CN114502166A - 用卡博特韦和利匹韦林治疗hiv的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在有需要的人中治疗HIV的方法,该方法包括向该人施用治疗有效量的卡博特韦或其药学上可接受的盐和利匹韦林或其药学上可接受的盐的组合。
Description
发明领域
本发明涉及通过体内施用卡博特韦(Cabotegravir)或其药学上可接受的盐与利匹韦林(rilpivirine)或其药学上可接受的盐组合来治疗人类HIV的方法。
背景技术
对初次接受抗逆转录病毒治疗(ART)的成人中HIV-1感染进行一线治疗的当代护理标准是≥3种抗逆转录病毒药物的治疗方案,其中包括两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和一种来自增强型蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类别的其他药物。然而,人们担心需要使用具有不同安全性和耐受性的药物进行终身治疗。因此,能够诱导和/或维持病毒学抑制,同时减少终生累积药物暴露和潜在的长期毒性的2药物方案(2DR)将代表HIV-1感染者的替代治疗选择。
早期评估(2000-2014年)2DR的试验产生了不确定的结果,部分原因可能是样本量小、治疗持续时间短以及可用治疗的局限性。AIDS临床试验组研究(The AIDS ClinicalTrials Group Study)A5142小组发现,在ART-初次治疗参与者中通过96周的治疗,包含依非韦伦加利托那韦增强的洛匹那韦(n=250)的2DR的病毒学功效与依非韦伦加2NRTI(n=250)的病毒学功效相似。然而,这种2DR与耐药性的发生率增加有关。同样,PROGRESS研究表明,与利托那韦增强的洛匹那韦加富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨(n=105)的3药物方案(3DR)相比,利托那韦增强的洛匹那韦加雷特格韦(n=101)的2DR在ART初次治疗的参与者中通过96周发挥相似的抗病毒作用,但这项研究主要招募了病毒载量<100,000拷贝/mL和CD4+细胞计数≥200细胞/mm的参与者。GARDEL研究表明,在48周治疗后,与利托那韦增强的洛匹那韦加2NRTI(n=202)相比,开放标签利托那韦增强的洛匹那韦加拉米夫定(n=214)的病毒学疗效非劣效。然而,这些2DR包括利托那韦增强的PI,它们与多种代谢综合征和心血管相关疾病有关,并且可能会在减少药物暴露和累积毒性方面使任何预期的益处无效。这些研究说明了2DR作为ART选项的潜力以及选择具有适当和互补病毒学和临床特性的药物的重要性。
卡博特韦(GSK1265744)是整合酶链转移抑制剂(INSTI)度鲁特韦(dolutegravir)的类似物,其对广泛的HIV-1毒株表现出亚纳摩尔效力和抗病毒活性。每天一次口服卡博特韦表现出可接受的安全性和耐受性概况、长半衰期(40h)和很少的药物-药物相互作用。利匹韦林(TMC278)是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),被批准为25mg每日一次的口服药物,用于HIV-1治疗。
在LATTE-2试验中,患者首先接受20周的口服卡博特韦和阿巴卡韦(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)方案。诱导期后,被抑制的患者以2:2:1的比例随机接受每4周或每8周一次的长效可注射卡博特韦和利匹韦林,或继续3药物口服方案。长效方案的患者延长至160周,口服方案的患者可以选择在第96周时每4周或每8周转换至所述方案。在第160周时,每8周和4周接受一次注射方案分别有115名参与者中的104名(90%)和115名参与者中的95名(83%)仍然处于病毒抑制。
发明内容
本发明包括在有需要的人中治疗HIV的方法,该方法包括施用治疗有效量的以下组合:卡博特韦或其药学上可接受的盐,和利匹韦林或其药学上可接受的盐。或者,实施方案的一个方面包括卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。或者,实施方案的一个方面包括卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐用于治疗HIV感染。
根据第一主要实施方案,组合,特别是卡博特韦,一种人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)和利匹韦林,一种HIV-1非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)(统称为“组合”),指示为用于治疗成人HIV-1感染的完整方案,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案。根据一个实施方案,提供了卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案。根据一个实施方案,提供了卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性并且之前没有经历使用NNRTI和INSTI类药物的病毒学失败的人中的抗逆转录病毒方案。根据一个实施方案,提供了卡博特韦或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案,其中卡博特韦或其盐与利匹韦林或其盐组合使用。根据一个实施方案,提供了卡博特韦或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性并且之前没有经历使用NNRTI和INSTI类药物的病毒学失败的人中的抗逆转录病毒方案,其中卡博特韦或其盐与利匹韦林或其盐组合使用。根据一个实施方案,提供了利匹韦林或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案,其中利匹韦林或其盐与卡博特韦或其盐组合使用。根据一个实施方案,提供了利匹韦林或其盐,其作为完整方案用于治疗成人HIV-1感染,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性并且之前没有经历使用NNRTI和INSTI类药物的病毒学失败的人中的抗逆转录病毒方案,其中利匹韦林或其盐与卡博特韦或其盐组合使用。
根据第二主要实施方案,提供了治疗HIV-1的方法,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并用定期施用的口服疗法代替一种或多种停止的肌内注射。或者,根据该实施方案的一个方面,提供了卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其用于疗法,特别是HIV感染的治疗,其中所述疗法,特别是HIV感染的治疗,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期施用所述卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并用定期施用的口服疗法代替一种或多种停止的肌内注射。
根据第三主要实施方案,提供了治疗HIV的方法,在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,包括定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并且通过首先施用已停止的卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的负荷剂量,然后继续肌内注射的定期施用来重新建立卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的一种或两种的肌内施用。或者,根据该实施方案的一个方面,提供了卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其用于疗法,特别是HIV感染的治疗,其中所述疗法,特别是HIV感染的治疗,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期施用其肌内注射,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并通过首先施用已停止的卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的负荷剂量,然后继续肌内注射的定期施用来重新建立卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的一种或两种的肌内施用。
具体实施方式
第一主要实施方案
根据第一主要实施方案,组合,特别是卡博特韦,一种人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)和利匹韦林,一种HIV-1非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)(统称为“组合”),指示为用于治疗成人HIV-1感染的完整方案,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案。在一个实施方案中,该组合由卡博特韦长效制剂和利匹韦林长效制剂组成。在一个实施方案中,该组合由卡博特韦长效肌内注射和利匹韦林长效肌内注射组成。
该组合被指示为治疗成人人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的完整方案,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性的人中的抗逆转录病毒方案。在一个实施方案中,该组合被指示为治疗成人人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的完整方案,以替代目前在处于病毒学抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/mL)和对卡博特韦或利匹韦林没有已知或怀疑耐药性并且之前没有经历使用NNRTI和INSTI类药物的病毒学失败的人中的抗逆转录病毒方案。
