100毫升組合物之量存在。
本發明所用防腐劑包括(但不限於)苯甲酸鈉、山梨酸鹽(例如山梨酸鉀)、依地酸鹽(亦稱作乙二胺四乙酸鹽或EDTA鹽，例如依地酸二鈉)、氯苄烷銨(benzaldionium chloride)及對羥基苯甲酸類(例如對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯及丁酯)。雖然以上所列防腐劑係例示性，但各調配物中每一防腐劑必須基於實驗來評定以確保防腐劑之相容性及效能。用於評定醫藥調配物中防腐劑效能之方法已為熟習此項技術者所熟知。苯甲酸鈉及依地酸二鈉係目前較佳防腐劑成份。
防腐劑通常以多達1克/100毫升醫藥組合物之量存在。較佳地，防腐劑以佔該組合物約0.01 w/v至約0.4 w/v間之量存在。舉例而言，防腐劑苯甲酸鈉通常應以佔該組合物約0.1 w/v至約0.2 w/v間之量存在。在該組合物一實例性實施例中，苯甲酸鈉係以約0.1 w/v之濃度使用。
沒食子酸丙酯係適用於該組合物中之抗氧化劑之實例。
檸檬酸鈉係可用於該組合物中之緩衝劑之實例。較佳係緩衝該組合物以維持pH小於約5.4。更佳係該pH可維持在約pH 2至約pH 4.5之範圍內。
著色劑亦可納於該醫藥組合物中以便向該組合物提供具吸引力之顏色。應選擇該等著色劑以避免與該組合物中其他成份化學不相容。適宜著色劑已為熟習此項技術者所熟知。
在某些實施例中，尤其懸浮液實施例中，該醫藥組合物中可使用表面改良劑(例如表面活性劑)以改良懸浮組份之表面。據信該表面改良有利於減少懸浮顆粒之不可逆凝集。該表面活性劑可係離子型或非離子型表面活性劑或其混合物。實例性表面活性劑包括(但不限於)聚山梨酸酯(吐溫)，SpansTM 、togats、卵磷脂、聚氧乙烯－聚氧丙烯嵌段共聚物劑及中鏈單/二－甘油酯。
通常，懸浮液實施例應進一步包含黏度改良劑。舉例而言，適宜黏度改良劑包括(但不限於)甲殼素、漢生膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、glactomannons例如瓜爾豆膠、魔芋膠、刺槐豆膠以及mamman例如微晶纖維素及其組合。
適用於本發明之漢生膠係高分子量多糖，舉例而言，例如由野菜黃單胞桿菌產生之漢生膠。漢生膠係一市售物品且可(例如)自生產商諸如：Rhodia有限公司以商標名RhodigelTM 及自Merck分公司之KelcoTM 購得。RhodigelTM 80 Pharm Grade係適合在本發明實踐中使用的具體市售產品之實例。
微晶纖維素可自供應商(例如FMC(1735 Market Street,Philadelphia,PA 19103))以AvicelTM 商品名購得。
所用黏度改良劑之量端視該組合物之期望"厚度"及所用黏度改良劑之類型而定。可採用黏度改良劑之組合。舉例而言，在一黏度為約1500至約4500 cps之實例性實施例中，多達約1.0 w/v漢生膠及多達約3.0 w/v微晶纖維素可一起作為黏度改良劑。
若改良劑之結構使得帶負電荷部分容易產生反應則最好不使用具有顯著量的帶負電荷部分或易於電離成負電荷之部分之黏度改良劑。
懸浮液可用於製備含有實質不溶於水之活性物質之組合物。在懸浮液實施例中，脫羥腎上腺素溶解於水性介質中。該組合物可含有一或多種溶解於水性介質中之第二活性藥劑及/或一或多種實質不溶於水之第二活性藥劑可懸浮於該組合物中。對於懸浮液實施例，較佳係懸浮的實質不溶之活性成份及任何溶於水性介質中之可溶活性成份二者皆經分散以形成活性成份實質均勻分佈於醫藥組合物中。
實質不溶於該水性組合物且期望形成懸浮液之實例性醫藥活性物質包括(但不限於)布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康及美洛昔康。對於此列表中未列出之醫藥活性物質，實質不溶於水性組合物之醫藥活性物質係指一由Merck Index指出相對不溶或不溶於水之醫藥活性物質。
通常，將該組合物以5毫升劑量單位提供給需要治療之患者，儘管其他劑量單位可同樣適合的。該劑量單位可根據年齡、體重及由醫師確定為相關的其他健康參數以單一劑量單位或複數個劑量單位的形式提供。
實例1
表1中提供含有單獨的第一醫藥活性物質脫羥腎上腺素之實例性組合物。該組合物具有代表性且係本發明範圍內的諸多組合物之一。提供該實例性實施例係出於闡釋之目的。
表1之組合物可藉由簡單混合來製備。將該等成份於一裝有機械攪拌器(例如lightnin混合器)之容器內混合，該容器經校準且有指示最終體積之標線。將實質少於最終靶體積之水分樣置於該容器內並依序加入其他成份同時加以混合。在將著色劑添加至主容器之前，預先使著色劑與少量水混合。同樣，在將薄荷醇及丙二醇添加至主容器之前，預先將其混合。在加入所有其他成份並加以充分混合得以溶解後，加入水使該組合物總體積達預定最終體積並繼續加以混合約10分鐘。
