WO2005032592A1

WO2005032592A1 - 催眠剤組成物

Info

Publication number: WO2005032592A1
Application number: PCT/JP2004/011876
Authority: WO
Inventors: Katsuya Shimoo
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-09-30
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2005-04-14
Also published as: JP4578083B2; JP2005104923A

Abstract

【課題】抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなく、抗ヒスタミン薬の中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）が軽減してなる催眠剤組成物を提供する。【解決手段】催眠作用を有する抗ヒスタミン薬、特にエタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フェノチアジン系化合物、ピペラジン系化合物、ピペリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種と、タウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも１種を併用する。

Description

明細書

催眠剤組成物

技術分野

[0001] 本発明は、催眠剤組成物に関する。より詳細には、催眠作用を有する抗ヒスタミン成分を有効成分とする催眠剤組成物に関する。さらに、本発明は当該抗ヒスタミン成分が有する目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）または倦怠感などの副作用を軽減する方法に関する。なお、本明細書において「催眠剤組成物」とは、寝付きが悪い、眠りが浅い等といった不眠傾向のあるヒトの催眠及び就眠を円滑に行わせる作用（睡眠改善作用）を有する医薬組成物を意味する。

背景技術

[0002] 従来知られてレ、る催眠剤は、大きく分けて、バルビツール酸系化合物、非バルビッ一ル酸系化合物、ベンゾジァゼピン系化合物、及び非べンゾジァゼピン系化合物に分類されるが、これらはいずれも中枢抑制作用があり、依存性を生ずることがある。このため、不眠症の治療には、かねてから副作用の心配が少ない薬物が求められている。この目的で、例えば、漢方薬や各種の植物抽出物や精油など、精神安定、鎮静、または抗不安作用を有する天然由来成分が、催眠剤または催眠補助剤として提案されている。

[0003] 一方、塩酸ジフェンヒドラミンは、従来より、皮膚のかゆみを鎮めたり、くしゃみや鼻水などのアレルギー症状を抑える目的で使用されている薬剤であるが、服用により眠気を催す副作用がある。最近、日本でもこの副作用を逆に利用した催眠剤 ·就眠剤が開発され、市販されるようになっている。し力ながら、塩酸ジフェンヒドラミンは、脳の神経細胞を興奮させて覚醒の維持 ·調節を行うヒスタミンの働きを抑制する作用がある抗ヒスタミン剤であり、眠気を招く有効な投与量では、起床時の気分不快感（悪心、頭重感）や倦怠感などの副作用を伴うという問題がある。従って、力かる塩酸ジフエンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤の催眠作用を利用しながら、不都合な副作用の発生を抑制 ·軽減した薬剤の開発が求められている。

[0004] こうした目的で、従来、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤に、カノコソゥ（吉草根）、酸棗仁、または西洋チヤボ時計草抽出エキスを組み合わせることによって、抗ヒスタミン剤の催眠作用を増強させることで使用量を低減させ、その結果、抗ヒスタミン剤が有する副作用を軽減させてなる催眠剤が提案されている（例えば、特許文献

1及び 2等参照のこと）。

特許文献 1：特開平 4 - 36243号公報

特許文献 2 :特開平 10 - 17482号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、目覚め後の気分不快感 (悪心及び頭重感を含む）または倦怠感などの抗ヒスタミン剤が有する副作用が有意に抑制され、安全で所望の催眠作用を有する医薬組成物を提供することを目的とする。さらに本発明は、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフエ二ラミンなどの抗ヒスタミン薬について、所望の催眠作用を維持しながら、目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感などの副作用を軽減する方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討していたところ、催眠作用を有する抗ヒスタミン成分に、タウリンまたはイノシトール類を組み合わせて使用することにより、当該抗ヒスタミン成分の所望の催眠効果を維持しながら、目覚め後の気分不快感や倦怠感といった副作用が軽減できることを見いだして本発明を完成した。

[0007] 本発明は、かかる知見に基づいて開発されたものであり、下記の態様を有するものである：

項 1. 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とタウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を含有する催眠剤組成物。

項 2. 抗ヒスタミン薬力エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フヱノチアジン系化合物、ピぺラジン系化合物、ピぺリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の、睡眠作用を有する薬物である項 1に記載する催眠剤組成物。

項 3. 抗ヒスタミン薬力ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項 1または 2に記載する催眠剤組成物。

なお、当該催眠剤組成物には、下記の態様のものも含まれる：

(1)さらに、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種を含有する項 1乃至 3のいずれかに記載する催眠剤組成物。

[0008] 項 4. 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬に、タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を組み合わせて用いることを特徴とする、当該抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。

[0009] なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：

(2)抗ヒスタミン薬力 S、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フエノチアジン系化合物、ピぺラジン系化合物、ピぺリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の、睡眠作用を有する薬物である項 4に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。

(3)抗ヒスタミン薬力ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項 4に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。

(4)さらに、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類よりなる群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いる項 4に記載する抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。

[0010] 項 5. タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法。

なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：

(5)抗ヒスタミン薬力エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フエノチアジン系化合物、ピぺラジン系化合物、ピぺリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の、睡眠作用を有する薬物である項 5に記載する方法。

(6)抗ヒスタミン薬力 S、ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項 5に記載する方法。

(7)上記タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を、これとビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種とを含む組成物として用いる項 5に記載する方法。

[0011] 項 6. 抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてタウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を用いる方法。

なお、当該方法には、下記の態様のものも含まれる：

(8)抗ヒスタミン薬力 S、エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フエノチアジン系化合物、ピぺラジン系化合物、ピぺリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の、睡眠作用を有する薬物である項 6に記載する方法。

(9)抗ヒスタミン薬力 S、ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である項 6に記載する方法。