根据主要实施方案的一个方面,口服导入(lead-in)给药以评估组合的耐受性,其中在开始该组合前约1个月(至少28天)使用口服导入(一片卡博特韦的30-mg片剂和一片利匹韦林的25-mg片剂,每天一次,例如一片包含31.62mg卡博特韦钠的片剂和一片包含27.5mg盐酸利匹韦林的片剂)以评估卡博特韦和利匹韦林的耐受性。
根据主要实施方案的另一方面,该组合通过肌内注射施用。具体来说,
开始注射(3-mL给药试剂盒)
在口服导入的最后一天开始注射。成人组合的推荐初始注射剂量是单次3-mL(600mg)肌内注射卡博特韦和单次3-mL(900mg)肌内注射利匹韦林。卡博特韦和利匹韦林应在同一次就诊期间在不同的臀部注射部位施用。
持续注射(2-mL给药试剂盒)
开始注射后,成人组合的推荐持续注射剂量为每月单次2-mL(400mg)肌内注射卡博特韦和单次2-mL(600mg)肌内注射利匹韦林。卡博特韦和利匹韦林应在同一次就诊期间在不同的臀部注射部位施用。患者可在每月2-mL注射给药计划日期之前或之后最多7天给予该组合。
表1.成人推荐给药计划
根据主要实施方案的另一方面,强烈建议遵守每月注射给药计划。错过计划注射就诊的患者应进行临床重新评估,以确保恢复治疗仍然合适。有关错过注射后的剂量建议,请参阅表2。
表2.错过注射或口服疗法后的注射给药建议
根据主要实施方案的另一方面,必须由医疗保健专业人员进行注射。完整剂量需要2次注射:一次注射卡博特韦和一次注射利匹韦林。该组合的注射剂仅供肌肉内使用。考虑患者的体重指数(BMI),以确保针头长度足以到达臀肌。在同一次就诊期间,在不同的臀部注射部位施用每次注射。推荐侧臀部位。
根据主要实施方案的另一方面,卡博特韦和利匹韦林是用于肌内注射的悬浮液,不需要进一步稀释或重构。卡博特韦和利匹韦林注射液的施用顺序并不重要。在准备注射之前,从冰箱中取出组合并等待至少15分钟,让药物达到室温。剧烈摇动每瓶组合,使悬浮液在注射前看起来均匀。小气泡是被预期且可以接受的。只要溶液和容器允许,在施用前应目视检查肠胃外药物产品是否有颗粒物质和变色。卡博特韦小瓶的玻璃呈棕色,这可能会限制目视检查。如果任一药物出现颗粒物质或变色,请丢弃该组合。
根据一个方面,口服导入由卡博特韦钠提供,特别是30mg碱当量。根据一个方面,口服导入由盐酸利匹韦林提供,特别是25mg碱当量。根据一个方面,卡博特韦注射液,特别是肌内注射,由卡博特韦碱提供。在一个方面,利匹韦林注射液,特别是肌内注射,由利匹韦林碱提供。
根据主要实施方案的另一方面,该组合包含作为白色至浅粉色、自由流动的缓释注射悬浮液的卡博特韦200mg/mL和作为白色至灰白色缓释注射悬浮液的利匹韦林300mg/mL,共同包装如下:
2-mL给药试剂盒
400mg卡博特韦的单剂量小瓶
600mg利匹韦林的单剂量小瓶
3-mL给药试剂盒
600mg卡博特韦的单剂量小瓶
900mg利匹韦林的单剂量小瓶
在一个实施方案中,上述卡博特韦和利匹韦林的小瓶不是共同包装的,而是分开包装的。
根据主要实施方案的另一个方面,该组合在以下患者中是禁忌的:
以前对卡博特韦或利匹韦林有超敏反应。
接受以下共同施用药物,由于尿苷二磷酸(UDP)-葡糖醛酸转移酶(UGT)1A1和/或细胞色素P450(CYP)3A酶的诱导,可能会出现卡博特韦和/或利匹韦林血浆浓度显著降低,这可能导致损失病毒学反应:
ο抗惊厥药:卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英
ο抗分枝杆菌药:利福布丁、利福平、利福喷丁
ο糖皮质激素(全身性):地塞米松(超过单剂量治疗)
ο草药产品:圣约翰草(贯叶连翘,Hypericum perforatum)
根据主要实施方案的另一方面,在使用该组合物治疗之前和期间采取预防措施。在口服含利匹韦林方案的上市后经验中报告了严重的皮肤和超敏反应,包括嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应病例。虽然一些皮肤反应伴有全身症状,如发烧,但其他皮肤反应与器官功能障碍有关,包括肝血清生化指标升高。在口服利匹韦林的3期临床试验期间,报告了3%的受试者中至少2级严重程度的治疗相关皮疹;然而,没有4级皮疹被报告。
根据主要实施方案的另一方面,该组合仅通过肌内注射施用。具体而言,肌内注射是在不跟随口服导入的情况下进行的。在一个实施方案中,进展到没有口服导入的肌内注射显示出与在肌内注射之前包括口服导入的治疗相似的功效。在20周的诱导期,通过随机分配和施用(1:1),每日口服度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50c/mL)的初次接受ART的参与者继续每日口服度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定或转换为LA。随机接受每月组合疗法的参与者在接受每月注射组合之前每天接受一次组合的口服组合导入,持续≥4周。在第100周(W)维持阶段完成后,度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定组参与者转换为组合疗法(扩展转换群体,Extension Switch population),直接(直接注射[DTI]组)或具有4周口服导入。在第124周对扩展转换群体评估的终点包括病毒载量(HIV-1 RNA≥50c/mL和<50c/mL)、确认的病毒学失败(CVF;两次连续HIV-1 RNA≥200c/mL)、安全性和耐受性方面。在第124周时,转换为不含口服导入的组合疗法与包括口服导入的治疗效果相似。治疗组之间的安全性和耐受性相当。这表明该组合(任选口服导入)对于患有HIV-1的受病毒学抑制的患者是良好耐受且有效的维持疗法。
根据主要实施方案的另一方面,该组合用于治疗丙型肝炎。在一个实施方案中,该组合用于治疗丙型肝炎HIV合并感染。开放标签的国际3期研究,评估了在HIV-1 RNA<50c/mL的成年参与者中转换为每月肌内注射CAB(CAB LA)+RPV(RPV LA)的组合制剂与继续口服护理标准ART。在组合组中,参与者最初接受口服CAB 30mg+RPV 25mg,每天一次,持续4周,以评估安全性和耐受性,然后开始每月注射疗法。分析了患有慢性HCV感染但没有肝硬化,不需要HCV治疗的参与者的血浆HIV-1 RNA>50c/mL和<50c/mL(快照算法)的比例、CD4+细胞计数相对于基线的变化、一般和肝安全性和PK参数。该组合在同时感染HIV和HCV的参与者中显示出与口服标准护理疗法相似的疗效和安全性。
已报告超敏反应与其他整合酶抑制剂相关。这些反应的特点是皮疹、全身表现,有时还有器官功能障碍,包括肝损伤。虽然在与卡博特韦相关的2期和3期临床试验中未观察到此类反应,但如果怀疑出现超敏反应,请保持警惕并停止组合。
如果出现严重皮肤或超敏反应的体征或症状(包括但不限于严重皮疹或皮疹伴有发烧、全身不适、疲劳、肌肉或关节疼痛、水疱、黏膜涉及[口腔水疱或病变]、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿),立即停止组合。应监测临床状态,包括肝转氨酶,并开始适当的治疗。在施用组合之前施用口服导入给药,以帮助识别可能有超敏反应风险的患者。
在有限数量的接受卡博特韦的患有或没有已知的预先存在的肝病患者中报告了肝毒性。在接受含利匹韦林片剂方案的患者中报告了肝脏不良事件。治疗前有潜在乙型或丙型肝炎病毒感染或转氨酶显著升高的患者转氨酶升高恶化或发展的风险可能增加。在没有预先存在的肝病或其他可识别的危险因素的接受了含利匹韦林方案的成年患者中报告了几例肝毒性病例。建议监测肝化学,如果怀疑有肝毒性,应停止组合疗法。
利匹韦林报告了抑郁障碍(包括抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图和自杀意念或企图)。及时评估有严重抑郁症状的患者,以评估症状是否与组合有关,并确定继续疗法的风险是否大于益处。
组合和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在的显著药物相互作用,其中一些可能导致组合的治疗效果丧失和病毒耐药性的可能发展。
每天一次,推荐剂量为25mg的利匹韦林,与对QTc的临床相关影响无关。利匹韦林注射后的利匹韦林血浆浓度与治疗期间不延长QTc间期的那些相当。在健康受试者中,每天一次75mg和每天一次300mg口服利匹韦林显示延长心电图的QTc间期。与已知有尖端扭转型室性心动过速(Torsade de Pointes)风险的药物联合使用时,应谨慎使用组合。
有关预防或管理这些可能和已知的重要药物相互作用的步骤,请参见表5,包括给药建议。在组合疗法之前和期间考虑药物相互作用的可能性;在组合疗法期间审查伴随的药物。
残留浓度的卡博特韦和利匹韦林可能会长时间(长达12个月或更长时间)留在患者的体循环中。停止组合时,考虑卡博特韦和利匹韦林的长效特性。
为了最小化产生病毒耐药性的风险,必须在组合的最终注射剂量后不迟于1个月采用替代的、完全抑制的抗逆转录病毒治疗方案。如果怀疑病毒学失败,尽快开出替代方案。
根据主要实施方案的另一方面,由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较,并且可能不反映实际观察到的发生率。
该组合的安全性评估基于对2项国际、多中心、开放标签关键试验,FLAIR和ATLAS中1,182名处于病毒学抑制的HIV-1感染受试者的48周汇总数据的分析。在评估该组合的整体安全性时,已经考虑了来自卡博特韦和利匹韦林项目早期临床试验的其他安全性信息。
根据组合缓释注射悬浮液(中位暴露时间:54周)的暴露和在组合中作为口服导入疗法施用的卡博特韦片剂和利匹韦林片剂(中位暴露时间:5.3周)的数据报告了不良反应。不良反应包括可归因于作为组合方案施用的卡博特韦和利匹韦林的口服和注射制剂的那些。
来自FLAIR和ATLAS的汇总分析中的≥2%的成年受试者中报告的最常见不良反应(无论严重程度如何)见表3。用卡博特韦加利匹韦林治疗的受试者中没有发生5级不良反应。表4中包括了选定的实验室异常。
