ES2692890T3

ES2692890T3 - Formulaciones líquidas que comprenden un agente activo, glicerina y sorbitol

Info

Publication number: ES2692890T3
Application number: ES10188391.6T
Authority: ES
Inventors: William Bubnis; Stephanie Shield; Amanda Alley
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2027-02-16
Also published as: US11419938B2; PL1986606T3; US8940796B2; TWI482620B; PT2316425T; AU2007217799B2; AU2007217799A1; WO2007098128A3; CA2642048A1; EP2316425B1; PE20071310A1; TW200800143A; PE20110010A1; EP1986606B1; US20150150976A1; US20190209688A1; HUE039382T2; US20070197661A1; US20170333561A1; TR201906970T4

Abstract

Una composición farmacéutica oral acuosa que comprende: a) de 0,005 % p/v a 2,5 % p/v de fenilefrina; b) un agente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en dextrometorfano, guaifenesina, clofedianol, difenhidramina y mezclas de los mismos; c) edulcorante artificial d) hasta 45 % p/v de glicerina; y e) hasta 10 % p/v de sorbitol, en la que la relación de glicerina a sorbitol es de 2:1 a 10:1.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones Kquidas que comprenden un agente activo, glicerina y sorbitol

Esta solicitud reivindica la prioridad de Archivo de Solicitud Provisional de los Estados Unidos 60/774.634 presentada el 21 de febrero de 2006 titulada "Formulaciones lfquidas de fenilefrina", cuyo contenido se incorpora en el presente documento en su totalidad en la medida en que sea uniforme con la presente invencion y solicitud.

Campo de la invencion

Se proporciona una composicion farmaceutica Kquida oral y acuosa que comprende fenilefrina. La composicion es particularmente muy adecuada para el alivio del resfriado, la tos, la gripe, la fiebre, el dolor de cabeza, el dolor, el dolor corporal, la migrana y los smtomas de alergia en pacientes pediatricos.

Antecedentes de la invencion

Las composiciones farmaceuticas administradas por via oral se proporcionan a los pacientes en muchas formas de dosificacion, que incluyen formas solidas tales como capsulas, comprimidos encapsulados o comprimidos y formas lfquidas tales como soluciones y suspensiones. Para muchos pacientes, incluidos ninos pequenos, personas mayores y personas incapacitadas, se prefiere una forma de dosis lfquida debido a la facilidad con la que puede tragarse.

Muchas composiciones lfquidas para la tos y el resfriado contienen grandes cantidades de sorbitol y otros azucares, incluidos tfpicamente para mejorar la palatabilidad. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5.730.997 desvela una composicion que contiene aproximadamente 20 % a aproximadamente 45 % en peso de sorbitol y aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % en peso de jarabe de maltosa hidrogenado. Se pretende que dichas composiciones mejoren la palatabilidad, pero altos niveles de sorbitol y maltosa pueden contribuir a la degradacion de principios activos tales como fenilefrina, por ejemplo.

En consecuencia, sena deseable tener una forma de dosificacion lfquida apetitosa que comprenda fenilefrina con una propension reducida a la degradacion de la fenilefrina.

Sumario de la invencion

El producto farmaceutico descrito en el presente documento es una composicion farmaceutica oral acuosa que comprende fenilefrina, edulcorante artificial, hasta aproximadamente 45 % p/v de glicerina y hasta aproximadamente 10 % p/v de sorbitol, en la que la relacion de glicerina a sorbitol es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1.

La composicion puede comprender ademas uno o mas segundos agentes activos seleccionados de entre analgesicos, descongestivos, expectorantes, antitusivos, antipireticos, agentes antiinflamatorios, supresores de la tos y antihistammicos.

