CN104983732B - 一种布洛肾素那敏片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种布洛肾素那敏片及其制备方法，其处方组成为布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、薄膜包衣预混剂、乳酸、棓丙酯。相对于现有技术，本发明制备的布洛肾素那敏片具有稳定性好、杂质等关键指标的稳定性显著优于国外已上市产品，药物溶出速率特别是难溶性药物布洛芬的溶出速率相当于或略快于国外已上市产品的特点。

Description

一种布洛肾素那敏片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗感冒的片剂及其制备方法,属于医药制剂领域。

背景技术

感冒是临床上的常见病和多发病。目前对于感冒的治疗仍然以对症治疗为主。由于感冒时产生症状的多样性，使用单一药物往往无法起效，而复方制剂可以同时针对多种感冒症状，具有全面控制的优势，逐渐成为目前市场上的主流产品。

目前常见的抗感冒药的组分主要包括解热镇痛药、收缩血管药、抗组胺药、镇咳祛痰药及抗病毒药。其中收缩血管药的首选是麻黄碱类药物。但是，麻黄碱类药物属于易制毒化学品。利用麻黄碱类复方制剂制毒日益猖獗，各国政府相继制定了严厉的管理措施。因此，开发新的可替代麻黄碱类药物的新型抗感冒药成为抗感冒药发展的趋势。

盐酸去氧肾上腺素与麻黄碱化学结构相似，为α-肾上腺素受体激动药，具有选择性的收缩血管作用，能缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞、流涕等症状。业内将含盐酸去氧肾上腺素抗感冒药作为第三代抗感冒药，然而在复方制剂中，盐酸去氧肾上腺素易与马来酸氯苯那敏等成分发生化学反应，稳定性差。在口服复方固体制剂中，主要通过制剂工艺来提高其稳定性，例如，首先采用流化床喷雾干燥工艺制备酸性盐酸去氧肾上腺素颗粒，再与其它成分混合制剂。此方法在一定程度上提高了盐酸去氧肾上腺素的稳定性，但是此方法在实际生产中至少需进行两次制粒工序；且为保证复方制剂中各成分的均匀性，对多次制粒工序制备的颗粒的粒径、流动性均有较高的要求，因此此方法在生产中制备工序繁琐、控制复杂、生产效率低、生产能耗高，商业化生产的适用性有待于改进。同时，此方法制备的制剂成品在放置期间杂质有显著的增加，稳定性也还有待于提高。

发明内容

因此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有复方制剂中盐酸去氧肾上腺素易产生加成物等杂质、制剂稳定性差的技术缺陷，从而提出一种布洛芬/盐酸去氧肾上腺素/马来酸氯苯那敏片及制备方法。

为此，本发明提供一种用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其由素布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、薄膜包衣粉、乳酸、棓丙酯制成，

其中各成分组成为：

本发明用于治疗感冒的布洛肾素那敏片原料组成优选为：

本发明用于治疗感冒的布洛肾素那敏片原料组成优选为：

本发明用于治疗感冒的布洛肾素那敏片原料组成优选为：

本发明用于治疗感冒的布洛肾素那敏片优选为：以乳酸为pH调节剂，用量为处方量0.5％；以棓丙酯为抗氧化剂，用量为处方量0.05％。

本发明还提供了所述用于治疗感冒的布洛肾素那敏片的制备方法：

A.原辅料领用：按生产处方备料，称取，备用；

B.配料：按取少量纯化水，加热煮沸，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶解，加纯化水至处方中素片中纯化水的量，充分搅拌均匀；降温至室温，加入处方量的乳酸，混合均匀，得粘合剂溶液备用；

C.粉筛：分别按处方量称取羧甲基淀粉钠、布洛芬、马来酸氯苯那敏、预胶化淀粉、盐酸去氧肾上腺素、棓丙酯、微晶纤维素，依次经100目筛粉筛，备用；

D.混合、制粒：取步骤C得到的混合粉末，加入步骤B中配制的粘合剂溶液搅拌，制成软材；干燥，以16目筛整粒，得到干燥后的颗粒；

E：总混：将处方量的二氧化硅、步骤E中得到的干燥后的颗粒混合，得到中间品颗粒；

F：压片、包衣、包装。

优选的其中步骤D中，取步骤C得到的混合粉末置高速混合制粒机混合时，设置搅拌桨转速：60％，混和20分钟；加入步骤B中配制的粘合剂溶液搅拌时，设置搅拌桨转速：40～60％，制粒桨转速：50～70％，搅拌时间：10分钟。