导致停药并在1名以上受试者中发生的非注射部位相关不良事件为甲型肝炎、急性乙型肝炎、头痛和腹泻,发生率≤1%。
表3.在FLAIR和ATLAS试验(第48周汇总分析)中至少2%的处于病毒学抑制的HIV-1感染受试者报告的不良反应a(1至4级)
a由研究者评估的定义为“治疗相关”的不良反应。
b有关注射部位反应的更多信息,请参见下文。
c发热:包括发热、感觉热、寒战、流感样疾病、体温升高。
d疲劳:包括疲劳、不适、虚弱。
e肌肉骨骼疼痛:包括肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适、背痛、肌痛、四肢疼痛。
f睡眠障碍:包括失眠、睡眠质量差、嗜睡。
以下不良反应(2至4级)在≤1%的接受卡博特韦加利匹韦林的受试者中发生:胃肠道障碍:腹痛(包括上腹痛)、腹泻、胀气、恶心、呕吐;一般障碍和施用部位病症:虚弱,疲劳,不适;肝胆障碍:肝毒性。在关键的3期试验中未观察到肝毒性病例。在1期和2期试验中发现了使用卡博特韦的病例,调查:体重增加。在第48周,接受卡博特韦加利匹韦林的FLAIR和ATLAS受试者的中位体重增加为1.5kg;目前抗逆转录病毒方案组的体重增加中位数为1.0kg(汇总分析)。在单独的FLAIR和ATLAS试验中,接受卡博特韦加利匹韦林的受试者的中位体重增加分别为1.3kg和1.8kg,而接受目前抗逆转录病毒方案的受试者的体重增加中位数分别为1.5kg和0.3kg,肌肉骨骼和结缔组织障碍:肌痛;神经系统障碍:头晕、头痛;精神障碍:焦虑、抑郁、失眠;皮肤和皮下组织障碍:皮疹(包括红斑皮疹、全身皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹、麻疹样皮疹、丘疹皮疹、瘙痒性皮疹)。接受卡博特韦加利匹韦林的受试者发生以下1级不良反应:神经系统障碍嗜睡(≤1%),精神障碍:异常做梦(1%)。
局部ISR(注射部位反应)是与组合的肌内施用相关的最常见的不良事件。在14,682次注射后,报告了3,663次ISR。报告ISR的受试者百分比随着时间的推移而下降(第4周,70%和第48周,16%)。由于ISR,FLAIR和ATLAS中共有1%的受试者停止了用组合治疗。在第48周的FLAIR和ATLAS分析中,84%的受试者在分析期间的某个时间点至少有1次局部ISR,主要包括局部疼痛/不适(79%);基于所有等级,无论相关性如何。在分析期间,超过1%的受试者报告的ISR的其他表现包括结节(14%)、硬结(12%)、肿胀(8%)、红斑(4%)、瘙痒(4%)、瘀伤(3%)、发热(warmth)(2%)和血肿(2%)。注射部位的脓肿和蜂窝组织炎分别在<1%的受试者中报告。ISR的严重程度一般为轻度(1级,75%)或中度(2级,36%)。百分之四(4%)的受试者经历过重度的(3级)ISR,没有受试者经历过4级的ISR。ISR事件的中位持续时间为3天。报告ISR的受试者百分比随着时间的推移而下降(第4周,70%和第48周,16%)。
表4列出了与基线相比等级恶化并代表最严重级别毒性的选定的实验室异常。
表4.FLAIR和ATLAS试验中的选定的实验室异常(3至4级;第48周汇总分析)
ULN=正常上限。
转氨酶的变化:在1期和2期试验中,一些受试者的转氨酶升高归因于与口服卡博特韦暴露相关的疑似肝毒性。在关键的3期试验期间,在接受卡博特韦加利匹韦林的受试者中观察到升高的转氨酶(AST/ALT);然而,这些升高的主要原因是急性病毒性肝炎(甲型、乙型或丙型肝炎)的发生。
总胆红素的变化:用卡博特韦加利匹韦林观察到总胆红素(无临床黄疸)的小幅、非进行性增加。这些变化不被认为具有临床相关性,因为它们可能反映了卡博特韦和未结合胆红素之间对共同清除途径(UGT1A1)的竞争。
肌酸磷酸激酶(CPK)的变化:卡博特韦加利匹韦林也报告了主要与运动相关的无症状CPK升高。
在接受口服含利匹韦林方案的患者的上市后经历中发现了以下不良反应。由于这些反应是由人数不确定的人群自愿报告的,因此并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与药物暴露的因果关系:严重的皮肤和超敏反应,包括DRESS。
根据主要实施方案的另一方面,应监测或避免组合与其他药物的共同施用。
由于该组合是完整的方案,因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同施用来治疗HIV-1感染。停止组合后,对其他抗逆转录病毒药物的使用没有限制。
卡博特韦主要由UGT1A1代谢,部分由UGT1A9贡献。作为UGT1A1或1A9的强诱导剂的药物预计会降低卡博特韦血浆浓度,并可能导致病毒学反应丧失;因此,禁止与这些药物共同施用。使用基于生理的药代动力学(PBPK)模型进行的模拟表明,在卡博特韦与抑制这些酶的药物共同施用期间,预计没有临床上显著的相互作用。
卡博特韦在体外是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-gp)的底物;然而,由于其高渗透性,当与BCRP或P-gp抑制剂共同施用时,预计不会改变卡博特韦的吸收。
利匹韦林主要由CYP3A代谢,诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除率。组合和诱导CYP3A的药物的共同施用可能导致利匹韦林血浆浓度降低和病毒学反应丧失,并可能导致对利匹韦林或非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类的耐药性。组合与抑制CYP3A的药物共同施用可能导致利匹韦林血浆浓度升高。
延长QT的药物:每天一次,推荐剂量为25mg的口服利匹韦林与对QTc的临床相关影响无关。利匹韦林注射后的血浆利匹韦林浓度与利匹韦林疗法期间的浓度相当。在健康受试者中,75-mg和300-mg每日一次口服剂量的利匹韦林已显示延长心电图的QTc间期。与已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合使用时,应谨慎使用组合。
表5提供了关于卡博特韦和利匹韦林的潜在药物相互作用的信息。这些建议基于个别组分的口服施用后的药物相互作用试验或由于预期的相互作用幅度和潜在的疗效损失而预测的相互作用。
表5.确定的和其他潜在的显著药物相互作用
根据药物相互作用研究结果,以下药物可与卡博特韦共同施用,无需调整剂量:依曲韦林(etravirine)、咪达唑仑(midazolam),含有左炔诺孕酮和炔雌醇的口服避孕药和利匹韦林。
根据药物相互作用研究结果,以下药物可与利匹韦林共同施用:对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、卡博特韦、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、度鲁特韦、炔雌醇、炔诺酮、雷特格韦(raltegravir)、利托那韦增强的阿扎那韦、利托那韦增强的地瑞那韦、西地那非、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxilfumarate)。利匹韦林对地高辛或二甲双胍的药代动力学没有临床意义的影响。当利匹韦林与马拉韦罗(maraviroc)、利巴韦林或核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定和齐多夫定共同施用时,预计没有临床相关的药物-药物相互作用。
根据主要实施方案的另一方面,组合施用于特定患者群体时应加以小心。
有妊娠暴露登记处,用于监测妊娠期间暴露于该组合的妇女的妊娠结果。关于在妊娠期间使用该组合的人类数据不足以充分评估与药物相关的出生缺陷和流产风险。卡博特韦在妊娠妇女中的使用尚未评估;然而,在向APR(抗逆转录病毒妊娠登记)报告的200多次前三个月(first trimester)暴露中评估了妊娠期间利匹韦林的使用。来自APR的现有数据显示,与亚特兰大都会先天性缺陷计划(MACDP)的美国参考人群中2.7%的重大出生缺陷的背景率相比,在妊娠的前三个月暴露于利匹韦林的总体重大出生缺陷风险没有增加。
流产率在APR中被少报了。指定人群的重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中,临床认可的妊娠流产的估计背景率为15%至20%。APR使用MACDP作为美国普通人群出生缺陷的参考人群。MACDP评估来自有限地理区域的妇女和婴儿,不包括妊娠不到20周的分娩结果。
在停止组合的注射后长达12个月或更长时间在体循环中检测到卡博特韦和利匹韦林;因此,应考虑妊娠期间胎儿接触的可能性。
在动物生殖研究中,在大鼠中(>30倍于最大推荐人剂量[MRHD](30mg/天口服卡博特韦或400-mg肌内注射剂量)的暴露量)或在兔中(0.66倍MRHD(30mg/天口服卡博特韦)的暴露量或约1倍400-mg肌内注射剂量的暴露量)未观察到口服卡博特韦不良发展结果的证据。同样,对于口服利匹韦林,在暴露量≥12倍(大鼠)和≥57倍(兔子)MRHD(25mg每天一次的口服利匹韦林和600mg利匹韦林肌内注射剂量)暴露量时,没有不良后果。
在妊娠期间观察到口服利匹韦林的暴露量较低。如果患者在妊娠期间仍使用该组合,则应密切监测病毒载量。
人类数据:利匹韦林:根据对APR的前瞻性报告,即妊娠期间524例口服利匹韦林暴露导致婴儿安全出生,对于利匹韦林的出生缺陷的总体风险与MACDP的美国参考人群中2.7%的背景出生缺陷率之间没有差异。在孕早期和孕中期/孕晚期分别暴露于含利匹韦林的方案后,婴儿安全出生中出生缺陷的发生率分别为0.9%(95%CI:0.2%至2.5%)和1.24%(95%CI:0.1%至4.1%)。在一项临床试验中,与产后相比,妊娠期间的总口服利匹韦林暴露量通常较低。