(10)タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種類を、それと、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種を含む、タウリンまたは/及びイノシトール類含有組成物として用いる項 6に記載する方法。

[0012] 以下に、本発明を詳細に説明する。

I.催眠剤組成物

本発明の催眠剤組成物は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に加えて、タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を含有するものであって、当該抗ヒスタミン薬の抗ヒスタミン作用に基づいて催眠作用を有しながらも、当該抗ヒスタミン薬が有する中枢神経系の副作用、特に目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）または倦怠感といった作用力タウリン及びイノシトール類のいずれも含まない抗ヒスタミン薬を主薬とする催眠剤組成物に比して、有意に抑制'軽減されてなることを特 ί敷とするものである。

[0013] 本発明が対象とする抗ヒスタミン薬とは、中枢神経系におけるヒスタミンの働きを抑え、催眠作用を有するものである。力かる作用を有する抗ヒスタミン薬としては、具体的には、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ジフエ二ルビラリン若しくはクレマスチンとレ、つたエタノールアミン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；クロノレフエ二ラミン若しくはトリプロリジンといったプロピルアミン系化合物、またはこれらの薬学

、またはこれらの薬学上許容される塩；ヒドロキシジンもしくはホモクロルシクリジンといつたピぺラジン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩；並びにシプロへプタジンとレ、つたピぺリジン系化合物、またはこれらの薬学上許容される塩を挙げることができる。

[0014] これらの薬学上許容される塩としては、上記成分の塩酸塩 (例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフヱニルピラリン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸シプロへプタジンなど）、硫酸塩、及び硝酸塩などの無機酸塩、並びに上記成分のサリチル酸塩 (例えば、サリチル酸ジフェンヒドラミン）、タンニン酸塩 (例えば、タンニン酸ジフヱンヒドラミン）、ラウリル酸塩 (ラウリル酸ジフヱンヒドラミン )、及びマレイン酸塩（例えば、 d_マレイン酸クロルフエ二ラミン、 d卜マレイン酸クロルフエ二ラミン）、テオクル酸塩（例えば、テオクル酸ジフエ二ルビラリンなど）、フマル酸塩（例えば、フマル酸クレマスチンなど）、酒石酸塩（例えば、酒石酸ァリメマジンなど )、パモ酸塩 (例えば、パモ酸ヒドロキシジンなど）などの有機酸塩を挙げることができる。

[0015] 好ましくはジフェンヒドラミンまたはクロルフエ二ラミン及びこれらの薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン、サリチノレ酸ジフェンヒドラミン、 d-マレイン酸クロルフェニラミン、または cU—マレイン酸クロルフエ二ラミン等）であり、より好ましくはジフェンヒドラミン及びその薬学上許容される塩 (具体的には塩酸ジフェンヒドラミン)である。

[0016] 本発明の催眠剤組成物におけるこれらの抗ヒスタミン薬の含有割合は、特に制限されず、 0. 01 99. 9重量％の範囲から適宜選択することができる。具体的には抗ヒスタミン薬の一日当たりの投与量を基準に、タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種類の配合割合、投与する医薬組成物の形態並びにその単位投与用量等を考慮して適宜選択することができる。なお、抗ヒスタミン薬の投与量は、成人 1曰あたり通常 1一 300mgの範囲であり、好ましくは 5— 200mg、より好ましくは 10 lOOmgである。本発明の催眠剤組成物における抗ヒスタミン薬の好適な含有割合としては 0. 1— 50重量％、より好ましくは 0. 2— 30重量％、さらに好ましくは 0· 5— 20重量％を例示することができる。

[0017] 上記抗ヒスタミン薬と組み合わせてタウリンを使用する場合、催眠剤組成物中におけるタウリンの含有量は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する上記副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を抑制 ·軽減することのできる範囲であれば、特に制限されなレ、。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するタウリンの配合割合として、 5— 300000重量部の範囲力、ら適宜選択することができる。好ましくは 10 6000 0重量部、より好ましくは 20— 30000重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるタウリンの割合として、 0. 000 5— 99. 9重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 1 60重量％、より好ましくは 0. 5 50重量％、さらに好ましくは 1一 30重量％である。

[0018] 上記抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いられるイノシトール類としては、イノシトールの他、イノシトールダルコシド、イノシトールホスホグリセリド、イノシトールへキサニコチネート、及びメゾイノシトールへキサニコチネート等のイノシトールの薬学上許容される誘導体を挙げることができる。好ましくはイノシトール、及びイノシトールへキサニコチネートである。

[0019] 上記抗ヒスタミン薬と組み合わせてイノシトール類を使用する場合、催眠剤組成物中におけるイノシトール類の含有量は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する上記副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感）を抑制 ·軽減することのできる範囲であれば、特に制限されなレ、。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するイノシトール類の配合割合として、 1一 180000重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは 2 36000重量部、より好ましくは 5— 18000重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるイノシトール類の割合として、 0. 0001— 99. 9重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 01— 50重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05 30重量⁰ /₀、さらに好ましくは 0. 1— 20重量 %である。 [0020] なお、上記タウリン及びイノシトール類はそれぞれ単独、または両者を組み合わせて抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いることもできる。

[0021] 本発明の催眠剤組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として、上記抗ヒスタミン薬、及びタウリンとイノシトール類の 1または 2以上を含む組成物に対して、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種を酉己合することちでさる。

