JP2024510436A - 大うつ病性障害の処置のための１９－ノルｃ３，３－２置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイド - Google Patents
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Abstract
本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを前記被験体に実施すること、および（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施することによる、方法に関する。０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施することができる。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日出願の米国特許仮出願第６３／１６２，５０１号、および２０２１年１１月３０日出願の米国特許仮出願第６３／２８４，５９２号の利益を主張する。前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される。
本出願は、２０２１年３月１７日出願の米国特許仮出願第６３／１６２，５０１号、および２０２１年１１月３０日出願の米国特許仮出願第６３／２８４，５９２号の利益を主張する。前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される。
発明の分野
本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを前記被験体に実施すること、および（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施することを含み、ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法に関する。
本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、（ｉ）治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを前記被験体に実施すること、および（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、治療有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施することを含み、ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法に関する。
背景
脳内の最大４０％のニューロンが、γ－アミノ酪酸であるＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ（ＧＡＢＡ受容体複合体）上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。
蓄積された証拠から、ＧＲＣは、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｗｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１）。神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
脳内の最大４０％のニューロンが、γ－アミノ酪酸であるＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ（ＧＡＢＡ受容体複合体）上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。
蓄積された証拠から、ＧＲＣは、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｗｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１）。神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら、Ｎｅｕｗｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１）
Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）
Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
発明の概要
一態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
一態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
一態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
これらの態様の一部の実施形態では、０または１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態では、１回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける。一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示する。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態では、初期処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態では、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
一部の実施形態では、被験体が処置ナイーブである。
一部の実施形態では、被験体は、初期処置コースの開始前に、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
これらの態様の一部の実施形態では、０または１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態では、１回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける。一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示す。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態では、初期処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態では、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
別の態様では、本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
これらの態様の一部の実施形態では、０または１回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示す。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態では、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する、または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。一部の実施形態では、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与し、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する。
一部の実施形態において、被験体は処置ナイーブである。
詳細な説明
Ｉ．定義
Ｉ．定義
本明細書中で使用される場合、「化合物（１）」は、以下の式（または構造）を有する化合物を指す：
。
化合物（１）は、ズラノロン、３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－（４－シアノピラゾール－１－イル）－５β－１９－ノルプレグナン－２０－オン、およびそのＩＵＰＡＣ名：１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号１６３２０５１－４０－１）としても公知である。化合物（１）の化学合成方法は、米国特許第９，５１２，１６５号およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１４／１６９８３３号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に記載されていた。化合物（１）のいくつかの結晶形態および前記形態の調製方法は、米国特許第１１，２３６，１２１号；米国特許出願公開第２０１９／０１７７３５９号；およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１８／０３９３７８号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に記載されていた。化合物（１）の医薬組成物および前記組成物の調製方法は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０２２／０２０３６３号および米国特許出願第１７／５７９，５４１号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として各々援用される）に記載されていた。
化合物（１）は、ＧＡＢＡＡシナプスレセプターおよびＧＡＢＡＡシナプス外レセプターを標的化する、ＧＡＢＡＡレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターであると示されている神経刺激性ステロイドである。ＧＡＢＡＡレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターとして、化合物（１）は、ＣＮＳ関連障害（例えば、うつ病、産後うつ病、および大うつ病性障害）を処置するための、および神経学的状態（例えば、本態性振戦、てんかん、およびパーキンソン病）を処置するための治療薬として役立つ。
