JP2024515829A - 大うつ病性障害および産後うつ病の処置における使用のための１９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイド - Google Patents

大うつ病性障害および産後うつ病の処置における使用のための１９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイド Download PDF

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ジェイムズ ドハーティ，
ジェフリー マーティン ジョナス，
スティーブン ジェイ ケインズ，
ハンダン グンドゥーズ－ブルース，
ヘレン アン コルクホーン，
ライアン アーノルド，
ビジャイベール ボンサパリー，
ジョイ リサ ダンバー，
バンバン セノアジ アディウィジャヤ，
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セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法における使用のための、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法における使用のための、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩に関する。TIFF2024515829000106.tif3249

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年４月２９日出願の米国仮出願第６３／１８１，７４３号；２０２１年６月４日出願の米国仮出願第６３／１９７，０２５号；２０２１年６月１５日出願の米国仮出願第６３／２１０，８１０号；２０２１年８月３１日出願の米国仮出願第６３／２３９，０９６号；２０２１年１２月３日出願の米国仮出願第６３／２８５，８１２号；２０２１年１２月１４日出願の米国仮出願第６３／２８９，５０６号；２０２１年１２月１４日出願の米国仮出願第６３／２８９，５２０号；および２０２２年１月１１日出願の米国仮出願第６３／２９８，６０１号の利益を主張する。上述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
発明の分野
本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を投与するステップによる、方法を対象とする。本開示はまた、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を投与するステップによる、方法を対象とする。
背景
γ－アミノ酪酸であるＧＡＢＡは、脳内のニューロンの最大で４０％が、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用しているので、脳全体の興奮性に深く影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ（ＧＡＢＡ受容体複合体）におけるその認識部位と相互作用して、ＧＲＣの電気化学的勾配の下側に向かう塩化物イオンの細胞内への流入を促進する。この陰イオンのレベルの細胞内での上昇により、膜電位の過分極が引き起こされ、ニューロンは興奮性入力に対する感受性が低下する（すなわち、ニューロン興奮性の低下）。言い換えると、ニューロン内の塩化物イオンの濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒のレベル）が低い。ＧＲＣは、不安、発作作用および鎮静の媒介を担っていることが十分に立証されている。したがって、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡの様に作用する薬物（例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）などの治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ））は、ＧＲＣにおける特異的調節部位と相互作用することによって、治療的に有用な効果を生じる。
ＧＲＣは、神経活性ステロイドに対する区別される部位を含有するという蓄積された証拠が示されている（Ｌａｎ， Ｎ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｗｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １６：３４７－３５６ （１９９１））。神経活性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も効果が高い内因性神経活性ステロイドは、それぞれ、ステロイドホルモンであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物である、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンである。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を改変させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２： １００４－１００７ （１９８６）； Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｎ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２４１：３４６－３５３ （１９８７））。
Ｌａｎ， Ｎ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｗｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １６：３４７－３５６ （１９９１） Ｍａｊｅｗｓｋａ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２： １００４－１００７ （１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｎ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２４１：３４６－３５３ （１９８７）
発明の概要
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000002
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000003
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される一部の実施形態では、化合物（１）が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（端点を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（端点を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（端点を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（端点を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される。一部の実施形態では、前記初期処置の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、前記初期処置および再投与の各々が、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤の投与をさらに含む。
一部の実施形態では、前記対象が処置を受けたことがない。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す。
別の態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000004
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000005
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（端点を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（端点を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（端点を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（端点を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される。一部の実施形態では、前記初期処置の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、前記初期処置および再投与の各々が、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤の投与をさらに含む。
一部の実施形態では、前記対象が処置を受けたことがない。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000006
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000007
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000008
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000009
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000010
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000011
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000012
 を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000013
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000014
 を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000015
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000016
 を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000017
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000018
 を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000019
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000020
 を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000021
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000022
 を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000023
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を提供する。
一部の実施形態では、化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約４０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）が、約３０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される。
一部の実施形態では、前記対象が処置を受けたことがない。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤の投与をさらに含む。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置期間の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される。一部の実施形態では、前記初期処置期間の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、前記再投与が、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す。
図１は、化合物（１）によりＭＤＤを処置するための例示的な研究設計を図示する。
図２は、１５日目、および他の時間点における、ベースラインからのＨＡＭＤ－１７総スコアの最小二乗（ＬＳ）平均変化を示す。
図３は、後の訪問時において保持された１５日目のＣＦＢのパーセントの平均値を示す。ベースラインからの１５日目のＨＡＭＤ－１７総スコアの低下の保持率とは、１５日目における、ベースラインからの変化のパーセンテージとしての、１５日後の訪問における、ＨＡＭＤ－１７総スコアのベースラインからの変化のことであり、化合物（１）の処置群中の１５日目のＨＡＭＤ－１７奏効者においてのみ評価した（ベースラインに対する、１５日目におけるＨＡＭＤ－１７総スコアの≧５０％変化）。
図４は、１５日目における、ＨＡＭＤ－１７部分群のＬＳ平均の差異を示す。
図５は、１５日目、および他の時間点における、ベースラインからのＣＧＩ－ＳのＬＳ平均変化を示す。
図６は、１５日目および他の時間点における、ＣＧＩ－改善奏効を示す。
図７は、実施例１の臨床試験研究、および本出願人により行われた３つの他の臨床試験に関する、１５日目のＣＧＩ－改善スコアを示す。第３相研究＊は、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３８６４６１４）である。第３相研究＊＊は、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０６７２１７５）である。第２相研究＊＊＊は、本出願人により行われた第２相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３０００５３０）である。
図８は、１５日目、および他の時間点における、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの変化を示す。
図９は、１５日目におけるＨＡＭＤ－１７およびＭＡＤＲＳ総スコアの処置の差異は、化合物（１）が有意に有利であったことを示す。
図１０Ａは、１５日目および他の時間点における、ＨＡＭＤ－１７奏効を示す。
図１０Ｂは、１５日目および他の時間点における、ＨＡＭＤ－１７寛解を示す。
図１１は、８日目および１５日目における、ＭＡＤＲＳ奏効率および寛解率を示す。
図１２は、１５日目、および他の時間点における、ベースラインからのＨＡＭ－Ａ総スコア変化を示す。
図１３は、１５日目、および他の時間点における、ベースラインからのＨＡＭＤ－１７不安／身体化スコア変化を示す。
図１４Ａは、不安およびうつ症状の両方の改善は、８日目に、プラセボと比較すると化合物（１）が有利であることを示す。
図１４Ｂは、不安およびうつ症状の両方の改善は、１５日目に、プラセボと比較すると化合物（１）が有利であることを示す。
図１５Ａは、不安の上昇を伴うＭＤＤを有する化合物（１）処置患者、および不安の上昇のないＭＤＤを有する化合物（１）処置患者の、ベースラインからのＨＡＭＤ－１７のＬＳ平均変化を示す。
図１５Ｂは、不安の上昇を伴うＭＤＤを有する化合物（１）処置患者、および不安の上昇のないＭＤＤを有する化合物（１）処置患者の、ベースラインからのＨＡＭ－ＡのＬＳ平均変化を示す。
図１６は、不安の上昇のないＭＤＤを有する化合物（１）処置患者、および不安の上昇を伴うＭＤＤを有する化合物（１）処置患者の、ベースラインからのプールしたＨＡＭＤ－１７のＬＳ平均変化を示す。
図１７は、不安の上昇のないＭＤＤを有する化合物（１）処置患者、および不安の上昇を伴うＭＤＤを有する化合物（１）処置患者の、プールした平均ＨＡＭＤ－１７総スコアを示す。
図１８Ａは、不安の上昇のないＭＤＤを有する化合物（１）処置患者のプールした平均ＳＦ－３６ｖ２スコアを示す。
図１８Ｂは、不安の上昇を伴うＭＤＤを有する化合物（１）処置患者のプールした平均ＳＦ－３６ｖ２スコアを示す。
図１９は、ＨＡＭＤ－１７スコアのベースラインからの変化に基づいた、プラセボに比べた、化合物（１）により達成されたうつ症状の改善を示す線グラフである。
図２０Ａは、ＨＡＭＤ－１７およびＨＡＭ－Ａスコアに基づいた、プラセボに比べた、化合物（１）によるうつ症状および不安症状の同時改善を示す棒グラフである。
図２０Ｂは、ＭＡＤＲＳおよびＨＡＭ－Ａスコアに基づいた、プラセボに比べた、化合物（１）によるうつ症状および不安症状の同時改善を示す棒グラフである。
図２１は、うつ病および不安症の持続的な同時改善を有する患者の割合を示す棒グラフである。
図２２Ａは、奏効および寛解に関する、ＮＮＴ対プラセボを比較する棒グラフである。
図２２Ｂは、持続的寛解に関する、ＮＮＴ対プラセボを比較する棒グラフである。
図２３Ａは、ＨＡＭＤ－１７Ａ／Ｓのベースラインからの変化を示す線グラフである。
図２３Ｂは、ＥＰＤＳ－３Ａのベースラインからの変化を示す線グラフである。
図２４Ａは、ＨＡＭ－Ａ奏効率を示す棒グラフである。
図２４Ｂは、ＨＡＭ－Ａ寛解率を示す棒グラフである。
図２４Ｃは、ＨＡＭＤ－１７Ａ／Ｓ奏効率を示す棒グラフである。
図２５Ａは、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓスコアのベースラインからの変化に基づいた、不眠症の症状の改善を示す線グラフである。
図２５Ｂは、ＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓスコアのベースラインからの変化に基づいた、不眠症の症状の改善を示す線グラフである。
図２６Ａは、ベースラインからのＰＨＱ－９変化を示す線グラフである。
図２６Ｂは、プールした集団における、ＨＡＭ－Ｄとの相関関係を示す。
図２７は、ＥＰＤＳ寛解パーセンテージを示す棒グラフである。
図２８は、訪問によるＨＡＭＤ－１７とＥＰＤＳスコアとの間の相関関係を示す。
図２９Ａは、ＳＦ－３６領域および要約スコアの改善を比較する棒グラフである。
図２９Ｂは、ベースライン、１５日目および４５日目における、ＳＦ－３６集団基準値を満たす割合を比較する棒グラフである。
図３０Ａは、実施例７の研究の用量選択期に関する研究設計を示す。用量選択期に関すると、化合物（１）の用量は９０ｍｇを超えなかった。＊センチネル投薬を各コホートに対して用い、１日目に、１名の参加者は無作為化して化合物（１）の投与を受け、１名の参加者は、プラセボの投与を受けた。残りの６名の参加者は、耐容性の確認後、ほぼ２４時間後に投薬された。
図３０Ｂは、実施例７の研究の主要研究期に関する研究設計を示す。†無作為化の比は、１：１：１：１：１：１とした。‡用量は、用量選択期の結果に基づいて決定した。Ｒ＝無作為化。
図３１Ａは、実施例７の研究の用量選択期に関する患者処遇を示す。
図３１Ｂは、実施例７の研究の処置期に関する患者処遇を示す。
図３２は、経時的な平均薬物嗜好性ＶＡＳ Ｅｍａｘ（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。薬物嗜好性ＶＡＳは、「現時点における、この薬物に対する私の嗜好は」という質問を使用して評価し、この場合、回答は、０（とても嫌い）から１００（とても好き）までの範囲であり、スコア５０が中立である。Ｅｍａｘ＝最大効果；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３３は、薬物嗜好性ＶＡＳ Ｅｍａｘの対応のある差異（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。薬物嗜好性（現時点）は、「現時点における、この薬物に対する私の嗜好は」によって評価し、この場合、回答は、０（とても嫌い）から１００（とても好き）までの範囲であり、５０が中立ポイントである。ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大効果；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３４Ａは、全薬物嗜好性ＶＡＳ Ｅｍａｘの対応のある差異（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。全薬物嗜好性は、「総合的に、この薬物に対する私の嗜好は」によって評価し、この場合、回答は、０（とても嫌い）から１００（とても好き）までの範囲であり、５０が中立ポイントである。ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大効果；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３４Ｂは、薬物の再度服用ＶＡＳ Ｅｍａｘの対応のある差異（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。薬物の再度服用は、「私は、この薬物を再度、服用する」によって評価し、この場合、回答は、０（全く当てはまらない）から１００（とても当てはまる）までの範囲であり、５０が中立ポイントである。ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大効果；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３５は、経時的な平均覚醒／眠気ＶＡＳ（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。覚醒／眠気ＶＡＳは、「現時点における、私の心の状態は」という質問を使用して評価し、この場合、回答は、０（とても眠い）から１００（とても覚醒している）までの範囲であり、スコア５０が中立である。ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３６は、経時的な任意の平均薬物効果ＶＡＳ Ｅｍａｘ（修正完了者集団、ｎ＝６０）を示す。なんらかの薬物効果ＶＡＳは、「現時点における、この薬物に対する私の嗜好は」という質問を使用して評価し、この場合、回答は、０（とても嫌い）から１００（とても好き）までの範囲であり、スコア５０が中立である。Ｅｍａｘ＝最大効果；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
図３７は、単回用量投与後の処置による時間プロファイルに対する化合物（１）の平均血漿中濃度を示す（ＰＫ集団、ｎ＝７１）。
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書において使用する場合、「化合物（１）」とは、式（または構造）：
Figure 2024515829000024
 を有する化合物を指す。
化合物（１）はまた、ズラノロン（ｚｕｒａｎｏｌｏｎｅ）、すなわち３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－（４－シアノピラゾール－１－イル）－５β－１９－ノルプレグナン－２０－オンとして、およびそのＩＵＰＡＣ名：１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号１６３２０５１－４０－１）で公知である。化合物（１）を化学的に合成する方法は、米国特許第９，５１２，１６５号およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４／１６９８３３号に記載されており、上述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。化合物（１）のいくつかの結晶性形態、および前記形態を調製する方法は、米国特許第１１，２３６，１２１号；米国特許出願公開第ＵＳ２０１９／０１７７３５９号；およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０３９３７８号に記載されており、上述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。化合物（１）の医薬組成物、および前記組成物を調製する方法は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０２２／０２０３６３Ａ９号および米国出願第１７／５７９，５４１号に記載されており、上述の出願の全内容の全体が、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている。
化合物（１）は、シナプスおよびシナプス外ＧＡＢＡＡ受容体を標的とするＧＡＢＡＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレータであることが示されている神経活性ステロイドである。化合物（１）は、ＧＡＢＡＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレータとして、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、産後うつ病および大うつ病性障害を処置する、ならびに神経学的状態、例えば、本態性振戦、てんかんおよびパーキンソン病を処置する治療剤として働く。
本明細書において使用する場合、「結晶性」とは、十分に明確な３次元構造秩序を有する、所与の化学実体の固相を指す。原子、イオンおよび／または分子は、反復３次元格子内で、規則的で、周期的に配列されている。様々な実施形態では、結晶性材料は、１種または複数種の慎重な結晶性形態を含んでもよい。
本明細書において使用する場合、用語「結晶性形態」、「結晶性固体形態」、「結晶形態」、「固体形態」および関連用語とは、所与の物質（例えば、化合物（１））を含む結晶性改変物を指し、単一構成成分の結晶形態および複数構成成分の結晶形態を含み、以下に限定されないが、多形、溶媒和物、水和物および塩を含む。
用語「実質的に結晶性の」とは、少なくとも特定の重量パーセントの結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％～１００％の間の任意のパーセンテージを含み得る。一部の実施形態では、結晶化度の特定の重量パーセントは、少なくとも９０％である。一部の実施形態では、結晶化度の特定の重量パーセントは、少なくとも９５％である。一部の実施形態では、化合物（１）は、本明細書に記載されている結晶性形態（例えば、結晶性形態ＡおよびＣ）および／またはＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０３９３７８号のうちのいずれかの実質的に結晶性の試料とすることができ、上述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
用語「実質的に純粋な」とは、不純物および／または他の固体形態を少なくとも特定の重量パーセントを含み得ない、特定の結晶性形態（例えば、化合物（１）の結晶性形態）の組成に関する。特定の重量パーセンテージは、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または７０％～１００％の間の任意のパーセンテージを含み得る。一部の実施形態では、化合物（１）は、本明細書に記載されている結晶性形態（例えば、結晶性形態ＡおよびＣ）のいずれかの実質的に純粋な試料とすることができる。一部の実施形態では、化合物（１）は、実質的に純粋な形態Ａとすることができる。一部の実施形態では、化合物（１）は、実質的に純粋な形態Ｃとすることができる。
本明細書において使用する場合、「ＸＲＰＤ」とは、Ｘ線粉末回折を指す。ＸＲＰＤパターンとは、ｘ軸上にプロットした２Ｑ（回折角度）およびｙ軸上にプロットした強度によるｘ－ｙグラフである。結晶性材料を特徴付けるために使用することができる回折ピークが存在する。回折ピークは、通常、ｙ軸上の回折ピークの強度ではなく、ｘ軸上のその位置によって表され、参照され、なぜなら、回折ピーク強度は、試料の配向性に特に敏感であり得るからである（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｌｅｅ ＆ Ｗｅｂ， ｐｐ． ２５５－ ２５７ （２００３）を参照されたい）。したがって、結晶性材料を特徴付けるために、強度は、通常、当業者によって使用されることはない。どのデータ測定とも同様に、ＸＲＰＤデータにはばらつきがあることがある。回折ピーク強度のばらつきに加え、ｘ軸上の回折ピークの位置にもばらつきがあることがある。しかし、このばらつきは、通常、特徴付けを目的とする回折ピークの位置を報告する際に考慮され得る。ｘ軸に沿った回折ピークの位置のこのようなばらつきは、いくつかの原因から導くことができる。このような原因の１つは、試料調製であり得る。異なる条件下で調製した同じ結晶性材料の試料は、わずかに異なるディフラクトグラムを生じることがある。粒子サイズ、水分含有量、溶媒含有量、温度および配向性などの因子のすべてが、試料がどのようにＸ線を回折するかに影響を及ぼし得る。ばらつきの別の原因は、機器パラメータに起因する。異なるＸ線粉末回折計は、異なるパラメータを使用して動作し、同じ結晶性材料からわずかに異なる回折パターンをもたらすことがある。同様に、異なるソフトウェアパッケージは、ＸＲＰＤデータを異なって処理し、これもまた、ばらつきをもたらすことがある。ばらつきのこれらおよび他の原因は、当業者に公知である。ばらつきのこのような原因により、各Ｘ線回折ピークの値は、その前に用語「約」が付けられるか、または実験のばらつきを規定する適切な範囲（例えば、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．４°、±０．５°など）が続くことがある。
用語「特性ピーク」は、所与の化学実体（例えば、化合物（１）の結晶性形態）の結晶性形態のＸＲＰＤパターンにおけるピークを述べる場合、特定の回折ピークの集合体を指し、その値は、全体として、その特定の結晶性形態に特有の２θ値（例えば、０°～４０°）の範囲に及ぶ。
「薬学的に許容される」とは、動物における、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国では対応する機関により承認されたまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に列挙されているものを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される本発明の化合物の塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、塩を指す。特に、このような塩は、非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であってよい。具体的には、このような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－二スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基に配位するかのどちらかの場合に形成される塩が含まれる。塩は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性の有機酸または無機酸の塩をさらに含む。用語「薬学的に許容される陽イオン」とは、酸性官能基の許容される陽イオン性対イオンを指す。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （１９７７） ６６（１）： １－７９を参照されたい。
化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５ｔｈ Ｅｄ．の表紙の内側の元素周期表（ＣＡＳ版）に従って特定され、具体的な官能基は、そこで記載されている通り定義されている。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， １９９９； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８７に記載されている。
用語「約」の使用が、定量的な値の前に存在する場合、本教示はまた、具体的に特に明記しない限り、特定の定量的な値それ自体を含む。本明細書において使用する場合、用語「約」とは、特に示さない限りまたは暗示されない限り、名目値から±１０％の変動を指す。
用語「疾患」、「障害」および「状態」は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書において使用する場合、用語「用量当量」とは、生物学的等価用量を意味する。例えば、５０ｍｇの用量の化合物（１）の場合の化合物（１）の薬学的に許容される塩の用量当量とは、化合物（１）の遊離塩基の５０ｍｇ用量に対する生物学的等価用量をもたらすために必要な薬学的に許容される塩（重量基準）の量である。
本明細書において使用する場合、化合物（またはその薬学的に許容される塩）の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出すため、例えば、ＣＮＳ関連障害、例えば、うつ病、例えば、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）または不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置するための十分な量を指す。当業者によって認識されている通り、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、健康および状態などの因子に応じて様々であり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
本明細書において使用する場合、「一過的投薬レジメン」は、化合物または化合物を含む組成物が、障害またはその症状の診断、例えば、うつ病の診断もしくは症状または大うつ病性障害のエピソードに応じて、限定的な期間、対象に投与される、投薬レジメンである。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、中等度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、重度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、化合物は、個々の投薬量単位として製剤化され、各単位は、化合物（１）、および１種または複数種の好適な医薬品用賦形剤を含む。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、複数の週の期間、例えば、約８週間を有する。本明細書において定義されている長期投与とは対照的に、化合物の一過的投薬は、障害、例えば、うつ病またはその症状の診断または再発に応じて、限定的な期間にわたり、例えば、約２週間～約８週間行われる。一部の実施形態では、一過的投薬は、複数の週にわたり、例えば、約２週間～約６週間、１日１回、行われる。一実施形態では、一過的投薬は、２週間の期間を有する。一部の実施形態では、１つより多くの一過的投薬レジメンであるが、３つ以下の一過的投薬レジメンが、例えば、２つまたはそれより多い一過的レジメンが、１２か月の期間にわたり対象に施される。
本明細書において使用する場合、用語「モジュレーション」とは、ＧＡＢＡＡ受容体機能の阻害または賦活化を指す。「モジュレータ」（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体機能をモジュレートする化合物またはその薬学的に許容される塩）は、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストであってもよい。
「不安の上昇を伴うＭＤＤ」または「不安症の苦痛を伴うＭＤＤ」は、互換的に使用され、そのうつ病の症状として、不安の上昇を呈するＭＤＤを有する対象を指す。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、ベースライン（すなわち、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与前）時において、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが少なくとも７であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、ベースライン（すなわち、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与前）時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも１７であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、ベースライン時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも１８であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、ベースライン時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも２０であることによって特徴付けられる。「不安の上昇を伴うＰＰＤ」または「不安症の苦痛を伴うＰＰＤ」は、互換的に使用され、そのうつ病の症状として、不安の上昇を呈するＰＰＤを有する対象を指す。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、ベースライン（すなわち、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与前）時において、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが少なくとも７であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、ベースライン（すなわち、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与前）時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも１７であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、ベースライン時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも１８であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、ベースライン時において、ＨＡＭ－Ａ総スコアが少なくとも２０であることによって特徴付けられる。
他の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目および身体的項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安、身体的不安、ＧＩ身体症状および／または全般身体症状に基づいた、ＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。
本明細書において使用する場合、および別段の指定がない限り、化合物（またはその薬学的に許容される塩）の「治療有効量」とは、疾患、障害もしくは状態の処置において治療的利益を実現するため、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延もしくは最小限にするための十分な量である。化合物（またはその薬学的に許容される塩）の治療有効量とは、単独でまたは他の治療法と組み合わせた治療剤の量であって、疾患、障害または状態の処置において治療利益を実現する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を軽減もしくは回避する、または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
代替的な実施形態では、本開示は、対象が、特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前の予防として、化合物（１）、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される組成物の投与を企図する。本明細書において使用する場合、および別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独のまたは他の薬剤と組み合わせた治療剤の量であって、疾患、障害または状態の予防における予防的利益を実現する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防を改善する、または別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含することができる。
本明細書において使用する場合、「固形剤形」とは、固体形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、サシェ剤、再構成可能な散剤、乾燥粉末吸入製剤およびチュアブル剤の医薬品用量（複数可）を意味する。
「対象」または「患者」とは、ヒト（例えば、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人または老年成人））である。
本明細書において使用する場合、および別段の指定がない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、特定の疾患、障害または状態に対象が罹患している間に行われる行為を企図しており、この行為は、疾患、障害もしくは状態（または任意のそれらの症状）の重篤度を軽減する、または疾患、障害もしくは状態の進行を遅延もしくは減速させ（「治療的処置」）、特定の疾患、障害または状態に対象が罹患し始める前に行われる予防的行為も企図する。
本明細書において使用する場合、「処置を受けたことがない」とは、現在のうつ病エピソードの範囲内の追加の抗うつ剤により以前に処置されたことがない対象を指す。「処置を受けたことがない」とはまた、処置の開始（例えば、１日目）前の少なくとも３０日以内、または処置の開始前の少なくとも６０日以内に、いずれの抗うつ剤も服用したことがない対象を指す。一部の実施形態では、処置を受けたことがない対象は、処置の開始前の少なくとも３０日以内に、いずれの抗うつ剤も服用したことがない。一部の実施形態では、処置を受けたことがない対象は、処置の開始前の少なくとも６０日以内に、いずれの抗うつ剤も服用したことがない。
本明細書において使用する場合、用語「単位剤形」とは、化合物（１）が対象に投与される形態を指すよう定義される。一部の実施形態では、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤とすることができる。一部の実施形態では、単位剤形は、カプセル剤である。一部の実施形態では、本開示に有用な単位剤形中の化合物（１）の典型的な量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５ｍｇまたは約３０ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約５５ｍｇ）である。
一部の実施形態では、単位剤形は、約４０ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。他の実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。別の実施形態では、単位剤形は、約４５ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、約４０ｍｇ、約４５ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（１）を含むカプセル剤は、１日１回、対象に投与される。一部の実施形態では、２個またはそれより多くのカプセル剤が一緒になって、４０ｍｇの化合物（１）を含む。一部の実施形態では、２個またはそれより多くのカプセル剤が一緒になって、４５ｍｇの化合物（１）を含む。一部の実施形態では、２個またはそれより多くのカプセル剤が一緒になって、５０ｍｇの化合物（１）を含む。