动物数据:卡博特韦:在大鼠的产前和产后发育研究中,在器官形成期间以及分娩和哺乳期间以0.5、5或1,000mg/kg/天口服施用卡博特韦。在1,000mg/kg/天(>30倍于MRHD(30mg/天口服给药或400-mg肌肉注射剂量)的全身暴露量),卡博特韦延迟分娩开始,在一些大鼠中,这种延迟与死产数量和新生儿在出生后立即死亡率增加有关。在剂量高达1,000mg/kg/天的情况下,存活后代的生长和发育没有改变。当卡博特韦治疗的母鼠所生的幼鼠在出生时被交叉饲养并由对照母亲喂养时,观察到类似的新生儿死亡率发生率;从出生起就被卡博特韦治疗的母亲喂养的对照幼崽的新生儿存活率没有影响。较低剂量的5mg/kg/天的卡博特韦(暴露[AUC]>10倍于MRHD(30mg/天口服施用或400-mg肌内注射剂量))与大鼠延迟分娩或新生儿死亡率无关。当在器官形成过程中向妊娠大鼠和兔子口服施用卡博特韦(剂量分别为1,000或2,000mg/kg/天)时,剖宫产分娩对胎儿的存活没有影响。在高达2,000mg/kg/天(暴露量[AUC]0.66倍于MRHD(30mg/天口服施用)或约1倍于400-mg肌内注射剂量)的兔胎儿中未观察到对胚胎-胎儿发育的不良反应;在大鼠中,在存在母体毒性(体重增加减少,食物消耗短暂减少)的情况下,在1,000mg/kg/天(>30倍于MRHD(30mg/天口服给药或400-mg肌肉注射剂量)的全身暴露量)观察到胎儿生长(体重减少)的改变;然而,在任何剂量下都没有与试验品相关的胎儿畸形或变异。对妊娠大鼠的研究表明,卡博特韦穿过胎盘并可在胎儿组织中检测到。
利匹韦林:在器官形成期间(分别在妊娠第6至17天和第6至19天),将利匹韦林口服施用于怀孕大鼠(40、120或400mg/kg/天)和兔子(5、10或20mg/kg/天)。在胚胎-胎儿毒性研究中未观察到显著的毒理学效应,该研究在大鼠和兔中用利匹韦林进行,暴露量≥12(大鼠)和≥57(兔子)倍于HIV-1感染患者中的人类MRHD暴露量(25mg每天一次或600mg肌内注射剂量的利匹韦林)。在一项使用利匹韦林的产前和产后发育研究中,大鼠在哺乳期被施用高达400mg/kg/天,在后代中未发现与药物直接相关的显著不良反应。
疾病控制和预防中心建议美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿,以避免产后传播HIV-1感染的风险。尚不清楚该组合的成分是否存在于人母乳中、是否影响母乳生产或对母乳喂养的婴儿有影响。当施用于哺乳大鼠时,乳汁中存在卡博特韦和利匹韦林。卡博特韦和利匹韦林在最后一次注射后可以在人乳中存在12个月或更长时间。
因为有可能(1)HIV-1传播(在HIV阴性婴儿中),(2)产生病毒耐药性(在HIV阳性婴儿中),以及(3)与成人相似的母乳喂养婴儿的不良反应,指导母亲在接受该组合时不要进行母乳喂养。
动物数据:卡博特韦:在动物中,尚未进行研究来评估卡博特韦直接到乳汁中的分泌;然而,卡博特韦存在于通过哺乳期大鼠(剂量高达1,000mg/kg/天)乳汁暴露的幼鼠血浆中,幼鼠的平均血浆浓度约为妊娠第20天的雌性大鼠血浆浓度的70%。
利匹韦林:在动物中,尚未进行任何研究来评估利匹韦林直接到乳汁中的分泌;然而,利匹韦林存在于通过哺乳期大鼠(剂量高达400mg/kg/天)的乳汁暴露的幼鼠血浆中。
该组合成分的安全性和有效性尚未在儿科患者中确定。
该组合的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的受试者,以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言,在反映肝、肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高的老年患者中,应谨慎施用该组合。
尚未在肾损伤患者中研究该组合。根据口服卡博特韦的研究和口服利匹韦林的群体药代动力学分析,对于轻度或中度肾损伤(肌酐清除率≥30mL/min)且未进行透析的患者,无需调整组合的剂量。然而,在有重度肾损伤(肌酐清除率<30mL/min)或终末期肾病的患者中,应谨慎使用组合,并建议加强对不良反应的监测。
尚未在肝损伤的患者中研究该组合。根据口服卡博特韦和口服利匹韦林的单独研究,对于轻度或中度肝损伤(Child-Pugh评分A或B)的患者,无需调整组合的剂量。重度肝损伤(Child-Pugh评分C)对卡博特韦或利匹韦林药代动力学的影响尚不清楚。
根据主要实施方案的另一方面,提供了对组合的一种或两种组分的过量使用的治疗。卡博特韦或利匹韦林过量尚无已知的具体治疗方法。如果发生过量,应监测患者并根据需要进行标准支持治疗,包括监测生命体征和ECG(QT间期)以及观察患者的临床状态。由于卡博特韦和利匹韦林都与血浆蛋白高度结合,因此两者都不太可能通过透析显著去除。在评估治疗需求和恢复时,考虑在注射后延长暴露于卡博特韦和利匹韦林(组合的成分)。
根据主要实施方案的另一方面,该组合包含卡博特韦缓释注射悬浮液,一种HIVINSTI,其共同包装(co-packaged)有利匹韦林缓释注射悬浮液,一种HIV NNRTI,特别是该组合包含卡博特韦缓释注射悬浮液,一种HIV INSTI,其共同包装(co-packed)有利匹韦林缓释可注射悬浮液,一种HIV NNRTI。在一个实施方案中,该组合包含卡博特韦缓释注射悬浮液,一种HIV INSTI,其与利匹韦林缓释注射悬浮液,一种HIV NNRTI分开包装。
卡博特韦:卡博特韦的化学名称为(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧亚基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。经验式为C19H17F2N3O5,分子量为405.35g/mol。它具有以下结构式:
卡博特韦缓释注射悬浮液是一种用于肌内注射的白色至浅粉色自由流动悬浮液。每个无菌单剂量小瓶包含以下:
2-mL小瓶
卡博特韦400mg和以下非活性成分:甘露醇(70mg)、聚山梨醇酯20(40mg)、聚乙二醇(PEG)3350(40mg)和注射用水。
3-mL小瓶
卡博特韦600mg和以下非活性成分:甘露醇(105mg)、聚山梨醇酯20(60mg)、聚乙二醇(PEG)3350(60mg)和注射用水。
卡博特韦片剂含有作为卡博特韦钠的卡博特韦。卡博特韦钠是一种白色至几乎白色的固体,微溶于水。用于口服施用的每片卡博特韦速释薄膜包衣片含有30mg卡博特韦(相当于31.62mg卡博特韦钠)和非活性成分:羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉乙醇酸钠。片剂薄膜包衣含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇和二氧化钛。
利匹韦林:利匹韦林的化学名称是4-[[4-[[4-[(E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。其分子式为C22H18N6,分子量为366.42。利匹韦林具有以下结构式:
利匹韦林缓释注射悬浮液是一种用于肌内注射的白色至灰白色悬浮液。每个无菌单剂量小瓶包含以下:
2-mL小瓶
利匹韦林600mg和以下非活性成分:泊洛沙姆338(100mg)、柠檬酸一水合物(2mg);葡萄糖一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠以调节pH并确保等渗性,和注射用水。
3-mL小瓶
利匹韦林900mg和以下非活性成分:泊洛沙姆338(150mg)、柠檬酸一水合物(3mg);葡萄糖一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠以调节pH并确保等渗性,和注射用水。
小瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。
根据主要实施方案的另一方面,该组合表现出一定的临床药理学。
尚未研究组合对QT间期的影响。
卡博特韦:在一项随机、安慰剂对照、3期交叉试验中,42名健康受试者被随机分为6个随机序列,并接受3次口服剂量的安慰剂,每12小时卡博特韦150mg(Cmax约为30-mg每日一次剂量次的3倍)和单剂量莫西沙星400mg(活性对照)。在基线和安慰剂调整后,基于Fridericia校正方法(QTcF)的卡博特韦的最大时间匹配平均QTc变化为2.62毫秒(单侧95%置信区间上限:5.26毫秒)。卡博特韦在施用后24小时内没有延长QTc间期。
利匹韦林:在在60名健康成人中进行的一项随机、安慰剂和活性(每天一次莫西沙星400mg)对照的交叉试验中(在稳定状态24小时测量13次)评估了利匹韦林在推荐的口服剂量(25mg,每天一次)对QTcF间期的影响。基线校正后,QTcF间期相对于安慰剂的最大平均时间匹配(95%置信界限上限)差异为2.0(5.0)毫秒(即低于临床关注的阈值)。当在健康成人中研究75-mg和300-mg每天一次口服剂量的利匹韦林(分别为推荐口服剂量的3倍和12倍),基线校正后QTcF间隔相对于安慰剂的最大平均时间匹配(95%置信界限上限)差异分别为10.7(15.3)和23.3(28.4)毫秒。利匹韦林75mg每天一次和300mg每天一次的稳态施用导致平均稳态Cmax分别比推荐的600mg每月剂量的利匹韦林缓释注射悬浮液观察到的平均稳态Cmax高约4.4倍和11.6倍。
组合的成分的药代动力学特性提供于表6中。多剂量药代动力学参数提供于表7。
表6.组合的成分的药代动力学特性
a质量平衡研究中的给药:[14C]卡博特韦的单剂量口服施用;[14C]利匹韦林单剂量口服施用。
表7.每月肌内注射组合成分后的多剂量药代动力学参数
a药代动力学参数值基于来自FLAIR和ATLAS中招募的受试者的单独的卡博特韦和利匹韦林群体药代动力学模型的个体事后估计。
脑脊液(CSF):卡博特韦存在于CSF中。在接受卡博特韦缓释注射悬浮液和利匹韦林缓释注射悬浮液的HIV-1感染受试者中,在每月或每2个月给予稳态卡博特韦和利匹韦林缓释注射悬浮液后1周,卡博特韦CSF/血浆浓度比中位数(n=16)为0.304至0.344(范围:0.218至0.449)并高于相应的血浆中未结合的卡博特韦浓度中位数。利匹韦林存在于CSF中。在相同的16名受试者中,利匹韦林CSF/血浆的比中位数为1.07至1.32%(范围:无法量化至1.69%)。与CSF中的治疗性卡博特韦和利匹韦林浓度一致,CSF HIV-1 RNA浓度(n=16)在100%受试者中为<50拷贝/mL并在15/16(94%)受试者中<2拷贝/mL。在同一时间点,血浆HIV-1 RNA浓度(n=18)在100%的受试者中为<50拷贝/mL,在12/18(66.7%)的受试者中为<2拷贝/mL。
