TW202308654A - 19-nor-c3,3-二取代c21-n-吡唑基類固醇及其使用方法 - Google Patents

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羅伯特 阿爾方索 雷舍
詹姆士 多赫提
杰佛瑞 馬丁 強納斯
史帝芬 傑 凱恩思
布魯斯 漢丹 剛杜斯
海倫 科昆皇
萊恩 阿諾德
維傑爾 邦沙帕利
喬伊 麗莎 鄧巴
班邦 慎諾雅吉 愛帝維加雅
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Abstract

本發明係關於藉由投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法。本發明亦關於藉由投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)的方法。

Description

19-NOR-C3,3-二取代C21-N-吡唑基類固醇及其使用方法
本發明係關於藉由投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法。本發明亦關於藉由投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)的方法。
GABA (γ-胺基丁酸)對整體腦興奮性具有深遠影響，因為腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞素。GABA與其在GABA受體複合體(GRC)上之識別位點相互作用以促進氯離子沿GRC之電化學梯度向下流至細胞中。此陰離子含量之細胞內增加引起跨膜電位超極化，使得神經元更不易受興奮輸入影響(亦即降低神經元興奮性)。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，腦興奮性(喚醒程度)愈低。有文獻充分證明，GRC負責介導焦慮、癲癇活動及鎮靜。因此，GABA及如同GABA起作用之藥物(例如治療上有用的巴比妥酸鹽(barbiturate)及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調節位點相互作用而產生其治療學上有用的作用。
累積的證據已表明，GRC含有針對神經活性類固醇之獨特位點(Lan, N. C.等人， Neuwchem . Res. 16:347-356 (1991))。神經活性類固醇可內源性出現。最有效的內源性神經活性類固醇係3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質固酮之代謝物。此等類固醇代謝物改變腦興奮性之能力於1986年得到公認(Majewska, M. D.等人， Science232: 1004-1007 (1986); Harrison, N. L.等人， J . Pharmacol . Exp . Ther. 241:346-353 (1987))。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg或約40 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約20 mg至約55 mg之游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg或約40 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，該個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，該個體展現之HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-D總評分降低至少14分。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-A總評分降低至少12分。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg或約40 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約20 mg至約55 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg或約40 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，該個體展現HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image015
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image018
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image003
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約40 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約40 mg該游離鹼化合物之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，該再投與進行約14天或約2週。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，該個體展現HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-D總評分降低至少14分。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-A總評分降低至少12分。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張以下的權利：2021年4月29日申請之美國臨時申請案第63/181,743號；2021年6月4日申請之美國臨時申請案第63/197,025號；2021年6月15日申請之美國臨時申請案第63/210,810號；2021年8月31日申請之美國臨時申請案第63/239,096號；2021年12月3日申請之美國臨時申請案第63/285,812號；2021年12月14日申請之美國臨時申請案第63/289,506號；2021年12月14日申請之美國臨時申請案第63/289,520號；及2022年1月11日申請之美國臨時申請案第63/298,601號。前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
I. 定義
如本文所用，「化合物 ( 1 )」係指具有下式(或結構)之化合物：
Figure 02_image024
化合物 (1)。
化合物 ( 1 )亦稱為祖拉諾醇酮(zuranolone)、3α-羥基-3β-甲基-21-(4-氰基吡唑-1-基)-5β-19-去甲孕甾(norpregnan)-20-酮，及其IUPAC名稱：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊并[a]菲-17-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(CAS登記號1632051-40-1)。化學合成化合物 ( 1 )之方法描述於美國專利第9,512,165號及PCT申請公開案第WO 2014/169833號中；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物 ( 1 )之若干結晶形式及製備該等形式之方法描述於美國專利第11,236,121號；美國專利申請公開案第US 2019/0177359號；及PCT申請公開案第WO 2018/039378號中；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物 ( 1 )之醫藥組合物及製備該等組合物之方法描述於PCT申請公開案第WO 2022/020363A9號及美國申請案第17/579,541號中；前述申請案之全部內容各自以全文引用之方式併入本文中。
化合物 ( 1 )為神經活性類固醇，其已展示為靶向突觸及突觸外GABA A受體之GABA A受體的正向立體異位調節劑。作為GABA A受體之正向立體異位調節劑，化合物 ( 1 )充當治療CNS相關病症，例如抑鬱、產後抑鬱及重度抑鬱症及治療神經病狀，例如自發性震顫、癲癇症及帕金森氏病(Parkinson's disease)之治療劑。
如本文所用，「結晶」係指具有定義明確的3維結構次序的給定化學實體之固相。原子、離子及/或分子以規律週期性方式排列於重複3維晶格內。在各種實施例中，結晶材料可包含一或多種精密(discreet)結晶形式。
如本文所用，術語「結晶形式」、「結晶固體形式」、「晶體形式」、「固體形式」及相關術語係指包含給定物質(例如化合物 ( 1 ))之結晶變體，包括單組分晶體形式及多組分晶體形式，且包括但不限於多晶型物、溶劑合物、水合物及鹽。
術語「實質上結晶」係指可為至少特定重量百分比結晶之形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或70%與100%之間的任何百分比。在一些實施例中，結晶度之特定重量百分比為至少90%。在一些實施例中，結晶度之特定重量百分比為至少95%。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為本文(例如，結晶形式A及C)及/或PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所描述之任一結晶形式之實質上結晶樣品；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
術語「實質上純」係指可至少為特定重量百分比不含雜質的特定結晶形式(例如化合物 ( 1 )之結晶形式)及/或其他固體形式之組成。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或70%與100%之間的任何百分比。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為本文中所描述之任一結晶形式(例如，結晶形式A及C)之實質上純樣品。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為實質上純形式A。在一些實施例中，化合物 ( 1 )可為實質上純形式C。
如本文所用，「XRPD」係指X射線粉末繞射。XRPD圖為x-y圖式，其中x軸上標繪2Q (繞射角)且y軸上標繪強度。此等為可用於表徵結晶材料之繞射峰。繞射峰通常由其在x軸上之位置而非在y軸上之繞射峰強度表示及指代，此係因為繞射峰強度可對樣品定向尤其敏感(參見Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, 第255-257頁(2003))。因此，熟習此項技術者通常不會使用強度表徵結晶材料。如同任何資料量測，XRPD資料可能存在變化性。除繞射峰強度之變化性以外，繞射峰於x軸上之位置亦可能存在變化性。然而，此變化性通常可在出於表徵之目的報導繞射峰位置時進行考量。繞射峰沿x軸之位置的此類變化性可來源於若干來源。一個此類來源可為樣品製備。在不同條件下製備之相同結晶材料的樣品可能得到略微不同之繞射圖。諸如粒度、水分含量、溶劑含量、溫度及定向之因素皆可影響樣品如何使X射線繞射。變化性之另一來源來自儀器參數。不同X射線粉末繞射計使用不同參數操作，且可使得相同結晶材料之繞射圖略微不同。同樣，不同套裝軟體以不同方式處理XRPD資料，且此亦可引起變化性。變化性之此等及其他來源為一般熟習此項技術者已知。歸因於此類變化性來源，各X射線繞射峰之值可用術語「約」在前修飾或伴有定義實驗變化性之適當範圍(例如± 0.1°、± 0.2°、± 0.3°、± 0.4°、± 0.5°等)。
術語「特徵峰」在提及給定化學實體之結晶形式(例如化合物 ( 1 )之結晶形式)的XRPD圖中之峰時，係指值跨越2θ值範圍(例如0°至40°)的整體上為彼特定結晶形式獨有的特定繞射峰之集合。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可由其批准，或列在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中用於動物且更特定言之用於人類中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。特定言之，此類鹽係無毒的，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括： ( 1 )用無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或用有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時形成的鹽；或與有機鹼，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似鹼配位時形成之鹽。僅舉例而言，鹽進一步包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒的有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子抗衡離子。此類陽離子藉由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似陽離子例示。參見例如Berge等人，J. Pharm. Sci. (1977) 66 ( 1 ): 1-79。
化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版, 內封面來鑑別，且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下中：Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith及March, March' s Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons公司, New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司, New York, 1989；以及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University出版社, Cambridge, 1987。
除非另外特定陳述，否則在定量值之前使用術語「約」時，本發明教示亦包括特定定量值自身。除非另外指示或推斷，否則如本文所用，術語「約」係指相對於標稱值之±10%變化。
術語「疾病」、「病症」及「病狀」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「劑量當量」意謂生物等效劑量。舉例而言，50 mg劑量之化合物 ( 1 )的化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之劑量當量為提供50 mg劑量之化合物 ( 1 )之游離鹼的生物等效劑量所需的醫藥學上可接受之鹽之量(按重量計)。
如本文所用，化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之「有效量」係指足以引發所要生物反應，例如以治療CNS相關病症，例如抑鬱，例如伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)或伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)的量。如一般熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之有效量可視諸如以下因素而變化：所要生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體之年齡、體重、健康狀況及病狀。有效量涵蓋治療性及預防性治療。
如本文所用，「間歇性給藥方案」係其中回應於病症或其症狀的診斷，例如抑鬱或重度抑鬱症發作的診斷或症狀，向個體投與化合物或包含化合物之組合物持續有限時段的給藥方案。在一些實施例中，該重度抑鬱症係中度重度抑鬱症。在一些實施例中，該重度抑鬱症係嚴重重度抑鬱症。在一些實施例中，該化合物經調配為個別劑量單位，各單位包含化合物 ( 1 )及一或多種適合醫藥賦形劑。在一些實施例中，該間歇性給藥方案具有複數週，例如約8週之持續時間。相比於如本文所定義之長期投與，回應於病症(例如抑鬱)或其症狀之診斷或復發，化合物之間歇性給藥在有限時段內，例如約2週至約8週內進行。在一些實施例中，間歇性給藥係在複數週內，例如在約2週至約6週內每天進行一次。在一個實施例中，間歇性給藥具有兩週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與超過一個間歇性給藥方案，但不超過3個間歇性給藥方案，例如經12個月之時段投與兩個或更多個間歇性方案。
如本文所用，術語「調節」係指抑制或增強GABA A受體功能。「調節劑」(例如調節GABA A受體功能之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可為例如GABA A受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「伴隨焦慮升高的MDD」或「伴隨焦慮痛苦的MDD」可互換使用且係指罹患MDD之個體，其呈現焦慮升高作為其抑鬱症狀。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在基線(亦即在投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽之前) HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為至少7。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在基線(亦即在投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽之前) HAM-A總評分為至少17。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在基線HAM-A總評分為至少18。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在基線HAM-A總評分為至少20。「伴隨焦慮升高的PPD」或「伴隨焦慮痛苦的PPD」可互換使用且係指罹患PPD之個體，其呈現焦慮升高作為其抑鬱症狀。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在基線(亦即在投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽之前) HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為至少7。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在基線(亦即在投與化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽之前) HAM-A總評分為至少17。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在基線HAM-A總評分為至少18。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在基線HAM-A總評分為至少20。
在其他實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目及軀體條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮、軀體焦慮、GI軀體症狀及/或一般軀體症狀。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的MADRS評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的MADRS評分表徵。
如本文所用，且除非另外規定，否則化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之「治療有效量」為足以在疾病、病症或病狀治療中提供治療益處，或延遲或最小化與疾病、病症或病狀相關之一或多種症狀的量。治療有效量之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)意謂單獨或與其他療法組合之治療劑在疾病、病症或病狀治療中提供治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改善總體療法、減少或避免疾病或病狀之症狀或病因，或增強另一治療劑之治療功效的量。
在一替代實施例中，本發明考慮在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前作為預防劑投與化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物。如本文所用，且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或病狀或一或多種與疾病、病症或病狀相關之症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合之治療劑提供預防疾病、病症或病狀之預防益處的量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。
如本文所用，「固體劑型」意謂呈固體形式，例如錠劑、膠囊、粒劑、散劑、藥囊、可復原散劑、乾粉吸入劑及咀嚼錠之醫藥劑量。
「個體」或「患者」為人類(例如任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕人、中年人或老年人))。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」考慮在個體罹患指定疾病、病症或病狀的同時發生的降低疾病、病症或病狀(或其任何症狀)嚴重程度或延遲或減緩疾病、病症或病狀進展的行為(「治療性治療」)，且亦考慮在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前發生的預防性行為。
如本文所用，「未曾經過治療」係指在當前抑鬱發作內先前未用額外抗抑鬱劑治療的個體。「未曾經過治療」亦指在治療開始(例如第1天)之前至少30天內或至少60天內未接受任何抗抑鬱劑之個體。在一些實施例中，在開始治療之前至少30天內，未曾經過治療個體未接受任何抗抑鬱劑。在一些實施例中，在開始治療之前至少60天內，未曾經過治療個體未接受任何抗抑鬱劑。
如本文所用，術語「單位劑型」定義為指化合物 ( 1 )向個體投與之形式。在一些實施例中，單位劑型可為例如丸劑、膠囊或錠劑。在一些實施例中，單位劑型為膠囊。在一些實施例中，可用於本發明之單位劑型中之化合物 ( 1 )之典型量為約10 mg至約100 mg、約20 mg至約55 mg或約30 mg至約50 mg (例如約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg或約55 mg)。
在一些實施例中，單位劑型包含約40 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在其他實施例中，單位劑型包含約50 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在另一實施例中，單位劑型包含約45 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在一些實施例中，每天一次向個體投與包含約40 mg、約45 mg或約50 mg化合物 ( 1 )之膠囊。在一些實施例中，兩個或更多個膠囊一起包含40 mg之化合物 ( 1 )。在一些實施例中，兩個或更多個膠囊一起包含45 mg之化合物 ( 1 )。在一些實施例中，兩個或更多個膠囊一起包含50 mg之化合物 ( 1 )。
在其他實施例中，單位劑型包含約20 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在其他實施例中，單位劑型包含約10 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在其他實施例中，單位劑型包含約15 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在其他實施例中，單位劑型包含約25 mg化合物 ( 1 )且呈膠囊形式。在一些實施例中，每天一次向個體投與包含約30 mg或45 mg化合物 ( 1 )之一或多個膠囊。在一些實施例中，三個膠囊一起包含30 mg化合物 ( 1 )。在一些實施例中，三個膠囊一起包含45 mg化合物 ( 1 )。
在一些實施例中，投與化合物 ( 1 )改善認知功能。在一些實施例中，認知功能係指精神任務及功能之集合，包括但不限於：記憶(例如語義、情節、程序、促發或工作)；定向；語言；問題解決；視覺感知、構築及整合；規劃；組織技能；選擇性注意力；抑制控制；及精神上操縱資訊之能力。在一個實施例中，認知功能為選自由以下組成之群的一或多者：記憶(例如語義、情節、程序、促發或工作)；定向；語言；問題解決；視覺感知、構築及整合；規劃；組織技能；選擇性注意力；抑制控制；及精神上操縱資訊之能力。認知功能的量測包括經設計以量測例如(a)一般智慧、(b)非語言智慧、(c)成就、(d)注意力/執行功能、(e)記憶及學習、(f)視覺運動及運動功能以及(g)語言的評估工具。
認知功能例如隨時間推移或經由治療之任何變化可藉由在兩個或更多個時間點使用此等公認測試中之一或多者且比較結果來監測。如本文中所提及，片語「改善認知功能」意謂個體進行符號操作，例如感知、記住、產生精神影像，思路清晰、有意識，能推理、思考或判斷之能力的積極變化。積極變化可在兩個或更多個場合使用前述測試中之任一者來量測，例如第一場合量測基線認知功能及第二場合量測在一段時間之後的認知功能(其中可已投與治療)。
II. 治療方法
伴隨焦慮升高的 MDD
在一個態樣中，本發明係關於治療伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法。藉由本文所描述之方法治療之重度抑鬱症之診斷及嚴重程度可如精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第5版(DSM-5)定義表徵。
抑鬱症
抑鬱症包括侵擾性情緒失控症、重度抑鬱症(包括重度抑鬱發作)、持續性抑鬱症(輕鬱症)、經前焦慮症、物質(substance)/藥品誘導之抑鬱症、由另一醫學病狀所致之抑鬱症、其他指定抑鬱症及未指定抑鬱症。所有此等病症之共同特徵係存在悲傷、空虛或易怒情緒，伴有顯著影響個體活動能力之軀體及認知變化。其中之差異為持續時間、時機或推測病因之問題。
重度抑鬱症代表此組病症中之典型病狀。其特徵為至少2週持續時間之離散發作(儘管大部分發作持續顯著更長)，涉及情感、認知及神經營養功能之清楚變化及發作間緩解。重度抑鬱症之離散發作可稱為「重度抑鬱發作」或「抑鬱發作」。
重度抑鬱症 ( MDD )
重度抑鬱症為此項技術中一般已知的。
在一些實施例中，MDD亦稱為抑鬱或臨床抑鬱，且其為造成持久悲傷感覺及喪失興趣之情緒障礙。MDD影響個體可感覺、思考及行為之方式，且可導致多種情感及身體問題。
在一些實施例中，MDD根據DSM-5定義及診斷，例如如下文所描述，MDD根據準則A診斷。
準則 A.在同一2週時段期間存在五個(或更多個)以下症狀且呈現相對於先前功能之變化；至少一個症狀為 ( 1 )抑鬱情緒或(2)喪失興趣或快感。 1. 幾乎每天的一天中大部分時間的抑鬱情緒，如主觀報導(例如，感覺悲傷、空虛、絕望)所指示或其他人之觀測(例如，看起來含淚)所指示。(注意：兒童及青少年中，可為易怒情緒。) 2. 幾乎每天的一天中大部分時間的對所有或幾乎所有活動的興趣或快感明顯減少(如主觀敍述或觀測所指示)。 3.  顯著的非節食時體重減輕或體重增加(例如一月內體重變化超過5%)或幾乎每天的食慾降低或增加(注意：在兒童中，考慮不能得到預期的體重增加)。 4.  幾乎每天的失眠或嗜睡。 5. 幾乎每天的心理動作性激越或遲滯(可由其他人觀測到，不僅係主觀感覺不寧或遲緩)。 6.  幾乎每天的疲乏或能量喪失。 7. 幾乎每天感覺無價值或過度或不當內疚(其可為妄想的) (不僅係因為生病而自責或內疚)。 8. 幾乎每天的思考或集中注意力的能力下降或優柔寡斷(根據主觀敍述或如其他人所觀測)。 9.  反覆思考死亡(不僅係害怕死亡)、不具有特定計劃之反覆自殺意念或自殺嘗試或自殺之特定計劃。
下文所描述之準則B-E為MDD之額外描述，且描述或診斷MDD時可考慮但並非必需的。
準則 B.    症狀造成社會、職業或其他重要功能領域的臨床上顯著之痛苦或障礙。
準則 C.     發作不可歸因於物質之生理作用或另一醫學病狀。
準則A-C可代表重度抑鬱發作。
準則 D.     重度抑鬱發作之發生不能由分裂情感性精神障礙、精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、妄想症或其他指定及未指定精神分裂症系列及其他精神病症更佳地解釋。
準則 E.    從未發生躁狂發作或輕症躁狂發作。
在一些實施例中，重度抑鬱發作(MDE)為由上文所述之MDD症狀表徵的階段。
在一些實施例中，MDD係由個體之一或多個重度抑鬱發作(MDE)表徵之臨床病程。
在一些實施例中，MDD根據如上文所描述的準則A-C診斷。在一些實施例中，MDD根據如上文所描述的準則A-E診斷。
診斷特徵
除了體重變化及自殺意念之外，重度抑鬱症之準則症狀必須幾乎每日存在以視為存在。除應幾乎每日存在以外，抑鬱情緒必須一天中大部分時間存在。失眠或疲乏通常為呈現出來的不適，且未能探測伴隨的抑鬱症狀將導致診斷不足。悲傷可能一開始被否認，但可經由訪談引發或自臉部表情及行為推斷。在集中於軀體不適之個體之情況下，臨床醫師應確定來自該不適之痛苦是否與特定抑鬱症狀相關。疲乏及睡眠紊亂存在於高比例病例中；心理動作性紊亂不太常見，但指示總體嚴重程度更大，妄想或接近妄想之內疚之存在同樣如此。
重度抑鬱發作之基本特徵為至少2週之時段，在此期間存在抑鬱情緒或對幾乎所有活動喪失興趣或快感(以上準則A)。在兒童及青少年中，情緒可為易怒而非悲傷。個體亦必須經歷選自包括以下的清單的至少四種額外症狀：食慾或體重、睡眠及心理動作性活動之變化；能量降低；感覺無價值或內疚；難以思考、集中注意力或作決定；或反覆思考死亡或自殺意念或自殺計劃或嘗試。為了計為重度抑鬱發作，症狀必須新近存在或必須與人的發作前狀態相比明顯惡化。症狀必須保持幾乎每天一天中大部分時間存在，持續至少2個連續週。發作必須伴隨有社會、職業或其他重要功能領域的臨床上顯著之痛苦或障礙。對於具有輕度發作之一些個體而言，功能可似乎正常，但需要明顯增大的努力。
睡眠紊亂可呈難以睡眠或過度睡眠(準則A4)之形式。當存在失眠時，其通常呈中期失眠(亦即，在夜晚期間醒來且隨後難以返回睡眠)或末期失眠(亦即，過早醒來且不能返回睡眠)之形式。亦可出現初期失眠(亦即，入睡困難)。存在過度睡眠(嗜睡)之個體可在夜晚經歷睡眠階段延長或日間睡眠增加。有時，個體尋求治療之原因係因睡眠紊亂。
伴隨焦慮 / 焦慮痛苦升高的重度抑鬱症
以由DSM-5所定義的MDD之「焦慮痛苦」特性指示在重度抑鬱發作或持續性抑鬱症(輕鬱症)之大部分天數期間存在以下症狀中之至少兩者： 1. 感覺激動或緊張。 2. 感覺不尋常地不寧。 3. 由於擔憂而難以集中注意力。 4. 害怕會發生可怕的事情。 5. 感覺個體可能會失去對自己的控制。
「焦慮痛苦」及「焦慮升高」在本文中可互換地使用。
嚴重程度定義為： 輕度：兩種症狀。 中度：三種症狀。 中度-重度：四種或五種症狀。 重度：四種或五種症狀且伴隨動作性激越。
焦慮痛苦已被視為在基礎醫療及專業心理健康情況下躁鬱症及重度抑鬱症兩者之顯著特徵。較高水準之焦慮已與較高自殺風險、較長病痛持續時間及較大治療無反應可能性相關。
因此，本發明的一個態樣係關於一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
Figure 02_image026
化合物 (1)。
本發明之另一態樣提供一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image026
化合物 (1)。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約2週。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約55 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續約14天。
在其他實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽長期投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在一或多個膠囊中投與。在一些實施例中，治療有效量在兩個膠囊中投與。在一些實施例中，治療有效量在三個膠囊中投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽與含脂肪食品一起投與。含脂肪食品之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在晚上與含脂肪食品一起投與(例如含有脂肪的晚餐之1小時內或與含脂肪點心一起)。
在一些實施例中，在晚上向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前1小時向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前15分鐘向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上向個體投與。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前1小時向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前15分鐘向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式為PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所揭示之任何結晶形式；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式包含兩種或更多種結晶形式之混合物。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
在一些實施例中，該方法投與第二治療劑。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前至少30天內個體未接受任何抗抑鬱治療。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前至少60天內個體未接受任何抗抑鬱治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大、18或更大、19或更大或20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為20或更大、MADRS總評分為28或更大及HAM-A總評分為17或更大(例如18或更大、19或更大或20或更大)。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為20或更大、MADRS總評分為28或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在其他實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目及軀體條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮、軀體焦慮、GI軀體症狀及/或一般軀體症狀。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的MADRS評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的MADRS評分表徵。
在一些實施例中，該個體展現HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-D總評分降低至少14分。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-A總評分降低至少12分。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓抑鬱總評分(HAM-D)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) HAM-D總評分係相對於基線下降。在一些實施例中，HAM-D總評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-D總評分為24或更大；或評分為26或更大)至無症狀，亦即抑鬱緩解(例如HAM-D總評分為7或更低)。在一些實施例中，HAM-D總評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-D總評分為24或更大；或總評分為26或更大)至正常或輕度抑鬱(例如HAM-D總評分為7或更低；或HAM-D總評分為18-13)。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓抑鬱分量表評分(HAM-D分量表)之降低所量測)。在一些實施例中，HAM-D分量表評分為核心抑鬱、Bech-6、Maier及/或焦慮評分。在一些實施例中，HAM-D核心抑鬱分量表評分在第15天相對於基線LS平均降低至少約1-3。在一些實施例中，HAM-D Bech-6分量表評分在第15天相對於基線LS平均降低至少約3。在一些實施例中，HAM-D Maier分量表評分在第15天相對於基線LS平均降低至少約2.5。在一些實施例中，HAM-D焦慮分量表評分在第15天相對於基線LS平均降低至少約0.5。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更少天數內提供治療作用(例如以由蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)之降低所量測)。蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)為十項診斷問卷(關於明顯悲傷、報導悲傷、內部緊張性、睡眠減少、食慾減小、難以集中、乏力、感覺無能、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其來量測患有情緒障礙之患者之抑鬱發作之嚴重程度。0-6指示正常/不存在症狀；7-19指示輕度抑鬱；20-34指示中度抑鬱；且＞34指示重度抑鬱。在一些實施例中，治療作用為在治療期(例如約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更短)結束時MADRS評分係相對於基線下降。在一些實施例中，MADRS評分相對於基線下降係自重度(例如MADRS評分為30或更大)至無症狀(例如MADRS評分為20或更低)。舉例而言，來自用化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽治療的MADRS總評分相對於基線之平均變化為約-15、-20、-25、-30，而來自用安慰劑治療的MADRS總評分相對於基線之平均變化為約-15、-10、-5。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更短天數內提供治療作用(例如以由臨床整體印象-改善量表(CGI)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用為2或更低之CGI評分。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓焦慮評分(HAM-A)之降低所量測)。HAM-A評分，其中＜17指示輕度嚴重程度，18-24指示輕度至中度嚴重程度，且25-30指示中度至重度。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) HAM-A評分係相對於基線下降。在一些實施例中，HAM-A評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-A評分為25或更大)至無症狀(例如HAM-A評分為17或更低)。在一些實施例中，HAM-A評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-A評分為25或更大)至輕度(例如HAM-A評分為24或更低)。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由SF-36評分之改善所量測)。SF-36身體功能評分。SF-36為簡表健康調查，其中具有36個問題以用於評價健康相關生活品質(Ware，1996)。在一些實施例中，簡表-36 (SF-36v2)評估8個領域之健康相關生活品質(HRQoL) (身體功能[PF]；身體角色[Role-Physical，RP]；身體疼痛[BP]；一般健康[GH]；活力[V]；社會功能[SF]；情感角色[Role-Emotional，RE]；心理健康[MH])。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) SG-36v2之各領域相對於基線下降。