La composicion puede ser una solucion o una suspension. Las realizaciones de suspension pueden comprender ademas agentes modificadores de la viscosidad.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion proporciona una composicion farmaceutica lfquida oral y de base acuosa, que comprende la fenilefrina farmaceutica activa. La composicion es apetitosa y tiene una estabilidad mejoradada de la fenilefrina. La composicion comprende fenilefrina, un edulcorante artificial, hasta aproximadamente 45 % p/v de glicerina y hasta aproximadamente 10 % p/v de sorbitol. La relacion de glicerina a sorbitol es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1. Los inventores creen, sin desear quedar ligados a teona alguna, que la relacion de glicerina a sorbitol es beneficiosa tanto para mantener las propiedades organolepticas deseables como para reducir la oportunidad de degradacion de la fenilefrina. La composicion de la invencion puede ser una solucion o una suspension.

Preferentemente, la fenilefrina esta en forma de sal. Las formas de sal adecuadas incluyen, pero sin limitacion, hidrocloruro de fenilefrina (HCl), hidrobromuro (HBr), bitartarato y sales de tanato. La fenilefrina se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0,001 % p/v a aproximadamente 10 % p/v. Preferentemente, la fenilefrina se usa en una cantidad de aproximadamente 0,005 % p/v a aproximadamente 2,5 % p/v. En el presente documento, % p/v significa un porcentaje determinado por la siguiente formula:

p/v % = Peso de los componentes (en gramos) X 100 (1)

Volumen de la composicion (en milfmetros)

En consecuencia, por ejemplo, 1 % p/v % de fenilefrina significa 1 gramo de fenilefrina en 100 ml de la composicion lfquida oral.

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Se proporciona un edulcorante artificial para mejorar la palatabilidad. Se prefiere un edulcorante artificial para su uso como edulcorante frente al uso de edulcorantes de azucar convencionales, ya que los inventores creen, sin desear quedar ligado a teona alguna, que los azucares convencionales pueden contribuir a la degradacion de la fenilefrina en las composiciones de base acuosa. Los edulcorantes artificiales adecuados, incluyen, pero sin limitacion, sucralosa, sales de sacarina, ciclamatos, acesulfamo K, edulcorantes basados en dipeptidos, aspartamo y mezclas de los mismos. La sucralosa, que es un edulcorante de alta intensidad, es particularmente muy adecuada para su uso en la composicion. La sucralosa se puede usar en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/v a aproximadamente 0,4 % p/v, por ejemplo. La cantidad adecuada de edulcorante artificial depende de las propiedades y la intensidad de dulzor del edulcorante artificial y las propiedades organolepticas diana de la composicion. Un experto en la tecnica esta familiarizado con las caractensticas de los edulcorantes y los procedimientos para determinar la cantidad de edulcorante que se va a usar.

En la composicion se usan glicerina y sorbitol. A diferencia de muchos productos comerciales convencionales para el resfriado, la composicion contiene mas glicerina que sorbitol. Los inventores creen, sin desear quedar ligados a teona alguna, que cantidades reducidas de sorbitol facilitan la estabilidad de la fenilefrina y que la relacion de glicerol a sorbitol es importante para lograr una composicion estable y apetitosa. La composicion puede contener hasta 45 % p/v de glicerina y hasta aproximadamente 10 % p/v de sorbitol. Mas preferentemente, la composicion puede contener aproximadamente 18 % a aproximadamente 30 % p/v de glicerina y aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % p/v de sorbitol. En el presente documento las cantidades de sorbitol y glicerina son las cantidades de preparaciones comerciales convencionales de sorbitol y glicerina. El sorbitol comercial (tal como se obtiene de SPI Polyols, 321 Cherry Lane New Castle, Delaware 19720, o Roquette Freves 62080 Lestrew, Francia, por ejemplo) es una composicion de base acuosa que es 70 % de sorbitol. La glicerina comercial (tal como se obtiene de Dow Chemical Co., 2030 Dow Center, Midland, MI 48674, o Lyondell, 1221 McKinney St., Houston, TX 77253, por ejemplo) es 96 % de glicerina. Un experto en la tecnica esta familiarizado con estas preparaciones comerciales y procedimientos de ajuste de cantidades si se usa una preparacion diferente de glicerina o sorbitol.

