JP2000509012A - メラトニンおよび鎮痛剤の組成物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 メラトニンおよび一つまたはそれ以上の鎮痛剤を含む組成物、および疼痛を寛解させるためおよび睡眠を誘導するためのメラトニンおよび一つまたはそれ以上の鎮痛剤の投与法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 メラトニンおよび鎮痛剤の組成物およびその使用法背景技術 鎮痛剤、特に非麻薬性鎮痛剤、は疼痛の処置として個体に投与されている。最 も普通に使用される鎮痛剤には、しばしば非ステロイド性抗炎症剤と称される（ ＮＳＡＩＤとも称されている）アスピリンおよびアスピリン様化合物が含まれる 。疼痛を寛解するためのこれらの鎮痛剤の有効性はよく知られているが、鎮痛剤 の投与により生じる他の生理学的影響がしばしば起こっている。例えば、鎮痛剤 による疼痛の処置で睡眠できないことがしばしば生じる。従って、夜問に疼痛を 経験している個体は、鎮痛剤の服用後に疼痛はなくなったにしても、睡眠パター ンがひどく乱されていることを感じるであろう。そのような個体は睡眠を誘導す るため、ベンゾジアゼピンのような催眠薬またはジフェンドラミン塩酸塩のよう な抗ヒスタミン剤がしばしば投与される。ベンゾジアゼピンは習慣性がつきやす いという欠点を持っており、加えて、これらの薬剤を服用している個体はしばし ばある期間残留健忘症効果を経験する。抗ヒスタミン剤は個体の眠気を誘うが、 非特異的抗ヒスタミン効果を必要としない個体にそのような効果を生じるという 欠点も持っている。従って、疼痛を取り除き、およびそのような望まれない副作 用を生じることなく睡眠を誘導する組成物が利用できることは好都合であろう。発明の要約 本発明はメラトニンおよび一つまたはそれ以上の非麻薬性鎮痛剤からなる組成 物に関する。そのような組成物は個体の疼痛を効果的に取り除き、一方、部分的 または全体的に正常夜間睡眠パターンの乱れを減少させる。本発明はまた、メラ トニンおよび一つまたはそれ以上の非麻薬性鎮痛剤からなる組成物を投与するこ とによる、疼痛、熱および炎症を取り除きながら睡眠を誘導する方法にも関して いる。 鎮痛剤は鎮痛（疼痛消滅）の助けのために投与される。通常使用される非麻薬 性鎮痛剤にはアスピリンおよびアセトアミノフェンおよびイブプロフェンのよう な非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。しかしながら、アスピリン およびＮＳＡＩＤはそれらの既知の疼痛寛解性に加え、哺乳類において睡眠を分 断することも知られている。非麻薬性鎮痛剤の投与は、睡眠誘導性を持つメラト ニンの合成における正常夜間変動を抑制して正常睡眠パターンの分断を生じさせ ることを最近の研究は示唆している。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ ，５５（６）：１０６３−１０６６（１９ ９４）。従って、非麻薬性疼痛寛解薬物を服用している個体はしばしば寝入るこ とに非常な困難を経験している。 本発明は、有効量の外来メラトニンを伴った有効量の非麻薬性鎮痛剤の投与が 、鎮痛剤の投与にしばしば伴われる睡眠分断を部分的または全体的に減少させる という出願者の発見に基づいている。メラトニンの投与は、鎮痛剤の存在下でさ えも内生的血清メラトニンを個体の睡眠を誘導するのに十分なレベルに回復させ ることにより睡眠誘導の有効な手段を提供する。 メラトニンおよび一つまたはそれ以上の鎮痛剤（本明細書に記載されているよ うな）からなる組成物を投与する方法には、個体が寝入ろうと望む４時間、好適 には２時間前までの間に、またはもし個体が目を覚まし、睡眠することを再び続 けることを望むなら４時間間隔で組成物を投与することが含まれる。本発明の好 適な態様において、組成物は経口（摂取）または経皮で投与される。 本発明の組成物は、睡眠を望みおよび鎮痛剤の治療量にしばしば付随する睡眠 損失なしに疼痛の寛解を探し求めている個体において、疼痛を緩和または著しく 減少させることに有効である。さらに、睡眠を誘導するためのメラトニンの使用 は、ベンゾジアゼピンのような通常の催眠剤よりも多くの利点を持っている。メ ラトニンは投与後数時間以内に自然に代謝される。従って、メラトニンを用いる 睡眠の誘導法は通常の催眠剤より生じるような投与翌日の不利な残留効果を生み 出さない。さらに、本発明の組成物はまた、個体の眠気を誘うための薬剤として 抗ヒスタミンが使用された場合に起こる望まれない抗ヒスタミン効果も存在しな い。発明の詳細な説明 本発明は個体の疼痛を緩和しおよび睡眠を誘導する組成物に関している。本発 明の組成物は有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤を 含んでいる。有効量のメラトニンおよび鎮痛剤は単一組成物（例えば、単一錠剤 ）のために合併することもでき、または個々の組成物として投与することもでき る。本発明はさらに、睡眠分断を減少させながら（部分的にまたは全体的に）疼 痛を寛解するための本発明の組成物の投与方法にも関している。 本分野で認識されている睡眠の定義は無意識の覚醒可能状態である。