伴隨焦慮升高的 PPD
在另一態樣中，本發明係關於伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法。
產後抑鬱(postpartum depression，PPD)，亦稱為分娩後抑鬱(postnatal depression)，為一種類型的與分娩相關之情緒障礙。產後抑鬱(PPD)在此項技術中通常已知。
PPD鑑別為在產褥期出現之最常見精神疾病(O'Hara MW, Wisner KL.  Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014;28(1):3-12)；且其可在第三妊娠期(third trimester)期間或在生產後出現。若不治療，PPD可對女性及其家族具有破壞性後果。在一些實施例中，PPD之特徵在於母親由於悲傷及抑鬱情緒、喪失對日常活動之興趣、進食及睡眠習性變化、疲乏及能量降低、無法集中注意力及感覺無價值、羞恥或內疚所致之顯著功能障礙。產後抑鬱亦有增加的自殺風險，其在已開發國家係分娩之後母體死亡之主要原因。
專業健康組織之PPD初發定義不同。舉例而言，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)將PPD表徵為在妊娠期間或在分娩4週內初發(DSM-5)。美國婦產科學會(American College of Obstetricians and Gynecologists)將PPD表徵為在妊娠期間或產後12個月內初發(ACOG，2021年12月更新)。世界衛生組織(World Health Organization)將PPD表徵為在產後12個月內初發(國際疾病分類(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10))。因此，在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療之PPD之診斷可如DSM-5定義表徵。在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療之PPD之診斷可如ACOG定義表徵。在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療之PPD之診斷可如ICD-10定義表徵。
在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療的伴隨焦慮升高的PPD之診斷可如精神病症診斷與統計手冊第5版(DSM-5)定義表徵，亦即作為具有分娩前後初發及焦慮痛苦特性之MDD，如下文所描述。
抑鬱症
抑鬱症包括侵擾性情緒失控症、重度抑鬱症(包括重度抑鬱發作)、持續性抑鬱症(輕鬱症)、經前焦慮症、物質/藥品誘導之抑鬱症、由另一醫學病狀所致之抑鬱症、其他指定抑鬱症及未指定抑鬱症。所有此等病症之共同特徵係存在悲傷、空虛或易怒情緒，伴有顯著影響個體活動能力之軀體及認知變化。其中之差異為持續時間、時機或推測病因之問題。
重度抑鬱症代表此組病症中之典型病狀。其特徵為至少2週持續時間之離散發作(儘管大部分發作持續顯著更長)，涉及情感、認知及神經營養功能之清楚變化及發作間緩解。重度抑鬱症之離散發作可稱為「重度抑鬱發作」或「抑鬱發作」。
重度抑鬱症 ( MDD )
在一些實施例中，MDD亦稱為抑鬱或臨床抑鬱，且其為造成持久悲傷感覺及喪失興趣之情緒障礙。
在一些實施例中，MDD根據DSM-5定義及診斷，例如如下文所描述，MDD根據準則A診斷。
準則 A.在同一2週時段期間存在五個(或更多個)以下症狀且呈現相對於先前功能之變化；至少一個症狀為 ( 1 )抑鬱情緒或(2)喪失興趣或快感。 1. 幾乎每天的一天中大部分時間的抑鬱情緒，如主觀報導(例如，感覺悲傷、空虛、絕望)所指示或其他人之觀測(例如，看起來含淚)所指示。(注意：兒童及青少年中，可為易怒情緒。) 2. 幾乎每天的一天中大部分時間的對所有或幾乎所有活動的興趣或快感明顯減少(如主觀敍述或觀測所指示)。 3.  顯著的非節食時體重減輕或體重增加(例如一月內體重變化超過5%)或幾乎每天的食慾降低或增加(注意：在兒童中，考慮不能得到預期的體重增加)。 4.  幾乎每天的失眠或嗜睡。 5. 幾乎每天的心理動作性激越或遲滯(可由其他人觀測到，不僅係主觀感覺不寧或遲緩)。 6.  幾乎每天的疲乏或能量喪失。 7. 幾乎每天感覺無價值或過度或不當內疚(其可為妄想的) (不僅係因為生病而自責或內疚)。 8. 幾乎每天的思考或集中注意力的能力下降或優柔寡斷(根據主觀敍述或如其他人所觀測)。 9.  反覆思考死亡(不僅係害怕死亡)、不具有特定計劃之反覆自殺意念或自殺嘗試或自殺之特定計劃。
下文所描述之準則B-E為MDD之額外描述，且描述或診斷MDD時可考慮但並非必需的。
準則 B.    症狀造成社會、職業或其他重要功能領域的臨床上顯著之痛苦或障礙。
準則 C.     發作不可歸因於物質之生理作用或另一醫學病狀。
準則A-C可代表重度抑鬱發作。
準則 D.     重度抑鬱發作之發生不能由分裂情感性精神障礙、精神分裂症、類精神分裂症精神障礙、妄想症或其他指定及未指定精神分裂症系列及其他精神病症更佳地解釋。
準則 E.    從未發生躁狂發作或輕症躁狂發作。
在一些實施例中，重度抑鬱發作(MDE)為由上文所述之症狀表徵的階段。
在一些實施例中，MDD係由個體之一或多個重度抑鬱發作(MDE)表徵之臨床病程。
在一些實施例中，MDD根據如上文所描述的準則A-C診斷。在一些實施例中，MDD根據如上文所描述的準則A-E診斷。
診斷特徵
除了體重變化及自殺意念之外，重度抑鬱症之準則症狀必須幾乎每日存在以視為存在。除應幾乎每日存在以外，抑鬱情緒必須一天中大部分時間存在。失眠或疲乏通常為呈現出來的不適，且未能探測伴隨的抑鬱症狀將導致診斷不足。悲傷可能一開始被否認，但可經由訪談引發或自臉部表情及行為推斷。在集中於軀體不適之個體之情況下，臨床醫師應確定來自該不適之痛苦是否與特定抑鬱症狀相關。疲乏及睡眠紊亂存在於高比例病例中；心理動作性紊亂不太常見，但指示總體嚴重程度更大，妄想或接近妄想之內疚之存在同樣如此。
重度抑鬱發作之基本特徵為至少2週之時段，在此期間存在抑鬱情緒或對幾乎所有活動喪失興趣或快感(以上準則A)。在兒童及青少年中，情緒可為易怒而非悲傷。個體亦必須經歷選自包括以下的清單的至少四種額外症狀：食慾或體重、睡眠及心理動作性活動之變化；能量降低；感覺無價值或內疚；難以思考、集中注意力或作決定；或反覆思考死亡或自殺意念或自殺計劃或嘗試。為了計為重度抑鬱發作，症狀必須新近存在或必須與人的發作前狀態相比明顯惡化。症狀必須保持幾乎每天一天中大部分時間存在，持續至少2個連續週。發作必須伴隨有社會、職業或其他重要功能領域的臨床上顯著之痛苦或障礙。對於具有輕度發作之一些個體而言，功能可似乎正常，但需要明顯增大的努力。
睡眠紊亂可呈難以睡眠或過度睡眠(準則A4)之形式。當存在失眠時，其通常呈中期失眠(亦即，在夜晚期間醒來且隨後難以返回睡眠)或末期失眠(亦即，過早醒來且不能返回睡眠)之形式。亦可出現初期失眠(亦即，入睡困難)。存在過度睡眠(嗜睡)之個體可在夜晚經歷睡眠階段延長或日間睡眠增加。有時，個體尋求治療之原因係因睡眠紊亂。
伴隨分娩前後初發 ( 根據 DSM - 5 的抑鬱症特性 )
若情緒症狀初發發生在妊娠期間或在分娩後4週內，此特性可應用於當前或(若當前未符合重度抑鬱發作之完全準則)最近之嚴重抑鬱症發作。
情緒發作可在妊娠期間或產後初發。儘管估計根據分娩之後隨訪之時段而不同，但3%與6%之間的女性將在妊娠期間或在分娩之後數週或數月內經歷重度抑鬱發作初發。百分之五十之「產後」重度抑鬱發作實際上在分娩之前開始。因此，此等發作共同稱為分娩前後發作。具有分娩前後重度抑鬱發作之女性通常患有嚴重焦慮及甚至恐慌發作。前瞻性研究已證明，在妊娠期間之情緒及焦慮症狀以及「嬰兒憂鬱(baby blues)」增加產後重度抑鬱發作之風險。分娩前後初發情緒發作可在有或沒有精神病特徵下存在。殺嬰最常與產後精神病發作相關，其特徵為命令幻覺殺死嬰兒或妄想嬰兒被附身，但精神病症狀亦可在嚴重產後情緒發作中出現而無此類特定妄想或幻覺。
伴隨焦慮 / 焦慮痛苦升高 ( 根據 DSM - 5 的抑鬱症特性 )
DSM-5定義「焦慮痛苦」特性為在重度抑鬱發作(MDD)或持續性抑鬱症(輕鬱症)之大部分天數期間存在以下症狀中之至少兩者： 1. 感覺激動或緊張。 2. 感覺不尋常地不寧。 3. 由於擔憂而難以集中注意力。 4. 害怕會發生可怕的事情。 5. 感覺個體可能會失去對自己的控制。
嚴重程度定義為： 輕度：兩種症狀。 中度：三種症狀。 中度-重度：四種或五種症狀。 重度：四種或五種症狀且伴隨動作性激越。
焦慮痛苦已被視為在基礎醫療及專業心理健康情況下躁鬱症及重度抑鬱症兩者之顯著特徵。較高水準之焦慮已與較高自殺風險、較長病痛持續時間及較大治療無反應可能性相關。
因此，本發明的一個態樣係關於一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
Figure 02_image026
化合物 (1)。
本發明之另一態樣提供一種有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約2週。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )係以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約20 mg至約55 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約45 mg至約55 mg之劑量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與，持續約14天。
在其他實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約10 mg至約100 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約15 mg至約75 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg至約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約45 mg至約55 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週或約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續小於2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約2週。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg游離鹼化合物之劑量當量投與，持續約14天。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽長期投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在一或多個膠囊中投與。在一些實施例中，治療有效量在兩個膠囊中投與。在一些實施例中，治療有效量在三個膠囊中投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽與含脂肪食品一起投與。含脂肪食品之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在晚上與含脂肪食品一起投與(例如含有脂肪的晚餐之1小時內或與含脂肪點心一起)。
在一些實施例中，在晚上向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前1小時向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前15分鐘向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上向個體投與。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前1小時向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前15分鐘向個體一天一次投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈結晶形式。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式為PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所揭示之任何結晶形式；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。在一些實施例中，化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )之結晶形式包含兩種或更多種結晶形式之混合物。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
在一些實施例中，該方法投與第二治療劑。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前至少30天內個體未接受任何抗抑鬱治療。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前至少60天內個體未接受任何抗抑鬱治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大、18或更大、19或更大或20或更大，或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在其他實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目及軀體條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮、軀體焦慮、GI軀體症狀及/或一般軀體症狀。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的MADRS評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的MADRS評分表徵。
在一些實施例中，該個體展現HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-D總評分降低至少14分。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-A總評分降低至少12分。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓抑鬱評分(HAMD-17)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) HAMD-17評分係相對於基線下降。在一些實施例中，HAMD-17評分相對於基線下降係自重度(例如HAMD-17評分為24或更大；或評分為26或更大)至無症狀，亦即抑鬱緩解(例如HAMD-17評分為7或更低)。在一些實施例中，HAMD-17評分相對於基線下降係自重度(例如HAMD-17評分為24或更大；或評分為26或更大)至正常或輕度抑鬱(例如HAMD-17評分為7或更低；或HAMD-17評分為18-13)。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓焦慮評級量表評分(HAM-A)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) HAM-A評分係相對於基線下降。在一些實施例中，HAM-A評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-A評分為25或更大)至無症狀，亦即焦慮緩解(例如HAM-A評分為7或更低)。在一些實施例中，HAM-A評分相對於基線下降係自重度(例如HAM-A評分為25或更大)至正常或輕度焦慮(例如HAM-A評分為18-24)。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更少天數內提供治療作用(例如以由蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)之降低所量測)。蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)為十項診斷問卷(關於明顯悲傷、報導悲傷、內部緊張性、睡眠減少、食慾減小、難以集中、乏力、感覺無能、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其來量測患有情緒障礙之患者之抑鬱發作之嚴重程度。0-6指示正常/不存在症狀；7-19指示輕度抑鬱；20-34指示中度抑鬱；且＞34指示重度抑鬱。在一些實施例中，治療作用為在治療期(例如約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更短)結束時MADRS評分係相對於基線下降。在一些實施例中，MADRS評分相對於基線下降係自重度(例如MADRS評分為30或更大)至無症狀(例如MADRS評分為20或更低)。舉例而言，來自用化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽治療的MADRS總評分相對於基線之平均變化為約-15、-20、-25、-30，而來自用安慰劑治療的MADRS總評分相對於基線之平均變化為約-15、-10、-5。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天或更短天數內提供治療作用(例如以由臨床整體印象-改善量表(CGI)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用為2或更低之CGI評分。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由漢密爾頓焦慮/軀體化評分(HAMD-17 A)/S之降低所量測)。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天或約8天內提供治療作用(例如以由愛丁堡分娩後抑鬱量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用為藉由EPDS量測之改善。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天或約3天內增強個體之一般健康狀況(例如，以由醫學結果研究36項簡表調查工具版本2 (SF-36v2)之增加所量測)。在一些實施例中，以由SF-36v2調查之至少五個領域所量測，該方法增強個體之一般健康狀況。在一些實施例中，五個領域為社會功能、心理健康、身體功能、身體角色及身體疼痛。在一些實施例中，該方法增加以由SF-36v2所量測之心理健康組分彙總評分。
在一些實施例中，該方法在約45天、約21天、約15天、約8天或約3天內提供治療作用(例如以由僅針對失眠問題之漢密爾頓抑鬱評分(HAMD-17-Ins)之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束時(例如開始投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之後約45、約21、約15、約8或約3天) HAMD-17-Ins評分係相對於基線下降。在一些實施例中，HAMD-17-Ins評分相對於基線下降為1至4分，例如相對於基線降低約1分、相對於基線降低約2分、相對於基線降低約3分或相對於基線降低約4分。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
Figure 02_image001
化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約40 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約40 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )以約30 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽與含脂肪食品一起投與。含脂肪食品之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中，化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在晚上與含脂肪食品一起投與(例如含有脂肪的晚餐之1小時內或與含脂肪點心一起)。
在一些實施例中，在晚上向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前1小時向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，不遲於患者睡覺之前15分鐘向個體投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )的醫藥學上可接受的鹽。
在一些實施例中，該個體係未曾經過治療。在一些實施例中，在開始初始治療過程之前至少30天內個體未接受任何抗抑鬱治療。在一些實施例中，在開始初始治療過程之前至少60天內個體未接受任何抗抑鬱治療。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽之前，個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與第二治療劑。
在一些實施例中，回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。在一些實施例中，該再投與進行約14天或約2週。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大、18或更大、19或更大或20或更大，或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為20或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為18或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為19或更大。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為20或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為17或更大(例如18或更大、19或更大或20或更大)。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為20或更大、MADRS總評分為28或更大及HAM-A總評分為17或更大(例如18或更大、19或更大或20或更大)。在一些實施例中，伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為20或更大、MADRS總評分為28或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
在其他實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目及軀體條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於HAM-A焦慮條目之HAM-A評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮、軀體焦慮、GI軀體症狀及一般軀體症狀。在一些實施例中，「焦慮升高」係以基於以下HAM-D條目之HAM-D評分表徵：精神焦慮。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的HAM-D焦慮/軀體化分量表評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的軀體症狀之條目的MADRS評分表徵。在一些實施例中，「焦慮升高」係以主要基於評價抑鬱的焦慮症狀之條目的MADRS評分表徵。
在一些實施例中，該個體展現HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。
在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-D總評分降低至少14分。在一些實施例中，在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現HAM-A總評分降低至少12分。
III. 醫藥組合物
本發明之另一態樣提供一種用於本文所描述之方法中的醫藥組合物，其包含化合物 ( 1 )(亦稱為「活性成分」)及醫藥學上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本發明提供一種用於本文所描述之方法中的醫藥組合物，其包含活性成分之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分或活性成分之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分或活性成分之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物 ( 1 )之醫藥組合物為PCT申請公開案第WO 2022/020363號中所揭示之任何醫藥組合物；前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，該等途徑包括但不限於經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經口投與。
本發明之醫藥組合物可進一步使用多種給藥方法遞送。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物可作為推注給與，例如以提高血液中化合物之濃度至有效含量。推注劑量之置放視在整個身體中所要之活性成分的全身性含量而定，例如肌肉內或皮下推注劑量允許活性成分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如經由IV滴注)之推注允許快得多之遞送，其將血液中活性成分之濃度快速提高至有效含量。在其他實施例中，醫藥組合物可作為連續輸注，例以由IV滴注投與，以提供個體身體中活性成分之穩態濃度的維持。此外，在仍又其他實施例中，醫藥組合物可首先作為推注劑量，繼而連續輸注投與。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型呈現以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑型用於人類個體及其他哺乳動物的實體不連續單元，各單元含有經計算以在與適合之醫藥賦形劑結合下產生所要治療作用的預定量之活性材料。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器或固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分係有助於形成所要給藥形式之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
上文所述之可經口投與、可注射或可局部投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明之組合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences中。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上針對適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。充分理解為使組合物適合於向各種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行之修改，且一般熟練的獸醫藥理學家可藉由普通實驗設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之調配及/或製造過程中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之重度抑鬱症之方法，其包含一天一次向該個體投與約40 mg化合物 ( 1 )，持續14天。在一個態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之重度抑鬱症之方法，其包含一天一次向個體投與約50 mg化合物 ( 1 )，持續14天。
在此等態樣之實施例中，重度抑鬱症係嚴重重度抑鬱症。在一些實施例中，該個體展現抑鬱相關症狀之減少。在一些實施例中，抑鬱相關症狀之減少之特徵在於HAM-D評分相對於基線降低。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少22。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少24。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少25。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少26。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少28。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少32。
本發明之另一態樣包括一種治療有需要之個體之抑鬱之方法，該方法包含以下步驟：(i)每天一次向個體投與約40 mg化合物 ( 1 )，一天一次持續14天；及(ii)回應於抑鬱症狀復發，每天一次向個體再投與約30 mg化合物 ( 1 )持續15天，其限制條件為向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少6週的時間間隔。在一個態樣中，本發明包括一種治療有需要之個體之抑鬱之方法，該方法包含以下步驟：(i)每天一次向個體投與約50 mg化合物 ( 1 )，一天一次持續14天；及(ii)回應於抑鬱症狀復發，每天一次向個體再投與約50 mg化合物 ( 1 )持續15天，其限制條件為向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少6週的時間間隔。
在此等態樣之實施例中，抑鬱係重度抑鬱症或嚴重重度抑鬱症。在一些實施例中，該個體展現抑鬱相關症狀之減少。在一些實施例中，抑鬱相關症狀之減少之特徵在於HAM-D評分相對於基線降低。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少20。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少22。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少24。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少25。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少26。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少28。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少29。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少30。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少31。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前MADRS評分為至少32。在一些實施例中，重度抑鬱症之特徵在於在治療之前HAM-D總評分為至少20及MADRS評分為至少28。
在一些實施例中，HAM-D評分為HAM-D總評分。在一些實施例中，HAM-D評分為選自由核心抑鬱、Bech-6及Maier HAM-D分量表評分組成之群的HAM-D分量表評分。
在一些實施例中，該方法改善該個體之一般健康狀況。在一些實施例中，一般健康狀況之改善之特徵在於至少一個領域SF-36v2評分相對於基線降低。在一些實施例中，該至少一個領域為身體功能(PF)、身體角色(RP)、身體疼痛(BP)、一般健康(GH)、活力(V)、社會功能(SF)、情感角色(RE)或心理健康(MH)。
本發明之另一態樣包括一種同時治療有需要之個體之抑鬱及焦慮的方法，其包含一天一次向個體投與約40 mg化合物 ( 1 )，持續14天。在一個態樣中，本發明包括一種同時治療有需要之個體之抑鬱及焦慮的方法，其包含一天一次向個體投與約50 mg化合物 ( 1 )，持續14天。
在此等態樣之實施例中，抑鬱係重度抑鬱症。在一些實施例中，該重度抑鬱症係嚴重重度抑鬱症。在一些實施例中，該個體展現焦慮及抑鬱相關症狀之減少。在一些實施例中，抑鬱相關症狀之減少之特徵在於HAM-D評分相對於基線降低。在一些實施例中，HAM-D評分為HAM-D總評分。在一些實施例中，HAM-D評分為HAM-D分量表評分。在一些實施例中，HAM-D分量表評分為核心抑鬱、Bech-6或Maier評分。在一些實施例中，焦慮相關症狀之特徵在於HAM-A評分相對於基線降低。在一些實施例中，焦慮相關症狀之特徵在於HAM-D焦慮分量表評分相對於基線降低。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少20。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少21。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少22。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少24。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少25。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少26。在一些實施例中，在治療之前個體MADRS總評分得分為至少28。在一些實施例中，在治療之前個體MADRS總評分得分為至少32。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D總評分得分為至少20且MADRS總評分得分為至少28。
在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體HAM-D評分降低至少13分，且HAM-A評分降低至少10分。在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體HAM-D評分降低至少14分，且HAM-A評分降低至少10分。在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體MADRS評分降低至少16分，且HAM-A評分降低至少10分。
本發明之另一態樣包括一種同時治療有需要之個體之重度抑鬱症及焦慮之方法，該方法包含以下步驟：(i)每天一次向個體投與約40 mg化合物 ( 1 )，一天一次持續14天；及(ii)回應於抑鬱症狀復發，每天一次向個體再投與約30 mg化合物 ( 1 )持續15天，其限制條件為向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少6週的時間間隔。在一個態樣中，本發明包括一種同時治療有需要之個體之重度抑鬱症及焦慮之方法，該方法包含以下步驟：(i)每天一次向個體投與約50 mg化合物 ( 1 )，一天一次持續14天；及(ii)回應於抑鬱症狀復發，每天一次向個體再投與約50 mg化合物 ( 1 )持續15天，其限制條件為向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少6週的時間間隔。
在此等態樣之實施例中，重度抑鬱症係嚴重重度抑鬱症。在一些實施例中，該個體展現焦慮及抑鬱相關症狀之減少。在一些實施例中，抑鬱相關症狀之減少之特徵在於HAM-D評分相對於基線降低。在一些實施例中，HAM-D評分為HAM-D總評分。在一些實施例中，HAM-D評分為HAM-D分量表評分。在一些實施例中，HAM-D分量表評分為核心抑鬱、Bech-6或Maier評分。
在一些實施例中，焦慮相關症狀之特徵在於HAM-A評分相對於基線降低。在一些實施例中，焦慮相關症狀之特徵在於HAM-D焦慮分量表評分相對於基線降低。
在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少20。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少21。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少22。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少24。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少25。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少26。在一些實施例中，在治療之前個體MADRS評分得分為至少28。在一些實施例中，在治療之前個體MADRS評分得分為至少32。在一些實施例中，在治療之前個體HAM-D評分得分為至少20且MADRS評分得分為至少28。
在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體HAM-D評分降低至少13分，且HAM-A評分降低至少10分。在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體HAM-D評分降低至少14分，且HAM-A評分降低至少10分。在一些實施例中，在治療開始之後第15天，相對於基線，個體MADRS評分降低至少16分，且HAM-A評分降低至少10分。
本發明之另一態樣包括一種同時治療有需要之個體之抑鬱及焦慮的方法，該方法包含使用間歇性給藥方案向該個體投與治療有效量之化合物 ( 1 )或其醫藥學上可接受之鹽，以同時治療該個體之抑鬱及焦慮。
在此態樣之實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週或14天。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為14天。