他の実施形態では、単位剤形は、約２０ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。他の実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。他の実施形態では、単位剤形は、約１５ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。他の実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇの化合物（１）を含み、カプセル剤の形態にある。一部の実施形態では、約３０ｍｇまたは４５ｍｇの化合物（１）を含む１個または複数のカプセル剤が、１日１回、対象に投与される。一部の実施形態では、３個のカプセル剤が一緒になって、３０ｍｇの化合物（１）を含む。一部の実施形態では、３個のカプセル剤が一緒になって、４５ｍｇの化合物（１）を含む。
一部の実施形態では、化合物（１）を投与すると、認知機能が改善される。一部の実施形態では、認知機能は、以下に限定されないが、記憶（例えば、意味的、一時的、手続き的、プライミングまたは作業）；オリエンテーション；言語；問題解決；視覚的認識、構築および統合；計画；組織化力；選択的注意；抑制制御、ならびに情報を精神的に操作する能力を含めた、精神的作業および機能をまとめたものを指す。一実施形態では、認知機能は、記憶（例えば、意味的、一時的、手続き的、プライミングまたは作業）；オリエンテーション；言語；問題解決；視覚的認識、構築、および統合；計画；組織化力；選択的注意；抑制制御、ならびに情報を精神的に操作する能力からなる群から選択される、１つまたは複数である。認知機能の尺度は、例えば、（ａ）一般知能、（ｂ）非言語知能、（ｃ）達成、（ｄ）注意／実行機能、（ｅ）記憶および学習、（ｆ）視覚運動および運動機能、ならびに（ｇ）言語を測定するよう設計されている評価用手段を含む。
例えば、経時的な、または処置による、認知機能の何らかの変化は、２つまたはそれより多い時間点における、これらの十分に確立された検査の１つまたは複数を使用し、結果を比較することによってモニタリングすることができる。言い回し「認知機能を改善する」とは、本明細書において言及する場合、記号操作を行う、例えば、知覚する、思い出す、精神画像を作製する、思考の明瞭性を有する、自覚がある、理由付けする、思考するまたは判断する対象の能力の正の変化を意味する。正の変化は、２つまたはそれより多い機会、例えば、ベースライン認知機能を測定するための第１の機会、および一定期間後（処置が施されていてもよい）の認知機能を測定する第２の機会に対する、上述の検査のいずれかを使用して測定され得る。
ＩＩ．処置の方法
不安の上昇を伴うＭＤＤ
一態様では、本開示は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法によって処置される大うつ病性障害の診断および重篤度は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５）によって定義されているように特徴付けることができる。
うつ障害
うつ障害には、重篤気分調節症、大うつ病性障害（大うつ病エピソードを含む）、持続性うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／薬品誘発性うつ障害、別の医療状態によるうつ障害、他に特定されたうつ障害および未特定うつ障害が挙げられる。これらの障害のすべての共通した特色は、機能する個々の能力に著しく影響を及ぼす、身体変化および認知変化を伴う、悲しみ、虚空または過敏性気分があることである。それらの間で違うことは、期間、時機または推定される病因という事柄である。
大うつ病性障害は、この群の障害における古典的な状態を呈する。感情、認知および自律神経系機能の明確な変化ならびにエピソード間の寛解を伴う、少なくとも２週間の期間の個別のエピソード（しかし、大部分のエピソードは、かなり長く続く）により特徴付けられる。大うつ病性障害の個別のエピソードは、「大うつ病エピソード」または「うつ病エピソード」と呼ばれることがある。
大うつ病性障害（ＭＤＤ）
大うつ病性障害は、一般に、当分野で公知である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、うつ病または臨床的うつ病としても知られており、悲しみおよび興味の喪失という持続的な感情を引き起こす気分障害である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、ＤＳＭ－５に従って定義および診断され、例えば、ＭＤＤは、下記の通り、診断基準Ａに従って診断される。
診断基準Ａ． 以下の症状のうちの５つ（またはそれより多く）が、同じ２週間の期間の間に現れ、以前の機能からの変化を呈する；症状のうちの少なくとも１つは、（１）抑うつ気分または（２）興味もしくは喜びの喪失のいずれかである。
１． 主観的な報告（例えば、悲しい、虚しい、絶望的な気分）または他人により行われる観察（例えば、涙ぐんでいるように見える）のいずれかによって示される、１日の大部分の間、ほとんど毎日、抑うつ気分である（注：小児および青年では、過敏性気分があり得る）。
２． １日の大部分、ほとんど毎日、すべてまたはほとんどすべての活動に、興味または喜びが著しく低下している（主観的な説明または観察のいずれかによって示される）。
３． 食事療法時ではない場合の大幅な体重減少または体重増加（例えば、１か月で体重の５％を超える変化）、またはほとんど毎日、食欲の減退もしくは増進がある（注：小児の場合、予想される体重増加にならないことを考慮する）。
４． ほとんど毎日、不眠症または睡眠過剰である。
５． ほとんど毎日、精神運動性激越または遅滞がある（落ち着きのないこと、または動作が遅いという単なる主観的な感覚ではなく、他者により観察可能なもの）。
６． ほとんど毎日、倦怠感または行動力の喪失がある。
７． ほとんど毎日、無価値感または過剰のもしくは不適切な罪悪感（妄想の可能性もある）を感じる（病気であることに関する単なる自責でも罪悪感でもない）。
８． ほとんど毎日、思考力もしくは集中力が低下している、または優柔不断である（主観的説明によるものまたは他人による観察のどちらか）。
９． 死を繰り返し考えること（単に死の恐怖だけではない）、具体的な計画のない再発性自殺念慮、または自殺の試みもしくは自殺を行う具体的計画がある。
以下に記載されている診断基準Ｂ～Ｅは、ＭＤＤの追加説明であり、ＭＤＤの説明または診断と考えられることがあるが、必要なものではない。
診断基準Ｂ． 症状が、社会的エリア、職業的エリアまたは他の重要な機能エリアにおいて、臨床的に重要な苦痛または機能障害を引き起こす。
診断基準Ｃ． エピソードが、物質の生理的効果にも別の医療状態にも起因し得ない。
診断基準Ａ～Ｃは、大うつ病エピソードを表し得る。
診断基準Ｄ． 大うつ病エピソードの発生が、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害または他の特定されたおよび未特定の統合失調症スペクトル、ならびに他の精神性障害によってよりよく説明されない。
診断基準Ｅ． 躁エピソードも軽躁エピソードも決してなかった。
一部の実施形態では、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）は、上記のとおり、ＭＤＤの症状により特徴付けられる期間である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、対象における、１つまたは複数の大うつ病エピソード（ＭＤＥ）により特徴付けられる臨床的な経路である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、上記の通り、診断基準Ａ～Ｃに従い診断される。一部の実施形態では、ＭＤＤは、上記の通り、診断基準Ａ～Ｅに従い診断される。
診断特色
体重変化および自殺念慮を除く大うつ病性障害の診断基準症状が存在するとみなされるためには、ほとんど毎日、それらの症状が存在していなければならない。抑うつ気分は、ほとんど毎日存在していることに加え、１日の大部分の間に存在しなければならない。多くの場合、不眠症または倦怠感が、主訴であり、付随するうつ症状を調査し損ねた場合、過少診断になる。悲しみは、最初に否定されることがあるが、面接により導き出される、または顔の表情および態度から推論されることがある。身体の訴えに焦点をあてている個体の場合、臨床医はその訴えに起因する苦痛が特定のうつ症状と関連しているかどうかを判定すべきである。倦怠感および睡眠妨害が高い割合の症例で存在する。精神運動障害は、それほど一般的ではないが、妄想的または妄想に近い罪悪感があるのと同様に、全体的な重篤度がより高いことの指標である。
大うつ病エピソードの必須の特色は、ほとんどすべての活動において、抑うつ気分または興味もしくは喜びの喪失のどちらかがある（上の診断基準Ａ）、少なくとも２週間の期間である。小児および青年では、気分は、悲しみではなく過敏性のことがある。個体はまた、食欲もしくは体重、睡眠および精神運動活動の変化；行動力の低下；無価値感もしくは罪悪感；思考、集中もしくは意思決定の困難；または死を繰り返し考えることもしくは自殺念慮もしくは自殺計画もしくは自殺の試みを含むリストから抽出される少なくとも４つの追加の症状を経験しなければならない。大うつ病エピソードとして数に入れるためには、症状が、新たに現れなければならないか、またはその人のエピソード前の状態と比較して明らかに悪化していなければならない。症状は、少なくとも２週間連続して、１日の大部分の間、ほとんど毎日、持続していなければならない。エピソードは、社会的エリア、職業的エリアまたは他の重要な機能エリアにおける臨床的に重要な苦痛または機能障害を伴わなければならない。軽症エピソードを有する一部の個体の場合、機能は正常に見えることがあるが、著しく努力を高めることを必要とする。
睡眠妨害は、睡眠困難または過度の睡眠のいずれかの形態をとることがある（診断基準Ａ４）。不眠症が存在する場合、不眠症は、通常、中期不眠症（すなわち、夜中に目が覚めてから眠りに戻ることが困難である）または末期不眠症（すなわち、あまりにも早く目が覚め、眠りに戻ることができない）の形態をとる。初期不眠症（すなわち、入眠困難）が起こることもある。過眠症（過剰睡眠）を呈する個体は、夜間における睡眠エピソードが長いこと、または日中の睡眠が増えることを経験することがある。時には、個体が処置を求める理由が、睡眠障害のためである。
不安の上昇／不安症の苦痛を伴う大うつ病性障害
ＤＳＭ－５によって規定される、ＭＤＤに関する「不安症の苦痛」という識別子は、大うつ病エピソードまたは持続性うつ障害（気分変調）の大部分の日の間、以下の症状のうちの少なくとも２つが存在することを示す：
１．興奮または緊張を感じる。
２．異常に落ち着かなく感じる。
３．心配があるために集中できない。
４．何か恐ろしいことが起こるかもしれないと恐れる。
５．自分自身が自制心を失っているように感じる。
「不安症の苦痛」および「不安の上昇」は、本明細書において互換的に使用される。
重篤度は、以下の通り規定される：
軽症：２つの症状。
中等度：３つの症状。
中等度から重度：４つまたは５つの症状。
重度：４つまたは５つの症状であり、運動性激越を伴う。
不安症の苦痛は、一次医療およびメンタルヘルス専門環境の両方における、双極性障害と大うつ病性障害の両方の顕著な特色として記されてきた。高レベルの不安症は、より高い自殺リスク、疾病期間がより長いこと、および処置に応答しない可能性がより高いことに関係付けられている。
したがって、本開示の一態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000025
 を投与するステップを含む方法を対象とする。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000026
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの用量で、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。
他の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、経口投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、長期投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、１個または複数のカプセル剤で投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、２個のカプセル剤にわたり投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、３個のカプセル剤にわたり投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に投与される。脂肪含有食の例は、ナッツ、ピーナッツバター、アボカド、卵およびチーズを含む。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に、夜に（例えば、脂肪を含有する夕食の１時間以内に、または脂肪含有スナックと共に）投与される。
一部の実施形態では、対象には、夜に化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１時間以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１５分以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、夜に化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１時間以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１５分以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）の結晶性形態は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０３９３７８号に開示されているいずれかの結晶性形態であり、前述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（端点を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（端点を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（端点を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（端点を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）の結晶性形態は、２種またはそれより多い結晶性形態の混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される。一部の実施形態では、前記初期処置の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、前記初期処置および再投与の各々が、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤を投与する。
一部の実施形態では、対象は、処置を受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いこと、１８もしくはそれより高いこと、１９もしくはそれより高いこと、または２０もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、うつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０またはそれより高い、ＭＡＤＲＳ総スコアが２８またはそれより高い、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高い（例えば、１８もしくはそれより高い、１９もしくはそれより高い、または２０もしくはそれより高い）ことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０またはそれより高い、ＭＡＤＲＳ総スコアが２８またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
他の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目および身体的項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安、身体的不安、ＧＩ身体症状および／または全般身体症状に基づいた、ＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病総スコア（ＨＡＭ－Ｄ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与を開始した後の約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）における、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４もしくはそれより高い、またはスコアが２６もしくはそれより高い）から無症状、すなわちうつ病の寛解（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが７またはそれ未満である）までである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４もしくはそれより高い、または総スコアが２６もしくはそれより高い）から正常または軽症のうつ病（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが７もしくはそれ未満、またはＨＡＭ－Ｄ総スコアが１８～１３である）までである。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病下位尺度スコア（ＨＡＭ－Ｄ下位尺度）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアは、中核的うつ病、Ｂｅｃｈ－６、マイヤースコアおよび／または不安スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ中核的うつ病下位尺度スコアＬＳ平均の１５日目におけるベースラインからの低下は、少なくとも約１～３である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ Ｂｅｃｈ－６下位尺度スコアＬＳ平均の１５日目におけるベースラインからの低下は、少なくとも約３である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄマイヤー下位尺度スコアＬＳ平均の１５日目におけるベースラインからの低下は、少なくとも約２．５である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ不安下位尺度スコアＬＳ平均の１５日目におけるベースラインからの低下は、少なくとも約０．５である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日またはそれより短い日数以内に、治療効果（例えば、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定される）をもたらす。モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、１０項目診断質問票（外見に表出される悲しみ、言語で表現された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、無気力、感情をもてないこと、悲観的思考および自殺思考に関する）であり、精神科医が、気分障害を有する患者において、うつ病エピソードの重篤度を測定するために上記を使用する。０～６は、正常／症状が存在しないことを示し、７～１９は、軽症うつ病を示し、２０～３４は、中等度うつ病を示し、＞３４は、重度うつ病を示す。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日、またはそれより短い日数）における、ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＭＡＤＲＳスコアが３０またはそれより高い）から無症状（例えば、ＭＡＤＲＳスコアが２０またはそれ未満）までである。例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩による処置に起因するＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの平均変化は、約－１５、－２０、－２５、－３０である一方、プラセボによる処置に起因するＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの平均変化は、約－１５、－１０、－５である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日、またはそれより短い日数以内に、治療効果（例えば、臨床全般印象度－改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、ＣＧＩスコアが２またはそれ未満である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトン不安スコア（ＨＡＭ－Ａ）の低下によって測定される）をもたらす。ＨＡＭ－Ａはスコア付けされ、この場合、＜１７が軽症の重篤度を、１８～２４が軽症から中等度の重篤度を、および２５～３０が中等度から重度を示す。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与の開始後、約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）における、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが２５またはそれより高い）から無症状（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが１７またはそれ未満）までである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが２５またはそれより高い）から軽症（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが２４またはそれ未満）までである。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ＳＦ－３６スコアの改善によって測定される）をもたらす。ＳＦ－３６身体機能スコア。ＳＦ－３６とは、健康関連の生活の質を評価するために使用される、３６の質問を含む、簡易形式健康調査のことである（Ｗａｒｅ、１９９６）。一部の実施形態では、簡易形式－３６（ＳＦ－３６ｖ２）は、８つの領域（身体機能［ＰＦ］；日常役割機能（身体）［ＲＰ］；体の痛み［ＢＰ］；全般的健康感［ＧＨ］；活力［Ｖ］；社会生活機能［ＳＦ］；日常生活機能（精神）［ＲＥ］；心の健康［ＭＨ］）に関する健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価する。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時における、ＳＧ－３６ｖ２の各領域のベースラインからの低下である。一部の実施形態では、（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与の開始後、約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）。
不安の上昇を伴うＰＰＤ
別の態様では、本開示は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）の方法を対象とする。
出産後のうつ病とも呼ばれる産後うつ病（ＰＰＤ）は、出産に伴う気分障害のタイプである。産後うつ病（ＰＰＤ）は、一般に、当分野で公知である。
ＰＰＤは、産褥期中に起こる最も一般的な精神病理学的疾病として特定され（Ｏ’Ｈａｒａ ＭＷ， Ｗｉｓｎｅｒ ＫＬ． Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎａｅｃｏｌ． ２０１４；２８（１）：３－１２）；ＰＰＤは、妊娠第３期中または出産後に起こり得る。ＰＰＤは、未処置の場合、女性および女性の家族にとって壊滅的な結果を有する恐れがある。一部の実施形態では、ＰＰＤは、悲しみおよび抑うつ気分、毎日の活動における興味の喪失、食事習慣および睡眠習慣の変化、倦怠感、ならびに行動力の低下、集中不能、ならびに無価値感、恥または罪悪感という感情に起因する、母体の著しい機能的障害により特徴付けられる。産後うつ病はまた、自殺に対するリスク増大を有しており、これは、先進国において、出産後の母の死亡の主要原因となっている。
専門健康組織は、ＰＰＤ発生のその定義が異なる。例えば、米国精神医学会は、ＰＰＤを妊娠中または出産して４週間以内の発生を有すると特徴付けている（ＤＳＭ－５）。米国産科婦人科学会は、ＰＰＤを妊娠中または産後１２か月以内の発生を有すると特徴付けている（ＡＣＯＧ、２０２１年１２月に更新）。世界保健機関は、ＰＰＤを産後１２か月以内の発生を有すると特徴付けている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ－１０））。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法によって処置されるＰＰＤの診断は、ＤＳＭ－５によって定義される通りに特徴付けることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法によって処置されるＰＰＤの診断は、ＡＣＯＧによって定義される通りに特徴付けることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法によって処置されるＰＰＤの診断は、ＩＣＤ－１０によって定義される通りに特徴付けることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法によって処置される不安の上昇を伴うＰＰＤの診断は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ－５）によって定義されるように、つまり、以下に記載されているように、周産期の発生および不安症の苦痛の指示子を伴うＭＤＤとして特徴付けることができる。
うつ障害
うつ障害には、重篤気分調節症、大うつ病性障害（大うつ病エピソードを含む）、持続性うつ障害（気分変調）、月経前不快気分障害、物質／薬品誘発性うつ障害、別の医療状態によるうつ障害、他に特定されたうつ障害および未特定うつ障害が挙げられる。これらの障害のすべての共通した特徴は、機能する個々の能力に著しく影響を及ぼす、身体変化および認知変化を伴う、悲しみ、虚空または過敏性気分があることである。それらの間で違うことは、期間、時機または推定される病因という事柄である。
大うつ病性障害は、この群の障害における古典的な状態を呈する。感情、認知および自律神経系機能の明確な変化ならびにエピソード間の寛解を伴う、少なくとも２週間の期間の個別のエピソード（しかし、大部分のエピソードは、かなり長く続く）により特徴付けられる。大うつ病性障害の個別のエピソードは、「大うつ病エピソード」または「うつ病エピソード」と呼ばれることがある。
大うつ病性障害（ＭＤＤ）
一部の実施形態では、ＭＤＤは、うつ病または臨床的うつ病としても知られており、悲しみおよび興味の喪失という持続的な感情を引き起こす気分障害である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、ＤＳＭ－５に従って定義および診断され、例えば、ＭＤＤは、下記の通り、診断基準Ａに従って診断される。
診断基準Ａ． 以下の症状のうちの５つ（またはそれより多く）が、同じ２週間の期間の間に現れ、以前の機能からの変化を呈する；症状のうちの少なくとも１つは、（１）抑うつ気分または（２）興味もしくは喜びの喪失のいずれかである。
１． 主観的な報告（例えば、悲しい、虚しい、絶望的な気分）または他人により行われる観察（例えば、涙ぐんでいるように見える）のいずれかによって示される、１日の大部分の間、ほとんど毎日、抑うつ気分である（注：小児および青年では、過敏性気分があり得る）。
２． １日の大部分、ほとんど毎日、すべてまたはほとんどすべての活動に、興味または喜びが著しく低下している（主観的な説明または観察のいずれかによって示される）。
３． 食事療法時ではない場合の大幅な体重減少または体重増加（例えば、１か月で体重の５％を超える変化）、またはほとんど毎日、食欲の減退もしくは増進がある（注：小児の場合、予想される体重増加にならないことを考慮する）。
４． ほとんど毎日、不眠症または睡眠過剰である。
５． ほとんど毎日、精神運動性激越または遅滞がある（落ち着きのないこと、または動作が遅いという単なる主観的な感覚ではなく、他者により観察可能なもの）。
６． ほとんど毎日、倦怠感または行動力の喪失がある。
７． ほとんど毎日、無価値感または過剰のもしくは不適切な罪悪感（妄想の可能性もある）を感じる（病気であることに関する単なる自責でも罪悪感でもない）。
８． ほとんど毎日、思考力もしくは集中力が低下している、または優柔不断である（主観的説明によるものまたは他人による観察のどちらか）。
９．死を繰り返し考えること（単に死の恐怖だけではない）、具体的な計画のない再発性自殺念慮、または自殺の試みもしくは自殺を行う具体的計画がある。
以下に記載されている診断基準Ｂ～Ｅは、ＭＤＤの追加説明であり、ＭＤＤの説明または診断と考えられることがあるが、必要なものではない。
診断基準Ｂ． 症状が、社会的エリア、職業的エリアまたは他の重要な機能エリアにおいて、臨床的に重要な苦痛または機能障害を引き起こす。
診断基準Ｃ． エピソードが、物質の生理的効果にも別の医療状態にも起因し得ない。
診断基準Ａ～Ｃは、大うつ病エピソードを表し得る。
診断基準Ｄ． 大うつ病エピソードの発生が、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害または他の特定されたおよび未特定の統合失調症スペクトル、ならびに他の精神性障害によってよりよく説明されない。
診断基準Ｅ． 躁エピソードも軽躁エピソードも決してなかった。
一部の実施形態では、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）は、上記の症状により特徴付けられる期間である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、対象における、１つまたは複数の大うつ病エピソード（ＭＤＥ）により特徴付けられる臨床的な経路である。
一部の実施形態では、ＭＤＤは、上記の通り、診断基準Ａ～Ｃに従い診断される。一部の実施形態では、ＭＤＤは、上記の通り、診断基準Ａ～Ｅに従い診断される。
診断特色
体重変化および自殺念慮を除く大うつ病性障害の診断基準症状が存在するとみなされるためには、ほとんど毎日、それらの症状が存在していなければならない。抑うつ気分は、ほとんど毎日存在していることに加え、１日の大部分の間に存在しなければならない。多くの場合、不眠症または倦怠感が、主訴であり、付随するうつ症状を調査し損ねた場合、過少診断になる。悲しみは、最初に否定されることがあるが、面接により導き出される、または顔の表情および態度から推論されることがある。身体の訴えに焦点をあてている個体の場合、臨床医はその訴えに起因する苦痛が特定のうつ症状と関連しているかどうかを判定すべきである。倦怠感および睡眠妨害が高い割合の症例で存在する。精神運動障害は、それほど一般的ではないが、妄想的または妄想に近い罪悪感があるのと同様に、全体的な重篤度がより高いことの指標である。
大うつ病エピソードの必須の特色は、ほとんどすべての活動において、抑うつ気分または興味もしくは喜びの喪失のどちらかがある（上の診断基準Ａ）、少なくとも２週間の期間である。小児および青年では、気分は、悲しみではなく過敏性のことがある。個体はまた、食欲もしくは体重、睡眠および精神運動活動の変化；行動力の低下；無価値感もしくは罪悪感；思考、集中もしくは意思決定の困難；または死を繰り返し考えることもしくは自殺念慮もしくは自殺計画もしくは自殺の試みを含むリストから抽出される少なくとも４つの追加の症状を経験しなければならない。大うつ病エピソードとして数に入れるためには、症状が、新たに現れなければならないか、またはその人のエピソード前の状態と比較して明らかに悪化していなければならない。症状は、少なくとも２週間連続して、１日の大部分の間、ほとんど毎日、持続していなければならない。エピソードは、社会的エリア、職業的エリアまたは他の重要な機能エリアにおける臨床的に重要な苦痛または機能障害を伴わなければならない。軽症エピソードを有する一部の個体の場合、機能は正常に見えることがあるが、著しく努力を高めることを必要とする。
睡眠妨害は、睡眠困難または過度の睡眠のいずれかの形態をとることがある（診断基準Ａ４）。不眠症が存在する場合、不眠症は、通常、中期不眠症（すなわち、夜中に目が覚めてから眠りに戻ることが困難である）または末期不眠症（すなわち、あまりにも早く目が覚め、眠りに戻ることができない）の形態をとる。初期不眠症（すなわち、入眠困難）が起こることもある。過眠症（過剰睡眠）を呈する個体は、夜間における睡眠エピソードが長いこと、または日中の睡眠が増えることを経験することがある。時には、個体が処置を求める理由が、睡眠障害のためである。
周産期の発生（ＤＳＭ－５によるうつ障害の指示子）の場合
この指示子は、完全な診断基準が、現行のものに適用することができるか、または現状、大うつ病エピソードに関して満たさない場合、妊娠中もしくは出産後４週間で、気分症状の発生が起こった場合、最近の大うつ病のエピソードに適用することができる。
気分エピソードは、妊娠中または産後のどちらか一方での発生を有する恐れがある。出産後の経過観察の期間に応じて、推定値は異なるが、３％～６％の女性が、妊娠中、または出産後の数週間後もしくは数か月後に大うつ病エピソードの発生を経験する。「出産後」大うつ病エピソードの５０パーセントが、出産前に実際に始まる。したがって、これらのエピソードは、周産期エピソードとまとめて称される。周産期大うつ病エピソードを有する女性は、多くの場合、重度の不安症およびパニック発作さえ有する。前向き研究により、妊娠中の気分および不安症状、ならびに「ベビーブルー」は、産後大うつ病エピソードのリスクを増大させることが実証された。周産期に発生する気分エピソードは、精神的特色を伴うか、または伴わないで現れ得る。乳児殺害は、幼児を殺すという命令幻覚または乳児が憑依されているという妄想により特徴付けられる産後精神的エピソードと関連していることが最も多いが、精神症状は、このような特定の妄想または幻覚を伴わない重度の産後気分エピソードでも起こり得る。
不安の上昇／不安症の苦痛（ＤＳＭ－５によるうつ障害の指示子）の場合
ＤＳＭ－５は、大うつ病エピソード（ＭＤＤ）または持続性うつ障害（気分変調）の大部分の日の間、以下の症状のうちの少なくとも２つが存在することとして、「不安症の苦痛」指示子を規定する：
１．興奮または緊張を感じる。
２．異常に落ち着かなく感じる。
３．心配があるために集中できない。
４．何か恐ろしいことが起こるかもしれないと恐れる。
５．自分自身が自制心を失っているように感じる。
重篤度は、以下の通り規定される：
軽症：２つの症状。
中等度：３つの症状。
中等度から重度：４つまたは５つの症状。
重度：４つまたは５つの症状であり、運動性激越を伴う。
不安症の苦痛は、一次医療およびメンタルヘルス専門環境の両方における、双極性障害と大うつ病性障害の両方の顕著な特色として記されてきた。高レベルの不安症は、より高い自殺リスク、疾病期間がより長いこと、および処置に応答しない可能性がより高いことに関係付けられている。
したがって、本開示の一態様は、 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000027
 を投与するステップを含む方法を対象とする。
本開示の別の態様は、 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）の方法であって、治療有効量の化合物（１）：
Figure 2024515829000028
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約５０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの用量で、１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間すなわち約１４日間、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約５０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約４０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、２週間未満の間に、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約１４日間、約３０ｍｇの用量で１日１回、投与される。
他の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間すなわち約１４日間、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、２週間未満の間に、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約２週間、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、約１４日間、約３０ｍｇの遊離塩基化合物の用量当量で１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、経口投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、長期投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、１個または複数のカプセル剤で投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、２個のカプセル剤にわたり投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、３個のカプセル剤にわたり投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に投与される。脂肪含有食の例は、ナッツ、ピーナッツバター、アボカド、卵およびチーズを含む。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に、夜に（例えば、脂肪を含有する夕食の１時間以内に、または脂肪含有スナックと共に）投与される。
一部の実施形態では、対象には、夜に化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１時間以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１５分以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、夜に化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１時間以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１５分以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が１日１回、投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）は、結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）の結晶性形態は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８／０３９３７８号に開示されているいずれかの結晶性形態であり、前述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（端点を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（端点を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（端点を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（端点を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（端点を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（端点を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（端点を含む）のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（端点を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（端点を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（端点を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（端点を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（端点を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（端点を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（端点を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（端点を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）の結晶性形態は、２種またはそれより多い結晶性形態の混合物を含む。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、対象に再投与される。一部の実施形態では、初期処置の最後の投薬と再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、初期処置および再投与の各々は、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤を投与する。
一部の実施形態では、対象は、処置を受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高い、１８もしくはそれより高い、１９もしくはそれより高い、または２０もしくはそれより高い、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、うつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