La composicion puede contener uno o mas activos farmaceuticos adicionales (tambien denominados "activo(s)", "agente(s) activo(s)", "agente(s) terapeutico(s)", "farmaco(s)". En el presente documento, la referencia a "primer activo farmaceutico" significa fenilefrina y la referencia a "segundo activo farmaceutico" significa cualquier activo distinto de fenilefrina. Ademas, la expresion segundo activo farmaceutico puede referirse a una sola especie de activo o una pluralidad de especies de activos distintos de la fenilefrina (por ejemplo, el numero total de activos en las composiciones puede ser mayor que 2) Para las realizaciones de la composicion que son soluciones, cualquier activo adicional debe ser soluble en agua. Un activo farmaceutico soluble en agua significa un activo farmaceutico indicado como soluble en agua por el mdice Merck. Los activos adicionales en realizaciones de suspension pueden ser solubles en agua, ligeramente solubles en agua o insolubles en un medio acuoso. Debe observarse que los segundos activos farmaceuticos se tratan en el presente documento en el contexto de composiciones que comprenden fenilefrina, pero las composiciones de base acuosa que tienen las relaciones de sorbitol y glicerina tratadas en el presente documento tambien pueden ser adecuadas para composiciones que comprenden uno o mas de los segundos agentes activos en ausencia de fenilefrina.

Los agentes activos adicionales o segundos adecuados incluyen analgesicos, descongestivos, expectorantes, antitusivos, antipireticos, agentes antiinflamatorios, supresores de la tos y antihistammicos.

Los antihistammicos utiles en la practica de la presente invencion (junto con su forma de sal preferente) incluyen, pero sin limitacion, clorfeniramina (maleato), bromfeniramina (maleato); dexclorfeniramina (maleato), dexbromfeniramina (maleato), triprolidina (HCl), difenhidramina (HCl, citrato), doxilamina (succinato), tripelenamina (HCl), ciproheptatina (HCl), clorciclizina (HCl), bromodifenidramina (HCl), fenindamina (tartrato), pirilamina (maleato, tanato), azatadina (maleato); acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, ketotifeno, carbinoxamina (maleato), desloratadina, loratadina, maleato de feniramina, tonzilamina (HCl), mizolastina y terfenadina.

Los antitusivos utiles en la practica de la presente invencion (junto con su forma de sal preferente) incluyen, pero sin limitacion, clofedianol, caramifeno (edilato), dextrometorfano (HBr), difenhidramina (citrato, HCl, codema (fosfato, sulfato) e hidrocodona.

Los descongestivos utiles en la practica de la invencion (junto con su forma de sal preferente) incluyen, pero sin limitacion, pseudoefedrina (HCl, sulfato), efedrina (HCl, sulfato), fenilefrina (bitartarato, tanato, HBr, HCl), y fenilpropenolamina (HCl).

Los expectorantes que pueden usarse en la practica de la invencion (junto con su forma de sal preferente) incluyen, pero sin limitacion, hidrato de terpina, guaifenesina (glicerol, guaiacolate), potasio (yoduro, citrato) y guaicolsulfonato de potasio.

Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que pueden usarse en la practica de la invencion incluyen, pero sin limitacion, derivados de acido propionico tales como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fluprofeno y fenbufeno; derivados del acido acetico tales como tolmetina de sodio, zomepirac, sulindac e indometacina; derivados de acido fenamico tales como acido mefenamico y meclofenamato de

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sodio; derivados del acido bifenilcarbox^lico tales como diflunisal y flufenisal y oxicams tales como piroxicam, sudoxicam e isoxicam.

Los inhibidores de Cox2 que pueden usarse en la practica de la invencion incluyen, pero sin limitacion, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.

Los analgesicos que pueden usarse en la practica de la invencion incluyen, pero sin limitacion, aspirina, acetominofeno, fenacetina y sales de salicilato.

Ejemplos de activos farmaceuticos sustancialmente insolubles que pueden suspenderse en el sistema de suspension de las realizaciones de suspension incluyen, pero sin limitacion, nabumetona, glimepirida, diclofenaco, piroxicam y meloxican.