[0022] 上記抗ヒスタミン薬とタウリンまたは Z及びイノシトール類を含有する組成物に対して、組み合わせて用いられるビタミン B類としては、ビタミン B1〔チアミン、及びその薬学上許容される塩 (例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスノレフイド、及びチアミンジセチル硫酸エステル塩など）など〕、およびビタミン B1誘導体（例えば、ォクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンなど）といったビタミン B1類；ビタミン B2類〔リボフラビン、及びその薬学上許容される塩 (例えば、リン酸リボフラビンナトリウムゃフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）、及び酪酸リボフラビンなど〕；ビタミン B6類〔ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン、及びこれらの 5'-リン酸エステル、並びにこれらの薬学上許容される塩 (例えば塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサールなど）など〕；ビタミン B12類〔コバラミン、シァノコバラミン、メコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びそれらの薬学上許容される塩 (例えば、塩酸ヒドロキソコバラミン及び酢酸ヒドロキソコバラミンなど）など〕；ナイァシン〔ニコチン酸、ニコチン酸アミド、及びその薬学上許容される塩など〕；パントテン酸類〔パントテン酸及びその薬学上許容される塩 (例えばパントテン酸カルシウムやパントテン酸ナトリウム）、パンテノールなど〕；ビォチン;及びホラシン (葉酸またはその薬学上許容される塩など）を挙げることができる。好ましくはビタミン B1類、ビタミン B2 類、ビタミン B6類及びビタミン B12類である。なお、ビタミン B類は、上記の同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、 2種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様としては、ビタミン B1類とビタミン B2類とビタミン B6類との組み合わせ、ビタミン B1 類とビタミン B2類とビタミン B6類とビタミン 12類の組み合わせ、及びビタミン B2類とビタミン B6類との組み合わせを例示することができる。但し、これらの組み合わせは単なる例示であって、力かる組み合わせ例に何等制限されるものではない。

[0023] 本発明の催眠剤組成物がビタミン B類を含む場合、催眠剤組成物中におけるビタミン B類の含有量は、抗ヒスタミン薬とタウリンまたは Z及びイノシトール類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されなレ、。好ましくは、タウリンまたは/及びイノシトール類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠作用）への抑制'軽減作用を増強し得る割合である。

[0024] 具体的には、ビタミン B1類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン B1類の配合割合として、通常 0. 1— 10000重量部の範囲を挙げること力 Sできる。好ましくは 0. 5— 2000重量部、 1一 1000重量部の範囲である

[0025] この限りにおいて特に制限されなレ、が、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン B1類の割合としては、 0. 00001— 98重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 01— 50重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 05— 30重量⁰ /₀、さらに好ましくは 0. 05 一 20重量％である。

[0026] ビタミン B2類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン B2類の配合割合として、通常 0. 5— 5000重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは 1一 1000重量部、 2— 500重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン B2類の割合としては、 0. 00005— 97重量⁰ /₀の範囲を挙げること力 Sできる。好ましくは 0· 01— 50重量％、より好ましくは 0. 05 30重量％、さらに好ましくは 0. 05— 20重量％である。

[0027] ビタミン B6類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン B6類の配合割合として、通常 1一 10000重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは 2— 2000重量部、 5— 1000重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン B6類の割合としては 0. 0001— 98重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 01 50重量 %、より好ましくは 0. 05 30重量％、さらに好ましくは 0. 1— 20重量％である。 [0028] ビタミン B12類を用いる場合、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン B12類の配合割合として、通常 1 X 10— ⁴— 150重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは 5 X 10— ⁴— 30重量部、 1 X 10— ³— 15重量部の範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン B12 類の割合としては、 1 X 10— ⁸ 59重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 0 001— 10重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 001 5重量⁰ /₀、さらに好ましくは 0. 001— 1重量％である。

[0029] 上記抗ヒスタミン薬と、タウリンまたは/及びイノシトール類を含有する組成物に対して、組み合わせて用いられるビタミン C類としては、ァスコルビン酸、及びその薬学的に許容される塩 (例えば、ァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸カルシウムなど）、並びにその薬学的に許容される誘導体 (例えば、ァスコルビン酸 2 -ダルコシド、ァスコルビン酸 2-リン酸、ァスコルビン酸 2_硫酸、ァスコルビン酸脂肪酸エステルなどのァスコルビン酸のエステル誘導体）を挙げることができる。好ましくは、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、及びァスコルビン酸カルゥムである。

[0030] 本発明の催眠剤組成物がビタミン C類を含む場合、催眠剤組成物中におけるビタミン C類の含有量は、抗ヒスタミン薬とタウリンまたは/及びイノシトール類を含む催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、タウリンまたは/及びイノシトール類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠作用）への抑制'軽減作用を増強し得る割合である。具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン C類の配合割合として、 10— 200000重量部の範囲から適宜選択すること力 Sできる。好ましくは 25 40000重量き ^より好ましくは 50— 20000重量咅 Bの範囲である。この限りにおいて特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン C類の割合としては、 0. 001— 99. 9重量⁰ /₀の範囲を挙げることができる。好ましくは 1一 90重量％、より好ましくは 10 80重量％、さらに好ましくは 20— 8 0重量％である。

[0031] 上記抗ヒスタミン薬と、タウリンまたは/及びイノシトール類を含有する組成物に対して、組み合わせて用いられるビタミン E類としては、トコフエロール、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される誘導体である。ここで誘導体としては、ビタミン E類に属するものであって薬学的に許容されるものであればよぐ具体的には、薬学上許容されるトコフエロールの C1一 C30エステル、好ましくはトコフエロールの C2— C20エステルが含まれる。日本薬局方に収載されているものとしては、例えばコハク酸 d-ひ-トコフェローノレ、コノヽク酸 dl—ひ-トコフェローノレ、コハク酸 d卜ひ-トコフェローノレカルシウム、コハク酸トコフエロール酢酸カルシウム、酢酸トコフエロール、及びトコフエロール等が挙げられる。日本薬局方収載外のものとしては、例えば酢酸 d -ひ-トコフェローノレ、酢酸 dl-ひ -トコフェローノレ、 d— δ—トコフェローノレ、 d卜ひ—トコフェローノレ、ニコチン酸 DL-ひ-トコフエロール、ニコチン酸トコフエロール、リノ一ノレ酸 DL-ひ-トコフエロール、 d-ひ-トコフェローノレ、天然ビタミン E、及び D-ひ-トコフェリルポリエチレングリコール- 1000-スクシナート等のビタミン Eトコフェリル誘導体を挙げることができる。好ましくは、酢酸トコフエロール、コハク酸 d-ひ-トコフエロール、コハク酸トコフエ口一ノレである。