本明細書中で使用されるとき、「結晶」は、十分に定義された三次元構造秩序を有する所与の化学的実体 の固相を指す。原子、イオン、および／または分子は、反復三次元格子内に規則正しく周期的な様式で配置されている。種々の実施形態では、結晶材料は、１またはそれを超える個別の（ｄｉｓｃｒｅｅｔ）結晶形態を含み得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「結晶形態」、「結晶固体形態」、「結晶性形態」、「固体形態」、および関連する用語は、所与の物質（例えば、化合物（１））を含む結晶修飾（単一成分の結晶性形態および多成分の結晶性形態が挙げられ、多形、溶媒和物、水和物、および塩が挙げられるが、これらに限定されない）を指す。
用語「実質的に結晶」は、少なくとも１つの特定の重量パーセントの結晶であり得る形態を指す。特定の重量百分率は、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％と１００％との間の任意の百分率を含み得る。一部の実施形態において、結晶化度の特定の重量パーセントは少なくとも９０％である。一部の実施形態において、結晶化度の特定の重量パーセントは少なくとも９５％である。一部の実施形態において、化合物（１）は、本明細書（例えば、結晶形態ＡおよびＣ）および／またはＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１８／０３９３７８号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に記載の任意の結晶形態の実質的に結晶試料であり得る。
用語「実質的に純粋な」は、少なくとも特定の重量パーセントの夾雑物および／または他の固体形態を含まないものであり得る特異的結晶形態（例えば、化合物（１）の結晶形態）の組成物に関する。特定の重量百分率は、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または７０％と１００％との間の任意の百分率を含み得る。一部の実施形態において、化合物（１）は、本明細書中に記載の任意の結晶形態の実質的に純粋な試料であり得る（例えば、結晶形態ＡおよびＣ）。一部の実施形態において、化合物（１）は、実質的に純粋な形態Ａであり得る。一部の実施形態において、化合物（１）は、実質的に純粋な形態Ｃであり得る。
本明細書中で使用される場合、「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折を指す。ＸＲＰＤパターンは、ｘ軸上に２Ｑ（回折角）をプロットし、ｙ軸上に強度をプロットしたｘ－ｙグラフである。これらには、結晶材料を特徴づけるために使用され得る回折ピークが存在する。回折ピークの強度が試料の配向に対して特に影響を受けやすいので、回折ピークを、通常、ｙ軸上の回折ピークの強度ではなくｘ軸上の位置で表わされ参照される（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｅ＆Ｗｅｂ，ｐｐ．２５５－２５７（２００３）を参照のこと）。したがって、当業者は、強度を、典型的には、結晶材料を特徴づけるために使用しない。任意のデータ測定値と同様に、ＸＲＰＤデータは変動性が存在し得る。回折ピーク強度の変動性に加えて、ｘ軸上の回折ピークの位置も変動性が存在し得る。しかしながら、この変動性は、典型的には、特徴づけのために回折ピークの位置を報告する場合に説明することができる。ｘ軸に沿った回折ピークの位置のそのような変動性は、いくつかの原因に由来し得る。１つのそのような原因は、試料調製であり得る。異なる条件下で調製された同一の結晶材料の試料からは、わずかに異なるディフラクトグラムが得られる場合がある。粒径、含水量、溶媒含有量、温度、および配向などの因子は全て、試料のＸ線回折に影響を及ぼし得る。変動性の別の原因は、装置のパラメーターに由来する。Ｘ線粉末回折計が異なれば、操作に異なるパラメーターが使用され、その結果同一の結晶材料とわずかに異なる回折パターンを生じ得る。同様に、ソフトウェアパッケージが異なればＸＲＰＤデータの処理が異なり、このことも変動性を生じ得る。これらおよび他の変動性の原因は、当業者に公知である。そのような変動性の原因のために、各々のＸ線回折ピークの値に、用語「約」を先行させるか、実験上の変動性を定義する適切な範囲（例えば、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．４°、±０．５°など）を先行させることができる。
用語「特徴的なピーク」は、所与の化学的実体 の結晶形態（例えば、化合物（１）の結晶形態）のＸＲＰＤパターン中のピークについて言及する場合、一連の特異的な回折ピークを指し、これらのピークの値は、全体としてその特異的な結晶形態に固有の２θ値の範囲（例えば、０°～４０°）にわたる。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照のこと。
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
用語「約」を定量値の前に使用する場合、本教示は、別段の具体的指示がない限り、具体的な定量値自体も含む。本明細書中で使用されるとき、別段の指示または暗示がない限り、用語「約」は、公称値からの±１０％変動を指す。
用語「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、用語「等価な用量」は、生物学的に等価な用量を意味する。例えば、５０ｍｇの用量の化合物（１）に対する化合物（１）の薬学的に許容され得る塩の等価な用量は、５０ｍｇの用量の化合物（１）の遊離塩基に生物学的に等価な用量を提供するために必要な薬学的に許容され得る塩の量（重量で）である。
本明細書中で使用される場合、化合物（またはその薬学的に許容され得る塩）の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量、例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ））を処置するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物（またはその薬学的に許容され得る塩）の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
本明細書中で使用されるとき、「エピソード投薬レジメン」は、ある化合物またはある化合物を含む組成物が、ある障害またはその症状の診断、例えば、うつ病の診断または症状、または大うつ病性障害のエピソードに応じて有限の期間にわたって被験体に投与される、投薬レジメンである。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、上記化合物は、個別投与単位として製剤化され、各単位が、化合物１および１つまたはそれを超える好適な薬学的賦形剤を含む。一部の実施形態において、エピソード投薬レジメンは、複数の週、例えば、約８週間の持続時間を有する。本明細書中で定義される慢性投与とは対照的に、化合物のエピソード投薬は、障害、例えばうつ病、またはその症状の診断または再発に応じて、有限の期間、例えば、約２週間～約８週間にわたって行われる。一部の実施形態において、エピソード投薬は、複数の週、例えば、約２週間～約６週間にわたって、１日あたり１回行われる。１つの実施形態において、エピソード投薬は、２週間の持続時間を有する。一部の実施形態において、１つより多いエピソード投与レジメンであるが３つ以下のエピソード投与レジメンを被験体に施す（例えば、２またはそれを超えるエピソードレジメンを１２ヶ月間にわたって施す）。
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレーション」は、ＧＡＢＡＡレセプター機能の阻害または強化を指す。「モジュレーター」（例えば、ＧＡＢＡＡレセプター機能をモジュレートする化合物またはその薬学的に許容され得る塩）は、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターのアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストであり得る。
本明細書中で使用されるとき、初期および／またはその後の処置コースを「実施すること」は、処置コースを行う行為である。一部の実施形態において、初期および／またはその後の処置コースを実施することは、被験体への化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与を開始することを指す。一部の実施形態において、初期および／またはその後の処置コースを実施することは、被験体への特定の期間（例えば、約２週間または約１４日間）の処置コース（例えば、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与）を完了することを指す。
本明細書中で使用されるとき、「安全性解析対象集団」は、実施例１の臨床試験において化合物（１）を投与された全ての被験体を指す。本明細書中で使用されるとき、「最大の解析対象集団」は、処置サイクル１（例えば、初期処置コース）の１５日目にＨＡＭ－Ｄで奏効を示し、試験中止日（存在する場合）が処置サイクル１（例えば、初期処置コース）の終了後である安全性解析対象集団中の全ての被験体を指す。奏効例は、処置サイクルにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ総スコアがベースラインから少なくとも５０％低下した被験体である。処置サイクルにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ総スコアが欠けている場合、被験体は非奏効例と見なされる。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物（またはその薬学的に許容され得る塩）の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物（またはその薬学的に許容され得る塩）の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