De los compuestos farmaceuticamente activos descritos anteriormente que se pueden incluir ademas de la fenilefrina en la composicion, los que se prefieren particularmente se exponen a continuacion junto con intervalos preferentes para su inclusion en la composicion farmaceutica reivindicada.

La clorfeniramina puede usarse en la composicion farmaceutica en cantidades de entre aproximadamente 0,01 p/v y aproximadamente 0,05 p/v. Preferentemente, la clorfeniramina, cuando se usa en la composicion farmaceutica, esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 p/v a 0,03 p/v.

El maleato de bromofeniramina puede usarse en la composicion farmaceutica, preferentemente en la cantidad de aproximadamente 0,01 p/v a aproximadamente 0,03 p/v.

El dextrometorfano HBr puede usarse en la composicion farmaceutica, preferentemente en la cantidad de aproximadamente 0,05 p/v a aproximadamente 0,250 p/v.

La guaifenesina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,4 % p/v a aproximadamente 6 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 2 % p/v a aproximadamente 4 % p/v.

El acetaminofeno puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,2 % p/v a

aproximadamente l0 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 3,2 % p/v.

El clofedianol puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 1 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,25 % p/v a aproximadamente 0,5 % p/v.

La difenhidramina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,2 % p/v a

aproximadamente 2 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 1 % p/v.

La bromfeniramina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,016 % p/v a

aproximadamente 0,16 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,02 % p/v a aproximadamente 0,08 % p/v.

La loratadina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,02 % p/v a aproximadamente 0,4 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 0,2 % p/v.

La aspirina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,8 % p/v a aproximadamente 13 % p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 3,2 % p/v a aproximadamente 7,2 % p/v.

La doxilamina puede usarse en la composicion en cantidades de aproximadamente 0,1 % p/v a aproximadamente 1% p/v, y preferentemente en cantidades de aproximadamente 0,25 % p/v a aproximadamente 0,5 % p/v.

Las cantidades de compuestos farmaceuticamente activos incorporados son dosificaciones convencionales conocidas por los expertos en la tecnica. Ademas, para las composiciones farmaceuticas destinadas para su uso en los Estados Unidos, las cantidades de activos farmaceuticos estan preferentemente en conformidad con las regulaciones aplicables de la FDA con respecto a la dosificacion de dichos compuestos.

Los compuestos farmaceuticamente activos son preferentemente de calidad NF (Formulario Nacional) o USP (Farmacopea de los Estados Unidos).

Los excipientes conocidos por los expertos en la tecnica pueden ser utiles en la practica de la presente invencion. Dichos excipientes pueden incluir, pero sin limitacion, humectantes tales como propilenglicol, agentes antiespumantes, tampones, electrolitos, conservantes tales como benzoato de sodio y edetato de sodio, antioxidantes, agentes enmascaradores del sabor y diversos agentes aromatizantes y colorantes, por ejemplo.

Ejemplos de agentes aromatizantes incluyen, pero sin limitacion, sabores naturales y artificiales tales como mentas (es decir, menta, etc.), mentol, chocolate, chocolate artificial, goma de mascar, sabores de frutas naturales y

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artificiales (es decir, cereza, uva, naranja, fresa, etc.) y combinaciones de dos o mas de los mismos. Se prefiere evitar los agentes aromatizantes que tienen grupos funcionales de aldehudo (por ejemplo, se prefiere el uso de aromatizantes que no contengan aldehudo). Los agentes aromatizantes generalmente se proporcionan como un componente minoritario de la composicion en cantidades efectivas para proporcionar sabor agradable a las composiciones. Tfpicamente, los agentes aromatizantes estan presentes en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0 gramos a aproximadamente 5 gramos por 100 ml de la composicion.

Los conservantes utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, benzoato de sodio, sorbatos, tales como sorbato de potasio, sales de edetato (tambien conocidas como sales de acido etilendiaminotetraacetico o EDTA, como edetato de disodio), cloruro de benzaldionio y parabenos (tales como esteres de acido p- hidroxibenzoico de metilo, etilo, propilo y butilo). Los conservantes enumerados anteriormente son ejemplos, pero cada conservante debe evaluarse experimentalmente, en cada formulacion, para garantizar la compatibilidad y la eficacia del conservante. Los procedimientos para evaluar la eficacia de los conservantes en formulaciones farmaceuticas son bien conocidos por los expertos en la tecnica. El benzoato de sodio y el edetato de disodio son los ingredientes conservantes actualmente preferentes.