在一些實施例中，個體展現對間歇性給藥方案之反應，其中該反應由個體之HAMD-17總評分及HAM-A總評分相對於基線降低大於或等於約50%指示。在一些實施例中，評價個體之抑鬱症狀復發或再現。在一些實施例中，該方法包含複數個間歇性給藥方案。在一些實施例中，間歇性給藥方案間隔至少6週時間間隔。
本發明之另一態樣包括一種同時治療有需要之個體之抑鬱及焦慮的方法，該方法包含以下步驟：(i)向該個體每天一次投與治療有效量之化合物 ( 1 )持續約兩週；及(ii)回應於抑鬱症狀復發，每天一次向該個體再投與治療有效量之化合物 ( 1 )持續約兩週，其限制條件為向個體投與化合物 ( 1 )與向個體再投與化合物 ( 1 )之間存在至少6週的時間間隔。
在此態樣之實施例中，向個體再投與化合物 ( 1 )持續約4週。在一些實施例中，向個體再投與化合物 ( 1 )持續約2週。在一些實施例中，向該個體投與化合物 ( 1 )與向該個體再投與化合物 ( 1 )之間的時間間隔為約45天。在一些實施例中，向該個體投與化合物 ( 1 )與向該個體再投與化合物 ( 1 )之間的時間間隔為約8週。
在一些實施例中，該個體為女性，且該抑鬱為產後抑鬱(PPD)。在一些實施例中，該個體為女性且處於產後約六個月或更短。在一些實施例中，PPD定義為個體之第3妊娠期直至產後4週之時間點初發的重度抑鬱發作。
在一些實施例中，個體在投與化合物 ( 1 )之前HAMD-17測試得分24或更大。在一些實施例中，個體在投與化合物 ( 1 )之前HAMD-17測試得分26或更大。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第15天HAMD-17測試得分10或更少且HAM-A測試得分10或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第15天HAMD-17測試得分7或更少且HAM-A測試得分7或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第15天MADRS測試得分13或更少且HAM-A測試得分10或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第15天MADRS測試得分10或更少且HAM-A測試得分7或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第45天HAMD-17測試得分10或更少且HAM-A測試得分10或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第45天HAMD-17測試得分7或更少且HAM-A測試得分7或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第45天MADRS測試得分13或更少且HAM-A測試得分10或更少。在一些實施例中，個體在間歇性給藥方案開始之後第45天MADRS測試得分10或更少且HAM-A測試得分7或更少。在一些實施例中，個體介於約18歲與約65歲之間。在一些實施例中，個體介於約18歲與約45歲之間。
在一些實施例中，治療有效量為約25 mg至約35 mg化合物 ( 1 )。在一些實施例中，治療有效量為約30 mg化合物 ( 1 )。在一些實施例中，個體每天一次投與治療有效量之化合物 ( 1 )。在一些實施例中，在發生嚴重不良作用時減少向個體投與之化合物 ( 1 )之量。在一些實施例中，在晚上投與化合物 ( 1 )。在一些實施例中，化合物 ( 1 )與食物一起投與。在一些實施例中，化合物 ( 1 )在膠囊中。在一些實施例中，方法進一步包含投與第二治療劑。
本發明之另一態樣包括一種使用套組同時治療有需要個體之抑鬱及焦慮的方法，該套組包含：包含化合物 ( 1 )之複數個個別劑量單位，及指令集，其中該指令集描述使用間歇性給藥方案向個體投與劑量單位之方法。
在此態樣之實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。在一些實施例中，個體為女性且已診斷出患有產後抑鬱。
本發明之另一態樣包括一種套組，其包含複數個治療有效劑量之化合物 ( 1 )及描述使用間歇性給藥方案投與劑量以同時治療抑鬱及焦慮之方法的指令集。
在此態樣之實施例中，劑量為個別劑量單位之化合物 ( 1 )。在一些實施例中，個別劑量單位包含約25 mg至約35 mg化合物 ( 1 )。在一些實施例中，個別劑量單位包含約30 mg化合物 ( 1 )。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約8週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約6週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2至約4週。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為約2週或14天。在一些實施例中，間歇性給藥方案之持續時間為2週。在一些實施例中，抑鬱為產後抑鬱(PPD)。
在一些實施例中，指令集印刷於適合材料上。在一些實施例中，個別劑量單位為膠囊或錠劑。在一些實施例中，個別劑量單位為膠囊。在一些實施例中，個別劑量單位為尺寸1、2、3或4之膠囊。在一些實施例中，膠囊之尺寸為1。
在一些實施例中，該方法改善個體之認知功能。在一些實施例中，該方法在個體中不提供認知損傷。
在一些實施例中，該個體在投與化合物 ( 1 )之前亦經歷失眠。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第3天之HAMD-17-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之HAMD-17-Ins測試評分少至少3分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第3天之MADRS-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之MADRS-Ins測試評分少至少2分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第15天之HAMD-17-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之HAMD-17-Ins測試評分少至少3分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第15天之MADRS-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之MADRS-Ins測試評分少至少2分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第45天之HAMD-17-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之HAMD-17-Ins測試評分少至少3分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第45天之MADRS-Ins測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之MADRS-Ins測試評分少至少2分。
在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第15天之HAMD-17-A/S測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之HAMD-17-A/S測試評分少至少5分。
在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第15天之EPDS-3A測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之EPDS-3A測試評分少至少2分。
在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第45天之HAMD-17-A/S測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之HAMD-17-A/S測試評分少至少5分。
在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第45天之EPDS-3A測試評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之EPDS-3A測試評分少至少3分。
在一些實施例中，本文所描述之方法改善個體之一般健康狀況。
在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第15天之SF-36v2測試五個領域中的評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之SF-36v2測試評分高至少10分。在一些實施例中，該個體在間歇性給藥方案開始之後第45天之SF-36v2測試五個領域中的評分比在投與化合物 ( 1 )之前個體之SF-36v2測試評分高至少10分。在一些實施例中，SF-36v2測試之五個領域為社會功能、心理健康、身體功能、身體角色、身體疼痛及心理健康成分彙總。 實例
實例 1. 評價化合物 ( 1 ) 在治療患有重度抑鬱症之成年個體中之功效的 3 期、多中心、雙盲、隨機分組、安慰劑對照研究 . 縮寫之清單
ADR 不良藥物反應
AE 不良事件
AUC 曲線下面積
C avg 平均血漿濃度
CGI-I 臨床整體印象-改善
CGI-S 臨床整體印象-嚴重程度
Cmax 最大血漿濃度
CRF 病例報導表
CS 臨床上顯著
C-SSRS 哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale)
CYP 細胞色素P450
DSM-5 精神病症診斷與統計手冊，第五版
ECG 心電圖
eCRF 電子病例報導表
EOT 治療結束
ET 提前終止
FSH 激濾泡素
GABA γ-胺基丁酸
GEE 廣義估計方程式
HAM-A 漢密爾頓焦慮評級量表
HAM-D 漢密爾頓抑鬱評級量表
HCV C型肝炎病毒
HIV 人類免疫缺乏病毒
ICF 知情同意書
ID 鑑別碼
IRB 機構審查委員會
IRT 互動式反應技術
ISI 失眠嚴重程度指數
MADRS 蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表
MDD 重度抑鬱症
mFAS 修改後的全分析集
MGH ATRQ 馬薩諸塞州通用醫院抗抑鬱治療反應問卷(Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire)
MMRM 用於重複量測之混合效應模型
MTD 最大耐受劑量
NCS 非臨床上顯著
PCS 臨床上潛在顯著
PHQ-9 9項患者健康問卷
PK 藥物動力學
PRO 患者報導結果
PWC-20 20項醫師撤藥檢核表
PSQ 患者狀態問卷
QTcF 根據弗里德里恰氏公式(Fridericia's formula)校正的QT
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計劃
SCID-5-CT 診斷及DSM-5之結構化臨床晤談，臨床試驗版本
SD 標準差
SDS 席漢失能量表(Sheehan Disability Scale)
SF-36v2 36項簡表版本2
SUSAR 疑似的出人意料的嚴重不良反應
TEAE 治療引發之不良事件
WHO 世界衛生組織
研究標題 ：評價化合物 ( 1 )在治療患有重度抑鬱症之成年個體中之功效的3期、多中心、雙盲、隨機分組、安慰劑對照研究
ClinicalTrials.gov識別符：NCT04442490
個體參與之計劃持續時間：至多70天(至多28天篩檢期、14天雙盲治療期及28天雙盲隨訪期)。
引言
重度抑鬱症(MDD)係複雜且異質的病症，且係美國及全世界失能之主要原因之一。在2019年，美國有1940萬成人在過去一年內經歷重度抑鬱發作且大約1280萬人接受治療。患有MDD之患者經歷與嚴重的功能性障礙相關之抑鬱發作；在美國，以由席漢失能量表所量測，大約60%在過去一年內經歷重度抑鬱發作的成人在至少一個角色領域(社會、職業、教育或家庭)中亦經歷重度或極重度障礙。MDD之治療目標係症狀緩解、預防再發及復發及藉由緩解功能性障礙而改善生活品質。
MDD之標準照護療法，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑，通常需要數週或數月來改善抑鬱症狀。(Rush AJ等人Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry2006; 163: 1905-1917. 2006)。此等療法亦與諸如自殺意念、體重增加、性功能障礙、認知損傷、失眠、焦慮及鎮靜之若干不利副作用相關，其可導致療法中斷。(Gelenberg AJ FM, Markowitz JC. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry2010: 1-152)。不同治療反應及不良副作用使得患有MDD之患者常常需要抗抑鬱療法(ADT)中的多個改變以實現症狀緩解。在緩解抑鬱(STAR*D，NCT00021528)研究之循序治療替代方案中，需要多個ADT方案時，患有MDD之患者之緩解率下降(第一治療之36.8%緩解相對於第四治療之13.0%緩解)。治療反應之延遲及頻繁需要標準照護療法之療法變化妨礙治療，且使得失能時間延長及功能恢復延遲。對具有快速起效作用、高反應及緩解率且最小化標準照護ADT通常所見之不良副作用之治療選項的需求未得到滿足。
為了解決此未滿足之需求，正研發具有新穎作用機制之新療法。舉例而言，在SUSTAIN-1試驗(NCT02493868)中，調節興奮性麩胺酸神經傳遞素(excitatory neurotransmitter glutamate)之活性的藥物艾斯氯胺酮(esketamine)展現針對耐治療性抑鬱之功效。γ-胺基丁酸(GABA)為腦中之主要抑制性神經傳遞素，且藉由平衡興奮性麩胺酸神經傳遞而在適應性信號傳導中起重要作用。GABA含量在患有抑鬱之患者的血漿及腦脊髓液中降低。然而，調節GABA信號傳導以治療MDD之治療潛力未得到充分探索。
經由GABA之抑制性信號傳導內源性受神經活性類固醇，諸如孕酮代謝物別孕烯醇酮(allopregnanolone)影響。別孕烯醇酮經由分別調節突觸及突觸外GABA A型受體(GABAAR)來增強階段性(phasic)及持續性(tonic)抑制性神經傳遞。此不同於苯并二氮呯之機制，其僅靶向階段性抑制及突觸GABAAR。持續性及階段性抑制介導短暫及長期GABA能信號傳導，且靶向兩者治療上可實現治療的快速起效及持續作用，且具有治療抑鬱之潛能。
目標
主要：與安慰劑相比，評價化合物 ( 1 )在治療重度抑鬱症(MDD)中之功效。
次要：評估與健康相關生活品質及抑鬱症狀有關的患者報導結果(PRO)量測值。
安全性目標：評價化合物 ( 1 )之安全性及耐受性。
其他目標：使用群體PK方法評估化合物 ( 1 )之PK。
終點
主要終點： -   此研究之主要終點為第15天17項HAM-D總評分相對於基線的變化
關鍵次要終點： -      在第15天CGI-S相對於基線的變化 -      第8天、第3天及第42天HAM-D總評分相對於基線的變化 關鍵次要終點在各步驟以0.05的顯著性水準依序測試(若任何步驟之p值＞0.05，則正式測試停止)
其他次要終點： -      第15天及第42天之HAM-D反應(自基線HAM-D總評分降低≥50%) -      在第15天及第42天之HAM-D緩解(HAM-D ≤7) -      在第15天定義為「很大程度上改善」或「極大程度上改善」的CGI-I反應 -      在第15天MADRS總評分相對於基線的變化 -      在第15天HAM-A總評分相對於基線的變化 -      第一HAM-D反應的時間 -      以由SF-36v2之反應評估之健康相關生活品質及以由PHQ-9評估之抑鬱症狀之PRO量測值相對於基線的變化
安全性終點： -      不良事件/嚴重不良事件之發生率及嚴重程度 -      臨床實驗室量測值、生命徵象及心電圖(ECG)相對於基線之變化 -      使用哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)之自殺意念及行為 -      使用20項醫師撤藥檢核表(PWC-20)的潛在撤藥症狀
其他終點： -      如經由群體PK方法所評估之PK參數(例如清除率)及暴露估計(例如給藥時間間隔內之曲線下面積，最大血漿濃度)。
研究描述
此為患有MDD之個體之隨機分組、雙盲、平行組、安慰劑對照研究。MDD診斷係根據由合格保健專家進行的診斷及DSM-5之結構化臨床晤談，臨床試驗版本(SCID-5-CT)作出。
該研究具有至多28天之篩檢期、14天治療期以及28天雙盲隨訪期。
篩檢期以篩檢訪視時ICF簽名開始；ICF必須在開始任何篩檢活動之前簽署。在為研究提供知情同意書時，亦要求個體授權將其獨特個體識別符輸入註冊表(www.subjectregistry.com)，其意欲鑑別由於參與另一臨床研究而可滿足排除準則之個體。
個體在篩檢訪視時經歷初步篩檢程序以確定合格性，包括完成HAM-D及CGI-S。
准許抗抑鬱劑，其限制條件為個體在第1天之前服用穩定劑量至少60天，且同意直至隨訪期(第42天)繼續穩定劑量。在篩檢與完成第42天評估之間，不允許起始新抗抑鬱劑或可能對功效或安全性終點具有潛在影響之任何其他藥品。
符合條件的個體基於抗抑鬱治療使用(治療正進行/穩定或未經治療/停止治療≥60天)分層且以1:1比率在各層內隨機分組為2個治療組(化合物 ( 1 )-50 mg或匹配安慰劑)之一。在門診基礎上，個體在大約8 PM每天一次與含脂肪食品一起自投與研究藥物(例如含有脂肪的晚餐之1小時內或與含脂肪點心一起)持續14天。個體在治療及隨訪期期間返回研究中心，如表1中所概述。
在治療期期間，個體能夠接受研究藥物，只要不存在劑量限制安全性/耐受性問題即可。不能耐受50 mg之個體在治療期之剩餘部分中接受40 mg。由研究者酌情處理，不能耐受40 mg劑量之個體可中斷研究藥物。
個體數目
隨機分組至多575名個體且給藥以獲得足夠的可評價個體以用於所有分析。
治療分配
個體在第1天隨機分配至治療組且基於基線抗抑鬱治療使用(治療正進行/穩定或未經治療/停止治療≥60天)分層。在各層內以1:1比率進行隨機分組以接受化合物 ( 1 )50 mg或匹配安慰劑。
劑量調整準則
個體能夠接受研究藥物，只要不存在劑量限制安全性/耐受性問題即可。不能耐受50 mg之個體在治療期之剩餘部分中接受40 mg。由研究者酌情處理，不能耐受40 mg劑量之個體可中斷研究藥物。
個體納入準則合格個體必須符合所有以下準則： 1.  在執行任何研究特定程序之前個體已簽署ICF。 2.  個體為18歲與64歲之間(包括端點)的男性或女性。 3.  個體身體健康且如由研究者所確定在身體檢查、12導聯ECG或臨床實驗室測試時無臨床上顯著的發現。 4.  個體同意遵守研究要求，包括不參與大夜班工作。 5.  如SCID-5-CT所診斷個體診斷罹患MDD，症狀已存在至少4週時段。 6.  個體在篩檢及第1天(給藥前)時HAM-D總評分≥24。 7.  服用抗抑鬱劑之個體必須在第1天之前服用相同劑量之此等藥品至少60天。在60天內停止服用抗抑鬱劑之個體必須在第1天之前停止長於抗抑鬱劑之5個半衰期。接受心理療法之個體在第1天之前必須已接受規律時程之療法至少60天。 8.  個體願意延遲開始其他抗抑鬱劑或抗焦慮藥品及任何新的藥物療法方案，包括視需要的苯并二氮呯抗焦慮劑及助眠劑，直至第42天訪視完成後。 9.  除非女性個體為絕經後(定義為在無替代性醫學原因情況下無月經12個月且藉由激濾泡素[FSH]＞40 mIU/mL確認)、以手術方式不育(子宮切除術或兩側卵巢切除)或不參與帶有妊娠風險之性關係，否則女性個體同意在治療期及最後一次劑量的研究藥物之後30天期間使用以下避孕方法中之一者： -  與抑制排卵相關之組合(含有雌激素及孕激素)經口、陰道內或經皮激素避孕。 -  與抑制排卵相關之經口、可注射或可植入的僅含孕激素的激素避孕。 -  子宮內裝置 -  子宮內激素釋放系統 -  兩側輸卵管結紮/閉塞 -  伴侶輸精管結紮 10. 除非個體不參與帶有妊娠風險之性關係，否則男性個體同意在治療期及在接受最後一次劑量之研究藥物之後5天期間使用有效避孕之可接受方法。男性之可接受之有效避孕方法包括輸精管結紮，或若女性伴侶有生育可能則與高效女性避孕方法一起使用有或沒有殺精子劑的保險套(關於可接受之避孕方法參見納入準則#9)。 11. 男性個體願意在治療期及在接受最後一次劑量之研究藥物之後5天避免精子捐獻。 12. 個體同意在研究持續時間避免濫用藥物及酒精。
個體排除準則
滿足以下準則中之任一者的個體取消參與研究的資格： 1.  如由研究者判定，與MDD當前發作有關，個體具有顯著自殺風險，或已嘗試自殺。 2.  個體在妊娠期間或產後4週當前抑鬱發作初發，或個體在產後6個月時期期間篩檢。 3.  個體具有代謝、肝、腎、血液、肺、心血管、胃腸道、肌肉骨胳、皮膚、泌尿生殖器、神經或眼、耳、鼻及喉病症之近期病史或臨床上顯著的活動性表現，或在研究者之意見中將限制個體完成或參與此臨床研究之能力的任何其他急性或慢性病狀。BMI ≤18或≥45 kg/m2排除；BMI 40至44.9 kg/m2納入，在篩檢時經歷如上所述之醫學共生病症之更廣泛評價。 4.  個體患有耐治療性抑鬱，定義為儘管當前重度抑鬱發作內用充分劑量之來自兩個不同類別之抗抑鬱劑(不包括抗精神病藥)治療至少4個治療週，抑鬱症狀仍持續。將出於此目的使用馬薩諸塞州通用醫院抗抑鬱治療反應問卷(MGH ATRQ)。 5.  在當前重度抑鬱發作內個體經受迷走神經刺激、電驚厥療法或服用氯胺酮。 6.  已知個體對化合物 ( 1 )、別孕烯醇酮或相關化合物過敏。 7.  個體在篩檢時或在第1天在開始投與研究藥物之前妊娠測試陽性，或若在篩檢時或在第1天(在投與研究藥物之前)哺乳，不同意自臨在第1天接受研究藥物之前直至研究藥物之最後一次劑量之後7天，暫時停止向孩子提供母乳。 8.  在篩檢時個體具有可偵測之B型肝炎表面抗原(HBsAg)、抗C型肝炎病毒(HCV)及陽性HCV病毒負荷或人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體。 9.  在篩檢或基線訪視時個體具有臨床上顯著異常的12導聯ECG。註釋：使用弗里德里恰氏方法計算的平均QT間期(QTcF)在男性中＞450毫秒或在女性中＞470毫秒係自研究排除之依據。 10. 根據研究者評估個體患有活動性精神病。 11. 個體具有癲癇醫療史。 12. 個體具有躁鬱症、精神分裂症及/或分裂情感性精神障礙醫療史。 13. 個體在篩檢之前12個月內具有使用DSM-5準則診斷的輕度、中度或重度物質使用障礙症(包括苯并二氮呯)病史。 14. 個體在篩檢之前30天內暴露於另一研究性藥品或裝置。 15. 個體先前已參與化合物 ( 1 )或SAGE-547 (布瑞諾龍(brexanolone))臨床試驗。 16. 在28天或五個半衰期(以較長者為準)內使用細胞色素P450 (CYP) 3A4之任何已知強抑制劑，或在第一劑量之研究藥物之前14天內攝入葡萄柚汁、葡萄柚或塞維利亞橙(Seville orange)或含有此等之產品。 17. 在第一劑量之研究藥物之前28天內使用任何強CYP3A誘導劑，諸如利福平(rifampin)、卡馬西平(carbamazepine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、米托坦(mitotane)、苯妥英(phenytoin)或聖約翰草(St John's Wort)。 18. 個體在篩檢時或在第1天給藥之前藥物及/或酒精篩檢陽性。 19. 個體計劃在第42天訪視完成之前進行選擇性手術。 20. 個體在第-28天在服用苯并二氮呯、巴比妥酸鹽或GABAA調節劑(例如右佐匹克隆(eszopiclone)、佐匹克隆(zopiclone)、紮來普隆(zaleplon)及唑吡坦(zolpidem))或已每日或接近每日(每週≥4次)使用此等藥劑超過1年。個體自第1天之前60天服用任何苯并二氮呯或半衰期≥48小時之GABA調節劑(例如安定)。 21. 個體在第-14天在服用非GABA抗失眠藥品(例如褪黑激素、苯海拉明(Benadryl) [抗組胺]、曲唑酮(trazodone))或第一或第二代(典型/非典型)抗精神病藥。 22. 個體在篩檢之前一年內診斷患有及/或治療任何類型的癌症(不包括基底細胞癌及原位黑素瘤)。 23. 個體具有睡眠呼吸中止病史。 24. 個體已經受胃旁路手術，具有胃套管或迭縫帶環(lap band)或已經受干擾胃腸道輸送之任何相關程序。 25. 個體在第-28天時在定期或視需要服用精神興奮劑(例如哌醋甲酯、安非他命(amphetamine))或類鴉片。
研究藥物
個體每天一次在大約8 PM與食物一起經口自投與化合物 ( 1 )(50 mg或40 mg[僅根據准許進行劑量調整])或匹配安慰劑持續14天。50 mg及40 mg劑量作為2個膠囊/劑量投與(50 mg作為一個30 mg膠囊及一個20 mg膠囊投與，且40 mg作為兩個20 mg膠囊投與)。安慰劑亦以2個膠囊形式投與以維持盲法。
先前藥品、伴隨藥品及限制
先前及伴隨藥品及/或補充劑
記錄在篩檢之前30天內及整個研究持續時間中服用的所有藥品及/或補充劑之開始及結束日期、途徑、劑量/單元、頻率及適應症。另外，記錄在篩檢之前6個月服用之精神藥品。
確定為個體安康所需之任何藥品及/或補充劑可由研究者在研究期間之任何時間酌情給與。
若個體意欲繼續穩定劑量直至第42天，則准許使用在第1天之前以相同劑量服用至少60天之抗抑鬱劑。
女性個體准許使用意欲用於避孕之以下藥品： -      與抑制排卵相關之組合(含有雌激素及孕激素)經口、陰道內或經皮激素避孕 -      與抑制排卵相關之經口、可注射或可植入的僅含孕激素的激素避孕 -      子宮內裝置 -      子宮內激素釋放系統
禁止藥品
禁止以下特定類別之藥品： •  直至第42天訪視，起始新精神藥品 •  在第1天之前60天直至第42天訪視，起始新抗抑鬱療法 •  自第-28天直至第42天訪視，使用任何苯并二氮呯、巴比妥酸鹽、GABAA調節劑、含GABA藥劑(對苯并二氮呯或具有≥48小時之半衰期的GABA調節劑，自第-60天) •  自第-28天直至第42天訪視，長期或視需要精神興奮劑(例如哌醋甲酯、安非他命)或類鴉片 •  自第-14天直至第42天訪視，第一代(典型)抗精神病藥(例如氟哌啶醇、奮乃靜(perphenazine))及第二代(非典型)抗精神病藥(例如阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)) •  自第-14天直至第42天訪視，使用任何非GABA抗失眠藥品(例如，褪黑激素、苯海拉明[抗組胺]、曲唑酮、低劑量喹硫平、米氮平等) •  在篩檢之前30天直至第42天訪視，暴露於另一研究性藥品或裝置 •  自第-28天或在第1天之前5個半衰期(以較長者為準)直至治療期，任何已知強抑制劑CYP3A4 •  自第-28天直至治療期，使用任何強CYP3A誘導劑，諸如利福平、卡馬西平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英或聖約翰草。
其他限制
在整個治療期期間，禁止攝入葡萄柚汁、葡萄柚或塞維利亞橙或含有此等之產品。
在整個研究持續時間期間不贊成酒精攝入或使用濫用藥物。
第1天開始直至最後一次劑量之研究藥物之後7天，哺乳期或積極哺乳之女性個體必須停止向嬰兒提供母乳。
直至第42天訪視禁止選擇性手術或程序。
個體必須不參與大夜班工作。
感覺鎮靜、昏昏欲睡及/或眩暈之個體應避免駕駛或參加需要機警性之任何活動。
若個體意欲繼續穩定劑量直至隨訪期(第42天)，則准許在第1天之前以規律時程接受心理療法至少60天的個體。
研究藥物之描述
化合物 ( 1 )可以含有白色至灰白色粉末之硬明膠膠囊形式使用。除指定量之化合物 ( 1 )原料藥以外，活性化合物 ( 1 )膠囊含有交聯羧甲纖維素鈉、甘露糖醇、矽化微晶纖維素(SMCC)、膠態二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉作為賦形劑。膠囊可以20 mg及30 mg劑量強度使用。
匹配安慰劑膠囊為僅含有活性膠囊所列之賦形劑的硬明膠膠囊。
研究藥物封裝及標記
將化合物 ( 1 )膠囊及匹配安慰劑膠囊提供給臨床藥劑師及/或指定地點工作人員，其負責以含有密封單位劑量之經適當標記之個體特異性套組分配研究藥物。各單位劑量由2個膠囊組成。
在藥劑學手冊(Pharmacy Manual)中提供關於封裝及標記之額外資訊。
統計方法：
待在研究中進行之統計分析的詳細描述提供於統計分析計劃(Statistical Analysis Plan，SAP)中。對於研究之各部分產生個別的SAP。各研究部分之SAP在各各別部分之治療揭盲之前定案且批准。
總體考量
出於所有安全性及功效分析之目的，在適用情況下，基線定義為研究藥物投與開始之前的最後一個量測值。
連續終點用n、平均值、標準差、中值、最小值及最大值以描述方式概述。另外，在各時間點計算相對於基線值之變化且以描述方式概述。對於類別終點，描述性概述包括計數及百分比。
分析集 -      隨機分組集定義為隨機分組之所有個體。 -      安全集定義為所有投與研究藥物之個體。 -      全分析集定義為安全集中之所有隨機分組個體，其具有有效基線HAM-D總評分，至少1個基線後HAM-D總評分。 -      修改後的全分析集(mFAS)定義為FAS中在基線處總HAM-D評分≥26之所有參與者。 -      PK集定義為具有至少1個血漿濃度之安全集中的所有個體。
樣品大小確定
假設雙側α水準0.05，則假定標準差(SD)為9分下，216名可評價個體之樣品大小將對偵測主要終點，亦即第15天HAM-D總評分相對於基線的變化中大約4分之安慰劑調節治療差異提供90%效力。假定各層(在基線使用抗抑鬱劑，是或否)內10%退出率及1:1隨機分組比率，則需要大約240名總隨機分組個體以獲得216名可評價個體。可評價個體定義為接受研究藥物且具有有效基線及至少1個基線後HAM-D評估的隨機分組個體。為了提供更大關鍵次要終點分析效力，將至多575名個體隨機分組。
主要終點之分析
主要功效分析之被估計量為在第15天HAM-D總評分相對於基線之平均變化。此使用用於重複量測之混合效應模型(MMRM)來分析；該模型包括治療、基線HAM-D總評分、分層因數、評估時間點及按治療時間點作為解釋變數。所有解釋變數視為固定效應。所有基線後時間點包括於模型中。主要比較係在15天時間點化合物 ( 1 )與安慰劑之間。在適用情況下報導基於模型的點估計(例如，最小平方[LS]平均值、95%信賴區間及p值)。非結構化共變數結構用於模型化個體內誤差。若非結構化共變數模型存在收斂問題，則使用特普立茲(Toeplitz)或自回歸 ( 1 )[AR ( 1 )]共變數結構，遵循此順序直至實現收斂為止。若模型利用AR ( 1 )結構仍未收斂，則不報導結果。當共變數結構非UN時，使用SAS中之PROC MIXED陳述中的EMPIRICAL選項導出用於差異共變數矩陣之夾層估計量。
次要終點之分析
類似於上文針對主要終點所描述之彼等方法，將MMRM用於其他時間點針對相對於基線的變化的HAM-D總評分、MADRS總評分、HAM-A總評分、SF-36v2評分、PHQ-9評分及HAM-D中所選個別項及/或分量表評分的相對於基線的變化分析。
廣義估計方程式(GEE)方法用於分析HAM-D反應(定義為HAM-D總評分相對於基線降低≥50%)及HAM-D緩解(定義為HAM-D總評分≤7.0)。GEE模型包括治療、基線評分、分層因數、評估時間點及按治療時間點項目作為解釋變數。相關比較為在15天時間點化合物 ( 1 )與匹配安慰劑之間的差異。報導基於模型的點估計(例如，勝算比)、95%信賴區間及p值。
GEE方法亦用於分析CGI-I反應，包括治療、基線CGI-S評分、分層因數、評估時間點及按治療時間點項目作為解釋變數。
安全性分析
藉由不良事件/嚴重不良事件之發生率、生命徵象、臨床實驗室評價及12導聯ECG評價研究藥物之安全性及耐受性。
自殺傾向藉由C-SSRS監測。使用PWC-20評估中斷化合物 ( 1 )之後潛在的撤藥症狀。
藥物動力學分析
化合物 ( 1 )濃度-時間資料使用非線性混合效應模型評價。該模型用於估計群體PK參數及鑑別可促成所觀測變化性之任何共變數。來自此研究之資料可與來自其他研究之資料合併以支持分析且可分開報導。
表 1 ：事件時程
訪視 篩檢 期 雙盲安慰劑對照治療期 隨訪期
訪視日 D - 28 至 D - 1 D1 D3 (±1d) D8 (+ld) D12 (±ld) D15 (+ld) 及 / 或EOT a D18 (±ld) D21 (±ld) D28 (±3d) D35 (±3d) D42 (±3d) 或ET
訪視數 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11
研究程序   
知情同意書 X                              
重複參與者檢查 b X                              
納入/排除 X X                           
血清FSH測試 c X                              
SCID-5-CT X                              
MGH ATRQ X                              
人口統計資料 X                              
醫療/家族病史 d X                              
個體培訓 e X X                           
隨機分組    X                           
身體檢查 f X X                         X
體重/身高 X             X (僅體重)             X (僅體重)
臨床實驗室評估 g X X    X    X    X X    X
藥物及酒精篩檢 h X X X X X X X X X X X
妊娠測試 i X X          X       X    X
肝炎及HIV篩檢 X                              
探索性血液樣品 j O       O    O               
探索性基因樣品 k O                              
生命徵象 1 X X X X X X X    X    X
12導聯ECG m X X          X             X
C-SSRS n X X X X X X X X X X X
HAM-D o,p X X X X X X    X X X X
MADRS    X    X    X       X    X
HAM-A P    X    X    X       X    X
CGI-S X X X X X X    X X X X
CGI-I       X X X X    X X X X
SF-36v2 X X    X    X       X    X
PHQ-9    X    X    X       X    X
PWC-20    X          X X X         
血漿PK q       X X X X               
研究藥物分配    X    X                     
研究藥物投與    X (第1天至第14天)               
研究藥物責任/返還          X    X             X r
不良事件/SAE d,s X
先前/伴隨藥品/程序 d,t X
CGI-I=臨床整體印象-改善；CGI-S-臨床整體印象-嚴重程度；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；D=天；EOT=治療結束；ET=提前終止；ECG=心電圖；FSH=激濾泡素；HAM-A=漢密爾頓焦慮評級量表；HAM-D=漢密爾頓抑鬱評級量表，17項；HIV=人類免疫缺乏病毒；MADRS=蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表；MGH ATRQ=馬薩諸塞州通用醫院抗抑鬱治療反應問卷；PHQ-9=9項患者健康問卷；PWC-20=20項醫師撤藥檢核表；O=視情況；PK=藥物動力學；SCID-5-CT=精神病症診斷與統計手冊之結構化臨床晤談，第五版，臨床試驗版本；SF-36v2=36項簡表調查版本2；V=訪視。 a提前中斷治療之個體應儘快返回站點以進行治療結束(EOT)訪視，較佳地在治療中斷之後那天。必要時，若在臨床訪視期間個體中斷研究藥物且在同一天終止研究，則EOT及ET訪視可在同一天；在此情況下，除了簡化的體檢之外，應進行所有EOT訪視評估。 b將要求個體授權將其獨特個體識別符輸入註冊表(www.subjectregistry.com)，其意欲鑑別由於參與另一臨床研究而可滿足排除準則之個體。 c對於非以手術方式不育之女性參與者，在篩檢時將進行血清激濾泡素測試，以確認≥12個月自發性閉經的女性個體是否符合方案定義的絕經後準則。 d在篩檢時及在整個研究期間，關於由於COVID-19之診斷、隔離及/或住院之資訊將記錄為醫療史、AE收集及先前/同時藥品/程序收集之一部分。 e將由站點人員針對執行研究所必需的軟體應用程式及裝置之使用對個體進行培訓。 f在篩檢時將進行全面身體檢查，且其後將進行簡化身體檢查。全面身體檢查包括評估身體系統(例如頭、眼、耳、鼻及喉；心；肺；腹；及四肢)。簡化體檢包括簡略醫療史，接著定向體檢。 g安全性實驗室測試將包括血液學、血清化學、凝血及尿樣分析。 h針對所選濫用藥物之尿液毒理學(根據實驗室手冊)及針對酒精之呼氣測試。 i針對非以手術方式不育且不符合方案定義的絕經後準則的女性個體，在篩檢時血清妊娠測試及在其之後尿液妊娠測試。 j給出同意書時，視情況選用之用於激素及探索性生物化學測試的血液樣品。 k給出同意書時，視情況選用的用於生物標記物測試之基因樣品。 1生命徵象包括口腔溫度(℃)、呼吸率、心跳速率及血壓(仰臥及站立)。在參與者已休息5分鐘之後在所有預定時間點在仰臥位置收集心跳速率及血壓，且隨後在站立位置大約3分鐘之後收集。生命徵象可由研究者依臨床指示酌情重複。 m將收集三份ECG。當ECG與PK樣品收集發生在同一天時，將在PK樣品收集之前執行12導聯ECG。 n在篩檢時將完成「基線/篩檢」C-SSRS表格。在一天之任何時候在所有後續時間點完成「自從上次訪視」C-SSRS表格。 o在訪視期間應儘早完成HAM-D。 pHAM-D量表之評估時間框將指篩檢之過去7天(1週)且對於所有其他訪視「自從上次訪視」。HAM-A量表之評估時間框將指所有訪視之過去7天(1週)。 q在臨床訪視期間任何時候收集用於PK分析之血漿樣品。在調整劑量之情況下，應收集未排定的PK樣品，若可能，在臨調整劑量之前收集。必須記錄樣品收集之日期及時間及最近劑量投與之日期及時間。當ECG及PK樣品收集在同一天進行時，則將在PK樣品收集之前進行12導程ECG，若在根據表3排定PK樣品的訪視期間進行劑量調整，則不需要未排定的PK樣品。 r僅在ET訪視時進行。 s在獲得知情同意書時開始且在個體參與研究之整個持續時間期間收集不良事件。 t將在篩檢時收集先前藥品，且將在各後續訪視時收集同時藥品及/或程序。
實例 2. 實例 1 之重度抑鬱症 ( MDD ) 中化合物 ( 1 ) 之 3 期研究的功效結果 .
化合物 ( 1 )為用於MDD的兩週每天一次的研究性經口藥物，其代表一種可用於管理此常見但嚴重的心理健康病症之潛在新藥物類別。如實例1中所描述，在重度抑鬱症(MDD)中之雙盲隨機分組安慰劑對照3期研究(NCT04442490)中評價了化合物 ( 1 )。該研究評價化合物 ( 1 )在經診斷患有MDD (HAM-D總評分≥24)之成年患者中之功效、安全性、耐受性及藥物動力學。圖1舉例說明研究設計。
劑量
化合物 ( 1 )在晚上每天一次以50 mg日劑量與含脂肪食品一起自投與14天。患者可視需要減量至40 mg。
2.1 安置及人口統計資料
進入研究時之平均基線HAMD-17評分為化合物 ( 1 )50 mg治療組26.8 (2.60) (n=268)及安慰劑組26.9 (2.67) (n=269)。表2展示安置及個體進展。表3展示研究之人口統計資料。
表 2 . 安置及個體進展 .