代替の実施形態では、本発明は、被験体が特定の疾患、障害、または状態に罹患し始める前の予防薬としての本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る組成物の投与を意図する。本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、「固形剤形」は、固体形態、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、サシェ剤、再構成可能な粉剤・散剤、ドライパウダー吸入剤、およびチュアブル剤における薬学的用量を意味する。
「被験体」または「患者」は、ヒト（例えば、任意の年齢群、例えば、未成年被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）の男性または女性）である。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害、または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害、または状態（またはその任意の症状）の重症度を低下させるか、あるいは疾患、障害、または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害、または状態を罹患し始める前に行われる予防的行為を想定する。
本明細書中で使用されるとき、「処置コース」は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置するための特定の期間の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の投与を指す。例えば、処置コースは、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を、約２週間または約１４日間投与することができる。「処置コース」は、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩の最初の用量が投与される日に開始し、最後の用量を投与する日まで続く。１２ヶ月以内に初めて処置コースを受けている被験体は、「初期処置コース」を受けている。
化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が投与されていないときに各々の処置コースの間に時間間隔があることを前提に（例えば、初期処置コースの終了から少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間）、「処置コース」を繰り返すことができる。「その後の処置コース」は、初期処置コースを受けた後の被験体に実施される処置コース（例えば、処置コースの反復）を指す。一部の実施形態において、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月にわたって実施する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、初期処置コースの開始から１２ヶ月にわたって被験体に１つ、２つ、または３つの処置コースを実施し得る。特定の実施形態では、処置コース（例えば、その後の処置コース）を、うつ病症状の再発に応じて繰り返し得る。うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示し得る。例えば、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０またはそれを超えるＰＨＱ－９スコアおよび／または２０またはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示し得る。一部の実施形態において、うつ病症状は、初期処置コースの終了から１２ヶ月にわたって１４日毎に評価され得る。
本明細書中で使用されるとき、「処置ナイーブ」は、現在のうつ病エピソード内でさらなる抗うつ病薬を用いて以前に処置されていなかった被験体を指す。また、「処置ナイーブ」は、初期処置コース前の少なくとも６０日以内にいかなる抗うつ病薬も服用していなかった被験体を指す。一部の実施形態において、被験体は、「ナイーブ患者」である。用語「ナイーブ患者」は、以下の２つの特定のカテゴリーを指す：ｉ）鬱病処置のためのあるタイプまたはカテゴリーの医薬に以前に治療的に曝露されていない患者（「一次ナイーブ」）、およびｉｉ）鬱病処置のための医薬に以前に曝露されているが、開業医の判断に基づいた適切な長さの休薬期間が設けられた患者（「二次ナイーブ」）。
本明細書中で使用される場合、用語「単位剤形」は、化合物（１）が患者に投与される形態のことを指すように定義される。一部の実施形態において、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤であり得る。一部の実施形態において、単位剤形は、カプセル剤である。一部の実施形態において、本開示で有用な単位剤形中の化合物（１）の典型的な量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５５ｍｇ、または約３０ｍｇ～約５０ｍｇである（例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約５５ｍｇ）。
一部の実施形態において、化合物（１）の投与によって認知機能が改善される。一部の実施形態において、認知機能は、一連の精神的な作業および機能を指し、記憶（例えば、意味記憶、エピソード記憶、手続き記憶、プライミング記憶、または作業記憶）；見当識；言語；問題解決；視覚、構成、および統合；計画；組織化技術；選択的注意；抑制制御；および情報を精神的に操作する能力が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、認知機能は、記憶（例えば、意味記憶、エピソード記憶、手続き記憶、プライミング記憶、または作業記憶）；見当識；言語；問題解決；視覚、構成、および統合；計画；組織化技術；選択的注意；抑制制御；および情報を精神的に操作する能力からなる群から選択されるうちの１つまたは複数である。認知機能の尺度としては、例えば、（ａ）一般知能、（ｂ）非言語知能、（ｃ）学力、（ｄ）注意／実行機能、（ｅ）記憶および学習、（ｆ）視覚運動機能および運動機能、ならびに（ｇ）言語を測定するように設計された評価ツールが挙げられる。
例えば、経時的または処置による認知機能の任意の変化を、２またはそれを超える時点でこれらの十分に確立された試験のうちの１つまたは複数を使用し、結果を比較することによってモニターすることができる。句「認知機能を改善する」は、本明細書中で言及される場合、被験体が象徴的な操作を実施する（例えば、認識する、思い出す、心像を作り出す、思考を明晰にする、気づく、推論する、思考する、または判断する）能力の正の変化を意味する。正の変化を、２またはそれを超える出来事（例えば、ベースライン認知機能を測定するための第１の出来事およびある期間（その間に処置されているかもしれない）の後に認知機能を測定するための第２の出来事）に対して前述の任意の試験を使用して測定することができる。
ＩＩ．処置方法
本開示は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法に関する。本明細書中に記載の方法によって処置される大うつ病性障害の診断および重症度を、精神障害の診断と統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ－５）によって定義されるように特徴づけることができる。
うつ病性障害
うつ病性障害としては、重篤気分調節症、大うつ病性障害（大うつ病エピソードが挙げられる）、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質／医薬誘発うつ病性障害、別の病状に起因するうつ病性障害、他の特定のうつ病性障害、および不特定のうつ病性障害が挙げられる。これらの全障害の共通の特徴は、個人が機能する能力に相当な影響を及ぼす身体および認識の変化を伴う悲しみ、虚しさ、またはイライラした気分の存在である。これらの間で異なるのは、期間、タイミング、または推定される病因の問題である。
大うつ病性障害は、この障害群中の古典的な状態を示す。これは、少なくとも２週間（しかしながら、ほとんどのエピソードはそれよりも遥かに長期間継続する）の個別のエピソード（感情、認知、および自律神経の機能の明確な変化を含む）およびエピソード間の寛解を特徴とする。大うつ病性障害の個別のエピソードを、「大うつ病エピソード」または「うつ病エピソード」と称し得る。
大うつ病性障害（ＭＤＤ）
大うつ病性障害は、当該分野で一般的に知られている。
一部の実施形態において、ＭＤＤは、鬱病または臨床的鬱病としても公知であり、悲しみおよび興味の喪失が持続する気分障害である。ＭＤＤは、被験体がどのように感じ、思い、行動し得るかに影響を及ぼし、種々の情動的および身体的な問題を引き起こし得る。
一部の実施形態において、ＭＤＤは、ＤＳＭ－５に従って定義および診断され、例えば、ＭＤＤは、下記の基準Ａにしたがって診断される。
基準Ａ．以下の症状のうちの５つ（またはそれを超える）が、２週間の間に同時に現れ、以前とは機能が変化している；症状のうちの少なくとも１つが、（１）抑うつ気分または（２）興味もしくは楽しみの喪失のいずれかである。
１．主観的報告（例えば、悲しみ、虚しさ、絶望感）または他者によりなされる観察（例えば、涙を流しているように見える）のいずれかによって示される、ほぼ１日中、ほぼ毎日の抑うつ気分。（注記：小児および思春期においては、イライラした気分であり得る。
２．主観的説明または観察のいずれかによって示される）ほぼ１日中、ほぼ毎日の全てまたはほとんど全ての活動における興味または楽しさの顕著な減退。
３．ダイエットをしていない場合の有意な体重の減少もしくは体重増加（例えば、１ヶ月における体重の５％を超える変化）、またはほぼ毎日の食欲の低下もしくは増加（注記：小児においては、期待される体重増加が見られないことを考慮する）。
４．ほぼ毎日の不眠症または過眠症。
５．ほぼ毎日の精神運動性の激越または遅延（他者による観察可能であって、落ち着きの無さや鈍化という単なる主観的な感情ではない）。
６．ほぼ毎日の疲労または気力の喪失。
７．ほぼ毎日の無価値感または過剰なもしくは不適切な罪悪感（妄想的であり得る）（単なる自責または病気に対する罪悪感ではない）。