[0032] 本発明の催眠剤組成物がビタミン E類を含む場合、催眠剤組成物中におけるビタミン E類の含有量は、抗ヒスタミン薬とタウリンまたは/及びイノシトール類を含有する催眠剤組成物の作用（催眠作用及び副作用軽減作用）に悪影響を与えない範囲であれば、特に制限されない。好ましくは、タウリンまたは/及びイノシトール類が有する抗ヒスタミン薬の副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠作用）への抑制 ·軽減作用を増強し得る割合である。本発明の催眠剤組成物中に含まれるビタミン E類の割合は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する上記副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感）を抑制'軽減することのできる範囲であれば、特に制限されない。

[0033] 具体的には、催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン E類の配合割合として、 3— 60000重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは 5 12000重量部、より好ましくは 10 6000重量部の範囲である。この限りにおレ、て特に制限されないが、催眠剤組成物 100重量％中に含まれるビタミン E類の割合としては、 0. 0003— 98重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは 0. 01 5 0重量％、より好ましくは 0. 05 30重量％、さらに好ましくは 0. 05— 20重量％である。

[0034] なお、上記ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類は、それぞれ単独で、抗ヒスタミン薬並びにタウリンまたは/及びイノシトール類を含有する組成物と併用することができるが、 2以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

[0035] 本発明の催眠剤組成物は、本発明の効果を損なわないことを限度として他の薬効成分を含むこともできる。これらの薬効成分としては、ブロムヮレリル尿素ゃァリルイソプロピルァセチル尿素等の催眠鎮静剤；ゴォゥ、ジヤコゥ、リュウノウ、 d—ボルネオ一ノレ、ジンコゥ、レイヨウカク、動物胆（熊胆）、ニンジン、サフラン、ォゥレン、ホップ、チヨゥトウコゥ、力ギカズラ、チヨウジ、サンソゥニン、カンゾゥ、力ノコソゥ、西羊チャボ時計草、トウキ、ブクリヨウ、サイコ、センキユウ、ソウジュッ、シャクャク、西洋サンザシ、西洋ャドリギ等の植物を原料とした鎮静作用のある生薬これらを含む漢方薬を挙げることができる。

[0036] 本発明の催眠剤組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、及び吸入剤などの経口剤として、また坐剤等の非経口剤として調製され、投与することができる。かかる経口剤及び非経口剤（坐剤）は、その形態に応じて当業界において慣用的に用いられる製造方法に従って調製すること力 Sできる。

[0037] 本発明の催眠剤組成物は、上記成分の他に、製剤化並びにその安定化の為に、製剤形態に応じて薬学上許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる。例えば、経口投与剤用の添加剤としては、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、部分 α化デンプン、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、乳糖、タルクなどの賦形剤；デンプン、ひ-デンプン、ゼラチン、メチノレセルロース、ポリビュルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなどの結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケィ酸などの滑沢剤；ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びプル口ニックなどの懸濁化斉 lj ;白糖、タノレク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プノレラン、カルナゥバロウ、ヒドロキシプロピルメチルフタレートなどのコーティング剤；白糖、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、ソルビトール、クェン酸、及びアスパルテームなどの矯味剤；更に各種の光沢化剤、安定化剤、着色剤等を挙げることができる。

[0038] また、坐剤等の非経口剤用の添加剤としては、坐剤の基剤として従来公知のものを用いることができる。例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、メトキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、ポリビュルエーテル、ポリビュルピロリドンなどのポリマー；ミツロウ、ォリーブ油、カカオ油、ゴマ油、大豆油、ホホバ油、アボカド油、椿油、落花生油、牛脂、豚脂、ラノリン等、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの油脂類；白色ワセリン;流動パラフィン、シリコーン油、揮発性シリコーン油、ペトロラタム等の鉱油；ハイド口カーボンゲル軟膏 (例えば、プラスチベース（商品名；大正製薬 (株)製））；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸などの高級脂肪酸；乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オタチルドデシル等のェステル類；セチルアルコール、オタチルドデカノール、ラウリルアルコール、ステアリノレアルコール等の高級アルコール；ポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル等の非イオン性界面活性剤；セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、 N-アシノレグノレタミン酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；トリエタノールァミンなどを挙げること力 Sできる。

[0039] さらに必要に応じて、 1，3—ブチレングリコール、ァスコルビン酸、トコフエロール等の抗酸化剤；安息香酸やパラベン等の防腐剤；ポリエチレングリコール、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びカルボキシプロピルセルロース等の増粘剤；クェン酸、乳酸、塩酸、及びホウ酸などの酸、またはリン酸二水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びトリエタノールァミン等のアルカリなどの緩衝剤（pH調整剤）；カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタン等の無機充填剤などを配合することもできる。 [0040] 本発明の催眠剤組成物を治療上用いる場合の投与量は、患者の年齢、性別、不眠症状の程度、及び投与方法により左右されるが、成人に対する 1日あたりの抗ヒスタミン薬の投与量に換算して、 1一 300mg程度、好ましくは 5— 200mg程度、より好ましくは 10 lOOmg程度となるような割合を挙げることができる。なお、本発明の催眠剤組成物は、当該用量を 1日に 1回乃至数回に分けて投与することもできる。本発明の催眠剤組成物は、寝付きが悪いときや眠りが浅いとき、通常就眠前に服用使用すること力 Sできる。