化合物(1) 50 mg (n = 271) 安慰劑 (n = 272)
給藥 268 269
完成研究 - n (%) 242 (90.3) 235 (87.4)
中斷研究 - n (%) 26 (9.7) 34 (12.6)
中斷之原因
不良事件 - n (%) 6 (2.2) 2 (0.7)
患者退出 - n (%) 10 (3.7) 18 (6.7)
失訪 - n (%) 7 (2.6) 7 (2.6)
研究藥物不依從 - n (%) 1 (0.4) 3 (1.1)
醫師判斷 - n (%) 1 (0.4) 2 (0.7)
其他 - n (%) 1 (0.4) 2 (0.7)
表 3. 基線人口統計資料及臨床特徵、安全性群體
   化合物(1) 50 mg (N=268) 安慰劑 (N=269)
年齡 ， 歲 ， 平均值(SD) 39.4 (12.30) 40.1 (12.64)
自從初始診斷之年數 ， 平均值(SD) 10.6 (10.1) 11.2 (10.8)
女性，n (%) 186 (69.4) 166 (61.7)
種族，n (%)      
白種人 169 (63.1) 206 (76.6)
黑人/非裔美國人 75 (28.0) 46 (17.1)
亞洲人 13 (4.9) 4 (1.5)
多種族 7 (2.6) 5 (1.9)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 1 (0.4) 3 (1.1)
夏威夷原住民或其他太平洋島民 1 (0.4) 1 (0.4)
其他 2 (0.7) 4 (1.5)
族群，n (%)      
美籍西班牙人或拉丁美洲人 58 (21.6) 54 (20.1)
非美籍西班牙人或拉丁美洲人 210 (78.4) 215 (79.9)
BMI ，kg/m 2 ，平均值(SD) 29.6 (6.3) 30.3 (6.2)
HAMD-17 總評分 ，平均值(SD) 26.8 (2.6) 26.9 (2.7)
MADRS 總評分 ，平均值(SD) 35.2 (4.8) 35.0 (4.7)
C-SSRS 評估，n (%)
無自殺意念 / 行為 158 (58.9) 134 (49.8)
自殺意念 106 (39.6) 133 (49.4)
自殺行為 4 (1.5) 2 (0.7)
任何抗抑鬱劑使用之歷史 ，n (%) 183 (68.3) 190 (70.6)
同時抗抑鬱劑使用 ( 任何穩定劑量 )* ，n (%) 79 (29.5) 81 (30.1)
經歷抑鬱發作之數目 ，平均值(SD) 5.3 (5.5) 5.3 (6.7)
BMI =身體質量指數；HAMD-17 = 17項漢密爾頓抑鬱評級量表；MADRS =蒙哥馬利艾森貝格抑鬱評級量表；SD =標準差；*定義為穩定至少60天；基於由世界衛生組織藥物詞典解剖治療化學3階，N06A提供之藥品清單
人口統計資料及基線特徵通常在化合物 ( 1 )-50 mg組(化合物 ( 1 )-50 mg)與安慰劑組之間良好平衡；平均(SD)年齡：39.4 (12.3)相對於40.1 (12.6)；女性患者的百分比：69.4%相對於61.7%；白種人：63.1%相對於76.6%；預先存在之抗抑鬱療法：29.5%相對於30.1%；平均(SD) HAMD-17總評分：26.8 (2.6)相對於26.9 (2.7)。
表4概述在各種時間點之主要及選擇次要統計結果。
表 4. 主要及選擇次要統計結果
結果 第 3 天 第 8 天 第 12 天 第 15 天
HAMD-17：LS平均TRT diff (p值) -3.0(＜0.0001) -2.6(＜0.0001) -2.5 (0.0003) -1.7 (0.0141)
CGI-嚴重程度：LS平均TRT diff (p值) -0.4(＜0.0001) -0.4(0.0001) -0.3(0.0014) -0.2(0.1193)
CGI-改善反應：勝算比(p值) 1.8 (0.0032) 1.9 (0.0005) 1.6 (0.0101) 1.5 (0.0191)
MADRS：LS平均TRT diff (p值) * -3.4 (0.0003) * -2.4 (0.0238)
HAM-A：LS平均TRT diff (p值) * -1.7 (0.0011) * -1.4 (0.0199)
LS=最小平方；TRT diff=治療差異；CGI-改善反應係『很大程度上』或『極大程度上』改善的勝算比；灰格指示根據方案未收集的時間點。*根據方案未量測。
2.2     HAMD - 17 總評分
該研究滿足其第15天主要終點，在第15天17項漢密爾頓抑鬱評級量表(HAMD-17)總評分具有統計學上顯著且臨床上相關之降低(參見圖2)。
在第15天主要終點，化合物 ( 1 )-50 mg展示以由HAMD-17 (p=0.0141)所量測之抑鬱症狀相較於安慰劑統計學上顯著之減少；早在第3天且包括第8天及第12天觀測到快速且顯著之作用。第15天HAMD-17總評分之LS平均(SE)相對於基線的變化(CFB)為-14.1 (0.51) (化合物 ( 1 ))相對於-12.3 (0.50) (安慰劑)；Δ-1.7分；95% CI (-3.1，-0.3)，p=0.0141。在所有量測時間點治療作用明顯，在以下時間具有標稱顯著性：第3天[Δ -3.0，p ＜0.0001]，第8天(LS平均(SE) CFB -12.0 (0.45) (化合物 ( 1 ))相對於-9.5 (0.45) (安慰劑)) [Δ -2.6，p＜0.0001]，及第12天[Δ -2.5，p = 0.0003]。
如圖3中所示，在經化合物 ( 1 )治療之HAMD-17第15天反應者中，患者在第42天平均維持86.1%其第15天之改善。在第15天對化合物 ( 1 )起反應之患者在第42天(給藥結束後4週)保留86.1%之其HAMD-17改善。另外，75.4%患者在第42天保持至少65%預定水準之其第15天改善。第15天之治療作用之數值證據表示在所有子組及HAMD-17分量表中化合物 ( 1 )有利(參見圖4)。亦使用MADRS量表觀測到類似反應維持，其中在第15天對化合物 ( 1 )起反應的人在第42天維持該反應的87.6%。另外，反應及緩解率與安慰劑對照LANDSCAPE及NEST程式臨床試驗中之加權平均反應及緩解率一致，包括MDD及PPD。
2.3 臨床整體印象 ( CGI )
在測試主要終點之後，藉由測試臨床整體印象-病痛嚴重程度(CGI-S)及CGI-改善(CGI-I)之CFB進行統計分析計劃。CGI-S之結果展現在所有量測時間點化合物 ( 1 )之數值優勢(參見圖5)，然而，在預定分析模型下，第15天無統計顯著性。化合物 ( 1 )50 mg與安慰劑之間CGI-S的結果類似(LS平均值[SE] -1.8 [0.08]相對於-1.6 [0.08]；LS平均差-0.2，95% CI -0.4至0.0； P= .12)，因此終止關鍵次要終點之正式測試。
圖6展示其他次要終點之一：CGI-I反應(「很大程度上」或「極大程度上」改善)展示在第15天CGI-I反應之比率相對於安慰劑在接受化合物(1)者中數值上更大。
如圖7中所示，在第15天，臨床醫師評估之CGI-I評分指示，在此實例以及申請人進行之其他臨床研究中，用化合物(1)治療大大改善患者之總體臨床病狀。*為由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03864614)。**為由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT0672175)。***為由申請人進行之2期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03000530)。若適用，藉由NCT號鑑別之臨床試驗之研究設計及結果各自以全文引用的方式併入本文中。
2.4     MADRS
實例1之臨床試驗滿足其主要終點，其中以由HAMD-17總評分相對於基線的變化(CFB)評估，在第15天接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者展現與安慰劑相比抑鬱症狀之顯著改善。HAMD-17主要集中於抑鬱的軀體症狀，包括焦慮，而蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)針對諸如悲傷、緊張、乏力及悲觀及自殺想法之核心情緒症狀(表5)。儘管HAMD-17與MADRS之間條目之內容及數目有差異，但研究指示兩個量表相關。
表 5. 由 HAMD - 17 及 MADRS 評估之條目
HAMD-17 總評分條目 MADRS 總評分條目
抑鬱情緒 明顯悲傷
內疚 報導悲傷
自殺 感覺無能
失眠(早期) 悲觀想法
失眠(中期) 自殺想法
失眠(晚期) 睡眠減少
工作及活動 乏力
心理動作性遲滯 內部緊張性
心理動作性激越 食慾降低
焦慮(心理) 難以集中
焦慮(軀體)   
軀體症狀(胃腸)   
軀體症狀(一般)   
生殖器症狀   
疑病症   
體重減輕   
洞察力   
在第8天、第15天(次要終點)、第28天及第42天評估MADRS總評分之CFB。
與主要終點一致，相較於安慰劑，用化合物 ( 1 )治療之患者展現在第15天藉由MADRS總評分CFB量測之抑鬱評級的顯著改善(LS平均值[SE] -17.5 [0.77]相對於-15.1 [0.76]；LS平均差-2.4，95% CI -4.4至-0.3； P= .02。接受化合物 ( 1 )之患者展現與安慰劑相比以由MADRS總評分CFB所評估的抑鬱症狀之改善(LSM [SE]化合物 ( 1 )-50 mg相對於安慰劑；參見圖8)，在第8天及第15天具有標稱顯著性： -      第8天，-14.6 (0.69)相對於-11.2 (0.68)； -      第15天，-17.5 (0.77)相對於-15.1 (0.76)； -      第28天，-16.4 (0.80)相對於-14.9 (0.80)；及 -      第42天，-17.5 (0.83)相對於-16.2 (0.82)。
安慰劑調節之MADRS CFB在所有量測時間點(第8天、第15天、第28天、第42天)展現數值優勢。
在第15天，接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者的MADRS總評分LSM CFB (SE)為-17.5 (0.77)，相較於接受安慰劑之患者的-15.1 (0.76) (治療差異-2.4分；p=0.0238)。MADRS總評分CFB之LSM治療差異(化合物 ( 1 )-50 mg - 安慰劑)為：第8天(-3.4，p=0.0003)，第15天(-2.4，p=0.0238)，第28天(-1.5，NS)，及第42天(-1.3，NS)。HAMD-17及MADRS總評分CFB之LSM治療差異均為接受化合物 ( 1 )之患者有利(參見圖9)。
概言之，如MADRS總評分所評估，接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者展現與安慰劑相比抑鬱症狀之改善。接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者早在第3天(HAMD-17總評分)及第8天(對治療之第一MADRS總評分評估)展示抑鬱嚴重程度及症狀之快速改善，並且益處持續直至隨訪期。以由兩種量表評估之改善持續至第42天。
2.5 反應及保留
在治療之後28天隨訪臨床研究患者，在第21天、第28天、第35天及第42天進行臨床訪視。關鍵次要終點包括所有量測時間點之LSM HAMD-17總評分及MADRS總評分CFB，及在第15天及第42天的HAMD-17及MADRS反應(相對於基線評分≥50%改善)。
基於在第15天觀測到之功效，在用化合物 ( 1 )-50 mg治療之患者中，在治療後時段內評估治療作用之耐久性。僅在第15天反應者中檢驗隨時間推移之第15天HAMD-17總評分及MADRS總評分反應之保留百分比。除主要終點以外，此處報導之所有p值係標稱的且不針對多重比較調節。此分析包括具有有效基線HAMD-17總評分及至少1個有效基線後HAMD-17總評分之患者。
結果
總體而言，接受化合物 ( 1 )之患者相比於經安慰劑治療之患者更快達成治療反應及症狀之緩解。
如圖10A中所示，在第15天，以由HAMD-17總評分所評估，139/248經化合物 ( 1 )-50 mg治療患者(56.0%)展示反應(HAMD-17總評分相對於基線下降≥50%)。其中，患者在第28天平均維持81.7%其第15天改善且在第42天平均維持86.1%其第15天改善。圖10B展示以由HAMD-17總評分評估之緩解(HAMD-17≤7)。
如圖10A中所示，相對於經安慰劑治療之患者，更高比例的經化合物 ( 1 )治療之患者實現第3天治療反應(HAMD-17總評分相對於基線下降≥50%) (29.3%相對於16%，勝算比2.14，95% CI 1.4-3.3； P＜ .001)，且治療差異在整個治療期期間保持。在第15天的第一治療後隨訪研究訪視時，相比於經安慰劑治療之患者，數值上更高比例的經化合物 ( 1 )治療患者達成治療反應(56.0%相對於47.0%，勝算比1.40，95% CI 1.0-2.0， P= 0.06)。在隨訪期(第42天)結束時，具有HAMD-17反應之患者之比例在化合物 ( 1 )與安慰劑組之間類似。
相比於安慰劑組，在化合物 ( 1 )組中，在第3天更經常觀測到症狀緩解(HAMD-17≤7；圖10B) (7.6%相對於2%，勝算比3.57，95% CI 1.4-9.1， P =0.008)，在整個治療期期間化合物 ( 1 )具有優勢。在第15天及第42天，相對於安慰劑，化合物 ( 1 )對症狀緩解稍微有利。截至第21天，83/226 (81.0%)經化合物 ( 1 )治療之患者保持≥65%第15天HAMD-17改善，第42天降低至173/231 (74.9%)。
此等結果表明，較小比例之患者在停止治療之後不久丟失穩定的治療反應，但廣泛而言，治療反應在治療後階段得到維持。
如表6及表7中所展示，相對於化合物 ( 1 )50 mg單一療法，治療反應及緩解之結果在接受化合物 ( 1 )50 mg以及同時抗抑鬱劑(ADT)之患者中類似或在數值上得到改善。
表 6. 按照基線 ADT 使用之 HAMD - 17 反應
      基線 ADT 使用 = 是 基線 ADT 使用 = 否
訪視 統計資料 化合物(1) 50 mg n/N (%) 安慰劑 n/N (%) 化合物(1) 50 mg n/N (%) 安慰劑 n/N (%)
第3 天 反應 22/78 (28.2) 14/80 (17.5) 55/185 (29.7) 29/184 (15.8)
勝算比(95% CI) 1.9 (0.87, 3.98) 2.3 (1.36, 3.79)
P值 .1103 .0017
第8 天 反應 34/74 (45.9) 24/80 (30.0) 75/181 (41.4) 53/182 (29.1)
勝算比(95% CI) 1.9 (1.01, 3.73) 1.7 (1.08, 2.58)
P值 .0483 .0210
第12 天 反應 42/74 (56.8) 31/76 (40.8) 93/176 (52.8) 72/172 (41.9)
勝算比(95% CI) 1.9 (0.98, 3.58) 1.5 (1.02, 2.35)
P值 .0595 .0409
第15 天 反應 43/75 (57.3) 37/77 (48.1) 96/173 (55.5) 81/174 (46.6)
勝算比(95% CI) 1.4 (0.74, 2.71) 1.4 (0.92, 2.12)
P值 .2884 .1178
第21 天 反應 42/73 (57.5) 31/75 (41.3) 78/164 (47.6) 72/164 (43.9)
勝算比(95% CI) 1.8 (0.95, 3.53) 1.1 (0.73, 1.70)
P值 .0713 .6150
第28 天 反應 37/72 (51.4) 32/73 (43.8) 70/167 (41.9) 68/161 (42.2)
勝算比(95% CI) 1.4 (0.72, 2.64) 1.0 (0.65, 1.55)
P值 .3306 .9704
第35 天 反應 42/73 (57.5) 33/72 (45.8) 73/164 (44.5) 67/159 (42.1)
勝算比(95% CI) 1.4 (0.76, 2.75) 1.1 (0.72, 1.70)
P值 .2617 .6493
第42 天 反應 43/74 (58.1) 33/72 (45.8) 84/166 (50.6) 74/161 (46.0)
勝算比(95% CI) 1.7 (0.91, 3.34) 1.2 (0.81, 1.90)
P值 .0962 .3234
N係指研究訪視日之患者的總數。ADT=抗抑鬱療法；CI=信賴區間。
表 7. 按照基線 ADT 使用之 HAMD - 17 緩解
      基線 ADT 使用 = 是 基線 ADT 使用 = 否
訪視 統計資料 化合物(1) 50 mg n/N (%) 安慰劑 n/N (%) 化合物(1) 50 mg n/N (%) 安慰劑 n/N (%)
第3 天 反應 6/78 (7.7) 0/80 (0) 14/185 (7.6) 6/184 (3.3)
勝算比(95% CI) NE 2.4 (0.91, 6.58)
P值 NA .0776
第8 天 反應 13/74 (17.6) 11/80 (13.8) 34/181 (18.8) 18/182 (9.9)
勝算比(95% CI) NE 2.1 (1.14, 3.91)
P值 NA .0172
第12 天 反應 23/74 (31.1) 16/76 (21.1) 51/176 (29.0) 37/172 (21.5)
勝算比(95% CI) NE 1.5 (0.92, 2.44)
P值 NA .1021
第15 天 反應 23/75 (30.7) 20/77 (26.0) 51/173 (29.5) 48/174 (27.6)
勝算比(95% CI) NE 1.1 (0.70, 1.76)
P值 NA .6642
第21 天 反應 22/73 (30.1) 18/75 (24.0) 42/164 (25.6) 39/164 (23.8)
勝算比(95% CI) NE 1.0 (0.62, 1.65)
P值 NA .9736
第28 天 反應 17/72 (23.6) 16/73 (21.9) 38/167 (22.8) 42/161 (26.1)
勝算比(95% CI) NE 0.86 (0.52, 1.41)
P值 NA .5532
第35 天 反應 26/73 (35.6) 21/72 (29.2) 46/164 (28.0) 42/159 (26.4)
勝算比(95% CI) NE 1.1 (0.66, 1.74)
P值 NA .7697
第42 天 反應 24/74 (32.4) 19/72 (26.4) 50/166 (30.1) 50/161 (31.1)
勝算比(95% CI) NE 1.0 (0.61, 1.55)
P值 NA .9214
N係指研究訪視日之患者的總數。ADT=抗抑鬱療法；CI=信賴區間；NA=不適用；NE=不可估計。
與安慰劑相比，治療期期間之MADRS反應(MADRS總評分相對於基線下降≥50%)比率顯著有利於化合物 ( 1 )。在此相同階段期間MADRS緩解(MADRS≤10)比率在數值上有利於化合物 ( 1 )(圖11)。
在第15天，以由MADRS總評分評估，128/248經化合物 ( 1 )-50 mg治療之患者(51.6%)顯示有反應(MADRS總評分相對於基線下降≥50%)。如同HAMD-17總評分，MADRS總評分亦觀測到類似的反應維持。在128名反應者(亦即，MADRS總評分相對於基線下降≥50%)中，患者在第15天之改善度在第28天時平均維持85.2%，且該改善度在第42天時平均維持87.6%。
在直到第42天所量測之所有時間點，觀測到維持對化合物 ( 1 )-50 mg反應，以由第15天之HAMD-17總評分及MADRS總評分反應兩者之停滯所評估。
2.6 焦慮 ( HAM - A 及 HAMD - 17 焦慮 / 軀體化分量表 )
大約三分之二的MDD患者亦經歷焦慮症狀，包括多達20%患有共生焦慮病症(Mittal D等人 Psychiatr Serv.2006;57(12):1731-1737; Clayton AH等人 Am J Psychiatry.1991;148(11):1512-1517.; Stein MB等人 J Affect Disord.1995;34(2):79-84)。
集中於焦慮相關症狀之次要終點包括HAM-A總評分及HAMD-17焦慮/軀體化分量表之CFB。
本文報導化合物 ( 1 )對焦慮症狀之影響，以由HAM-A及HAMD-17焦慮/軀體化分量表所評估。
方法
在第8天、第15天、第28天及第42天評估HAM-A總評分。在第3天、第8天、第12天、第15天、第21天、第28天、第35天及第42天評估HAMD-17總評分及HAMD-17焦慮/軀體化分量表。
統計資料係來自混合效應模型。除第15天HAMD-17之CFB (主要終點)以外，此處報導之所有p值係標稱的且不針對多重比較調整。
結果
以由HAMD-17總評分評估，與安慰劑相比，化合物 ( 1 )-50 mg組在直至第42天之所有量測時間點，展現改善之抑鬱症狀數值，在第3天(LS平均差-3.0，p ＜0.0001)、第8天(LS平均差-2.6，p ＜0.0001)及第12天(LS平均差-2.5，p=0.0003)具有標稱顯著性。在經化合物 ( 1 )-50 mg治療之HAMD-17第15天反應者(HAMD-17總評分相對於基線≥50%改善)中，患者在第42天(給藥結束後4週)平均維持86.1%其第15天改善。
在直到第42天的所有量測時間點(第8天、第15天、第28天、第42天)，HAM-A總評分可見類似趨勢，與安慰劑相比焦慮症狀在數值上改善，其中在第8天(LS平均差-1.7，p=0.0011)及15天(LS平均差-1.4，p=0.0199)具有標稱顯著性(參見圖12)。
在所有量測時間點，與接受安慰劑之彼等患者相比，HAM-A總評分之CFB展示用化合物 ( 1 )治療之患者之焦慮症狀的數值改善，在第8天(LS平均(SE) CFB -8.7 (0.40) (化合物 ( 1 ))相對於-7.0 (0.39) (安慰劑))及第15天(LS平均(SE) CFB -10.4 (0.43) (化合物 ( 1 ))相對於安慰劑(-9.1 (0.43) (安慰劑))具有標稱顯著性(參見圖12)。
在所有量測時間點，與接受安慰劑之患者相比，HAMD-17焦慮/軀體化分量表評分之CFB展示用化合物 ( 1 )治療之患者之焦慮症狀的數值改善，在第3天及第8天具有標稱顯著性。(參見圖13)。
HAM-A總評分及HAMD-17焦慮/軀體化分量表評分之CFB隨時間推移展示類似於HAMD-17總評分觀測的趨勢。在第8天及第15天，HAMD-17總評分，HAMD-17焦慮/軀體化分量表評分，及HAM-A總評分的LSM治療差異(化合物 ( 1 )減去安慰劑)全部為化合物 ( 1 )有利(圖14A及圖14B)。
結論
早在第8天，接受化合物 ( 1 )之患者展現焦慮之症狀之快速改善(以由HAM-A評估)，其中數值改善維持至研究結束(第42天)。HAMD-17焦慮/軀體化分量表展示類似趨勢，在第3天及第8天具有值得注意的顯著作用。
已在LANDSCAPE臨床開發方案中觀測到抑鬱及焦慮症狀的類似結果(Gunduz-Bruce H等人 N Engl J Med.2019;381(10):903-911; Mittal A等人Poster presented at the American Academy of Neurology Annual Meeting. Toronto, Canada.  2020年4月25日至5月1日; Cutler AJ等人Poster presented at the American Society of Clinical Psychopharmacology Annual Meeting. Virtual Congress.  2021年6月1日至4日; Deligiannidis KM等人 JAMA Psychiatry. 2021;78(9):951-959)，確認化合物 ( 1 )對可與MDD患者之抑鬱症狀共存之焦慮症狀的影響。
2.6.1 伴隨焦慮升高的重度抑鬱症 ( MDD )
公認伴隨焦慮升高作為症狀的MDD與以下相關：更嚴重的病痛、更難耐受抗抑鬱劑(可能影響依從性)、對治療無反應之更高比率及對額外干預及資源之更大需求。
在美國，使用DSM-5特性，至多78%的患有MDD之患者歸類為「伴隨焦慮痛苦的MDD」，且使用HAM-A總評分≥20，至多70%歸類為「伴隨焦慮升高的MDD」。此等患者患有更嚴重抑鬱，對常見ADT反應較少，且治療結果較差。
14項漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)評估治療對焦慮病症患者之焦慮症狀的作用(Bourin M. Therapie. 2000;55 (1):147-153; Maier W等人 J Affect Disord. 1988;14 (1):61-68)。量測精神及軀體焦慮的HAM-A可為MDD患者之焦慮嚴重程度之可靠且有效的度量。HAM-A精神焦慮條目可用於評估MDD患者之焦慮升高。HAMD-17總評分為評估MDD臨床試驗中之抑鬱嚴重程度之黃金標準(Boessen R等人 J Affect Disord.2013;145(3):363-369; Bagby RM等人 Am J Psychiatry. 2004;161(12):2163-2177; Bech P等人 Acta Psychiatr Scand.1981;63(3):290-299)。時常使用HAMD-17焦慮/軀體化分量表(6項)來研究治療對MDD患者之焦慮相關症狀的特定作用(Huang CJ等人 Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(10):609-615; McClintock SM等人 Int J Methods Psychiatr Res. 2011;20:e69-e82)。HAMD-17焦慮/軀體化分量表焦慮(例如焦慮(精神))條目亦可用以評估MDD患者之焦慮升高。
圖15A及圖15B展示化合物 ( 1 )顯著改善了實例1研究患有伴隨焦慮升高的MDD的患者(基線HAM-A≥20之患有MDD之患者)的抑鬱(如HAMD-17 CFB所證明；圖15A)及焦慮(如HAM-A CFB所證明；圖15B)症狀。
圖16展示相對於安慰劑，用化合物(1)治療之不伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A＜20之患有MDD之患者)及伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A≥20之患有MDD之患者)患者之合併HAMD-17 CFB。合併資料組合來自實例1之臨床試驗，由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT0672175)及由申請人進行之2期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03000530)之資料。若適用，藉由NCT號鑑別之臨床試驗之研究設計及結果各自以全文引用的方式併入本文中。
圖17展示相對於安慰劑，用化合物(1)治療之不伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A＜20之患有MDD之患者)及伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A≥20之患有MDD之患者)患者之合併平均HAMD-17總評分。合併資料組合來自實例1之臨床試驗，由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT0672175)及由申請人進行之2期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03000530)之資料。
圖18A-圖18B展示在基線、第15天及第42天，相對於安慰劑，用化合物(1)治療之不伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A＜20之患有MDD之患者；圖18A)及伴隨焦慮升高的MDD (基線HAM-A≥20之患有MDD之患者；圖18B)患者之合併平均SF-36v2評分。合併資料組合來自實例1之臨床試驗，由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT0672175)及由申請人進行之2期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03000530)之資料。
部分2.6之額外參考文獻包括：Althaus AL等人 Neuropharmacology.2020;181:108333; Martinez Botella G等人 J Med Chem. 2017;60(18):7810-7819; Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet. 2020;59 (1):111-120；及Clayton A等人New Medication Symposium. 34th European College of Neuropsychopharmacology Hybrid Congress. Lisbon, Portugal.  2021年10月2-5日。
2.7     HAMD - 17 分量表評分
如上文所指出，實例1之研究滿足其主要終點且在第15天HAMD-17總評分LSM CFB相比於安慰劑，化合物 ( 1 )展現抑鬱症狀之顯著改善(治療差異-1.7分；p=0.0141)。此部分詳述HAMD-17分量表結果，其獲取抑鬱及焦慮之核心症狀。
計算第15天HAMD-17分量表(核心抑鬱、Bech-6、Maier及焦慮)評分之最小平方平均CFB，但該研究不能進行此等分量表之統計比較。
結果
與第15天之主要終點類似，在所有HAMD-17分量表中，接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者展現相比於安慰劑之症狀的數值改善：核心抑鬱(LSM差異-2.0分；p=0.1906)、Bech-6 (LSM差異-3.2分；p=0.0759)、Maier (LSM差異-3.0分；p=0.0586)及焦慮(LSM差異-0.9分；p=0.4998)。
接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者展現跨越HAMD-17分量表評分之核心抑鬱及焦慮症狀之數值改善，支持主要終點結果。
2.8     SF - 36 評分
實例1之研究評價化合物 ( 1 )-50 mg、化合物 ( 1 )-50 mg相較於安慰劑的健康相關生活品質(HRQoL)。
簡表-36 (SF-36v2)評估8個領域之患者報導HRQoL (身體功能[PF]；身體角色[RP]；身體疼痛[BP]；一般健康[GH]；活力[V]；社會功能[SF]；情感角色[RE]；心理健康[MH])。安全性及耐受性藉由不良事件(AE)評價。
結果
SF-36v2之基線評分對於安慰劑(PF:49.20；RP:46.60；BP:47.38；GH:47.04；V:33.33；SF:30.22；RE:26.06；MH:28.28)及化合物 ( 1 )-50 mg (PF:49.40；RP:47.42；BP:47.07；GH:46.97；V:32.93；SF:29.85；RE:25.15；MH:27.40)組類似。第15天在化合物 ( 1 )-50 mg組CFB中觀測到SF-26v2改善：PF (3.41)、RP (3.45)、BP (5.26)、GH (4.51)、V (13.12)、SF (12.89)、RE (14.19)及MH (14.45)。
在第15天，相較於安慰劑，化合物 ( 1 )-50 mg展現統計學上顯著(p=0.0029)且臨床上有意義的SF-36v2最小平方平均活力評分之增加(3.1)。
在第15天接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者報導多個SF-36v2領域，尤其活力之改善，指示顯著HRQoL改善。
2.9 單一療法相對於同時 SOC ADT
實例1之研究准許使用穩定劑量的先前存在之標準照護(SOC)抗抑鬱療法(ADT)。此部分報導化合物 ( 1 )-50 mg治療作為單一療法相對於伴隨同時SOC ADT之安全性及功效。
結果
在基線使用抗抑鬱劑之患者的比例在化合物 ( 1 )-50 mg與安慰劑(29.3%相對於30.2%)之間平衡。無關於治療，基線ADT使用不顯著影響第15天HAMD-17總評分(LSM差異單一療法：-1.98；p=0.0165相對於組合：-1.21；p=0.3552)。
在第15天，化合物(1)相對於安慰劑之HAMD-17總評分反應率為：總體(56.0%相對於47.0%)、單一療法(55.5%相對於46.6%)及同時SOC ADT (57.3%相對於48.1%)。
接受化合物 ( 1 )-50 mg相對於安慰劑單一療法之患者的111/189 (58.7%)相對於87/188 (46.3%)中，且在接受SOC ADT之患者的50/79 (63.3%)相對於33/81 (40.7%)中，報導TEAE。
無關於同時SOC ADT使用，接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者展現抑鬱症狀之改善，無不良事件增加跡象。
2.10 子組分析
此部分含有基線人口統計資料及特徵子組功效分析。
患者(N=543)經隨機分組以接受化合物 ( 1 )-50 mg (n=271)或安慰劑(n=272)。在第15天，所有分析子組中之LSM治療差異，化合物 ( 1 )-50 mg相對於安慰劑有利： -      ADT使用(否：-1.98；是：-1.21) -      年齡(18-24歲：-1.67；25-50歲：-1.96；51-64歲：-1.18)， -      性別(女性：-1.58；男性：-1.81)、種族(黑人：-2.20；白人：-1.47；其他：-4.22) -      基線HAMD-17 TS(＜26：-1.25；≥26：-1.91)，及 -      基線BMI (kg/m 2) (18.5-24.9：-1.02；25-29.9：-3.94；≥30：-1.04)。
所分析之所有子組(基於基線人口統計資料及特徵)中的治療差異化合物 ( 1 )-50 mg相對於安慰劑有利。
實例 3. 實例 1 之 3 期研究之詳細安全性結果
安全性結果
TEAE與已知化合物 ( 1 )概況一致，其中約60% (例如約60.1%)接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者及約45% (例如約44.6%)接受安慰劑之患者報導≥1 TEAE。
由化合物 ( 1 )-50 mg患者報導之大部分TEAE之嚴重程度為輕度或中度。化合物 ( 1 )-50 mg治療組中鎮靜、眩暈、頭暈、嗜睡、精神病症、焦慮的重度TEAE (5名個體中6個)被主要研究者(PI)評估為與IP相關；安慰劑治療組中1個升高轉胺酶重度事件被PI評估為與IP相關。兩個化合物 ( 1 )-50 mg患者及兩個安慰劑患者經歷嚴重不良事件(SAE)；無一與鎮靜有關。未報導死亡、喪失意識、體重增加、性功能障礙或欣快症。導致研究藥物(化合物 ( 1 ))中斷之最常見TEAE為眩暈及鎮靜。表8為直至第42天之TEAE概述。
表 8. 直至第 42 天之 TEAE 概述.
   安慰劑 (n = 269) 化合物(1) 50 mg (n = 268)
至少1個TEAE，n (%) 120 (44.6) 161 (60.1)
輕度 76 (28.3) 86 (32.1)
中度 41 (15.2) 67 (25.0)
重度 3 (1.1) 8 (3.0)
SAE, n (%) 2 (0.7) 2 (0.7)
因TEAE減少劑量, n (%) 1 (0.4) 23 (8.6)
因TEAE中斷治療, n (%) 4 (1.5) 9 (3.4)
因TEAE退出研究, n (%) 2 (0.7) 6 (2.2)
死亡, n 0 0
接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者中最常見(＞5%)事件為嗜睡、眩暈、頭痛及鎮靜且接受安慰劑之患者為腹瀉及頭痛。化合物 ( 1 )-50 mg觀測到之最常見TEAE與迄今為止發現之化合物 ( 1 )的安全概況一致。表6展示直至第42天之所有TEAE發生率。
額外安全性發現 .
自殺傾向：在接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者或接受安慰劑之患者中在整個研究期間，未觀測到以由C-SSRS評估之自殺意念/行為增加的信號。
撤藥症狀：在第18天或第21天無藉由PWC-20評估之撤藥症狀之信號；在中斷化合物 ( 1 )-50 mg或安慰劑之後評分類似。自第一PWC-20評估的改變(SD)：第18天；化合物 ( 1 )相對於安慰劑：-1.2 (4.3)相對於-1.2 (4.3)；第21天；化合物 ( 1 )相對於安慰劑-0.3 (4.6)相對於-0.5 (4.4)。
同時抗抑鬱療法(ADT)：與接受化合物 ( 1 )-50 mg以及預先存在之ADT者相比，化合物 ( 1 )-50 mg單一療法之安全概況無臨床上有意義的差異。
表 9. 直至第 42 天之所有 TEAE (＞ 2 %) 發生率 .