８．ほぼ毎日の思考もしくは集中する能力の減退または優柔不断（主観的説明または他者による観察のいずれか）。
９．死について繰り返し考えること（単なる死への恐怖ではない）、具体的な計画性のない再発性の自殺念慮、または自殺未遂もしくは具体的な自殺の計画。
１．主観的報告（例えば、悲しみ、虚しさ、絶望感）または他者によりなされる観察（例えば、涙を流しているように見える）のいずれかによって示される、ほぼ１日中、ほぼ毎日の抑うつ気分。（注記：小児および思春期においては、イライラした気分であり得る。
２．主観的説明または観察のいずれかによって示される）ほぼ１日中、ほぼ毎日の全てまたはほとんど全ての活動における興味または楽しさの顕著な減退。
３．ダイエットをしていない場合の有意な体重の減少もしくは体重増加（例えば、１ヶ月における体重の５％を超える変化）、またはほぼ毎日の食欲の低下もしくは増加（注記：小児においては、期待される体重増加が見られないことを考慮する）。
４．ほぼ毎日の不眠症または過眠症。
５．ほぼ毎日の精神運動性の激越または遅延（他者による観察可能であって、落ち着きの無さや鈍化という単なる主観的な感情ではない）。
６．ほぼ毎日の疲労または気力の喪失。
７．ほぼ毎日の無価値感または過剰なもしくは不適切な罪悪感（妄想的であり得る）（単なる自責または病気に対する罪悪感ではない）。
８．ほぼ毎日の思考もしくは集中する能力の減退または優柔不断（主観的説明または他者による観察のいずれか）。
９．死について繰り返し考えること（単なる死への恐怖ではない）、具体的な計画性のない再発性の自殺念慮、または自殺未遂もしくは具体的な自殺の計画。
下記の基準Ｂ～Ｅは、ＭＤＤのさらなる説明であり、ＭＤＤの説明または診断のために考慮され得るが、必要ではない。
基準Ｂ．症状が、臨床的に有意な苦痛、または社会、職場、もしくは他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
基準Ｃ．エピソードが、物質の生理学的効果または別の病状に寄与していない。
基準Ａ～Ｃが、大うつ病エピソードを示し得る。
基準Ｄ．大うつ病エピソードの発生が、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、または他の特定のおよび不特定の統合失調症スペクトラム、および他の精神病性障害では十分に説明されない。
基準Ｅ．躁病エピソードまたは軽躁エピソードがこれまでになかった。
一部の実施形態において、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）は、上記のＭＤＤの症状を特徴とする期間である。
一部の実施形態において、ＭＤＤは、被験体における１またはそれを超える大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を特徴とする臨床経過である。
一部の実施形態において、ＭＤＤは、上記の基準Ａ～Ｃにしたがって診断される。一部の実施形態において、ＭＤＤは、上記の診断Ａ～Ｅにしたがって診断される。
診断上の特徴
大うつ病性障害の基準となる症状は、存在すると見なされるには、体重変化および自殺念慮を除き、ほぼ毎日呈されなければならない。抑うつ気分は、ほぼ毎日呈することに加えて、ほぼ１日中呈されなければならない。不眠症または疲労は頻繁に示される愁訴であり、それに伴ううつ症状を探索できない場合、過小診断となるであろう。悲しみは、最初は否定され得るが、面接から引き出されるか、顔の表情および態度から推測される場合がある。身体的愁訴に注目した個体の場合、臨床医は、その愁訴由来の苦痛が特定のうつ症状に関連するかどうかを決定すべきである。疲労および睡眠障害は、症例の中で高い割合で存在する；精神運動障害は遥かに稀であるが、妄想またはほぼ妄想の罪悪感の存在がそうであるように、全体的な重症度がより高いことを示している。
大うつ病エピソードの本質的特徴は、ほぼ全ての活動で抑うつ気分または興味もしくは楽しみの喪失のいずれかが少なくとも２週間存在することである（上記基準Ａ）。小児および思春期においては、気分は悲しみよりもイライラ感であり得る。また、個体は、食欲もしくは体重、睡眠、および精神運動活動の変化；気力の低下；無価値感または罪悪感；思考、集中、または決断の困難；または死について繰り返し考えることもしくは自殺念慮もしくは自殺の計画もしくは自殺未遂を含むリストから得られる少なくとも４つのさらなる症状を経験しなければならない。大うつ病エピソードと見なすためには、症状は、新規に呈されるか、その人の以前のエピソード状態と比較して明らかに悪化していなければならない。症状は、ほぼ１日中、ほぼ毎日、２週間連続して継続しなければならない。エピソードは、臨床的に有意な苦痛、または社会、職場、もしくは他の重要な領域における機能の障害を伴わなければならない。エピソードが軽度のいくつかの個体については、機能が正常に見える場合があるが、非常に大きな努力を必要とする。
睡眠障害は、睡眠困難または睡眠過剰のいずれかの形態を取り得る（基準Ａ４）。不眠症を呈する場合、典型的には、中期不眠症（すなわち、夜中に覚醒した後、眠りに戻るのが困難である）または末期不眠症（すなわち、あまりにも早く目覚めて眠りに戻ることができない）の形態を取る。初期不眠症（すなわち、入眠困難）も生じ得る。過眠（過眠症）を呈する個体は、夜の睡眠エピソードが長く続くか、日中の睡眠の増加を経験し得る。時折、個体が処置を求める理由は、睡眠障害のためである。
したがって、本発明の一態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を提供する。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を提供する。
本発明の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を提供する。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を提供する。
一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態において、０または１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、その後の処置コースを実施しない（例えば、０回）。一部の実施形態において、１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、２回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態において、方法は、１２ヶ月にわたって合計で１回、２回、または３回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で２回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で３回の処置コースを行う。
一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける。一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約６週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約８週間の間隔をあける。
２回のその後の処置コースが実施される実施形態において、各々のその後の処置コースの間の時間間隔は、前述の初期処置コースとその後の処置コースとの間の前述の時間間隔と同一である（例えば、第１のその後の処置コースの終了と第２のその後の処置コースの開始との間に少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける）。一部の実施形態において、第１のその後の処置コースの終了と第２のその後の処置コースの開始との間に約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示する。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、２０またはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約２週間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約１４日間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、２週間または１４日間である。
一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約１４日間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、２週間または１４日間である。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、約１４日間、１日に１回投与する。
他の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、慢性的に投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、１またはそれを超えるカプセル剤で投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、２つのカプセル剤にわたって投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、３つのカプセル剤にわたって投与される。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、脂肪を含む食物とともに投与される。脂肪を含む食物の例としては、堅果、ピーナッツバター、アボカド、卵、およびチーズが挙げられる。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、脂肪を含む食物とともに夜間に（例えば、脂肪を含む夕食後１時間以内または脂肪を含む軽食と共に）投与する。