优选的其中步骤D中干燥在沸腾干燥机中进行，设置沸腾干燥机风机转速在80～95％，干燥时控制流化室温度在50～55℃，近干燥完成时，用快速水g测定仪测定颗粒水g(要求水分含量2.5％以下)，干颗粒50℃以下出料，用摇摆式颗粒机以16目筛整粒。

优选的包衣过程为配制包衣液：按照处方中包衣液中纯化水量称取纯化水，在搅拌状态下将薄膜包衣预混剂匀速加入水溶液中，溶液过100目筛备用；将布洛肾素那敏片素片倒入包衣机内包衣，出料，得包衣片；

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，通过筛选片剂中辅料的种类以及原辅料的用量，本发明提供了一种采用简单的制备工艺即可达到加成物等杂质含量少、稳定性好的布洛肾素那敏片。本发明制备的产品稳定性好，杂质等各项目指标的稳定性显著优于国外已上市产品，药物溶出速率特别是难溶性药物布洛芬的溶出速率相当于或略快于国外已上市产品，药物中使用的辅料明显少于国外已上市药物，且本发明提供的制备工艺简单、易控、生产效率高、生产能耗低。

实验例1稳定性对比研究结果

(一)将本发明实施例1中的布洛肾素那敏片与市售Advil片在不同温度、湿度、光照等影响因素下进行考察，测定各项指标，结果见表一、表二。

表一：温度、湿度、光照影响因素试验结果

注：1表中IBU为布洛芬；PE为盐酸去氧肾上腺素；CHL为马来酸氯苯那敏，下同。

2此表格中溶出度结果系指30min各主药溶出情况；

3有关物质系指总杂质含量，其中PE有关物质包括加合物

表二：温度、湿度、光照影响因素试验对加成物杂质的影响结果

由表一表二结果可知，在不同温度、湿度、光照等条件下，本发明制得的样品盐酸去氧肾上腺素有关物质生成量明显少于市售Adivl中盐酸去氧肾上腺素中有关物质的生成量；同时本发明制得的样品在不同温度、湿度、光照等条件下，盐酸去氧肾上腺素有关物质中加成物的生成量明显少于市售Adivl中盐酸去氧肾上腺素中有关物质中加成物的生成量，说明本发明制得的产品的质量更加稳定、可控。

(二)将本发明实施例1中的布洛肾素那敏片与市售Advil片进行加速稳定性试验研究，测定各项指标，结果见表三、表四。

表三自研样品和加速试验结果

注：1此表格中溶出度结果系指30min各主药溶出情况；

2有关物质系指总杂质含量，其中PE有关物质包括加合物.

表四自研样品和加速试验对加成物杂质的影响结果

由表三表四结果可知，在加速试验条件下，本发明制得的样品盐酸去氧肾上腺素有关物质中加成物的生成量明显少于市售Adivl中盐酸去氧肾上腺素中有关物质中加成物的生成量，说明本发明制得的产品的质量更加稳定、可控。

实验例2溶出度对比研究结果

(一)将本发明实施例1中的布洛肾素那敏片与市售Advil片在不同pH条件下进行考察，测定布洛芬的溶出度，结果见图1至图4。

由图1-4中结果可知，在pH5.0PBS、pH5.5PBS、pH6.0PBS、pH6.5PBS溶液中，本发明制得的样品布洛芬的溶出速度明显优于市售Adivl中布洛芬的溶出速度，且其溶出度也明显优于市售Adivl中布洛芬的溶出度，说明本发明制得的产品的溶出速率更优。

附图说明

为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中

图1自制品与市售品在pH5.0PBS溶液中的溶出度曲线

图2自制品与市售品在pH5.5PBS溶液中的溶出度曲线

图3自制品与市售品在pH6.0PBS溶液中的溶出度曲线

图4自制品与市售品在pH6.5PBS溶液中的溶出度曲线

图5本发明治疗感冒的布洛肾素那敏片的制备方法工艺流程图。

具体实施方式

在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量或体积单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1：本发明治疗感冒的布洛肾素那敏片

其中各成分组成为：

实施例2：本发明治疗感冒的布洛肾素那敏片

其中各成分组成为：

实施例3：本发明治疗感冒的布洛肾素那敏片

其中各成分组成为：

实施例1-3均采用以下方法进行制备：

A.原辅料领用：按生产处方备料。

B.配料：原辅料分别按处方量称取，置洁净容器内，备用；粘合剂的配置：羟丙甲纤维素水溶液的制备：按取少量纯化水，加热煮沸，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶解，加冷水至处方中素片中纯化水的量，充分搅拌均匀；降温至室温，加入处方量的乳酸，混合均匀，得粘合剂溶液备用；

C.粉筛：分别按处方量称取羧甲基淀粉钠、布洛芬、马来酸氯苯那敏、预胶化淀粉、盐酸去氧肾上腺素、棓丙酯、微晶纤维素，置洁净容器内，依次粉筛(100目筛)，得混合粉末备用；