睡眠とは またしばしば、相対的な肉体および神経無活動、減少した応答性、無自覚および 脳電図での典型的脳波パターンにより特徴付けられる周期的に起こる休息の状態 としても定義される。 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）はヒトを含む哺乳類 において松果体により分泌される神経ホルモンである。Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓ．１５：１−１２（１９９３）。それは著 しい催眠（睡眠誘導）および日周効果を持っていると信じられている。メラトニ ンは普通は日周（または２４時間）リズムで分泌され、昼間は約１０ｐｇ／ｍｌ の血漿レベルであり、夜間は普通約１０倍に増加している。Ｗａｌｄｈａｕｓｅ ｒ，Ｆ．ａｎｄ Ｓｔｅｇｅｒ，Ｈ．，ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ ＯＦ ＴＨＥ ＦＩＲＳＴ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＣＯＮＧＲＥＳＳ ＯＮ ＭＡＬ ＡＴＯＮＩＮ ＩＮ ＨＵＭＡＮＳ ，ｐｐ．１７９−１９１，ウイーン，オース トリア（１９８５年１１月）。 メラトニンの合成および分泌は松果体細胞のβ−アドレノレセプター（および より少ない程度であるがα−アドレノレセプター）へのノルエピネフィリン作用 を通して暗くなることにより開始される。プロスタグランジンがこの過程を促進 することが研究により示されている。Ｓｕｒａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａ ｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．３９：８４０−８４３（１９８７）；Ｍｕｒｐｈｙ ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５５（６ ）：１０６３−１０６６（１９９４）。例えば、プロスタグランジン合成を阻害 するインドメタシンはメラトニン含量の夜間増加を著しく減じ、およびメラトニ ン放出を部分的に阻害する。Ｓｕｒａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐ ｈ ａｒｍａｃｏｌ ．３９：８４０−８４３（１９８７）。また、プロスタグランジ ン合成は睡眠および覚醒活性に影響することが知られている領域、特に視床下部 の視索前野で起こる。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｖｓｉｏｌ ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ，５５（６）：１０６３−１０６６（１９９４）。プロ スタグランジンは松果体シナプス神経効果器接合部での前および後シナプス伝達 に生理学的濃度で作用するようである。Ｓｕｒａｌ１，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈ ａｒｍ．Ｐｈａｒｍaｃｏｌ ．３９：８４０−８４３（１９８７）。外来性メラ トニンは患者に睡眠性効果を起こすためにメラトニン血液血漿レベルを上昇させ る。Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒｅｓ．１５：１− １２（１９９３）。Ｄｏｌｌｉｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ ．。 アスピリン、アセトアミノフェンおよび非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ） のような非麻薬性鎮痛剤は疼痛を減じるために患者に投与される異種の化合物の 群である（しばしば化学的にも関連していない）。本発明に包含される非麻薬性 鎮痛剤にはサリチレート、ピラゾロン誘導体、パラ−アミノフェノール誘導体、 インドメタシン、スリンダック、トルメチン、プロピオン酸誘導体、ピロキシカ ム、ジクロフェナック、オルフェナドリン、ナブメトン、ケトロラック、メファ ナム酸、ナプロキセン、メクロフェナメート、エトドラック、ナプロキセン、イ ブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジフルニサールおよびフ ェノプロフェンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本出願に包含 されるその他の適した鎮痛剤は、例えば、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫＲ ＥＦＥＲＥＮＣＥ ，４８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ ．（１９９４）；ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ． （１９９０）のような標準薬学参考書にみることができる。 鎮痛剤はプロスタグランジンの産生を阻害できる。ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯ ＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ Ｓ，８ｔｈ ｅｄ ．