一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を夜間に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１時間以内に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１５分以内に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を夜間に１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１時間以内に１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１５分以内に１日１回投与される。
一部の実施形態において、化合物（１）は結晶形態である。一部の実施形態において、化合物（１）の結晶形態は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１８／０３９３７８号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に開示の任意の結晶形態である。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態において、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
一部の実施形態において、化合物（１）の結晶形態は、２またはそれを超える結晶形態の混合物を含む。
一部の実施形態において、被験体は処置ナイーブである。一部の実施形態において、被験体は、初期処置コースの開始前の少なくとも３０日以内にいかなる抗うつ病薬処置も受けていない。一部の実施形態において、被験体は、初期処置コースの開始前の少なくとも６０日以内にいかなる抗うつ病薬処置も受けていない。
一部の実施形態では、被験体は、初期処置コースの開始前に、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体が処置ナイーブである、方法を含む。
一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態において、０または１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、その後の処置コースを実施しない（例えば、０回）。一部の実施形態において、１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、２回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態において、方法は、１２ヶ月にわたって合計で１回、２回、または３回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で２回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で３回の処置コースを行う。
一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける。一部の実施形態では、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約４週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約６週間の間隔をあける。一部の実施形態において、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、約８週間の間隔をあける。
２回のその後の処置コースが実施される実施形態において、各々のその後の処置コースの間の時間間隔は、前述の初期処置コースとその後の処置コースとの間の前述の時間間隔と同一である（例えば、第１のその後の処置コースの終了と第２のその後の処置コースの開始との間に少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける）。一部の実施形態において、第１のその後の処置コースの終了と第２のその後の処置コースの開始との間に約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示する。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、２０またはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約２週間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、約１４日間である。一部の実施形態において、初期処置コースの期間は、２週間または１４日間である。
一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間または約１４日間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約２週間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、約１４日間である。一部の実施形態において、各々のその後の処置コースの期間は、２週間または１４日間である。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で、約１４日間、１日に１回投与する。
他の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で１日に１回投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間または約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約１４日間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、２週間未満、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約２週間、１日に１回投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で、約１４日間、１日に１回投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、慢性的に投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、１またはそれを超えるカプセル剤で投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、２つのカプセル剤にわたって投与される。一部の実施形態において、治療有効量は、３つのカプセル剤にわたって投与される。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、脂肪を含む食物とともに投与される。脂肪を含む食物の例としては、堅果、ピーナッツバター、アボカド、卵、およびチーズが挙げられる。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、脂肪を含む食物とともに夜間に（例えば、脂肪を含む夕食後１時間以内または脂肪を含む軽食と共に）投与する。
一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を夜間に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１時間以内に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１５分以内に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を夜間に１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１時間以内に１日１回投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１５分以内に１日１回投与される。
一部の実施形態において、化合物（１）は結晶形態である。一部の実施形態において、化合物（１）の結晶形態は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０１８／０３９３７８号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に開示の任意の結晶形態である。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態において、化合物（１）は、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。一部の実施形態では、化合物（１）は、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある。
一部の実施形態において、化合物（１）の結晶形態は、２またはそれを超える結晶形態の混合物を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
被験体は、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間、１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
本開示の別の態様は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での化合物（１）：
の薬学的に許容され得る塩の約１４日間にわたる１日に１回の投与を含む初期処置コースを被験体に実施すること；および
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースは、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量で、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１４日間、１日に１回被験体に投与することを含み、但し、初期処置コースの終了とその後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、０、１、または２回のその後の処置コースを、初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法を含む。