較佳術語 (PT ) 化合物(1) 50 mg (n = 268) 安慰劑 (n = 269)
嗜睡 41 (15.3%) 8 (3.0%)
眩暈 37 (13.8%) 6 (2.2%)
頭痛 29 (10.8%) 21 (7.8%)
鎮靜 20 (7.5%) 1 (0.4%)
噁心 11 (4.1%) 12 (4.5%)
口乾 10 (3.7%) 10 (3.7%)
腹瀉 8 (3.0%) 14 (5.2%)
震顫 8 (3.0%) 0 (0%)
丙胺酸轉胺酶增加 3 (1.1%) 6          (2.2%)
安全性結果
化合物 ( 1 )一般良好耐受且展現與先前臨床研究一致之安全概況。化合物 ( 1 )一般良好耐受且展現與先前臨床研究一致之安全概況；在化合物 ( 1 )組中試驗完成率為90.3%。
治療引發不良事件(TEAE)之發生率為化合物 ( 1 )組中60.1%相對於安慰劑(PBO)組中44.6%。大部分TEAE之強度為輕度至中度。在至少5%經化合物 ( 1 )治療之患者中出現之TEAE包括嗜睡15.3% (3.0% PBO)、眩暈13.8% (2.2% PBO)、頭痛10.8% (7.8% PBO)及鎮靜7.5% (0.4% PBO)。未報導喪失意識或體重增加、性功能障礙或欣快症之不良作用。
研究中未出現死亡；各兩名患者(0.7%)在化合物 ( 1 )及安慰劑組中報導嚴重不良事件。導致研究藥物中斷之TEAE之發生率在化合物 ( 1 )及安慰劑組中分別為3.4%及1.5%。
分別藉由20項醫師撤藥檢核表及哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表評估，未鑑別到撤藥症狀或增加之自殺意念或行為之信號。
3.1 詳細安全性結果
實例1之研究經設計以評價在患有MDD之患者中化合物 ( 1 )-50 mg、化合物 ( 1 )-50 mg相較於安慰劑之功效、安全性及耐受性。鑒於與用作MDD治療之當前單胺激導性ADT (例如SSRI、SNRI、TCA)相關之AE可能導致治療中斷，化合物 ( 1 )之獨特安全概況受到極大關注且在此報導。
安全性及耐受性藉由不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)之發生率及嚴重程度、臨床實驗室評價相對於基線之變化、生命徵象及12導聯心電圖來評價。藉由哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)監測自殺傾向。在中斷化合物 ( 1 )-50 mg之後，使用醫師撤藥檢核表-20總評分(PWC-20 TS)監測可能的撤藥症狀之存在。
結果
患者(N=543)經1:1隨機分組以接受化合物 ( 1 )-50 mg (n=271)或安慰劑(n=272)。安全集包括接受至少一次劑量的化合物 ( 1 )-50 mg (n=268)或安慰劑(n=269)之所有患者。總體而言，化合物 ( 1 )-50 mg組中242名(90.3%)患者及安慰劑組中235名(87.4%)完成研究。人口統計資料及基線臨床特徵在治療組之間平衡。在基線使用抗抑鬱劑之患者之比例在化合物 ( 1 )及安慰劑組中分別為29.5%相對於30.1%。
化合物 ( 1 )-50 mg一般耐受良好，具有與先前臨床研究一致的安全概況。
報導治療引發不良事件(TEAE)之患者的比例為化合物 ( 1 )-50 mg組中60.1% (161/268)及安慰劑組中44.6% (120/269)。大部分TEAE為輕度至中度，其中8名(3.0%)及3名(1.1%)患者分別在化合物 ( 1 )-50 mg及安慰劑組中具有重度事件。化合物 ( 1 )-50 mg及安慰劑組中最常見TEAE (任何治療組中≥5%)分別包括嗜睡(15.3%相對於3.0%)、眩暈(13.8%相對於2.2%)、頭痛(10.8%相對於7.8%)、鎮靜(7.5%相對於0.4%)及腹瀉(3.0%相對於5.2%)。
未報導喪失意識、體重增加、性功能障礙或欣快症的AE。
在接受治療且由於TEAE中斷研究藥物之患者中，3.4% (9/268)在化合物 ( 1 )-50 mg組中，且1.5% (4/269)在安慰劑組中。各治療組中兩名患者(0.7%)經歷嚴重不良事件(SAE)。各組中一名患者經歷在治療期期間發生的治療相關SAE。經歷精神病症之SAE及語速慢的化合物 ( 1 )-50 mg組中之患者具有複雜的醫療史及基礎精神疾病及行為之不同態樣，值得注意的有創傷後壓力症、焦慮、由自殺傾向所致之多次住精神院、聽覺及視覺幻覺、藥物及酒精濫用及藥品非依從性。安慰劑組中之患者的肝功能含量增加(丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、血液鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯基轉移酶)。在整個研究期間在接受化合物 ( 1 )-50 mg之患者或接受安慰劑之患者中觀測到，以由C-SSRS評估，不存在自殺意念/行為增加之信號(在第15天，化合物 ( 1 )-50 mg或安慰劑組之自殺意念或行為惡化0%)。在有或無現有抗抑鬱療法之接受化合物 ( 1 )之患者之間不良事件之發生率及類型方面未觀測到有意義的差異(表10)。
表 10. 按照基線抗抑鬱劑使用之治療引發不良事件 (＞ 2 %) ： 安全群體
   基線 ADT 使用 = 是 基線 ADT 使用 = 否
   化合物(1) 50 mg (N=79) 安慰劑 (N=81) 化合物(1) 50 mg (N=189) 安慰劑 (N=188)
任何TEAE 50 (63.3) 33 (40.7) 111 (58.7) 87 (46.3)
眩暈 10 (12.7) 2 (2.5) 27 (14.3) 4 (2.1)
頭痛 9 (11.4) 2 (2.5) 20 (10.6) 19 (10.1)
嗜睡 9 (11.4) 1 (1.2) 32 (16.9) 7 (3.7)
鎮靜 7 (8.9) 1 (1.2) 13 (6.9) 0
震顫 3 (3.8) 0 5 (2.6) 0
腹瀉 4 (5.1) 6 (7.4) 4 (2.1) 8 (4.3)
口乾 4 (5.1) 2 (2.5) 6 (3.2) 8 (4.3)
噁心 1 (1.3) 3 (3.7) 10 (5.3) 9 (4.8)
自殺意念 3 (3.8) 0 2 (1.1) 0
失眠 2 (2.5) 3 (3.7) 1 (0.5) 2 (1.1)
異常的夢 2 (2.5) 1 (1.2) 3 (1.6) 1 (0.5)
不寧 2 (2.5) 0 1 (0.5) 0
上呼吸道感染 2 (2.5) 1 (1.2) 1 (0.5) 1 (0.5)
泌尿道感染 2 (2.5) 1 (1.2) 0 (0) 3 (1.6)
胃腸炎 2 (2.5) 0 2 (1.1) 1 (0.5)
丙胺酸轉胺酶增加 2 (2.5) 1 (1.2) 1 (0.5) 5 (2.7)
注意力干擾 0 0 5 (2.6) 0
胃腸積氣 0 0 4 (2.1) 1 (0.5)
資料表示為n (%)。
化合物 ( 1 )引起失眠症狀之更大數值改善，以由與安慰劑相比在第15天HAMD-17失眠個別條目評分相對於基線降低更多所反映。
基於HAMD-17個別條目，早期失眠(入睡困難)、中期失眠(在夜晚期間醒來且不能立即回到睡眠)及晚期失眠(在完成睡眠週期之前的淩晨醒來)評估失眠。
以下相對於基線之平均降低在數值上大於安慰劑(標稱 P＜0.05*)：早期失眠：-1.0相對於-0.7；中期失眠：-1.2相對於-0.8；及晚期失眠：-0.8相對於-0.5。
化合物 ( 1 )不存在自殺意念或自殺行為增加之信號(表11)。
表 11. 自殺意念 / 行為 ( C - SSR 評價 ) 相對於基線之轉變 ： 安全群體 .
評估 基線 第 8 天 第 15 天 第42 天
N=268 N = 255 N = 248 N = 240
化合物 ( 1 ) 無自殺意念 / 行為, n (%) 158 (58.9) 237 (92.9) 229 (92.3) 223 (92.9)
自殺意念, n (%) 106 (39.6) 18 (7.1) 19 (7.7) 17 (7.1)
自殺行為, n (%) 4 (1.5) 0 0 0
N=268 N = 255 N = 248 N = 240
安慰劑 無自殺意念 / 行為, n (%) 134 (49.8) 231 (88.2) 236 (94.0) 208 (89.3)
自殺意念, n (%) 133 (49.4) 31 (11.8) 15 (6.0) 25 (10.7)
自殺行為, n (%) 2 (0.7) 0 0 0
N=具有基線及特定訪視時非缺失C-SSRS評價之特定治療組中之患者數目。
以由PWC-20評估，未觀測到撤藥症狀之信號(第15天PWC-20總評分[標準差]對於化合物 ( 1 )-50 mg及安慰劑分別為7.3 [6.57]及8.0 [6.57])。PWC-20總評分之平均降低(指示改善)在治療組之間類似，表明在完成治療或中斷化合物 ( 1 )之後無撤藥作用(表12)。
表 12. 按照研究訪視之 PWC - 20 總評分之概述 ： 安全群體 .
      化合物(1) 50 mg N = 268 安慰劑 N = 269
第 18 天 n 193 190
CFFA ，平均值(SD) -1.2 (4.32) -1.2 (4.32)
第 21 天 n 186 181
CFFA ，平均值(SD) -0.3 (4.37) -0.5 (4.36)
CFFA=最後一次劑量時或最後一次劑量之後最後一次劑量1天內相對於第一評估的變化。PCW-20總評分之降低指示改善；n=該日患者之數目。
結論
相較於接受化合物 ( 1 )-50 mg與預先存在之抗抑鬱療法組合者，化合物 ( 1 )-50 mg單一療法之安全概況無臨床上意義的差異。在研究期間未報導死亡。
與先前臨床研究之結果一致，化合物 ( 1 )在MDD患者中一般為安全且良好耐受的。大約3%的用化合物 ( 1 )治療之患者由於TEAE中斷治療。研究中未報導體重增加、性功能障礙或欣快症之TEAE，表明可達成抑鬱症狀之改善而無標準照護單胺激導性抗抑鬱劑通常報導的此等AE。未鑑別到撤藥症狀或自殺意念/行為增加之跡象。
實例 4. 評價化合物 ( 1 ) 在患有重度產後抑鬱之成年女性個體之治療中之功效、安全性及藥物動力學的多中心、隨機分組、雙盲、平行組、安慰劑對照研究
ClinicalTrials.gov識別符：NCT02978326
主要功效目標 ：確定用化合物 ( 1 )治療與安慰劑相比是否減少患有重度產後抑鬱(PPD)之個體之抑鬱症狀，以由第15天17項漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)總評分相對於基線的變化評估。
次要功效目標 ：-   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否使患有重度PPD之個體的抑鬱症狀相較於安慰劑減少，以由在所有其他時間點HAM-D總評分相對於基線的變化評估。 -   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否使抑鬱症狀相較於安慰劑減少，以由在第15天及所有其他時間點的HAM-D反應、HAM-D緩解、蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)總評分相對於基線的變化、臨床整體印象-改善(CGI-I)反應及HAM-D分量表及個別條目評分相對於基線之變化評估。 -   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否使焦慮症狀相較於安慰劑減少，以由在第15天及所有其他時間點的漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分相對於基線之變化評估。
安全性目標 ：評價化合物 ( 1 )相較於安慰劑之安全性及耐受性，以由不良事件發生率、生命徵象量測、臨床實驗室評價、心電圖(ECG)參數及哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)評估。
其他目標：-   評估基線及第45天之醫療保健資源利用(HCRU)。 -   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否相較於安慰劑減少個體報導抑鬱症狀，以由第15天及其他時間點愛丁堡分娩後抑鬱量表(EPDS)總評分及患者健康問卷(PHQ-9)總評分相對於基線的變化評估。 -   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否相較於安慰劑改善母體行為，以由第15天及其他時間點巴金母體功能指數(Barkin Index of Maternal Functioning，BIMF)總及分量表評分相對於基線的變化評估。 -   確定用化合物 ( 1 )膠囊30 mg QD治療是否相較於安慰劑改善一般健康狀況，以由第15天及其他時間點簡表-36 (SF-36)總評分相對於基線的變化評估。
藥物動力學目標 ：評估投與化合物 ( 1 )後化合物 ( 1 )在血漿樣品中之藥物動力學(PK)概況及在母乳中之化合物 ( 1 )之濃度(當可能時)。
研究設計及方法論
此為經診斷患有重度PPD之成年個體中的化合物 ( 1 )之功效、安全性及藥物動力學之多中心、隨機分組、雙盲、平行組、安慰劑對照研究。
該研究以2個部分進行。一名個體入選部分A且給藥，隨後其關閉入選；當前修正僅描述部分B。
篩檢期：
篩檢期開始於簽署知情同意書(ICF)。抑鬱診斷使用用於精神病症診斷與統計手冊-5 (DSM-5)軸I病症之結構化臨床晤談(SCID-I)確定。合格性藉由應用納入/排除準則來確定。獲取完整醫療及家族病史，包括女性直系親屬之所有重度抑鬱發作、其他軸I及軸II病症及產後抑鬱發作記錄。
治療期 ：
一旦個體確認為符合研究條件，則其在1:1基礎上隨機分組成活性研究藥物或安慰劑。
隨機分組個體接受30 mg QD研究藥物(化合物 ( 1 )膠囊或安慰劑)。無法耐受30 mg QD之彼等個體治療期之剩餘部分將接受20 mg QD。在20 mg QD劑量水準下經歷不能忍受之不良事件(AE)的個體可由研究者酌情處理中斷研究治療。指示個體與食物一起服用研究藥物。在整個14天治療期，在門診基礎上由個體在晚上(8:00 pm ±30 min)自投與研究藥物。在第1天至第14天，各晚(在預定的晚上劑量後大約1小時內)經由來自站點的隨訪電話監測研究藥物投與。
在知情同意書之前30天內直至第15天評估完成，個體不允許起始精神藥品或可能對功效或安全性終點具有影響之其他藥品。在知情同意書之前至少30天起始的精神藥品必須保持穩定劑量直至第15天評估完成。
如表13中事件時程中所概述，在研究期間週期性進行功效及安全性評估，且可收集血液樣品用於化合物 ( 1 )及化合物 ( 1 )之代謝物的分析。在14天治療期內預定之時間將收集血液樣品且將獲得結果量測值。另外，若個體同意，則可收集用於評估化合物 ( 1 )濃度之母乳。
隨訪期：
在開始研究藥物投與之後第21±1天及第45±3天，在門診基礎上進行隨訪期評估。
個體數目：
以1:1比率隨機分組大約140名個體，每治療組大約70名個體。可募集額外個體以便確保有130名可評價個體。可評價個體定義為接受研究藥物、具有有效基線及至少1個基線後HAM-D評估之隨機分組個體。
納入準則：
對於符合研究條件之個體，必須符合以下納入準則。 1.  在執行任何研究特定程序之前個體已簽署ICF。 2.  個體為18歲與45歲之間(包括端點)的可走動女性。 3.  個體身體健康且如由研究者所確定在身體檢查、12導聯ECG或臨床實驗室測試時無臨床上顯著的發現。 4.  個體同意遵守研究要求。 5.  個體在篩檢時必須已停止哺乳，或若在篩檢時仍在哺乳期或積極哺乳，則必須同意自即將接受研究藥物之前至第21天暫時停止向嬰兒提供母乳，允許在最後一次劑量之研究藥物之後有7天清除期。 6.  個體在篩檢時且在第1天在開始投與研究藥物之前妊娠測試必須陰性。 7.  個體具有不早於第三妊娠期且不晚於分娩之後前4週開始之重度抑鬱發作，且按照DSM-5符合重度抑鬱發作之準則，其藉由(DSM-5)軸I病症之結構化臨床晤談(SCID-I)診斷。 8.  個體在篩檢及第1天(隨機分組前)之HAM-D總評分≥26。 9.  個體產後≤6個月。 10. 個體願意延遲開始使用其他抗抑鬱劑或焦慮藥品及任何新的藥物療法方案，包括視需要的苯并二氮呯抗焦慮劑，直至治療期結束且所有第15天評估已完成之後。 11. 個體在篩檢時沒有可偵測之B型肝炎表面抗原(HBsAg)、沒有可偵測之抗C型肝炎病毒(HCV)、有可偵測之抗HCV但病毒負荷量呈陰性，且無可偵測之人類免疫缺乏病毒(HIV)抗體。 12. 個體同意在參與研究期間使用以下避孕方法之一且持續至最後一次劑量之研究藥物之後30天，除非其以手術方式不育： - 與抑制排卵相關之組合(含有雌激素及孕激素)經口、陰道內或經皮激素避孕。 - 與抑制排卵相關之經口、可注射或可植入的僅含孕激素的激素避孕。 - 子宮內裝置。 - 子宮內激素釋放系統。 - 兩側輸卵管閉塞。 - 伴侶輸精管結紮。
排除準則
若個體符合以下排除準則中之任一者，則將其排除。 1.  個體具有代謝、肝、腎、血液、肺、心血管、胃腸道、肌肉骨胳、皮膚、泌尿生殖器、神經或眼、耳、鼻及喉病症之近期病史或活動性臨床上顯著的表現，或在研究者之意見中將限制個體參與或完成此臨床研究之能力的任何其他急性或慢性病狀。 2.  個體已知對化合物 ( 1 )膠囊或其賦形劑過敏。 3.  根據研究者評估個體患有活動性精神病。 4.  個體已與PPD之當前發作相關嘗試自殺。 5.  個體具有癲癇醫療史。 6.  個體具有躁鬱症、精神分裂症及/或分裂情感性精神障礙醫療史。 7.  個體在篩檢前12個月具有活躍酗酒或藥物成癮(包括苯并二氮呯)病史。 8.  個體在篩檢之前30天內暴露於另一研究性藥品或裝置。 9.  個體先前參與了任何布瑞諾龍或化合物 ( 1 )臨床研究。 10. 個體在當前接受精神藥品同時參與研究，該等精神藥品意圖用於治療抑鬱症狀，諸如抗抑鬱劑、非典型抗精神病藥等，在第1天之前未以相同劑量服用至少30天。(在研究藥物開始日之前的30天內已停止服用此等藥品的參與研究的個體，若其在直至研究藥物開始日為止停止藥品長於5個半衰期，則可為符合條件的)。 11. 在14天或5個半衰期(以較長者為準)內使用細胞色素P450 (CYP) 3A4之任何已知強抑制劑，或在接受第一劑量之研究藥物之前14天內且在整個研究期間攝入葡萄柚汁、葡萄柚、塞維利亞橙或含有此等之產品。 12. 在第一劑量之研究藥物之前14天或5個半衰期(以較長者為準)內及在整個研究期間使用任何CYP誘導劑，諸如利福平、卡馬西平、利托那韋(ritonavir)、恩雜魯胺、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、苯妥英、苯巴比妥(phenobarbital)或聖約翰草。 13. 個體在篩檢訪視時尿液藥物測試呈陽性。 14. 個體計劃在參與研究期間進行選擇性手術
研究產品、劑量及投與模式 ：
化合物 ( 1 )膠囊可以含有白色至灰白色粉末之硬明膠膠囊形式使用。除指定量之化合物 ( 1 )原料藥以外，活性化合物 ( 1 )膠囊含有交聯羧甲纖維素鈉、甘露糖醇、矽化微晶纖維素及硬脂醯反丁烯二酸鈉作為賦形劑。膠囊可以10 mg、20 mg及30 mg強度獲得以便提供20 mg及30 mg之治療劑量。個體每劑量投與2個膠囊。
參考療法、劑量及投與模式 ：
提供僅含有以上列出之膠囊賦形劑的匹配安慰劑膠囊。個體每天投與2個安慰劑膠囊以維持盲法。
參與之持續時間：
至多76天(14天治療)。
隨機分組：
個體以1:1比率隨機分組以接受化合物 ( 1 )或匹配安慰劑。個體、臨床醫師及研究小組對治療分配不知情。隨機分組經由互動式反應技術(IRT)系統在中心進行。
安全性 / 耐受性原因之劑量調整 ：
在治療期期間，個體能夠接受研究藥物，只要不存在劑量限制安全性/耐受性問題即可。上文描述劑量調整準則。
評價準則：
主要功效終點
主要功效終點為在治療期結束(第15天)時HAM-D總評分相對於基線的變化。HAM-D總評分計算為17個個別條目評分之總和。
次要功效終點
次要終點包括： •  除第15天外之所有時間點HAM-D總評分相對於基線的變化； •   HAM-D反應定義為HAM-D總評分相對於基線降低50%或更多； •   HAM-D緩解定義為HAM-D總評分≤7； •  在第15天及其他時間點，MADRS總評分相對於基線的變化； •  定義為「極大程度上改善」或「很大程度上改善」之CGI-I反應； •  第15天及其他時間點HAM-A總評分相對於基線的變化； •  第15天及其他時間點HAM-D分量表及個別條目評分相對於基線之變化
安全性終點：藉由不良事件之頻率；不良事件之嚴重程度、相關性及嚴重性；臨床實驗室量測值、生命徵象、ECG；及同時藥品使用來評價研究藥物之安全性及耐受性。自殺傾向使用C-SSRS監測。
同時藥品：在整個研究期間記錄所有精神藥品之劑量。在治療期期間不允許改變及/或添加抗抑鬱或抗焦慮藥品。
血漿濃度之量測：收集血漿樣品以分析化合物 ( 1 )之濃度。藥物動力學濃度資料係用群體PK模型化技術表徵以估計化合物 ( 1 )暴露之個別量測值。若個體同意，可收集母乳，且可分析樣品之化合物 ( 1 )作為視情況選用之評估。
其他終點
在治療期之前、期間及之後收集與PPD之當前發作嚴重程度有關之有影響症狀及功能的額外量測值，包括EPDS、PHQ-9、BIMF及SF-36。在篩檢時及在第45天收集醫療保健資源利用資料，包括基線診斷病史、基線抗抑鬱治療病史及醫療保健訪視、住院訪視及藥品使用。
在適用時計算總及分量表評分，包括相對於基線之變化。自基線至治療期結束(第15天)及其他時間點之變化評價為其他功效終點。除以上評分以外，總評分類別及個別條目評分評價為其他終點
統計方法：
概要：
出於所有安全性、功效及其他分析之目的，在適用情況下，基線定義為盲法研究藥物投與開始之前的最後一個量測值。
連續終點藉由數目(n)、平均值、標準差、中值、最小值及最大值概述。另外，在各時間點計算相對於基線值之變化且以描述方式概述。對於類別終點，描述性概述包括計數及百分比。
分析集及方法 ：
定義為所有已經隨機分組之個體的所有隨機分組集用於個體安置、人口統計資料及基線特徵概述。根據隨機分組治療對個體進行分類。
定義為所有投與研究藥物之個體的安全集用於提供安全性資料之描述性概述。根據所接受之治療概述個體。
定義為完成至少1天研究藥物且具有有效基線及至少1個基線後功效評估之所有隨機分組集中的所有個體的功效集用於分析功效資料。使用適當描述性統計資料及預定統計方法以及適用時其他資料呈現方法分析功效資料；提供所有功效資料的個體清單。根據隨機分組治療分析個體。
PK集由測定化合物 ( 1 )的血漿濃度的安全集中之所有個體組成，且用於群體PK模型化。
HAM-D總評分相對於基線的變化使用用於重複量測之混合效應模型(MMRM)來分析；該模型包括中心、治療、基線HAM-D總評分、評估時間點及按治療時間點作為解釋變數。所有基線後時間點包括於模型中。主要比較係在15天時間點化合物 ( 1 )與安慰劑之間。報導基於模型的點估計(例如，最小平方[LS]平均值)、95%信賴區間及p值。非結構化共變數結構用於模型化個體內誤差。使用類似方法分析連續次要及其他變數。
使用廣義估計方程式方法概述及分析二元功效終點，包括反應者及緩解終點。
使用監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRATM)版本19.1或更高對不良事件進行編碼。不良事件之總體發生率按照系統器官類別、較佳術語及治療顯示。不良事件之發生率亦按照最大嚴重程度及與研究藥物之關係呈現。適用時，按照治療概述生命徵象、臨床實驗室量測值、ECG、同時藥品使用及C-SSRS資料。在適用時，範圍外安全性終點可分類為低或高。適當時針對個體特徵與血漿化合物 ( 1 )濃度之間的可能關係概述及檢驗安全性資料。列出所有個體在基線及在活躍治療期期間各訪視時使用C-SSRS收集之自殺傾向資料。C-SSRS清單包括用於C-SSRS之自殺意念及自殺行為之行為類型及/或類別。
樣本大小計算：
假設2側測試α水準0.05，則假定標準差(SD)為7分下，每治療組大約65名個體之樣品大小將對偵測主要終點，亦即第15天HAM-D總評分相對於基線的變化中大約4分之安慰劑調節治療差異提供90%效力。
假定10%退出及1:1隨機分組比率，則將要求每治療組大約72名隨機分組個體以獲得130名可評價個體。可評價個體定義為接受研究藥物且具有有效基線及至少1個基線後HAM-D評估的隨機分組個體。若退出率高於10%，則可隨機分組額外個體。
表13展示此臨床研究之事件時程。
表 13. 事件時程
研究程序 研究期 / 訪視
篩檢期 治療期 a 隨訪期
D-28 至 -1 D1* D3( +1 d) D8 D15 D21/ET( ±1 d) D45( ±3 d)
臨床訪視 X X X X X X X
知情同意書 X                  
納入/排除 X X               
SCID-I X                  
人口統計資料 X                  
醫療/家族病史 b X                  
身體檢查 X       X c X c X   
體重/身高 X          X c,d X d   
臨床實驗室評估 c X       X c X c X   
藥物及酒精篩檢 f X X               
妊娠測試 g X X          X (僅ET) X
肝炎及HIV篩檢 X                  
激素樣品 h O       O c O c      
基因樣品 i O                  
生命徵象 j X X X X X c X X
12導聯ECG k X X    X X X   
C-SSRS l X X X X X c X X
CGI-I       X X X X c X c
CGI-S X X X X X X c X c
HAM-A    X X X X X c X c
HAM-D m X X X X X X c X c
MADRS X X X X X X c X c
BIMF X X X X X X c X c
EPDS X X X X X X c X c
PHQ-9 X X X X X X c X c
SF-36 X X X    X    X c
HCRU n X X
血漿PK o    X    X X c X   
母乳PK p    O    O O O   
分配研究藥物 q    X    X         
研究藥物投與 r    X ( QD直至第14天-包括端點)         
治療依從性電話 s    X ( QD直至第14天-包括端點)         
不良事件 X
先前/同時藥品 t X
BIMF=巴金母體功能指數；CGI-I=臨床整體印象-改善；CGI-S-臨床整體印象-嚴重程度；C-SSRS=哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；ECG=心電圖；EPDS=愛丁堡分娩後抑鬱量表；ET=提前終止；HAM-A=漢密爾頓焦慮評級量表；HAM-D=漢密爾頓抑鬱評級量表，17項；HCRU=健康照護資源利用；HIV=人類免疫缺乏病毒；MADRS=-蒙哥馬利-艾森貝格-抑鬱評級量表；O=視情況；PHQ-9=患者健康問卷；PK=藥物動力學；QD=每天一次；SCID-I=用於精神病症診斷與統計手冊軸I病症之結構化臨床晤談；SF-36：簡表-36 *所有D1程序應在給藥之前完成 a若研究者在治療期期間之任何時間認為需要調整劑量，則可能需要未排定的訪視以便返還任何剩餘的當前劑量及分配調整劑量。 b將特定關於抑鬱及焦慮診斷問詢個體 c應在早晨在診所進行/收集。 d僅體重。 e安全性實驗室測試將包括血液學、血清化學、凝血、選擇激素參數及尿樣分析。 f針對所選濫用藥物之尿液毒理學及血清(僅篩檢)或針對酒精之呼氣測試。 g篩檢時血清妊娠測試及第1天及第45天時尿液妊娠測試。亦將收集尿液妊娠測試作為提前中斷研究之個體的提前終止評估之一部分。 h給出同意書時，用於應激激素含量、犬尿胺酸生物化學及發炎標記物之視情況選用之血液樣品。 i給出同意書時，視情況選用的用於生物標記物測試之基因樣品。 j生命徵象包括呼吸率、口腔溫度及仰臥(在量測之前至少5分鐘)及站立的收縮及舒張血壓及心跳速率。生命徵象可由研究者依臨床指示酌情重複。 k在篩檢時及在9:00 AM排定時間點±60分鐘內進行。 l在篩檢時將完成「基線/篩檢」C-SSRS表格。在所有後續時間點完成「自從上次訪視」C-SSRS表格。 m在晚上給藥後12小時(±1小時)在排定臨床訪視時完成HAM-D。 nHCRU將在篩檢時進行(篩檢版本)。將自第1天至第45天進行HCRU (篩檢後紀錄)，以歷時45天收集HCRU之累積評估。 ° 在各臨床訪視時，將在早晨收集用於PK分析之血漿樣品。在調整劑量之情況下，應收集未排定的PK樣品，若可能，在臨變化劑量之前收集。 P對於提供收集母乳及量測SAGE-217濃度之視情況選用之同意書的個體，若適用，將在劑量調節當天收集額外樣品。對於所有樣品，將記錄開始及結束時間、抽奶日期及母乳之體積。 q根據研究者判斷，可進行額外訪視以分配研究藥物。此訪視之唯一計劃程序將為研究藥物分配。 r給藥將在8:00 PM ±30分鐘每天與食物一起進行。若劑量未在排定劑量之後＜60分鐘內投與，則個體將跳過劑量且在第二天服用下一排定劑量(在排定時間之前/之後＞30分鐘但＜60分鐘的給藥將視為方案偏差)。 s治療依從性電話將在第1天至第14天之排定晚間劑量之後大約1小時內進行。 t包括在第一劑量之研究藥物之前及在整個研究期間服用者，以及抗抑鬱藥品及治療之歷史
實例 5. 產後抑鬱 ( PPD ) 中之化合物 ( 1 ) 治療之事後分析中抑鬱及焦慮之同時症狀之快速及持續改善 .