， ｅｄｓ．Ｇｉｌｍａｎ,Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ ，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）。プロスタグランジンは機械的およ び化学的刺激への疼痛受容体を感作することにより疼痛に影響する。プロスタグ ランジンはまた、視床下部内で作用することにより熱にも影響を及ぼし、体温の 上昇を起こす。最後に、プロスタグランジンは多分血管拡張を誘導しおよび血管 透過性を増加させることにより炎症にも関与している。多くの鎮痛剤は従って解 熱および抗炎症性を示す。ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩ Ｓ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｇｉｌｍａｎ ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ， Ｎ．Ｙ．（１９９０）。 最近の報告は、動物およびヒトにおいて非麻薬性鎮痛剤が睡眠を分断すること を示している。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ，５５（６）：１０６３−１０６６（１９９４）；Ｈｏｒｎｅ ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ Ｃ ｌ ｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ．４９：４０９−４１３（１９８０）。例 えば、急に投与された低用量のイブプロフェンおよびアスピリンは健康で若い被 験者の睡眠パターンを変化させ、目覚めたままで過ごした時間の比率を増加させ た。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆ Ｂｅｈａｖ ｉｏｒ ，５５（６）：１０６３−１０６６（１９９４）。このことは睡眠するた めに軽い疼痛を寛解するまさにその目的で鎮痛剤を服用することを望んでいる人 にとって特に問題となる。 この睡眠減少効果の一つのもっともらしい理由は、鎮痛剤の投与がメラトニン 合成における正常な夜間変動の抑制を導くことである。例えば、アスピリンまた はイブプロフェンの単一用量が２３００ｈ（午後１１時）に投与された場合、メ ラトニン合成は７５分以内に約７５ｋ抑制される。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅ ｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５５（６）：１０６３− １０６６（１９９４）。さらに、インドメタシンのような長く作用する鎮痛剤で は、イブプロフェンのようなより短く作用するものよりも血漿メラトニンレベル の阻害が長く続く。Ｓｕｒａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ ．３９：８４０−８４３（１９８７）。プロスタグランジンがメラトニ ン産生に役割を果たしているので、このメラトニンの減少は鎮痛剤のプロスタグ ランジン合成阻害によるものと考えられている。Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，５５（６）：１０６３−１ ０６６（１９９４）。 本発明は有効量の非麻薬性鎮痛剤および有効量のメラトニンの投与が、疼痛寛 解剤の投与にしばしば伴う睡眠分断を部分的または全体的に減少させるという出 願者の発見に基づいている。メラトニンおよび鎮痛剤を含む組成物またはメラト ニンおよび鎮痛剤の個々の組成物は、メラトニンの睡眠誘導性および鎮痛剤の鎮 痛性を利用して疼痛寛解を提供し、疼痛を感じている患者の睡眠を誘導する。 医薬品質のメラトニンおよびメラトニン誘導体は商業的に入手可能である。本 明細書で定義したように、有効量のメラトニンとは鎮痛剤存在下、個体の睡眠を 誘導するのに十分な量である。特に、メラトニンの有効量は一般的には約１００ ｍｇ未満のメラトニンであろう。好適には、有効量は約０．１から１０ｍｇ（例 えば、１または５ｍｇ）のメラトニンの単一用量であろう。本発明の１回低用量 例では、使用されたメラトニンの用量は約ｌｍｇ未満、好適には０．１から０． ５ｍｇ、好適には０．１から０．３ｍｇである。他の例では、１０から１００ｍ ｇの間（例えば、２５，５０または７５ｍｇ）の用量で使用するのが適切であろ う。 非麻薬性鎮痛剤もまた商業的に入手可能である。本発明の使用に適した鎮痛剤 には：アスピリン（アセチルサリチル酸）、アスピリン以外のサリチレート、パ ラ−アミノフェノール誘導体（アセトアミノフェン−例えばＡＮＥＸＳＩＡ^R、 ＢＵＦＦＥＲＩＮ^R、ＥＸＣＥＤＲＩＮ^R、ＬＯＲＴＡＢ^R、ＭＩＤＲＩＮ^R、およ びＴＹＬＥＮＯＬ^Rのような）、プロピオン酸誘導体（ＡＮＡＰＲＯＸ^R、ＡＤＶ ＩＬ^R、ＩＢＵ^R、ＬＯＤＩＮＥ^R、ＭＥＣＬＯＭＥＮ^R、ＭＯＴＲＩＮ^R、ＮＡＬ ＦＯＮ^R、ＮＡＰＲＯＳＹＮ^R、ＮＵＰＲＩＮ^R、ＰＯＮＳＴＥＬ^R、ＲＥＬＡＦＥ Ｎ^R、およびＴＯＲＡＤＯＬ^Rのような）、ピラゾロン誘導体、インドメタシン、 スリンダック、トルメチン、ピロキシカム、ジクロフェナック、オルフェナドリ ン、ナブメトン、ケトロラック、メファナム酸、メクロフェナメート、エトドラ ック、 ナプロキセン、イブルプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジフ ルニサールおよびフェノプロフェンが含まれるが、これらに制限されるわけでは ない。