他の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目および身体的項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安、身体的不安、ＧＩ身体症状および／または全般身体症状に基づいた、ＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、対象は、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭＤ－１７）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与の開始後、約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）における、ＨＡＭＤ－１７スコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭＤ－１７スコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭＤ－１７スコアが２４もしくはそれより高い、またはスコアが２６もしくはそれより高い）から無症状、すなわちうつ病の寛解（例えば、ＨＡＭＤ－１７スコアが７またはそれ未満）までである。一部の実施形態では、ＨＡＭＤ－１７スコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭＤ－１７スコアが２４もしくはそれより高い、またはスコアが２６もしくはそれより高い）から正常または軽症のうつ病（例えば、ＨＡＭＤ－１７スコアが７もしくはそれ未満、またはＨＡＭＤ－１７スコアが１８～１３である）までである。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトン不安評価尺度スコア（ＨＡＭ－Ａ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与の開始後、約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）における、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが２５またはそれより高い）から無症状、すなわち不安症の寛解（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが７またはそれ未満である）までである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ａスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが２５またはそれより高い）から正常または軽度の不安症（例えば、ＨＡＭ－Ａスコアが１８～２４である）までである。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日、またはそれより短い日数以内に、治療効果（例えば、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定される）をもたらす。モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、１０項目診断質問票（外見に表出される悲しみ、言語で表現された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、無気力、感情をもてないこと、悲観的思考および自殺思考に関する）であり、精神科医が、気分障害を有する患者において、うつ病エピソードの重篤度を測定するために上記を使用する。０～６は、正常／症状が存在しないことを示し、７～１９は、軽症うつ病を示し、２０～３４は、中等度うつ病を示し、＞３４は、重度うつ病を示す。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日、またはそれより短い日数）における、ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの低下は、重度（例えば、ＭＡＤＲＳスコアが３０またはそれより高い）から無症状（例えば、ＭＡＤＲＳスコアが２０またはそれ未満である）までである。例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩による処置に起因するＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの平均変化は、約－１５、－２０、－２５、－３０である一方、プラセボによる処置に起因するＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの平均変化は、約－１５、－１０、－５である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８もしくは約３日、またはそれより短い日数以内に、治療効果（例えば、臨床全般印象度－改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、ＣＧＩスコアが２またはそれ未満である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、ハミルトン不安症／身体化スコア（ＨＡＭＤ－１７Ａ）／Ｓの低下によって測定される）をもたらす。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５または約８日以内に、治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５または約３日以内に、対象の全身健康状態（例えば、医療的アウトカム研究３６項目簡易形式質問票表（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ ３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ Ｓｕｒｖｅｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）バージョン２（ＳＦ－３６ｖ２）を高めることによって測定される）を向上させる。一部の実施形態では、方法は、ＳＦ－３６ｖ２検査の少なくとも５つの領域によって測定される対象の全身健康状態を高める。一部の実施形態では、５つの領域は、社会生活機能、心の健康、身体機能、日常役割機能（身体）および体の痛みである。一部の実施形態では、方法は、ＳＦ－３６ｖ２によって測定される、心の健康コンポーネント要約スコアを向上させる。
一部の実施形態では、方法は、約４５、約２１、約１５、約８または約３日以内に、治療効果（例えば、不眠症の質問限定ハルミトンのうつ病スコア（ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ）の低下によって測定される）をもたらす。一部の実施形態では、治療効果は、処置期間の終了時（例えば、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与の開始後、約４５、約２１、約１５、約８または約３日間）における、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓスコアのベースラインからの低下である。一部の実施形態では、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓスコアのベースラインからの低下は、１～４ポイント、例えば、ベースラインからの約１ポイントの低下、ベースラインからの約２ポイントの低下、ベースラインからの約３ポイントの低下、またはベースラインからの約４ポイントの低下である。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000029
 を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000030
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000031
 を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000032
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000033
 を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000034
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000035
 を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000036
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000037
 を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000038
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000039
 を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000040
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が処置を受けたことがない、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000041
 を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000042
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000043
 を投与するステップを含み、
対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、
方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000044
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
対象が、化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、
方法を含む。
本開示の別の態様は、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
Figure 2024515829000045
 を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を含む。
本開示の別の態様は、 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
Figure 2024515829000046
 の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法を含む。
一部の実施形態では、化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）が、約４０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）が、約３０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に投与される。脂肪含有食の例は、ナッツ、ピーナッツバター、アボカド、卵およびチーズを含む。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩は、脂肪含有食と共に、夜に（例えば、脂肪を含有する夕食の１時間以内に、または脂肪含有スナックと共に）投与される。
一部の実施形態では、対象には、夜に化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１時間以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。一部の実施形態では、対象には、患者が眠る前の１５分以内に、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩が投与される。
一部の実施形態では、対象は、処置を受けたことがない。一部の実施形態では、対象は、初期処置のコースの開始前の少なくとも３０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。一部の実施形態では、対象は、初期処置のコースの開始前の少なくとも６０日以内に、いずれの抗うつ剤処置も受けていない。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している。
一部の実施形態では、方法は、第２の治療剤の投与をさらに含む。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置期間の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される。一部の実施形態では、前記初期処置期間の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける。一部の実施形態では、前記再投与が、約１４日間すなわち約２週間、行われる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いこと、１８もしくはそれより高いこと、１９もしくはそれより高いこと、または２０もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、うつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１８またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１９またはそれより高いことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが２０またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高い（例えば、１８もしくはそれより高い、１９もしくはそれより高い、または２０もしくはそれより高い）ことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０またはそれより高いこと、ＭＡＤＲＳ総スコアが２８またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高い（例えば、１８もしくはそれより高い、１９もしくはそれより高い、または２０もしくはそれより高い）ことによって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤは、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０またはそれより高いこと、ＭＡＤＲＳ総スコアが２８またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる。
他の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目および身体的項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、ＨＡＭ－Ａ不安症項目に基づいたＨＡＭ－Ａスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安、身体的不安、ＧＩ身体症状および全般身体症状に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、以下のＨＡＭ－Ｄ項目：精神的不安に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいた、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の身体症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。一部の実施形態では、「不安の上昇」は、うつ病の不安症状を評価する項目に主に基づいたＭＡＤＲＳスコアによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す。
一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す。一部の実施形態では、前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す。
ＩＩＩ．医薬組成物
本開示の別の態様は、本明細書に記載されている方法における使用のための、化合物（１）（「活性成分」とも称される）および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。別の態様では、本開示は、本明細書に記載されている方法における使用のための、活性成分の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、有効量の活性成分、または活性成分の薬学的に許容される塩を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の活性成分、または活性成分の薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、化合物（１）の医薬組成物は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０２２／０２０３６３Ａ９号に開示されているいずれかの医薬組成物であり、上述の出願の全内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書において提供される医薬組成物は、以下に限定されないが、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与および鼻内投与を含めた、様々な経路によって投与され得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。
本開示の医薬組成物は、様々な投薬方法を使用してさらに送達されてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルにまで上昇させるため、ボーラスとして与えられてもよい。ボーラス用量の配置は、全身にわたり望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下ボーラス用量により、活性成分の緩徐放出が可能になる一方、静脈（例えば、ＩＶ点滴による）に直接、送達されるボーラス剤により、血液中の活性成分の濃度を有効レベルに急速に上昇させる、はるかに速い送達が可能になる。他の実施形態では、医薬組成物は、例えば、ＩＶ点滴による連続注入として投与されて、対象の身体における活性成分の定常状態濃度の維持を実現することができる。さらに、さらに他の実施形態では、医薬組成物は、ボーラス用量として最初に、次いで、連続注入として投与されてもよい。
経口投与向けの組成物は、バルク液状溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするため、単位剤形で供給される。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位投薬量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品用賦形剤と合わせて、所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、予め充填されて事前測定された、液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。このような組成物では、化合物は、通常、少量の構成成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは、約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成する一助となる、様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。
経口投与可能な、注射可能なまたは局所投与可能な組成物の上記の構成成分は、単なる、代表例に過ぎない。他の材料、および加工技法などは、参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのパート８に説明されている。
本開示の組成物はまた、持続放出形態で、または持続放出薬物送達系から投与され得る。代表的な持続放出材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を主に対象としているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするために、医薬ヒトへの投与に好適な組成物を改変することは十分に理解されており、熟練した獣医学薬理学者は、通常の実験を用いて、このような改変を設計および／または実施することができる。医薬組成物の製剤化および／または製造において一般的考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５に見出すことができる。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害を処置することを必要とする対象における、大うつ病性障害を処置する方法であって、対象に、１日１回、１４日間、約４０ｍｇの化合物（１）を投与するステップを含む方法を含む。一態様では、本開示は、大うつ病性障害を処置することを必要とする対象における、大うつ病性障害を処置する方法であって、対象に、１日１回、１４日間、約５０ｍｇの化合物（１）を投与するステップを含む方法を含む。
これらの態様の実施形態では、大うつ病性障害は、重度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、対象は、うつ病関連症状の軽減を示す。一部の実施形態では、うつ病関連症状の軽減は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２２であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２４であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２５であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２６であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２８であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも３２であることによって特徴付けられる。
本開示の別の態様は、うつ病を処置することを必要とする対象における、うつ病を処置する方法であって、（ｉ）対象に、１日１回、１４日間、約４０ｍｇの化合物（１）を１日１回投与するステップ、および（ｉｉ）うつ症状の再発に応じて、対象に、１日１回、１５日間、約３０ｍｇの化合物（１）を再投与するステップを含み、但し、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間に、少なくとも６週間の間隔を空けることを条件とする、方法を含む。一態様では、本開示は、うつ病を処置することを必要とする対象における、うつ病を処置する方法であって、（ｉ）対象に、１日１回、１４日間、約５０ｍｇの化合物（１）を１日１回投与するステップ、および（ｉｉ）うつ症状の再発に応じて、対象に、１日１回、１５日間、約５０ｍｇの化合物（１）を再投与するステップを含み、但し、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間に、少なくとも６週間の間隔を空けることを条件とする、方法を含む。
これらの態様の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害または重度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、対象は、うつ病関連症状の軽減を示す。一部の実施形態では、うつ病関連症状の軽減は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２０であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２２であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２４であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２５であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２６であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２８であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２９であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも３０であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも３１であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも３２であることによって特徴付けられる。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２０であること、およびＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２８であることによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、ＨＡＭ－Ｄ総スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、中核的うつ病、Ｂｅｃｈ－６およびマイヤーＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアからなる群から選択される、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアである。
一部の実施形態では、方法は、対象における全般的健康感の状態を改善する。一部の実施形態では、全般的健康感の状態の改善は、ベースラインからのＳＦ－３６ｖ２スコアの少なくとも１つの領域の低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、少なくとも１つの領域は、身体機能（ＰＦ）、日常役割機能（身体）（ＲＰ）、体の痛み（ＢＰ）、全般的健康感（ＧＨ）、活力（Ｖ）、社会生活機能（ＳＦ）、日常生活機能（精神）（ＲＥ）または心の健康（ＭＨ）である。
本開示の別の態様は、うつ病および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、うつ病および不安症を同時に処置する方法であって、対象に、１日１回、１４日間、約４０ｍｇの化合物（１）を投与するステップを含む方法を含む。一態様では、本開示は、うつ病および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、うつ病および不安症を同時に処置する方法であって、対象に、１日１回、１４日間、約５０ｍｇの化合物（１）を投与するステップを含む、方法を含む。
これらの態様の実施形態では、うつ病は、大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、重度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、対象は、不安症関連およびうつ病関連症状の軽減を示す。一部の実施形態では、うつ病関連症状の軽減は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、ＨＡＭ－Ｄ総スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアは、中核的うつ病、Ｂｅｃｈ－６またはマイヤースコアである。一部の実施形態では、不安症関連症状は、ベースラインからのＨＡＭ－Ａスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安症関連症状は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ不安症下位尺度スコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２０のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２１のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２２のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２４のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２５のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２６のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＭＡＤＲＳ総スコアが少なくとも２８のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＭＡＤＲＳ総スコアが少なくとも３２のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも２０、およびＭＡＤＲＳ総スコアが少なくとも２８のスコアである。
一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアの少なくとも１３ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアの少なくとも１４ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＭＡＤＲＳスコアの少なくとも１６ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、大うつ病性障害および不安症を同時に処置する方法であって、（ｉ）対象に、１日１回、１４日間、約４０ｍｇの化合物（１）を投与するステップ、および（ｉｉ）うつ症状の再発に応じて、対象に、１日１回、１５日間、約３０ｍｇの化合物（１）を再投与するステップを含み、但し、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間に、少なくとも６週間の間隔を空けることを条件とする、方法を含む。一態様では、本開示は、大うつ病性障害および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、大うつ病性障害および不安症を同時に処置する方法であって、（ｉ）対象に、１日１回、１４日間、約５０ｍｇの化合物（１）を投与するステップ、および（ｉｉ）うつ症状の再発に応じて、対象に、１日１回、１５日間、約５０ｍｇの化合物（１）を再投与するステップを含み、但し、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間に、少なくとも６週間の間隔を空けることを条件とする、方法を含む。
これらの態様の実施形態では、大うつ病性障害は、重度大うつ病性障害である。一部の実施形態では、対象は、不安症関連およびうつ病関連症状の軽減を示す。一部の実施形態では、うつ病関連症状の軽減は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、ＨＡＭ－Ｄ総スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄスコアは、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアである。一部の実施形態では、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度スコアは、中核的うつ病、Ｂｅｃｈ－６またはマイヤースコアである。
一部の実施形態では、不安症関連症状は、ベースラインからのＨＡＭ－Ａスコアの低下によって特徴付けられる。一部の実施形態では、不安症関連症状は、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ不安症下位尺度スコアの低下によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２０のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２１のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２２のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２４のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２５のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２６のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２８のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＭＡＤＲＳスコアが少なくとも３２のスコアである。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＨＡＭ－Ｄスコアが少なくとも２０、およびＭＡＤＲＳスコアが少なくとも２８のスコアである。
一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアの少なくとも１３ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＨＡＭ－Ｄスコアの少なくとも１４ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。一部の実施形態では、対象は、処置の開始後の１５日目に、ＭＡＤＲＳスコアの少なくとも１６ポイントのベースラインからの低下、およびＨＡＭ－Ａスコアの少なくとも１０ポイントの低下を有する。
本開示の別の態様は、うつ病および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、うつ病および不安症を同時に処置する方法であって、対象におけるうつ病および不安症を同時に処置するための一過的投薬レジメンを使用して、対象に、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を含む。
この態様の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約８週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約６週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約４週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２週間すなわち１４日間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、１４日間の期間を有する。
一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンへの奏効を示し、奏効は、対象のＨＡＭＤ－１７総スコアおよびＨＡＭ－Ａ総スコアのベースラインからの約５０％を超えるまたはこれに等しい低下によって示される。一部の実施形態では、対象は、うつ症状の再発または再出現に関して評価される。一部の実施形態では、方法は、複数の一過的投薬レジメンを含む。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、少なくとも６週間の間隔が設けられている。
本開示の別の態様は、うつ病および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、うつ病および不安症を同時に処置する方法であって、（ｉ）対象に、１日１回、約２週間、治療有効量の化合物（１）を投与するステップ、および（ｉｉ）うつ症状の再発に応じて、対象に、１日１回、約２週間、治療有効量の化合物（１）を再投与するステップを含み、但し、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間に、少なくとも６週間の間隔が空けられることを条件とする、方法を含む。
この態様の実施形態では、化合物（１）は、約４週間、対象に再投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、約２週間、対象に再投与される。一部の実施形態では、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間の間隔は、約４５日間である。一部の実施形態では、対象への化合物（１）の投与と対象への化合物（１）の再投与との間の間隔は、約８週間である。
一部の実施形態では、対象は、女性であり、うつ病は、産後うつ病（ＰＰＤ）である。一部の実施形態では、対象は、女性であり、産後、約６か月またはそれ未満である。一部の実施形態では、ＰＰＤは、対象の妊娠第３期から産後４週間までの時間点に発生した大うつ病エピソードとして定義される。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前に、ＨＡＭＤ－１７検査が２４またはそれより高いスコアとなった。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前に、ＨＡＭＤ－１７検査が２６またはそれより高いスコアとなった。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の１５日目に、ＨＡＭＤ－１７検査が１０またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が１０またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の１５日目に、ＨＡＭＤ－１７検査が７またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が７またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の１５日目に、ＭＡＤＲＳ検査が１３またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が１０またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の１５日目に、ＭＡＤＲＳ検査が１０またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が７またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の４５日目に、ＨＡＭＤ－１７検査が１０またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が１０またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の４５日目に、ＨＡＭＤ－１７検査が７またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が７またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の４５日目に、ＭＡＤＲＳ検査が１３またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が１０またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、一過的投薬レジメンの開始後の４５日目に、ＭＡＤＲＳ検査が１０またはそれ未満、およびＨＡＭ－Ａ検査が７またはそれ未満のスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、約１８～約６５歳の間の年齢である。一部の実施形態では、対象は、約１８～約４５歳の間の年齢である。
一部の実施形態では、治療有効量は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの化合物（１）である。一部の実施形態では、治療有効量は、約３０ｍｇの化合物（１）である。一部の実施形態では、対象は、治療有効量の化合物（１）を１日１回、投与される。一部の実施形態では、対象に投与される化合物（１）の量は、重度の有害効果が発生すると、低減される。一部の実施形態では、化合物（１）は、夕方に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、食物と一緒に投与される。一部の実施形態では、化合物（１）は、カプセル剤中に存在する。一部の実施形態では、第２の治療剤の投与をさらに含む方法。
本開示の別の態様は、化合物（１）を含む複数の個々の投薬量単位および使用説明書のセットを含むキットを使用して、うつ病および不安症を同時に処置することを必要とする対象における、うつ病および不安症を同時に処置する方法であって、使用説明書のセットが、一過的投薬レジメンを使用して、投薬量単位を対象に投与するための方法を説明する、方法を含む。
この態様の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約８週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約６週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約４週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、２週間の期間を有する。一部の実施形態では、対象は、女性であり、産後うつ病と診断されている。
本開示の別の態様は、複数の治療的に有効な投薬量の化合物（１）、ならびにうつ病および不安症を同時に処置するための一過的投薬レジメンを使用して投薬量を投与する方法を説明する使用説明書のセットを含むキットを含む。
この態様の実施形態では、投薬量は、化合物（１）の個々の投薬量単位である。一部の実施形態では、個々の投薬量単位は、約２５ｍｇ～約３５ｍｇの化合物（１）を含む。一部の実施形態では、個々の投薬量単位は、約３０ｍｇの化合物（１）を含む。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約８週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約６週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２～約４週間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、約２週間すなわち１４日間の期間を有する。一部の実施形態では、一過的投薬レジメンは、２週間の期間を有する。一部の実施形態では、うつ病は、産後うつ病（ＰＰＤ）である。
一部の実施形態では、使用説明書のセットは、好適な材料に印刷されている。一部の実施形態では、個々の投薬量単位は、カプセル剤または錠剤である。一部の実施形態では、個々の投薬量単位は、カプセル剤である、一部の実施形態では、個々の投薬量単位は、サイズ１、２、３または４のカプセル剤である。一部の実施形態では、カプセル剤はサイズ１である。
一部の実施形態では、方法は、対象における認知機能を改善する。一部の実施形態では、方法は、対象における認知障害をもたらさない。
一部の実施形態では、対象はまた、化合物（１）の投与前に、不眠症を経験する。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後３日目に、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも３ポイント低いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後３日目に、ＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも２ポイント低いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後１５日目に、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも３ポイント低いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後１５日目に、ＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも２ポイント低いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後４５日目に、ＨＡＭＤ－１７－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも３ポイント低いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後４５日目に、ＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ検査に関して、少なくとも２ポイント低いスコアとなる。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＨＡＭＤ－１７－Ａ／Ｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後１５日目に、ＨＡＭＤ－１７－Ａ／Ｓ検査に関して、少なくとも５ポイント低いスコアとなる。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＥＰＤＳ－３Ａ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後１５日目に、ＥＰＤＳ－３Ａ検査に関して、少なくとも２ポイント低いスコアとなる。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＨＡＭＤ－１７－Ａ／Ｓ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後４５日目に、ＨＡＭＤ－１７－Ａ／Ｓ検査に関して、少なくとも５ポイント低いスコアとなる。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＥＰＤＳ－３Ａ検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後４５日目に、ＥＰＤＳ－３Ａ検査に関して、少なくとも３ポイント低いスコアとなる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象における全般的健康感の状態を改善する。