Los conservantes estan generalmente presentes en cantidades de hasta un gramo por 100 ml de la composicion farmaceutica. Preferentemente, los conservantes estan presentes en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 p/v a aproximadamente 0,4 p/v de la composicion. Tfpicamente, el conservante benzoato de sodio estana presente en el intervalo de aproximadamente 0,1 p/v a aproximadamente 0,2 p/v de la composicion, por ejemplo. El benzoato de sodio se uso en una concentracion de aproximadamente 0,1 p/v en una realizacion ejemplar de la composicion.

El galato de propilo es un ejemplo de un antioxidante que es adecuado para su uso en la composicion.

El citrato de sodio es un ejemplo de un agente tamponante que se puede usar en la composicion. Se prefiere tamponar la composicion para mantener el pH inferior a aproximadamente 5,4. Mas preferentemente, el pH puede mantenerse en el intervalo de aproximadamente pH 2 a aproximadamente pH 4,5.

Los agentes colorantes tambien pueden incorporarse en la composicion farmaceutica para proporcionar un color atrayente a la composicion. Los agentes colorantes deben seleccionarse para evitar incompatibilidades qmmicas con otros ingredientes en la composicion. Los agentes colorantes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica.

En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de suspension, se puede usar un agente modificador de superficie, tal como un tensioactivo, en la composicion farmaceutica para modificar la superficie de los componentes suspendidos. Se cree que dicha modificacion de la superficie facilita la disminucion de la agregacion irreversible de las partfculas suspendidas. El tensioactivo puede ser un tensioactivo ionico o no ionico o mezclas de los mismos. Los tensioactivos ejemplares incluyen, pero sin limitacion, polisorbatos (tweens), Spans™, togats, lecitina, copolfmeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mono/digliceridos de cadena media.

Tfpicamente, las realizaciones de suspension comprenderan adicionalmente agentes modificadores de la viscosidad. Los agentes modificadores de la viscosidad adecuados incluyen, pero sin limitacion, quitosano, xantano, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), galactomanos tales como guar, konjac, goma de algarrobo y mamman, por ejemplo, celulosa microcristalina y combinaciones de los mismos.

Las gomas de xantano adecuadas para su uso en la presente invencion son polisacaridos de alto peso molecular tales como la goma de xantano producida por Xanthamonas capestris, por ejemplo. Xanthan gum es un artfculo de comercio y esta disponible, por ejemplo, de fabricantes tales como: Rhodia, Inc. con la marca comercial Rhodigel™ y de Kelco™, una division de Merck. Rhodigel™ 80 Pharm Grade es un ejemplo de un producto comercial espedfico adecuado para su uso en la practica de la invencion.

La celulosa microcristalina esta disponible en el mercado de proveedores tales como FMC (1735 Market Street, Filadelfia, PA 19103) con el nombre comercial Avicel™

La cantidad de modificador de la viscosidad usada depende del "espesor" deseado de la composicion y del tipo de modificador de la viscosidad usado. Se pueden emplear combinaciones de modificadores de la viscosidad. Por ejemplo, en una realizacion ejemplar con una viscosidad de aproximadamente 1500 a aproximadamente 4500 cps, puede usarse hasta aproximadamente 1,0 p/v de goma de xantano con hasta aproximadamente 3,0 p/v de celulosa microcristalina como modificador de la viscosidad.

Se prefiere evitar modificadores de la viscosidad con una presencia significativa de restos o restos cargados negativamente con propension a ionizarse a una carga negativa si la estructura del modificador es tal que el resto cargado negativamente esta facilmente disponible para la reaccion.