（例えば、オルフェナドリン シトレート）。ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ ，４８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎ ｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａ ｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９４）；ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡ ＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｇｉｌｍ ａｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆｏｒ ｄ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。上記の鎮痛剤に対応する化学式はＵ ＳＡＮ ＡＮＤ ＴＨＥ ＵＳＰ ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＤＲＵＧ Ｎ ＡＭＥＳ ，ｅｄｓ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．（１９８８）；ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥ Ｘ：ＡＮ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ．ＤＲＵＧ ＮＡＭＥＳ，ＡＮＤ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬＳ ，１１ｔｈ Ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｂ ｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａ ｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（１９８９）およびＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡ Ｌ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ． Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍ ｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）に見いだすことができる。 本明細書で使用される場合、鎮痛剤の有効量とは疼痛の寛解、即ち、疼痛の感 覚を完全に緩和、または個体を冒している疼痛感覚を部分的または全体的に減少 させるのに十分な用量である。鎮痛剤の有効量は当業者にはよく知られているが 、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅからも容易 に確かめられる。ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，４ ８ｔｈ Ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ Ｐｒｏｄｕ ｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９４）。例え ば、実施例で使用されるように、アスピリンの有効量は６５０ｍｇである。単一 の鎮痛剤または複数の鎮痛剤の組み合わせが本発明の組成物に使用できる。特定 の場 合における活性化合物の実際に好適な量は、利用されている特定の化合物、処方 された特別の組成物および投与様式に依存して変化するであろうことは理解され るであろう。与えられた受容者のための適量は個々に基づいて決定されるであろ うし、少なくとも一部は体のサイズ、体重、年齢および処置されている疼痛の型 および重症度のような受容者の特徴の考慮に基づくであろう。 本発明の組成物は、メラトニン（またはメラトニン誘導体）および鎮痛剤（類 ）に加えて、他の成分を随意に含むことができる。特定の組成物に含まれる成分 は、組成物が投与される様式により主として決定される。例えば、錠剤の形で経 口により投与されるべき組成物は、メラトニンおよび一つまたはそれ以上の鎮痛 剤（類）に加えて、賦形剤（例えば、乳糖）、結合剤（例えば、カルボキシメチ ルセルロース、ゼラチン）、芳香剤、佐剤、着色剤および被覆物質（例えば、ろ うまたは可塑剤）を含むことができる。 本発明の組成物は通常の医薬品添加物、即ち投与経路に適し、および活性誘導 体と有害な反応を行わない医薬として受容可能な有機または無機担体と混合して 用いることができる。