一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＳＦ－３６ｖ２検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後１５日目に、ＳＦ－３６ｖ２検査の５つの領域において、少なくとも１０ポイントより高いスコアとなる。一部の実施形態では、対象は、化合物（１）の投与前の対象のＳＦ－３６ｖ２検査スコアと比べ、一過的投薬レジメンの開始後４５日目に、ＳＦ－３６ｖ２検査の５つの領域において、少なくとも１０ポイントより高いスコアとなる。一部の実施形態では、ＳＦ－３６ｖ２検査の５つの領域は、社会生活機能、心の健康、身体機能、日常役割機能（身体）、体の痛みおよび心の健康度（ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｓｕｍｍａｒｙ）である。
（実施例１）
大うつ病性障害を有する成人対象の処置における、化合物（１）の効力を評価する、複数の機関での第３相二重盲検無作為化プラセボ対照研究。
Figure 2024515829000047
Figure 2024515829000048
研究の表題：大うつ病性障害を有する成人対象の処置における、化合物（１）の効力を評価する、複数の機関での第３相二重盲検無作為化プラセボ対照研究
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０４４４２４９０
対象参加の計画期間：最大で７０日間（最大で２８日間のスクリーニング期間、１４日間の二重盲検処置期間、および２８日間の二重盲検経過観察期間）。
緒言
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、複雑な異質性障害であり、米国および世界中において、能力障害の主要原因の１つである。２０１９年に、米国における１，９４０万人の成人が、この過去１年以内に大うつ病エピソードを経験し、ほぼ１，２８０万人が処置を受けた。ＭＤＤを有する患者は、深刻な機能的障害に関連するうつ病エピソードを経験する。米国では、過去１年に大うつ病エピソードを経験した成人のほぼ６０％が、シーハン障害尺度によって測定される場合に、少なくとも１つの機能領域（社会、職業、教育または家族）において、重度または非常に重度の障害も経験した。ＭＤＤの処置の目的は、機能的障害を軽減することによる、症状の寛解、再燃および再発の予防、ならびに生活の質の改善である。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤などのＭＤＤに対する標準治療法は、多くの場合、うつ症状を改善するためには、数週間または数か月間を要する。（Ｒｕｓｈ ＡＪ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｌｏｎｇｅｒ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｅｐｓ： ａ ＳＴＡＲ＊Ｄ ｒｅｐｏｒｔ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００６； １６３： １９０５－１９１７． ２００６）。これらの治療法はまた、自殺念慮、体重増加、性機能不全、認知障害、不眠症、不安症および鎮静などのいくつかの有害な副作用を伴い、これらは、治療の中止をもたらすことがある（Ｇｅｌｅｎｂｅｒｇ ＡＪ ＦＭ， Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ ＪＣ． ＡＰＡ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１０： １－１５２）。様々な処置奏効および有害な副作用がＭＤＤを有する患者にもたらされ、多くの場合、症状の寛解を実現するためには、抗うつ剤治療法（ＡＤＴ）の複数の変更を必要とする。うつ病軽減のための代替連続治療法（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ｔｏ Ｒｅｌｉｅｖｅ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）研究（ＳＴＡＲ＊Ｄ、ＮＣＴ０００２１５２８）では、ＡＤＴの複数のレジメンが必要とされる場合、ＭＤＤを有する患者における寛解率が低下した（第１の処置では３６．８％の寛解であるのに対し、第４の処置の場合、１３．０％の寛解）。標準治療法の場合、処置奏効が遅れることおよび治療変更を頻繁に必要とすることが処置に対する障壁となり、能力障害の長期化および機能回復の遅れを引き起こす。作用の発生が速やかで、奏効率および寛解率が高く、標準治療のＡＤＴの場合に一般に見られる有害な副作用を最小限にする処置選択肢に対する必要性が満たされていない。
この満たされていない必要性に対処するため、新規作用機序を有する新たな治療法が開発中である。例えば、ＳＵＳＴＡＩＮ－１試験（ＮＣＴ０２４９３８６８）における、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の活性をモジュレートする薬物である、エスケタミンは、処置抵抗性うつ病に対して効力があることを実証した。γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、脳における一次抑制性神経伝達物質であり、適応シグナル伝達において、興奮性グルタミン酸神経伝達のバランスをとることによって、重要な役割を果たしている。ＧＡＢＡのレベルは、うつ病を有する患者の血漿および脳脊髄液中で低下する。しかし、ＭＤＤの処置のためにＧＡＢＡシグナル伝達をモジュレートする治療可能性は、探索不足である。
ＧＡＢＡによる阻害性シグナル伝達は、プロゲステロン代謝産物であるアロプレグナノロンなどの神経活性ステロイドによって内因的に影響を受ける。アロプレグナノロンは、それぞれ、シナプスおよびシナプス外ＧＡＢＡタイプＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）のモジュレーションにより、相動性および持続性阻害性神経伝達の両方を賦活する。これは、相動性阻害およびシナプスＧＡＢＡＡＲだけを標的とする、ベンゾジアゼピンの機構とは区別される。持続性および相動性阻害は、一過的および長期のＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を媒介し、両方を治療的に標的することにより、処置の速やかな開始と持続的作用の両方を実現し、うつ病の処置の可能性を有することができる。
目的
一次：プラセボと比較した、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置における化合物（１）の効力を評価した。
二次：患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の尺度は、健康関連の生活の質およびうつ症状に関係するので、それを評価した。
安全性目的：化合物（１）の安全性および耐容性を評価した。
他の目的：集団ＰＫ手法を使用して、化合物（１）のＰＫを評価した。
エンドポイント
一次エンドポイント：
－ この研究の一次エンドポイントは、１５日目における、１７項目ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化とした
重要な二次エンドポイント：
－ １５日目におけるＣＧＩ－Ｓのベースラインからの変化
－ ８日目、３日目および４２日目における、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化
重要な二次エンドポイントは、各ステップにおいて、０．０５の有意レベルで逐次、研究した（いずれかのステップでｐ値が＞０．０５であった場合、正式な研究を停止した）
他の二次エンドポイント：
－ １５日目および４２日目におけるＨＡＭ－Ｄ奏効（ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ総スコアの≧５０％低下）
－ １５日目および４２日目における、ＨＡＭ－Ｄ寛解（ＨＡＭ－Ｄ≦７）
－ １５日目における、「中等度改善」または「著明改善」と定義されるＣＧＩ－Ｉ奏効
－ １５日目におけるＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの変化
－ １５日目におけるＨＡＭ－Ａ総スコアのベースラインからの変化
－ 最初のＨＡＭ－Ｄ奏効までの時間
－ ＳＦ－３６ｖ２への回答によって評価される健康関連の生活の質のＲＰＯ尺度、およびＰＨＱ－９によって評価されるうつ症状のＰＲＯ尺度のベースラインからの変化
安全性エンドポイント：
－ 有害事象／深刻な有害事象の出現率および重篤度
－ 臨床検査尺度のベースラインからの変化、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）
－ コロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）を使用する、自殺念慮および行為
－ ２０項目医師用離脱症状チェックリスト（ＰＷＣ－２０）を使用する、潜在的離脱症状
他のエンドポイント：
－ 集団ＰＫ法により評価される、ＰＫパラメータ（例えば、クリアランス）および曝露推定値（例えば、投薬間隔にわたる曲線下面積、最大血漿中濃度）
研究の説明
これは、ＭＤＤを有する対象における、無作為化した、二重盲検の並行群プラセボ対照研究とした。ＭＤＤの診断は、有資格ヘルスケア専門家によって行われた、診断的およびＤＳＭ－５に関する構造化臨床面接、臨床試験バージョン（ＳＣＩＤ－５－ＣＴ）に従って行った。
この研究は、最大で２８日間のスクリーニング期間、１４日間の処置期間、および２８日間の二重盲検経過観察期間を有した。
スクリーニング期間は、スクリーニング訪問時のＩＣＦの署名から開始した。ＩＣＦは、いずれかのスクリーニング活動を開始する前に、署名がされていなければならない。研究のためのインフォームドコンセントを提示する際、対象はまた、別の臨床研究への参加により除外基準を満たす可能性のある対象を特定する目的で、対象の独自の対象識別子がレジストリ（ｗｗｗ．ｓｕｂｊｅｃｔｒｅｇｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ）に入力されることを許可するよう求められた。
対象は、ＨＡＭ－ＤおよびＣＧＩ－Ｓの完了を含む適格性を判定するため、スクリーニング訪問時に、予備スクリーニング手順を受けた。
抗うつ剤は許可され、提供を受けた対象は、１日目より前の少なくとも６０日間、安定用量を服用し、経過観察期間（４２日目）まで、安定用量を服用し続けることに同意した。スクリーニングと４２日目の評価の完了との間に、新たな抗うつ剤も、効力または安全性エンドポイントに影響を及ぼす可能性を有し得る他のいずれの薬品も開始は許可されなかった。
適格対象を抗うつ剤処置の使用（使用中／安定している、または未処置／≧６０日間に離脱）に基づいて階層化し、各階層内で無作為化して、１：１の比の２つの処置群の１つとした（化合物（１）－５０ｍｇまたはマッチングプラセボ）。対象は、１４日間、外来基準に基づいて、脂肪含有食と共に（例えば、脂肪を含有する夕食の１時間以内、または脂肪含有スナックと一緒に）ほぼ８ＰＭに１日１回、治験薬を自己投与した。対象は、表１に概説されている通り、処置および経過観察期間の間に研究施設に戻った。
処置期間の間、対象は、用量を制限する安全性／耐容性懸念がない限り、治験薬を服用することが可能であった。５０ｍｇを耐容することができなかった対象は、処置期間の残りの間、４０ｍｇを服用した。治験責任医師の自由裁量で、４０ｍｇの用量を耐容することができなかった対象は、治験薬を中断することができた。
対象数
最大で５７５名の対象を無作為化し、投薬して、すべての解析のための十分な評価可能な対象を得た。
処置割り当て
１日目に、対象を処置群に無作為に割り当て、ベースラインにおける抗うつ剤処置の使用（使用中／安定している、または未処置／≧６０日間に離脱）に基づいて階層化した。１：１の比で各階層内で無作為化を行って、化合物（１）５０ｍｇまたはマッチングプラセボを服用した。
用量調節基準
対象は、用量を制限する安全性／耐容性懸念がない限り、治験薬を服用することが可能であった。５０ｍｇを耐容することができなかった対象は、処置期間の残りの間、４０ｍｇを服用した。治験責任医師の自由裁量で、４０ｍｇの用量を耐容することができなかった対象は、治験薬を中断することができた。
対象の選択基準
適格対象は、以下の基準のすべてを満たさなければならなかった：
１． 対象は、いずれかの研究指定手順が行われる前に、ＩＣＦに署名している。
２． 対象は、１８～６４歳の間（これらを含む）の男性または女性であった。
３． 対象は、良好な身体的健康状態にあり、身体検査、１２誘導ＥＣＧまたは臨床検査に関して、治験責任医師によって判定される、臨床的に重要な所見を有さなかった。
４． 対象は、夜間シフトの仕事をしないことを含め、研究要件を順守することに同意した。
５． 対象は、少なくとも４週間の期間、存在する症状を含む、ＳＣＩＤ－５－ＣＴによって診断されるＭＤＤの診断を有した。
６． 対象は、スクリーニング時および１日目（投薬前）に、ＨＡＭ－Ｄ総スコア≧２４を有した。
７． 抗うつ剤を服用する対象は、これらの薬品を１日目より前の少なくとも６０日間、同じ用量で服用しなければならない。６０日以内に抗うつ剤の服用を停止した対象は、１日目より前に、抗うつ剤の５半減期分より長い間、停止しなければならない。心理療法を受けている対象は、１日目より前の少なくとも６０日間、定期的なスケジュールで治療を受けなければならない。
８． 対象は、４２日目の訪問の完了後まで、必要に応じたベンゾジアゼピン抗不安薬および睡眠補助剤を含めた、他の抗うつ剤または抗不安剤および任意の新たな薬物療法レジメンの開始を遅らせることに前向きであった。
９． 女性対象は、閉経（別の医学的原因なく１２か月間、月経がないと定義され、かつ卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］＞４０ｍＩＵ／ｍＬによって確認された）している、外科的に不妊（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）である、または妊娠のリスクを有する性的関係に関わっていない場合を除き、処置期間中および治験薬の最後の投薬の後の３０日間、以下の避妊方法の１つの使用に同意した：
－ 排卵抑制を伴う、（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）経口、膣内または経皮ホルモン避妊の併用。
－ 排卵抑制を伴う、経口、注射可能な、または埋め込み可能なプロゲストーゲン単独ホルモン避妊。
－ 子宮内デバイス
－ 子宮内ホルモン放出系
－ 両側卵管結紮術／閉塞
－ 精管切除済みパートナー
１０． 男性対象は、対象が妊娠のリスクを有する性的関係に関わっていない場合を除き、処置期間の間、および治験薬の最後の用量を服用した後の５日間、有効な避妊の許容される方法の使用に同意した。男性の場合の有効な避妊の許容される方法は、精管切除、または女性パートナーが出産可能な場合、高度に有効な女性の避妊方法（許容される避妊方法に関しては、選択基準９番を参照されたい）と共に使用される、殺精子剤を含むまたは含まないコンドームを含んだ。
１１． 男性対象は、処置期間、および治験薬の最後の用量を服用した後の５日間に、精子提供を慎むことに前向きであった。
１２． 対象は、研究期間の間、乱用薬物およびアルコールを控えることに同意した。
対象の除外基準
以下の基準のいずれかを満たした対象は、研究の参加から不適格とした：
１． 対象は、治験責任医師によって判断すると、自殺の大幅なリスクにあったか、またはＭＤＤの現在起きているエピソードに関連する自殺を試みた。
２． 対象は、妊娠中もしくは産後４週間、現行のうつ病エピソードの発生を有したか、または対象は、産後６か月の期間の間に、スクリーニングに訪れていた。
３． 対象は、治験責任医師の見解で、対象がこの臨床研究を完了または参加する能力を制限すると思われる、代謝、肝臓、腎臓、血液学、肺、心血管、胃腸管、筋骨格、皮膚、泌尿生殖、神経、もしくは眼、耳、鼻および咽頭の障害、または他の任意の急性もしくは慢性状態の最近の病歴あるいは活動中の臨床的に重要な兆候を有した。ＢＭＩ≦１８または≧４５ｋｇ／ｍ２は除外した。スクリーニング時のＢＭＩが４０～４４．９ｋｇ／ｍ２（これらを含む）である場合、上記の医療合併症のより幅広い評価の対象となった。
４． 対象は、少なくとも４週間の処置の間、２種の異なるクラスからの現行の大うつ病エピソードの範囲内の適正用量の抗うつ剤による処置（抗精神病薬を除く）にもかかわらず、永続性うつ症状として定義される、処置抵抗性うつ病を有した。Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ抗うつ剤治療奏効質問票（ＭＧＨ ＡＴＲＱ）をこの目的に使用する。
５． 対象は、迷走神経刺激、電気ショック療法を有したか、または現行の大うつ病エピソード内でケタミンを服用している。
６． 対象は、化合物（１）、アロプレグナノロンまたは関連化合物に対して既知のアレルギーを有した。
７． 対象は、スクリーニング時もしくは治験薬投与の開始前の１日目に、妊娠検査に陽性であったか、または対象が、スクリーニング時もしくは１日目（治験薬の投与前）に授乳している場合に、１日目の治験薬の服用直前から治験薬の最後の投薬後の７日目まで、該対象の子供への授乳を一時的に中止することに同意しなかった。
８． 対象は、スクリーニング時に、検出可能なＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および陽性のＨＣＶウイルス負荷またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体を有した。
９． 対象は、スクリーニング時またはベースライン訪問時に、臨床的に重要な１２誘導ＥＣＧの異常を有した。注：男性では、＞４５０ｍｓｅｃ、または女性では、＞４７０ｍｓｅｃの、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法（ＱＴｃＦ）を使用して計算した平均ＱＴ間隔は、研究からの除外基準になろう。
１０． 対象は、治験責任医師の評価により、活動中の精神疾患を有した。
１１． 対象は、発作の病歴を有した。
１２． 対象は、双極性障害、統合失調症および／または統合失調感情障害の病歴を有した。
１３． 対象は、スクリーニング前の１２か月間に、ＤＳＭ－５基準を使用して診断された軽度、中程度または重度の物質使用障害（ベンゾジアゼピンを含む）歴を有した。
１４． 対象は、スクリーニング前の３０日以内に、別の被験薬品またはデバイスに曝露した。
１５． 対象は、化合物（１）またはＳＡＧＥ－５４７（ブレキサノロン）臨床試験に以前に参加したことがあった。
１６． 治験薬の最初の投薬前の２８日または５半減期分以内（どちらか長い方）にシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の任意の公知の強力な阻害剤を使用したか、あるいは１４日以内に、グレープフルーツジュース、グレープフルーツもしくはセビルオレンジ、またはこれらを含有する製品を摂取した。
１７． 治験薬の最初の投薬前の２８日以内に、リファンピン、カルバムアゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトインまたはセントジョンズワートなどの任意の強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤を使用した。
１８． 対象は、スクリーニング時、または投薬前の１日目に、薬物および／またはアルコールのスクリーニングに陽性を有した。
１９． 対象は、４２日目の訪問の完了前に、待機的手術を受ける計画があった。
２０． 対象は、－２８日目に、ベンゾジアゼピン、バルビツレートもしくはＧＡＢＡＡモジュレータ（例えば、エスゾピクロン、ゾピクロン、ザレプロンおよびゾルピデム）を服用していたか、または１年間を超える間、これらの薬剤を毎日もしくはほぼ毎日（１週間あたり≧４回）使用してきた。対象は、１日目の６０日前から、≧４８時間の半減期を有するベンゾジアゼピン、またはＧＡＢＡモジュレータ（例えば、ジアゼパム）のいずれかを服用していた。
２１． 対象は、－１４日目に、非ＧＡＢＡ抗不眠症薬（例えば、メラトニン、ベナドリル［抗ヒスタミン薬］、トラゾドン）または第一世代もしくは第二世代（定型／非定型）抗精神病薬を服用していた。
２２． 対象は、スクリーニング前の過去１年以内に任意のタイプのがん（基底細胞癌および表皮内黒色腫を除く）と診断されていた、および／またはそれに対して処置されていた。
２３． 対象は、睡眠時無呼吸歴を有した。
２４． 対象は、胃バイパス手術、胃スリーブもしくはラップバンドを有したか、または胃腸管通過を妨げる任意の関連手順を受けた。
２５． 対象は、－２８日目に、定期的にまたは必要に応じて、神経刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン）またはオピオイドを服用していた。
治験薬
対象は、１４日間、食物と共にほぼ８ＰＭに、化合物（１）（５０ｍｇまたは４０ｍｇ［許可された場合のみ用量調節のため］）、またはマッチングプラセボを１日１回、経口により自己投与した。５０ｍｇおよび４０ｍｇ用量を、用量あたり２個のカプセル剤として投与した（５０ｍｇの場合、３０ｍｇのカプセル剤１個および２０ｍｇのカプセル剤１個として投与し、４０ｍｇの場合、２０ｍｇのカプセル剤２個として投与した）。プラセボもまた、２個のカプセル剤として投与して、盲検を維持した。
以前の薬、併用薬および制限
以前のおよび併用の薬および／または補給物
スクリーニング前の３０日以内および研究期間全体を通して服用されたすべての薬品および／または補給物の、開始日および終了日、経路、用量／単位、頻度、および適応症を記録した。さらに、スクリーニング前の６か月間に服用した向精神薬を記録した。
対象の福祉に必要な、決定される任意の薬品および／または補給物は、研究中の任意の時間において、治験責任医師の自由裁量で与えることができた。
１日目より前の少なくとも６０日間、同じ用量で服用された抗うつ剤は、対象が、４２日目まで安定用量を継続するつもりであった場合に許可された。
避妊を意図した以下の薬品が、女性対象の場合、許可された：
－ 排卵抑制を伴う、（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）経口、膣内または経皮ホルモン避妊の併用
－ 排卵抑制を伴う、経口、注射可能な、または埋め込み可能なプロゲストーゲン単独ホルモン避妊
－ 子宮内デバイス
－ 子宮内ホルモン放出系
禁止薬品
以下の具体的なクラスの薬品が禁止された：
・ ４２日目の訪問まで、新たな向精神薬の開始
・ １日目の６０日前から４２日目の訪問まで、新たな抗うつ剤治療法の開始
・ －２８日目から４２日目の訪問まで、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ＧＡＢＡＡモジュレータ、ＧＡＢＡ含有薬剤のいずれか（≧４８時間の半減期を有するベンゾジアゼピン、またはＧＡＢＡモジュレータの場合、－６０日目から）の使用
・ －２８日目から４２日目の訪問まで、長期間または必要に応じた、神経刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン）またはオピオイド
・ －１４日目から４２日目の訪問まで、第一世代（定型）抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、ペルフェナジン）および第二世代（非定型）抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クエチアピン）
・ －１４日目から４２日目の訪問まで、非ＧＡＢＡ抗不眠症薬（例えば、メラトニン、ベナドリル［抗ヒスタミン薬］、トラゾドン、低用量クエチアピン、ミルタザピンなど）のいずれかの使用
・ スクリーニングの３０日前から４２日目の訪問まで、別の被験薬品またはデバイスへの曝露。
・ －２８日目または１日目の５半減期分前から処置期間（どちらか長い方）までの、任意の公知の強力な阻害剤ＣＹＰ３Ａ４。
・ －２８日目から処置期間まで、リファンピン、カルバムアゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトインまたはセントジョンズワートなどの任意の強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤の使用。
他の制限
グレープフルーツジュース、グレープフルーツもしくはセビルオレンジ、またはこれらを含有する製品の摂取は、処置期間全体を通して禁止された。
アルコールの消費、または乱用薬物の使用は、研究期間全体を通して止めさせた。
母乳を出しているか、または積極的に授乳している女性対象は、治験薬の１日目から始めて最後の投薬後の７日目まで、赤ん坊への授乳を中止しなければならない。
４２日目の訪問まで、待機的手術も手順も禁止された。
対象は、夜間シフトの仕事をしてはならない。
鎮静状態、傾眠および／または目まいを感じている対象は、運転、または覚醒を必要とするいずれの活動への関与も差し控えられた。
１日目の前の少なくとも６０日間、定期的なスケジュールで心理療法を受けている対象は、対象が、経過観察期間（４２日目）まで安定用量を継続するつもりであった場合に許可された。
治験薬の説明
化合物（１）は、白色からオフホワイト色の粉末を含有する硬質ゼラチンカプセル剤として利用可能であった。活性化合物（１）カプセル剤は、指定量の化合物（１）の原薬に加え、賦形剤として、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化マイクロクリスタリンセルロース（ＳＭＣＣ）、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを含有した。カプセル剤は、２０ｍｇおよび３０ｍｇの用量強度で利用可能であった。
マッチングプラセボカプセル剤は、活性カプセル剤に関して一覧表示されている賦形剤だけを含有する硬質ゼラチンカプセル剤とした。
治験薬のパッケージングおよびラベル付け
化合物（１）のカプセル剤およびマッチしたプラセボカプセル剤は、適切にラベルが付けられた、密封単位用量を含有する、対象に固有のキットで、治験薬の調剤の責任を負う診療所の薬剤師および／または設計施設の職員に提供された。各単位用量は、２個のカプセル剤からなった。
パッケージングおよびラベル付けに関する追加情報は、薬局のマニュアルに提示された。
統計学的方法：
研究において行われる統計解析の詳細な説明は、統計解析計画（ＳＡＰ）に提示した。個々のＳＡＰは、研究のパートごとに作成した。各研究パートのＳＡＰは、処置の各個々のパートの盲検化を解除する前に、最終決定および承認された。
一般的考察
必要に応じて、すべての安全性および効力解析の目的のため、ベースラインは、治験薬投与の開始前の最後の測定値として定義した。
連続エンドポイントは、ｎ、平均、標準偏差、メジアン、最小値および最大値を用いて、記述的に要約した。さらに、ベースライン値からの変化は、各時間点において計算し、記述的に要約した。カテゴリーエンドポイントに関しては、記述要約は、計数およびパーセンテージを含んだ。
解析対象集団
－ 無作為化集団は、無作為化された全対象として定義した。
－ 安全性集団は、治験薬を投与された全対象として定義した。
－ 最大解析対象集団は、有効なベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも１のベースライン後ＨＡＭ－Ｄ総スコアを有する安全性集団における全無作為化対象として定義した。
－ 修正最大解析対象集団（ｍＦＡＳ）は、ＦＡＳ中のベースラインにおける総ＨＡＭ－Ｄスコア≧２６を有する全参加者として定義した。
－ ＰＫ集団は、少なくとも１の血漿中濃度を有する安全性集団における全対象として定義した。
試料サイズの決定
両側アルファレベルを０．０５と仮定すると、２１６名の評価可能な対象の試料サイズは、１５日目における、一次エンドポイントでのほぼ４ポイントのプラセボ調節した処置の差異、すなわち、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化を検出する９０％の検出力をもたらし、標準偏差（ＳＤ）を９ポイントと仮定する。脱落率を１０％、各階層内の無作為化比を１：１（ベースラインにおける抗うつ剤の使用、ありまたはなし）と仮定すると、２１６名の評価可能な対象を得るには合計でほぼ２４０名の無作為化対象が必要であった。評価可能な対象は、治験薬の投与を受け、有効ベースラインおよび少なくとも１のベースライン後ＨＡＭ－Ｄ評価を有する無作為化対象として定義した。重要な二次エンドポイントのより高い解析力を得るため、最大で５７５名の対象を無作為化した。
一次エンドポイントの解析
一次効力解析に関する推定値は、１５日目における、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの平均変化とした。これは、反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して解析した。モデルは、説明変数として、処置、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコア、層別因子、評価時間点および処置ごとの時間点を含んだ。説明変数はすべて、固定効果として取り扱った。ベースライン後時間点のすべてをモデルに含ませた。主な比較は、１５日の時間点における化合物（１）とプラセボとの間とした。モデルベースのポイント推定値（例えば、最小二乗［ＬＳ］平均、９５％信頼区間およびｐ値）を必要に応じて報告した。非構造化共分散構造を使用して、対象内エラーをモデル化した。非構造化共分散モデルの場合に収束問題がある場合は、テプリッツまたは自己回帰（１）［ＡＲ（１）］共分散構造を使用し、収束が達成されるまでこの順序に従った。モデルが依然として、ＡＲ（１）構造に収束しない場合、結果を報告しなかった。共分散構造がＵＮではない場合、分散共分散行列のサンドイッチ推定量は、ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤステートメントにおけるＥＭＰＩＲＩＣＡＬオプションを使用して誘導した。
二次エンドポイントの解析
一次エンドポイントに関する上記の方法と同様に、ベースラインからの変化に関しては、他の時間点における、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＭＡＤＲＳ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＳＦ－３６ｖ２スコア、ＰＨＱ－９スコア、ならびにＨＡＭ－Ｄにおける選択された個々の項目および／または下位尺度スコアのベースラインからの変化の解析にＭＭＲＭを使用した。
一般化推定方程式（ＧＥＥ）法を、ＨＡＭ－Ｄ奏効（ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの≧５０％低下と定義）およびＨＡＭ－Ｄ寛解（ＨＡＭ－Ｄ総スコアが≦７．０と定義）の解析に使用した。ＧＥＥモデルは、説明変数として、処置の期間、ベースラインスコア、層別因子、評価時間点および処置ごとの時間点を含んだ。目的の比較は、１５日の時間点における化合物（１）とマッチングプラセボとの間の差異とした。モデルベースのポイント推定値（例えば、オッズ比）、９５％信頼区間およびｐ値を報告した。
ＧＥＥ法はまた、説明変数として、処置の期間、ベースラインＣＧＩ－Ｓスコア、層別因子、評価時間点および処置ごとの時間点を含めた、ＣＧＩ－Ｉ奏効の解析にも使用した。
安全性解析
治験薬の安全性および耐容性は、有害事象／深刻な有害事象の出現率、バイタルサイン、臨床検査評価および１２誘導ＥＣＧによって評価した。
自殺傾向は、Ｃ－ＳＳＲＳによってモニタリングした。化合物（１）の中止後の潜在的離脱症状は、ＰＷＣ－２０を使用して評価した。
薬物動態解析
化合物（１）の濃度－時間データを、非線形混合効果モデルを使用して評価した。モデルを使用して、集団ＰＫパラメータを推定し、観察されるばらつきの一因となり得るいずれの共変量も特定した。この研究からのデータを他の研究からのデータと一緒にして、解析を裏付けることができ、個別に報告することができた。
Figure 2024515829000049
Figure 2024515829000050
Figure 2024515829000051
 ＣＧＩ－Ｉ＝臨床全般印象度－改善；ＣＧＩ－Ｓ－臨床全般印象度－重篤度；Ｃ－ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重篤度評価尺度；Ｄ＝日目；ＥＯＴ＝処置の終了；ＥＴ＝早期中止；ＥＣＧ＝心電図；ＦＳＨ＝卵胞刺激ホルモン；ＨＡＭ－Ａ＝ハミルトン不安評価尺度；ＨＡＭ－Ｄ＝うつ病に関するハミルトン評価尺度、１７項目；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＭＡＤＲＳ＝モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度；ＭＧＨ ＡＴＲＱ＝Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ抗うつ剤治療奏効質問票；ＰＨＱ－９＝９項目の患者健康質問票；ＰＷＣ－２０＝２０項目医師用離脱症状チェックリスト；Ｏ＝必要に応じた；ＰＫ＝薬物動態；ＳＣＩＤ－５－ＣＴ＝精神障害の診断および統計マニュアルの構造化臨床面接、第５版臨床研究バージョン；ＳＦ－３６ｖ２＝３６項目簡易形式質問票バージョン２；Ｖ＝訪問。
ａ 早期に処置を中止した対象は、できる限り、好ましくは、処置を中止した翌日に、処置の終了（ＥＯＴ）の訪問のために施設に戻るべきである。必要に応じて、対象が治験薬を中止し、診療所訪問中の同日にこの研究を終了した場合、ＥＯＴおよびＥＴの訪問を同日にすることができる。この場合、すべてのＥＯＴ訪問評価は、簡易の身体検査に加えて実施されるべきである。
ｂ 対象には、別の臨床研究への参加が理由で除外基準を満たす可能性のある対象を特定する目的で、独自の対象識別子がレジストリ（ｗｗｗ．ｓｕｂｊｅｃｔｒｅｇｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ）に入力されることを許可するよう求められる。
ｃ 血清卵胞刺激ホルモン検査は、≧１２か月間の自然無月経の女性対象がプロトコールで定められた閉経後基準を満たしているかどうかを確認するために、外科的に不妊でない女性参加者のスクリーニングにおいて実施する。
ｄ ＣＯＶＩＤ－１９による診断、隔離および／または入院に関する情報は、スクリーニング時および研究全体を通じた、病歴、ＡＥの収集、ならびに以前の／併用の薬／手順の収集の一部として文書化する。
ｅ 対象は、施設職員によって研究の実施に必要なソフトウェアアプリケーションおよびデバイスの使用に関する訓練を受ける。
ｆ スクリーニング時に完全な身体検査を実施し、その後、簡易身体検査が行われる。完全な身体検査には、身体系（例えば、頭部、眼、耳、鼻および咽頭、心臓、肺、腹部ならびに四肢）の評価が含まれる。簡易身体検査には、簡単な病歴とその後の標的を絞った身体検査が含まれる。
ｇ 安全性臨床検査は、血液学、血清化学、凝固および尿検査を含む。
ｈ 選択した乱用薬物に関する尿毒物学（検査マニュアルに従う）およびアルコールの呼気検査。
ｉ 外科的に不妊ではなく、かつプロトコールで定められた閉経後であることの基準を満たさない女性対象の場合の、スクリーニング時の血清妊娠検査およびその後の尿妊娠検査。
ｊ ホルモンの必要に応じた血液試料および生化学検査研究（同意が得られている場合）。
ｋ バイオマーカー研究のための必要に応じた遺伝子試料（同意が得られている場合）。
ｌ バイタルサインは、口内温度（℃）、呼吸速度、心拍数および血圧（仰臥位および起立時）を含む。参加者が、５分間、休憩した後、次に、起立状態でほぼ３分間後のすべての予定時間点において、仰臥位で心拍数および血圧を収集する。バイタルサインは、臨床的に指示される場合に、治験責任医師の自由裁量で繰り返されてもよい。
ｍ ＥＣＧを３連で収集する。ＥＣＧおよびＰＫ用の試料収集を同日に行う場合、１２誘導ＥＣＧは、ＰＫ試料収集前に行う。
ｎ 「ベースライン／スクリーニング」Ｃ－ＳＳＲＳフォームをスクリーニング時に完了する。「最後の訪問以降」のＣ－ＳＳＲＳフォームは、その後のすべての時間点で一日中いつでも完了する。
ｏ ＨＡＭ－Ｄは、訪問中にできる限り早く完了すべきである。
ｐ ＨＡＭ－Ｄ尺度の評価時間枠は、スクリーニング時では、過去７日間（１週間）、およびすべての他の訪問の場合、「最後の訪問以降」を指す。ＨＡＭ－尺度の評価時間枠は、すべての訪問時で過去７日間（１週間）を指す。
ｑ ＰＫ解析用の血漿試料は、診療所訪問の間のいつでも収集する。用量調節の事象では、予定外のＰＫ試料は、可能な場合、用量調節直前に収集されるべきである。試料収集の日時および最後の用量投与の日時は、記録されなければならない。ＥＣＧおよびＰＫ用の試料収集を同日に行う場合、１２誘導ＥＣＧは、ＰＫ試料収集前に行う。ＰＫ試料が表３に従い予定される訪問の間に用量調節が、行われる場合、予定外のＰＫ試料は必要ではない。
ｒ ＥＴ訪問の時だけ行われるべきである。
ｓ 有害事象は、インフォームドコンセント時から始め、研究における対象の参加の期間全体を通じて、収集する。
ｔ 以前の薬品はスクリーニング時に収集し、併用薬および／または手順は、その後の各訪問時に収集する。
（実施例２）
実施例１の大うつ病性障害（ＭＤＤ）における化合物（１）の第３相研究の効力結果。
化合物（１）は、一般的だが深刻な心の健康障害を管理するための潜在的な新たなクラスの薬物となる、ＭＤＤに対する２週間の、１日１回の経口被験薬である。化合物（１）は、実施例１に記載されている通り、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における二重盲検の無作為化プラセボ対照第３相研究（ＮＣＴ０４４４２４９０）において評価した。研究は、ＭＤＤと診断された成人患者（ＨＡＭ－Ｄ総スコア≧２４）における、化合物（１）の効力、安全性、耐容性および薬物動態を評価した。図１は、研究設計を例示する。
投薬量
化合物（１）は、１４日間、脂肪含有食と一緒に、夕方に５０ｍｇの１日用量を１日１回、自己投与された。患者は、必要に応じて、４０ｍｇまで用量を低下させることができた。
２．１ 処遇および人口統計
研究への登録時における平均ベースラインＨＡＭＤ－１７スコアは、化合物（１）の５０ｍｇ処置群（ｎ＝２６８）では、２６．８（２．６０）、プラセボ群（ｎ＝２６９）では、２６．９（２．６７）であった。表２は、処遇および対象の進捗を示す。表３は、研究の人口統計を示す。
Figure 2024515829000052
Figure 2024515829000053
 ＢＭＩ＝肥満度指数；ＨＡＭＤ－１７＝１７項目のうつ病に関するハミルトン評価尺度；ＭＡＤＲＳ＝モンゴメリーアスベルグうつ病評価尺度；ＳＤ＝標準偏差；＊少なくとも６０日間は安定していると定義；世界保健機関の医薬品辞書である、解剖治療化学レベル３、Ｎ０６Ａによって提示される薬品のリストに基づく
人口統計学的特徴およびベースライン特徴は、化合物（１）－５０ｍｇ群（化合物（１）－５０ｍｇ）とプラセボ群との間で、概して十分にバランスがとれていた。平均（ＳＤ）年齢：３９．４（１２．３）対４０．１（１２．６）；女性患者のパーセンテージ：６９．４％対６１．７％；白人：６３．１％対７６．６％；既存の抗うつ剤治療法：２９．５％対３０．１％；平均（ＳＤ）ＨＡＭＤ－１７総スコア：２６．８（２．６）対２６．９（２．７）。患者は、ほぼ１１年間、ＭＤＤの診断を有した（平均（ＳＤ）化合物（１）－５０ｍｇ、１０．６（１０．１）、プラセボ１１．２（１０．８））。
表４は、様々な時間点における、一次、および選択二次統計学的アウトカムを要約する。
Figure 2024515829000054
 ＬＳ＝最小二乗；ＴＲＴ差＝処置の差；ＣＧＩ－改善奏効は、「中等度」または「著明」改善に関するオッズ比である；灰色の長方形は、プロトコールに従って収集していない時間点を示す。＊プロトコールごとに測定されていない。
２．２ ＨＡＭＤ－１７総スコア
研究は、１５日目に１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ－１７）の総スコアにおいて、統計学的に有意かつ臨床的に関連する低下を伴って、１５日目にその一次エンドポイントを満たした（図２を参照されたい）。
１５日目の一次エンドポイントにおいて、化合物（１）－５０ｍｇは、ＨＡＭＤ－１７（ｐ＝０．０１４１）によって測定すると、プラセボに比べ、うつ症状の統計学的に有意な低下を示した。早くも３日目（８日目および１２日目を含む）に、迅速かつ有意な効果が観察された。１５日目における、ＨＡＭＤ－１７総スコアのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化（ＣＦＢ）は、－１４．１（０．５１）（化合物（１））対－１２．３（０．５０）（プラセボ）となった；Δ－１．７ポイント；９５％ＣＩ（－３．１、－０．３）、ｐ＝０．０１４１。処置効果は、すべての測定時間点において明白であり、３日目（ＬＳ平均（ＳＥ）ＣＦＢ －９．８（０．３８）（化合物（１））対－６．８（０．３８）（プラセボ））；Δ－３．０ポイント、９５％ＣＩ（－４．０～－２．０、ｐ＜０．０００１、８日目（ＬＳ平均（ＳＥ）ＣＦＢ －１２．０（０．４５）（化合物（１））対－９．５（０．４５）（プラセボ））［Δ－２．６、ｐ＜０．０００１］および１２日目［Δ－２．５、ｐ＝０．０００３］に名目上の有意性が認められた。ＬＳＭ処置差異は、化合物（１）が有利であった。４２日目は、ＬＳ平均（ＳＥ）ＣＦＢ －１３．５（０．５５）（化合物（１））対－１２．６（０．５５）（プラセボ）Δ－０．９を有した。
図３に示されている通り、化合物（１）で処置されたＨＡＭＤ－１７の１５日目の奏効者のうち、患者は、４２日目に、平均して該患者の１５日目の改善の８６．１％を維持した。化合物（１）に対して１５日目に奏効した患者は、４２日目（投薬が終了した後の４週間）に該患者のＨＡＭＤ－１７の８６．１％の改善を保持した。さらに、患者の７５．４％が、該患者の１５日目の改善の少なくとも６５％という予め指定されたレベルを４２日目に保持した。１５日目における処置効果の数値による証拠は、すべての部分群、およびＨＡＭＤ－１７の下位尺度（図４を参照されたい）、例えば、ベースラインでの抗うつ剤の使用、年齢、性別、人種、ベースラインＨＡＭＤ－１７および肥満度指数にわたり、化合物（１）に有利に現れた。同様の奏効の維持が、ＭＡＤＲＳ尺度でも観察され、１５日目に化合物（１）に奏効した人は、４２日目にその奏効の８７．６％を維持した。さらに、奏効率および寛解率は、ＭＤＤおよびＰＰＤを含めた、プラセボ対照ＬＡＮＤＳＣＡＰＥおよびＮＥＳＴプログラム臨床試験にわたる、加重平均奏効率および寛解率と一致している。
２．３ 臨床全般印象度（ＣＧＩ）
一次エンドポイントの検査に続いて、統計解析計画を、疾病の臨床全般印象度－重篤度（ＣＧＩ－Ｓ）およびＣＧＩ－改善（ＣＧＩ－Ｉ）における、ＣＦＢの検査に進めた。ＣＧＩ－Ｓの結果は、すべての測定時間点において、化合物（１）に数字上の利点があることを実証したが（図５を参照されたい）、予め指定された解析モデルでは１５日目では統計学的に有意ではなかった。ＣＧＩ－Ｓに関すると、化合物（１）５０ｍｇとプラセボとの間で結果は同様となり（ＬＳ平均［ＳＥ］－１．８［０．０８］対－１．６［０．０８］；ＬＳ平均差－０．２、９５％ＣＩ －０．４～０．０；Ｐ＝．１２）、したがって、重要な二次エンドポイントの正式な研究は検査した。