Las suspensiones son utiles para preparar composiciones que comprenden activos que son sustancialmente insolubles en agua. En realizaciones de suspension, la fenilefrina se disuelve en el medio acuoso. La composicion puede contener uno o mas segundos agentes activos disueltos en el medio acuoso y/o uno o mas segundos agentes

activos sustancialmente insolubles en agua pueden suspenderse en la composicion. Para las realizaciones de suspension, se prefiere que tanto los principios activos suspendidos sustancialmente insolubles como cualquier principio activo soluble disuelto en el medio acuoso, se distribuyan para formar una distribucion sustancialmente homogenea de los principios activos en la composicion farmaceutica.

5 Ejemplos de activos farmaceuticos que son sustancialmente insolubles en la composicion acuosa y que se esperana que formen suspension incluyen, pero sin limitacion, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nabumetona, glimepirida, diclofenaco, piroxicam y meloxican. Para activos farmaceuticos no especificados en esta lista, un activo farmaceutico sustancialmente insoluble en la composicion acuosa significa un activo farmaceutico designado como relativamente insoluble o insoluble en agua por el mdice Merck.

10 Tfpicamente, la composicion se proporciona a un paciente que necesita tratamiento en una unidad de dosificacion de 5 ml, aunque tambien pueden ser adecuadas otras unidades de dosificacion. La unidad de dosificacion puede proporcionarse como una sola unidad de dosificacion o multiplos de la misma, basandose en la edad, el peso y otros parametros de salud determinados por un medico como relevantes.

Ejemplo 1

15 En la Tabla 1 se proporciona una composicion ejemplar que comprende la primera fenilefrina farmaceutica activa individual. Esta composicion es representativa y una de muchas composiciones que estan dentro del ambito de la invencion. La realizacion ejemplar se proporciona con fines ilustrativos.

Tabla 1

Ingrediente: Cantidad (gramos/100 ml x 100)

Fenilefrina HCl: 0,05 % p/v

Glicerina (96 % USP): 25 % p/v

Sorbitol (solucion USP 70 %): 10 % p/v

Acido cftrico: 0,75 % p/v

Polvo de sucralosa micronizado (NF): 0,2 % p/v

mentol: 0,02 % p/v

°propilenglicol: 1,3 % p/v

colorante: 0,01 % p/v

citrato de sodio: 0,15 % p/v

benzoato de sodio: 0,1 % p/v

H2O USP purificada: cantidad suficiente para preparar el volumen final

La composicion de la Tabla 1 puede prepararse por simple mezcla. Los ingredientes se mezclan en un vaso 20 equipado con un agitador mecanico (por ejemplo, un mezclador Lightnin), el vaso se calibra y se marca para designar el volumen final. Una aftcuota de agua sustancialmente menor que el volumen final diana se coloca en el vaso y el otro ingrediente se anade secuencialmente con mezcla. Los colorantes se mezclan previamente con una pequena cantidad de agua antes de la adicion a la mezcla principal. Analogamente, el mentol y el propilenglicol, se mezclan previamente antes de la adicion al vaso principal. Despues de que se hayan anadido todos los demas 25 ingredientes y se hayan mezclado lo suficiente para disolverlos, se anade agua para llevar el volumen total de la composicion al volumen final predeterminado y se continuo mezclando durante aproximadamente 10 minutos.

Ejemplo 2

En la Tabla 2 se proporciona una composicion ejemplar que comprende fenilefrina y un segundo maleato de bromfeniramina activo. Esta composicion es representativa y una de las muchas composiciones que estan dentro del 30 ambito de la invencion. La realizacion ejemplar se proporciona con fines ilustrativos.