根据主要实施方案的另一方面,药代动力学因特定患者群体而异。
儿科患者:尚未在儿科患者中研究该组合成分的药代动力学。
老年患者:群体药代动力学分析表明年龄对卡博特韦或利匹韦林的药代动力学没有临床相关影响。65岁及以上受试者的药代动力学数据有限。
肾损伤患者:在重度肾损伤受试者(CrCL<30mL/min且未进行透析)和匹配的健康受试者之间观察到口服卡博特韦没有临床上重要的药代动力学差异。轻度至重度肾损伤患者(非透析患者)无需调整剂量。卡博特韦尚未在需要透析的患者中进行研究。
群体药代动力学分析表明轻度肾损伤对口服利匹韦林的暴露没有临床相关影响。在中度或重度肾损伤、终末期肾病或需要透析的患者中,利匹韦林的药代动力学信息有限或没有。
肝损伤患者:在中度肝损伤受试者和匹配的健康受试者之间未观察到口服卡博特韦有临床上重要的药代动力学差异。轻度至中度肝损伤(Child-Pugh评分A或B)的患者无需调整剂量。尚未研究重度肝损伤(Child-Pugh评分C)对卡博特韦药代动力学的影响。
与匹配的对照相比,轻度肝损伤(Child-Pugh评分A)受试者(n=8)的利匹韦林暴露量高47%,中度肝损伤(Child-Pugh评分B)受试者(n=8)的利匹韦林暴露量高5%。尚未研究重度肝损伤(Child-Pugh评分C)对利匹韦林药代动力学的影响。
HBV/HCV合并感染患者:尚未在乙型肝炎合并感染患者中研究卡博特韦加利匹韦林。丙型肝炎合并感染患者接受卡博特韦和利匹韦林的经验有限。
性别和种族:群体药代动力学分析显示,性别和种族对卡博特韦或利匹韦林的药代动力学没有临床相关影响。
药物代谢酶的多态性:在对健康和HIV-1感染受试者试验的荟萃分析中,具有UGT1A1基因型的HIV感染受试者导致卡博特韦代谢差,与通过UGT1A1与正常代谢相关的基因型的受试者相比,卡博特韦长效注射后的平均稳态卡博特韦AUC、Cmax和Ctau增长1.2倍。具有UGT1A1多态性的受试者无需调整剂量。
体重指数(BMI):群体药代动力学分析显示,BMI对卡博特韦和利匹韦林的暴露没有临床相关影响;因此,无需根据BMI调整剂量。考虑患者的BMI以确保针头长度足以到达臀肌。
根据主要实施方案的另一方面,药物相互作用研究是以用作为单独成分的口服卡博特韦或口服利匹韦林以及可能共同施用或通常用作药代动力学相互作用的探针的其他药物进行的。
卡博特韦不是以下酶和转运蛋白的临床相关抑制剂:CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4;UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B4、2B7、2B15和2B17;P-gp;BCRP;胆盐输出泵(BSEP);有机阳离子转运蛋白(OCT)1、OCT2;有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1B1、OATP1B3;多药及毒素外排转运蛋白(MATE)1、MATE 2-K;多药耐药蛋白(MRP)2或MRP4。
在体外,卡博特韦抑制肾有机阴离子转运蛋白(OAT)1(IC50=0.81μM)和OAT3(IC50=0.41μM)。然而,基于PBPK模型,预计在临床相关浓度不会与OAT底物发生相互作用。
在体外,卡博特韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。根据这些数据和药物相互作用试验的结果,预计卡博特韦不会影响作为这些酶底物的药物的药代动力学。
利匹韦林主要由CYP3A代谢。利匹韦林注射液不太可能对CYP酶代谢的药物的暴露产生临床相关影响。
根据它们的体外和临床药物相互作用概况,预计卡博特韦和利匹韦林不会改变其他抗逆转录病毒药物,包括蛋白酶抑制剂、NRTI、NNRTI、整合酶抑制剂、进入抑制剂和ibalizumab的浓度。
卡博特韦主要由UGT1A1代谢,部分由UGT1A9贡献。作为UGT1A1或1A9的强诱导剂的药物预计会降低卡博特韦血浆浓度,导致缺乏疗效;因此,与这些药物共同施用是禁忌的。
在体外,卡博特韦不是OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物。卡博特韦在体外是P-gp和BCRP的底物;然而,由于其高渗透性,预计与P-gp或BCRP抑制剂的共同施用不会改变卡博特韦的吸收。
表8和表10总结了卡博特韦或利匹韦林对共同施用药物暴露的影响,表9和表11分别总结了共同施用药物对卡博特韦或利匹韦林暴露的影响。尚未对注射用卡博特韦或利匹韦林缓释悬浮液进行药物相互作用研究。提供的药物相互作用数据来自口服卡博特韦或口服利匹韦林的研究。表5中提供了由于与卡博特韦和利匹韦林的既定和其他潜在显著药物相互作用而产生的给药建议。
表8.卡博特韦对共同施用药物药代动力学的影响
CI=置信区间;n=有数据的受试者的最大数;NA=不可用。
表9.共同施用的药物对卡博特韦药代动力学的影响
CI=置信区间;n=有数据的受试者的最大数;NA=不可用。
表10.利匹韦林对共同施用药物的药代动力学的影响
CI=置信区间;n=有数据的受试者的最大数;NA=不可用。
a该相互作用研究已使用高于利匹韦林推荐剂量(25mg每天一次)的剂量进行,以评估对共同施用药物的最大影响。
bn=用于AUC(0-∞)的(有数据的受试者的最大数)=15。
cAUC(0-last)。
表11.共同施用药物对利匹韦林药代动力学的影响
a该相互作用研究已使用高于利匹韦林推荐剂量(25mg每天一次)的剂量进行,以评估对共同施用药物的最大影响。
b基于历史对照的比较。
卡博特韦通过与整合酶活性位点结合并阻断对HIV复制周期至关重要的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合的链转移步骤来抑制HIV整合酶。在使用纯化的重组HIV-1整合酶的链转移测定中,卡博特韦的平均50%抑制浓度(IC50)值为3.0nM。
利匹韦林是HIV-1的二芳基嘧啶NNRTI,通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶(RT)来抑制HIV-1复制。利匹韦林不抑制人类细胞DNA聚合酶α、β和γ。
卡博特韦对实验室HIV-1株(B亚型,n=4)表现出抗病毒活性,在外周血单核细胞(PBMC)和293细胞中的平均50%有效浓度(EC50)值为0.22nM至1.7nM。卡博特韦在PBMC中对一组24个HIV-1临床分离株(M组亚型A、B、C、D、E、F和G各3个,O组3个)显示出抗病毒活性,中位EC50值为0.19nM(范围:0.02nM至1.06nM)。针对B亚型临床分离株的中位EC50值为0.05nM(范围:0.02至0.50nM,n=3)。针对临床HIV-2分离株,中位EC50值为0.12nM(范围:0.10nM至0.14nM,n=4)。
利匹韦林在急性感染的T细胞系中表现出对实验室野生型HIV-1株的活性,对HIV-1IIIB的中值EC50值为0.73nM(0.27ng/mL)。利匹韦林对广泛组的HIV-1M组(亚型A、B、C、D、F、G和H)初级分离株表现出抗病毒活性,EC50值范围为0.07nM至1.01nM(0.03至0.37ng/mL)并且对O组初级分离株的活性较低,EC50值范围为2.88至8.45nM(1.06至3.10ng/mL)。
在细胞培养中,卡博特韦与NNRTI利匹韦林或NRTI恩曲他滨(FTC)、拉米夫定(3TC)或富马酸替诺福韦酯(TDF)组合使用时没有拮抗作用。
与以下共同施用时,利匹韦林的抗病毒活性没有拮抗作用:NNRTI依非韦伦、依曲韦林或奈韦拉平;NRTI阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定;蛋白酶抑制剂安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦或替拉那韦;融合抑制剂恩夫韦地;CCR5共受体拮抗剂马拉韦罗或INSTI雷特格韦。
细胞培养:在卡博特韦存在的情况下,在MT-2细胞中通过HIV-1株IIIB传代选择了卡博特韦耐药性病毒。整合酶中出现并降低对卡博特韦敏感性的氨基酸取代包括Q146L(倍数变化:1.3至4.6)、S153Y(倍数变化:2.8至8.4)、S153Y(倍数变化:6.3至6.4)和I162M(倍数变化:2.8)。整合酶(IN)取代T124A也单独出现(倍数变化:1.1至7.4于卡博特韦敏感性中),与S153Y(倍数变化:3.6至6.6于卡博特韦敏感性中)或I162M(2.8倍变化于卡博特韦敏感性中)组合出现。含有整合酶取代Q148H、Q148K或Q148R的病毒的细胞培养传代被选择用于额外取代(C56S、V72I、L74M、V75A、T122N、E138K、G140S、G149A和M154I),取代的病毒对卡博特韦的敏感性降低2.0-到410倍的变化。E138K+Q148K和V72I+E138K+Q148K的组合分别赋予了53至260倍和410倍变化的最大降低。
从不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药性HIV-1开始,在细胞培养中选择利匹韦林耐药性菌株。出现并降低对利匹韦林的表型敏感性的经常观察到的氨基酸取代包括L100I;K101E;V106I和A;V108I;E138K和G、Q、R;V179F和I;Y181C和I;V189I;G190E;H221Y;F227C;和M230I和L。
临床试验:在汇总的3期FLAIR和ATLAS试验中,卡博特韦加利匹韦林有7例(7/591,1.2%)确认的病毒学失败(2次连续HIV-1 RNA>200拷贝/mL)和目前的抗逆转录病毒疗法有7例确认的病毒学失败(CAR)(7/591,1.2%)。在卡博特韦加利匹韦林组的7例病毒学失败中,6例具有基线后耐药数据。所有6例在逆转录酶中都有与治疗中利匹韦林耐药性相关的取代K101E、E138A或E138K,其中5例对利匹韦林的表型敏感性降低(范围:2.4至7.1倍)。.