図６は、他の二次エンドポイントの１つであるＣＧＩ－Ｉ奏効（「中等度」または「著明」改善）を示しており、１５日目のＣＧＩ－Ｉ奏効の比率がプラセボに対して化合物（１）の投与を受けた方が数字上、大きかったことを示している。
図７に示す通り、１５日目において、臨床医が評価したＣＧＩ－Ｉスコアは、本実施例および本出願人によって行われた他の臨床研究において、化合物（１）による処置によって、患者の総合的な臨床状態が大幅に改善されたことを示した。＊は、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３８６４６１４）である。＊＊は、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０６７２１７５）である。＊＊＊は、本出願人により行われた第２相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３０００５３０）である。ＮＣＴ番号によって特定される臨床試験の研究設計および結果は、該当する場合、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
２．４ ＭＡＤＲＳ
実施例１の臨床試験は、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者の場合に、その一次エンドポイントを満たし、ＨＡＭＤ－１７総スコアのベースラインからの変化（ＣＦＢ）によって評価すると、１５日目にプラセボと比較してうつ症状が有意に改善したことを実証している。ＨＡＭＤ－１７は、不安症を含むうつ病の身体症状に主に焦点を当てているが、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、悲しみ、緊張、無気力、ならびに悲観的思考および自殺思考などの中核的な気分症状に対処する（表５）。ＨＡＭＤ－１７とＭＡＤＲＳとの間には項目の内容および数の差異があるにもかかわらず、研究は、２つの尺度が相関していることを示している。
Figure 2024515829000055
ＭＡＤＲＳ総スコアにおけるＣＦＢは、８日目、１５日目（二次エンドポイント）、２８日目および４２日目に評価した。
一次エンドポイントに一致して、プラセボに比べて化合物（１）により処置された患者は、ＭＡＤＲＳ総スコアのＣＦＢによって測定された１５日目のうつ病評点が有意に改善したことを実証した（ＬＳ平均［ＳＥ］－１７．５［０．７７］対－１５．１［０．７６］；ＬＳ平均差－２．４、９５％ＣＩ －４．４～－０．３；Ｐ＝．０２。化合物（１）の投与を受けた患者は、ＭＡＤＲＳ総スコアのＣＦＢによって評価すると、プラセボと比較して、うつ症状が改善したことを実証し（ＬＳＭ［ＳＥ］化合物（１）－５０ｍｇ対プラセボ；図８を参照されたい）、８日目および１５日目に名目上、有意性があった。
－ ８日目、－１４．６（０．６９）対－１１．２（０．６８）；
－ １５日目、－１７．５（０．７７）対－１５．１（０．７６）；
－ ２８日目、－１６．４（０．８０）対－１４．９（０．８０）；および
－ ４２日目、－１７．５（０．８３）対－１６．２（０．８２）。
ＭＡＤＲＳにおいてプラセボにより調節したＣＦＢは、すべての測定時間点（８、１５、２８、４２日目）において、数字上の利点があることを実証した。
１５日目に、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者のＭＡＤＲＳ総スコア（ＳＥ）のＬＳＭのＣＦＢは、プラセボの投与を受けた患者の場合の－１５．１（０．７６）と比較して、－１７．５（０．７７）となった（処置差異－２．４ポイント；ｐ＝０．０２３８）。ＭＡＤＲＳ総スコアのＣＦＢのＬＳＭ処置差異（化合物（１）－５０ｍｇ－プラセボ）は、８日目（－３．４、ｐ＝０．０００３）、１５日目（－２．４、ｐ＝０．０２３８）、２８日目（－１．５、ＮＳ）および４２日目（－１．３、ＮＳ）であった。ＨＡＭＤ－１７およびＭＡＤＲＳ総スコアにおけるＣＦＢのＬＳＭ処置差異は、どちらも、化合物（１）の投与を受けた患者に有利であった（図９を参照されたい）。
要約すると、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、ＭＡＤＲＳ総スコアによって評価すると、プラセボに比べて、うつ症状が改善したことを実証した。化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、早くも３日目（ＨＡＭＤ－１７総スコア）および８日目（処置時の最初のＭＡＤＲＳ総スコア評価）に、うつ病の重篤度および症状が迅速に改善されたことを示し、利点は、経過観察期間を通して持続された。両方の尺度によって評価された改善は、４２日目まで続いた。
２．５ 奏効および保持
臨床研究患者を、処置後、２１、２８、３５および４２日目における診療所訪問を含めて、２８日間、追跡した。重要な二次エンドポイントは、測定したすべての時間点におけるＬＳＭ ＨＡＭＤ－１７総スコアおよびＭＡＤＲＳ総スコアのＣＦＢ、ならびに１５日目および４２日目のＨＡＭＤ－１７およびＭＡＤＲＳ奏効（ベースラインスコアからの≧５０％改善）を含んだ。
処置効果の持続期間を、１５日目に観察された効力に基づいて、化合物（１）－５０ｍｇにより処置された患者において、処置後期間にわたり評価した。経時的な、１５日目のＨＡＭＤ－１７総スコアおよびＭＡＤＲＳ総スコア奏効の保持率は、１５日目の奏効者だけで調査した。一次エンドポイントを除き、ここに報告したｐ値はすべて、名目であり、多重比較を行うために調節されていない。この解析は、有効ベースラインＨＡＭＤ－１７総スコアおよび少なくとも１の有効なベースライン後ＨＡＭＤ－１７総スコアを有する患者を含んだ。
結果
全体として、化合物（１）の投与を受けた患者は、プラセボ処置患者に比べると、より速い処置奏効および症状の寛解を実現した。
図１０Ａに示されている通り、１５日目に、１３９／２４８の化合物（１）－５０ｍｇ処置患者（５６．０％）が、ＨＡＭＤ－１７総スコアによって評価すると、奏効（ベースラインからのＨＡＭＤ－１７総スコアの≧５０％低下）を示した。これらのうち、患者は、平均して、２８日目に該患者の１５日目の改善の８１．７％、および４２日目に該患者の１５日目の改善の８６．１％を維持した。図１０Ｂは、ＨＡＭＤ－１７総スコアによって評価した、寛解（ＨＡＭＤ－１７≦７）を示す。
図１０Ａに示されている通り、３日目までに、処置奏効は、プラセボ処置患者に対して化合物（１）処置患者のより高い割合が達成し（ベースラインからのＨＡＭＤ－１７総スコアの≧５０％低下）（２９．３％対１６％、オッズ比２．１４、９５％ＣＩ１．４～３．３；Ｐ＜．００１）、処置差異は、処置期間全体を通して持続した。１５日目の最初の処置後経過観察研究訪問時に、プラセボ処置患者に比べて、化合物（１）処置患者の数字上より高い割合が処置奏効を達成した（５６．０％対４７．０％、オッズ比１．４０、９５％ＣＩ１．０～２．０、Ｐ＝０．０６）。経過観察期間の終了時（４２日目）に、ＨＡＭＤ－１７奏効を有する患者の割合は、化合物（１）とプラセボ群との間で同様であった。
症状の寛解（ＨＡＭＤ－１７≦７；図１０Ｂ）が、プラセボ群に比べて、化合物（１）の群では、より多くの場合に、３日目までに観察され（７．６％対２％、オッズ比３．５７、９５％ＣＩ１．４～９．１、Ｐ＝０．００８）、処置期間全体を通して、化合物（１）が有利であった。１５日目および４２日目では、症状の寛解は、プラセボに対して、化合物（１）がわずかに有利であった。２１日目までに、化合物（１）処置患者の８３／２２６（８１．０％）が、１５日目におけるＨＡＭＤ－１７改善の≧６５％を保持し、これは、４２日目までに、１７３／２３１（７４．９％）まで低下した。
これらの結果は、わずかな割合の患者が、処置の停止直後に、ロバストな処置奏効を失ったが、大まかには、処置奏効は、処置後期間において維持されたことを示唆する。
表６および表７に示されている通り、処置奏効および寛解の結果は、化合物（１）５０ｍｇの単剤療法に対して抗うつ剤（ＡＤＴ）の併用と共に化合物（１）５０ｍｇの投与を受けた患者では、同様であるか、または数字上、改善されたかのどちらかとなった。
Figure 2024515829000056
Figure 2024515829000057
 Ｎは、研究訪問日における患者の総数を指す。ＡＤＴ＝抗うつ剤治療法；ＣＩ＝信頼区間。
Figure 2024515829000058
Figure 2024515829000059
 Ｎは、研究訪問日における患者の総数を指す。ＡＤＴ＝抗うつ剤治療法；ＣＩ＝信頼区間；ＮＡ＝適用せず；ＮＥ＝推定不可能。
処置期間の間のＭＡＤＲＳ奏効（ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの≧５０％低下）率は、プラセボと比べ、化合物（１）が有意に有利であった。ＭＡＤＲＳ寛解（ＭＡＤＲＳ≦１０）率は、この同じ期間の間に、化合物（１）が数字上、有利であった（図１１）。
１５日目に、化合物（１）－５０ｍｇ処置患者の１２８／２４８（５１．６％）は、ＭＡＤＲＳ総スコアによって評価すると、奏効（ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの≧５０％低下）を示した。奏効の類似の維持が、ＨＡＭＤ－１７総スコアの場合と同様に、ＭＡＤＲＳ総スコアの場合にやはり観察された。１２８名の奏効者（すなわち、ベースラインからのＭＡＤＲＳ総スコアの≧５０％低下を有する）のうち、患者は、平均で、２８日目に該患者の１５日目の改善の８５．２％、および４２日目に、その改善の８７．６％を維持した。
１５日目における、ＨＡＭＤ－１７総スコアおよびＭＡＤＲＳ総スコアの奏効の両方の保持によって評価される、化合物（１）－５０ｍｇに対する奏効の維持が、４２日目まで測定した時間点のすべてにおいて観察された。
２．６ 不安症（ＨＡＭ－ＡおよびＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度）
ＭＤＤを有する患者のほぼ２／３が、不安症の症状も経験し、最大で２０％が、併存不安障害を有する（Ｍｉｔｔａｌ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｅｒｖ． ２００６；５７（１２）：１７３１－１７３７； Ｃｌａｙｔｏｎ ＡＨ， ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． １９９１；１４８（１１）：１５１２－１５１７．； Ｓｔｅｉｎ ＭＢ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ． １９９５；３４（２）：７９－８４）。
不安症関連症状に焦点を当てた二次エンドポイントは、ＨＡＭ－Ａ総スコアおよびＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度のＣＦＢを含んだ。
ＨＡＭ－ＡおよびＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度によって評価される、不安症の症状に及ぼす化合物（１）の影響をここで報告する。
方法
ＨＡＭ－Ａ総スコアは、８日目、１５日目、２８日目および４２日目に評価した。ＨＡＭＤ－１７総スコアおよびＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度は、３、８、１２、１５、２１、２８、３５および４２日目に評価した。
統計は、混合効果モデルからのものである。１５日目における、ＨＡＭＤ－１７のＣＦＢ（一次エンドポイント）を除き、ここに報告したｐ値はすべて、名目であり、多重比較を行うために調節されていない。
結果
化合物（１）－５０ｍｇの群は、ＨＡＭＤ－１７総スコアによって評価すると、４２日目までのすべての測定時間点において、プラセボと比較して、うつ症状に数字上の改善があることを実証し、３日目（ＬＳ平均差－３．０、ｐ＜０．０００１）、８日目（ＬＳ平均差－２．６、ｐ＜０．０００１）および１２日目（ＬＳ平均差－２．５、ｐ＝０．０００３）に名目有意性があった。１５日目における化合物（１）－５０ｍｇ処置したＨＡＭＤ－１７の奏効者（ベースラインからのＨＡＭＤ－１７総スコアの≧５０％改善）のうち、患者は、平均で、４２日目（投薬が終了した後の４週間）に、該患者の１５日目の改善の８６．１％を維持した。
同様の傾向が、ＨＡＭ－Ａ総スコアに見られ、４２日目までのすべての測定時間点（８、１５、２８、４２日目）において、プラセボに比べて、不安症状の数字上の改善があり、８日目（ＬＳ平均差－１．７、ｐ＝０．００１１）および１５日目（ＬＳ平均差－１．４、ｐ＝０．０１９９）に名目有意性があった（図１２を参照されたい）。
ＨＡＭ－Ａ総スコアのＣＦＢは、すべての測定時間点において、プラセボの投与を受けた患者に比べて、化合物（１）により処置された患者では、不安症の症状の数字上の改善があることを示し、８日目に名目有意性があった（ＬＳ平均（ＳＥ）ＣＦＢ －８．７（０．４０）（化合物（１））対－７．０（０．３９）（プラセボ））および１５日目（ＬＳ平均（ＳＥ）ＣＦＢ －１０．４（０．４３）（化合物（１））対プラセボ（－９．１（０．４３）（プラセボ））（図１２を参照されたい）。
ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度スコアのＣＦＢは、すべての測定時間点において、プラセボの投与を受けた患者に比べ、化合物（１）により処置された患者では、不安症の症状の数字上の改善があることを示し、３日目および８日目に名目有意性があった。（図１３を参照されたい）。
経時的なＨＡＭ－Ａ総スコアおよびＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度スコアのＣＦＢは、ＨＡＭＤ－１７総スコアに関して観察されたものに類似した傾向を示した。８日目および１５日目に、ＨＡＭＤ－１７総スコア、ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度スコアおよびＨＡＭ－Ａ総スコアのＬＳＭ処置差異（化合物（１）からプラセボを差し引く）はすべて、化合物（１）に有利であった（図１４Ａおよび１４Ｂ）。
結論
化合物（１）の投与を受けた患者は、早くも８日目に、不安症の症状の速やかな改善（ＨＡＭ－Ａによって評価）があることを実証し、数字上の改善が、研究の終了（４２日目）まで維持された。ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度は、３日目および８日目における目立つ有意な効果を伴う、同様の傾向を示した。
うつ病および不安症の症状における同様の結果が、ＬＡＮＤＳＣＡＰＥ臨床開発プログラム全体で観察されており（Ｇｕｎｄｕｚ－Ｂｒｕｃｅ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１９；３８１（１０）：９０３－９１１； Ｍｉｔｔａｌ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ． Ａｐｒｉｌ ２５－Ｍａｙ １， ２０２０； Ｃｕｔｌｅｒ ＡＪ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ｖｉｒｔｕａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ． Ｊｕｎｅ １－４， ２０２１； Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ ＫＭ， ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０２１；７８（９）：９５１－９５９）、ＭＤＤを有する患者におけるうつ病の症状と同時に存在することがある不安症状に対する化合物（１）の影響が裏付けられた。
２．６．１ 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）
症状として不安の上昇を伴うＭＤＤは、より重度の疾病、抗うつ剤への耐容性がより困難になる（潜在的に、アドヒアランスに影響する）、処置に対する非奏効率がより高くなる、ならびに追加の介入および資源のより大きな必要性を伴うことが十分に確立されている。
米国では、ＭＤＤを有する患者の最大で７８％が、ＤＳＭ－５指示子を使用して、「不安症の苦痛を伴うＭＤＤ」と分類され、最大で７０％が、ＨＡＭ－Ａ総スコア≧２０を使用して、「不安の上昇を伴うＭＤＤ」と分類される。これらの患者は、より重度のうつ病を有しており、一般的なＡＤＴにそれほど奏効せず、より不良な処置アウトカムを有する。
１４項目ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）は、不安障害を有する患者における、不安症状に対する処置の効果を評価する（Ｂｏｕｒｉｎ Ｍ． Ｔｈｅｒａｐｉｅ． ２０００；５５（１）：１４７－１５３； Ｍａｉｅｒ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ． １９８８；１４（１）：６１－６８）。精神的および身体的不安症の両方を測定するＨＡＭ－Ａは、ＭＤＤを有する患者において、不安症の重篤度の信頼性が高く、かつ有効な尺度となり得る。ＨＡＭ－Ａ精神的不安症の項目を使用して、ＭＤＤを有する患者における不安の上昇を評価することができる。ＨＡＭＤ－１７総スコアは、ＭＤＤに関する臨床研究における、うつ病の重篤度を評価するためのゴールドスタンダードである（Ｂｏｅｓｓｅｎ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ． ２０１３；１４５（３）：３６３－３６９； Ｂａｇｂｙ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２００４；１６１（１２）：２１６３－２１７７； Ｂｅｃｈ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ． １９８１；６３（３）：２９０－２９９）。ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度（６項目）は、ＭＤＤを有する患者において、不安症関連症状に対する処置の特異的効果を検討するために高い頻度で使用される（Ｈｕａｎｇ ＣＪ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１９；２２（１０）：６０９－６１５； ＭｃＣｌｉｎｔｏｃｋ ＳＭ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ． ２０１１；２０：ｅ６９－ｅ８２）。ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化下位尺度不安症（例えば、不安症（精神的））項目を同様に使用して、ＭＤＤを有する患者における不安の上昇を評価することができる。
図１５Ａおよび１５Ｂは、化合物（１）によって、不安の上昇を伴うＭＤＤを有する、実施例１の研究の患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ≧２０を有したＭＤＤを有する患者）において、うつ病（ＨＡＭＤ－１７のＣＦＢによって立証される；図１５Ａ）および不安症（ＨＡＭ－ＡのＣＦＢによって立証される；図１５Ｂ）の症状が有意に改善されたことを示す。
図１６は、プラセボに対して、化合物（１）により処置した、不安の上昇のないＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ＜２０を有したＭＤＤを有する患者）、および不安の上昇を伴うＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ≧２０を有した、ＭＤＤを有する患者）における、プールしたＨＡＭＤ－１７ＣＦＢを示す。プールしたデータは、実施例１の臨床試験、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０６７２１７５）、および本出願人により行われた第２相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３０００５３０）からのデータを統合する。ＮＣＴ番号によって特定される臨床試験の研究設計および結果は、該当する場合、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
図１７は、プラセボに対して、化合物（１）により処置した、不安の上昇のないＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ＜２０を有したＭＤＤを有する患者）、および不安の上昇を伴うＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ≧２０を有した、ＭＤＤを有する患者）における、プールした平均ＨＡＭＤ－１７総スコアを示す。プールしたデータは、実施例１の臨床試験、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０６７２１７５）、および本出願人により行われた第２相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３０００５３０）からのデータを統合する。
図１８Ａ～１８Ｂは、ベースライン時、１５日目および４２日目に、プラセボに対して化合物（１）により処置した、不安の上昇のないＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ＜２０を有したＭＤＤを有する患者；図１８Ａ）、および不安の上昇を伴うＭＤＤ患者（ベースラインＨＡＭ－Ａ≧２０を有したＭＤＤを有する患者；図１８Ｂ）における、プールした平均ＳＦ－３６ｖ２スコアを示す。プールしたデータは、実施例１の臨床試験、本出願人により行われた第３相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０６７２１７５）、および本出願人により行われた第２相臨床試験研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号／ＮＣＴ番号：ＮＣＴ０３０００５３０）からのデータを統合する。
セクション２．６に関するさらなる参照文献として、Ａｌｔｈａｕｓ ＡＬ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０２０；１８１：１０８３３３； Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｂｏｔｅｌｌａ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１７；６０（１８）：７８１０－７８１９； Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９（１）：１１１－１２０；およびＣｌａｙｔｏｎ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ． ３４ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｈｙｂｒｉｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ． Ｌｉｓｂｏｎ， Ｐｏｒｔｕｇａｌ． Ｏｃｔｏｂｅｒ ２－５， ２０２１が挙げられる。
２．７ ＨＡＭＤ－１７下位尺度スコア
上で示した通り、実施例１の研究は、その一次エンドポイントを満たし、化合物（１）は、ＨＡＭＤ－１７総スコアにおける１５日目のＬＳＭのＣＦＢにおいて、プラセボと比べ、うつ症状の有意な改善があることを実証した（処置差異は－１．７ポイント；ｐ＝０．０１４１）。このセクションは、うつ病および不安症の中核症状を捕捉するＨＡＭＤ－１７下位尺度アウトカムを詳述する。
１５日目における、ＨＡＭＤ－１７下位尺度（中核的うつ病、Ｂｅｃｈ－６、マイヤーおよび不安症）スコアの最小二乗平均ＣＦＢを計算したが、研究は、これらの下位尺度の統計学的比較を行うほどの力はなかった。
結果
１５日目における一次エンドポイントと同様に、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、ＨＡＭＤ－１７下位尺度：中核的うつ病（ＬＳＭ差異－２．０ポイント；ｐ＝０．１９０６）、Ｂｅｃｈ－６（ＬＳＭ差異－３．２ポイント；ｐ＝０．０７５９）、マイヤー（ＬＳＭ差異－３．０ポイント；ｐ＝０．０５８６）および不安症（ＬＳＭ差異－０．９ポイント；ｐ＝０．４９９８）のすべてにわたり、プラセボに比べて、症状の数字上の改善があることを実証した。
化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、ＨＡＭＤ－１７下位尺度スコアにわたり、中核的うつ症状および不安症状の数字上の改善があることを実証し、一次エンドポイントの結果を支持している。
２．８ ＳＦ－３６スコア
実施例１の研究は、化合物（１）－５０ｍｇ 化合物（１）－５０ｍｇ対プラセボの健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）を評価した。
簡易形式－３６（ＳＦ－３６ｖ２）は、８つの領域（身体機能［ＰＦ］；日常役割機能（身体）［ＲＰ］；体の痛み［ＢＰ］；全般的健康感［ＧＨ］；活力［Ｖ］；社会生活機能［ＳＦ］；日常生活機能（精神）［ＲＥ］；心の健康［ＭＨ］）に関する、患者報告ＨＲＱｏＬを評価した。安全性および耐容性は、有害事象（ＡＥ）によって評価した。
結果
ＳＦ－３６ｖ２に関するベースラインコアは、プラセボ（ＰＦ：４９．２０；ＲＰ：４６．６０；ＢＰ：４７．３８；ＧＨ：４７．０４；Ｖ：３３．３３；ＳＦ：３０．２２；ＲＥ：２６．０６；ＭＨ：２８．２８）群の場合、および化合物（１）－５０ｍｇ（ＰＦ：４９．４０；ＲＰ：４７．４２；ＢＰ：４７．０７；ＧＨ：４６．９７；Ｖ：３２．９３；ＳＦ：２９．８５；ＲＥ：２５．１５；ＭＨ：２７．４０）群の場合で、同様であった。１５日目において、化合物（１）－５０ｍｇ群のＣＦＢにおいて、ＳＦ－２６ｖ２の改善が観察された：ＰＦ（３．４１）、ＲＰ（３．４５）、ＢＰ（５．２６）、ＧＨ（４．５１）、Ｖ（１３．１２）、ＳＦ（１２．８９）、ＲＥ（１４．１９）およびＭＨ（１４．４５）。
１５日目において、化合物（１）－５０ｍｇは、プラセボに対して、ＳＦ－３６ｖ２最小二乗平均の活力スコア（３．１）の統計学的に有意な（ｐ＝０．００２９）および臨床的に意味のある向上を実証した。
化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、１５日目において、複数のＳＦ－３６ｖ２領域、特に、活力の改善を報告し、有意なＨＲＱｏＬ改善を示した。
２．９ 単剤療法対ＳＯＣ ＡＤＴの併用
実施例１の研究は、安定用量の既存の標準治療（ＳＯＣ）である抗うつ剤治療法（ＡＤＴ）の使用を許可した。このセクションは、化合物（１）－５０ｍｇの単剤療法としての処置対ＳＯＣ ＡＤＴの併用の安全性および効力を報告する。
結果
ベースライン時の抗うつ剤を使用する患者の割合は、化合物（１）－５０ｍｇとプラセボとの間でバランスがとれていた（２９．３％対３０．２％）。処置に関係なく、ベースライン時のＡＤＴ使用は、１５日目では、ＨＡＭＤ－１７総スコアに有意に影響を及ぼさなかった（ＬＳＭ差異、単剤療法：－１．９８；ｐ＝０．０１６５対組合せ：－１．２１；ｐ＝０．３５５２）。
１５日目において、化合物（１）対プラセボの場合のＨＡＭＤ－１７総スコアの奏効率は、全体（５６．０％対４７．０％）、単剤療法（５５．５％対４６．６％）およびＳＯＣ ＡＤＴの併用（５７．３％対４８．１％）であった。
ＴＥＡＥは、化合物（１）－５０ｍｇ対プラセボ単剤療法を受けた患者の１１１／１８９（５８．７％）対８７／１８８（４６．３％）において、およびＳＯＣ ＡＤＴを受けた患者の５０／７９（６３．３％）対３３／８１（４０．７％）において報告された。
化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者は、同時ＳＯＣ ＡＤＴの使用に関係なく、うつ症状が改善されたことを実証し、有害事象の増加の証拠はなかった。
２．１０ 部分群の解析
このセクションは、ベースライン人口統計学的効力解析および特徴的部分群効力解析を含有する。
患者（Ｎ＝５４３）を無作為化して、化合物（１）－５０ｍｇ（ｎ＝２７１）またはプラセボ（ｎ＝２７２）の投与を受けさせた。１５日目に、すべての解析部分群におけるＬＳＭ処置差異は、プラセボに比べ、化合物（１）－５０ｍｇが有利であった。
－ ＡＤＴ使用（なし：－１．９８；あり：－１．２１）
－ 年齢（１８～２４歳：－１．６７；２５～５０歳：－１．９６；５１～６４歳：－１．１８）
－ 性別（女性：－１．５８；男性：－１．８１）、人種（黒人：－２．２０；白人：－１．４７；その他：－４．２２）
－ ベースラインＨＡＭＤ－１７ＴＳ（＜２６：－１．２５；≧２６：－１．９１）、および
－ ベースラインＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）（１８．５～２４．９：－１．０２；２５～２９．９：－３．９４；≧３０：－１．０４）。
解析した部分群のすべての処置差異（ベースライン人口統計および特徴に基づく）は、プラセボに比べ、化合物（１）－５０ｍｇが有利であった。
（実施例３）
実施例１の第３相研究の詳細な安全性結果
安全性結果
ＴＥＡＥは、公知化合物（１）のプロファイルと一致し、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた約６０％（例えば、約６０．１％）の患者、およびプラセボの投与を受けた約４５％（例えば、約４４．６％）の患者は、≧１のＴＥＡＥを報告した。
化合物（１）－５０ｍｇの患者によって報告された大部分のＴＥＡＥは、重篤度が軽度または中程度であった。主任治験責任医師（ＰＩ）によって評価すると、化合物（１）－５０ｍｇ処置群における、ＩＰに関連する、鎮静、目まい（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、目まい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、傾眠、精神性障害、不安症という重度のＴＥＡＥ（５名の対象において６件）；ＰＩによって評価すると、プラセボ処置群における、ＩＰに関連するトランスアミナーゼの上昇という重度の事象が１件。２名の化合物（１）－５０ｍｇ患者および２名のプラセボ患者が、深刻な有害事象（ＳＡＥ）を経験した。鎮静に関連するものはなかった。死亡も、意識喪失も、体重増加も、性機能不全も高揚も報告されなかった。治験薬（化合物（１））中止に至る最も一般的なＴＥＡＥは、目まいおよび鎮静であった。表８は、４２日目までのＴＥＡＥの概略である。
Figure 2024515829000060
最も一般的（＞５％）な事象は、化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者では、傾眠、目まい、頭痛および鎮静であり、プラセボの投与を受けた患者では、下痢および頭痛であった。化合物（１）－５０ｍｇに観察された最も一般的なＴＥＡＥは、これまでに確認されている化合物（１）の安全性プロファイルと一致する。表６は、４２日目までの、ＴＥＡＥ出現率のすべてを示す。
追加の安全性所見。
自殺傾向：化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者にも、プラセボの投与を受けた患者にも、Ｃ－ＳＳＲＳによって評価される自殺念慮／行為が増大する前兆は、研究の全体を通して観察されなかった。
離脱症状：１８日目または２１日目において、ＰＷＣ－２０によって評価される離脱症状の前兆はなかった。スコアは、化合物（１）－５０ｍｇまたはプラセボの中止後と同様であった。１８日目における、最初のＰＷＣ－２０評価（ＳＤ）からの変化；化合物（１）対プラセボ：－１．２（４．３）対－１．２（４．３）；２１日目；化合物（１）対プラセボ－０．３（４．６）対－０．５（４．４）。
抗うつ剤治療法（ＡＤＴ）の併用：既存のＡＤＴと組み合わせて化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた場合と比べ、化合物（１）－５０ｍｇ単剤療法の安全性プロファイルに臨床的に意味のある差異はなかった。
Figure 2024515829000061
安全性の除外事項
化合物（１）は、一般に、十分に耐容され、以前の臨床研究と一致した安全性プロファイルとなることを実証した。化合物（１）は、一般に、十分に耐容され、以前の臨床研究と一致した安全性プロファイルとなることを実証した。試験の完了率は、化合物（１）の群では、９０．３％であった。
化合物（１）の群における、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の出現率は、６０．１％であったのに対し、プラセボ（ＰＢＯ）群では、４４．６％であった。ＴＥＡＥの大部分は、強度が軽度から中程度であった。化合物（１）処置患者の少なくとも５％に発生したＴＥＡＥには、傾眠１５．３％（３．０％ＰＢＯ）、目まい１３．８％（２．２％ＰＢＯ）、頭痛１０．８％（７．８％ＰＢＯ）および鎮静７．５％（０．４％ＰＢＯ）が含まれた。意識喪失も、体重増加、性機能不全または高揚という有害効果も報告されなかった。
研究において死亡は発生しなかった。化合物（１）群およびプラセボ群における２名の患者（０．７％）がそれぞれ、深刻な有害事象を報告した。治験薬中止に至るＴＥＡＥの出現率は、化合物（１）群およびプラセボ群において、それぞれ、３．４％および１．５％であった。
２０項目医師用離脱症状チェックリストおよびコロンビア自殺重篤度評価尺度によって、それぞれ評価したところ、離脱症状にも、自殺念慮または行為の増大にも関する前兆は特定されなかった。
３．１ 詳細な安全性結果
実施例１の研究は、ＭＤＤを有する患者の、プラセボに比べた化合物（１）－５０ｍｇ 化合物（１）－５０ｍｇの効力、安全性および耐容性を評価するように設計した。ＭＤＤの処置として使用される現行のモノアミン作動性ＡＤＴ（例えば、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＴＣＡ）に関連するＡＥは処置中止をもたらす恐れのあることを考慮すると、化合物（１）の固有の安全性プロファイルは、非常に興味深いものであるので、ここで報告する。
安全性および耐容性は、有害事象（ＡＥ）の出現率および重篤度、深刻な有害事象（ＳＡＥ）、臨床検査評価のベースラインからの変化、バイタルサインならびに１２誘導心電図検査によって評価した。自殺傾向は、コロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）によってモニタリングした。医師用離脱症状チェックリスト－２０総スコア（ＰＷＣ－２０ＴＳ）を使用して、化合物（１）－５０ｍｇの中止後の、潜在的離脱症状が存在するかをモニタリングした。
結果
患者（Ｎ＝５４３）を１：１に無作為化して、化合物（１）－５０ｍｇ（ｎ＝２７１）またはプラセボ（ｎ＝２７２）の投与を受けさせた。安全性集団は、化合物（１）－５０ｍｇ（ｎ＝２６８）またはプラセボ（ｎ＝２６９）の少なくとも１用量の投与を受けた患者のすべてを含んだ。全体として、化合物（１）－５０ｍｇ群中の２４２名（９０．３％）の患者、およびプラセボ群中の２３５名（８７．４％）の患者が、研究を完了した。人口統計学的特徴およびベースライン臨床特徴は、処置群間でバランスがとれていた。ベースライン時の抗うつ剤を使用している患者の割合は、化合物（１）およびプラセボ群では、それぞれ、２９．５％対３０．１％であった。
化合物（１）－５０ｍｇは、一般に、十分に耐容され、安全性プロファイルは、以前の臨床研究と一致した。
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した患者の割合は、化合物（１）－５０ｍｇ群では、６０．１％（１６１／２６８）であり、プラセボ群では、４４．６％（１２０／２６９）であった。ＴＥＡＥの大部分は、軽度から中程度であり、８名（３．０％）および３名（１．１％）の患者が、それぞれ、化合物（１）－５０ｍｇ群およびプラセボ群において重度の事象を有した。最も一般的なＴＥＡＥ（いずれの処置群でも≧５％）には、化合物（１）－５０ｍｇ群およびプラセボ群において、それぞれ、傾眠（１５．３％対３．０％）、目まい（１３．８％対２．２％）、頭痛（１０．８％対７．８％）、鎮静（７．５％対０．４％）および下痢（３．０％対５．２％）が含まれた。
意識喪失、体重増加、性機能不全または高揚のＡＥは、報告されなかった。
処置を受けて、ＴＥＡＥ（複数可）に起因して治験薬を中止した患者のうち、３．４％（９／２６８）が、化合物（１）－５０ｍｇ群に存在し、１．５％（４／２６９）が、プラセボ群に存在した。各処置群において２名の患者（０．７％）が、深刻な有害事象（ＳＡＥ）を経験した。各群における患者の１名は、処置期間の間に起こった処置関連ＳＡＥを経験した。精神性障害および遅い発話というＳＡＥを経験した化合物（１）－５０ｍｇ群中の患者は、心的外傷後ストレス障害、不安、自殺傾向による複数回の精神科入院、幻聴および幻覚、薬物およびアルコールの乱用、ならびに服薬不履行で際立つ、複雑な病歴、ならびに基礎となる神経病理学的疾患および挙動の様々な側面を有した。プラセボ群における患者は、肝機能レベルの上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、血液アルカリホスファターゼ、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ）を有した。化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた患者またはプラセボの投与を受けた患者において、研究全体を通じて観察されるＣ－ＳＳＲＳによって評価したところ、自殺念慮／行為が増大する前兆はなかった（１５日目において、化合物（１）－５０ｍｇまたはプラセボ群のいずれも自殺念慮または自殺行為の悪化は０％であった）。既存の抗うつ剤治療法の有無にかかわらず、化合物（１）の投与を受けた患者間で、有害事象の出現率および種類に意味のある差は観察されなかった（表１０）。
Figure 2024515829000062
 データは、ｎ（％）として表す。
化合物（１）は、１５日目における、ＨＡＭＤ－１７不眠症の個々の項目スコアにおいて、プラセボに比べ、ベースラインからのより大きな低下によって反映される通り、不眠症の症状の数字上のより大きな改善をもたらした。
不眠症は、初期不眠症（入眠困難）、中期不眠症（夜中に目が覚めてすぐに眠りに戻ることができない）、および後期不眠症（睡眠サイクルが完了する前の早朝に目が覚める）について、ＨＡＭＤ－１７の個別の項目に基づいて評価した。
ベースラインからの平均低下は、プラセボ（名目Ｐ＜０．０５＊）に比べ、数字上、より大きかった：初期不眠症：－１．０対－０．７；中期不眠症：－１．２対－０．８；および後期不眠症：－０．８対－０．５。
化合物（１）による自殺念慮または自殺行為の増大に関する前兆はなかった（表１１）。
Figure 2024515829000063
 Ｎ＝ベースラインおよび指定訪問時の両方において、Ｃ－ＳＳＲＳ評価が欠落していない特定の処置群の患者数。
ＰＷＣ－２０によって評価したところ、離脱症状の前兆は観察されなかった（１５日目におけるＰＷＣ－２０総スコア［標準偏差］は、化合物（１）－５０ｍｇおよびプラセボに関して、それぞれ、７．３［６．５７］および８．０［６．５７］であった）。ＰＷＣ－２０総スコアにおける平均低下（改善を示す）は、処置群間で類似しており、処置の完了または化合物（１）の中止後に離脱効果はないことが示唆された（表１２）。
Figure 2024515829000064
 ＣＦＦＡ＝最後の投薬時、または最後の投薬の１日以内における最後の投薬後の最初の評価からの変化。ＰＣＷ－２０総スコアの低下は改善を示す；ｎ＝その日の患者数。
結論
既存の抗うつ剤治療法と組み合わせて化合物（１）－５０ｍｇの投与を受けた場合と比べ、化合物（１）－５０ｍｇ単剤療法の安全性プロファイルに臨床的に意味のある差異はなかった。研究の間に死亡は報告されなかった。
以前の臨床研究の結果と一致して、化合物（１）は、ＭＤＤを有する患者では、一般に、安全であり、十分に耐容された。化合物（１）により処置された患者のほぼ３％が、ＴＥＡＥにより処置を中止した。体重増加、性機能不全または高揚というＴＥＡＥは、研究において報告されず、うつ症状の改善は、標準治療であるモノアミン作動性抗うつ剤で一般に報告されるこれらのＡＥなしに達成することができることを示唆する。離脱症状、または自殺念慮／行為の増大の証拠は、特定されなかった。
（実施例４）
重度の産後うつ病を有する成人女性対象の処置における、化合物（１）の効力、安全性および薬物動態を評価する、複数の機関での、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照研究
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号：ＮＣＴ０２９７８３２６
一次効力の目的：重度の産後うつ病（ＰＰＤ）を有する対象において、化合物（１）による処置が、１５日目に、１７項目のうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）の総スコアのベースラインからの変化によって評価した場合の、プラセボと比べて、うつ症状を軽減するかどうかを判定すること。
二次効力の目的
－ 重度のＰＰＤを有する対象において、化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、他の時間点のすべてにおいて、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボと比べて、うつ症状を軽減するかどうかを判定すること。
－ 化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、１５日目および他の時間点のすべてにおいて、ＨＡＭ－Ｄ奏効、ＨＡＭ－Ｄ寛解、モンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の総スコアのベースラインからの変化、臨床全般印象度－改善（ＣＧＩ－Ｉ）奏効、ならびにＨＡＭ－Ｄ下位尺度および個々の項目スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボに比べて、うつ症状を軽減するかどうかを判定すること。
－ 化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、１５日目および他の時間点のすべてにおいて、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボと比べて、不安症状を軽減するかどうかを判定すること。
安全性目的：有害事象の出現率、バイタルサインの測定、臨床検査評価、心電図（ＥＣＧ）パラメータおよびコロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）によって評価される、プラセボと比較した、化合物（１）の安全性および耐容性を評価すること。
他の目的：
－ ベースライン時および４５日目において、医療資源利用（ＨＣＲＵ）を評価すること。
－ 化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、１５日目および他の時間点において、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の総スコアおよび患者健康質問票（ＰＨＱ－９）の総スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボと比べて、対象報告うつ症状を軽減するかどうかを判定すること。
－ 化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、１５日目および他の時間点において、母性機能のバーキン指数（ＢＩＭＦ）の総スコアおよび下位尺度スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボと比べて、母性行動を改善するかどうかを判定すること。
－ 化合物（１）のカプセル剤３０ｍｇ ＱＤによる処置が、１５日目および他の時間点において、簡易形式－３６（ＳＦ－３６）の総スコアのベースラインからの変化によって評価すると、プラセボと比べて、全般的健康感の状態を改善するかどうかを判定すること。
薬物動態の目的：化合物（１）の投与後の、血漿試料中の化合物（１）の薬物動態（ＰＫ）プロファイル、および可能な場合、母乳における化合物（１）の濃度を評価すること。
研究設計および方法論
これは、重度ＰＰＤと診断された成人対象における、化合物（１）の効力、安全性および薬物動態の、複数の機関での、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照研究とした。
研究は、２つのパートで行われた。１名の対象が登録され、パートＡにおいて投薬された後に、登録を締め切った。現在の修正は、パートＢだけ説明する。
スクリーニング期間：