實例2
表2中提供一含有脫羥腎上腺素及第二活性物質馬來酸溴苯那敏之實例性組合物。該組合物具有代表性且係本發明範圍內諸多組合物之一。提供該實例性實施例係出於闡釋之目的。
表2中之組合物可使用實例1所述製備方式製備。
實例3
表3及表4中提供含有脫羥腎上腺素之組合物之穩定性數據。製備使用25% w/v甘油：40% w/v山梨醇之習用市售比例的在水基組合物中含有0.05% w/v脫羥腎上腺素之組合物及使用25%甘油：10%山梨醇之比例的在水基組合物中含有0.05% w/v脫羥腎上腺素之本發明一實施例之組合物並對以上兩者加以穩定性測試。除甘油與山梨醇之比例外，該等組合物其他方面皆相同。
表3列示在60℃及60%相對濕度(本文為"60/60")條件下歷經1個月之穩定性測試結果。表4列示在40℃及75%相對濕度(本文表示為"40/75")之條件下歷經6個月之穩定性測試結果。對於表3及表4，穩定性均以在指定時間點出現的脫羥腎上腺素降解物之量與脫羥腎上腺素之量加以比較來評定。在該等指定時間點，該組合物之試樣由HPLC(高壓液相層析法)分析並對由脫羥腎上腺素降解物造成的總峰面積與脫羥腎上腺素峰面積進行比較。因此，表3及表4中報導之百分比係基於所分析試樣的所有脫羥腎上腺素降解物之總峰面積與脫羥腎上腺素之峰面積之百分比。
如表3所示，在60/60條件下在該研究之前三周未檢測出本發明組合物中有脫羥腎上腺素降解物且在該研究之第四週末檢測出僅有0.29%脫羥腎上腺素降解物。相反，習用組合物在每一測試點上皆觀察到有脫羥腎上腺素降解物，其中在該研究之第四週末檢測出有1.37%脫羥腎上腺素降解物。
如表4所示，在40/75條件下在本發明組合物之6個月研究過程中未觀察到有脫羥腎上腺素降解物。相反，在習用組合物之每一測試點上皆觀察到有脫羥腎上腺素降解物，其中在該研究之第6個月末有0.4%脫羥腎上腺素降解物。
儘管出於清楚理解之目的，上述發明已由圖解及實例之形式較詳細地加以闡述。但顯然，在所附申請專利範圍內可實施某些變化及改良。熟習此項技術者顯而易見的對實施本發明之上述方式之改良形式亦欲納於以下申請專利範圍之範圍內。

Claims (22)

  1. 一種水性口服醫藥組合物，其含有a).約0.05%w/v脫羥腎上腺素；b).約0.2%w/v蔗糖素；c).約25%w/v甘油；及d).約10%w/v山梨醇，其中該甘油與山梨醇之比係約2.5至約1且其中在60℃及60%相對濕度條件下歷經三週之測量，該組合物實質上不含脫羥腎上腺素降解物。
  2. 如請求項1之組合物，其進一步包含一矯味劑系統。
  3. 如請求項2之組合物，其中該矯味劑系統包括不含醛之矯味劑。
  4. 如請求項1之組合物，其進一步包含至少一種選自由鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥組成之群之第二活性藥劑。
  5. 如請求項4之組合物，其中該第二活性藥劑係選自由下列組成之群：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，丙酸衍生物，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛，那酸衍生物，甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉，聯苯基甲酸衍生物，二氟尼柳、氟苯柳，昔康類，吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，氯苯那敏、溴苯拉敏；右氯苯那敏、右溴苯拉敏、曲普立定、氯環嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、環丙利多、溴苯 海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿紮他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、阿折斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地洛瑞林、氯雷他定、苯拉敏、松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可酮、偽麻黃鹼、麻黃鹼、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇、愈創木酚甘油醚、鉀、愈創木酚磺酸鉀，Cox 2抑制劑，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔，阿斯匹靈、對乙醯胺基酚、非納西汀、水楊酸鹽及其組合。