此外,在基线后耐药数据的6例卡博特韦加利匹韦林病毒学失败中,有4例(67%)具有与治疗中INSTI耐药性相关的取代以及对卡博特韦的表型敏感性降低(Q148R[n=2;对卡博特韦的敏感性降低5倍和9倍],G140R[n=1;对卡博特韦的敏感性降低7倍]或N155H[n=1;对卡博特韦的敏感性降低3倍)。
相比之下,在具有基线后耐药性数据的CAR组7例病毒学失败中,有2例(29%)具有治疗中耐药性取代和对其抗逆转录病毒药物的表型耐药;两者都有治疗中NRTI取代,M184V或I,这在它们的治疗方案中赋予了对恩曲他滨或拉米夫定的耐药性,其中1例还具有治疗中的NNRTI耐药性取代G190S,在它们的治疗方案中赋予了对依非韦伦的耐药性。
在2期临床试验LATTE-2中,卡博特韦加利匹韦林的病毒学失败也显示出现了基因型和表型卡博特韦和利匹韦林耐药性(出现与INSTI耐药性相关的取代Q148R,和NNRTI耐药性相关的取代K103N、E138G和K238T)。
在2期临床试验LATTE中,口服卡博特韦加利匹韦林的病毒学失败也显示出现了基因型和表型卡博特韦和NNRTI耐药性(出现与INSTI耐药性相关的取代Q148R、E138K+Q148R、E138K+G140A+Q148R和G140S+Q148R,以及与利匹韦林耐药性相关的取代E138Q、K101K/E+E138E/A、K101K/E+E138E/K、K101E+M230L和K101E。
在FLAIR和ATLAS中的7例卡博特韦加利匹韦林病毒学失败中有5例具有HIV-1A1亚型,并且在基线和失败时间点检测到整合酶L74I取代(IN L74I)。在基线时病毒不具有INL74I的A1亚型感染的受试者没有经历病毒学失败(表12中显示的FLAIR结果)。此外,不存在可检测到的在基线时通过IN L74I的存在赋予的对卡博特韦的表型耐药。
其他2例病毒学失败具有AG亚型,并且没有IN L74I取代。具有A1和AG亚型的病毒学失败中有6例来自俄罗斯,其中A、Al和AG亚型的流行率很高。A、Al和AG亚型在美国并不常见。
IN L74I取代在其他亚型(例如在美国常见的B亚型)中的存在与病毒学失败无关(表12)。与所有病毒学失败均为A1或AG亚型的3期试验相比,在2期临床试验中,卡博特韦加利匹韦林病毒学失败的亚型包括Al、A、B和C。
表12.FLAIR试验中的病毒学失败率:基线分析(亚型A1和B,以及IN L74I的存在)
a卡博特韦组有4例病毒学失败。卡博特韦组中的一例病毒学失败具有AG亚型。
bCAR组有3例病毒学失败。卡博特韦组中的两例病毒学失败具有B亚型。
卡博特韦:在INSTI中观察到交叉耐药性。卡博特韦对具有以下整合酶氨基酸取代的重组HIV-1毒株NL432病毒的敏感性降低(>5倍变化):G118R、Q148K、Q148R、T66K+L74M、E92Q+N155H、E138A+Q148R、E138K+Q148K/R、G140C+Q148R、G140S+Q148H/K/R和Q148R+N155H(范围:5.1至81倍)。取代E138K+Q148K和Q148R+N155H分别使敏感性最大降低了81倍和61倍。
卡博特韦对含有NNRTI取代K103N或Y188L,或NRTI取代M184V、D67N/K70R/T215Y或V75I/F77L/F116Y/Q151M的病毒具有活性。
利匹韦林:在NNRTI中观察到交叉耐药性。单个NNRTI取代K101P、Y181I和Y181V分别赋予利匹韦林52、15和12倍的变化。K103N取代本身并未显示对利匹韦林的敏感性降低。2或3个NNRTI耐药性相关取代的组合分别在38%和66%的取代中产生对利匹韦林的3.7至554倍的变化。考虑到所有可用的细胞培养和临床数据,当在基线时存在,以下任何氨基酸取代可能降低利匹韦林的抗病毒活性:K101E和P;E138A、G、K、R和Q;V179L;Y181C、I和V;Y188L;H221Y;F227C;M230I和L,以及L100I/K103N的组合。
根据主要实施方案的另一方面,审查了致癌、诱变、生育力损害。
卡博特韦在小鼠和大鼠的长期研究中没有致癌性。
利匹韦林对大鼠没有致癌性。在小鼠中,利匹韦林对雄性和雌性的肝细胞肿瘤均呈阳性。在小鼠中观察到的肝细胞发现可能是啮齿动物特异性的。在小鼠中的最低测试剂量,利匹韦林的全身暴露量(基于AUC)高于在HIV-1感染患者中的人类MRHD(25mg每天一次或600mg IM注射剂量的利匹韦林缓释注射悬浮液)的暴露量的17倍。
卡博特韦在细菌逆突变测定、小鼠淋巴瘤测定或体内啮齿动物微核测定中没有基因毒性。
利匹韦林在细菌逆突变测定、小鼠淋巴瘤测定或体内啮齿动物微核测定中没有基因毒性
没有关于卡博特韦对生育能力影响的人体数据。卡博特韦当以1,000mg/kg/天(暴露量[AUC]>30倍MRHD(30mg/天口服给药或400-mg肌内注射剂量))对雄性和雌性大鼠口服施用长达26周时不会引起对雄性和雌性生殖器官或精子形成的不良反应。当施用卡博特韦剂量高达1,000mg/kg/天时,在雄性或雌性大鼠中未观察到对交配或生育能力的功能影响。
没有关于利匹韦林对生育力影响的人类数据。在大鼠中进行的一项研究中,使用利匹韦林高达400mg/kg/天(显示母体毒性的利匹韦林剂量)对交配或生育力没有影响。该剂量与>28倍人类MRHD(25mg每天一次或600mg肌内注射剂量的利匹韦林缓释注射悬浮液)暴露量相关。
该组合的疗效已在两项3期随机、多中心、活性对照、平行组、开放标签、非劣效性试验中进行了评估:
试验201584(FLAIR,[NCT02938520]),(n=629):HIV-1感染、初次接受抗逆转录病毒治疗(ART)的受试者接受了20周的含度鲁特韦INSTI方案(度鲁特韦/阿巴卡韦/拉米夫定或度鲁特韦加其他2种NRTI,如果受试者为HLA-B*5701阳性)。
然后将受病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/mL,n=566)的受试者随机(1:1)接受卡博特韦加利匹韦林方案或继续使用当前的抗逆转录病毒方案。随机接受卡博特韦加利匹韦林的受试者以每天口服导入给药1片30-mg卡博特韦加1片25-mg利匹韦林开始治疗持续至少4周,然后用卡博特韦缓释注射悬浮液加利匹韦林缓释注射悬浮液治疗额外44周。
试验201585(ATLAS,[NCT02951052]),(n=616):HIV-1感染、经历ART、受病毒学抑制(至少6个月;中位先前治疗持续时间为4.3年)的受试者(HIV-1 RNA<50拷贝/mL)被随机化并接受卡博特韦加利匹韦林方案或保持其当前的抗逆转录病毒方案。随机接受卡博特韦加利匹韦林的受试者以每天口服引入给药1片30-mg卡博特韦片加1片25-mg利匹韦林开始治疗持续至少4周,然后用卡博特韦缓释注射悬浮液加利匹韦林缓释注射悬浮液治疗额外44周。
在所有受试者完成第48周就诊或提前终止试验后进行初步分析。
在汇总分析的基线处,随机接受该组合的受试者中,中位年龄为38岁,27%为女性,27%为非白人,7%具有CD4+细胞计数<350个细胞/mm3;这些特征在治疗组之间是相似的。在ATLAS中,受试者在随机分组前接受了NNRTI(50%)、整合酶抑制剂(33%)或蛋白酶抑制剂(17%)作为其基线第三种药物类别(baseline third-agent class);这在治疗组之间是相似的。
FLAIR和ATLAS的主要终点是第48周时血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/mL的受试者比例(意向治疗-疗效[ITT-E]群体的快照算法)。
在对FLAIR和ATLAS的汇总分析中,在第48周,在血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/mL的受试者(分别为1.9%和1.7%)的比例上,该组合不劣于当前的抗逆转录病毒方案。用于汇总分析的组合和当前抗逆转录病毒方案之间的调整治疗差异(0.2;95%CI:-1.4,1.7)符合非劣效性标准(95%CI的上限:低于4%)。此外,在汇总分析中,在第48周,在血浆HIV-1 RNA<50拷贝/mL的受试者比例(分别为93.1%和94.4%)上,该组合不劣于当前的抗逆转录病毒方案。用于汇总分析的卡博特韦加利匹韦林与当前抗逆转录病毒方案之间的调整治疗差异(-1.4;95%CI:-4.1,1.4)符合非劣效性标准(95%CI的下限:高于-10%)。
在FLAIR和ATLAS中建立的非劣效性结果表明,组合开始前HIV-1 RNA病毒学抑制的长度(即<6个月或≥6个月)不会影响总体反应率。
FLAIR和ATLAS的主要终点和其他第48周结果,包括关键基线因素的结果,见表13和14。
表13.第48周FLAIR和ATLAS试验中随机治疗的病毒学结果(快照算法)
a包括因缺乏疗效而中止和在未抑制时中止的受试者。
b调整了随机分层因素。
n=每个治疗组中的受试者人数,CI=置信区间,CAB=卡博特韦,RPV=利匹韦林,CAR=目前的抗逆转录病毒方案。
表14.在第48周FLAIR和ATLAS试验中血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/mL的受试者比例的关键基线因素(快照算法)。
在FLAIR和ATLAS试验中,基线特征(CD4+计数、性别、年龄、种族、BMI和基线第三种药物类别)的治疗差异具有可比性。
FLAIR和ATLAS试验中的受试者分别在第1天之前或进入研究时处于病毒学抑制,并且未观察到CD4+细胞计数与基线相比有临床相关变化。
根据主要实施方案的另一方面,该组合以2个给药试剂盒的形式提供,其中所述给药试剂盒包含卡博特韦缓释注射悬浮液200mg/mL和利匹韦林缓释注射悬浮液300mg/mL,共同包装如下:
2-mL(NDC 49702-253-15)包含:
一瓶2-mL单剂量小瓶的卡博特韦缓释注射悬浮液,其含有400mg的卡博特韦;
一瓶2-mL单剂量小瓶的利匹韦林缓释注射悬浮液,其含有600mg的利匹韦林。
3-mL(NDC 49702-240-15)包含:
一瓶3-mL单剂量小瓶的卡博特韦缓释注射悬浮液,其含有600mg的卡博特韦;
一瓶3-mL单剂量小瓶的利匹韦林缓释注射悬浮液,其含有900mg的利匹韦林。
每个2-mL和3-mL给药试剂盒还包含2个注射器、2个小瓶适配器和2个用于肌内注射的针头(23号,11/2英寸)。小瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。
在一个实施方案中,含有400mg卡博特韦的卡博特韦缓释注射悬浮液的2-mL单剂量小瓶、含有600mg利匹韦林的利匹韦林缓释注射悬浮液的2-mL单剂量小瓶、含有600mg卡博特韦的卡博特韦缓释注射悬浮液的3-mL单剂量小瓶和含有900mg利匹韦林的利匹韦林缓释注射悬浮液的3mL单剂量小瓶分开包装。在一个实施方案中,每个2-mL和3-mL包装中还包含注射器、小瓶适配器和用于肌内注射的针头(23号,11/2英寸)。小瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。
根据主要实施方案的另一方面,该组合在原始纸箱中以2°至8℃(36°至46°F)储存在冰箱中直至准备使用。优选地,该组合或该组合的任一组分均不被冻结。优选地,该组合或该组合的任何组分均不与任何其他产品或稀释剂混合。
施用前,应将小瓶置于室温(不超过25℃[77°F])。小瓶在室温可在纸箱中放置长达6小时。如果6小时后未使用,则必须丢弃。
一旦将悬浮液吸入各自的注射器中,应尽快进行注射,但在注射器中可保留长达2小时。如果超过2小时,必须丢弃药物、注射器和针头。
如通篇所用,本领域技术人员认识到,术语“每月”或类似术语可与“每4周”或“Q4W”互换。同样,指每2个月的术语在以施用为目的时等同于每8周或“Q8W”。出于本文的目的,任何月与4周周期(或其倍数)应被视为替代实施方案。
第二主要实施方案
根据第二主要实施方案,提供了治疗HIV-1的方法,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,以及
用定期口服疗法代替一种或多个停止的肌内注射。
治疗HIV的方法包括使用在至少一次卡博特韦和/或利匹韦林注射之后施用的卡博特韦和/或利匹韦林口服疗法。根据一个实施方案,在至少一次卡博特韦注射之后施用卡博特韦口服疗法。或者,在至少一次利匹韦林注射后施用利匹韦林口服疗法。
根据实施方案,如果患者计划错过预定的注射就诊,则在注射计划开始后使用口服疗法代替一次或多次注射。口服给药后可按计划恢复注射给药,在这种情况下,口服给药在注射之间发挥桥接给药的作用。在一个实施方案中,如果需要代替超过2个月,即错过超过2次每月注射,则应在最后一次肌内注射后一个月或2个月(±7天)开始代替性口服方案。在一个实施方案中,如果需要代替超过2个月,即错过每2个月一次以上注射,则应在最后一次肌内注射后2个月(±7天)开始代替性口服方案。