スクリーニング期間は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）の署名から開始した。うつ病の診断は、精神障害の診断および統計マニュアル－５（ＤＳＭ－５）Ｉ軸障害の構造化臨床面接（ＳＣＩＤ－Ｉ）を使用して決定した。適格性は、選択／除外基準を適用することによって判定した。近親女性家族のメンバーにおける、大うつ病エピソード、他のＩ軸およびＩＩ軸障害、ならびに産後うつ病エピソードのすべての記録を含む、全病歴および家族歴を手に入れた。
処置期間：
対象が、研究に適格性があると確認されると、対象を、１：１の基準で、活性治験薬またはプラセボに無作為化した。
無作為化対象は、治験薬（化合物（１）のカプセル剤またはプラセボ）の３０ｍｇ ＱＤの投与を受けた。３０ｍｇ ＱＤを耐容することができなかった対象は、処置期間の残りの間、２０ｍｇ ＱＤを服用する。２０ｍｇ ＱＤの用量レベルでの不耐容性有害事象（ＡＥ）を経験した対象は、治験責任医師の自由裁量で研究処置から中止をすることができた。対象は、食物と共に治験薬を服用するよう指示された。全１４日間の処置期間の間、外来基準で、夜（８：００ｐｍ±３０分間）に対象によって治験薬が自己投与された。治験薬投与は、１～１４日目の毎晩、施設からの経過観察電話（予定した夜の投薬の後のほぼ１時間以内）によりモニタリングした。
対象は、１５日目の評価の完了まで、インフォームドコンセント前の３０日以内に、向精神薬、または効力もしくは安全性エンドポイントに影響を有する可能性があり得る他の薬品を開始することは許されなかった。インフォームドコンセントの少なくとも３０日前に開始された向精神薬は、１５日目の評価の完了まで、安定用量で維持しなければならなかった。
効力および安全性評価は、研究の間、定期的に行い、表１３中の事象のスケジュールに概説されている通り、化合物（１）および化合物（１）の代謝産物の解析ために、血液試料を収集することができた。１４日間の処置期間にわたり、予め指定した時間に、血液試料を収集し、アウトカム測定値を得る。さらに、化合物（１）の濃度の評価のための母乳は、対象から同意を得た場合、収集することができた。
経過観察期間：
経過観察期間評価は、治験薬投与の開始後、２１±１日目および４５±３日目に、外来基準で行った。
対象数：
ほぼ１４０名の対象を処置群あたりほぼ７０名の対象とするため、１：１の比で無作為化した。１３０名の評価可能な対象を確保するよう、追加対象を登録することができた。評価可能な対象は、有効ベースラインおよび少なくとも１のベースライン後ＨＡＭ－Ｄ評価を有する、治験薬の投与を受けた無作為化対象として定義した。
選択基準：
個体が研究に適格となるには、以下の選択基準が満たされなければならなかった。
１． 対象は、いずれかの研究指定手順が行われる前に、ＩＣＦに署名している。
２． 対象は、１８～４５歳の間（これらを含む）の歩行可能な女性である。
３． 対象は、良好な身体的健康状態にあり、身体検査、１２誘導ＥＣＧまたは臨床検査に関して、治験責任医師によって判定される、臨床的に重要な所見を有さない。
４． 対象は、研究要件を順守することに同意する。
５． 対象は、スクリーニング時に母乳を出すことを中止していなければならないか、またはスクリーニング時にまだ母乳を出しているか、もしくは積極的に授乳しているかのどちらかの場合、治験薬服用の直前から２１日目まで、該対象の乳児への授乳を一時的に中止し、治験薬の最後の投薬後に７日間のウォッシュアウトをさせることに同意しなければならない。
６． 対象は、スクリーニング時、および治験薬投与の開始の１日前に妊娠検査に陰性を有さなければならない。
７． 対象は、妊娠第３期以降、および出産後の最初の４週間以内に始まった大うつ病エピソードを有しており、（ＤＳＭ－５）Ｉ軸障害の構造化臨床面接（ＳＣＩＤ－Ｉ）によって診断されたＤＳＭ－５による大うつ病エピソードの基準を満たしている。
８． 対象は、スクリーニング時および１日目（無作為化前）に、ＨＡＭ－Ｄ総スコア≧２６を有する。
９． 対象は、産後≦６か月である。
１０． 対象は、処置期間の終了後、および１５日目の評価がすべて完了するまで、必要に応じたベンゾジアゼピン抗不安薬を含めた、他の抗うつ剤または抗不安剤および任意の新たな薬物療法レジメンの開始を遅らせることに前向きである。
１１． 対象は、スクリーニング時に、検出可能なＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を有さず、検出可能な抗Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を有さず、検出可能な抗ＨＣＶを有するがウイルス負荷に陰性である、および検出可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体を有さない。
１２． 対象は、外科的に不妊ではない限り、研究参加中および治験薬の最後の投薬後の３０日間、以下の避妊方法の１つを使用することに同意する：
－ 排卵抑制を伴う、（エストロゲンおよびプロゲストーゲン含有）経口、膣内または経皮ホルモン避妊の併用。
－ 排卵抑制を伴う、経口、注射可能な、または埋め込み可能なプロゲストーゲン単独ホルモン避妊。
－ 子宮内デバイス。
－ 子宮内ホルモン放出系。
－ 両側卵管閉塞術。
－ 精管切除済みパートナー。
除外基準
対象は、以下の除外基準のいずれかを満たす場合、除外された。
１． 対象は、治験責任医師の見解で、対象がこの臨床研究に参加または完了する能力を制限すると思われる、代謝、肝臓、腎臓、血液学、肺、心血管、胃腸管、筋骨格、皮膚、泌尿生殖、神経、もしくは眼、耳、鼻および咽頭の障害、または他の任意の急性もしくは慢性状態の、最近の病歴または活動中の臨床的に重要な兆候を有する。
２． 対象は、化合物（１）のカプセル剤またはその賦形剤に既知のアレルギーを有する。
３． 対象は、治験責任医師の評価により、活動中の精神疾患を有する。
４． 対象は、ＰＰＤの現在起きているエピソードに関連する自殺を試みた。
５． 対象は、発作の病歴を有する
６． 対象は、双極性障害、統合失調症および／または統合失調感情障害の病歴を有する。
７． 対象は、スクリーニング前の１２か月間に、活動中のアルコール依存症または薬物依存症（ベンゾジアゼピンを含む）の病歴を有する。
８． 対象は、スクリーニング前の３０日以内に、別の被験薬品またはデバイスに曝露したことがある。
９． 対象は、いずれかのブレキサノロンまたは化合物（１）の臨床研究に以前に参加している。
１０． 抗うつ剤、非定型抗精神病薬などのうつ症状を処置することを目的で使用されている向精神薬であって、１日目より前の少なくとも３０日間、同じ用量で服用されていない上記の向精神薬を現在、服用しながら、研究に参加する対象。（治験薬の開始日前の３０日以内に、これらの薬品の服用を中止した、研究に参加する対象は、治験薬の開始日まで５半減期分より長い間、薬品を中止する場合、適格となる可能性がある）。
１１． １４日間または５半減期分以内（どちらか長い方）に、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４の任意の公知の強力な阻害剤の使用、または治験薬の最初の用量を服用する前の１４日以内に、および研究の全体を通して、グレープフルーツジュース、グレープフルーツ、セビルオレンジもしくはこれらを含有する製品の摂取。
１２． 治験薬の最初の投薬前の１４日以内または５半減期分以内（どちらか長い方）、および研究の全体を通じて、リファンピン、カルバムアゼピン、リトナビル、エンザルタミド、エファビレンツ、ネビラピン、フェニトイン、フェノバルビタールまたはセントジョンズワートなどの任意のＣＹＰ誘導剤の使用。
１３． 対象は、スクリーニング訪問時に、陽性の尿薬物検査を有する。
１４． 対象は、研究に参加している間に待機的手術を受ける計画がある。
被験製品、投薬量および投与様式：
化合物（１）カプセル剤は、白色からオフホワイト色の粉末を含有する硬質ゼラチンカプセル剤として利用可能であった。活性化合物（１）のカプセル剤は、指定量の化合物（１）の原薬に加え、賦形剤として、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化マイクロクリスタリンセルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含有した。カプセル剤は、２０ｍｇおよび３０ｍｇの処置用量をもたらすよう、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび３０ｍｇ強度で利用可能であった。対象は、用量あたり２個のカプセル剤が投与された。
参照治療法、投薬量および投与様式：
上に一覧表示したカプセル剤の賦形剤のみを含有するマッチしたプラセボのカプセル剤を得た。対象に、盲検を維持するため、１日あたり２個のプラセボカプセル剤を投与した。
参加期間：
最大で７６日間（１４日間の処置）。
無作為化：
対象を無作為化して、１：１の比で化合物（１）またはマッチングプラセボの投与を受けさせた。対象、臨床医および研究のチームに処置割り当てを盲検にした。無作為化は、対話型応答技術（ＩＲＴ）システムにより一元的に行った。
安全性／耐容性が理由の用量調節：
処置期間の間、対象は、用量を制限する安全性／耐容性の懸念がない限り、治験薬を服用することが可能であった。用量調節基準は上に記載している。
評価のための基準：
一次効力エンドポイント
一次効力エンドポイントは、処置期間の終了時（１５日目）におけるＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化とした。ＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１７の個々の項目スコアの合計として計算した。
二次効力エンドポイント
二次エンドポイントは以下を含んだ：
・ １５日目以外の時間点のすべてにおける、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化；
・ ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの５０％またはそれより大きな低下として定義されるＨＡＭ－Ｄ奏効；
・ ＨＡＭ－Ｄ総スコア≦７と定義されるＨＡＭ－Ｄ寛解；
・ １５日目および他の時間点における、ＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの変化；
・ 「著明改善」または「中等度改善」と定義されるＣＧＩ－Ｉ奏効；
・ １５日目および他の時間点における、ＨＡＭ－Ａ総スコアのベースラインからの変化；
・ １５日目および他の時間点における、ＨＡＭ－Ｄ下位尺度および個々の項目スコアのベースラインからの変化
安全性エンドポイント：治験薬の安全性および耐容性は、有害事象の頻度；有害事象の重篤度、関係性、および深刻度；臨床検査測定値、バイタルサイン、ＥＣＧ；ならびに併用薬の使用によって評価した。自殺傾向は、Ｃ－ＳＳＲＳを使用してモニタリングした。
併用薬：すべての向精神薬の用量を、研究全体を通して記録した。処置期間の間、抗うつ剤もしくは抗不安薬の変更および／または追加は、許可しなかった。
血漿中濃度の測定：血漿試料を収集して、化合物（１）の濃度をアッセイした。薬物動態濃度データは、化合物（１）への曝露の個々の測定値を推定するため、集団ＰＫモデル化技法により特徴付けた。対象から同意を得た場合、母乳を収集し、必要に応じた評価として、試料を化合物（１）について解析することができた。
他のエンドポイント
ＥＰＤＳ、ＰＨＱ－９、ＢＩＭＦおよびＳＦ－３６を含む、ＰＰＤ重篤度の現在起きているエピソードに関連する感情的症状および機能の追加の尺度を、処置期間の前、その最中およびその後に収集した。ベースライン診断歴、ベースライン抗うつ剤処置歴、および医療訪問、入院訪問および薬品の使用を含めた医療資源利用データを、スクリーニング時および４５日目に収集した。
ベースラインからの変化を含めた、総スコアおよび下位尺度スコアを必要に応じて計算した。処置期間の終了（１５日目）および他の時間点までのベースラインからの変化を、他の効力エンドポイントとして評価した。上記のスコアに加え、総スコアのカテゴリーおよび個々の項目スコアを他のエンドポイントとして評価した。
統計学的方法：
一般：
安全性、効力、および適宜他の解析のすべての目的のため、ベースラインは、盲検化された治験薬投与の開始前の最後の測定値として定義した。
連続エンドポイントは、数（ｎ）、平均値、標準偏差、メジアン、最小値および最大値を用いて要約した。さらに、ベースライン値からの変化は、各時間点において計算し、記述的に要約した。カテゴリーエンドポイントに関しては、記述要約は、計数およびパーセンテージを含んだ。
解析対象集団および方法：
無作為化された全対象として定義される全無作為化集団を、対象処遇、人口統計およびベースライン特徴付け要約に使用した。対象は、無作為化処置に従って分類した。
治験薬を投与された全対象と定義される安全性集団を使用して、安全性データの記述要約を得た。対象は、受けた処置に従って要約した。
治験薬を少なくとも１日間完了し、有効ベースラインおよび少なくとも１のベースライン後効力評価を有する、全無作為化集団における全対象として定義される効力集団を使用して、効力データを解析した。効力データは、適切な記述統計学および予め指定された統計学的方法、ならびに適宜、他のデータ提示方法を使用して解析した。対象の一覧表示を全効力データのために得た。対象を無作為化処置に従って解析した。
ＰＫ集団は、化合物（１）に関する血漿中濃度の決定による、安全性集団における全対象からなり、集団ＰＫモデル化に使用した。
反復測定の混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を使用して、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化を解析した。モデルは、説明変数として、施設、処置、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコア、評価時間点および処置ごとの時間点を含んだ。すべてのベースライン後時間点をモデルに含ませた。一次比較は、１５日の時間点における化合物（１）とプラセボとの間とした。モデルベースのポイント推定（例えば、最小二乗［ＬＳ］平均）、９５％信頼区間およびｐ値を報告した。非構造化共分散構造を使用して、対象内エラーをモデル化した。連続二次変数および他の変数を類似の方法を使用して解析した。
奏効者および寛解エンドポイントを含めた、バイナリ効力エンドポイントを要約し、一般化推定方程式法を使用して解析した。
有害事象は、医薬規制用語集（ＭｅｄＤＲＡＴＭ）バージョン１９．１またはそれ以降のものを使用してコード化した。有害事象の全出現率を器官別大分類、基本語および処置ごとに表示した。有害事象の出現率を、最大重篤度および治験薬への関係によってやはり提示した。バイタルサイン、臨床検査尺度、ＥＣＧ、併用薬の使用およびＣ－ＳＳＲＳデータを、適宜、処置によって要約した。範囲外の安全性エンドポイントは、適宜、低いまたは高いと分類することができた。安全性データを要約し、適切な場合、対象の特徴と血漿中化合物（１）の濃度との間の考えられる関係を調査した。ベースライン時、および積極的処置期間の間の各訪問時において、Ｃ－ＳＳＲＳを使用して収集した自殺傾向データをすべての対象に対して一覧表示した。Ｃ－ＳＳＲＳの一覧表示は、Ｃ－ＳＳＲＳの自殺念慮および自殺行為に関する行動タイプおよび／または分類を含んだ。
試料サイズの計算：
アルファレベルが０．０５での両側研究であると仮定すると、処置群あたりほぼ６５名の対象の試料サイズは、１５日目における、一次エンドポイントでのほぼ４ポイントのプラセボ調節した処置の差異、すなわち、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの変化を検出する９０％の検出力を実現し、標準偏差（ＳＤ）は、７ポイントと仮定する。
１０％の脱落および１：１の無作為化比であると仮定すると、１３０名の評価可能な対象を得るためには、処置群あたりのほぼ７２名の無作為化対象が必要になる見込みであった。評価可能な対象は、治験薬の投与を受け、有効ベースラインおよび少なくとも１のベースライン後ＨＡＭ－Ｄ評価を有する無作為化対象として定義する。脱落率が１０％より高い場合、追加対象を無作為化することができた。
表１３は、この臨床研究の事象のスケジュールを示す。
Figure 2024515829000065
Figure 2024515829000066
 ＢＩＭＦ＝母性機能のバーキン指数；ＣＧＩ－Ｉ＝改善度の臨床全般印象度；ＣＧＩ－Ｓ＝臨床全般印象度－重篤度；Ｃ－ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重篤度評価尺度；ＥＣＧ＝心電図；ＥＰＤＳ＝エジンバラ産後うつ病尺度；ＥＴ＝早期中止；ＨＡＭ－Ａ＝ハミルトン不安評価尺度；ＨＡＭ－Ｄ＝うつ病に関するハミルトン評価尺度、１７項目；ＨＣＲＵ＝医療資源利用；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；
ＭＡＤＲＳ＝モンゴメリー－アスベルグ－うつ病評価尺度、Ｏ＝必要に応じた；ＰＨＱ－９＝患者健康質問票；ＰＫ＝薬物動態；ＱＤ＝１日１回；ＳＣＩＤ－Ｉ＝精神障害の診断および統計マニュアルの構造化臨床面接 軸Ｉ障害；ＳＦ－３６：簡易形式－３６
＊ ＤＩ手順のすべては、投薬前に完了するもとする。
ａ 現行の残りの用量を返却し、調節した用量を調剤するために、処置期間中のいずれの時でも、治験責任医師により用量調節が必要とみなされた場合、予定外の訪問が必要になることがある。
ｂ 対象は、うつ病および不安症の診断に関して具体的に質問を受ける
ｃ 診療所において、午前中に行われる／収集される。
ｄ 体重のみ。
ｅ 安全性臨床検査は、血液学、血清化学、凝固、選択したホルモンパラメータおよび尿検査を含む。
ｆ 選択した乱用薬物および血清（スクリーニングのみ）に関する尿毒物学またはアルコールに関する呼気検査。
ｇ スクリーニング時の血清妊娠検査、ならびに１日目および４５日目に尿妊娠検査。研究を早期に停止した対象に関する早期中止評価の一部として、尿妊娠検査も収集する。
ｈ 同意が得られている場合、ストレスホルモンレベル、キヌレニン生化学、および炎症のマーカーに関する必要に応じた血液試料。
ｉ 同意が得られている場合、バイオマーカー研究のための必要に応じた遺伝子試料。
ｊ バイタルサインは、呼吸速度、口内温度、ならびに仰臥位（測定前の少なくとも５分間）および起立時の収縮期および拡張期血圧および心拍数を含む。バイタルサインは、臨床的に指示される場合に、治験責任医師の自由裁量で繰り返されてもよい。
ｋ スクリーニング時、および予定された９：００ＡＭの時間点の±６０分以内に行う。
ｌ 「ベースライン／スクリーニング」Ｃ－ＳＳＲＳフォームをスクリーニング時に完了する。「最後の訪問以降」のＣ－ＳＳＲＳフォームは、その後のすべての時点に完了する。
ｍ ＨＡＭ－Ｄを、夕方の用量の１２時間（±１時間）後の予定された診療所訪問時に完了する。
ｎ ＨＣＲＵは、スクリーニング時に投与する（スクリーニングバーション）。ＨＣＲＵ（スクリーニング後対数）は、１日目～４５日目に投与して、４５日間にわたる、ＨＣＲＵの累積評価を収集する。
ｏ ＰＫ解析用の血漿試料は、各診療所訪問時に、午前中に収集する。用量調節の事象では、予定外のＰＫ試料は、可能な場合、用量変更直前に収集されるべきである。
ｐ 母乳の収集およびＳＡＧＥ－２１７の濃度の測定のために必要に応じた同意を提出した対象の場合、追加の試料を、適宜、用量調節の当日に収集する。すべての試料について、開始および終了の時間、搾乳日、および母乳の量を記録する。
ｑ 治験責任医師の自由裁量により、治験薬を調剤するための追加の訪問が行われることがある。この訪問に関して計画された唯一の手順は、治験薬の調剤である。
ｒ 投薬は、食物と共に、８：００ＰＭ±３０分時に、毎日、行われる。用量が、予定用量後の＜６０分間以内に投与されない場合、対象は、その用量を省略し、翌日に次の予定用量を服用する（予定時間の前／後＞３０分間であるが＜６０分に行われる用量は、プロトコールの逸脱と考えられる）。
ｓ 処置の順守の電話は、１～１４日目の予定した夜の投薬後のほぼ１時間以内に行われる。
ｔ 治験薬の最初の投薬前、および研究全体を通じて服用されたもの、ならびに抗うつ剤の投薬歴および処置歴を含ませるため
（実施例５）
産後うつ病（ＰＰＤ）における、化合物（１）の処置の事後解析における、うつ病および不安症の同時症状の迅速かつ持続的な改善。
緒言
産後うつ病（ＰＰＤ）は、妊娠中および妊娠後の最も一般的な医療的合併症の１つである。米国では、ＰＰＤの自己報告症状を有する女性の推定値は、州によって毎年異なり、９．７％～２３．５％であり、全体の有病率は１３．２％である。ＰＰＤの症状は、子供の健康および発達に影響を与える、授乳および子供の世話を含む母子の絆ならびに母性機能の重大な障害に関連し得る。複数の環境的および生物学的リスク因子が、ＰＰＤの発症において、ある役割を果たすと提唱されてきた。
化合物（１）は、大うつ病性障害およびＰＰＤに対する１日１回、２週間の治療法として、検討下にある経口神経活性ステロイドである。化合物（１）は、ＧＡＢＡＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレータであり、これらの受容体における活性は、脳内の適応シグナル伝達の回復においてある役割を果たし得る。ニューロンのネットワークにおける適応シグナル伝達の調節不全は、うつ病における重要な機構として関係があるとされている。
ＰＰＤを有する成人女性において、二重盲検の、無作為化したプラセボ対照の第３相試験（ＮＣＴ０２９７８３２６；実施例４の臨床試験）において、化合物（１）は、１５日目に、１７項目の臨床医が評価したうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ－１７）によって評価すると、プラセボに比べて、うつ病の症状の統計学的に有意な低下という一次エンドポイントを達成した。この実施例は、事後解析と共に、１５日目および４５日目（試験の経過観察）において、うつ症状および不安症状の同時改善を調査した。研究プロトコールが、実施例４に示されている。
方法
実施例４に示されている通り、年齢が１８～４５歳の、産後≦６か月のＰＰＤ（妊娠第３期または産後≦４週間での発生を伴う大うつ病エピソードとして定義）およびベースラインＨＡＭＤ－１７総スコアが≧２６と診断された女性（Ｎ＝１５１）を外来設定で、治験薬に無作為化した。
患者は、４週間の経過観察と共に、１４日間、１日１回、化合物（１）３０ｍｇまたはプラセボを経口で服用するよう１：１に無作為化した。１５日目における、ＨＡＭＤ－１７のプラセボに対するベースラインからの変化（ＣＦＢ）を、一次エンドポイントとした。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を研究全体を通して評価した。
二次エンドポイントは、１５日目の一次エンドポイントとは別に、他のすべての測定時間点におけるＨＡＭＤ－１７のＣＦＢ、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）のＣＦＢ、およびモンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）のＣＦＢを含んだ。
事後解析により、１５日目および４５日目における、尺度の組合せを使用して、不安症およびうつ病の同時改善を探索した：（１）ＨＡＭＤ－１７≦７＋ＨＡＭ－Ａ≦７または（２）ＭＡＤＲＳ≦１０＋ＨＡＭ－Ａ≦７。うつ病改善は、ＨＡＭＤ－１７総スコア≦７またはＭＡＤＲＳ総スコア≦１０のどちらか一方と定義した。不安症状の改善は、ＨＡＭ－Ａ総スコア≦７と定義した。
ＨＡＭＤ－１７総スコアのＣＦＢは、反復測定に関する混合効果モデルからの最小二乗平均を使用して評価した。同時改善率は、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して評価した一方、オッズ比（ＯＲ）およびＯＲに対する９５％信頼区間（ＣＩ）に対する推定値を、反復測定に関する一般化推定方程式モデルを使用して導き、ベースライン共変量に関して調節した（表１４）。
持続的な同時改善は、１５日目と４５日目の両方における、同時改善基準を満たすとして定義し、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して評価した。二次エンドポイントおよび事後解析は、多重度に関して調節しなかった。
結果
化合物（１）およびプラセボ群は、それぞれ、７６名および７４名の患者を含み、これらを無作為化し、効力解析に含ませた。ベースライン人口統計および患者特徴は、２つの処置群間で十分にバランスがとられており、以前に詳細に記載した。
化合物（１）は、ＨＡＭＤ－１７総スコアにおいて、プラセボに対して、統計学的に有意な１５日目ＣＦＢを実証した（一次エンドポイント：－１７．８対－１３．６、ｐ＝０．００２９）（図１９）ＬＳ平均差－２．４、９５％ＣＩ －４．４～－０．３；Ｐ＝．０２）。
化合物（１）は、以前に記載した通り、概して、十分に耐容された。化合物（１）の投与を受けた患者の≧５％に発生した最も一般的なＴＥＡＥは、傾眠、頭痛、目まい、上気道感染症、下痢および鎮静であった。１名の対象は、化合物（１）の群において、用量減量後に解決した深刻な有害事象（ＳＡＥ）を経験し、１名の対象は、プラセボ群において、ＳＡＥを経験した。どちらの群でも、意識喪失も気絶も報告がなかった。
うつ症状および不安症状（１５日目および４５日目）の同時改善、ならびに持続的な同時改善を達成する可能性は、化合物（１）処置患者の場合、著しく高かった（表１４）。
Figure 2024515829000067
 ＊オッズ比；＊＊信頼区間
ＨＡＭＤ－１７尺度とＨＡＭ－Ａ尺度との組合せ（モデルによる調節後ｐ値）を使用すると、著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、３日目（ｐ＝０．００３）、１５日目（ｐ＝０．００７）および４５日目（ｐ＜０．００１）において、うつ症状および不安症状の同時改善を達成した（図２０Ａ）。
同様に、ＭＡＤＲＳ尺度とＨＡＭ－Ａ尺度との組合せ（モデルによる調節後ｐ値）を使用すると、著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、３日目（ｐ＝０．０１０）、１５日目（ｐ＝０．０１４）および４５日目（ｐ＝０．００１）において、うつ症状および不安症状の同時改善を達成した（図２０Ｂ）。
著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、ＨＡＭＤ－１７／ＨＡＭ－Ａ（ｐ＜０．００１）を使用すると、１５日目および４５日目に、不安症およびうつ病の持続的な同時改善を達成した。同様に、著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、ＭＡＤＲＳ／ＨＡＭ－Ａ（ｐ＝０．００３）を使用すると、１５日目～４５日目に、不安症およびうつ病の持続的な同時改善を達成した（図２１）。
結論
化合物（１）は、１５日目において、ＨＡＭＤ－１７総スコアの統計学的に有意な低下の一次エンドポイントを達成した。化合物（１）は、中核的うつ症状の迅速（３日目および１５日目）な、および持続的（４５日目）な改善を実証した。
事後解析において、うつ症状および不安症状の持続的な同時改善が、１５日目～４５日目に見られた。
まとめると、これらの知見により、ＰＰＤを有する患者において、中核的うつ症状および不安症の処置のための神経活性ステロイドの開発が支持される。
（実施例６）
産後うつ病における、うつ症状、残存症状および患者報告アウトカムに対する化合物（１）の迅速な改善および持続的効果
簡単な要約
この研究は、産後うつ病（ＰＰＤ）を有する女性における、うつ症状、不安症および睡眠関連症状ならびに患者報告アウトカム（ＰＲＯ）に対する化合物（１）の効果を評価した。これは、３３の米国の施設において、２０１７年１月から２０１８年１２月までに行われた、実施例４の研究（ＮＣＴ０２９７８３２６）の事後解析である、第３相二重盲検無作為化外来プラセボ対照試験であった。参加者は、ＰＰＤ、およびベースライン１７項目のうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭＤ－１７）スコア≧２６を有する、産後≦６か月の１８～４５歳の女性を含んだ。参加者を１：１に無作為化して、２週間、毎晩、投与される、プラセボ（ｎ＝７６）または化合物（１）３０ｍｇ（ｎ＝７７）の投与を受けさせた。化合物（１）群において、著しく高い割合の患者が、プラセボに対して、１５日目に、ＨＡＭＤ－１７奏効（Ｐ＝．００４２）および寛解（Ｐ＝．００８８）を実現した。１５日目から始まり４５日目まで維持された、ＨＡＭＤ－１７奏効および寛解に一桁の処置必要数（ＮＮＴ）が見出された。化合物（１）は、３日目（Ｐ＝．００７３）に始まり４５日目（Ｐ＝．００３３）まで、プラセボに比べて、最小二乗平均ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化のベースラインからの変化の統計学的に有意な低下を実証した。著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、早くも３日目に不安症およびうつ病の同時改善を達成し（すべてＰ＜．０５）、それは１５日目および４５日目にも群レベルで持続された。化合物（１）はまた、プラセボと比較して、患者が報告したうつ症状の改善を実証した。したがって、化合物（１）は、うつ症状に対するある範囲の有益な効果、ならびに不安症、不眠症および他の重要なＰＲＯの改善をもたらす。
緒言
産後うつ病（ＰＰＤ）は、妊娠中および妊娠後の最も一般的な医療的合併症の１つである（Ｂａｕｍａｎ ＢＬ， ｅｔ ａｌ． ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ． ２０２０；６９（１９）：５７５－５８１； Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＢＥ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ． Ｂｉｒｔｈｓ： Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｄａｔａ ｆｏｒ ２０１８． Ｖｉｔａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｌｅａｓｅ； Ｒｅｐｏｒｔ Ｎｏ ７． Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｍａｙ ２０１９； ＤｅＳｉｓｔｏ ＣＬ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓ． ２０１４；１１：Ｅ１０４； Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ． Ｕｐｄａｔｅｄ Ｊｕｎｅ １２， ２０１８； Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｄａｔａ ｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ． Ｕｐｄａｔｅｄ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２８， ２０１９； Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ： ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． ２０１３；１２２（５）：１１２２－１１３１； Ｃａｌｌａｇｈａｎ ＷＭ， ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． ２０１０；２０２（４）：３５３．ｅ１－ｅ６）。専門家の見解は、ＰＰＤの症状の時機および発生に関して様々である（ＡＣＯＧ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｎｏ． ７５７： Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ． ２０１８；１３２（５）：ｅ２０８－ｅ２１２； Ｓｔｅｗａｒｔ ＤＥ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｇｒａｍ； ２００３； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ＤＳＭ－５）． ５ｔｈ ｅｄ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ； ２０１３； Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）。ＰＰＤは、精神障害の診断および統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ－５）によって、妊娠中または産後最初の４週間以内に発生する、周産期に発症する大うつ病エピソードとして定義される。米国では、毎年ＰＰＤの症状を自己報告した新米母親の推定値は、州によって異なり、９．７％～２３．５％であり、全体の有病率は１３．２％である。ＰＰＤの症状は、授乳および子供の世話を含む母子の絆ならびに母性機能の重大な障害に関連し得、これらはすべて、子供の健康および発達に影響を与える（Ｋｅｒｓｔｉｓ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈ Ｗｏｍｅｎｓ Ｍｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ． ２０１６；１９（１）：８７－９４； Ｐｏｓｍｏｎｔｉｅｒ Ｂ． Ｊ Ｍｉｄｗｉｆｅｒｙ Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ． ２００８；５３（４）：３１０－３１８； Ｂａｒｋｉｎ ＪＬ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２０１６；２５（７）：７０７－７１３； Ｇａｇｌｉａｒｄｉ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ． ２０１２；９７（４）：３５５－３５７）。うつ病の既往歴および最近ではＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックを含めた、複数の環境的および生物学的リスク因子が、ＰＰＤの発症にある役割を果たすと提唱されている（ＭｃＬｅａｒｎ ＫＴ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ． ２００６；１６０（３）：２７９－２８４； Ｍｏｏｒｅ Ｓｉｍａｓ ＴＡ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｅｃｏｎ． ２０２０；２３（２）：１７４－１８３）。
ＰＰＤの病態生理学は、多元的である可能性が高く（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎ Ｈｏｓｐ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２００４；２６（４）：２８９－２９５； Ｂｉａｇｇｉ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ． ２０１６；１９１：６２－７７）、証拠は、中枢神経系の主要な阻害性シグナル伝達経路である、周産期のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）シグナル伝達の破壊に対する役割を支持する（Ｙｉｍ ＩＳ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ． ２０１５；１１：９９－１３７）。大うつ病性障害およびＰＰＤに対する１日１回、２週間の治療法として臨床研究下の被験経口神経活性ステロイドである化合物（１）は、ＧＡＢＡＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレータであり、これは、脳内において、適応シグナル伝達の回復に役割を果たし得る。興奮性および阻害性駆動ならびに調節性シグナル伝達の間の相互作用を通じたホメオスタシスの回復は、適応シグナル伝達と称することができる。ニューロンネットワークにおける適応シグナル伝達の調節不全は、うつ病の重要な機構として関係があるとされている。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、化合物（１）は、シナプスおよびシナプス外ＧＡＢＡＡ受容体の両方に結合し、それぞれ相動性電流とトニック電流の両方を増強することが示された。化合物（１）はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏで相動性ＧＡＢＡＡ受容体活性があることを実証し、これは、化合物（１）が、ベンゾジアゼピンとは異なる結合部位を有することを示す。
ＲＯＢＩＮ研究（ＮＣＴ０２９７８３２６；実施例４の研究）は、ＰＰＤを有する成人女性における、化合物（１）の効力および安全性を評価するように設計された、無作為化二重盲検のプラセボ対照第３相試験とした。ＲＯＢＩＮ研究からの一次エンドポイントおよび安全性の結果は、以前に公開されている。手短に述べると、研究は、化合物（１）は、１５日目に、１７項目のうつ病に関するハミルトン評価尺度総スコア（ＨＡＭＤ－１７）の総スコアによって評価すると、プラセボに比べ、うつ病の症状のベースラインからの統計学的に有意な低下の一次エンドポイントを達成したことを報告した（それぞれ、－１７．８対－１３．６、Ｐ＝．００２９）。化合物（１）による処置は、概して、十分に耐容された。化合物（１）の投与を受けた患者の≧５％に発生した最も一般的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、傾眠、頭痛、目まい、上気道感染症、下痢および鎮静であった。
患者に対するＰＰＤの実質的な負の影響を考慮して、ここで、本発明者らは、この事後解析において、患者の生活および幸福の様々な側面に対する処置の影響を評価した。したがって、本発明者らは、ＰＰＤを有する女性において、臨床医が報告するうつのアウトカム、不安症および睡眠関連症状、ならびにうつ病の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）、ならびに健康関連の生活の質（ＱｏＬ）に対する化合物（１）の効果を評価した。
方法
試験設計
ＲＯＢＩＮ試験設計および患者選択／除外基準は、実施例４において議論する。研究は、ＰＰＤ（妊娠第３期または産後≦４週間における発生と定義される）およびベースライン時にＨＡＭＤ－１７総スコアが≧２６と診断された、１８～４５歳の産後≦６か月の女性を登録した（ｎ＝１５１）。患者は、４５日目までの経過観察と共に、外来として、１４日間、１日１回、化合物（１）３０ｍｇまたはプラセボを経口で服用するよう１：１に無作為化した。一次エンドポイントは、１５日目の、プラセボに対する、ＨＡＭＤ－１７総スコアのベースラインからの変化（ＣＦＢ）とした。研究全体を通して、ＴＥＡＥを評価した。
事後アウトカム尺度
二次エンドポイントは、（１５日目の一次エンドポイントとは別に）他のすべての測定時間点におけるＨＡＭＤ－１７、ならびに不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）、およびモンゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）のＣＦＢを含んだ。安全性および耐容性は、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、臨床検査評価、心電図パラメータおよびコロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）によって評価した。探索的な患者報告エンドポイントは、全身健康状態に関する全体尺度として、９項目の患者健康質問票（ＰＨＱ－９、スコアが１～４＝軽微なうつ病、５～９＝軽症うつ病、１０～１４＝中等度うつ病、１５～１９＝やや重度のうつ病；および２０～２７＝重度うつ病）、全エジンバラ産後うつ病スコア（ＥＰＤＳ；ＰＰＤの一般的に使用されるスクリーニング手段、カットオフスコア＜７、＜１０、および＜１３を評価した）、および医療的アウトカム研究３６項目簡易形式質問票表バージョン２（ＳＦ－３６ｖ２、身体的健康度［ＰＣＳ］：＞３．４；精神的健康度［ＭＣＳ］：＞４．６；身体機能：＞４．３；日常役割機能（身体）：＞３．４；体の痛み：＞６．２；全般的健康感：＞７．２；活力：＞６．２；社会生活機能：＞６．９；日常生活機能（精神）：＞４．５；および心の健康：＞６．２として定義される各領域の個々の意味のある変化）を含めた、現実世界設定における、２つの一般的に使用されるスクリーニング手段によって測定されるうつ病を含んだ。
奏効定義および解析アウトカム
ＨＡＭＤ－１７奏効、寛解、持続的奏効または持続的寛解を実証する個々の患者の割合は、処置群間で調査して、処置必要数（ＮＮＴ）を計算した。持続的な奏効または寛解は、１５日目および４５日目の両方において、奏効者／寛解者の継続的な分類として定義した。耐容性および安全性アウトカムは、ＡＥによる中止の害必要数（ＮＮＨ）、および目的の個別の安全性事象を含んだ。ＮＮＨは、（１）化合物（１）の場合に出現率が、≧２％であり、プラセボより比率が高いＡＥ、および（２）ＡＥのために治験薬を中止した各処置群の患者の割合に関して計算した。９５％信頼区間（ＣＩ）は、ウィルソンスコア区間に基づいて計算した。
事後解析は、ＨＡＭＤ－１７不安症／身体化（Ａ／Ｓ）下位尺度およびＥＰＤＳ不安症下位尺度（ＥＰＤＳ－３Ａ）のＣＦＢ、ＨＡＭＤ－１７Ａ／ＳおよびＨＡＭ－Ａの奏効率（スコアの≧５０％低下）、ならびにＨＡＭ－Ａ寛解率（スコア≦７）を使用して行った。事後解析により、１５日目および４５日目における、尺度の組合せを使用して、不安症およびうつ病の同時改善を探索した：（１）ＨＡＭＤ－１７≦７＋ＨＡＭ－Ａ≦７または（２）ＭＡＤＲＳ≦１０＋ＨＡＭ－Ａ≦７。うつ病改善は、ＨＡＭＤ－１７総スコア≦７またはＭＡＤＲＳ総スコア≦１０のどちらか一方と定義した。不安症状の改善は、ＨＡＭ－Ａ総スコア≦７と定義した。持続的改善は、１５日目と４５日目の両方において、寛解基準を同時に満たすと定義した。調節後のオッズ比（ＯＲ）は、一般化推定方程式モデルを使用して計算した。ＨＡＭ－Ｄ不眠症下位尺度（ＨＡＭ－Ｄ－Ｉｎｓ、これは、夜間の３つの時間帯において、入眠障害および睡眠維持障害を評点する３つの質問からなる）のスコアおよびＭＡＤＲＳ個別不眠症項目（ＭＡＤＲＳ－Ｉｎｓ、これは、通常と比較して睡眠時間または睡眠の深さの低下に関する単一質問からなる）を事後解析で評価した。
統計解析
ＨＡＭＤ－１７総スコアのＣＦＢは、反復測定に関する混合効果モデルからの最小二乗平均を使用して評価した。同時改善率は、反復測定に関する一般化推定方程式モデルを使用して導き、ベースライン共変量に関して調節した一方、ＯＲに対する推定値および９５％ＣＩは、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して評価した。最小二乗平均±標準誤差および調節後のＯＲは、処置群によって報告された。二次エンドポイントおよび事後エンドポイントは、多重度に関して調節しなかった。
結果
登録した２７５名の女性のうち、１５０名を無作為化し（プラセボ、ｎ＝７４；化合物（１）、ｎ＝７６）、効力解析に含ませた。ベースライン人口統計および患者特徴は、２つの処置群間で十分にバランスがとれていた（表１５）。プラセボ群に比べると、化合物（１）群において、著しく高い割合の患者が、１５日目に、ＨＡＭＤ－１７奏効（７２％対４８％；Ｐ＝．０００５）および寛解（４５％対２３％；Ｐ＝．０１１）を達成した（図２２Ａ）。４５日目において、化合物（１）の群では、プラセボ群に比べ、著しく高い、持続的なＨＡＭＤ－１７奏効率（５９％対３９％；Ｐ＝．０２００）および寛解率（３７％対１３％、Ｐ＝．０００６）となった（図２２Ｂ）。持続的な奏効および寛解に関するＮＮＴは、１５日目において観察されたものと同様であった（図２２Ｂ）。プラセボに対する化合物（１）の推定ＮＮＨは、Ｐ＜．０５の閾値では、有意性はなかった（表１６）。
１５日目に、ＭＡＤＲＳ総スコアによって評価したところ、奏効を、プラセボ群の４７．９％に比べて、化合物（１）処置患者の７３．０％が示した。同様に、１５日目に、ＭＡＤＲＳ総スコアによって評価したところ、寛解を、プラセボ群の３０．１％の患者に比べ、化合物（１）処置患者の５４．１％が示した。
Figure 2024515829000068
Figure 2024515829000069
 ＢＭＩ＝肥満度指数；ＳＤ＝標準偏差
Figure 2024515829000070
 ＡＥ＝有害事象；ＣＩ＝信頼区間；ＮＮＨ＝害必要数；ｎｓ＝Ｐ＜．０５閾値では統計学的に有意ではない