引言
產後抑鬱(PPD)為妊娠期間及之後最常見醫學併發症之一。在美國，具有PPD之自報導症狀之女性估計每年因州而異在9.7%至23.5%變化，其中總體流行率為13.2%。PPD症狀可與母嬰關係及母體功能，包括對於兒童之哺乳及護理之顯著障礙相關聯，對於兒童之健康及發育具有影響。已提出多種環境及生物風險因素在PPD之發展中起一定作用。
化合物 ( 1 )為作為用於重度抑鬱症及PPD之每天一次2週療法處於研究中之經口神經活性類固醇。化合物 ( 1 )為GABAA受體之正向立體異位調節劑，且在此等受體處之活性可在恢復腦中之適應性信號傳導中起作用。神經元網路中失調之適應性信號傳導已表明為抑鬱中之關鍵機制。
在患有PPD之成年女性中之雙盲、隨機分組、安慰劑對照之3期試驗(NCT02978326；實例4之臨床試驗)中，以由17項臨床醫師評定漢密爾頓抑鬱評級量表(HAMD-17)評估，化合物 ( 1 )實現第15天相較於安慰劑抑鬱症狀在統計學上顯著減少之主要終點。此實例藉由事後分析檢驗在第15天及第45天抑鬱及焦慮症狀的同時改善(試驗隨訪)。研究方案展示於實例4中。
方法
如實例4中所指示，在門診環境中將診斷患有PPD (定義為在第3妊娠期或產後≤4週初發之重度抑鬱發作)且基線HAMD-17總評分≥26之產後≤6個月的18-45歲女性(N=151)隨機分組至研究藥物。
患者以1:1隨機分組以每日一次接受經口化合物 ( 1 )30 mg或安慰劑持續14天，並且隨訪4週。在第15天HAMD-17相對於安慰劑相對於基線的變化(CFB)為主要終點。在整個研究期間評估治療引發之不良事件(TEAE)。
次要終點包括除第15天之主要終點以外之所有其他量測時間點HAMD-17之CFB、漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)之CFB及蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)之CFB。
事後分析在第15天及第45天使用量表之組合來探索同時焦慮及抑鬱改善： ( 1 )HAMD-17 ≤7+HAM-A ≤7，或(2) MADRS ≤10+HAM-A ≤7。抑鬱改善定義為HAMD-17總評分≤7或MADRS總評分≤10。焦慮症狀改善定義為HAM-A總評分≤7。
使用來自用於重複量測之混合效應模型之最小平方平均值評價HAMD-17總評分之CFB。使用費希爾精確檢驗(Fisher's exact test)評估同時改善比率，同時使用用於重複量測之廣義估計方程式模型導出勝算比(OR)及針對OR 95%信賴區間(CI)的估計值，針對基線共變數進行調節(表14)。
持續同時改善定義為在第15天及第45天符合同時改善準則且使用費希爾精確檢驗評估。次要終點及事後分析不針對多重性調節。
結果
化合物 ( 1 )及安慰劑隊組分別包括76及74名患者，其隨機分組且包括於功效分析中。基線人口統計資料及患者特徵在兩個治療組之間良好平衡且此前已詳細描述。
化合物 ( 1 )展現相對於安慰劑HAMD-17總評分統計學上顯著之第15天CFB (主要終點：-17.8相對於-13.6, p=0.0029) (圖19) LS平均差-2.4，95% CI -4.4至-0.3； P= .02。
化合物 ( 1 )一般耐受良好，如先前所描述。≥5%接受化合物 ( 1 )之患者中出現的最常見TEAE為嗜睡、頭痛、眩暈、上呼吸道感染、腹瀉及鎮靜。化合物 ( 1 )隊組中一名個體經歷嚴重不良事件(SAE)，在劑量減少之後消退，且安慰劑隊組中一名個體經歷SAE。在任一個隊組中不存在喪失意識或暈厥之報導。
對於經化合物 ( 1 )治療患者，達成抑鬱及焦慮症狀之同時改善(在第15天及第45天)以及持續同時改善的可能性顯著較高(表14)。
表 14. 同時症狀之治療差異 ( 化合物 ( 1 ) 相較於安慰劑 )
改善：HAMD-17 ≤7 及HAM-A ≤7 OR *(95% CI **) p 值
第15天 2.75 (1.30, 5.84) 0.0083
第45天 3.45 (1.66, 7.16) 0.0009
持續同時改善 6.21 (2.22, 17.41 ＜0.001
改善：MADRS ≤10 及HAM-A ≤7 OR (95% CI) p 值
第15天 2.35 (1.15, 4.80) 0.0188
第45天 3.09 (1.50, 6.36) 0.0009
持續同時改善 3.71 (1.54, 8.95 ＜0.001
*勝算比； **信賴區間
使用HAMD-17及HAM-A量表組合(模型調節之p值)，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療之患者在第3天(p=0.003)、第15天(p=0.007)及第45天(p＜0.001)實現抑鬱及焦慮症狀之同時改善(圖20A)。
類似地，使用MADRS及HAM-A量表組合(模型調節p值)，顯著較高比例之經化合物 ( 1 )治療患者在第3天(p=0.010)、第15天(p=0.014)及第45天(p=0.001)實現抑鬱及焦慮症狀之同時改善(圖20B)。
使用HAMD-17/HAM-A，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療之患者在第15天及第45天達成焦慮及抑鬱之持續同時改善(p＜0.001)。類似地，使用MADRS/HAM-A，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療患者在第15天至第45天達成焦慮及抑鬱之持續同時改善(p=0.003) (圖21)。
結論
化合物 ( 1 )實現在第15天HAMD-17總評分在統計學上顯著降低之主要終點。化合物 ( 1 )展現核心抑鬱症狀快速(第3天及第15天)且持續(第45天)的改善。
在事後分析中，自第15天至第45天可見抑鬱及焦慮症狀之持續同時改善。
此等發現結合在一起支持開發神經活性類固醇以在患有PPD之患者中用於治療核心抑鬱症狀以及焦慮。
實例 6. 化合物 ( 1 ) 對產後抑鬱中 抑鬱症狀 、殘餘症狀及患者報導結果之快速改善及持續作用
簡述
此研究評估化合物 ( 1 )對患有產後抑鬱(PPD)之女性中抑鬱症狀、焦慮及睡眠相關之症狀及患者報導結果(PRO)之作用。此係實例4之研究(NCT02978326)的事後分析，該研究係2017年1月至2018年12月在美國33個地點進行之3期、雙盲、隨機分組、門診、安慰劑對照試驗。參與者包括產後≤6個月之年齡為18至45歲之患PPD女性，其基線17項漢密爾頓抑鬱評級量表(HAMD-17)評分≥26。參與者1:1隨機分組以接受安慰劑(n=76)或化合物 ( 1 )30 mg (n=77)，每晚投與持續兩週。相對於安慰劑，在第15天化合物 ( 1 )組中顯著較高比例的患者達成HAMD-17反應( P=.0042)及緩解( P= .0088)。在第15天開始且持續至第45天，HAMD-17反應及緩解發現個位治療所需數(NNT)。在第3天開始( P= .0073)且至第45天( P= .0033)，相較於安慰劑，化合物 ( 1 )展現最小平方平均HAMD-17焦慮/軀體化相對於基線的變化之統計學上顯著之降低。顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療患者早在第3天就達成焦慮及抑鬱之同時改善(所有 P＜ .05)，其在第15天及第45天以組水準得到維持。化合物 ( 1 )亦展現與安慰劑相比，患者報導抑鬱症狀之改善。因此，化合物 ( 1 )提供對抑鬱症狀之一系列有益作用，以及焦慮、失眠及其他重要PRO的改善。
引言
產後抑鬱(PPD)為妊娠期間及之後最常見醫學併發症之一。(Bauman BL等人 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(19):575-581; Hamilton BE等人National Center for Health Statistics. Births: Provisional data for 2018. Vital Statistics Rapid Release; 第7號報導，2019年5月公佈; DeSisto CL等人 Prev Chronic Dis. 2014;11:E104; Centers for Disease Control and Prevention. Diabetes During Pregnancy.  2018年6月12日更新; Centers for Disease Control and Prevention. Data on Selected Pregnancy Complications in the United States.  2019年2月28日更新; Executive summary: hypertension in pregnancy. American College of Obstetricians and Gynecology. Obstet Gynecol. 2013;122(5):1122-1131; Callaghan WM等人 Am J Obstet Gynecol. 2010;202(4):353.e1-e6)。專家意見在PPD症狀之時機及初發方面不同(ACOG Committee Opinion No. 757: Screening for perinatal depression. Obstet Gynecol. 2018;132(5):e208-e212; Stewart DE等人Postpartum depression: literature review of risk factors and interventions. University Health Network Women's Health Program; 2003; American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). 第5版. American Psychiatric Association; 2013; National Institutes of Mental Health. Perinatal depression)。PPD由精神病症診斷與統計手冊，第五版 ( DSM - 5 )定義為分娩前後初發，在妊娠期間或產後前4週內發生之重度抑鬱發作。在美國，具有PPD之自報導症狀之新母親估計每年因州而異在9.7%至23.5%變化，其中總體流行率為13.2%。PPD症狀可與母嬰關係及母體功能，包括對於兒童之哺乳及護理之顯著障礙相關聯，其皆對於兒童之健康及發育具有影響(Kerstis B等人 Arch Womens Ment Health. 2016;19 (1):87-94; Posmontier B. J Midwifery Womens Health. 2008;53(4):310-318; Barkin JL等人 J Womens Health (Larchmt). 2016;25(7):707-713; Gagliardi L等人 Arch Dis Child. 2012;97(4):355-357)。已提出多種環境及生物風險因素在PPD之發展中起一定作用，包括先前抑鬱及近年來COVID-19大流行病病史(McLearn KT等人 Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(3):279-284; Moore Simas TA等人 J Med Econ. 2020;23(2):174-183)。
PPD之病理生理學可能係多因素的(Robertson E等人 Gen Hosp Psychiatry. 2004;26(4):289-295; Biaggi A等人 J Affect Disord. 2016;191:62-77)，其中有證據支持分娩前後ɣ-胺基丁酸(GABA)信號傳導(中樞神經系統之主要抑制信號傳導路徑)混亂之作用(Yim IS等人 Annu Rev Clin Psychol. 2015;11:99-137)。化合物 ( 1 )係作為用於重度抑鬱症及PPD之每天一次2週療法在臨床研究下的研究性經口神經活性類固醇，其係GABA A受體之正向立體異位調節劑，可在恢復腦中之適應性信號傳導中起作用。經由興奮性及抑制性驅動及調節信號傳導之間的相互作用恢復恆定性可被稱作適應性信號傳導。神經元網路中失調之適應性信號傳導已表明為抑鬱中之關鍵機制。在活體外，化合物 ( 1 )展示結合於突觸及突觸外GABA A受體兩者，分別增強階段性及持續性電流。化合物 ( 1 )亦展現活體外階段性GABA A受體活性，表明其具有與苯并二氮呯不同之結合位點。
ROBIN研究(NCT02978326；實例4之研究)為經設計以評價患有PPD之成年女性中化合物 ( 1 )之功效及安全性的隨機分組、雙盲、安慰劑對照之3期試驗。先前已公開來自ROBIN研究之主要終點及安全性結果。簡言之，藉由17項漢密爾頓抑鬱評級量表總評分(HAMD-17)總評分評估，研究報導化合物 ( 1 )實現相比於安慰劑，在第15天抑鬱症狀相對於基線統計學上顯著之減少的主要終點(-17.8相對於-13.6，分別 P= .0029)。用化合物 ( 1 )治療一般耐受良好；≥5%接受化合物 ( 1 )之患者中出現的最常見治療引發不良事件(TEAE)為嗜睡、頭痛、眩暈、上呼吸道感染、腹瀉及鎮靜。
鑒於PPD對患者之顯著負面影響，在此事後分析中，吾人評價治療對患者生活及健康之不同態樣的影響。因此，吾人評估患有PPD之女性中化合物 ( 1 )對臨床醫師報導之抑鬱結果、焦慮及睡眠相關之症狀以及抑鬱之患者報導結果(PRO)及健康相關生活品質(QoL)的作用。
方法
試驗設計
在實例4中論述ROBIN試驗設計及患者納入/排除準則。研究招募經診斷患有PPD (定義為在第三妊娠期內或產後≤4週初發)且在基線HAMD-17總評分≥26的產後≤6個月之年齡為18至45歲之女性(n=151)。患者1:1隨機分組以每天一次門診接受經口化合物 ( 1 )30 mg或安慰劑，持續14天，隨後隨訪至第45天。主要終點為在第15天HAMD-17總評分相對於安慰劑相對於基線的變化(CFB)。在整個研究期間評估TEAE。
事後結果量測
次要終點包括(除第15天之主要終點以外)所有其他量測時間點HAMD-17以及漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)及蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱評級量表(MADRS)之CFB。安全性及耐受性藉由不良事件(AE)、生命徵象、臨床實驗室評價、心電圖參數及哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)評價。探索性患者報導之終點包括由兩個包括以下之現實世界環境中常用之篩檢工具量測的抑鬱：9項患者健康問卷(PHQ-9，評分1-4=極少抑鬱、5-9=輕度抑鬱、10-14=中度抑鬱、15-19=中度重度抑鬱；及20-27=重度抑鬱)，總愛丁堡分娩後抑鬱評分(EPDS；常用PPD篩檢工具，評價截止評分＜7、＜10及＜13)，以及醫學結果研究36項簡表調查工具版本2 (SF-36v2，各領域個別有意義變化定義為：身體成分彙總[PCS]：＞3.4；心理成分彙總[MCS]：＞4.6；身體功能：＞4.3；身體角色：＞3.4；身體疼痛：＞6.2；一般健康：＞7.2；活力：＞6.2；社會功能：＞6.9；情感角色：＞4.5；及心理健康：＞6.2)作為用於一般健康狀況的整體度量。
反應定義及分析結果
在治療組之間檢驗展現HAMD-17反應、緩解、持續反應或持續緩解之個別患者的比例以計算治療所需數(NNT)。持續反應或緩解定義為在第15天及第45天之反應者/緩解者持續分類。耐受性及安全性結果包括因AE所致之中斷的損害所需數(NNH)，以及所關注之個別安全性事件。計算 ( 1 )化合物 ( 1 )下及比率高於安慰劑之≥2%發生率之AE，及(2)由於AE中斷研究藥物之各治療組中之患者的比例的NNH。基於威爾森評分區間(Wilson score interval)計算95%信賴區間(CI)。
使用HAMD-17焦慮/軀體化(A/S)分量表及EPDS焦慮分量表(EPDS-3A) CFB、HAMD-17 A/S及HAM-A反應(評分下降≥50%)比率及HAM-A緩解(評分≤ 7)比率實施事後分析。事後分析在第15天及第45天使用量表之組合來探索同時焦慮及抑鬱改善： ( 1 )HAMD-17≤ 7 + HAM-A ≤ 7或(2) MADRS ≤ 10 + HAM-A ≤ 7。抑鬱改善定義為HAMD-17總評分≤ 7或MADRS總評分≤ 10。焦慮症狀改善定義為HAM-A總評分≤7。持續改善定義為在第15天及第45天符合同時緩解準則。使用廣義估計方程式模型來計算經調節勝算比(OR)。在事後分析中評價HAM-D失眠分量表(HAM-D-Ins，其由評定夜間3個時段入睡及保持睡眠困難度之3個問題組成)，及MADRS個別失眠條目(MADRS-Ins，其由關於與正常相比睡眠持續時間或深度減少的單個問題組成)之評分。
統計分析
使用來自用於重複量測之混合效應模型之最小平方平均值評價HAMD-17總評分之CFB。使用用於重複量測之廣義估計方程式模型來導出同時改善比率，針對基線共變數進行調節，同時使用費希爾精確檢驗評價OR之估計值及95% CI。按照治療隊組報導最小平方平均值±標準誤差及經調節之OR。次要及事後終點不針對多重性調節。
結果
在275名入選女性中，150名隨機分組(安慰劑，n=74；化合物 ( 1 )，n=76)且包括於功效分析中。基線人口統計資料及患者特徵在2個治療組之間良好平衡(表15)。相較於安慰劑組，化合物 ( 1 )組中之顯著較高比例的患者在第15天達成HAMD-17反應(72%相對於48%； P= .0005)及緩解(45%相對於23%； P= .011) (圖22A)。在第45天，相比於安慰劑組，化合物 ( 1 )組中存在顯著較大的持續HAMD-17反應率(59%相對於39%； P= .0200)及緩解率(37%相對於13%， P=.0006) (圖22B)。持續反應及緩解之NNT與在第15天觀測到的類似(圖22B)。化合物 ( 1 )相對於安慰劑估計之NNH在 P＜ .05臨限值下為非顯著的(表16)。
在第15天，相比於安慰劑組中之47.9%，73.0%經化合物 ( 1 )治療患者展示以由MADRS總評分評估之反應。亦在第15天，相比於安慰劑組中之30.1%患者，54.1%經化合物 ( 1 )治療患者展示以由MADRS總評分評估的緩解。
表 15. 基線患者及疾病特徵
特徵 安慰劑 (n=74) 化合物(1) (n=76)
族群      
美籍西班牙人/拉丁美洲人 18 (24.3) 16 (21.1)
非美籍西班牙人/拉丁美洲人 56 (75.7) 60 (78.9)
種族      
黑人/非裔美國人 31 (41.9) 31  (40.8)
白種人 40 (54.1) 44 (57.9)
其他 3 (4.1) 1 (1.3)
年齡，歲 27.4 (5.3) 29.3 (5.4)
身高，cm 162.3 (7.1) 165.0 (7.4)
體重，kg 80.2 (23.6) 85.1 (19.1)
BMI，kg/m 2 30.3 (8.1) 31.1 (6.2)
基線抗抑鬱劑使用 13 (17.6) 16 (21.1)
基線HAMD-17總評分 28.8 (2.3) 28.4 (2 .1)
基線MADRS總評分 36.3 (4.7) 34.9 (4.4)
抗抑鬱劑使用      
基線 13 (17.6) 16 (21.1)
PPD之家族病史      
是 10 (13.5) 10 (13.2)
否 64 (86.5) 66 (86.8)
PPD初發      
第3妊娠期 31 (41.9) 33 (42.1)
分娩4週內 43 (58.1) 44 (57.9)
失眠      
HAM-D睡眠分量表 5.3 (1.0) 5.2 (1.1)
MADRS-睡眠減少 4.5 (0.8) 4.5 (0.7)
BMI =身體質量指數；SD =標準差
表 16. 相對於安慰劑之歸因於 AE 的 中斷比率及 NNH 估計值
結果，N (%) 安慰劑 N=73 化合物(1) N=78 NNH (95% CI) 相對於安慰劑
由於 AE 的中斷
具有引起治療中斷之AE的個體 0 1 (1.3%) 78 (ns)
神經系統病症
嗜睡 8 (11.0%) 12 (15.4%) 23 (ns)
眩暈 4 (5.5%) 6 (7.7%) 46 (ns)
鎮靜 0 4 (5.1%) 20 (ns)
胃腸病症
腹瀉 2 (2.7%) 5 (6.4%) 28 (ns)
口乾 0 3 (3.8%) 26 (ns)
感染及傳染
上呼吸道感染 1 (1.4%) 6 (7.7%) 16 (ns)
口乾 1 (1.4%) 3 (3.8%) 41 (ns)
肌肉骨胳及結締組織病症
肢端疼痛 1 (1.4%) 2 (2.6%) 84 (ns)
一般病症及投與部位病狀
疲乏 1 (1.4%) 3 (3.8%) 41 (ns)
AE=不良事件；CI=信賴區間；NNH=損害所需數；ns=在 P＜ .05臨限值處非統計學上顯著
HAMD-17 A/S及EPDS-3A評分相對於基線之變化展示於圖23A-圖23B中。化合物 ( 1 )展現在第3天起，相較於安慰劑，最小平方平均HAMD-17 A/S CFB統計學上顯著之降低(-3.8相對於-2.7； P= .0073；圖23A)且在所有量測時間點持續至第45天(-5.7相對於-4.3； P= .0033)。化合物 ( 1 )亦展現在第8天開始，相較於安慰劑，最小平方平均EPDS-3A相對於基線的變化統計學上顯著之降低(-2.2相對於-1.5；p=0.0315；圖23B)。統計顯著差異亦在第8天至第45天之所有量測時間點持續(-3.6相對於-2.1； P= .0001)。化合物 ( 1 )展現在第3天相較於安慰劑HAM-A緩解(27.0%相對於12.2%)、在第8天相較於安慰劑HAM-A反應(69.3%相對於43.2%)及在第15天相較於安慰劑HAMD-17 A/S反應(68.9%相對於46.6%；圖24A-圖24C)的顯著較高比率。
使用HAMD-17及HAM-A量表組合，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療患者早在第3天就達成焦慮及抑鬱症狀緩解之同時改善(所有 P＜ .05)，其在第15天及第45天以組水準得到維持(模型調節之 P值；圖20A-圖20B；圖21)。類似地，使用MADRS及HAM-A量表組合(模型調節 P值；圖20A-圖20B)，顯著較高比例之經化合物 ( 1 )治療患者在第3天( P= .010)、第15天( P= .014)及第45天( P= .001)實現抑鬱及焦慮症狀之同時改善。使用HAMD-17/HAM-A，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療之患者在第15天及第45天達成焦慮及抑鬱之持續同時改善( P＜ .001)。類似地，使用MADRS/HAM-A，顯著較高比例的經化合物 ( 1 )治療患者在第15天至第45天達成焦慮及抑鬱之持續同時改善( P= .003；圖21)。
相對於安慰劑，用化合物 ( 1 )治療之患者在第3天開始(化合物 ( 1 )- 安慰劑差異 = -0.841； P= .0142)及在該研究期間量測之所有其他時間點，包括至多第45天(在治療停止之後30天： P= .0207；圖25A)實現HAMD-17-Ins CFB之顯著較大減少。圖25B展示相對於安慰劑之MADRS-Ins評分員CFB。
基於HAMD-17個別條目，早期失眠(入睡困難)、中期失眠(在夜晚期間醒來且不能立即回到睡眠)及晚期失眠(在完成睡眠週期之前的淩晨醒來)評估失眠。
以下相對於基線之平均降低在數值上大於安慰劑(標稱 P＜0.05*)：早期失眠：-1.3相對於-0.9；中期失眠：-1.3相對於-0.9；及晚期失眠：-1.3相對於-0.8。
化合物 ( 1 )展現相較於安慰劑，在第45天最小平方平均PHQ-9抑鬱總評分統計學上顯著之降低(-11.8相對於-9.0, P= .009)，且在所有基線後時間點，PHQ-9總評分在數值上更大之降低(圖26A)。HAM-D及PHQ-9總評分在第45天顯著且適度(0.5至0.7)相關(r = .70, R2 = .49, P＜ .001；圖26B)。
在第15天，對於EPDS ＜ 7及＜ 10緩解定義，用化合物 ( 1 )相對於安慰劑治療之患者之間無顯著差異，但對於＜13的最不嚴格的EPDS緩解定義觀測到顯著性(64%相對於45%, P= .0405, NNT = 6；圖27)。第45天所有EPDS緩解定義的個位NNT支持觀測到之化合物 ( 1 )穩固作用(圖27)。絕對及CFB HAMD-17及EPDS總評分在整個研究階段中顯著相關(所有量測時間點 P＜ .0001；圖28)。
在SF-36v2之5個領域中，包括社會功能(SF； P=.008)、心理健康(MH； P=.008)、身體功能(PF； P= .038)、身體角色(RP； P= .0445)、身體疼痛(BP； P= .007)及心理健康成分彙總(MCS； P= .030)評分，在第45天，相較於安慰劑，化合物 ( 1 )展現統計學上顯著之改善(圖29A)。化合物 ( 1 )在第45天針對SF、MH、RP及BP領域及MCS評分，超過相對於安慰劑之最小重要差異(MRD)。在第45天，化合物 ( 1 )平均評分超出3個領域評分(PF、BP、一般健康)及1個彙總評分(身體成分彙總)之美國人群常態性水準；RP及活力領域評分在與人群常態性水準之1個MID內(圖29B)。
在此研究中，化合物 ( 1 )一般耐受良好。未報導喪失意識事件或示意藥物中斷/撤藥或抑鬱惡化之AE。≥5%經化合物 ( 1 )治療之患者中出現的AE為嗜睡、頭痛、眩暈、上呼吸道感染、腹瀉及鎮靜。總體而言，臨床試驗中觀測到的反應之穩健性及恆定性值得注意。
實際上，在申請人進行之多個臨床試驗中，化合物(1)一般耐受良好，其中最常見治療引發AE (TEAE；在任何化合物(1)隊組中＞5%)為頭痛、嗜睡、眩暈、噁心、上呼吸道感染、鎮靜、疲乏及腹瀉(表17)。大部分接受化合物(1)且經歷TEAE的患者報導之TEAE嚴重程度係輕度及中度：實例4之臨床試驗94%、申請人進行之2期臨床試驗100%、申請人進行之先前3期臨床試驗98%，且實例1之臨床試驗95.0%。
表17展示對於PPD或MDD治療使用化合物(1)之多個臨床試驗中最常見的TEAE。
表 17. 最常見 TEAE ( 化合物 ( 1 ) 隊組中 ＞ 5 %)
   PPD 治療 MDD 治療 總範圍
   實例 4 之臨床試驗 2 期臨床試驗 3 期臨床試驗 實例 1 臨床試驗
較佳術語，n (%) 安慰劑 (N=73) 化合物 (1)30 mg (N = 78) 安慰劑 (N=44) 化合物 (1)30 mg (N = 45) 安慰劑 (N=190) 化合物 (1)30 mg (N = 192) 安慰劑 (N=269) 化合物 (1)50 mg (N = 268) 安慰劑 (N=576), % 化合物 (1)30或50 mg (N = 583), %
任何TEAE 38 (52.1) 47 (60.3) 20 (45.5) 24 (53.3) 93 (48.9) 105 (54.7) 120 (44.6) 161 (60.1) 44.6-52.1 53.3-60.3
頭痛 9 (12.3) 7 (9.0) 7 (15.9) 8 (17.8) 14 (7.4) 12 (6.3) 21 (7.8) 29 (10.8) 7.4-15.9 6.3-17.8
嗜睡 8 (11.0) 12 (15.4) 1 (2.3) 3 (6.7) 8 (4.2) 13 (6.8) 8 (3.0) 41 (15.3) 2.3-11.0 6.7-15.4
眩暈 4 (5.5) 6 (7.7) 1 (2.3) 5 (11.1) 7 (3.7) 11 (5.7) 6 (2.2) 37 (13.8) 2.2-5.5 5.7-13.8
噁心 6 (8.2) 3 (3.8) 1 (2.3) 5 (11.1) 9 (4.7) 7 (3.6) 12 (4.5) 11 (4.1) 2.3-8.2 3.6-11.1
鎮靜 0 4 (5.1) 2 (4.5) 2 (4.4) 6 (3.2) 9 (4.7) 1 (0.4) 20 (7.5) 0-4.5 4.4-7.5
疲乏 1 (1.4) 3 (3.8) 0 2 (4.4) 5 (2.6) 13 (6.8) 2 (0.7) 3 (1.1) 0-2.6 1.1-6.8
URTI 1 (1.4) 6 (7.7) 0 0 4 (2.1) 6 (3.1) 2 (0.7) 3 (1.1) 0-1.6 0-7.7
腹瀉 2 (2.7) 5 (6.4) 3 (6.8) 0 10 (5.3) 12 (6.3) 14 (5.2) 8 (3.0) 2.7-6.8 0-6.4
討論
來自3期ROBIN試驗之此等事後分析的結果展示，化合物 ( 1 )與患有PPD之女性的抑鬱症狀之快速(第3天)及持續(自第15天45天)減少相關。化合物 ( 1 )之此等抗抑鬱作用，以及布瑞諾龍注射之臨床試驗發現支持NAS GABA AR PAM作為PPD療法及緩解抑鬱症狀之潛在快速作用療法的開發。另外，目前單胺激導性抗抑鬱劑(例如選擇性血清素再吸收抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑或非典型抗抑鬱劑)均不具有特定PPD適應症。快速(在第15天NNT=5)及持續(在第45天NNT=5)結果之個位NNT支持化合物 ( 1 )作為治療PPD之新穎藥理學療法的潛能。除了其對此試驗中之抑鬱核心症狀之作用之外，進一步分析展示，相較於安慰劑，化合物 ( 1 )治療亦引起顯著更大的焦慮症狀及PRO減少，表明整體治療作用。接受化合物 ( 1 )之患者亦展現相比於安慰劑，失眠相關之症狀之快速(第3天)及持續改善(第45天)。由臨床醫師驅動度量所量測之改善在某種程度上反映在患者自報導中，但時間延遲。在第45天，如SF-36v2所評估，相較於安慰劑組，化合物 ( 1 )組展示健康相關之QoL的改善。綜合而言，此等結果表明在化合物 ( 1 )治療之情況下觀測到之快速及持續反應不僅影響核心抑鬱症狀，且亦影響患者之其他重要度量，包括功能及總體健康。
研究限制
次要及探索性結果之分析係在事後進行且因此不針對多重性受控。由於此登記研究所需的嚴格納入/排除準則，結果對於臨床試驗之範圍外的患者可能並不可普遍適用。此外，臨床試驗中斷之原因可為複雜的，使得在此研究中因AE所致之中斷之NNH可能不能在臨床實踐中始終一般化為整體耐受性。研究之短暫持續時間限制計算延遲AE之NNH的靈敏度，且相對較小的樣品大小限制計算不常見AE及亞群作用的NNH的靈敏度。最後，化合物 ( 1 )之NNH結果在 P＜ .05臨限值下為非顯著的，因為樣本大小較小。因此，對此群體未計算幫助或損害之估計可能性。
結論
此處報導之事後分析結果證實，在結果中，經化合物 ( 1 )治療之PPD患者早在第3天開始經歷穩固、持續且恆定的改善且持續至第45天。在此研究中，化合物 ( 1 )治療提供對核心抑鬱症狀之一系列有益作用，以及焦慮、失眠及其他重要PRO的改善。自第15天至第45天可見抑鬱及焦慮症狀的持續同時改善。與先前在ROBIN研究中所報導之主要功效及安全性發現一起，此等發現支持NAS在患有PPD之患者中用於治療核心抑鬱症狀以及焦慮之開發。
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實例 7. 經口化合物 ( 1 ) 在中樞神經系統鎮定劑的非依賴性娛樂使用者中之濫用可能性 ： 隨機分組、雙盲、安慰劑對照、交叉研究
引言
重度抑鬱症(MDD)之特徵在於抑鬱情緒及/或對愉快活動喪失興趣的症狀，其造成社會、職業或其他重要功能領域的臨床上顯著之痛苦或障礙(精神病症診斷與統計手冊，第5版，美國精神病協會(American Psychiatric Association))。對於成人之急性期治療，美國精神病協會建議藥物療法及/或聚焦抑鬱之心理療法、藥品及心理療法之組合或其他軀體療法(AP協會，重度抑鬱症患者治療實踐指南(Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder) (第3))。使用哪些藥物療法治療之判斷通常係基於包括預期常見不良作用、耐受性及藥理學性質之因素。
在STAR*D研究中，患有MDD之成人對其第一線標準照護抗抑鬱治療具有大約37%之緩解率，且對第二(31%)、第三(14%)及第四線(13%)治療具有甚至更低之反應率(Rush AJ等人 Am J Psych.2006;163:1905-1917)。抗抑鬱療法通常涉及治療起始與臨床上有意義的治療作用之間的延遲；此可造成反應率之一定降低(Carboni E等人 Front Neurosci.2021;15)。此外，儘管通常認為抗抑鬱劑濫用傾向低，但歐洲監測機構不良藥物反應資料庫之研究發現，10.8%接受安非他酮(bupropion)之患者誤用或濫用藥物或展現依賴性(Schifano F, Chiappini S. Front  Pharmacol.2018;9)。總體而言，當前用作標準照護之抗抑鬱劑受到次佳反應率、延遲治療作用及特定患者群體中可能的誤用、濫用風險或依賴性的限制。
為了解決對具有提高之反應率及較快起始作用時間之抗抑鬱劑的需求而不涉及可能濫用，正在研發具有新穎作用機制之較新化合物(Singh JB等人 Biol Psychiatry.2016;80:424-431)。舉例而言，鼻內艾斯氯胺酮係美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，當與經口抗抑鬱劑結合接受時，用於治療患有耐治療性抑鬱之成人，或具有急切自殺意念或行為之患有MDD之成人的快速起效藥物(Cristea IA, Naudet F. Lancet Psychiatry.2019;6:975-977; Fu D-J等人 J Clin Psychiatry .2020;81(3):19m13191; Ionescu DF等人 Int J Neuropsychopharmacol.2020;24 (1):22-31; SPRAVATO® [處方資訊]. Titusville, N.J., Janssen Pharmaceuticals公司，2020年7月)。艾斯氯胺酮展現快速抗抑鬱作用；然而，其與短暫解離及精神病症狀相關。因此，儘管艾斯氯胺酮有望成為速效MDD治療，但其與短暫解離及精神病症狀之潛在關聯及需要同時經口抗抑鬱療法可限制其廣泛使用。
γ-胺基丁酸閘控氯離子通道受體(GABAAR)之正向立體異位調節劑為針對抑鬱及產後抑鬱(PPD)之潛在新穎治療(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120; Meltzer-Brody S等人The Lancet .2018;392(10152):1058-1070; Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression.  2019年3月19日)。化合物 ( 1 )為神經活性類固醇GABAAR正向立體異位調節劑(PAM) (Althaus AL等人Neuropharmacology .2020;181; Martinez Botella G等人 J Med Chem.2017;60:7810-7819)，其當前正在作為用於MDD及產後抑鬱(PPD)之每天一次2週經口療法處於研究中。不同於苯并二氮呯，化合物 ( 1 )靶向突觸及突觸外GABAAR，從而分別引起持續性及階段性突觸後電流之持續增強(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120; Althaus AL等人Neuropharmacology .2020;181; Martinez Botella G等人 J Med Chem.2017;60:7810-7819; Nicholson MW等人 Mol Psychiatry.2018;23:1851-1867; Deligiannidis KM等人 JAMA Psychiatry.2021;78:951-959)。此提供患者快速且持續之反應。布瑞諾龍，一種GABAAR調節劑，批准用於治療PPD (Meltzer-Brody S等人The Lancet .2018;392(10152):1058-1070; Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression.  2019年3月19日; Kanes S等人 Lancet.2017年7月29日;390(10093):480-489)。監測接受布瑞諾龍之患者的過度鎮靜或喪失意識，其可為一類作用(Food and Drug Administration. FDA approves first treatment for post-partum depression.  2019年3月19日; Morrison KE等人Drugs of today (Barcelona, Spain: 1998) .2019;55(9):537)。