  6. 如請求項4之組合物，其中至少一第二活性藥劑係選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創木酚甘油醚、對乙醯胺基酚、氯苯達諾、苯海拉明、溴苯拉敏、氯雷他定、阿斯匹靈及琥珀酸多西拉敏組成之群。
  7. 如請求項1之組合物，其中該組合物係水基溶液。
  8. 如請求項1之組合物，其進一步包含緩衝劑。
  9. 如請求項8之組合物，其中該緩衝劑維持該組合物中pH低於約5.4。
  10. 如請求項8之組合物，其中該緩衝劑維持該組合物中pH自約2至約4.5。
  11. 如請求項1之組合物，其進一步包含防腐劑。
  12. 如請求項11之組合物，其中該防腐劑係選自由苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸類、EDTA及其組合組成之群。
  13. 如請求項1之組合物，其進一步包含抗氧化劑。
  14. 如請求項13之組合物，其中該抗氧化劑係沒食子酸丙酯。
  15. 一種水性醫藥溶液，其含有：a).約0.05%w/v脫羥腎上腺素；b).約0.2%w/v蔗糖素；c).約25%w/v甘油；d).約10%w/v山梨醇，其中該甘油與山梨醇之比係約2.5：1；及e).約0.2%w/v溴苯那敏；在60℃及60%相對濕度條件下歷經三週之測量，其中之組合物實質上不含脫羥腎上腺素降解物。
  16. 如請求項15之溶液，其進一步包含多達約1.25%w/v檸檬酸。
  17. 如請求項15之溶液，其進一步包含多達約0.2%w/v沒食子酸丙酯。
  18. 一種水性口服醫藥懸浮液組合物，其包含：a).約0.05%w/v脫羥腎上腺素；b).約0.2%w/v蔗糖素；c)黏度改良劑；c).約25%w/v甘油；及d).約10%w/v山梨醇，其中該甘油與山梨醇之比係約2.5：1；在60℃及60%相對濕度條件下歷經三週之測量，其中之組合物實質上不含脫羥腎上腺素降解物。
  19. 如請求項18之懸浮液組合物，其中該黏度改良劑係選自由甲殼素、微晶纖維素、漢生膠、HPMC、HPC、HEC、galaotomannons及其組合組成之群。
  20. 如請求項18之懸浮液組合物，其進一步包含有效量之至少一種第二活性藥劑，其係選自由鎮痛藥、減充血藥、祛痰藥、止咳藥、退熱藥、消炎藥、鎮咳藥及抗組胺藥組成之群。
  21. 如請求項20之懸浮液組合物，其中該第二活性藥劑係選自由下列組成之群：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，丙酸衍生物，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬、芬布芬；乙酸衍生物，托麥汀鈉、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛，芬那酸衍生物，甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉，聯苯基甲酸衍生物，二氟尼柳、氟苯柳，昔康類，吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，氯苯那敏、溴苯拉敏；右氯苯那敏、右溴苯拉敏、曲普立定、氯環嗪、苯海拉明、多西拉敏、曲吡那敏、環丙利多、溴苯海拉明、苯茚胺、吡拉明、阿紮他定、阿伐斯汀、阿司咪唑、阿折斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明、地洛瑞林、氯雷他定、苯拉敏、松齊拉敏、咪唑斯汀、特非那定、氯苯達諾、卡拉美芬、右美沙芬、苯海拉明、可待因、氫可酮、偽麻黃鹼、麻黃鹼、苯基丙烯醇胺、水合萜二醇、愈創木酚甘油醚、鉀、愈創木酚磺酸鉀，Cox 2抑制劑，塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔，阿斯匹靈、對乙醯胺基酚、 非納西汀、水楊酸鹽及其組合。
  22. 如請求項21之懸浮液組合物，其中該第二活性藥劑係選自由氯苯那敏、右美沙芬、愈創木酚甘油醚、對乙醯胺基酚、氯苯達諾、琥珀酸多西拉敏及布洛芬組成之群。
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