ＨＡＭＤ－１７Ａ／ＳおよびＥＰＤＳ－３Ａスコアのベースラインからの変化を図２３Ａ～２３Ｂに示す。化合物（１）は、プラセボと比べ、最小二乗平均ＨＡＭＤ－１７Ａ／ＳのＣＦＢの統計学的に有意な低下を実証し、これは、３日目に始まり（－３．８対－２．７；Ｐ＝．００７３；図２３Ａ）、４５日目まですべての測定時間点において持続された（－５．７対－４．３；Ｐ＝．００３３）。化合物（１）はまた、プラセボに比べて、８日目に始まるベースラインからの最小二乗平均ＥＰＤＳ－３Ａ変化の統計学的に有意な低下を実証した（－２．２対－１．５；ｐ＝０．０３１５；図２３Ｂ）。統計学的に有意な差異はまた、８日目から４５日目まで、すべての測定時間点において持続された（－３．６対－２．１；Ｐ＝．０００１）。化合物（１）は、３日目において、プラセボに比べて、ＨＡＭ－Ａ寛解率（２７．０％対１２．２％）、８日目にプラセボに比べて、ＨＡＭ－Ａ奏効率（６９．３％対４３．２％）、および１５日目において、プラセボに比べて、ＨＡＭＤ－１７Ａ／Ｓ奏効率（６８．９％対４６．６％；図２４Ａ～２４Ｃ）が著しく高いことを実証した。
著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、早くも３日目に不安症状およびうつ症状の寛解の同時改善を達成し（すべて、Ｐ＜．０５）、これは、ＨＡＭＤ－１７尺度とＨＡＭ－Ａ尺度との組合せを使用して、１５日目および４５日目に群レベルで持続された（モデルによる調節後ｐ値；図２０Ａ～２０Ｂ；図２１）。同様に、ＭＡＤＲＳ尺度とＨＡＭ－Ａ尺度との組合せを使用して、著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、３日目（Ｐ＝．０１０）、１５日目（Ｐ＝．０１４）および４５日目（Ｐ＝．００１）において、うつ症状および不安症状の同時改善を達成した（モデルによる調節後ｐ値；図２０Ａ～２０Ｂ）。著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、ＨＡＭＤ－１７／ＨＡＭ－Ａを使用すると、１５日目および４５日目に不安症およびうつ病の持続的な同時改善を達成した（Ｐ＜．００１）。同様に、著しく高い割合の化合物（１）処置患者が、ＭＡＤＲＳ／ＨＡＭ－Ａを使用すると、１５～４５日目に、不安症およびうつ病の持続的な同時改善を達成した（Ｐ＝．００３；図２１）。
化合物（１）により処置した患者は、プラセボに比べて、３日目に始まり、研究中に測定した他の時間点（４５日目までを含む）（処置の停止後３０日間：Ｐ＝．０２０７；図２５Ａ）のすべてにおいて、著しく大きなＨＡＭＤ－１７－ＩｎｓのＣＦＢの低下を実現した（化合物（１）－プラセボ差＝－０．８４１；Ｐ＝．０１４２）。図２５Ｂは、プラセボと比較したＭＡＤＲＳ－ＩｎｓスコアのＣＦＢを示す。
不眠症は、初期不眠症（入眠困難）、中期不眠症（夜中に目が覚めてすぐに眠りに戻ることができない）、および後期不眠症（睡眠サイクルが完了する前の早朝に目が覚める）について、ＨＡＭＤ－１７の個別の項目に基づいて評価した。
ベースラインからの平均低下は、プラセボ（名目Ｐ＜０．０５＊）に比べ、数字上、より大きかった：初期不眠症：－１．３対－０．９；中期不眠症：－１．３対－０．９；および後期不眠症：－１．３対－０．８。
化合物（１）は、４５日目に、プラセボに比べて、最小二乗平均ＰＨＱ－９うつ病総スコアの統計学的に有意な低下（－１１．８対－９．０、Ｐ＝．００９）、およびすべてのベースライン後時間点において、ＰＨＱ－９総スコアの数字上、より大きな低下を実証した（図２６Ａ）。ＨＡＭ－ＤおよびＰＨＱ－９総スコアは、４５日目において、有意および中等度（０．５～０．７）に相関した（ｒ＝．７０、Ｒ２＝．４９、Ｐ＜．００１；図２６Ｂ）。
１５日目において、ＥＰＤＳ＜７および＜１０という寛解の定義に関して、プラセボに対する、化合物（１）により処置した患者間に有意な差異はなかったが、最も厳密性が低いＥＰＤＳ寛解定義＜１３の場合、有意性が観察された（６４％対４５％、Ｐ＝．０４０５、ＮＮＴ＝６；図２７）。４５日目において、すべてのＥＰＤＳ寛解定義が一桁のＮＮＴであることは、観察された化合物（１）の効果がロバストであることを支持する（図２７）。ＨＡＭＤ－１７およびＥＰＤＳ総スコアの絶対値およびＣＦＢは、研究期間全体を通じて、有意に相関した（すべての測定時間点についてＰ＜．０００１；図２８）。
化合物（１）は、社会生活機能（ＳＦ；Ｐ＝．００８）、心の健康（ＭＨ；Ｐ＝．００８）、身体機能（ＰＦ；Ｐ＝．０３８）、日常役割機能（身体）（ＲＰ；Ｐ＝．０４４５）、体の痛み（ＢＰ；Ｐ＝．００７）および心の健康度（ＭＣＳ；Ｐ＝．０３０）スコアを含めた、ＳＦ－３６ｖ２の５つの領域において、４５日目にプラセボと比べ、統計学的に有意な改善を実証した（図２９Ａ）。化合物（１）は、４５日目に、ＳＦ、ＭＨ、ＲＰおよびＢＰドメインならびにＭＣＳスコアに関して、プラセボに対し、最小重要差（ＭＩＤ）を上回った。４５日目において、化合物（１）の平均スコアは、３つの領域のスコア（ＰＦ、ＢＰ、全般的健康感）および１つの要約スコア（身体的健康度）に関して、米国人口基準レベルを超えた。ＲＰおよび活力領域スコアは、集団基準レベルから１ＭＩＤ以内であった（図２９Ｂ）。
この研究では、化合物（１）は、概して、十分に耐容された。意識喪失事象、または薬物中止／離脱の前兆となるＡＥ、またはうつ病の悪化は、報告されなかった。化合物（１）処置患者の≧５％に発生したＡＥは、傾眠、頭痛、目まい、上気道感染症、下痢および鎮静であった。総合的に、臨床試験において観察された奏効のロバスト性および一貫性は、注目に値する。
実際に、本出願人によって行われた複数の臨床試験にわたり、化合物（１）は、概して、十分に耐容され、最も一般的な治療下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ；いずれの化合物（１）の群においても＞５％）は、頭痛、傾眠、目まい、吐き気、上気道感染症、鎮静、倦怠感および下痢であった（表１７）。化合物（１）の投与を受け、ＴＥＡＥを経験した患者の大部分は、重篤度が軽度および中程度のＴＥＡＥを報告した：実施例４の臨床試験では９４％、本出願人によって行われた第２相臨床試験では１００％、本出願人によって行われた以前の第３相臨床試験では９８％、および実施例１の臨床試験では９５．０％。
表１７は、ＰＰＤまたはＭＤＤ処置に対する、化合物（１）を使用する、複数の臨床試験にわたる、最も一般的なＴＥＡＥを示す。
Figure 2024515829000071
考察
第３相ＲＯＢＩＮ試験からのこれらの事後解析の結果は、化合物（１）がＰＰＤを有する女性におけるうつ症状の迅速（３日目）かつ持続的（１５～４５日目）な軽減と関連していることを示した。化合物（１）のこれらの抗うつ剤の効果は、ブレキサノロン注射に関する臨床試験の知見と共に、ＰＰＤ治療法としてのＮＡＳ ＧＡＢＡＡＲ ＰＡＭの開発およびうつ症状を軽減する潜在的に即効性のある治療法の開発を支持する。さらに、モノアミン作動性抗うつ剤（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤または非定型抗うつ剤）のいずれも、現在、ＰＰＤに特異的な適応を有さない。迅速（１５日目においてＮＮＴ＝５）および持続的（４５日目においてＮＮＴ＝５）アウトカムの両方に対してＮＮＴが一桁であることは、ＰＰＤの処置ための新規薬理学的治療法としての化合物（１）の可能性を支持する。この試験におけるうつ病の中核症状に対するその効果に加えて、さらなる解析により、化合物（１）処置がプラセボと比較して不安症状およびＰＲＯの著しく大きな低下をやはりもたらすことが示され、総合的な処置効果があることが示唆された。化合物（１）の投与を受けた患者はまた、プラセボと比較して、不眠症関連症状の迅速（３日目）かつ持続的（４５日目）な改善があることを実証した。臨床医主導の測定によって測定された改善は、患者自身の報告によってある程度、反映されたが、時機は遅れた。ＳＦ－３６ｖ２によって評価したところ、化合物（１）群は、４５日目にプラセボ群と比較して、健康関連ＱｏＬの改善を示した。総合すると、これらの結果は、化合物（１）処置により観察された迅速かつ持続的な奏効は、中核的うつ症状だけではなく、機能および全体的な幸福を含む患者に対する他の重要な尺度にも影響を及ぼすことを示唆している。
研究制限
二次アウトカムおよび探索的アウトカムの解析は、事後に行い、したがって、多重度を制御しなかった。この登録研究により要求される厳格な選択／除外基準に起因して、結果は、臨床試験の範囲外の患者に一般化可能ではないことがある。さらに、臨床試験中止の理由は複雑となり得、その結果、この研究におけるＡＥによる中止に関するＮＮＨは、臨床実践における全体的な耐容性に必ずしも一般化できない。研究期間が短いため、遅発性ＡＥに対するＮＮＨ計算の感度が制限され、試料サイズが比較的小さいため、一般的ではないＡＥおよび部分集団効果に対するＮＮＨ計算の感度が制限される。最後に、化合物（１）のＮＮＨ結果は、試料サイズが小さいので、Ｐ＜．０５の閾値では有意ではなかった。したがって、この集団に関して、援助または危害の可能性の推定値は、計算しなかった。
結論
ここで報告された事後解析の結果により、ＰＰＤを有する化合物（１）処置患者は、アウトカム全体にわたり、早くも３日目から始まり４５日目まで持続するロバストで持続的かつ一貫した改善を経験したことが実証された。この研究では、化合物（１）処置は、中核的なうつ症状に対するある範囲の有益な効果、ならびに不安症、不眠症および他の重要なＰＲＯの改善をもたらす。１５日目～４５日目まで、うつ症状および不安症状の持続的な同時改善が見られた。ＲＯＢＩＮ研究において以前に報告された一次効力および安全性所見とまとめると、これらの所見により、ＰＰＤを有する患者において、中核的うつ症状および不安症の処置のためのＮＡＳの開発が支持される。
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（実施例７）
中枢神経系抑制剤の非依存的、快楽使用者における経口化合物（１）の乱用可能性：無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究
緒言
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、社会的、職業的、または他の重要な機能エリアにおける臨床的に重要な苦痛または障害を引き起こす、抑うつ気分および／または楽しい活動への興味の喪失という症状により特徴付けられる（精神障害の診断および統計マニュアル、第５版、米国精神医学会編）。成人の処置の急性期について、米国精神医学会は、薬物療法および／またはうつ病に焦点を当てた心理療法、投薬と心理療法との組合せ、または他の身体的治療法を推奨している（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＡＰ、大うつ病性障害を有する患者の処置に関する実践ガイドライン（第３版））。どの薬物療法による処置を使用するかの決定は、通常、予想される一般的な有害効果、耐容性および薬理学的特性を含めた要因に基づく。
ＳＴＡＲ＊Ｄ研究では、ＭＤＤを有する成人は、第１選択の標準治療の抗うつ剤処置の場合、ほぼ３７％の寛解率、および第２選択（３１％）、第３選択（１４％）および第４選択（１３％）処置の場合、さらにより低い奏効率を有した（Ｒｕｓｈ ＡＪ， ｅｔ ａｌ． Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ． ２００６；１６３：１９０５－１９１７）。抗うつ剤治療法は、多くの場合、処置開始と臨床的に意味のある治療効果との間に遅れを伴う。これは、奏効率が低下したことの一部を説明するものである可能性がある（Ｃａｒｂｏｎｉ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０２１；１５）。さらに、抗うつ剤は、乱用傾向が低いと一般に考えられているが、欧州監視機関の有害薬物反応データベースの研究では、ブプロピオンの投与を受けた患者の１０．８％が、薬物を誤用もしくは乱用するか、または依存性を示したことが見出された（Ｓｃｈｉｆａｎｏ Ｆ， Ｃｈｉａｐｐｉｎｉ Ｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１８；９）。全体として、現在標準治療として使用されている抗うつ剤は、不十分な奏効率、処置効果の遅れ、および特定の患者集団における誤用、乱用または依存のリスクがある可能性によって制限されている。
奏効率が改善し、乱用の可能性を懸念することなく作用がより速く発生する抗うつ剤の必要性に対処するため、新規な作用機序を有するより新しい化合物が開発されている（Ｓｉｎｇｈ ＪＢ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１６；８０：４２４－４３１）。例えば、鼻腔内エスケタミンは、経口抗うつ剤と併せて服用する場合に、処置抵抗性うつ病を有する成人、または急性自殺念慮もしくは自殺行為を有するＭＤＤを有する成人を処置するために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された即効性薬物である（Ｃｒｉｓｔｅａ ＩＡ， Ｎａｕｄｅｔ Ｆ． Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１９；６：９７５－９７７； Ｆｕ Ｄ－Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０２０；８１（３）：１９ｍ１３１９１； Ｉｏｎｅｓｃｕ ＤＦ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０２０；２４（１）：２２－３１； ＳＰＲＡＶＡＴＯ（登録商標）［処方情報］． Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ， Ｎ．Ｊ．， Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｊｕｌｙ ２０２０）。エスケタミンは、迅速な抗うつ効果を実証した。しかし、エスケタミンは、一過性の解離症状および精神的症状を伴う。したがって、エスケタミンは、ＭＤＤの即効性処置として有望性をもたらすが、一過性解離および精神的症状との関連性の可能性、ならびに経口抗うつ剤の併用治療法の必要性により、その広範な使用が制限される恐れがある。
γ－アミノ酪酸ゲート型塩化物チャネル受容体（ＧＡＢＡＡＲ）のポジティブアロステリックモジュレータは、うつ病および産後うつ病（ＰＰＤ）の新規処置となる可能性がある（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０； Ｍｅｌｔｚｅｒ－Ｂｒｏｄｙ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． ２０１８；３９２（１０１５２）：１０５８－１０７０； Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｆｉｒｓｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔ－ｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ １９， ２０１９）。化合物（１）は、ＭＤＤおよび産後うつ病（ＰＰＤ）に対する１日１回、２週間の経口療法として、現在、検討下にある神経活性ステロイドＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレータ（ＰＡＭ）（Ａｌｔｈａｕｓ ＡＬ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０２０；１８１； Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｂｏｔｅｌｌａ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１７；６０：７８１０－７８１９）である。ベンゾジアゼピンとは異なり、化合物（１）はシナプスおよびシナプス外ＧＡＢＡＡＲの両方を標的とし、それぞれトニック電流および相動性シナプス後電流の持続的な賦活化をもたらす（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０； Ａｌｔｈａｕｓ ＡＬ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２０２０；１８１； Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｂｏｔｅｌｌａ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１７；６０：７８１０－７８１９； Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ＭＷ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１８；２３：１８５１－１８６７； Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ ＫＭ， ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０２１；７８：９５１－９５９）。これにより、迅速かつ持続的な奏効の両方が患者にもたらされる。ＧＡＢＡＡＲモジュレータであるブレキサノロンは、ＰＰＤの処置に承認されている（Ｍｅｌｔｚｅｒ－Ｂｒｏｄｙ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． ２０１８；３９２（１０１５２）：１０５８－１０７０； Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｆｉｒｓｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔ－ｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ １９， ２０１９； Ｋａｎｅｓ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ． Ｊｕｌ ２９ ２０１７；３９０（１００９３）：４８０－４８９）。ブレキサノロンを服用している患者では、クラス効果である可能性がある、過度の鎮静または意識喪失がモニタリングされる（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ． ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｓ ｆｉｒｓｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔ－ｐａｒｔｕｍ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｍａｒ １９， ２０１９； Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＫＥ， ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｏｄａｙ （Ｂａｒｃｅｌｏｎａ， Ｓｐａｉｎ： １９９８）． ２０１９；５５（９）：５３７）。
化合物（１）による処置は、複数の第２相および第３相臨床試験において、中等度から重度のＭＤＤまたはＰＰＤを有する患者におけるうつ症状の迅速（早くて３日目）かつ一貫した改善を実証した。完了した二重盲検プラセボ対照試験４件のうち３件が、１５日目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ）－１７総スコアのベースラインからの有意な変化というその一次エンドポイントを満たした（Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ ＫＭ， ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０２１；７８：９５１－９５９； Ｇｕｎｄｕｚ－Ｂｒｕｃｅ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１９；３８１（１０）：９０３－９１１； Ｍｉｔｔａｌ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ； Ｊｕｎｅ ２０， ２０１４； Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ； Ｃｌａｙｔｏｎ Ａ． Ｏｒａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ： ＥＣＮＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ； Ｏｃｔｏｂｅｒ ２－５， ２０２１； Ｌｉｓｂｏｎ， Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。化合物（１）は、一貫した安全性プロファイルを伴って、概して十分に耐容された。研究全体を通じて、化合物（１）の群における患者の≧５％に報告された有害事象は、頭痛、傾眠、目まい、吐き気、上気道感染症、鎮静、倦怠感および下痢であった（同書）。ＰＰＤにおける第３相研究では、化合物（１）は、効力があることを実証し、概して十分に耐容された（Ｄｅｌｉｇｉａｎｎｉｄｉｓ ＫＭ， ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０２１；７８：９５１－９５９）。健常な参加者における第１相用量決定研究では、化合物（１）は、概して、十分に耐容された（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０）。化合物（１）の投与を受けているＭＤＤを有する成人における第２相研究により、プラセボを服用した患者と比べ、１５日目において、うつ症状が有意に軽減することが実証された（Ｐ＜０．００１）（Ｇｕｎｄｕｚ－Ｂｒｕｃｅ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１９；３８１（１０）：９０３－９１１）。極めて重要な第３相ＷＡＴＥＲＦＡＬＬ（本出願の実施例１～３）研究は、うつ症状の改善の速やかな発生を含む、以前の化合物（１）の研究と一致する結果を実証し、概して、十分に耐容された。
ＧＡＢＡＡ ＰＡＭは乱用または誤用の可能性を示すこと、および中枢神経系（ＣＮＳ）内で作用する大部分の薬物はヒト乱用可能性を評価する必要があることを考慮すると、化合物（１）の乱用および誤用の可能性を評価するには追加の研究が必要である（Ａｒｎａｕｄ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ． ２０２１；２８５：１１２－１１９； Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＣＤＥＲ）． Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｂｕｓｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ： ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｊａｎｕａｒｙ， ２０１７）。
臨床研究
研究集団
１８～５５歳、体重≧５０．０ｋｇ、肥満度指数が１８．０～３４．０ｋｇ／ｍ２の健常な成人が、研究に適格であった。参加者は、現在、ＣＮＳ抑制剤の快楽使用者であることが必要とされた（スクリーニング前の１２週間に少なくとも１回を含む、その生涯を通じて非治療的な理由でＣＮＳ抑制剤を≧１０回使用すると定義される）。除外基準には、過去２年以内の物質もしくはアルコールの依存歴、および／または薬物もしくはアルコールのリハビリテーションプログラムへのなんらかの入院を含んだ。選択基準および除外基準の完全なリストを以下に示す。
選択基準
参加者は、有効な形式の写真付き身分証明書を提示し、いずれかのプロトコール固有の手順を開始する前に書面によるインフォームドコンセントも提出し、かつすべての研究評価を完了することが可能となるよう十分なコミュニケーションが可能でなければならなかった。女性参加者は、参加者が閉経後である、または妊娠するリスクがない限り、参加中および化合物（１）の最後の投薬後の３０日間、非常に有効な避妊方法を使用することに同意しなければならなかった。男性参加者は、性的に活動的でない限り、研究期間中および化合物（１）の最後の用量を服用した後の５日間、許容される有効な避妊方法を使用することに同意した。さらに、男性参加者は、研究期間中および化合物（１）の最後の用量を服用した後の５日間は、精子提供を控えることに前向きでなければならなかった。
除外基準
ヘビースモーカー（１日あたりのタバコ本数＞２０）である参加者、および／または化合物（１）投与の≧１時間前および投与の６時間後、喫煙もしくは禁止ニコチン含有製品の使用を控えることができなかった参加者を除外した。さらに、参加者は、スクリーニング前の１か月以内にニコチン補充療法（あらゆる製剤）またはバレニクリン療法を使用することは許可されなかった。スクリーニング前の６０日以内に献血した参加者、または急性失血（＞５００ｍＬ）を経験した参加者は適格ではなかった。スクリーニング前の３０日間、または５半減期分（既知の場合）（いずれか長い方）以内の被験薬またはデバイスへの曝露も除外基準とした。化合物（１）への以前の曝露、あるいは化合物（１）もしくは鎮静薬／睡眠薬もしくは製剤用賦形剤に対するアレルギーまたは過敏症（発疹を含む）歴は、参加者として除外された。治験施設の職員またはその近親者は、適格ではなかった。参加者は、禁止されている薬品／補給物、または快楽的薬物を使用すること、またはアルコールもしくは禁止食品を摂取すること、または１日あたり６回分を超えると定義される過剰量のカフェインを定期的に摂取することは許可されなかった。
追加の除外基準には、肝臓、腎臓、心血管、肺、神経、精神、胃腸、血液学、免疫、眼、代謝または腫瘍の疾患などの特定の状態の重大な病歴および／または存在が含まれた。薬物の吸収または代謝に影響を及ぼし得る臨床的に重要な胃腸疾患および／または手術の病歴（例えば、胃切除術および／または胃バイパス術）も除外基準であった。さらに、任意の臨床的に重要な身体検査異常所見、または血液学、臨床化学、もしくは尿検査もしくは１２誘導心電図（ＥＣＧ）に関して臨床的に重要な異常値を有する参加者も除外された。男性参加者の補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）≧４５０ｍｓｅｃ、または女性参加者の≧４７０ｍｓｅｃは除外された。さらに、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、またはＨＩＶ抗体１もしくは２について陽性の血清学的結果の病歴、存在および／または現在の証拠を有する参加者は除外された。参加者は、スクリーニングの２年以内に、自殺行為歴を有する、あるいはスクリーニング時もしくは入院時にコロンビア自殺重篤度評価尺度に関する質問３、４または５に「はい」と答えたか、あるいは現在、自殺のリスクがあることはできなかった。
研究設計
研究は、ヘルシンキ宣言および適正臨床実践のための調和に関する国際会議の原則に従って実施した。参加研究施設の施設内審査委員会は、研究を承認し、すべての参加者はスクリーニング評価の前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
用量選択
研究の最初のパートである用量選択は、主要研究に進むよう、化合物（１）の予想される治療用量（３０ｍｇ）よりも多い２用量を特定する３コホート、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の用量漸増設計とした（図３０Ａ～３０Ｂ）（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＣＤＥＲ）． Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｂｕｓｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ： ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｊａｎｕａｒｙ， ２０１７； Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ＲＲ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕｒｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ． ２００３；７０（３）：Ｓ４１－５４； Ｓｃｈｏｅｄｅｌ Ｋ， Ｓｅｌｌｅｒｓ Ｅ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００８；８３（４）：６２２－６２６）。２用量は、安全性および耐容性エンドポイント（下記）によって、センチネル投薬（下記）中に評価される、用量選択期における安全性および耐容性に基づいて選択した。
最大で２１日間のスクリーニング期間の後に、適格参加者は、３つの個別のコホートにおいて化合物（１）の単回漸増用量（６０、８０または９０ｍｇ）またはマッチングプラセボの投与を受けるよう３：１で無作為化した。化合物（１）を４日間の入院投与の間に投与した（図３０Ａ）。センチネル投薬を各コホートに対して用い、１日目に、１名の参加者を無作為化して化合物（１）の投与を受けさせ、１名の参加者にプラセボの投与を受けさせた。残りの６名の参加者（化合物（１）、５名、プラセボ、１名）には、安全性エンドポイントおよび耐容性エンドポイントをモニタリングした後のほぼ２４時間後に投薬した。用量漸増コホートは、少なくとも７日間、間隔を設けた。用量が、安全性データに基づいて十分に耐容されなかった場合、後続のコホートの用量は修正されるべきであり、化合物（１）の用量は、９０ｍｇを超えることは許されなかった。参加者は、処置の終了後７（±２）日目に、経過観察のための１日間の訪問を受け、主要研究への参加は許可されなかった。
主要研究
主要研究は、４つの期からなった（図３０Ｂ）。スクリーニング期は、適格性認定期の開始から２１日以内に行われる１日間の訪問とした。適格性認定期は、参加者がアルプラゾラム（活性比較物）とプラセボとを区別することができること、およびアルプラゾラム２ｍｇ用量に耐えることができることを確実にするための、４日間の入院期間とした。参加者は、単回経口用量のアルプラゾラム２ｍｇおよびプラセボを２４時間、間隔を空けてクロスオーバー方式で投与を受け、２種の薬品を区別することができた場合に、処置期に進めた。処置期は、二重盲検、活性剤およびプラセボ対照の６方向クロスオーバー設計とし、参加者は６つの処置：プラセボ、アルプラゾラム（１．５および３ｍｇ）および化合物（１）（３０、６０および９０ｍｇ）のうち１つの単回経口用量に等しく無作為化した。化合物（１）の用量は、第１のパートである用量選択の結果に基づいており、処置は、７日間、空けた。経過観察期は、処置期の７（±２）日後に行われる１日間の訪問とした。
エンドポイント
最初のパートである用量選択に関すると、エンドポイントは、コロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、有害事象（ＡＥ）および深刻な有害事象（ＳＡＥ）の頻度および重篤度、ならびに臨床検査評価のベースラインからの変化、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）を含む安全性エンドポイントおよび耐容性エンドポイントと共に、観察者が評点した、覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント（ＭＯＡＡ／Ｓ）スコアを含んだ。
主要研究に関すると、一次薬力学（ＰＤ）エンドポイントは、双極視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）によって評価される、薬物嗜好性（現時点）の最大効果（Ｅｍａｘ）とした。薬物嗜好性は、「現時点における、この薬物に対する私の嗜好は」という質問を使用して評価し、この場合、値は、０（とても嫌い）から１００（とても好き）までの範囲とすることができ、スコア５０が中立であった。
重要な二次ＰＤエンドポイントは、全薬物嗜好性および薬物の再度服用ＶＡＳ Ｅｍａｘであり、どちらも０（それぞれ、とても嫌いまたは全く当てはまらない）から１００（それぞれ、とても好きまたはとても当てはまる）の範囲の同様の双極性尺度を使用して評価され、スコア５０が中立であった。
他の二次エンドポイントは、高揚効果、良い薬物効果、悪い薬物効果、覚醒／眠気、ＭＯＡＡ／Ｓ、任意の効果、薬物類似性および認知（反応時間および運動時間）のＥｍａｘおよび最小効果（Ｅｍｉｎ）を含んだ。薬物類似性は、プラセボの類似性、ベンゾジアゼピンの類似性およびオピオイドの類似性のメジアン値として測定され、「最近、服用した薬剤は［薬剤名］とどの程度似ていますか？」という質問を使用して評価した。ベンゾジアゼピン（すなわち、アチバン、ハルシオン、クロノピン、リブリウム、バリウムおよびザナックス）およびオピオイド（すなわち、アヘン、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、フェンタニル、ブプレノルフィン、メペリジンおよびトラマドール）との比較のために薬物の例を示した。値は、０（全く似ていない）から１００（非常に似ている）の範囲とした。
薬物動態エンドポイントは、観察された薬物の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、および用量投与後の０～２４時間の血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４）を含んだ。安全性エンドポイントおよび耐容性エンドポイントは、ＡＥおよびＳＡＥの頻度および重篤度、臨床検査評価、バイタルサイン、およびＥＣＧのベースラインからの変化、ならびにコロンビア自殺重篤度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）によって評価される自殺傾向を含んだ。
評価
ＭＯＡＡ／Ｓスコアは、用量投与前、および投薬後の複数の時間点（１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２および２４時間）において、０（痛みを伴う僧帽筋圧迫後に応答がない）から５（普通の口調で名前を呼ばれると容易に応答する；表１８）までの範囲の６ポイントの尺度を使用して評価した。心電図測定値およびＣ－ＳＳＲＳは、スクリーニング時、入院時、３日目、および／または早期中止時に評価し、ＡＥ／ＳＡＥは、研究への登録中に継続的に評価した。用量選択期の間、スクリーニング時、入院時、用量投与前、および投薬後の最大で２４時間までの複数の時間点において、バイタルサインを評価した（表１９）。
Figure 2024515829000072
 ＭＯＡＡ／Ｓ、覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント；ＮＡ、適用せず；ＶＡＳ、視覚的アナログスケール。
Figure 2024515829000073
 ＡＥ、有害事象；Ｃ－ＳＳＲＳ、コロンビア自殺重篤度評価尺度；ＥＣＧ、心電図；ＭＯＡＡ／Ｓ、覚醒／鎮静の観察者による修正アセスメント；ＰＫ、薬物動態；ＳＡＥ、深刻な有害事象；ＶＡＳ、視覚的アナログスケール。
主要研究の適格性認定および処置期の間、薬物嗜好性、良い薬物効果、悪い薬物効果およびなんらかの薬物効果は、投薬後、複数の時間（０．５、１、１．５、２、３、４、６、８および２３時間）において評価した。高揚効果および覚醒／眠気は、これらの同じ複数の時間点および投薬前に評価した。ＭＯＡＡ／Ｓを、投薬前および投薬後の複数の時間（０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２および２４時間）において評価した。全薬物嗜好性および薬物の再度服用は、適格性認定期中には投薬の８時間後および２３時間後に、そして処置期中には投薬の１２時間後および２４時間後に評価した。薬物類似性は、処置期の間に投薬して１２時間後に評価した。適格性認定期および処置期の両方について、ＥＣＧ測定、Ｃ－ＳＳＲＳおよびＡＥ／ＳＡＥは、用量選択期中と同じスケジュールで評価した。
処置期の間、ＰＫ測定は、投薬前、および投薬後の複数の時間点、すなわち０．５～２４時間に評価した。血漿解析のために収集した血液試料は、解析まで凍結状態を維持した（約－７０℃～－８０℃）。化合物（１）の血漿濃度の定量は、タンデム質量分光法を用いる検証済み液体クロマトグラフィーを使用して、生物分析研究所（ＰＲＡ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｅｎｅｘａ、Ｋａｎｓａｓ）によって行われた。アッセイの検証範囲は１．００～５００ｎｇ／ｍｌとした。
統計解析
用量選択の安全性集団は、１用量の化合物（１）の投与を受けたすべての参加者を含んだ。主要研究の適格性認定安全性集団は、≧１用量のアルプラゾラムの投与を受けたすべての参加者を含んだ。処置期の間、無作為化集団は、無作為化されたすべての参加者を含み、安全性集団は、≧１用量の化合物（１）またはアルプラゾラムの投与を受けたすべての参加者を含んだ。完了者集団は、すべての処置期間を完了し、一次エンドポイントの評価に十分なデータを有しており、かつ薬物嗜好性ＶＡＳスコアについて、各処置のＴｍａｘから２時間以内に≧１が観察された、無作為化集団におけるすべての参加者を含んだ。修正完了者集団は、完了者集団における参加者を含み、すべての処置に対して類似の奏効を示した参加者、および／または陽性者と比べプラセボに対して不適切な奏効を示した参加者を除外した。ＰＫ集団は、≧１用量の化合物（１）の投与を受け、かつ投薬後に≧１ＰＫ試料を有した、処置期におけるすべての参加者を含んだ。
無作為化した参加者はすべて、参加者処遇の概要に含まれた。処置期の場合、修正完了者集団を使用して、ＰＤデータを要約した。
主要研究の一次エンドポイント（薬物嗜好性）に関しては、本発明者らが検討した３つの主な仮説は、研究妥当性の検討（アルプラゾラム対プラセボ）、相対的乱用可能性（化合物（１）対アルプラゾラム）および絶対的な乱用可能性（化合物（１）対プラセボ）であった。薬物嗜好性は、固定効果として、処置、期間、順序および一次キャリーオーバー効果、ならびに変量効果として参加者を含む、線形混合効果モデルを用いて評価した。線形混合モデルは、誤差項の正規性を仮定し、Ｓｈａｐｉｒｏ Ｗｉｌｋ Ｗ検定を使用し、モデルからの残差の正規性を検討した。Ｓｈａｐｉｒｏ－Ｗｉｌｋ Ｗ検定からの確率値が、≧０．０５である場合、パラメータは正規分布しているとみなした。この基準を満たさないパラメータは、分布が非正規であるとみなされ、順序および期間ごとの要約統計量およびヒートマップを使用して、一次キャリーオーバー効果を視覚的に調査した。正規分布したパラメータに関すると、以下の通り、Ｆ検定を使用して、一次キャリーオーバー効果の有意性を調査した：ｐ値が＞０．２５である場合、一次キャリーオーバーを線形混合効果モデルから除き、縮小モデル（すなわち、処置、期間および順序の固定効果）を解析に合てはめた。ｐ値が、０．２５～０．０５の間（終点を含む）にある場合には、一次キャリーオーバーを含ませ、ｐ値が、＜０．０５の場合には、第１の期間解析を行った。
ＰＫ解析はすべて、ＰＫ解析対象集団に基づいた。記述統計は、試料サイズ、算術平均、標準偏差、算術変動係数（ＣＶ）、第１四分位、メジアン、ならびに第３四分位の最小値および最大値を含んだ。要約統計に関すると、定量限界未満のＰＫ濃度値をゼロとして処理した。ＰＫパラメータを計算するため、最初の定量可能な濃度の前または後に発生したゼロのＰＫ濃度値を、それぞれゼロまたは欠測として入力した。化合物（１）の血漿ＰＫパラメータを、ノンコンパートメント解析（Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン８．０またはそれ以降）を使用して各参加者について推定した。終末失速衡速度定数（λｚ）およびλｚから導いたＰＫパラメータの推定値は、ＰＫデータの検査、およびＲ２≧０．８に調節した終末期の３つの時間点の最小値に依存した。
（実施例８）
中枢神経系抑制剤の非依存的、快楽使用者における経口化合物（１）の乱用可能性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究の結果：
この実施例は、実施例７に記載した研究結果を含む。
本研究は、主に、化合物（１）のヒト乱用可能性を評価するために実施した。研究は、用量選択および主要研究からなる、２つのパートの研究として実施した。研究は、ＣＮＳ抑制剤の非依存性の健康な快楽使用者において、アルプラゾラムおよびプラセボと比べた、化合物（１）の単回経口用量の乱用可能性を比較した。二次目的は、化合物（１）の薬物動態（ＰＫ）特性、ならびに安全性および耐容性を評価することであった。
患者処遇およびベースライン人口統計
用量選択の間に、２４名の参加者が治験薬の投与を受け、２３名が、用量選択期を完了した。化合物（１）６０ｍｇの投与を受けた参加者の１名が、研究から離脱し、経過観察ができなかった（図３１Ａ～３１Ｂ）。化合物（１）の投与を受けた１８名の参加者は、平均年齢が３０歳であり、ほとんどが男性（９４％）、黒人（７２％）、および非ヒスパニック系民族（８９％）であり、全員が、鎮静薬およびカンナビノイドの以前の使用経験を有した（表２０）。
主要研究では、１６２名の無作為化した参加者すべてが、適格性認定期を完了した。これらのうち、６０名が処置期を完了し、７１名が、ＰＫ集団を構成した。処置期では、参加者は、平均年齢が３２歳であり、ほとんどが男性（８４％）、黒人（７６％）、非ヒスパニック系民族（９５％）であり、全員が、鎮静薬の以前の使用経験を有した（表２０）。
Figure 2024515829000074
Figure 2024515829000075
用量選択
研究の第１のパートである用量選択の間、参加者はすべて、投薬前のベースラインおよび投薬後１時間で、ＭＯＡＡ／Ｓスコアが５（普通の口調で呼ばれた名前に容易に応答する）を有した。投薬後２時間時に、ＭＯＡＡ／Ｓスコアは向上し、投薬後８時間まで５に戻ることはなかった。入手可能なデータを有するプラセボ群における参加者はすべて、すべての時間点において、スコア５を有した。鎮静は、化合物（１）の用量のすべての投与後に経時的に増加し、８０ｍｇ用量および９０ｍｇ用量の場合に、わずかにより大きな増加が観察された。投薬後、２～７時間時に、少なくとも１つの化合物（１）のコホートにおける１～４名の参加者が、軽度鎮静を報告した（最大鎮静スコア０のうちのＭＯＡＡ／Ｓスコア２～４）。２４時間のモニタリング中、＜２のスコアとなった群はなく、これは、鎮静奏効が不十分であるかまたは奏効しなかったことを示すと思われる。すべてのスコアが、投薬後、８時間までにベースラインスコア５に戻り、３日目までそのままであった。これらの結果および他の安全性データ（以下に議論）に基づいて、主要研究の処置期のために選択した用量は、３０、６０および９０ｍｇとした。
一次エンドポイント、薬物嗜好性
主要な研究の処置期の間、薬物嗜好性の一次エンドポイントにおいて、プラセボよりもアルプラゾラムの方が有意に高い値を有したことによって、研究妥当性が検証された（表２１）。化合物（１）は、化合物（１）３０ｍｇ対両アルプラゾラム用量（どちらもＰ＜０．００１）の場合、化合物（１）６０ｍｇ対アルプラゾラム（１．５ｍｇ、Ｐ＝０．０４９；３ｍｇ、Ｐ＝０．００２；表２１；図３２；図３３）と、アルプラゾラムよりも顕著に低い薬物嗜好性スコアを示した。化合物（１）９０ｍｇは、アルプラゾラムと有意差はなかった。同様に、絶対的な乱用可能性の評価により、すべての化合物（１）の用量が、プラセボよりも数字上、高い薬物嗜好性スコアを生じたことが実証された。
重要な二次エンドポイント
研究妥当性は、アルプラゾラムが全薬物嗜好性と薬物の再度服用の両方において、プラセボよりも有意に高い値を有したことによって実証された（表２０）。全薬物嗜好性に関すると、化合物（１）３０ｍｇ（Ｐ＜０．００１）および６０ｍｇ（Ｐ≦０．００５）は、両方のアルプラゾラム用量よりも有意に低いスコアを示したが、９０ｍｇでは示さなかった（表２１；図３４Ａ）。薬物の再度服用に関すると、化合物（１）３０ｍｇは、両方のアルプラゾラム用量よりも有意に低い（Ｐ＜０．００１）スコアを示し、化合物（１）６０ｍｇは、アルプラゾラム３ｍｇ用量よりも有意に低かった（Ｐ＝０．００３）（表２１；図３４Ｂ）。
Figure 2024515829000076
 フリードマン検定を使用して、Ｐ＜０．００１のアルファ値で総合的な処置効果を評価した。比較のため、処置間の対応のある差異が対称ではない場合；符号検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した；位置シフトのメジアン、メジアンの片側９５％または両側９０％ＣＩ、およびｐ値を提示する。処置間の対応のある差異が対称である場合；対応のあるｔ－検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した；平均値、平均値の片側９５％または両側９０％ＣＩ、およびｐ値を提示する。