化合物 ( 1 )治療已在多個2期及3期臨床試驗中展現中度至重度MDD或PPD患者之抑鬱症狀之快速(早在第3天)及恆定改善；四個完成雙盲安慰劑對照試驗中之三者滿足其在第15天漢密爾頓抑鬱評級量表(HAMD)-17總評分相對於基線顯著變化的主要終點(Deligiannidis KM等人 JAMA Psychiatry.2021;78:951-959; Gunduz-Bruce H等人 N Engl J Med.2019;381(10):903-911; Mittal A等人Poster presented at: American Academy of Neurology Annual Meeting;  2014年6月20日; Toronto, Canada; Clayton A. Oral presentation presented at: ECNP Annual Meeting;  2021年10月2-5日; Lisbon, Portugal)。化合物 ( 1 )一般耐受良好，具有恆定的安全概況；跨越研究，化合物 ( 1 )隊組中≥5%患者中報導之不良事件為頭痛、嗜睡、眩暈、噁心、上呼吸道感染、鎮靜、疲乏及腹瀉(同上)。在PPD之3期研究中，化合物 ( 1 )展現功效且一般耐受良好(Deligiannidis KM等人 JAMA Psychiatry.2021;78:951-959)。在健康參與者中之1期劑量探索研究中，化合物 ( 1 )一般耐受良好(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120)。在患有MDD之接受化合物 ( 1 )之成人中的2期研究展現與服用安慰劑之患者相比，在第15天抑鬱症狀之顯著減少(P ＜ 0.001) (Gunduz-Bruce H等人 N Engl J Med.2019;381(10):903-911)。關鍵3期WATERFALL (本申請案之實例1至3)研究展現與先前化合物 ( 1 )研究一致之結果，包括快速起效之抑鬱症狀之改善及一般耐受良好。
考慮到GABAA PAM呈現濫用或誤用可能性且中樞神經系統(CNS)內起作用之大部分藥物需要評估人類濫用可能性，需要額外研究來評估化合物 ( 1 )之濫用及誤用可能性(Arnaud A等人 J Affect Disord.2021;285:112-119; U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry.  2017年1月)。
臨床研究
研究群體
年齡為18至55歲、體重≥50.0 kg且身體質量指數為18.0至34.0 kg/m2之健康成人符合研究條件。參與者要求為目前CNS鎮定劑娛樂使用者(定義為在其壽命內出於非治療性原因使用CNS鎮定劑≥10次，包括在篩檢之前的12週內至少一次)。排除準則包括在過去2年內物質或酒精依賴及/或任何藥物或酒精康復計劃參與之歷史。納入及排除準則之全部清單展示如下。
納入準則
參與者必須提供帶照片的有效身分證件且亦在起始任何方案特定程序之前提供書面知情同意書，並且能夠充分溝通以允許完成所有研究評估。女性參與者必須同意在參與期間及在化合物 ( 1 )之最後一次劑量之後30天使用高效避孕方法，除非參與者為停經後或不處於懷孕之風險下。男性參與者同意在研究之持續時間及在接受化合物 ( 1 )之最後一次劑量之後5天使用有效避孕之可接受方法，除非其並非性活躍；另外，其必須願意在研究之持續時間及在接受化合物 ( 1 )之最後一次劑量之後5天避免精子捐獻。
排除準則
排除為重度吸菸者(每天＞20支香菸)及/或在投與化合物 ( 1 )之前≥1小時及之後6小時不能避免吸菸或使用禁止之含菸鹼產品的參與者。另外，在篩檢前1個月內，參與者不允許使用菸鹼代替療法(任何配方)或伐侖克林(varenicline)療法。在篩檢之前60天內捐血或經歷急劇血液損失(＞500 mL)之參與者不符合條件。在篩檢之前30天或5個半衰期(若已知) (以較長者為準)內暴露於研究性藥物或裝置亦為排除準則。先前暴露於化合物 ( 1 )或對化合物 ( 1 )或鎮靜/催眠藥物或調配賦形劑之過敏或超敏(包括皮疹)病史排除參與者。研究地點人員或其直系親屬不符合條件。參與者不允許使用禁止的藥品/增補劑或娛樂藥物或攝入酒精或禁止食品或規律攝入過量的咖啡鹼，其定義為每天超過6份。
額外排除準則包括顯著病史及/或存在特定病狀，諸如肝、腎、心臟血管、肺、神經、精神、胃腸道、血液、免疫、眼科、代謝或腫瘤疾病。可能影響藥物吸收或代謝之臨床上顯著胃腸道疾病及/或手術(例如胃切除術及/或胃旁路術)的歷史亦為排除準則。另外，亦排除具有任何臨床上顯著之異常身體檢查發現或血液學、臨床化學或尿液分析或12導聯心電圖(ECG)之臨床上顯著異常值的參與者。排除經校正QT間期(QTcF)≥450毫秒之男性參與者或≥470毫秒之女性參與者。另外，排除具有B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體或HIV抗體1或2之陽性血清學結果之歷史、存在及/或當前跡象的參與者。參與者在篩檢2年內不能具有自殺行為歷史，或在篩檢時或在任何准入時對哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表之問題3、4或5回答是，或當前處於自殺風險下。
研究設計
該研究係根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)及良好臨床實踐國際協和會(International Conference on Harmonisation for Good Clinical Practice)之原則進行。參與研究中心之機構審查委員會批准該研究且所有參與者在篩檢評估之前提供書面知情同意書。
劑量選擇
研究之第一部分劑量選擇為3群組、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增設計，其用於鑑別高於化合物 ( 1 )預期治療劑量(30 mg)之2個劑量以推進到主要研究中(圖30A-圖30B) (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry.  2017年1月;  Griffiths RR等人 Durg Alcohol Depend.2003;70(3):S41-54; Schoedel K, Sellers E. Clin Pharmacol Ther.2008;83(4):622-626)。2個劑量基於其在劑量選擇階段中之安全性及耐受性來選擇，如在前哨給藥(下文描述)期間藉由安全性及耐受性終點(下文描述)評估。
在至多21天之篩檢期之後，符合條件的參與者3:1隨機分組以在3個個別群組中接受單一遞增劑量之化合物 ( 1 )(60、80或90 mg)或匹配安慰劑；化合物 ( 1 )在4天住院投與期間投與(圖30A)。各群組採用前哨給藥，其中一個參與者隨機分組以在第1天接受化合物 ( 1 )且一個參與者接受安慰劑。在監測安全性及耐受性終點之後大約24小時後向其餘6名參與者(化合物 ( 1 )，5名；安慰劑，1)給藥。劑量遞增群組間隔至少7天。若基於安全性資料，劑量耐受不良，則修改後續群組中之劑量，且化合物 ( 1 )劑量不允許超過90 mg。參與者在治療結束之後7 (±2)天經歷1天隨訪訪視，且不准許參與主要研究。
主要研究
主要研究由4個階段組成(圖30B)。篩檢階段為在距檢核階段開始21天內發生之1天訪視。檢核階段為4天住院階段，用以確保參與者可在阿普唑侖(alprazolam) (活性比較物)與安慰劑之間進行區分，且其可耐受阿普唑侖2 mg劑量。參與者相隔24小時以交叉方式接受單次經口劑量之2 mg阿普唑侖及安慰劑，且若其可在兩種藥品之間進行區分，則其繼續進入治療期。治療階段為雙盲、活性物及安慰劑對照、6向交叉設計，其中參與者同等地隨機分組為單次經口劑量之6種治療中之1者：安慰劑、阿普唑侖(1.5及3 mg)及化合物 ( 1 )(30、60及90 mg)。化合物 ( 1 )劑量係基於第一部分劑量選擇之結果，且治療相隔7天。隨訪階段為在治療階段之後7 (±2)天發生之1天訪視。
終點
對於第一部分劑量選擇，終點包括觀測者評定的經修改觀測者機警性/鎮靜評估(MOAA/S)評分，以及安全性及耐受性終點，包括哥倫比亞-自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)、不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE)之頻率及嚴重程度，及臨床實驗室評估、生命徵象及心電圖(ECG)相對於基線之變化。
對於主要研究，主要藥效動力學(PD)終點為(此時)藥物喜好之最大作用(Emax)，以由雙極視覺類比量表(VAS)評估。使用問題「此時我對此藥物的喜好為」評估藥物喜好，其中值可在0 (強烈不喜)至100 (強烈喜好)範圍內，其中評分50為中性。
關鍵次要PD終點為整體藥物喜好及再次服用藥物VAS Emax，其均亦使用類似雙極量表，在0 (分別強烈不喜或絕對不會)至100 (分別強烈喜好或絕對會)範圍內評估，且評分50為中性。
其他次要終點包括欣悅作用，良好藥物作用，不良藥物作用，機警/困倦，MOAA/S，任何作用，藥物類似性，及認知(反應時間及移動時間)之Emax及最小作用(Emin)。藥物類似性量測為安慰劑類似性、苯并二氮呯類似性及類鴉片類似性之中值，且使用問題「您最近接受的藥物與[藥物名稱]的類似程度如何？」評估。給予例示藥物以與苯并二氮呯(亦即安定文(Ativan)、酣樂欣(Halcion)、克諾平(Klonopin)、利眠寧(Librium)、樂平片(Valium)及贊安諾(Xanax))及類鴉片(亦即鴉片、嗎啡鹼、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、芬太尼(fentanyl)、丁基原啡因(buprenorphine)、嘜啶(meperidine)及曲馬多(tramadol))比較；值在0 (完全不類似)至100 (極類似)範圍內。
藥物動力學終點包括藥物之最大觀測血漿濃度(Cmax)、至Cmax之時間(Tmax)及劑量投與之後0至24小時之血漿濃度相對於時間曲線下面積(AUC0-24)。安全性及耐受性終點包括AE及SAE之頻率及嚴重程度、臨床實驗室評估、生命徵象及ECG相對於基線的變化，及藉由哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表(C-SSRS)評估之自殺傾向。
評估
使用6分量表在劑量投與之前及在給藥之後的多個時間點(1、2、3、4、5、6、7、8、10、12及24小時)評估MOAA/S評分，範圍為0 (疼痛斜方肌擠壓後無反應)至5 (對以正常語氣說出的名字的迅速反應；表18)。在篩檢、准入期間、在第3天及/或在提前終止時評估心電圖量測值及C-SSRS，且在參與研究期間在持續基礎上評估AE/SAE。在劑量選擇階段期間，在篩檢時、准入時、在劑量投與之前及在給藥後至多24小時之多個時間點評估生命徵象(表19)。
表 18. 在劑量選擇及主要研究之檢核及治療階段期間之藥效學終點及評估
研究階段及量測 量表極性 ， 範圍 ( 中性值 ) 問題 反應錨點
主要終點         
藥物喜好 雙極， 0-100 (50) 此時我對此藥物的喜好為 0：強烈不喜 50：既不喜歡也不討厭 100：強烈喜好
關鍵次要終點         
整體藥物喜好 雙極， 0-100 (50) 總體上我對此藥物的喜好為 0：強烈不喜 50：既不喜歡也不討厭 100：強烈喜好
再次服用藥物 雙極， 0-100 (50) 我會再次服用此藥物 0：絕對不會 50：中性 100：絕對會
次要終點         
機警性/困倦VAS 雙極， 0-100 (50) 此時，我的精神狀態為 0：極其困倦 50：既不困倦也不機警 100：極其機警
任何藥物作用 單極， 0-100 (NA) 此時，我感到任何藥物作用 0：完全不 100：極其
不良藥物作用 單極， 0-100 (NA) 此時，我感到不良藥物作用 0：完全不 100：極其
良好藥物作用 單極， 0-100 (NA) 此時，我感到良好藥物作用 0：完全不 100：極其
欣悅 單極， 0-100 (NA) 此時，我感到欣悅 0：完全不 100：極其
藥物類似性 單極， 0-100 (NA) 您最近接受的藥物與[藥物名稱]的類似程度如何 0：完全不類似 100：極類似
MOAA/S 0至5    0：疼痛斜方肌擠壓後無反應 1：僅疼痛斜方肌擠壓後有反應 2：僅輕微刺戳後有反應 3：僅大聲及/或反覆呼喚名字後有反應 4：對以正常語氣說出的名字的遲緩反應 5：對以正常語氣說出的名字的迅速反應
MOAA/S，經修改觀測者機警性/鎮靜評估；NA，不適用；VAS，視覺類比量表。
表 19. 在劑量選擇及主要研究之檢核及治療階段期間之評估時程
研究階段及量測 評估時間點
劑量選擇階段 ， 關鍵安全性量測   
生命徵象 篩檢、加入及給藥前及給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12及24小時
MOAA/S 給藥前及給藥後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12及24小時
ECG 篩檢、加入及第3天以及/或提前終止
C-SSRS 篩檢、加入及第3天以及/或提前終止
AE/SAE 從同意時間起在整個研究參與期間
主要研究，檢核階段   
藥物喜好，良好藥物作用，不良作用，及任何藥物作用 給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8及23小時   
再次服用藥物及整體藥物喜好 給藥後8及23小時
欣悅作用及機警性/困倦 給藥前及給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8及23小時
生命徵象 篩檢、加入及給藥前及給藥後1、2、4、6、8、23小時及/或提前終止
MOAA/S 給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8及23小時
安全性度量(ECG、C-SSRS及AE/SAE) 與在劑量選擇階段期間相同
主要研究，治療階段   
藥物喜好，良好藥物作用，不良藥物作用，任何藥物作用 給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及24小時
再次服用藥物及整體藥物喜好 給藥後12及24小時
藥物類似性 給藥後12小時
欣悅作用及機警性/困倦 給藥前、給藥後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及24小時
MOAA/S 給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、5、7、6、8、10、12及24小時
反應及移動時間 給藥前及給藥後1、2、3、4、6、8及12小時
血漿PK量測 給藥前及給藥後0.5、1、2、3、4、6、8、10、12及24小時
安全性度量(生命徵象、ECG、C-SSRS、AE/SAE) 與劑量選擇階段相同
AE，不良事件；C-SSRS，哥倫比亞自殺嚴重程度評級量表；ECG，心電圖；MOAA/S，經修改觀測者機警性/鎮靜評估；PK，藥物動力學；SAE，嚴重不良事件；VAS，視覺類比量表。
在主要研究之檢核及治療階段期間，在給藥之後多個時間(0.5、1、1.5、2、3、4、6、8及23小時)評估藥物喜好、良好藥物作用、不良藥物作用及任何藥物作用。在此等相同多個時間點及給藥前評估欣悅作用及機警性/困倦。給藥前及給藥後多個時間(0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12及24小時)評估MOAA/S。在檢核階段期間給藥後8及23小時及在治療階段期間給藥後12及24小時評估整體藥物喜好及再次服用藥物。在治療期期間在給藥之後12小時評估藥物類似性。對於檢核階段及治療階段，以與劑量選擇階段期間相同的時程評估ECG量測值、C-SSRS及AE/SAE。
在治療階段期間，在給藥前及在給藥後0.5至24小時之多個時間點評估PK量測值。將收集用於血漿分析之血液樣品保持冷凍(大約-70℃至-80℃)直至分析。化合物 ( 1 )血漿濃度之定量藉由生物分析實驗室(PRA Health Sciences, Lenexa, Kansas)使用經驗證之液相層析與串聯質譜方法進行。分析之經驗證範圍為1.00至500 ng/ml。
統計分析
劑量選擇安全集包括接受1次劑量之化合物 ( 1 )的所有參與者。主要研究檢核安全集包括接受≥1次劑量之阿普唑侖的所有參與者。對於治療階段，隨機分組集包括隨機分組之所有參與者且安全集包括接受≥1次劑量之化合物 ( 1 )或阿普唑侖之所有參與者。完成者集包括隨機分組集中之所有參與者，其完成所有治療期，具有足夠的資料用於評價主要終點，且針對各治療在Tmax 2小時內具有≥1個觀測結果以供藥物喜好VAS評分。修改後的完成者集包括完成者集之參與者且排除所有治療展現類似反應及/或展現相對於陽性組對安慰劑之不當反應的參與者。PK集包括接受≥1次劑量之化合物 ( 1 )且具有給藥後≥1個PK樣品的治療階段中之所有參與者。
所有隨機分組參與者包括於參與者安置之概述中。對於治療階段，使用修改後的完成者集概述PD資料。
對於主要研究之主要終點(藥物喜好)，吾人測試之三個主要假設係研究有效性(阿普唑侖相對於安慰劑)，相對濫用可能性(化合物 ( 1 )相對於阿普唑侖)，及絕對濫用可能性(化合物 ( 1 )相對於安慰劑)之測試。藥物喜好用線性混合效應模型評價，該模型含有治療、階段、序列及一級留存效應作為固定效應及參與者作為隨機效應。線性混合模型假定誤差項之正態分佈，且使用夏皮羅威爾克W檢驗(Shapiro Wilk W test)研究來自模型之殘差之正態性。若來自夏皮羅-威爾克W檢驗之機率值≥0.05，則將參數視為正態分佈。不符合此準則之參數視為非正態分佈，且按照序列及階段之概述統計及熱圖用於視覺檢驗一級留存效應。對於正態分佈之參數，使用F-測試如下檢驗一級留存效應之顯著性：若p值＞0.25，則自線性混合效應模型刪除一級留存且擬合簡縮模型(亦即，治療、階段及序列之固定效應)用於分析；若p值介於0.25與0.05之間(包括端點)，則包括一級留存；且若p值＜0.05，則進行第一階段分析。
所有PK分析係基於PK分析集。描述性統計資料包括樣品大小、算術平均值、標準差、算術變異係數(CV)、第一四分位數、中值以及第三四分位數之最小值及最大值。對於概述統計資料，低於定量限度之PK濃度值視為零。為了計算PK參數，在第一可定量濃度之前或之後出現的零之PK濃度值分別估算為零或缺失。使用非隔室分析(Phoenix® WinNonlin®版本8.0或更新版本)估計各參與者之化合物 ( 1 )血漿PK參數。最終消除速率常數(λz)及λz衍生之PK參數之估計取決於PK資料及利用≥0.8的經調節R2之末期中最少三個時間點之檢測。
實例 8. 來自評估經口化合物 ( 1 ) 在中樞神經系統鎮定劑的非依賴性娛樂使用者中之濫用可能性的隨機分組、雙盲、安慰劑對照、交叉研究之結果 ：
此實例含有實例7中所描述之研究結果。
進行本研究主要以評估化合物 ( 1 )之人類濫用可能性。研究作為兩部分研究進行，由劑量選擇及主要研究組成。該研究比較在CNS鎮定劑之非依賴性健康娛樂使用者中，單次經口劑量之化合物 ( 1 )相對於阿普唑侖及安慰劑之濫用可能性。次要目標為評估化合物 ( 1 )之藥物動力學(PK)性質及安全性及耐受性。
患者安置及基線人口統計資料
在劑量選擇期間，24名參與者接受研究藥物且23名完成劑量選擇階段；一名接受化合物 ( 1 )60 mg的參與者退出研究且失訪(圖31A至圖31B)。接受化合物 ( 1 )之18名參與者之平均年齡為30歲，且大部分為男性(94%)、黑人(72%)且非美籍西班牙人族群(89%)，且全部具有鎮靜藥物及大麻素之先前經歷(表20)。
在主要研究中，所有162名隨機分組參與者完成檢核階段。其中，60名完成治療階段且71名構成PK集。在治療階段中，參與者之平均年齡為32歲，大部分為男性(84%)、黑人(76%)、非美籍西班牙人族群(95%)，且全部具有鎮靜藥物之先前經歷(表20)。
表 20. 基線人口統計資料及特徵
劑量選擇階段 ( N = 18 ) 治療期 (N = 75)
化合物(1) 90 mg (n = 6) 化合物(1) 80 mg (n = 6) 化合物(1) 60 mg (n = 6) 合併 安慰劑 (n = 6)
年齡 ， 歲 ，平均值(SD) 30.4 (7.65) 30.3 (10.42) 29.7 (7.66) 23.8 (3.13) 32.1 (7.68)
性別，女性 ，n (%) 0 0 1 (16.7) 1 (16.7) 12 (16.0)
族群 ，n (%)               
非美籍西班牙人或拉丁美洲人 5 (83.3) 5 (83.3) 6 (100) 5 (83.3) 71 (94.7)
美籍西班牙人或拉丁美洲人 1 (16.7) 1 (16.7) 0 1 (16.7) 4 (5.3)
種族 ，n (%)               
黑人或非裔美國人 6 (66.7) 3 (50.0) 6 (100) 6 (100) 57 (76.0)
白種人 1 (16.7) 3 (50.0) 0 0 17 (22.7)
多種：黑人或非裔美國人，白種人 1 (16.7) 0 0 0 NA
美洲印第安人或阿拉斯加原住民 NA NA NA NA 1 (1.3)
BMI, kg/m 2 ，平均值(SD) 24.77 (3.71) 22.88 (1.81) 25.58 (3.78) 22.27 (2.11) 25.37 (3.39)
娛樂性吸毒史 * ，n (%)               
贊安諾 NA NA NA NA 75 (100)
大麻(Marijuana/cannabis) NA NA NA NA 72 (96.0)
羥考酮 NA NA NA NA 55 (73.3)
氫可酮 NA NA NA NA 39 (52.0)
MDMA NA NA NA NA 37 (49.3)
可卡因 NA NA NA NA 46 (65.3)
樂平片 NA NA NA NA 23 (30.7)
克諾平 NA NA NA NA 13 (17.3)
阿得拉爾(Adderall) NA NA NA NA 12 (16.0)
可待因(Codeine) NA NA NA NA 10 (13.3)
牛屎菇(Psilocybin) NA NA NA NA 8 (10.7)
安比恩(Ambien) NA NA NA NA 7 (9.3)
PCP NA NA NA NA 7 (9.3)
安定文 NA NA NA NA 5 (6.7)
LSD NA NA NA NA 5 (6.7)
曲馬多 NA NA NA NA 4 (5.3)
*整體治療集以出現率≥5%報導娛樂性吸毒史。 BMI，身體質量指數；LSD，二乙基麥角酸醯胺；MDMA，3,4-亞甲基二氧基甲安非他命；NA，不適用；PCP，苯環己哌啶；SD，標準差。
劑量選擇
在研究之第一部分劑量選擇期間，所有參與者在給藥前基線及給藥後1小時具有5之MOAA/S評分(對以正常語氣說出的名字的迅速反應)。給藥後2小時，MOAA/S評分升高且直到給藥後8小時才恢復到5。具有可用資料之安慰劑組中之所有參與者在所有時間點評分係5。鎮靜在投與所有化合物 ( 1 )劑量後隨時間增加，其中在80 mg及90 mg劑量下觀測到略微更大的增加。在給藥後2至7小時，至少1個化合物 ( 1 )群組中1至4名參與者報導輕度鎮靜(最大鎮靜評分0中2至4之MOAA/S評分)。在24小時監測期間，各組中無一者評分＜2，此將指示反應不良或無反應鎮靜。所有評分在給藥後8小時返回至基線評分5且保持如此至第3天。基於此等結果及其他安全性資料(下文論述)，主要研究之治療階段所選之劑量為30、60及90 mg。
主要終點，藥物喜好
在主要研究治療階段期間，藉由對於藥物喜好主要終點，阿普唑侖值顯著高於安慰劑驗證研究有效性(表21)。對於化合物 ( 1 )30 mg相對於兩種阿普唑侖劑量(均P ＜ 0.001)，化合物 ( 1 )60 mg相對於阿普唑侖(1.5 mg，P = 0.049；3 mg，P = 0.002；表21；圖32；圖33)，化合物 ( 1 )展現與阿普唑侖相比顯著更低的藥物喜好評分。化合物 ( 1 )90 mg相較於阿普唑侖無顯著差異。此外，絕對濫用可能性之評估證明所有化合物 ( 1 )劑量產生在數值上比安慰劑高的藥物喜好評分。
關鍵次要終點
對於整體藥物喜好及再次服用藥物，具有顯著大於安慰劑之值的阿普唑侖展現研究有效性(表20)。對於整體藥物喜好，化合物 ( 1 )30 mg (P ＜ 0.001)及60 mg (P ≤ 0.005)但非90 mg展現評分顯著低於兩種阿普唑侖劑量(表21；圖34A)。對於再次服用藥物，化合物 ( 1 )30 mg展現顯著低於(P＜0.001)兩種阿普唑侖劑量的評分，且化合物 ( 1 )60 mg顯著低於(P=0.003) 3 mg劑量之阿普唑侖(表21；圖34B)。
表 21. 在治療期期間藥物喜好及整體藥物喜好及再次服用藥物 Emax 評分之差異
治療 藥物喜好 Emax (95% CI) 整體藥物喜好 Emax (95% CI) 再次服用藥物 Emax (95% CI)
陽性對照物相對於安慰劑 ( 研究有效性 )
阿普唑侖1.5 mg - 安慰劑 22.50 (18.00, ∞)* 24.00 (19.00, ∞)† 24.00 (20.00, ∞)‡
阿普唑侖3 mg - 安慰劑 25.52 (22.35, ∞)* 26.00 (23.00, ∞)† 29.00 (22.00, ∞)†
阿普唑侖相對於化合物 (1) ( 相對濫用可能性 )         
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)30 mg 12.50 (6.00, ∞)* 13.92 (9.56, ∞)* 13.67 (9.27, ∞)*
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)60 mg 2.00 (0, ∞)‡ 5.63 (2.20, ∞)† 0 (0, ∞)
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)90 mg -3.55 (-6.43, ∞) 1.12 (-2.20, ∞) 0 (-1.00, ∞)
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)30 mg 14.00 (9.00, ∞)* 14.62 (10.36, ∞)* 16.43 (12.14, ∞)*
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)60 mg 2.50 (0, ∞)† 6.33 (2.31, ∞)† 7.15 (3.02, ∞)†
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)90 mg 0.00 (-4.00, ∞) 1.82 (-1.47, ∞) 0 (0, ∞)
化合物 (1) 相對於安慰劑 ( 絕對濫用可能性 )         
化合物 (1)30 mg - 安慰劑 12.00 (-∞, 18.00)§ 6.50 (0, 14.00)‡ 9.00 (0, 15.00)‡
化合物 (1)60 mg - 安慰劑 18.12 (-∞, 21.84)§ 16.75 (12.53, 20.97)* 18.57 (14.06, 23.07)*
化合物 (1)90 mg - 安慰劑 25.00 (-∞, 27.00)§ 21.27 (17.12, 25.41)* 24.50 (14.00, 27.00)*
以 P＜ 0.001之α值使用弗里德曼氏檢驗(Friedman's test)評估整體治療作用。對於比較，當治療之間的配對差異不對稱時；符號檢驗用於評估2個治療之間的差異；呈現位置偏移之中值，中值的1側95%或2側90% CI，及p值。當治療之間的配對差異對稱時；使用配對t檢驗來評估2個治療之間的差異；呈現平均值，平均值的1側95%或2側90% CI，及p值。 * P＜0.001；† P＜0.05；‡ P＜ 0.01；§因為化合物 (1 )30及60 mg但非90 mg顯著不同於阿普唑侖，未展示化合物 (1 )相對於安慰劑絕對濫用可能性比較之p值；CI=信賴區間；Emax=最大(峰值)作用；SE=標準誤差；LS=最小平方；VAS=視覺類比量表。
次要終點
對於欣悅作用及良好藥物作用，兩種劑量之阿普唑侖均展現相對於安慰劑顯著較高的評分(P ＜ 0.001；表21)。對於欣悅作用，化合物 ( 1 )30及60但非90 mg展現相對於兩種阿普唑侖劑量顯著更低的評分。對於良好藥物作用，化合物 ( 1 )30 mg展現相對於兩種阿普唑侖劑量顯著更低的評分(均P＜0.001)。另外，化合物 ( 1 )60 mg組展現相較於阿普唑侖3 mg組顯著較低的良好藥物作用評分(P＜0.05)，且化合物 ( 1 )90 mg與任一阿普唑侖劑量無顯著差異。
對於不良藥物作用，阿普唑侖3 mg展現相對於安慰劑顯著較大之評分(P＜0.001；表22)。化合物 ( 1 )30 mg展現相對於兩種阿普唑侖劑量顯著更低的不良藥物作用評分(P＜0.02)，且60 mg僅顯著低於較高的3 mg之阿普唑侖劑量(P＜0.001)。
表 22. 在治療期期間欣悅作用、良好藥物作用及不良藥物作用 Emax 評分之差異 .
治療 欣悅作用 Emax (SE ； 95% CI) 良好藥物作用 Emax (95% CI) 不良藥物作用 Emax (95% CI)
陽性對照物相對於安慰劑 ( 研究有效性 )
阿普唑侖1.5 mg - 安慰劑 43.80 (4.13；36.98, ∞)* 49.00 (41.00, ∞)* 0.00 (0, ∞)
阿普唑侖3 mg - 安慰劑 51.65 (4.14；44.83, ∞)* 53.47 (47.14, ∞)* 1.00 (1.00, ∞)*
阿普唑侖相對於化合物 (1) ( 相對濫用可能性 )         
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)30 mg 24.59 (4.13；17.77, ∞)* 24.62 (16.95, ∞)* 0 (0, 0) †
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)60 mg 7.57 (4.15；0.71, ∞)† 0.00 (-2.00, ∞) 0 (0, 0)
阿普唑侖1.5 mg - 化合物 (1)90 mg -12.00 (4.13；-18.81, ∞) -12.00 (-16.00, ∞) -12.93 (-19.16, -6.70)*
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)30 mg 32.45 (4.15；25.60, ∞)* 33.48 (25.93, ∞)* 1.00 (1.00, 11.00)*
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)60 mg 15.42 (4.11；8.64, ∞)* 7.50 (1.00, ∞)† 1.00 (0.00, 6.00)*
阿普唑侖3 mg - 化合物 (1)90 mg -4.14 (4.12；-10.94, ∞) -1.00 (-9.00, ∞) -1.82 (-8.26, 4.62)
化合物 (1) 相對於安慰劑 ( 絕對濫用可能性 )         
化合物 (1)30 mg - 安慰劑 19.21 (4.17；12.33, 26.08)* 19.98 (12.24, 27.72)* 0 (0, 0)
化合物 (1)60 mg - 安慰劑 36.23 (4.13；29.41, 43.05)* 40.53 (33.73, 47.34)* 0 (0, 0)‡
化合物 (1)90 mg - 安慰劑 55.80 (4.15；48.95, 62.64)* 59.00 (49.00, 71.00)* 0 (0, 8.00)*
以 P＜ 0.001之α值使用弗里德曼氏檢驗評估整體治療作用。 對於比較，當治療之間的配對差異不對稱時；符號檢驗用於評估2個治療之間的差異；呈現位置偏移之中值，中值的1側95%或2側90% CI，及p值。當治療之間的配對差異對稱時；使用配對t檢驗來評估2個治療之間的差異；呈現平均值，平均值的1側95%或2側90% CI，及p值。* P＜ 0.001；† P＜ 0.05；‡ P＜ 0.01；CI=信賴區間；Emax=最大(峰值)作用；SE=標準誤差；LS=最小平方；VAS=視覺類比量表。
對於機警/困倦，安慰劑之平均評分在48至53範圍內(圖35)。在給藥後，化合物 ( 1 )評分對於30 mg在給藥後大約6至7小時且對於60及90 mg劑量在給藥後大約8至10小時保持低於50之中性值(既不困倦也不機警)。對於MOAA/S，阿普唑侖及化合物 ( 1 )均展現隨時間推移增加之評分，其中在給藥後2至4小時之間觀測到最大評分(資料未示出)。
對於任何藥物作用，安慰劑之評分在整個研究期間＜10 (0=不感到任何藥物作用)，而阿普唑侖及化合物 ( 1 )之評分展現逐漸增加，在給藥後4至5小時之間具峰值作用(圖36)。兩種阿普唑侖劑量相比於安慰劑展現顯著更大的VAS評分(均P＜0.001)。另外，化合物 ( 1 )30 mg評分顯著低於兩種阿普唑侖劑量(均P＜0.001)。化合物 ( 1 )60 mg評分顯著低於阿普唑侖3 mg (P=0.002)，且化合物 ( 1 )90 mg評分與任一阿普唑侖劑量無顯著差異。
對於安慰劑類似性之藥物類似性量測，安慰劑具有86.0之最高中值評分，且所有阿普唑侖及化合物 ( 1 )劑量具有零之中值評分。對於苯并二氮呯類似性之藥物類似性量測，安慰劑具有0之中值評分，且化合物 ( 1 )90 mg及阿普唑侖1.5 mg組各自具有92.5之最大中值評分。對於類鴉片類似性之藥物類似性量測，安慰劑具有0之中值評分，且最高評分係阿普唑侖3 mg (40.0)及化合物 ( 1 )90 mg (39.0)組。
對於反應時間，與安慰劑相比，所有阿普唑侖及化合物 ( 1 )劑量具有顯著增加的Emax評分(所有比較P ≤ 0.003)，其中阿普唑侖3 mg具有最大增加(表23)。對於移動時間，與安慰劑相比，阿普唑侖1.5 mg及3 mg及化合物 ( 1 )60及90 mg具有顯著增加之Emax評分(所有比較P＜0.001)。相對於所有化合物 ( 1 )劑量阿普唑侖3 mg展現顯著增加的評分(全部P＜0.001)，但阿普唑侖1.5 mg僅展現相對於化合物 ( 1 )30 mg顯著增加的評分(P＜0.001)。
表 23. 反應及移動時間 Emax 之分析 .