適した医薬として受容可能な担体には水、塩溶液、アルコ ール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、 ゼラチン、乳糖、アミロースまたはデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マ グネシウム、タルク、ケイ酸、粘凋パラフィン、香料油、脂肪酸エステル、ヒド ロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリジンが含まれるが、それらに制 限されるわけではない。非経口投与にために、特に適しているのは注射可能な無 菌溶液（好適には油性または水性溶液）、並びに懸濁剤、乳化剤または座剤を含 む埋没物である。 本発明はまた、部分的または全体的に睡眠分断を減少させる（即ち、睡眠を誘 導する）と同時に疼痛を寛解させる方法も包含している。本明細書に記載されて いるように、これらの方法は個体が寝入りたいと望む４時間前までの間の本発明 の組成物の投与を含んでいる。本明細書に記載されているように、本発明の組成 物には有効量のメラトニンまたは有効量の鎮痛剤を含んでいる個々の組成物、ま たは有効量の一つ以上の鎮痛剤を含んでいる組成物が含まれている。本発明の組 成物はまた、有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤を 合併させた組成物も含んでいる。好適な態様において、組成物は個体が寝入りた いと望む時刻より前の短い時間の間に投与されるであろう。例えば、実施例にお いて、メラトニンの組成物および鎮痛剤の組成物は望んだ就寝時間に先だつ約１ ５分前に実質的に同時投与された。組成物の投与は個体が眠りたいと望んだ期間 中、４時間間隔であってもよい。例えば、もし個体が夜間に覚醒し、睡眠に戻り たいと望むなら、個体は追加の量の組成物を服用することができる（例えば、自 己投与または他人による投与）。組成物の続いての投与量は、必要とされるなら ４時間間隔のように投与できる。疼痛寛解および睡眠誘導の所望の効果を生み出 すためには、有効量のメラトニンおよび鎮痛剤は同時にまたは実質的に同時に（ 即ち、お互いに６−８時間以内までに）投与されなければならない。これはメラ トニンの有効用量範囲（例えば、０．１ｍｇから１０ｍｇ）では、血漿メラトニ ンレベルの上昇が８時間持続するためである。さらに、そのような投与を有効に するためにいくつかの鎮痛剤は十分に長い半減期を持っている。 本発明の好適な態様において、投与の方法は経口投与（摂取）または経皮投与 である。しかしながら、本組成物は当業者には知られている多くの方法で投与で き、鼻孔内投与、眼内投与、座薬によるまたは注射による投与が含まれるがこれ らに制限されるわけではない。 組成物を投与できる形（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、液剤、点鼻ス プレー、点眼剤またはゲル）はそれが投与される経路に依存するであろう。本発 明の組成物はまた、時間放出力プセル、経皮パッチまたはマイクロスマチックポ ンプを使用して投与できる。 本発明の組成物は個体が疼痛を経験するときにはいつでも投与できる、例えば 、手術後、損傷、筋肉または関節疼痛を起こすインフルエンザまたは他の病気、 激しい肉体労働または運動、または緊張または片頭痛の開始または月経痙攣。 このように、出願者の発見の結果として、メラトニンおよび一つまたはそれ以 上の鎮痛剤の組成物およびそれらの使用法が疼痛の処置および睡眠の誘導に現在 利用可能である。睡眠を誘導するのに十分な内因性血液メラトニンレベルを産生 するメラトニンの使用は、ベンゾジアゼピンのような通常の化学催眠剤に優る多 くの利点を持っている。ベンゾジアゼピンは不眠症の処置にしばしば選択される 薬剤である。しかしながら、それらは脳電図（ＥＥＧ）睡眠構造の構成物および 内因性日周リズム性を変化させる。ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．，ｅｄｓ．Ｇｉ ｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆ ｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）。正常な個体において、睡眠は正確な一時性構成 を持つ一連の段階から形成されている。ベンゾジアゼピンはこれらの段階の構成 物および長さを変化させ、そのような薬剤の慢性的使用は有害な蓄積効果を起こ し、悪夢、不安、いらいらおよび頻脈を起こしている。アスピリンのようないく つかの鎮痛剤もまた睡眠構造に著しい分断効果を持っていることが示されている ので、鎮痛剤と組み合わされたベンゾジアゼピンの使用は特に問題であろう。Ｈ ｏｒｎｅ，Ｊ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐ ｈｖ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ．４９：４０９−４１３（１９８０ ）。 メラトニンは正常で健康な被験者でのＥＥＧにより決定されたように睡眠構造 に影響を及ぼさない。Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｉｎｅａｌ Ｒ ｅｓ ．