＊Ｐ＜０．００１； †Ｐ＜０．０５； ‡Ｐ＜０．０１； §化合物（１）３０および６０ｍｇ（９０ｍｇは除外）は、アルプラゾラムとは有意に異なっていたので、絶対的な乱用可能性に関して、プラセボに対して化合物（１）を比較するためのｐ値は示されていない；ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大（ピーク）効果；ＳＥ＝標準誤差；ＬＳ＝最小二乗；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
二次エンドポイント
高揚効果および良い薬物効果に関すると、アルプラゾラムの両方の用量が、プラセボと比べて有意により高いスコアを示した（Ｐ＜０．００１；表２１）。高揚効果に関すると、化合物（１）３０および６０は、両方のアルプラゾラム用量と比べ、有意により低いスコアを示したが、９０ｍｇでは示さなかった。良い薬物効果に関すると、化合物（１）３０ｍｇは、両方のアルプラゾラム用量よりも有意に低いスコアを示した（両方ともＰ＜０．００１）。さらに、化合物（１）６０ｍｇ群は、アルプラゾラム３ｍｇ群よりも有意に低い良い薬物効果スコアを示し（Ｐ＜０．０５）、化合物（１）９０ｍｇは、アルプラゾラム用量のどちらとも有意差はなかった。
悪い薬物効果に関すると、アルプラゾラム３ｍｇは、プラセボと比べ、有意により高いスコアを示した（Ｐ＜０．００１；表２２）。化合物（１）３０ｍｇは、両方のアルプラゾラム用量よりも有意に低い悪い薬物効果スコアを示し（Ｐ＜０．０２）、６０ｍｇは、より高いアルプラゾラム用量である３ｍｇよりも有意に低いに過ぎなかった（Ｐ＜０．００１）。
Figure 2024515829000077
Figure 2024515829000078
 フリードマン検定を使用して、Ｐ＜０．００１のアルファ値で総合的な処置効果を評価した。
比較のため、処置間の対応のある差異が対称ではない場合；符号検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した；位置シフトのメジアン、メジアンの片側９５％または両側９０％ＣＩ、およびｐ値を提示する。処置間の対応のある差異が対称である場合；対応のあるｔ－検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した；平均値、平均値の片側９５％または両側９０％ＣＩ、およびｐ値を提示する。＊ Ｐ＜０．００１； †Ｐ＜０．０５； ‡ Ｐ＜０．０１； ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大（ピーク）効果；ＳＥ＝標準誤差；ＬＳ＝最小二乗；ＶＡＳ＝視覚的アナログスケール。
覚醒／眠気に関しては、プラセボの平均スコアは４８～５３の範囲であった（図３５）。投薬後、化合物（１）のスコアは、３０ｍｇの場合、投薬後、ほぼ６～７時間、ならびに６０ｍｇおよび９０ｍｇの用量の場合、投薬後ほぼ８～１０時間、中立値５０（眠気も覚醒もない）未満のままであった。ＭＯＡＡ／Ｓに関すると、アルプラゾラムと化合物（１）のどちらも、経時的に増加するスコアを示し、最高のスコアは、投薬後の２～４時間の間に観察された（データは図示せず）。
なんらかの薬物効果に関しては、プラセボのスコアは、研究全体を通じて＜１０（０＝薬物効果をなんら感じない）であった一方、アルプラゾラムおよび化合物（１）のスコアは、投薬後の４～５時間の間にピーク効果を伴った漸増を示した（図３６）。両方のアルプラゾラム用量は、プラセボと比較して有意により高いＶＡＳスコアを示した（どちらも、Ｐ＜０．００１）。さらに、化合物（１）３０ｍｇの場合のスコアは、どちらのアルプラゾラム用量の場合よりも有意に低かった（どちらもＰ＜０．００１）。化合物（１）６０ｍｇのスコアは、アルプラゾラム３ｍｇよりも有意に低く（Ｐ＝０．００２）、化合物（１）９０ｍｇのスコアは、アルプラゾラム用量のいずれとも有意差はなかった。
プラセボ類似性の薬物類似性測定値に関すると、プラセボは、最高のメジアンスコア８６．０を有し、すべてのアルプラゾラムおよび化合物（１）の投薬量は、メジアンスコアゼロを有した。ベンゾジアゼピン類似性の薬物類似性測定値に関すると、プラセボは、メジアンスコア０を有し、化合物（１）９０ｍｇ群およびアルプラゾラム１．５ｍｇ群は、それぞれの場合に、最高メジアンスコア９２．５を有した。オピオイド類似性の薬物類似性測定値に関すると、プラセボは、メジアンスコア０を有し、最高スコアは、アルプラゾラム３ｍｇ（４０．０）群および化合物（１）９０ｍｇ（３９．０）群の場合であった。
反応時間に関すると、すべてのアルプラゾラムおよび化合物（１）の用量は、プラセボと比べ、Ｅｍａｘスコアが有意に増加し（すべての比較について、Ｐ≦０．００３）、アルプラゾラム３ｍｇが、最高の増加を有した（表２３）。運動時間に関すると、アルプラゾラム１．５ｍｇおよび３ｍｇ、ならびに化合物（１）６０ｍｇおよび９０ｍｇは、プラセボと比べ、Ｅｍａｘスコアが有意に増加した（すべての比較について、Ｐ＜０．００１）。アルプラゾラム３ｍｇは、すべての化合物（１）用量に対してスコアの有意な増加を示した（すべてについてＰ＜０．００１）が、アルプラゾラム１．５ｍｇは、化合物（１）３０ｍｇに対してスコアの有意な増加を示したのみであった（Ｐ＜０．００１）。
Figure 2024515829000079
 フリードマン検定を使用して、両方のエンドポイントに関して、＜０．００１のｐ値で総合的な処置効果を評価した。比較のため、処置間の対応のある差異が対称ではない場合；符号検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した。特に示さない限り、位置シフトのメジアン、メジアンの片側９５％または両側９０％ＣＩ、およびｐ値を提示する。処置間の対応のある差異が対称である場合；対応のあるｔ－検定を使用して、２つの処置間の差異を評価した。平均値、片側９５％または両側９０％。ＣＩ＝信頼区間；Ｅｍａｘ＝最大（ピーク）効果。
薬物動態エンドポイント
より多い化合物（１）用量は、より大きなＣｍａｘ値と関係しており、幾何平均値は、５５．５～１２３．１ｎｇ／ｍｌの範囲であった（表２４；図３７）。さらに、より多い化合物（１）用量は、より大きなＡＵＣ０－２４と関係しており、値は、５１９．９～１３３４ｈ×ｎｇ／ｍｌの範囲であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２４の両方について、すべてのＣＶ値が、３０％未満であり、処置全体で一貫した。化合物（１）の３つの用量すべてに関して、Ｔｍａｘ値のメジアンは、５．１時間であり、Ｔ１／２値は、３回の投薬量で、９．９２～１０．９３時間の範囲であった。
Figure 2024515829000080
 ＊ Ｔ１／２に関しては、９０ｍｇ（ｎ＝６２）、６０ｍｇ（ｎ＝６０）および３０ｍｇ（ｎ＝６６）の用量コホートの参加者の数は、全ＰＫ集団の参加者よりも少なかった。ＡＵＣ０－２４＝用量投与後の時間０～２４時間の血漿中濃度対時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝薬物の観察された血漿中濃度の最大値；ＣＶ＝パーセント変動係数；Ｔ１／２＝薬物の終末消失半減期の推定値；Ｔｍａｘ＝薬物の観察される最大血漿中濃度までの時間。
安全性
用量選択中に、２１／２４（８７．５％）の参加者が、４６件のＴＥＡＥ事象を報告した。ＡＥによる死亡、ＳＡＥまたは中止はなかった（表２５）。ＴＥＡＥの大多数は、重篤度は軽度であり、参加者の７９．２％（１９／２４）が、合計で４４件の軽度のＴＥＡＥを報告した。中程度のＴＥＡＥが、２件：化合物（１）９０ｍｇの投与後に傾眠が一例、およびプラセボの投与後に歯痛が一例あった。平均臨床化学、血液学または尿検査の臨床的に重要な変化はなかった。
処置期中、プラセボ群における参加者の３６．２％（２５／６９）が、≧１のＴＥＡＥを有した。化合物（１）群では、≧１のＴＥＡＥを有する参加者の割合は、より高い用量の場合に向上した（表２６）。ＴＥＡＥを有する参加者の大多数（２１７／２５９）は、軽度であると報告した。重度のＴＥＡＥも死亡もなかった。４名の参加者が、ＴＥＡＥのために中止した：化合物（１）３０ｍｇ群における参加者の１名が、血圧上昇を有し、化合物（１）６０ｍｇの参加者の１名が、眼痛および眼の不快感（それぞれ、ＴＥＡＥ）を有し、化合物（１）９０ｍｇ群における参加者の１名が、錯乱状態を有し、化合物（１）９０ｍｇ群における参加者の１名が、歯科リテーナーに関係した顔面の腫れを有した。錯乱状態は、処置に関連している可能性があると判定された。他のすべては、処置に関連していないと判定された。平均臨床化学、血液学または尿検査の臨床的に重要な変化はなかった。
Figure 2024515829000081
Figure 2024515829000082
 パーセンテージは処置群あたりの参加者数に基づいて計算する。
＊最も一般的（＞１名の参加者で発生）な乱用の可能性に関連するＴＥＡＥ。軽度および中程度のＴＥＡＥに関しては、参加者が、分類内の１件超のＴＥＡＥを有する場合、それらのＴＥＡＥは、最高重篤度に従い１回だけ計数する。ＨＲ＝心拍数；ＴＥＡＥ＝治療下で発現した有害事象。
Figure 2024515829000083
 示されているデータは、群あたりのＴＥＡＥを有する参加者の数（％）であり、パーセンテージを、処置群あたりの参加者数に基づいて計算した。軽度および中程度のＴＥＡＥに関しては、参加者が、分類内の１件超のＴＥＡＥを有する場合、それらのＴＥＡＥは、最高重篤度に従い１回だけ計数する。ＴＥＡＥ＝治療下で発現した有害事象。
考察
この研究では、計画ＩＶ化合物であるアルプラゾラムに対する化合物（１）のヒト乱用可能性を評価した（Ｗｉｌｂｒａｈａｍ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０２０；６０：４９５－５０４）。全体として、化合物（１）の３０ｍｇおよび６０ｍｇの用量により、薬物嗜好性（一次エンドポイント）、全薬物嗜好性および薬物の再度服用（重要な二次エンドポイント）ならびに大部分の他の二次エンドポイントに関して、活性比較物であるアルプラゾラム１．５ｍｇおよび３ｍｇよりも乱用可能性が有意に低いことが主に実証された。この傾向の例外は、薬物の再度服用の場合、化合物（１）６０ｍｇが、より少ないアルプラゾラム用量である１．５ｍｇよりも有意に低いスコアを示さなかったことである。化合物（１）９０ｍｇは、アルプラゾラムと同様であるが、著しく低い乱用可能性を示した。化合物（１）に関するこれらの知見の研究妥当性の裏付けとして、アルプラゾラムの用量のどちらも（活性比較物）、プラセボに比べ、有意に高い薬物嗜好性スコア、ならびに全薬物嗜好性および薬物の再度服用スコアの重要な二次エンドポイントに関して有意に高いスコアを示した。さらに、化合物（１）の絶対乱用可能性の研究（薬物嗜好性で評価）により、プラセボよりも有意に高いスコアとなることが実証された。これらの知見は、研究の妥当性、化合物（１）３０および６０ｍｇはアルプラゾラムに対して相対的乱用可能性はより低いが、９０ｍｇではそうではないこと、ならびに化合物（１）では、プラセボと比べ絶対的な乱用可能性が低いことを実証した。
鎮静に関すると、ＰＤエンドポイントの覚醒／眠気によって測定される通り、化合物（１）とアルプラゾラムの両方が、明らかな用量に関連する奏効があることを実証し、投薬量が多いほど鎮静の持続時間も長かった。２４時間にわたる解析を通じて、化合物（１）とアルプラゾラムのどちらも、覚醒／眠気ＶＡＳスコアの低下を示し、ピーク効果は用量投与後、ほぼ３～４時間に起こり、どちらの薬物も、中立の眠気のない状態に戻る傾向を示した。全体として、これらの結果は、化合物（１）とアルプラゾラムのどちらも、最小限の負の効果および鎮静効果を示し、これらの効果は、用量に比例するように思われ、用量投与後のほぼ３～４時間にピークに達したことを示している。
この研究では、反応時間および運動時間の客観的尺度ならびに観察者が評点するＭＯＡＡ／Ｓにより、化合物（１）に関連する精神運動効果および奏効性を評価し、アルプラゾラムと比較した。反応時間および運動時間は、一般に、アルプラゾラムよりも化合物（１）の方が短く、化合物（１）の最低用量（３０ｍｇ）は、運動時間の測定値に関して、プラセボと有意差はなかった。さらに、用量選択期に関すると、ＭＯＡＡ／Ｓスコアにより評価した奏効性は、化合物（１）８０ｍｇおよび９０ｍｇの用量の場合、わずかに低かったが、主要研究にとって、化合物（１）の９０ｍｇの用量の使用を妨げるほど低くはなかった。主要研究の処置期では、化合物（１）およびアルプラゾラムのどちらも、経時的な奏効性の低下を示し、最大の効果は、投薬後のほぼ２～４時間に観察された。化合物（１）の用量は、投薬後のほぼ８～１２時間までに中立に戻り、アルプラゾラムの最高用量は、ほぼ２４時間かかった。全体として、化合物（１）は、アルプラゾラムに比べ、同等または改善された精神運動効果および奏効性を示した。
主要研究中、ＴＥＡＥの出現率は、概して、化合物（１）に比べ、アルプラゾラムの方が高かった。さらに、発生したＴＥＡＥは、概して軽度であり、中程度のＴＥＡＥは、２件のみ報告された。化合物（１）の場合、ＴＥＡＥの出現率は、用量に関連しているように思われた。化合物（１）３０ｍｇおよび６０ｍｇに関連するＴＥＡＥのパターンは類似したが、化合物（１）６０ｍｇの後にＴＥＡＥを報告した参加者の割合はより高かった。化合物（１）３０ｍｇおよび６０ｍｇの場合、最も一般的に報告された２件のＴＥＡＥには、傾眠とそれに続く倦怠感が含まれた。化合物（１）９０ｍｇおよびアルプラゾラム３ｍｇに関しては、中程度のＴＥＡＥを報告した参加者の割合が最も高く、これらに関して同等であった。化合物（１）９０ｍｇは、微細運動技能の機能不全および易怒性という乱用の可能性に関連するＴＥＡＥの発生が比較的低いことを実証した。全体として、化合物（１）は、用量比例し、アルプラゾラムと同等かまたはそれよりも有利となる、有利な安全性プロファイルを実証するように思われた。
以前の研究（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０）において認められた通り、化合物（１）の３つの用量はすべて、単回用量投与後に容易に吸収され、化合物（１）曝露の濃度（つまり、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－２４）は、投薬量が増加するにつれて上昇した。ほぼ５時間というＴｍａｘ（化合物（１）の３つの用量すべての場合）は、１０８名の健常な志願者の以前の研究によって報告された１時間という値よりも長かった（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０）。ほぼ５時間のこのＴｍａｘ値は、投薬と最大薬物嗜好性ＶＡＳ Ｅｍａｘ値の間に５時間の遅延間隔があることと密接に対応しており、血漿中レベルの増加と報告された主観的効果との間で一致することを示唆する。さらに、Ｔ１／２値（すべての化合物（１）の用量の場合で、１０～１１時間）は互いに同等であったが、Ｈｏｆｆｍａｎおよび共同研究者によって報告された Ｔ１／２値（１４～１９時間）よりも短かった（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０）。ＴｍａｘおよびＴ１／２におけるこれらの差異は、以前の研究は水溶液の化合物（１）製剤を使用したのに対し、本研究はカプセル剤ベースの製剤を使用したことが理由である可能性が高かった（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ． ２０２０；５９：１１１－１２０）。本研究の場合、曝露パラメータにおける対象間ばらつきは低く（ＣＶ値＜３０％）、これは、曝露における用量比例関係と共に、化合物（１）の重要なＰＫ／ＰＤ特色である。
本研究の強みは、用量選択パートおよび研究妥当性の評価を含む適格性認定期を含んでいることを含む。ＣＮＳ抑制剤の快楽使用者は、化合物（１）などのＣＮＳ作用化合物に合理的に耐容可能であることが予想されたので、化合物（１）が十分に多くかつ耐容可能となる用量（すなわち、最大９０ｍｇ）を確保した用量選択期を主要研究において評価した。さらに、参加者が活性比較物であるアルプラゾラムの主観的効果とプラセボとを区別することが可能となることを検証することによって、二重盲検適格性認定期が研究妥当性を確実にするので、この二重盲検適格性認定期は有益であった。
研究の限界には、単回用量設計および薬物効果の主観的測定値の使用が含まれる。実世界の状況では、ＣＮＳ作用薬の乱用は、通常、複数回の反復用量を含み得、したがって、化合物（１）の乱用可能性および安全性は、これらの条件下では異なることがある。しかし、単回用量設計の強みは、安全性の向上、実験管理が可能であり、ヒト乱用研究（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （ＣＤＥＲ）． Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｂｕｓｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ： ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｊａｎｕａｒｙ， ２０１７）に関する関連ＦＤＡガイドラインに一致することである。自己報告された測定値を使用すると、潜在的にエラーおよびバイアスが生じる恐れがある。これに対抗する試みは、二重盲検研究設計の使用、ならびにＭＯＡＡ／Ｓおよび反応および運動時間などの観察者が評点した客観的な測定値を組み込むことであった。
健常な快楽的ＣＮＳ抑制剤使用者のこの研究は、化合物（１）３０ｍｇおよび６０ｍｇの単回経口用量が、活性比較物であるアルプラゾラムの両方の用量（１．５ｍｇおよび３ｍｇ）と比べて好ましいヒト乱用可能性があることを実証したことを実証した。同様に、化合物（１）９０ｍｇは、スケジュールＩＶのベンゾジアゼピンアルプラゾラムと同様の主観的効果を生じた。最後に、化合物（１）は、以前の研究（Ｈｏｆｆｍａｎ）と一致する安全性プロファイルを示した。化合物（１）は、概して、十分に耐容され、化合物（１）の群によって報告されたＴＥＡＥの大部分は軽度であり、重度のＴＥＡＥも死亡も報告されなかったことによって有望な安全性および耐容性プロファイルが実証された。
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の記載がない限り、または特に文脈から明白ではない限り、１つまたは１つより多いことを意味することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーの間の「または」を含む特許請求の範囲または記載は、反対の記載がない限り、または特に文脈から明白ではない限り、群のメンバーの１つ、１つより多くまたはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在する、これらに用いられる、またはその他の様式でこれらに関連する場合に満たされているとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在する、それらに用いられる、またはその他の様式でそれらに関連している実施形態を含む。本発明は、群のメンバーの１つより多くまたはすべてが、所与の生成物またはプロセスに存在する、それらに用いられる、またはその他の様式でそれらに関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、すべての変形形態、組合せおよび並べ換え形態を包含し、この場合、列挙されている請求項のうちの１つまたは複数からの１つまたは複数の限定、要素、条項および記述用語が、別の請求項に導かれる。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は改変されて、同じ基本請求項に従属する、任意の他の請求項において見出される１つまたは複数の限定を含み得る。要素が一覧表示として、例えばマーカッシュ群の形式で提示されている場合、要素の各部分群も開示されており、任意の要素が群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の態様が、特定の要素および／または特色を含むと称される場合、本発明または本発明の態様のある特定の実施形態は、このような要素および／もしくは特色からなる、またはこれらから本質的になることを理解すべきである。簡単にする目的で、それらの実施形態は、本明細書において正確な言葉で具体的に説明されていない。用語「含むこと」および「含有すること」は、オープンであることを意図しており、さらなる要素またはステップを含むことを許容することにやはり留意されたい。範囲が示されている場合、端点が含まれる。さらに、特に示さない限り、または文脈および当業者の理解から明白ではない限り、範囲として表されている値は、その文脈が特に明確に指示しない限り、本発明の様々な実施形態において明記されている範囲内で、その範囲の下限値の単位の１０分の１までの具体的な任意の値または部分範囲を前提とすることができる。
本出願は、様々な交付された特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照しており、これらのすべてが、参照により本明細書に組み込まれている。組み込まれている参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術内に収まる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか１つまたは複数から明示的に除外されてもよい。このような実施形態は、当業者に公知であるとみなされているので、それらの実施形態は、除外が本明細書において明示的に説明されていない場合でさえも除外されてもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、何らか理由のために、いずれの請求項からも除外され得る。
他の実施形態
当業者であれば、慣用的な実験のみを使用して、本明細書に記載されている特定の実施形態に対する多くの均等物を理解するか、または解明することができる。本明細書に記載されている本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲において説明されている通りである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲において定義されている、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更および改変を行うことができることを認識していよう。

Claims (93)

  1. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000084
     を投与するステップを含む方法。
  2. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000085
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  3. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 化合物（１）が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  6. 化合物（１）が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  7. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項２に記載の方法。
  8. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項２に記載の方法。
  9. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項２に記載の方法。
  10. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間［端点を含む］、２θが１１．６～１２．０度の間［端点を含む］、２θが１３．２～１３．６度の間［端点を含む］、２θが１４．２～１４．６度の間［端点を含む］、２θが１４．６～１５．０度の間［端点を含む］、２θが１６．８～１７．２度の間［端点を含む］、２θが２０．５～２０．９度の間［端点を含む］、２θが２１．３～２１．７度の間［端点を含む］、２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］、および２θが２２．４～２２．８度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項１に記載の方法。
  15. 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間［端点を含む］、２θが１０．６～１１．０度の間［端点を含む］、２θが１３．０～１３．４度の間［端点を含む］、２θが１４．７～１５．１度の間［端点を含む］、２θが１５．８～１６．２度の間［端点を含む］、２θが１８．１～１８．５度の間［端点を含む］、２θが１８．７～１９．１度の間［端点を含む］、２θが２０．９～２１．３度の間［端点を含む］、２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］、および２θが２３．３～２３．７度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項１に記載の方法。
  16. 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間［端点を含む］、２θが１４．６～１５．０度の間［端点を含む］、２θが１６．８～１７．２度の間［端点を含む］、２θが２０．５～２０．９度の間［端点を含む］、および２θが２１．３～２１．７度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項１に記載の方法。
  17. 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間［端点を含む］、２θが１０．６～１１．０度の間［端点を含む］、２θが１３．０～１３．４度の間［端点を含む］、２θが１８．７～１９．１度の間［端点を含む］、および２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項１に記載の方法。
  18. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記初期処置の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記初期処置および再投与の各々が、約１４日間すなわち約２週間、行われる、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象が処置を受けたことがない、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  24. 不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 不安の上昇を伴うＭＤＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す、請求項２７に記載の方法。
  30. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000086
     を投与するステップを含む方法。
  31. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、治療有効量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000087
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  32. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、投与される、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 化合物（１）が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
  34. 化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
  35. 化合物（１）が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
  36. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項３１に記載の方法。
  37. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項３１に記載の方法。
  38. 化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇまたは約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項３１に記載の方法。
  39. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される、請求項３０～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項３９に記載の方法。
  41. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される、請求項３０～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される、請求項３０～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間［端点を含む］、２θが１１．６～１２．０度の間［端点を含む］、２θが１３．２～１３．６度の間［端点を含む］、２θが１４．２～１４．６度の間［端点を含む］、２θが１４．６～１５．０度の間［端点を含む］、２θが１６．８～１７．２度の間［端点を含む］、２θが２０．５～２０．９度の間［端点を含む］、２θが２１．３～２１．７度の間［端点を含む］、２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］、および２θが２２．４～２２．８度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項３０に記載の方法。
  44. 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間［端点を含む］、２θが１０．６～１１．０度の間［端点を含む］、２θが１３．０～１３．４度の間［端点を含む］、２θが１４．７～１５．１度の間［端点を含む］、２θが１５．８～１６．２度の間［端点を含む］、２θが１８．１～１８．５度の間［端点を含む］、２θが１８．７～１９．１度の間［端点を含む］、２θが２０．９～２１．３度の間［端点を含む］、２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］、および２θが２３．３～２３．７度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項３０に記載の方法。
  45. 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間［端点を含む］、２θが１４．６～１５．０度の間［端点を含む］、２θが１６．８～１７．２度の間［端点を含む］、２θが２０．５～２０．９度の間［端点を含む］、および２θが２１．３～２１．７度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項３０に記載の方法。
  46. 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間［端点を含む］、２θが１０．６～１１．０度の間［端点を含む］、２θが１３．０～１３．４度の間［端点を含む］、２θが１８．７～１９．１度の間［端点を含む］、および２θが２１．４～２１．８度の間［端点を含む］のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性形態にある、請求項３０に記載の方法。
  47. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される、請求項３０～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記初期処置の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記初期処置および再投与の各々が、約１４日間すなわち約２週間、行われる、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. 第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項３０～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記対象が処置を受けたことがない、請求項３０～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、請求項３０～５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. 不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項３０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項３０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. 不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２６またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項３０～５２のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す、請求項３０～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000088
     を投与するステップを含む方法。
  58. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000089
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  59. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000090
     を投与するステップを含む方法。
  60. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000091
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  61. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000092
     を投与するステップを含む方法。
  62. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000093
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  63. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000094
     を投与するステップを含む方法。
  64. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000095
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  65. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000096
     を投与するステップを含み、
    前記対象が処置を受けたことがない、方法。
  66. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000097
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
    前記対象が処置を受けたことがない、方法。
  67. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000098
     を投与するステップを含み、
    前記対象が処置を受けたことがない、方法。
  68. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000099
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
    前記対象が処置を受けたことがない、方法。
  69. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000100
     を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  70. 不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000101
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  71. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000102
     を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  72. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000103
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  73. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
    Figure 2024515829000104
     を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の投与前の少なくとも３０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  74. 不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置することを必要とする対象における、不安の上昇を伴う産後うつ病（ＰＰＤ）を処置する方法であって、約１４日間すなわち約２週間、１日１回、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量の化合物（１）：
    Figure 2024515829000105
     の薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、
    前記対象が、化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、方法。
  75. 化合物（１）が、約５０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項５７～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 化合物（１）が、約４０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項５７～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. 化合物（１）が、約３０ｍｇの用量で投与されるか、または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与される、請求項５７～７４のいずれか一項に記載の方法。
  78. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口、非経口、皮内、鞘内、筋肉内、皮下、膣内、バッカル錠として、舌下、直腸内、局所的、吸入剤として、鼻腔内または経皮に投与される、請求項５７～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項７７に記載の方法。
  80. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、食物と共に投与される、請求項５７～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、夜に、１日１回、投与される、請求項５７～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記対象が処置を受けたことがない、請求項５７～６４のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前の少なくとも３０日間または少なくとも６０日間、安定用量の追加の抗うつ剤を服用している、請求項５７～６４のいずれか一項に記載の方法。
  84. 第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項５７～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩が、初期処置期間の完了後に、うつ症状の再発に応じて、前記対象に再投与される、請求項５７～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記初期処置期間の最後の投薬と前記再投与の最初の投薬との間に、少なくとも６週間の間隔を空ける、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記再投与が、約１４日間すなわち約２週間、行われる、請求項８５に記載の方法。
  88. 不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、不安症に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）の総スコアが１７もしくはそれより高いことによって、またはうつ病に関するハミルトン評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）不安症／身体化下位尺度スコアが７もしくはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項５７～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ａ総スコアが１７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項５７～８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. 不安の上昇を伴うＭＤＤまたは不安の上昇を伴うＰＰＤが、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与前に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２４またはそれより高いこと、およびＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアが７またはそれより高いことによって特徴付けられる、請求項５７～８７のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記対象が、ＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ａ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ不安症／身体化下位尺度スコアまたはそれらの組合せの、ベースラインからの低下を示す、請求項５７～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの少なくとも１４ポイントの低下を示す、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記対象が、化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容される塩の投与後１５日目に、ＨＡＭ－Ａ総スコアの少なくとも１２ポイントの低下を示す、請求項９１に記載の方法。
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