Tabla 2

Ingrediente: Cantidad (gramos/100 ml + 100)

Fenilefrina HCl: 0,05 % p/v

Maleato de bromfeniramina: 0,02 % p/v

Glicerina (96 % USP): 25 % p/v

Sorbitol (solucion USP 70 %): 10 % p/v

Acido cftrico: 0,75 % p/v

Sucralosa micronizada: 0,2 % p/v

Sabor artificial de frutas: 0,2 % p/v

(continuacion)

Ingrediente: Cantidad (gramos/100 ml + 100)

Colorante: < 0,1 % p/v

Citrato de sodio: 0,10 % p/v

Benzoato de sodio: 0,1 % p/v

H2O purificada: cantidad suficiente para preparar el volumen final

La composicion de la Tabla 2 puede prepararse usando la forma de preparacion descrita en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3

En las Tablas 3 y 4 se proporcionan los datos de estabilidad para composiciones que comprenden fenilefrina. Las 5 composiciones que comprenden 0,05 % p/v de fenilefrina en una composicion de base acuosa usando las proporciones comerciales convencionales de sorbitol de 25 % p/v a 40 % p/v y la composicion de una realizacion de la invencion que comprende 0,05 % p/v de fenilefrina en una composicion de base acuosa usando la proporcion de 25 % de glicerina a 10 % de sorbitol se prepararon y se sometieron a pruebas de estabilidad. Las composiciones fueron similares en todos los demas aspectos, excepto en la relacion de glicerina a sorbitol.

10 La Tabla 3 muestra los resultados de la prueba de estabilidad durante un mes en condiciones de 60 °C y 60 % de humedad relativa (en el presente documento "60/60"). La Tabla 4 muestra los resultados de la prueba de estabilidad durante seis meses en condiciones de 40 °C y 75 % de humedad relativa (en el presente documento "40/75"). Tanto para la Tabla 3 como para la 4, la estabilidad se evaluo como la cantidad de degradantes de fenilefrina presentes en comparacion con la cantidad de fenilefrina en el punto de tiempo indicado. En los puntos de tiempo indicados, las 15 muestras de la composicion se analizaron por HPLC (cromatograffa lfquida de alta presion) y el area total maxima atribuida a los degradantes de fenilefrina se comparo con el area maxima de fenilefrina. En consecuencia, los porcentajes indicados en las Tablas 3 y 5 son porcentajes basados en el area total maxima de todos los degradantes de fenilefrina en comparacion con el area maxima de fenilefrina para la muestra analizada.

Tabla 3

Tiempo (meses): Degradantes de fenilefrina Gli:Sorb 25:48 Degradantes de fenilefrina Gli:Sorb 25:10

0: 0,07
0

0,25: 0,26 0

0,5: 0,72 0

1: 1,37 ,029

20 Tabla 4

0: 0,07
0

1: 0,08 0

2: 0,16 0

3: 0,12 0

6: 0,4 0

Como muestra la Tabla 3 en condiciones de 60/60 no se detectaron degradantes de fenilefrina en la composicion de la invencion durante las primeras tres semanas del estudio y solo se detectaron 0,29 % de degradantes de fenilefrina al final de la cuarta semana del estudio. A diferencia, se observaron degradantes de fenilefrina en cada punto de prueba para la composicion convencional con 1,37 % de degradantes de fenilefrina detectados al final de la cuarta

25 semana del estudio.

Como muestra la Tabla 4, en condiciones de 40/75, no se observaron degradantes de fenilefrina durante el transcurso de seis meses del estudio para la composicion de la invencion. A diferencia, se observaron degradantes de fenilefrina en cada punto de prueba para la composicion convencional con 0,4 % de degradantes de fenilefrina al final del sexto mes del estudio.

30 Aunque la invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustraciones y ejemplos con fines de claridad de comprension. Sera obvio que determinados cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del ambito de las reivindicaciones adjuntas. Las modificaciones de los modos de practica de la invencion descritos anteriormente que son obvias para los expertos en la tecnica pretenden incluirse dentro del ambito de las siguientes reivindicaciones.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica oral acuosa que comprende:

a) de 0,005 % p/v a 2,5 % p/v de fenilefrina;

b) un agente activo seleccionado de entre el grupo que consiste en dextrometorfano, guaifenesina, clofedianol, difenhidramina y mezclas de los mismos;

c) edulcorante artificial

d) hasta 45 % p/v de glicerina; y

e) hasta 10 % p/v de sorbitol, en la que la relacion de glicerina a sorbitol es de 2:1 a 10:1.
2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas un antioxidante.
3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el antioxidante es galato de propilo.