一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態において、０または１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、その後の処置コースを実施しない（例えば、０回）。一部の実施形態において、１回のその後の処置コースを実施する。一部の実施形態において、２回のその後の処置コースを実施する。
一部の実施形態において、方法は、１２ヶ月にわたって合計で１回、２回、または３回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で２回の処置コースを行う。一部の実施形態において、方法は、初期（第１の）処置コースの開始から１２ヶ月にわたって合計で３回の処置コースを行う。
一部の実施形態では、うつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって示する。一部の実施形態では、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、２０またはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。一部の実施形態において、被験体におけるうつ病症状の再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す。
一部の実施形態において、化合物（１）を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する。
他の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１５ｍｇ～約７５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。一部の実施形態において、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの遊離塩基化合物の等価な用量で投与する。
一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する。一部の実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、経口投与する。
一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、食物とともに投与される。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩は、脂肪を含む食物とともに投与される。脂肪を含む食物の例としては、堅果、ピーナッツバター、アボカド、卵、およびチーズが挙げられる。一部の実施形態において、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、脂肪を含む食物とともに夜間に（例えば、脂肪を含む夕食後１時間以内または脂肪を含む軽食と共に）投与する。
一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を夜間に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１時間以内に投与される。一部の実施形態において、被験体は、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、患者が就寝する前の１５分以内に投与される。
一部の実施形態において、被験体は処置ナイーブである。一部の実施形態において、被験体は、初期処置コースの開始前の少なくとも３０日以内にいかなる抗うつ病薬処置も受けていない。一部の実施形態において、被験体は、初期処置コースの開始前の少なくとも６０日以内にいかなる抗うつ病薬処置も受けていない。
ＩＩＩ．医薬組成物
本開示の別の局面は、本明細書中に記載される方法で用いるための化合物（１）（「有効成分」とも称される）、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の局面では、本開示は、本明細書中に記載される方法で用いるための有効成分の薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、有効量の有効成分または有効成分の薬学的に許容され得る塩を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の有効成分または有効成分の薬学的に許容され得る塩を含む。一部の実施形態において、化合物（１）の医薬組成物は、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２０２２／０２０３６３号（前述の出願の内容全体が、その全体において本明細書中で参考として援用される）に開示の任意の医薬組成物である。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。一部の実施形態において、医薬組成物を経口投与する。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与可能、注射可能または局所的に投与可能な組成物について上に記載された成分は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５のＰａｒｔ ８，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の組成物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本明細書中に提供した医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に関するが、そのような組成物は、一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者に理解されるであろう。前記組成物を種々の動物への投与に好適にするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は充分に理解されており、通常の技術を有する獣医薬理学者は、通常の実験を用いてそのような改変をデザインおよび／または実施することができる。医薬組成物の製剤化および／または製造における全般的な検討事項を、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
別の局面において、本開示は、大うつ病性障害を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法であって、被験体において大うつ病性障害を処置するためのエピソード投与レジメンを使用して、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む１日量を前記被験体に投与することを含む、方法を含む。
この局面の１つの実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約８週間である。別の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約６週間である。別の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約４週間である。さらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２週間または１４日間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、２週間である。
１つの実施形態において、被験体は、エピソード投与レジメンに応答し、ここで、前記応答は、ＨＡＭ－Ｄスコアのベースラインからの約５０％またはそれを超える低下によって示される。１つの実施形態において、被験体を、うつ病症状の再発または再出現について評価する。
一部の実施形態において、方法は、複数のエピソード投与レジメンを含む。１つの実施形態において、エピソード投与レジメンは、少なくとも８週間の間隔をあける。別の実施形態において、１日量は、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む。別の実施形態において、１日量は、４８ｍｇ～５２ｍｇの化合物（１）を含む。さらなる実施形態において、１日量は、５０ｍｇの化合物（１）を含む。
１つの実施形態において、１日量を、夕方に被験体に投与する。別の実施形態において、１日量を、食物摂取に併せてまたは食物摂取の直後に被験体に投与する。
別の局面において、本開示は、大うつ病性障害を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法であって、
（ｉ）４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、約２週間、毎日１回前記被験体に投与するステップ；および
（ｉｉ）うつ病症状の再発に応じて、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、約２週間、毎日１回前記被験体に再投与するステップを含み、但し、前記被験体への化合物（１）の投与と前記被験体への化合物（１）の再投与との間に少なくとも８週間の間隔をあける、方法を含む。
（ｉ）４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、約２週間、毎日１回前記被験体に投与するステップ；および
（ｉｉ）うつ病症状の再発に応じて、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、約２週間、毎日１回前記被験体に再投与するステップを含み、但し、前記被験体への化合物（１）の投与と前記被験体への化合物（１）の再投与との間に少なくとも８週間の間隔をあける、方法を含む。