D.混合、制粒：取步骤C得到的混合粉末，置高速混合制粒机中，设置搅拌桨转速：60％，混和20分钟；加入步骤B中配制的粘合剂溶液，设置搅拌桨转速：40～60％，制粒桨转速：50～70％，搅拌时间：10分钟，制成适宜软材，转移至沸腾干燥机中干燥；

E：干燥整粒：设置沸腾干燥机风机转速在80～95％，干燥时控制流化室温度在50～55℃，近干燥完成时，用快速水g测定仪测定颗粒水g(要求水分含量2.5％以下)，干颗粒50℃以下出料，用摇摆式颗粒机以16目筛整粒，得到干燥后的颗粒；

F：总混：将处方量的二氧化硅、步骤E中得到的干燥后的颗粒，置三维混合机中，以10～12转/分钟混合20分钟，得到中间品颗粒；

G：压片：根据中间品颗粒含量确定片重范围；领取冲模，并按要求检查合格后安装到压片机上，低速试运行压片，通过片重手轮指针和片厚手轮指针调整装量和硬度(硬度大于50N)，待片重和硬度符合要求后慢慢调至常速运转，工作速度：8rpm，同时开动振动筛；在压片过程中随时检查片子的外观、硬度及片重并每隔30分钟记录一次，片重差异每次抽检10片；得布洛肾素那敏片素片；

H：包衣

配制包衣液：按照处方中包衣液中纯化水量称取纯化水，倒入搅拌罐，在搅拌状态下将薄膜包衣预混剂匀速加入水溶液中，连续搅拌至少1小时后，溶液过100目筛备用；

包衣机预热至排风温度达到40～50℃时，将布洛肾素那敏片素片倒入包衣锅内包衣，转速2～5转/分钟，调节包衣液流量，保持排风温度为40～50℃，喷完包衣液后，关掉喷浆泵；将排风温度升至50℃进行烘干，烘干时间为30分钟；待排风温度降至45℃以下后，出料，得包衣片；

I：包装：铝塑泡罩。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (6)

1.一种用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其特征在于由布洛芬、盐酸去氧肾上腺素、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、薄膜包衣粉、乳酸、棓丙酯、纯化水制成，

其中各成分组成为：

按如下方法制备：

A.原辅料领用：按生产处方备料，称取，备用；

B.配料：取少量纯化水，加热煮沸，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶解，加适量纯化水，充分搅拌均匀；降温至室温，加入处方量的乳酸，混合均匀，得粘合剂溶液备用；

C.粉筛：分别按处方量称取羧甲基淀粉钠、布洛芬、马来酸氯苯那敏、预胶化淀粉、盐酸去氧肾上腺素、棓丙酯、微晶纤维素，依次经100目筛粉筛，备用；

D.混合、制粒：取步骤C得到的混合粉末，加入步骤B中配制的粘合剂溶液搅拌，制成软材；干燥，以16目筛整粒，得到干燥后的颗粒；

E.总混：将处方量的二氧化硅、步骤D中得到的干燥后的颗粒混合，得到中间品颗粒；

F.压片、包衣、包装。

2.根据权利要求1所述的用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其特征在于各成分组成为：

3.根据权利要求1所述的用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其特征在于各成分组成为：

4.根据权利要求1所述的用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其特征在于各成分组成为：

5.根据权利要求1-4之一所述的用于治疗感冒的布洛肾素那敏片，其特征在于，以乳酸为pH调节剂，用量为处方量0.3％-0.7％；以棓丙酯为抗氧化剂，用量为处方量0.03％-0.07％。

6.一种权利要求1-5之一所述的用于治疗感冒的布洛肾素那敏片的制备方法，其特征在于，

A.原辅料领用：按生产处方备料，称取，备用；

B.配料：取少量纯化水，加热煮沸，加入处方量的羟丙甲纤维素，搅拌使溶解，加适量纯化水，充分搅拌均匀；降温至室温，加入处方量的乳酸，混合均匀，得粘合剂溶液备用；

C.粉筛：分别按处方量称取羧甲基淀粉钠、布洛芬、马来酸氯苯那敏、预胶化淀粉、盐酸去氧肾上腺素、棓丙酯、微晶纤维素，依次经100目筛粉筛，备用；

D.混合、制粒：取步骤C得到的混合粉末，加入步骤B中配制的粘合剂溶液搅拌，制成软材；干燥，以16目筛整粒，得到干燥后的颗粒；

E：总混：将处方量的二氧化硅、步骤D中得到的干燥后的颗粒混合，得到中间品颗粒；

F：压片、包衣、包装。