１５：１−１２（１９９３）。さらに、メラトニンを用いた睡眠誘導は、 通常の睡眠誘導薬剤が行うような投与翌日の不利な残留効果を生み出さない。メ ラトニンは投与後数時間以内に自然に代謝される。このように、メラトニンの低 用量の睡眠誘導効果は速く作用するが、長くは続かない（即ち、メラトニンの血 中レベルは、通常望まれる睡眠期間を超えて夜間レベルでは残ってはいない）。 従って、血中メラトニンレベルは約７時間後には正常昼間レベル内に戻り、例え ば、患者は次の日に目覚めるであろうし、血中メラトニンレベルは正常昼間レベ ルであり、眠たいという感じもしない。 メラトニンの使用は、通常の化学催眠剤に存在する薬物乱用および／または過 量の危険性も持っていないようである。さらに、メラトニンは天然に存在する内 因性物質であるため、ここに記載されたメラトニンの用量はベンゾジアゼピンの 潜在的健忘性誘導効果がないのも当然であろう。ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯ ＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ，８ｔｈ ｅｄ．， ｅｄｓ．Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ ，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）。最後に、ベンゾジアゼピンは内因 性 メラトニン産生を抑制することが実際に示されている。Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｉｎｅａ１ Ｒｅｓ．１５：１−１２（１９９３）。 本発明は以下の適例によりさらに例示されるが、それは少しも制限されること を意図しているものではない。適例：患者選択およびプロトコール 一人の健康な男性被験者が本研究に関与した。彼は運動により起こされた慢性 の軽い疼痛を持っている。実験一日目の夜、彼は２２００ｈにメラトニン（０． ３ｍｇ）のみを経口により彼自身で服用した。実験二日目の夜、彼はアスピリン のみ（６５０ｍｇ）を１９００ｈおよび２２００ｈに再び経口により彼自身で服 用した。実験３日目の夜、２２００ｈにメラトニン（０．３ｍｇ）およびアスピ リン（６５０ｍｇ）の組み合わせを経口により彼自身で服用した。彼は各々の物 質の投与後に誘導された睡眠の相対的容易さに関する彼の主観的印象を記録した 。睡眠誘導は数分毎に被験者に時計を見てもらうことにより測定され、彼が寝入 るまで時刻を記録した。睡眠の開始は、メラトニンまたはアスピリンを単独で投 与後、約１５から２０分以内に起こった。しかしながら、メラトニンおよびアス ピリンの組み合わせて投与後では約３分以内に睡眠の開始が起こった。 それ故、疼痛の持続する知覚のためにメラトニン単独では睡眠の誘導に失敗し たことが観察された。アスピリンは疼痛を寛解させたが、睡眠の誘導にはまた失 敗した。しかしながら、使用されたメラトニンおよびアスピリンの組み合わせは 睡眠の誘導に非常に効果的であった。均等物 当業者は本明細書に記載された発明の特定の態様に対する多くの均等物がわか るであろう、または日常の実験法を使用するだけで確認することができるであろ う。これらおよびその他の均等物は本発明の範囲内に包含されるつもりである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月１４日（１９９７．１０．１４） 【補正内容】 １． ０．１から１０．０ｍｇの間の有効非鎮痛性量のメラトニンおよび有 効量の一つまたはそれ以上の非麻薬性鎮痛剤を含み、睡眠を望みおよび疼痛を経 験している個体に睡眠を誘導するための組成物。 ２． メラトニンの用量が０．３ｍｇである請求項第１項に記載の組成物。 ３． 一つまたはそれ以上の鎮痛剤が：サリチレート、ピラゾロン誘導体、 パラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、 プロピオン酸誘導体、ピロギシカム、ジクロフェナック、オルフェナドリン、ナ ブメトン、ケトロラック、メファナム酸、メクロフェナメート、エトドラック、 ナプロキセン、ィブルプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフエン、ジフ ルニサールおよびフェノプロフェンから成る群より選択される請求項第１項に記 載の組成物。 ４． ０．３ｍｇのメラトニンおよび６５０ｍｇのアスピカンを含み、個体 に投与された場合に疼痛を寛解しおよび睡眠を誘導する組成物。 ５． ０．１から１０．０ｍｇの間の有効非鎮痛性量のメラトニンおよび有 効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤を睡眠を望みおよび疼痛を経験している個体 に投与することからなる、疼痛を寛解しおよび睡眠を誘導する方法。 ６． メラトニンの用量が０．１から０．３ｍｇの間である請求項第５項に 記載の方法。 ７． メラトニンの用量が０．３ｍｇである請求項第５項に記載の方法。 ８． 