[0041] 本発明の催眠剤組成物は、抗ヒスタミン薬にタウリンまたは/及びイノシトール類を組み合わせて用いることにより、抗ヒスタミン薬に基づいて本発明の所望な催眠作用を発揮できるとともに、抗ヒスタミン薬が有する被験者にとって不都合な副作用、具体的には寝起き後の気分不快感ゃ頭重感、または倦怠感などの中枢神経系の副作用が軽減緩和されてなるものであり、効能及び副作用の点から好ましい催眠剤として用レ、ることができる。

[0042] II.抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法

本発明の方法は、催眠作用を有する抗ヒスタミン薬に、タウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも 1種を組み合わせて使用することによって実施すること力 Sできる。本発明において、対象とする抗ヒスタミン薬の副作用としては、具体的に脳におけるヒスタミンの働きが抑制される結果生じる、特に目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）または倦怠感などの中枢神経系の副作用を挙げることができる。

[0043] 抗ヒスタミン薬としては、催眠作用を有する前記（I)に記載するものを挙げることができる。好ましくは、ジフヱンヒドラミン、クロルフヱニラミン及びこれらの薬学上許容される塩、具体的には塩酸ジフェンヒドラミン、サリチノレ酸ジフェンヒドラミン、 d—マレイン酸クロルフエ二ラミン、 d卜マレイン酸クロルフエ二ラミンを挙げることができる。より好ましくはジフェンヒドラミン及びこの薬学上許容される塩、特に塩酸ジフェンヒドラミンである。

[0044] 抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いられるタウリンの割合としては、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する副作用（目覚め後の気分不快感や倦怠感）を抑制 ·軽減することのできる範囲であれば、特に制限されなレ、

。例えば抗ヒスタミン薬 100重量部に対するタウリンの使用割合として、通常 5— 300 000重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは 10— 60000重量部、より好ましくは 20 30000重量部の範囲である。

[0045] 抗ヒスタミン薬に組み合わせて用いられるイノシトール類としては、前記（I)に記載するものを挙げることができる。好ましくは、イノシトール、イノシトールへキサニコチネートである。

[0046] 抗ヒスタミン薬と組み合わせて用いられるイノシトール類の割合としては、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感）を抑制 ·軽減することのできる範囲であれば、特に制限されなレ、。例えば抗ヒスタミン薬 100重量部に対するイノシトール類の使用割合として、通常 1一 180000重量部の範囲を挙げることができる。好ましくは 2 36000重量部、より好ましくは 5— 18000重量部の範囲である。

[0047] 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬に対して、タウリンまたは/及びイノシトール類を組み合わせて用いる態様としては、特に制限されず、使用時 (服用時）に睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬とタウリンまたは/及びイノシトール類とが併用される方法であればよい。例えば、抗ヒスタミン薬を有効成分とする睡眠剤組成物にタウリンまたは/及びイノシトール類を配合して一剤 (合剤）として提供する方法、抗ヒスタミン薬を有効成分とする睡眠剤組成物と、タウリンまたは/及びイノシトール類またはそれを含有する組成物との組み合わせ剤として提供する方法などを挙げることができる。

[0048] なお、本発明の目的を達成するために、抗ヒスタミン薬に、タウリンまたは/及びイノシトール類と共に、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いることもできる。この場合に使用できるビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類の種類は、前述（I)する通りである。ビタミン B類として、好ましくはビタミン B1類、ビタミン B2類、ビタミン B6類及びビタミン B12類であり、より好ましくは塩酸フルスルチアミン、ベンフォチアミン及び硝酸チアミン (以上、ビタミン B1類）、酪酸リボフラビン (ビタミン B2類）、塩酸ピリドキシン (ビタミン B6類）、及びシァノコバラミン (ビタミン B12類）である。力かるビタミン B類は、同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、 2種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様としては、ビタミン B1類とビタミン B2類とビタミン B6類との組み合わせ、ビタミン B1類とビタミン B2類とビタミン B6類とビタミン B12類の組み合わせ、及びビタミン B2類とビタミン B6 類との組み合わせを例示することができる。但し、かかる組み合わせの態様は、単なる例示であって、これらの組み合わせに何等制限されるものではない。

[0049] また、ビタミン C類として、好ましくはァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ァスコルビン酸カルシウムであり、ビタミン E類として、好ましくは酢酸トコフヱロール、コハク酸トコフエロール、コハク酸 d- α -トコフエロールである。

[0050] 例えばビタミン Β類を用いる場合、抗ヒスタミン薬 100重量部に対する各ビタミン Β類の使用割合は、ビタミン B1類の場合、通常 0. 1— 10000重量部の範囲、好ましくは 0. 5— 2000重量部、より好ましくは 1一 1000重量部；ビタミン Β2類の場合、通常 0. 5— 5000重量部の範囲、好ましくは 1一 1000重量部、より好ましくは 2— 500重量部；ビタミン Β6類の場合、通常 1一 10000重量部の範囲、好ましくは 2— 2000重量部、より好ましくは 5— 1000重量部；ビタミン B12類の場合、通常 I X 10— ⁴— 150重量部の範囲、好ましくは 5 X 10— ⁴— 30重量部、より好ましくは 1 X 10— ³— 15重量部を挙げることができる。

