DK166479B - Anvendelse af fluoxetin, norfluoxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt af fluoxetin eller norfluoxetin til fremstilling af et laegemiddel med anxiolytisk virkning - Google Patents

Description

i

DK 166479 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af fluoxetin, norfluoxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt af fluoxetin eller norfluoxetin til fremstilling af et lægemiddel med anxiolytisk virkning.

5 Hydrochloridet af fluoxetin [N-methyl-3-(4-trifluor- methylphenoxy)-3-phenylpropylamin] undergår for tiden kliniske undersøgelser som antidepressivt middel i flere europæiske lande og i USA. Som beskrevet i US patent-skrifterne nr. 4 018 895 og nr. 4 314 081 har forbindelsen 10 vist sig at blokere optagelsen af forskellige fysiolo gisk aktive monoaminer, i særdeleshed serotonin. Denne relativt selektive biologiske virkning menes at være forklaringen på den antidepressive effekt. Endvidere har det været fremført, at denne biologiske virkning 15 også kan være nyttig ved behandling af uregelmæssigheder med hensyn til søvn, seksuelle præstationer, appetit, muskelfunktioner og hypofyse funktion samt sådanne lideI -ser som schizofreni og hypotermi. Fluoxetin er særligt ønskeligt som antidepressivt middel, fordi forbindelsen, 20 i modsætning til de fleste antidepressive midler, ikke er et sedativ.

Norfluoxetin [3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropyl-amin] er en metabolit af fluoxetin og vides ligeledes at blokere optagelsen af monoaminer, i særdeleshed sero-25 tonin; se US patentskrift nr. 4 313 896.

De ikke-sederende antidepressive midler er i almindelighed ikke virksomme til behandling af angst. Ved behandling af depressioner og angst anvender man således ofte sådanne midler i kombination med et anxiolytisk middel.

30 Visse andre antidepressive midler er også nyttige ved behandling af angst. Imidlertid er de antidepressive og anxiolytiske midler, som for øjeblikket anvendes, tillige sedativt virkende midler. Det er derfor ønskeligt

DK 166479 B

2 at finde frem til et anxiolytisk middel, som ikke bevirker sedation, men som tillige kan benyttes til behandling af depressioner, såfremt der er indikation herfor.

Det har nu overraskende vist sig, at en indgivelse af 5 fluoxetin eller norfluoxetin til patienter, der lider af angst, er nyttig til at reducere denne angst. Denne virkning var særdeles uventet, eftersom forbindelserne ikke vides at besidde nogen sedativ virkning. Aktiviteten af forbindelserne blev eftervist ved den følgende 10 kliniske undersøgelse: I et forsøg foretog en enkelt forsker en randomiser'et dobbelt blindprøve, hvorunder der foretoges en sammenligning af fluoxetin, imipramin og placebo. De 46 personer, som deltog i forsøget, modtog en daglig dosis på 20 - 15 80 mg fluoxetin-hydrochlorid (middeldosis 60 - 80 mg) i to opdelte doser, og den positive kontrolgruppe på 42 personer modtog en daglig dosis på 100 - 300 mg imi-pramin-hydrochlorid (middeldosis 200 - 250 mg) i 3 opdelte doser. Den negative kontrolgruppe, der bestod af 52 20 personer, modtog et tilsvarende antal placebo-kapsler indgivet 3 gange pr. dag. Terapien blev fortsat i op til 6 uger. Hver af de deltagende personer blev bedømt ugentligt. Evalueringen af endepunktet blev sammenlignet med evalueringen af forbehandlingens basislinie 25 for hver person og derefter for hver gruppe af personer.

Hver person blev evalueret på to forskellige skalaer.

På den såkaldte "Covi"-angstskala var både fluoxetin og imipramin signifikant bedre end placebo med hensyn til at reducere angsten (p< 0,001). En tilsvarende sam-30 menligning af fluoxetin og imipramin viste overraskende, at fluoxetin var signifikant bedre end imipramin med hensyn til at reducere angsten (p = 0,005). De samme personer blev evalueret på angst-komponenten af Hamil-ton-depressionsskalaen. Ved sammenligning med placebo

DK 166479 B

3 iagttog man påny, at både fluoxetin (p< 0,001) og imipra-min (p = 0,010) var signifikant mere effektive med hensyn til at reducere angst. Som før var fluoxetin signifikant meget bedre end imipramin med hensyn til at redu-5 cere angsten (p< 0,001).

Den foreliggende opfindelse er således specifikt rettet på anvendelsen af fluoxetin og norfluoxetin som anxioly-tika.

Fremstillingen af fluoxetin er beskrevet i US patent-10 skrift nr. 4 314 081. Farmaceutiske midler, der indehol der fluoxetin, er omtalt i US patentskrift nr.

4 194 009. Fremstillingen af norfluoxetin, salte deraf og farmaceutiske formuleringer indeholdende norfluoxe-tin er beskrevet i US patentskrift nr. 4 313 896. Ved 15 anvendelsen ifølge opfindelsen foretrækker man, at for bindelserne indgives i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, især hydrochloridsalte. Det foretrækkes ligeledes, at forbindelserne eller deres salte indgives i form af passende farmaceutiske præparater.

20 Især foretrækker man at anvende en farmaceutisk formu lering på enhedsdosisform, der kan indgives ad oral vej. Alternativt kan forbindelserne indgives parenteralt.

Claims (3)

1. Anvendelse af fluoxetin, norfluoxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt af fluoxetin eller norfluoxetin til fremstilling af et lægemiddel med anxiolytisk virkning.

2. Anvendelse ifølge krav 1 af fluoxetin, norfluoxetin eller et farmaceutisk acceptabelt salt af fluoxetin eller norfluoxetin til fremstilling af et oralt lægemiddel med anxiolytisk virkning.

3. Anvendelse ifølge krav 1 af fluoxetin-hydrochlorid 10 eller norfluoxetin-hydrochlorid til fremstilling af et lægemiddel med anxiolytisk virkning.