一つまたはそれ以上の鎮痛剤が：サリチレート、ピラゾロン誘導体、 パラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、 プロピオン酸誘導体、ピロキシカム、ジクロフェナック、オルフェナドリン、ナ ブメトン、ケトロラック、メファナム酸、メクロフェナメート、エトドラック、 ナプロキセン、イブルプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジフ ルニサールおよびフェノプロフェンから成る群より選択される請求項第５項に記 載の方法。 ９． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が単 一組成物で投与される請求項第５項に記載の方法。 １０． 組成物が経口で投与される請求項第９項に記載の方法。 １１． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が経 口で投与される請求項第５項に記載の方法。 １２． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が経 皮で投与される請求項第５項に記載の方法。 １３． 組成物が個体が寝入りたいと望む４時間前までの間に投与される請求 項第５項に記載の方法。 １４． 組成物が４時間間隔で投与される請求項第５項に記載の方法。 １５． メラトニンの最初の投与に続いて追加の有効量のメラトニンが投与さ れる請求項第５項に記載の方法。 【手続補正書】 【提出日】１９９９年４月１２日（１９９９．４．１２） 【補正内容】 （１）原文明細書１３ページ２３行（原翻訳文１１ページ１５行）に記載の”投 与”を”服用させてベッドに向かった”に変更する。 （２）原文明細書１３ページ２５行（原翻訳文１１ページ１７行）に記載の”投 与”を”服用させてベッドに向かった”に変更する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｋ 31/54 ６０２ 31/616 31/60 ６０５ 45/00 45/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の非麻薬性鎮 痛剤を含み、睡眠を望みおよび疼痛の寛解を求めている個体に投与された場合、 疼痛を寛解しおよび睡眠を誘導する組成物。 ２． メラトニンの用量が１００ｍｇ未満である請求項第１項に記載の組成 物。 ３． メラトニンの用量が０．１から１０．０ｍｇの間である請求項第２項 に記載の組成物。 ４． メラトニンの用量が０．３ｍｇである請求項第３項に記載の組成物。 ５． 一つまたはそれ以上の鎮痛剤が：サリチレート、ピラゾロン誘導体、 パラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、 プロピオン酸誘導体、ピロキシカム、ジクロフェナック、オルフェナドリン、ナ ブメトン、ケトロラック、メファナム酸、メクロフェナメート、エトドラック、 ナプロキセン、イブルプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジフ ルニサールおよびフェノプロフェンから成る群より選択される請求項第１項に記 載の組成物。 ６． ０．３ｍｇのメラトニンおよび６５０ｍｇのアスピリンを含み、個体 に投与された場合、疼痛を寛解しおよび睡眠を誘導する組成物。 ７． 睡眠を望みおよび疼痛の寛解を求めている個体に有効量のメラトニン および有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤を投与することからなる疼痛を寛解 しおよび睡眠を誘導する方法。 ８． メラトニンの用量が１００ｍｇ未満である請求項第７項に記載の方法 。 ９． メラトニンの用量が０．１から１０．０ｍｇの間である請求項第７項 に記載の方法。 １０． メラトニンの用量が０．１から０．３ｍｇの間である請求項第６項に 記載の方法。 １１． メラトニンの用量が０．３ｍｇである請求項第７項に記載の方法。 １２． 一つまたはそれ以上の鎮痛剤が：サリチレート、ピラゾロン誘導体、 パラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、 プロピオン酸誘導体、ピロキシカム、ジクロフェナック、オルフェナドリン、ナ ブメトン、ケトロラック、メファナム酸、メクロフェナメート、エトドラック、 ナプロキセン、イブルプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジフ ルニサールおよびフェノプロフェンから成る群より選択される請求項第７項に記 載の方法。 １３． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が単 一組成物で投与される請求項第７項に記載の方法。 １４． 組成物が経口で投与される請求項第１３項に記載の方法。 １５． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が経 口で投与される請求項第７項に記載の方法。 １６． 有効量のメラトニンおよび有効量の一つまたはそれ以上の鎮痛剤が経 皮で投与される請求項第７項に記載の方法。 １７． 組成物が個体が寝入りたいと望む４時間前までの間に投与される請求 項第７項に記載の方法。 １８． 組成物が４時間間隔で投与される請求項第７項に記載の方法。 １９． メラトニンの最初の投与に続いて追加の有効量のメラトニンが投与さ れる請求項第７項に記載の方法。