[0051] ビタミン C類を併用する場合、抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン C類の使用割合は通常 10— 200000重量部の範囲から適宜選択することができる。好ましくは 25— 40000重量部、より好ましくは 50— 20000重量部の範囲である。ビタミン Ε類を併用する場合、抗ヒスタミン薬 100重量部に対するビタミン Ε類の使用割合は通常 3 一 60000重量部の範囲力適宜選択することができる。好ましくは 5— 12000重量部、より好ましくは 10— 6000重量部の範囲である。

[0052] なお、上記ビタミン Β類、ビタミン C類、及びビタミン Ε類は、それぞれ単独でタウリンまたは/及びイノシトール類と組み合わせて、抗ヒスタミン薬と併用することができるが、 2以上を任意に組み合わせてタウリンまたは/及びイノシトール類と共に抗ヒスタミン薬と併用することもできる。

[0053] 本発明の方法によれば、抗ヒスタミン薬に、タウリンまたはイノシトール類の少なくとも一種を組み合わせて用いることにより、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくない特に中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心及び頭重感を含む）、または倦怠感）を軽減することができる。よって本発明の方法は、副作用が少なく所望の催眠作用を発揮する催眠剤組成物を調製し、提供するために有効に利用することができる。

[0054] III.タウリンまたはイノシトール類の使用方法

さらに本発明は、タウリンまたはイノシトール類について新たな用途を提供するものである。

[0055] 具体的には、本発明は第 1に、タウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも 1種を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法 (第 1方法)を提供する。

[0056] また本発明は第 2に、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてタウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも 1 種を用いる方法 (第 2方法)を提供する。

[0057] ここで、対象とする睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用としては、上記（II)で述べるように、脳におけるヒスタミンの働きが抑制される結果生じる、特に目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）や倦怠感などの中枢神経系の副作用を挙げることができる。

[0058] また、ここで対象とする抗ヒスタミン薬の種類やその使用用量、並びにそれと組み合わせて用いるタウリンまたは/及びイノシトール類の種類及びその使用割合としては、いずれも前記 (I)及び (Π)に記載するものを挙げることができる。

[0059] 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬としては、好適にはジフェンヒドラミンまたはクロルフエ二ラミン及びこれらの薬学上許容される塩 (具体的には塩酸ジフヱンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、 d_マレイン酸クロルフエ二ラミン、または d卜マレイン酸クロルフヱ二ラミン等）を、より好ましくはジフェンヒドラミン及びその薬学上許容される塩（具体的には塩酸ジフェンヒドラミン）を挙げることができる。

[0060] イノシトール類としては、前記（I)に記載するものを挙げることができる。好ましくは、イノシトール、イノシトールへキサニコチネートである。

タウリンまたはイノシトール類の使用割合は、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬が有する副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感）を抑制 ·軽減することのできる範囲であれば、特に制限されない。具体的には、対象となる抗ヒスタミン薬 (第 2方法の場合は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬） 1 00重量部に対するタウリンの使用割合として、通常 5 300000重量部の範囲、好ましくは 10 60000重量部、より好ましくは 20— 30000重量部の範囲を例示することができる。また、対象となる抗ヒスタミン薬 (第 2方法の場合は、催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬） 100重量部に対するイノシトール類の使用割合として、通常 1 一 180000重量部の範囲、好まし <は 2 36000重量部、より好まし <は 5— 18000 重量部の範囲を例示することができる。

[0061] 上記第 1方法は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に、副作用軽減剤としてタウリン単独若しくはそれを含む組成物、イノシトール類単独若しくはそれを含む組成物、またはこれらの組み合わせ物を配合することによって実施することもできるし、また、これらのものを、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤として、当該催眠剤組成物の併用剤 (または補助剤）として使用することによって実施することもできる。

[0062] この場合、タウリンを含む組成物またはイノシトールを含む組成物として、タウリンまたはイノシトール類に加えて、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群力選択される少なくとも一種を含有するものを挙げることができる。この場合に使用できるビタミン B類、ビタミン C類、ビタミン E類の種類は、（I)または（Π)に前述する通りである。なお、ビタミン B類は、同一群に属するビタミンを単品又は複数用いてもよいし、 2種またはそれ以上の異なる群に属するビタミンを各々組み合わせて用いてもよい。後者の場合、その組み合わせの態様としては、ビタミン B1類とビタミン B2類とビタミン B6類との組み合わせ、ビタミン B1類とビタミン B2類とビタミン B6類とビタミン B 12類の組み合わせ、及びビタミン B2類とビタミン B6類との組み合わせを例示することができる。但し、力、かる組み合わせの態様は単なる例示であって、これらの組み合わせ態様に何等制限されるものではない。 [0063] ビタミン B類、ビタミン C類、またはビタミン E類の配合割合は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤としてのタウリンまたはイノシトール類の効果を妨げない範囲であればよいが、増強し得る範囲を選択することが好ましレ、。例えば、ビタミン B1類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対してビタミン B1類が通常 0. 1 10000重量部の割合になるような範囲力、ら適宜選択することができる。好ましくは 0. 5 2000重量部、より好ましくは 1一 1000重量部の範囲である。ビタミン B2類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対してビタミン B2類が通常 0. 5 5000重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは 1一 1000重量部、より好ましくは 2— 500重量部の範囲である。ビタミン B6類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対してビタミン B6類が通常 1一 1 0000重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは 2 2 000重量部、より好ましくは 5— 1000重量部の範囲である。ビタミン B12類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対してビタミン B12 類が通常 1 X 10— ⁴— 150重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは 5 X 10— ⁴— 30重量部、より好ましくは I X 10— ³— 15重量部の範囲である

[0064] またビタミン C類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100 重量部に対して、ビタミン C類が通常 10— 200000重量部の割合になるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは 25— 40000重量部、より好ましくは 50— 20 000重量部の範囲である。ビタミン E類を用いる場合は、対象とする催眠剤組成物中の抗ヒスタミン薬 100重量部に対してビタミン E類が通常 3 60000重量部の割合になるような範囲力適宜選択することができる。好ましくは 5— 12000重量部、より好ましくは 10 6000重量部の範囲である。