反應時間 ， 中值 差異, (CI) p 值 移動時間 ， 平均 差異, (CI) p 值
阿普唑侖相對於安慰劑
1.5 mg 54.00 (46.00, ∞) ＜0.001 56.50 (45.00, ∞) ＜0.001
3 mg 127.00 (116.00, ∞) ＜0.001 187.50 (123.00, ∞) ＜0.001
阿普唑侖相對於化合物(1)
1.5 mg相對於30 mg 46.50 (36.00, ∞) ＜0.001 49.50 (24.00, ∞) ＜0.001
1.5 mg相對於60 mg 18.00 (1.00, ∞) 0.018 18.45 (-3.30, ∞) 0.081
1.5 mg相對於90 mg −3.98 (−17.79, ∞) 0.684 6.00 (−4.00, ∞) † 0.217
3 mg相對於30 mg 100.0 (82.00, ∞) ＜0.001 144.50 (122.00, ∞) ＜0.001
3 mg相對於60 mg 74.50 (59.00, ∞) ＜0.001 116.00 (77.00, ∞) ＜0.001
3 mg相對於90 mg 60.50 (37.00, ∞) ＜0.001 103.50 (83.00, ∞) ＜0.001
化合物(1) 相對於安慰劑
30 mg相對於安慰劑 16.00 (6.00, 18.00) 0.003 11.00 (−6.00, 25.00) 0.519
60 mg相對於安慰劑 42.00 (30.00, 50.00) ＜0.001 51.50 (29.00, 72.00) ＜0.001
90 mg相對於安慰劑 66.50 (50.00, 81.00) ＜0.001 53.50 (33.00, 102.00) ＜0.001
以＜0.001之p值使用弗里德曼氏檢驗評估兩種終點之整體治療作用。對於比較，當治療之間的配對差異不對稱時；符號檢驗用於評估2個治療之間的差異。除非另外規定，否則呈現位置偏移之中值，中值的1側95%或2側90% CI，及p值。當治療之間的配對差異對稱時；使用配對t檢驗來評估2個治療之間的差異。平均值，1側95%或2側90%。CI=信賴區間；Emax=最大(峰值)作用。
藥物動力學終點
較高化合物 ( 1 )劑量與較大Cmax值相關聯，其中幾何平均值在55.5至123.1 ng/ml範圍內(表24；圖37)。另外，較高化合物 ( 1 )劑量與較大AUC0-24相關，其值在519.9-1334 h×ng/ml範圍內。對於Cmax及AUC0-24兩者，所有CV值在治療中均小於30%且一致。對於全部三種化合物 ( 1 )劑量，中值Tmax值為5.1小時，且三種劑量T1/2值在9.92至10.93小時範圍內。
表 24. 單次經口劑量之化合物 ( 1 ) 後 PK 參數之概述 .
PK 參數 化合物(1)
90 mg (n = 67) 60 mg (n = 66) 30 mg (n = 65)
Cmax，ng/mL，幾何平均值(CV) 123.1 (24.3) 97.6 (24.3) 55.5 (26.7)
Tmax，小時，中值(最小值，最大值) 5.1 (3.1, 10.1) 5.1 (3.1, 10.1) 5.1 (1.1, 12.1)
AUC0-24，hr×ng/mL，幾何平均值(CV) 1334 (24.1) 982 (23.2) 520 (23.6)
T1/2，小時，幾何平均值(CV) 10.9 (29.7)* 9.9 (21.2)* 10.1 (31.2)*
*對於T1/2，90 mg (n = 62)、60 mg (n = 60)及30 mg (n = 66)劑量群組之參與者數目小於完整PK集。AUC0-24=劑量投與之後時間0至24小時之血漿濃度相對於時間曲線下面積；Cmax=藥物的最大觀測血漿濃度；CV=變異係數百分比；T1/2=藥物之估計最終消除半衰期；Tmax=達至藥物之最大觀測血漿濃度的時間。
安全性
在劑量選擇期間，21/24名(87.5%)參與者報導46個TEAE事件；沒有死亡、SAE或因AE所致之中斷(表25)。大部分TEAE之嚴重程度為輕度，其中79.2% (19/24)參與者報導總計44個輕度TEAE。存在兩個中度TEAE；在投與化合物 ( 1 )90 mg後一例嗜睡及在投與安慰劑後一例牙痛。平均臨床化學、血液學或尿樣分析無臨床上顯著之變化。
在治療階段期間，安慰劑組中之36.2% (25/69)參與者具有≥1個TEAE。在化合物 ( 1 )組中，具有≥1個TEAE之參與者之比例隨更高劑量增加(表26)。大部分具有TEAE之參與者(217/259)報導其為輕度的；沒有重度TEAE或死亡。四名參與者由於TEAE中斷：化合物 ( 1 )30 mg組中之一名參與者具有血壓升高，化合物 ( 1 )60 mg中之一名參與者具有眼痛及眼部不適(各為TEAE)，化合物 ( 1 )90 mg組中之一名參與者具有意識模糊狀態，且化合物 ( 1 )90 mg組中之一名參與者具有與牙科保持器相關聯之面部腫脹。意識模糊狀態判定可能與治療相關；所有其他判定為與治療無關。平均臨床化學、血液學或尿樣分析無臨床上顯著之變化。
表 25. 劑量選擇期間頻繁出現的 (＞ 2 %) TEAE 之概述
較佳術語 n (%) 化合物 ( 1 ) 劑量
90 mg (n = 6) 80 mg (n = 6) 60 mg (n = 6) 所有劑量 (n = 18) 安慰劑 (n = 6)
輕度 TEAE 5 (83.3) 5 (83.3) 5 (83.3) 15 (83.3) 4 (66.7)
中度 TEAE 1 (16.7) 0 0 1 (5.6) 1 (16.7)
任何 TEAE 6 (100) 5 (83.3) 5 (83.3) 16 (88.9) 5 (83.3)
嗜睡* 4 (66.7) 5 (83.3) 4 (66.7) 13 (72.2) 2 (33.3)
欣快情緒* 4 (66.7) 1 (16.7) 0 5 (27.8) 0
感覺放鬆* 1 (16.7) 2 (33.3) 0 3 (16.7) 1 (16.7)
姿勢眩暈 0 2 (33.3) 1 (16.7) 3 (16.7) 0
打哈欠 1 (16.7) 0 0 1 (5.6) 2 (33.3)
易怒* 1 (16.7) 1 (16.7) 0 2 (11.1) 0
注意力干擾 0 1 (16.7) 0 1 (5.6) 0
頭痛 0 0 1 (16.7) 1 (5.6) 0
感覺異常 0 1 (16.7) 0 1 (5.6) 0
震顫 1 (16.7) 0 0 1 (5.6) 0
感覺異常 1 (16.7) 0 0 1 (5.6) 0
感覺熱 0 0 0 0 1 (16.7)
饑餓 0 0 0 0 1 (16.7)
視力衰弱 0 1 (16.7) 0 1 (5.6) 0
視覺模糊 0 1 (16.7) 0 1 (5.6) 0
流淚增加 0 0 0 0 1 (16.7)
直立性HR反應增加 0 0 1 (16.7) 1 (5.6) 0
血液膽紅素增加 0 0 0 0 1 (16.7)
多汗症 1 (16.7) 0 0 1 (5.6) 0
牙痛 0 0 0 0 1 (16.7)
百分比係基於每個治療組之參與者數目來計算。 *最常見(存在於＞1名參與者中)濫用可能性相關之TEAE。對於輕度及中度TEAE，若參與者具有超過一個類別內TEAE，則其僅根據最高嚴重程度計數一次。HR=心跳速率；TEAE=治療引發不良事件。
表 26. 報導於 ＞ 2 % 之所有參與者中之治療引發不良事件
阿普唑侖劑量 化合物 ( 1 ) 劑量
較佳術語 n (%) 1.5 mg n=71 3 mg n=66 90 mg n=67 60 mg n=66 30 mg n=65 安慰劑 n=69
輕度 TEAE 48 (67.6) 39 (59.1) 39 (58.2) 38 (57.6) 31 (47.7) 22 (31.9)
中度 TEAE 8 (11.3) 13 (19.7) 10 (14.9) 4 (6.1) 4 (6.2) 3 (4.3)
任何TEAE 56 (78.9) 52 (78.8) 49 (73.1) 42 (63.6) 35 (53.8) 25 (36.2)
嗜睡 37 (52.1) 41 (62.1) 30 (44.8) 22 (33.3) 17 (26.2) 11 (15.9)
疲乏 15 (21.1) 8 (12.1) 9 (13.4) 9 (13.6) 6 (9.2) 2 (2.9)
欣快情緒 6 (8.5) 13 (19.7) 10 (14.9) 7 (10.6) 5 (7.7) 0
震顫 0 0 12 (17.9) 3 (4.5) 0 0
頭痛 6 (8.5) 7 (10.6) 8 (11.9) 4 (6.1) 5 (7.7) 5 (7.2)
連續打嗝 0 6 (9.1) 0 0 0 0
眩暈* 1 (1.4) 5 (7.6) 1 (1.5) 2 (3.0) 2 (3.1) 1 (1.4)
流淚增加 1 (1.4) 3 (4.5) 0 0 0 0
感覺醉酒 3 (4.2) 0 2 (3.0) 1 (1.5) 0 0
意識模糊狀態 0 1 (1.5) 2 (3.0) 0 0 0
腹瀉 1 (1.4) 2 (3.0) 0 1 (1.5) 0 0
精細動作技能功能異常 0 0 2 (3.0) 0 0 0
易怒 0 0 2 (3.0) 0 0 0
面部腫脹 0 0 2 (3.0) 0 0 0
背痛 0 1 (1.5) 0 0 0 2 (2.9)
上呼吸道感染 2 (2.8) 0 0 0 0 0
所展示資料為每組具TEAE參與者之數目(%)，其中百分比係基於每個治療組之參與者數目來計算。對於輕度及中度TEAE，若參與者具有超過一個類別內TEAE，則其僅根據最高嚴重程度計數一次。TEAE=治療引發不良事件。
討論
此研究評價化合物 ( 1 )相對於阿普唑侖(一種附表IV化合物)之人類濫用可能性(Wilbraham D等人 J Clin Pharmacol.2020;60:495-504)。總體而言，對於藥物喜好(主要終點)、整體藥物喜好及再次服用藥物(關鍵次要終點)及大多數其他次要終點，30及60 mg之化合物 ( 1 )劑量大部分展現比活性比較物1.5及3 mg阿普唑侖顯著更低的濫用可能性。此趨勢之例外為對於再次服用藥物，化合物 ( 1 )60 mg相比於1.5 mg之更低阿普唑侖劑量未展現顯著更低的評分。化合物 ( 1 )90 mg展現與阿普唑侖類似但不顯著更低的濫用可能性。支持關於化合物 ( 1 )之此等發現之研究有效性，兩種劑量之阿普唑侖(活性比較物)相比於安慰劑展現顯著較高藥物喜好評分，及整體藥物喜好及再次服用藥物評分之關鍵次要終點之顯著較大評分。此外，以由藥物喜好評估的化合物 ( 1 )絕對濫用可能性的測試展現相比於安慰劑顯著較高之評分。此等發現證明研究有效性，化合物 ( 1 )30及60 mg但非90 mg相較於阿普唑侖相對濫用可能性更低，且化合物 ( 1 )相較於安慰劑絕對濫用可能性更低。
對於鎮靜，以由PD終點機警/困倦所量測，化合物 ( 1 )及阿普唑侖兩者均展現明顯的劑量相關反應，其中較高劑量具有較長鎮靜持續時間。在所分析之24小時內，化合物 ( 1 )及阿普唑侖兩者均展現在劑量投與之後大約3至4小時出現峰值作用之機警性/困倦VAS評分降低，在峰值後兩種藥物均展示回到中性非困倦狀態之趨勢。總體而言，此等結果指示化合物 ( 1 )及阿普唑侖均展現極小負面作用及鎮靜作用，其似乎與劑量成比例且在劑量投與之後約3至4小時達到峰值。
在此研究中，反應時間及移動時間及觀測者評定之MOAA/S之客觀量測評估與化合物 ( 1 )相關且與阿普唑侖比較之心理動作性作用及反應性。反應時間及移動時間一般化合物 ( 1 )低於阿普唑侖，且對於移動時間量測，最低劑量之化合物 ( 1 )(30 mg)與安慰劑無顯著差異。另外，對於劑量選擇階段，以由MOAA/S評分評估之反應性對於化合物 ( 1 )80及90 mg劑量略微較低，但不足以阻止將化合物 ( 1 )90 mg劑量用於主要研究。在主要研究之治療階段中，化合物 ( 1 )及阿普唑侖均隨時間推移展現更低反應性，其中觀測到之最大作用大約在給藥後2至4小時之間；化合物 ( 1 )劑量在給藥後大約8至12小時恢復中性，且最大阿普唑侖劑量花費大約24小時。總體而言，化合物 ( 1 )展現相對於阿普唑侖相當或改善的心理動作性作用及反應性。
在主要研究期間，相對於化合物 ( 1 )，阿普唑侖TEAE之發生率通常更高。另外，發生之TEAE一般係輕度，其中僅報導兩個中度TEAE。對於化合物 ( 1 )，TEAE之發生率似乎與劑量相關；與化合物 ( 1 )30及60 mg相關之TEAE模式類似，但在化合物 ( 1 )60 mg之後，參與者報導TEAE之比例更大。對於化合物 ( 1 )30及60 mg，兩種最常報導之TEAE包括嗜睡，隨之疲乏。報導中度TEAE之參與者之比例最高且化合物 ( 1 )90 mg及阿普唑侖3 mg相當。化合物 ( 1 )90 mg展現精細動作技能功能異常及易怒之濫用可能性相關TEAE之相對較低發生率。總體而言，化合物 ( 1 )似乎展現有利的安全概況，其與劑量成比例且與阿普唑侖相當或比其更加有利。
所有三種化合物 ( 1 )劑量在單次劑量投與之後容易地吸收，如先前研究中所見(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120)，且化合物 ( 1 )暴露濃度(亦即Cmax及AUC0-24)隨著劑量增加而升高。大約5小時之Tmax (對於全部三種化合物 ( 1 )劑量)長於108名健康志願者之先前研究所報導的1小時值(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120)。大約5小時之此Tmax值接近地對應於給藥之間的5小時延遲間隔及最大藥物喜好VAS Emax值，表明增加之血漿含量與所報導主觀作用之間的對應關係。另外，T1/2值(所有化合物 ( 1 )劑量10至11小時)彼此相當，但短於由Hoffman及同事報導之T1/2值(14至19小時) (Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120)。Tmax及T1/2之此等差異可能歸因於，相對於本發明所使用基於膠囊之配方，先前研究使用水性溶液化合物 ( 1 )配方(Hoffmann E等人 Clin Pharmacokinet.2020;59:111-120)。對於本研究，暴露參數存在較低個體間變化性(CV值＜30%)，其與暴露之劑量比例關係一起為化合物 ( 1 )之重要PK/PD特徵。
當前研究之加強包括包涵劑量選擇部分及評估研究有效性的檢核階段。由於預期CNS鎮定劑之娛樂使用者能夠適當地耐受CNS作用化合物，諸如化合物 ( 1 )，因此劑量選擇階段確保在主要研究中評估化合物 ( 1 )充分高且可耐受之劑量(亦即，至多90 mg)。另外，雙盲檢核階段係有益的，此係因為其藉由驗證參與者能夠區分活性比較物阿普唑侖與安慰劑之主觀作用，確保研究有效性。
研究之限制包括單劑量設計及使用對藥物作用之主觀量測。在現實世界背景下，CNS作用藥物之濫用通常可涉及多個重複劑量，且因此化合物 ( 1 )之濫用可能性及安全性在此等條件下可不同；然而，單劑量設計之長處係其能夠提高安全性、實驗控制，且符合人類濫用研究之相關FDA指南(U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Assessment of abuse potential of drugs: guidance for industry.  2017年1月)。使用自報導量測可潛在地引入誤差及偏差；為了嘗試抵消這一點，使用雙盲研究設計且包括觀測者評定及客觀之量測，諸如MOAA/S及反應及移動時間。
健康娛樂CNS鎮定劑使用者之此研究表明，化合物 ( 1 )30及60 mg之單次經口劑量相對於活性比較物阿普唑侖之兩個劑量(1.5及3 mg)展現出有利的人類濫用可能性。另外，化合物 ( 1 )90 mg產生與附表IV苯并二氮呯阿普唑侖類似之主觀作用。最後，化合物 ( 1 )展現與先前研究(Hoffman)一致之安全概況；其一般耐受良好，具有由化合物 ( 1 )組報導之大部分TEAE係輕度，且未報導重度TEAE及死亡所展現之令人鼓舞的安全性及耐受性概況。 等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外從上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一個或超過一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與其有關，則視為滿足在群組的一或多個成員之間包括「或」之主張或描述。本發明包括群組中恰好一個成員在給定產物或製程中存在、採用或以其他方式相關的實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與其有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列技術方案之一或多個限制、要素、條款及描述性術語引入另一條技術方案中之所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一技術方案之任何技術方案可經修改以包括在依附於同一基本技術方案之任何其他技術方案中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什(Markush)組形式呈現下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含具體要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或主要由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地在本文中字面闡述。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放的且容許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另有指示或另外自上下文及一般熟習此項技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所陳述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另有明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種發佈之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自技術方案中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般熟習此項技術者所已知，故其可被排除，即使未在本文中明確地闡述排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何技術方案排除，無論是否與先前技術之存在相關。 其他實施例
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文所描述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般熟習此項技術者應瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍中所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。
圖 1描繪用化合物 ( 1 )治療MDD之例示性研究設計。
圖 2展示HAMD-17總評分在第15天及其他時間點相對於基線之最小平方(LS)平均變化。
圖 3展示在後續訪視時保留之第15天CFB百分比之平均值。第15天HAMD-17總評分相對於基線的降低之保留百分比為作為第15天相對於基線的變化的百分比的第15天後訪視時HAMD-17總評分相對於基線的變化，且僅在化合物 ( 1 )治療組中之第15天HAMD-17反應者(在第15天相對於基線HAMD-17總評分≥50%變化)中評價。
圖 4展示第15天HAMD-17子組之LS平均差。
圖 5展示CGI-S在第15天及其他時間點相對於基線之LS平均變化。
圖 6展示在第15天及其他時間點之CGI-改善反應。
圖 7展示對於實例1之臨床試驗研究及申請人進行之三個其他臨床試驗，在第15天之CGI-改善評分。3期研究*為由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03864614)。3期研究**為由申請人進行之3期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT0672175)。2期研究***為由申請人進行之2期臨床試驗研究(ClinicalTrials.gov識別符/NCT號：NCT03000530)。
圖 8展示MADRS總評分在第15天及其他時間點相對於基線的變化。
圖 9展示在第15天HAMD-17及MADRS總評分中之治療差異，化合物 ( 1 )顯著有利。
圖 10A展示在第15天及其他時間點之HAMD-17反應。
圖 10B展示在第15天及其他時間點之HAMD-17緩解。
圖 11展示在第8天及第15天之MADRS反應及緩解比率。
圖 12展示HAM-A總評分在第15天及其他時間點相對於基線的變化。
圖 13展示HAMD-17焦慮/軀體化評分在第15天及其他時間點相對於基線的變化。
圖 14A展示在第8天焦慮及抑鬱症狀的改善，化合物 ( 1 )相較於安慰劑有利。
圖 14B展示在第15天焦慮及抑鬱症狀的改善，化合物 ( 1 )相較於安慰劑有利。
圖 15A展示患有伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者及患有不伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者HAMD-17相對於基線之LS平均變化。
圖 15B展示患有伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者及患有不伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者HAM-A相對於基線之LS平均變化。
圖 16展示患有不伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者及患有伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者合併HAMD-17相對於基線之LS平均變化。
圖 17展示患有不伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者及患有伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者的合併平均HAMD-17總評分。
圖 18A展示患有不伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者的合併平均SF-36v2評分
圖 18B展示患有伴隨焦慮升高的MDD之經化合物 ( 1 )治療患者的合併平均SF-36v2評分。
圖 19為展示基於HAMD-17評分相對於基線的變化的用化合物 ( 1 )相對於安慰劑實現之抑鬱症狀之改善的線圖。
圖 20A為展示基於HAMD-17及HAM-A評分的化合物 ( 1 )相對於安慰劑的抑鬱及焦慮症狀的同時改善之條形圖。
圖 20B為展示基於MADRS及HAM-A評分的化合物 ( 1 )相對於安慰劑的抑鬱及焦慮症狀的同時改善之條形圖。
圖 21為展示具有持續同時抑鬱及焦慮改善之患者之比例的條形圖。
圖 22A為反應及緩解相對於安慰劑比較NNT之條形圖。
圖 22B為持續緩解相對於安慰劑比較NNT之條形圖。
圖 23A為展示HAMD-17 A/S相對於基線的變化的線圖。
圖 23B為展示EPDS-3A相對於基線的變化的線圖。
圖 24A為展示HAM-A反應率之條形圖。
圖 24B為展示HAM-A緩解率之條形圖。
圖 24C為展示HAMD-17 A/S反應率之條形圖。
圖 25A為展示基於HAMD-17-Ins評分相對於基線的變化的失眠症狀改善之線圖。
圖 25B為展示基於MADRS-Ins評分相對於基線的變化的失眠症狀改善之線圖。
圖 26A為展示PHQ-9相對於基線的變化的線圖。
圖 26B展示混合群體中與HAM-D之相關性。
圖 27為展示EPDS緩解百分比之條形圖。
圖 28展示按照訪視的HAMD-17與EPDS評分之間的相關性。
圖 29A為比較SF-36領域及彙總評分之改善的條形圖。
圖 29B為比較基線、第15天及第45天之符合SF-36人群常態值之比例的條形圖。
圖 30A展示實例7之研究之劑量選擇階段的研究設計。對於劑量選擇階段，化合物 ( 1 )劑量不超過90 mg。*各群組採用前哨給藥(sentinel dosing)，其中一個參與者隨機分組以在第1天接受化合物 ( 1 )且一個參與者接受安慰劑。剩餘6名參與者在確認耐受性之後大約24小時後給藥。
圖 30B展示實例7之研究之主要研究階段的研究設計。†隨機分組比率為1:1:1:1:1:1。‡劑量係基於劑量選擇階段之結果而確定。R=隨機分組。
圖 31A展示實例7之研究的劑量選擇階段之患者安置。
圖 31B展示實例7之研究之治療階段的患者安置。
圖 32展示隨著時間推移之平均藥物喜好VAS Emax (修改後的完成者集，n=60)。使用問題「此時我對此藥物的喜好為」評估藥物喜好VAS，其中反應在0 (強烈不喜)至100 (強烈喜好)範圍內，其中評分50為中性。Emax=最大作用；VAS=視覺類比量表。
圖 33展示藥物喜好VAS Emax之配對差異(修改後的完成者集，n=60)。藉由「此時我對此藥物的喜好為」評估(此時)藥物喜好，其中反應在0 (強烈不喜)至100 (強烈喜好)範圍內，其中50為中性點。CI=信賴區間；Emax=最大作用；VAS=視覺類比量表。
圖 34A展示整體藥物喜好VAS Emax之配對差異(修改後的完成者集，n=60)。藉由「總體上我對此藥物的喜好為」評估整體藥物喜好，其中反應在0 (強烈不喜)至100 (強烈喜好)範圍內，其中50為中性點。CI=信賴區間；Emax=最大作用；VAS=視覺類比量表。
圖 34B展示再次服用藥物VAS Emax之配對差異(修改後的完成者集，n=60)。藉由「我會再次服用此藥物」評估再次服用藥物，其中反應在0 (絕對不會)至100 (絕對會)範圍內，其中50為中性點。CI=信賴區間；Emax=最大作用；VAS=視覺類比量表。
圖 35展示隨著時間推移之平均機警性/困倦VAS (修改後的完成者集，n=60)。使用問題「此時我的精神狀態為」評估機警性/困倦VAS，其中反應在0 (極困倦)至100 (極機警)範圍內，其中評分50為中性。VAS=視覺類比量表。
圖 36展示隨著時間推移之平均任何藥物作用VAS Emax (修改後的完成者集，n=60)。使用問題「此時我對此藥物的喜好為」評估任何藥物作用VAS，其中反應在0 (強烈不喜)至100 (強烈喜好)範圍內，其中評分50為中性。Emax=最大作用；VAS=視覺類比量表。
圖 37展示單次劑量投與之後按照治療之平均化合物 ( 1 )血漿濃度相對於時間之概況(PK集，n=71)。
Figure 111116469-A0101-11-0002-1

Claims (93)

  1. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  2. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。
  4. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。
  5. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。
  6. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )以約30 mg或約40 mg之劑量投與。
  7. 如請求項2之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約20 mg至約55 mg之游離鹼化合物之劑量投與。
  8. 如請求項2之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
  9. 如請求項2之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg或約40 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。
  11. 如請求項10之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
  14. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。
  15. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。
  16. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
  17. 如請求項1之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之方法，其中在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。
  20. 如請求項18或19之方法，其中各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該個體係未曾經過治療。
  23. 如請求項1至21中任一項之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，該個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(Hamilton Rating Scale for Depression，HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。
  26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體展現之HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。
  28. 如請求項27之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現之HAM-D總評分降低至少14分。
  29. 如請求項27之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現之HAM-A總評分降低至少12分。
  30. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  31. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與治療有效量之化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  32. 如請求項30或31之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次投與，持續約14天或約2週。
  33. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )以約20 mg至約55 mg之劑量投與。
  34. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與。
  35. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )以約30 mg或約40 mg之劑量投與。
  36. 如請求項31之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約20 mg至約55 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。
  37. 如請求項31之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
  38. 如請求項31之方法，其中化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg或約40 mg之該游離鹼化合物之劑量投與。
  39. 如請求項30至38中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。
  40. 如請求項39之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
  41. 如請求項30至40中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。
  42. 如請求項30至41中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
  43. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在11.6至12.0度之間且包括端點、2θ在13.2至13.6度之間且包括端點、2θ在14.2至14.6度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點、2θ在21.3至21.7度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在22.4至22.8度之間且包括端點。
  44. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在14.7至15.1度之間且包括端點、2θ在15.8至16.2度之間且包括端點、2θ在18.1至18.5度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點、2θ在20.9至21.3度之間且包括端點、2θ在21.4至21.8度之間且包括端點及2θ在23.3至23.7度之間且包括端點。
  45. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.7至10.1度之間且包括端點、2θ在14.6至15.0度之間且包括端點、2θ在16.8至17.2度之間且包括端點、2θ在20.5至20.9度之間且包括端點及2θ在21.3至21.7度之間且包括端點。
  46. 如請求項30之方法，其中化合物 ( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式：2θ在9.3至9.7度之間且包括端點、2θ在10.6至11.0度之間且包括端點、2θ在13.0至13.4度之間且包括端點、2θ在18.7至19.1度之間且包括端點及2θ在21.4至21.8度之間且包括端點。
  47. 如請求項30至46中任一項之方法，其中回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項47之方法，其中在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。
  49. 如請求項47或48之方法，其中各該初始治療及再投藥係分別進行約14天或約2週。
  50. 如請求項30至49中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑。
  51. 如請求項30至50中任一項之方法，其中該個體係未曾經過治療。
  52. 如請求項30至50中任一項之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，該個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
  53. 如請求項30至52中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  54. 如請求項30至52中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-A總評分為17或更大。
  55. 如請求項30至52中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為26或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  56. 如請求項30至55中任一項之方法，其中該個體展現之HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。
  57. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  58. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  59. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  60. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  61. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  62. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  63. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  64. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)。
  65. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
  66. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
  67. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
  68. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體係未曾經過治療。
  69. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
  70. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的重度抑鬱症(MDD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
  71. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
  72. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
  73. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含一天一次投與約30 mg至約50 mg化合物 ( 1 )，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天。
  74. 一種治療有需要之個體之伴隨焦慮升高的產後抑鬱(PPD)之方法，其包含以等效於約30 mg至約50 mg該游離鹼化合物之劑量一天一次投與化合物 ( 1 )之醫藥學上可接受之鹽，持續約14天或約2週：
    Figure 03_image001
    化合物 (1)， 其中該個體在投與化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少60天。
  75. 如請求項57至74中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )以約50 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約50 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
  76. 如請求項57至74中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )以約40 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約40 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
  77. 如請求項57至74中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )以約30 mg之劑量投與，或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽以等效於約30 mg該游離鹼化合物之劑量投與。
  78. 如請求項57至77中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、皮內、鞘內、肌肉內、皮下、經陰道、經頰、舌下、經直腸、局部、吸入、鼻內或經皮投與。
  79. 如請求項77之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽經口投與。
  80. 如請求項57至79中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。
  81. 如請求項57至80中任一項之方法，其中化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽一天一次在晚上投與。
  82. 如請求項57至64中任一項之方法，其中該個體係未曾經過治療。
  83. 如請求項57至64中任一項之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，該個體已接受穩定劑量之額外抗抑鬱劑至少30天或至少60天。
  84. 如請求項57至83中任一項之方法，其進一步包含投與第二治療劑。
  85. 如請求項57至84中任一項之方法，其中回應於在完成初始治療後抑鬱症狀之復發向該個體再投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽。
  86. 如請求項85之方法，其中在該初始治療之最後一次劑量與該再投與之第一次劑量之間間隔至少6週時間。
  87. 如請求項85之方法，其中該再投與進行約14天或約2週。
  88. 如請求項57至87中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，漢密爾頓焦慮評級量表(HAM-A)總評分為17或更大或漢密爾頓抑鬱評級量表(HAM-D)焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  89. 如請求項57至87中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-A總評分為17或更大。
  90. 如請求項57至87中任一項之方法，其中伴隨焦慮升高的MDD或伴隨焦慮升高的PPD之特徵在於在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之前，HAM-D總評分為24或更大及HAM-D焦慮/軀體化分量表評分為7或更大。
  91. 如請求項57至90中任一項之方法，其中該個體展現之HAM-D總評分、HAM-A總評分、HAM-D焦慮/軀體化分量表評分或其組合係相對於基線下降。
  92. 如請求項91之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現之HAM-D總評分降低至少14分。
  93. 如請求項91之方法，其中在投與化合物 ( 1 )或化合物 ( 1 )之該醫藥學上可接受之鹽之後第15天，該個體展現之HAM-A總評分降低至少12分。
TW111116469A 2021-04-29 2022-04-29 19-nor-c3,3-二取代c21-n-吡唑基類固醇及其使用方法 TW202308654A (zh)

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