例如,如果患者计划错过预定的注射就诊超过7天,则可以使用口服疗法(例如,每天一次1片30-mg卡博特韦和1片25-mg利匹韦林)来代替注射。优选地,口服疗法代替2次或更少的注射。口服疗法的第一剂应该大约在错过注射本将被施用的时候服用,例如在每月施用计划的情况下,在最后一次注射剂量后1个月。注射给药应在口服给药完成当天恢复(见上表2)。口服疗法的第一剂应该大约在错过的注射本将被施用的时候服用,例如在两个月施用计划的情况下,最后一次注射剂量后2个月(±7天)。注射给药应在口服给药完成当天恢复。
例如,如果每月注射给药长效利匹韦林的患者错过注射或口服疗法或处于口服桥接疗法<2个月,则患者应尽快继续每月注射600mg(2mL)给药方案。例如,如果每月注射给药长效利匹韦林的患者错过注射或口服疗法或处于口服桥接疗法≥2个月,患者应重新开始服用900mg(3mL)剂量,然后继续遵循每月600mg(2mL)注射给药方案。(表15)
例如,如果每2个月注射给药长效利匹韦林的患者错过预定的注射就诊或口服疗法或处于口服桥接疗法≤2个月,则患者应尽快恢复3mL(900mg)注射利匹韦林长效制剂,并继续每2个月注射给药方案。在一个实施方案中,患者错过了第2次注射(第3个月)。例如,如果每2个月注射给药长效利匹韦林的患者错过了预定的注射就诊或口服疗法或处于口服桥接疗法>2个月,则患者应重新开始3mL(900mg)注射利匹韦林长效制剂的治疗,然后在一个月后第二次开始注射3mL(900mg)利匹韦林长效制剂。然后遵循每2个月的注射给药方案。在一个实施方案中,患者错过了第2次注射(第3个月)。(表16)
例如,如果每2个月注射给药长效利匹韦林的患者错过预定的注射就诊或口服疗法或处于口服桥接疗法≤3个月,则患者应尽快恢复3mL(900mg)注射利匹韦林长效制剂,并继续每2个月注射给药方案。在一个实施方案中,患者错过了第3次或更晚的注射(第5个月以后)。例如,如果每2个月注射给药长效利匹韦林的患者错过预定的注射就诊或口服疗法或处于口服桥接疗法>3个月,则患者应重新开始3mL(900mg)注射利匹韦林长效制剂的治疗,然后在一个月后第二次开始注射3mL(900mg)利匹韦林长效制剂。然后遵循每2个月的注射给药方案。在一个实施方案中,患者错过了第3次或更晚的注射(第5个月以后)。(表16)。
表15.对于每月注射给药的患者错过注射或口服疗法或处于口服桥接疗法后的长效给药建议
表16.对于每2个月注射给药的患者错过注射或口服疗法或处于口服桥接疗法后的长效给药建议
第三主要实施方案
根据第三主要实施方案,提供了治疗HIV的方法,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并且
通过首先施用已停止的卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的负荷剂量,然后继续肌内注射的定期施用来重新建立卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的一种或两种的肌内施用。
根据该实施方案,在至少一次之前的注射之后和在允许的治疗窗之外的随后预定的注射延迟之后给予该组合的重新开始注射,其中重新开始注射是比预定的注射更高的剂量。
根据一个实施方案,重新开始使用3-mL剂量的卡博特韦,然后继续遵循每月2-mL卡博特韦注射给药方案。根据一个实施方案,重新开始使用3-mL剂量的利匹韦林,然后继续遵循每月2-mL利匹韦林注射给药方案。根据一个实施方案,重新开始使用3-mL剂量的组合,然后继续遵循每月2-mL的组合注射给药方案。
第四主要实施方案
根据第四主要实施方案,提供了治疗HIV的方法,包括在通过含有bictegravir的方案抑制病毒后,定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐。或者,根据该实施方案的一个方面,提供了卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其用于疗法,特别是HIV感染的治疗,包括在通过含有bictegravir的方案抑制病毒后,定期地肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐。
根据该实施方案,含有bictegravir的方案是bictegravir/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺单片方案。进一步根据该实施方案,bictegravir以50mg/天施用。
根据该实施方案,定期施用的肌内注射大约每4周施用一次,或者可选地,每月施用一次。根据另一个实施方案,定期施用的肌内注射大约每8周施用一次,或者可选地,每两个月施用一次。
根据该实施方案,定期肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的方法在临床上不劣于使用含有bictegravir的方案的治疗。根据进一步的实施方案,在至少12个月的时间段内,定期施用肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的方法在临床上是非劣效的。
实施例1
ATLAS(NCT02951052)和FLAIR(NCT02938520)是两项随机、开放标签、国际3期研究,证明转换为每月肌内(IM)注射CAB LA+RPV LA与当前的抗逆转录病毒方案(CAR)相比具有非劣效性。注射CAB+RPV LA方案需要在预先指定的时间窗口内每月进行一次注射就诊,这代表了患者从每日口服给药的范式转变。
注射预定Q4周,计划给药日期有±7天的给药窗口。对LA疗法的依从性计算为给药窗口内发生的按时注射就诊次数除以48周内的预期给药就诊次数。两种试验方案都允许口服桥接(使用口服给药来弥补计划中的错过注射),以使计划中的临床点缺席(例如度假或旅行)具有给药灵活性,同时允许受试者长期保持LA给药。对预先指定窗口之外的注射就诊和使用/不使用口服给药的错过注射就诊进行量化。
在ATLAS和FLAIR临床试验中,在48周研究期间内,15名受试者在注射之间使用口服给药(CAB 30mg+RPV 25mg)。
6名受试者使用口服桥接,但没有错过计划的注射就诊。
2名受试者无法继续进行LA治疗。
两项研究中发生了9次错过注射,其中8次被口服桥接(7名受试者)补救。
1名受试者在第32周时错过注射就诊而没有通过计划的口服桥接补救(因急性甲型肝炎而满足停止标准);然而,LA疗法在第36周继续进行并且病毒抑制得以维持。
表17. 7名错过注射通过口服片剂桥接的受试者的总结。
对于计划错过注射就诊的受试者,发现口服桥接是维持病毒学抑制的有效策略;在口服桥接期间或恢复IM给药后未观察到确认的病毒学失败病例。
实施例2
具有一级口服和肌内(IM)吸收和一级消除的双室模型充分描述了1647名受试者在口服和LA施用后的23,926份浓度记录的数据(Han K、Patel P、Baker M等人,Populationpharmacokinetics of卡博特韦in adult healthy subjects and HIV-1infectedpatients following administration of oral tablet and long actingintramuscular injection.Abstract WEPDB0205.22nd International AIDS Conference23–27July 2018,Amsterdam,the Netherlands)。
模型中保留的协变量包括性别、BMI、针头长度和LA施用后吸收速率常数(KA LA)的分次注射以及当前吸烟者状态和体重对CL和体积的影响。针对评估的协变量无需调整CAB剂量。
在3期研究中,来自最终模型输出(0.65μg/mL)的负荷剂量后波谷(trough)的个体预测浓度(IPRED)的第5个百分位被用作评估剂量异常对标准方案的影响的基准(Orkin C,Arastéh K,Hernández-Mora MG,等人,Long-acting cabotegravir+rilpivirine for HIVmaintenance:FLAIR week 48results.Conference on Retroviruses and OpportunisticInfections(CROI).Abstract Number:140.March 4–7,2019,Seattle,WA.;Swindells S,Andrade-Villanueva JF,Richmond GJ,等人,Long-acting cabotegravir+rilpivirineas maintenance therapy:ATLAS week 48results.Conference on Retroviruses andOpportunistic Infections(CROI).Abstract Number:139.March 4–7,2019,Seattle,WA.)。在评估给药延迟的可接受性时,还考虑了蛋白质调整的IC90(PA-IC90,0.166μg/mL)。
长期安全阈值分配为13.1μg/mL,即在研究LAI116482(LATTE)中最高口服剂量CAB60mg QD 96周后的中位稳态Cmax(Margolis DA,Brinson CC,Smith GHR,等人,LAI116482Study Team.Cabotegravir plus rilpivirine,once a day,after inductionwith Cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors inantiretroviral-naive adults with HIV-1infection(LATTE):a randomised,phase 2b,dose-ranging trial.Lancet Infect Dis.2015Oct;15(10):1145-1155)。
模拟了第2次、第3次和第4次注射给药延迟1至12周(表1)。每次延迟后重新开始Q4W给药。
假设男性(80%)和女性(20%)的混合群体代表预期群体。每个场景包含5000个虚拟受试者,以确保1000个女性虚拟受试者。个体PK参数通过群体参数估计值、从分布中采样的受试者特异性NONMEM个体间误差(ETA)(由受试者间变异性的估计方差-协变量矩阵和受试者特异性协变量决定)计算。
CAB每月治疗方案的延迟给药情景(CAB LA 600mg(3mL)初始注射,随后400mg(2mL),RPV LA Q4W)(表18)
表18
Sim:模拟。WD:延迟数周。3=600mg(3mL)。2=400mg(2mL)。灰色阴影:延迟后重新启动负荷剂量。并非所有就诊都显示在第20周和第24周之间。
当CAB LA给药恢复时,口服桥接在错过注射时开始持续1-2个月(表18)。假设错过了第4次IM剂量。给药恢复了Q4W模式。
表19
OB:以周为单位的口服桥接持续时间。Sim:模拟。3=600mg(3mL)。2=400mg(2mL)。OB=每日口服桥接。
根据上述运行的模拟结果如图1所示。图1.模拟浓度与时间曲线:a)无延迟(Sim#1)、b)第2次注射延迟1周(Sim#2)、c)第3次注射延迟4周,2mL或3mL重新开始(Sim#15,Sim#16)、d)第4次注射延迟4周,2mL或3mL重新开始(Sim#25,Sim#26)、e)第4次注射延迟4周,有和无口服桥接(Sim#25,Sim#32)和f)第4次注射延迟8周,有和无口服桥接(Sim#29,Sim#35)。
Claims (42)
1.治疗HIV-1的方法,其包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期施用肌内注射的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,
停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,以及
用定期施用口服疗法代替一种或多种停止的肌内注射。
2.权利要求1所述的方法,其中卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射分开施用。
3.权利要求2所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以每月一次的400mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每月一次的600mg肌内注射施用。