なお、上記ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類は、それぞれ単独でタウリンまたは/及びイノシトール類と組み合わせて用いることができる力 2以上を任意に組み合わせて用いることもできる。

[0065] 本発明の上記第 1方法において、抗ヒスタミン薬に、タウリン若しくはそれを含む組成物、イノシトール類もしくはそれを含む組成物、または両者の組み合わせ物を用いることにより、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくなレ、、特に中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）、または倦怠感）を軽減することができる。よって本発明は、タウリンまたはイノシトール類の抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤としての新たな用途を提供するものである。

[0066] また本発明は第 2に、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分として、タウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも 1 種を用いる方法 (第 2方法)を提供する。

[0067] なお、上記第 2方法において、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物は、前記 (I)に記載するように、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤または吸入剤などの経口剤の形態を有するもの、または坐剤等の非経口剤の形態を有するものであり、その形態に応じて慣用的に用いられる担体や添加剤を用いて (例えば、前記 (I)参照のこと）、慣用の製造方法に従って調製すること力 Sできる。本発明の第 2方法は、催眠剤組成物の製造において、有効成分である抗ヒスタミン薬、また薬学上許容される担体や添加剤に加えて、タウリン及びイノシトール類よりなる群から選択される少なくとも 1種を成分として用いることによって実施すること力できる。この場合、タウリンまたは/及びイノシトール類と組み合わせて、ビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類より成る群から選択される少なくとも一種を配合することもできる。この場合に使用できるビタミン B類、ビタミン C類、及びビタミン E類の種類は、（I)または（II)に前述する通りである。ビタミン B類、ビタミン C類、またはビタミン E類の配合割合は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物に対する副作用軽減剤としてのタウリンまたはイノシトール類の効果を妨げない範囲であればよいが、増強し得る範囲を選択することが好ましい。具体的には、最終的に調製される催眠剤組成物中に含まれる抗ヒスタミン薬 100重量部に対する各成分（ビタミン B類、ビタミン C類、またはビタミン E類）の配合割合として、また最終催眠剤組成物 100重量％中の各成分の割合として、前記 (I)に記載する割合を同様に挙げることができる。 [0068] 本発明の上記第 2方法において、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物の製造に際して、組成物成分としてタウリンまたはイノシトール類の少なくとも 1種を用いることにより、抗ヒスタミン薬に基づいて得られる所望の催眠作用を維持しながら、その好ましくない中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感）または倦怠作用）を軽減することができる。よって本発明は、抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤組成物であって、且つ中枢神経系の好ましくない副作用を起こさない組成物を製造するための方法において、タウリン、イノシトール類またはこれらの両方を処方成分として用いる方法を提供するものである。

発明を実施するための最良の形態

[0069] 以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例などに限定されるものではない。

[0070] 試験例 1

(1)健常成人 (被験者）を対象として、表 1に記載する処方からなる催眠剤組成物（比較例、実施例 1一 7)を服用してもらい、各催眠剤組成物について催眠作用及びその副作用について評価を行った。各催眠剤組成物は、各成分を下記の配合量に基づいて日本薬局方の製剤総則 (散剤）に規定する方法に従って、散剤として調製した。

[0071] なお、服用は就寝前 30分一 1時間に 1回服用することとし、服用の際、アルコールや他の精神神経用薬は併用しなかった。また、各被験者（1群： 6名ずつ）には、比較例、または各実施例の催眠剤組成物のいずれ力を服用してもらい、これらの催眠剤組成物の催眠作用及び副作用を評価してもらった。

[0072] [表 1] 比較例実施例

1 2 3 4 5 6

塩酸シ'フェンヒドラミン 50 50 50 50 50 50 50 タウリン - 500 100 500 500 500 500 イノシトール一 100 一 ― ― 塩酸フルスルチアミン ― - 一 100 ― 一ァスコルビン酸 ― - ― - 2000 - 酢酸 ά- α 3 ιΠ-Λ 一 - 一 ― 100 乳糖 2950 2450 2850 2350 2320 450 2350

3000 3000 3000 3000 3000 3000 3000 (2)各催眠剤組成物（比較例、実施例 1一 6)の催眠作用を、各被験者に、寝付き、眠りの深さ、及び翌朝の目覚め時の覚醒感、の 3点について、表 2— 4に記載する 5 つの基準に従って SD法により評価してもらった。結果を表 2— 4に併せて記載する。なお、各表中の数字は、該当する被験者の人数を意味する。

[表 2]

(a) 寝付き：いつもに比べて

[0074] [表 3]

(b) 眠りの深さ：いつもに比べて

[0075] [表 4]

(c) 目覚め時の覚醒感

(3)各催眠剤組成物（比較例、実施例 1一 6)について、目覚め後 6時間までの間における気分不快感（悪心や頭重感を含む）、めまい、及び倦怠感の有無について、表 5— 7に記載する 4つの基準に従って SD法により評価してもらった。

[表 5]

(d) 目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）の有無

[0077] [表 6]

(e) 目覚め後のめまいの有無

[0078] [表 7]

(f) 目覚め後の倦怠感の有無

上記に示すように、タウリンを、抗ヒスタミン薬と併用して用いることによって、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用はそのままに、好ましくない目覚め後の気分不快感 (悪心や頭重感）や倦怠感が有意に軽減されており、良好な目覚めが得られることがわかつた。また、タウリンと、イノシトール、ビタミン B類（特に B1)、ビタミン C類、またはビタミン E類と組み合わせて用いることもでき、これらの場合も良好な結果が得られた。