この局面の１つの実施形態において、化合物（１）を２週間被験体に再投与する。別の実施形態において、被験体への化合物（１）の投与と被験体への化合物（１）の再投与との間の間隔は、８週間である。さらなる実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。別のさらなる実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。１つの実施形態において、被験体は、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している。別の実施形態において、被験体は、約１８歳と約７５歳との間である。別の実施形態において、被験体は、約１８歳と約６５歳との間である。１つの実施形態において、１日量は、４８ｍｇ～５２ｍｇの化合物（１）を含む。さらなる実施形態において、１日量は、５０ｍｇの化合物（１）を含む。別の実施形態において、１日量を、夕方に被験体に投与する。別の実施形態において、１日量を、食物摂取に併せてまたは食物摂取の直後に被験体に投与する。１つの実施形態において、化合物（１）を含む１日量は、カプセル剤の形態である。１つの実施形態において、方法は、第２の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
別の局面において、本開示は、キットを使用して、大うつ病性障害を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法であって、キットが、
複数の個別投与単位であって、各々が４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む、複数の個別投与単位、および
エピソード投与レジメンを使用して投与単位を被験体に投与するための方法を記載している、指示セット（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｓｅｔ）
を含む、方法を含む。
複数の個別投与単位であって、各々が４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む、複数の個別投与単位、および
エピソード投与レジメンを使用して投与単位を被験体に投与するための方法を記載している、指示セット（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｓｅｔ）
を含む、方法を含む。
別の局面において、本開示は、キットを使用して、大うつ病性障害を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法であって、キットが、
複数の個別投与単位であって、各々が３０ｍｇ～５０ｍｇの化合物（１）を含む、複数の個別投与単位、および
エピソード投与レジメンを使用して投与単位を被験体に投与するための方法を記載している、指示セット
を含む、方法を含む。
複数の個別投与単位であって、各々が３０ｍｇ～５０ｍｇの化合物（１）を含む、複数の個別投与単位、および
エピソード投与レジメンを使用して投与単位を被験体に投与するための方法を記載している、指示セット
を含む、方法を含む。
これらの局面の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約８週間である。１つの実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約６週間である。別の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約４週間である。さらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２週間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、２週間である。１つの実施形態において、被験体は、大うつ病性障害と診断されている。さらなる実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。別のさらなる実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。１つの実施形態において、各投与単位は、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む。１つの実施形態において、各投与単位は、４８ｍｇ～５２ｍｇの化合物（１）を含む。さらなる実施形態において、各投与単位は、５０ｍｇの化合物（１）を含む。さらなる実施形態において、各投与単位は、４０ｍｇの化合物（１）を含む。１つの実施形態において、指示セットに記載の方法は、夕方に投与単位を投与するための指示を含む。別の実施形態において、指示セットに記載の方法は、食物摂取に併せてまたは食物摂取の直後に投与単位を投与するための指示を含む。
別の局面において、本開示は、各々が４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む複数の投与量、および大うつ病性障害を処置するためのエピソード投与レジメンを使用して投与量を投与する方法を記載した指示セットを含むキットを含む。この局面の１つの実施形態において、投与量は、化合物（１）の個別投与単位である。さらなる実施形態において、個別投与単位は、４８ｍｇ～５２ｍｇの化合物（１）を含む。なおさらなる実施形態において、個別投与単位は、５０ｍｇの化合物（１）を含む。１つの実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約８週間である。別の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約６週間である。さらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約４週間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２週間または１４日間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、２週間である。１つの実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。別の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。１つの実施形態において、指示セットは、好適な材料上に印刷されている。別の実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤または錠剤である。さらなる実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤である。一部の実施形態において、個別投与単位は、１号、２号、３号、または４号のカプセルである。１つの実施形態において、カプセルは１号である。
別の局面において、本開示は、各々が３０ｍｇ～５０ｍｇの化合物（１）を含む複数の投与量、および大うつ病性障害を処置するためのエピソード投与レジメンを使用して投与量を投与する方法を記載した指示セットを含むキットを含む。この局面の１つの実施形態において、投与量は、化合物（１）の個別投与単位である。さらなる実施形態において、個別投与単位は、４５ｍｇ～５５ｍｇの化合物（１）を含む。さらなる実施形態において、個別投与単位は、４８ｍｇ～５２ｍｇの化合物（１）を含む。なおさらなる実施形態において、個別投与単位は、５０ｍｇの化合物（１）を含む。なおさらなる実施形態において、個別投与単位は、４０ｍｇの化合物（１）を含む。１つの実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約８週間である。別の実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約６週間である。さらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２～約４週間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、約２週間または１４日間である。なおさらなる実施形態において、エピソード投与レジメンの期間は、２週間である。１つの実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。別の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。１つの実施形態において、指示セットは、好適な材料上に印刷されている。別の実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤または錠剤である。さらなる実施形態において、個別投与単位は、カプセル剤である。一部の実施形態において、個別投与単位は、１号、２号、３号、または４号のカプセルである。１つの実施形態において、カプセルは１号である。
一部の実施形態において、方法は、被験体の認知機能を改善する。一部の実施形態において、方法は、エピソード投与レジメンの完了後に被験体の認知機能を改善する。一部の実施形態において、方法は、被験体に認知障害を引き起こさせない。
別の局面において、本発明は、大うつ病性障害を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害を処置する方法であって、
（ｉ）前記被験体に最初の投与サイクルを実施するステップであって、前記最初の投与サイクルが、約３０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（１）：
を含む１日量を、２週間、毎日１回前記被験体に投与することを含む投与期間、その後の、前記被験体が化合物（１）を投与されない少なくとも８週間の期間を含む非投与期間から本質的になる、最初の投与サイクルを実施するステップ；および
（ｉｉ）前記被験体に０、１、２、３、または４回のその後の投与サイクルを実施するステップであって、各々のその後の投与サイクルが、約３０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、２週間、毎日１回前記被験体に投与することを含む投与期間、その後の、前記被験体が化合物（１）を投与されない少なくとも８週間の期間を含む非投与期間から本質的になる、その後の投与サイクルを実施するステップ
を含む、方法を含む。