4.权利要求3所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次然后每月400mg肌内注射一次施用,所述利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次然后每月600mg肌内注射一次施用。
5.权利要求2所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以每2个月一次600mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每2个月一次900mg肌内注射施用。
6.权利要求3所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以800mg肌内注射一次,然后在1个月时400mg,然后2个月后600mg,然后每2个月一次600mg施用,并且所述利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次,然后每2个月一次900mg肌内注射施用。
7.权利要求1所述的方法,其中所述定期施用是每月+/-7天一次。
8.权利要求1所述的方法,其中所述定期施用是每2个月+/-7天一次。
9.权利要求1所述的方法,其中在定期施用肌内注射之前提供卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的口服导入剂量。
10.权利要求1所述的方法,其中卡博特韦或其盐的肌内施用被停止,并且代替为每天一次一片30-mg卡博特韦或其盐的片剂。
11.权利要求1所述的方法,其中利匹韦林或其盐的肌内施用被停止,并且代替为每天一次一片25-mg利匹韦林或其盐的片剂。
12.权利要求1所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的所述口服疗法后重新开始所述卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的定期肌内施用。
13.治疗HIV-1的方法,其包括
在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的每一种的所述肌内注射之后,定期施用肌内注射卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,
停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并且
通过首先施用已停止的卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的负荷剂量,然后继续肌内注射的定期施用来重新建立卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的一种或两种的肌内施用。
14.权利要求13所述的方法,其中卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射分开施用。
15.权利要求13所述的方法,其中所述定期施用的注射包括所述卡博特韦或其盐以每月一次的400mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每月一次的600mg肌内注射施用。
16.权利要求13所述的方法,其中所述负荷剂量包括卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次施用和/或利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次然后每月600mg肌内注射一次施用。
17.权利要求13所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以每2个月一次600mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每2个月一次900mg肌内注射施用。
18.权利要求13所述的方法,其中所述卡博特韦或其盐以800mg肌内注射一次,然后在1个月时400mg,然后在2个月时600mg,然后每2个月一次600mg施用,并且所述利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次,然后每2个月一次900mg肌内注射施用。
19.权利要求13所述的方法,其中所述定期施用是每月+/-7天一次。
20.权利要求13所述的方法,其中所述定期施用是每2个月+/-7天一次。
21.权利要求13所述的方法,其中在定期施用肌内注射之前提供卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的口服导入剂量。
22.卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其用于疗法,特别是用于HIV感染的治疗,其中所述疗法,特别是HIV感染的治疗,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的每一种的所述肌内注射之后,定期施用其肌内注射,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并通过首先施用已停止的卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的负荷剂量,然后继续肌内注射的定期施用来重新建立卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐中的一种或两种的肌内施用。
23.权利要求22使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射分开施用。
24.权利要求22或23使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述定期施用的注射包括所述卡博特韦或其盐以每月一次的400mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每月一次的600mg肌内注射施用。
25.权利要求22至24任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述负荷剂量包括卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次然后以每月一次400mg肌内注射施用和/或利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次然后以每月一次600mg肌内注射施用。
26.权利要求22或23使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述卡博特韦或其盐以每2个月600mg肌内注射一次施用,并且所述利匹韦林或其盐以每2个月900mg肌内注射一次施用。
27.权利要求26使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述负荷剂量包括卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次然后以每2个月600mg肌内注射一次施用和/或利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次然后以每2个月900mg肌内注射一次施用。
28.权利要求22使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述定期施用是每月+/-7天一次。
29.权利要求22使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述定期施用是每2个月+/-7天一次。
30.权利要求22至29任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中在定期施用肌肉注射之前,特别是在开始肌内注射之前提供卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐二者的口服导入剂量。
31.卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其用于疗法,特别是用于HIV感染的治疗,其中所述疗法,特别是HIV感染的治疗,包括在至少一次卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的每一种的所述肌内注射之后,定期施用所述卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射,停止一种或这两种所述定期施用的肌内注射,并用定期施用的口服疗法代替一种或多种停止的肌内注射。
32.权利要求31使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的肌内注射分开施用。
33.权利要求31或32使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述卡博特韦或其盐以每月一次400mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每月一次600mg肌内注射施用。
34.权利要求31至33任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次然后每月400mg肌内注射一次施用,所述利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次然后每月600mg肌内注射一次施用。
35.权利要求31和32任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述卡博特韦或其盐以每2个月一次600mg肌内注射施用,并且所述利匹韦林或其盐以每2个月一次900mg肌内注射施用。
36.权利要求35使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述卡博特韦或其盐以600mg肌内注射一次,然后每2个月一次600mg施用,并且所述利匹韦林或其盐以900mg肌内注射一次,然后每2个月900mg肌内注射一次施用。
37.权利要求31使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述定期施用是每月+/-7天一次。
38.权利要求31使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中所述定期施用是每2个月+/-7天一次。
39.权利要求31至38任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中在定期施用肌内注射之前提供卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐的口服导入剂量。
40.权利要求31至39任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中卡博特韦或其盐的肌内施用被停止,并且代替为每天一次一片30-mg卡博特韦或其盐的片剂。
41.权利要求31至40任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中利匹韦林或其盐的肌内施用被停止,并且代替为每天一次一片25-mg利匹韦林或其盐的片剂。
42.权利要求31至41任一项使用的卡博特韦或其盐和利匹韦林或其盐,其中在所述卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的所述口服疗法后重新开始所述卡博特韦或其盐和/或利匹韦林或其盐的定期肌内施用。
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WO2019016732A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Viiv Healthcare Company | REGIMES FOR THE TREATMENT OF HIV AND AIDS INFECTIONS |
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