[0079] 試験例 2

試験例 1と同様に、健常成人 (被験者）を対象として、表 8に記載する処方からなる催眠剤組成物（比較例、実施例 7— 13)を服用してもらい、各催眠剤組成物について催眠作用（寝付き、眠りの深さ、及び翌朝の目覚め時の覚醒感)及びその副作用〔目覚め後 6時間までの間における気分不快感（悪心や頭重感を含む）、めまい、及び倦怠感の有無〕について評価を行った。なお、各催眠剤組成物は、試験例 1と同様、各成分を下記の配合量に基づレ、て日本薬局方の製剤総則 (散剤）に規定する方法に従って、散剤として調製した。

[0080] [表 8]

各催眠剤組成物 (比較例、実施例 7 13)の催眠作用（寝付き、眠りの深さ、及び翌朝の目覚め時の覚醒感）、並びに副作用〔目覚め後 6時間までの間における気分不快感（悪心や頭重感を含む）、めまい、及び倦怠感の有無〕を、各被験者に評価してもらった結果を、それぞれ表 9一 11及び表 12 14に示す。なお、各表中の数字は、該当する被験者の人数を意味する。

[表 9] (a) 寝付き：いつもに比べて

[0082] [表 10]

(b) 眠りの深さ：いつもに比べて

[0083] [表 11]

(C) 目覚め時の覚醒感

[0084] [表 12] (d) 目覚め後の気分不快感（悪心や頭重感を含む）の有無

[0085] [表 13]

(e) 目覚め後のめまいの有無

[0086] [表 14]

(f) 目覚め後の倦怠感の有無

上記に示すように、イノシトールを抗ヒスタミン薬と併用して用いることによって、抗ヒスタミン薬の所望の催眠作用はそのままに、好ましくない目覚め後の気分不快感 (悪心や頭重感）や倦怠感が有意に軽減されており、良好な目覚めが得られることがわかった。また、イノシトールと、タウリン、ビタミン C類、ビタミン B類またはビタミン E類とを組み合わせて用いることもでき、中でもビタミン B類（特に B2)との組み合わせでより良好な結果が得られた。

[0087] 処方例 1 錠剤

下記の組成からなる催眠剤組成物 (錠剤）を、常法に従って調製した。

<処方 > 1回投与量: 2錠 (就寝前 1回）

塩酸ジフェンヒドラミン 50 (mg)

タウリン 100

乳糖 90

でんぷん 50

結晶セノレロース 200

ステアリン酸マグネシウム 5

白 ^¾セラック 5

計 500mg/2錠。

[0088] 処方例 2 錠剤

<処方 > 1回投与量： 2錠 (就寝前 1回）

塩酸ジフェンヒドラミン 50 (mg)

イノシトール 50

乳糖 90

でんぷん 100

結晶セノレロース 200

ステアリン酸マグネシウム 5

白 ,セラック 5

計 500mg/2錠。

[0089] 処方例 3 錠剤

下記の組成からなる催眠剤組成物 (錠剤）を、常法に従って調製した。ぐ処方 > 1回投与量： 2錠塩酸ジフェンヒドラミン 50 (mg)

タウリン 300

酪酸リボフラビン 30

ヒドロキシプロピノレセノレロース 10

結晶セノレロース 570

クロスカノレメロース 30

ステアリン酸マグネシウム 10

計 1000mg/2錠。

[0090] 処方例 4 顆粒剤

下記の組成からなる催眠剤組成物 (顆粒剤）を、常法に従って調製した _c <処方 > 1回投与量： 1包 (就寝前 1回）

塩酸ジフェンヒドラミン 50 (：

タウリン 200

イノシトール 50

デンプン 300

白糖 200

ショ糖脂肪酸エステル 100

D—ソルビトール 10

ヒドロキシプロピノレセノレ口ース 90

計 lOOOmg/1包。

[0091] 処方例 5 散剤

下記の組成からなる催眠剤組成物 (散剤）を、常法に従って調製した _c <処方 > 1回投与量： 1包 (就寝前 1回）

塩酸ジフェンヒドラミン 50 (mg)

タウリン 400

酢酸 d-ひ-トコフヱロール 50

乳糖 340

100 ヒドロキシプロピルセルロース 10

クロスカノレメロース 50

計 lOOOmg/1包。

産業上の利用可能性

本発明によれば、抗ヒスタミン薬にタウリンまたはイノシトール類を併用することにより、抗ヒスタミン薬の催眠作用に悪影響を与えることなぐ抗ヒスタミン薬の中枢神経系の副作用（目覚め後の気分不快感ゃ倦怠感）を軽減することができる。よって、本発明によれば、安全で催眠効果の高い催眠剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬と、タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を含有する催眠剤組成物。

[2] 抗ヒスタミン薬力エタノールアミン系化合物、プロピルアミン系化合物、フエノチアジン系化合物、ピぺラジン系化合物、ピぺリジン系化合物及びこれらの薬学上許容される塩よりなる群から選択される少なくとも 1種の、睡眠作用を有する薬物である請求項 1に記載する催眠剤組成物。

[3] 抗ヒスタミン薬力ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミンまたはそれらの薬学上許容される塩である請求項 1または 2に記載する催眠剤組成物。

[4] 睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬に、タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を組み合わせて用いることを特徴とする、当該抗ヒスタミン薬が有する副作用の軽減方法。

[5] タウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を、睡眠作用を有する抗ヒスタミン薬の副作用軽減剤として使用する方法。

[6] 抗ヒスタミン薬を有効成分とする催眠剤が有する副作用を軽減するために処方された催眠剤組成物の製造方法において、当該組成物に配合する成分としてタウリン及びイノシトール類からなる群から選択される少なくとも 1種を用いる方法。