（ｉ）前記被験体に最初の投与サイクルを実施するステップであって、前記最初の投与サイクルが、約３０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）前記被験体に０、１、２、３、または４回のその後の投与サイクルを実施するステップであって、各々のその後の投与サイクルが、約３０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物（１）を含む１日量を、２週間、毎日１回前記被験体に投与することを含む投与期間、その後の、前記被験体が化合物（１）を投与されない少なくとも８週間の期間を含む非投与期間から本質的になる、その後の投与サイクルを実施するステップ
を含む、方法を含む。
この局面の１つの実施形態において、最初の投与サイクルおよび全てのその後の投与サイクルの合計の時間は、多くて１年である。別の実施形態において、１年以内に４回以下のその後の投与サイクルを実施する。一部の実施形態において、被験体への化合物（１）の投与と被験体への化合物（１）の再投与との間に８週間の間隔をあける。最初の投与サイクルを受けた被験体への１回またはそれを超えるその後の投与サイクルの施行を、交換可能に化合物（１）の再投与と称し、交換可能に再処置とも称する。１つの実施形態において、各々のその後の投与サイクルを、前の投与サイクルの非投与期間後に、うつ病症状の再発に応じて実施する。別の実施形態において、その後の投与サイクルを必要とするうつ病症状の再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した被験体の評価によって決定する。別の実施形態において、その後の投与サイクルを必要とするうつ病症状の再発を、２０以上のＨＡＭ－Ｄスコアによって決定する。さらなる実施形態において、その後の投与サイクルを必要とするうつ病症状の再発を、１０以上のＰＨＱ－９スコアによってさらに決定する。なおさらなる実施形態において、その後の投与サイクルを必要とするうつ病症状の再発を、２８以上のＭＡＤＲＳスコアによってさらに決定する。１つの実施形態において、非投与期間は少なくとも１０週間であり、３回以下のその後の投与サイクルを被験体に実施する。別の実施形態において、非投与期間は少なくとも１２週間であり、２回以下のその後の投与サイクルを被験体に実施する。別の実施形態において、非投与期間は少なくとも１６週間であり、１回以下のその後の投与サイクルを被験体に実施する。別の実施形態において、非投与期間は少なくとも２４週間であり、その後の投与サイクルを被験体に実施しない。一部の実施形態において、うつ病症状は再発しない。一部の実施形態において、最初の投与サイクルは、３０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。さらなる実施形態において、ありとあらゆるその後の投与サイクルは、３０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。別の実施形態において、１回またはそれを超えるその後の投与サイクルは、５０ｍｇの化合物（１）の１日量を含み、その後の投与サイクルの残りは、３０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。別の実施形態において、ありとあらゆるその後の投与サイクルは、５０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。一部の実施形態において、最初の投与サイクルは、５０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。さらなる実施形態において、ありとあらゆるその後の投与サイクルは、５０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。別の実施形態において、１回またはそれを超えるその後の投与サイクルは、３０ｍｇの化合物（１）の１日量を含み、その後の投与サイクルの残りは、５０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。別の実施形態において、ありとあらゆるその後の投与サイクルは、３０ｍｇの化合物（１）の１日量を含む。１つの実施形態において、被験体は、鬱病を処置するための任意の形態の医薬に対して処置ナイーブである。さらなる実施形態において、被験体は一次ナイーブである。さらなる実施形態において、被験体は二次ナイーブである。１つの実施形態において、被験体は、抗うつ病薬の薬物治療を現在受けているか、最近受けていた。さらなる実施形態において、被験体は、安定用量の抗うつ病薬の薬物治療を、最初の投与期間の開始前に少なくとも６０日間受けた。１つの実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。別の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。１つの実施形態において、被験体は、約１年間にわたって大うつ病エピソードを経験している。１つの実施形態において、被験体は、約１８歳と約７５歳との間である。さらなる実施形態において、被験体は、約１８歳と約６５歳との間である。１つの実施形態において、１日量の化合物（１）を、夕方に被験体に投与する。別の実施形態において、１日量を、食物摂取に併せてまたは食物摂取の直後に被験体に投与する。１つの実施形態において、化合物（１）を含む１日量は、カプセル剤の形態である。別の実施形態において、方法は、第２の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
実施例
実施例１．大うつ病性障害を有する成人被験体における化合物（１）による再処置についての安全性、耐容性、および必要性に関するオープンラベルの１年間の第３相試験。
実施例１．大うつ病性障害を有する成人被験体における化合物（１）による再処置についての安全性、耐容性、および必要性に関するオープンラベルの１年間の第３相試験。
主目的：大うつ病障害（ＭＤＤ）を有し、１年間にわたって大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を現在経験している成人において、化合物１による初期処置および再処置の安全性および耐容性を決定すること。
副次目的：ＭＤＤを有し、１年間にわたってＭＤＥを現在経験している成人において初期処置後に化合物１による再処置の必要性を評価すること、ならびにＭＤＤを有し、１年間にわたってＭＤＥを現在経験している成人において化合物１による初期処置の応答および最初の２週間の処置期間の後の再処置の応答を評価すること。
主要エンドポイント：１年間を通した有害事象／有害事象／重篤な有害事象の発生数および重症度、ベースラインからの臨床検査尺度、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の変化；ならびに希死念慮および自殺行動（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）を用いて）によって評価される、化合物（１）による初期処置および化合物（１）による再処置の安全性および耐容性。有害事象／重篤な有害事象の発生数および重症度；臨床検査尺度、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）のベースラインからの変化；ならびに自殺念慮および自殺行動（コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）を用いて）によって評価される、化合物（１）による初期処置および化合物（１）による再処置の安全性および耐容性。
副次エンドポイント：最初の再処置までの時間（カプラン・マイヤー曲線）によって評価される化合物１による再処置の必要性、再処置に対する要件を達成した被験体の数、各被験体に対する再処置のサイクル数、１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時におけるベースラインからの１７項目のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）総スコアの変化によって評価される初期処置および／または再処置の応答、１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄスコアの≧５０％低下として定義される、ＨＡＭ－Ｄ奏効、１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、≦７のＨＡＭ－Ｄ総スコアとして定義されるＨＡＭ－Ｄ緩解、１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、「かなり改善された」または「非常にかなり改善された」として定義される、臨床全般印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）奏効、１４日間の処置（初期処置および／または再処置）期間の各々の終了時における、ベースラインからの臨床全般印象－重症度（ＣＧＩ－Ｓ）スコアの変化。
試験集団：被験体は、１８～７５歳であり、スクリーニングおよび１日目（投与前）にＭＡＤＲＳ総スコア２８以上およびＨＡＭ－Ｄ総スコア２０以上の大うつ病性障害（ＭＤＤ）の診断を受けている。
処置群：登録時期によって３０ｍｇおよび５０ｍｇの用量群に分けた。試験は、以下の２つのコホートから構成される：開始用量として化合物（１）３０ｍｇを使用するコホート（３０ｍｇコホート；ｎ＝７２５）、開始用量として化合物（１）５０ｍｇを使用する初期コホート（５０ｍｇコホート；ｎ＝１９９）。化合物（１）３０ｍｇを投与している患者は、用量を２０ｍｇに減少させることができ、化合物（１）５０ｍｇを投与している患者は、用量を４０ｍｇに用量を減少させることができた（耐容性に基づく）。全コホートにおいて、患者が化合物（１）を食物とともに経口治療として１４日間、夜間に１回自己投与する。
試験デザイン
試験デザイン
試験は、スクリーニング期間が２８日間まで、処置期間が１４日間、追跡調査が１年間までである。図１は、試験の概略である。
スクリーニング期間は、スクリーニング来院時のインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）への署名から開始する；ＩＣＦへの署名は、任意のスクリーニング活動を始める前に行われなければならない。ＭＤＤの診断は、有資格の医療専門家が行う精神障害の診断と統計マニュアル第５版（ＤＳＭ－５）のための構造化臨床面接法の臨床試験バージョン（ＳＣＩＤ－５－ＣＴ）に従って行われなければならない。被験体は、スクリーニング来院時に予備的なスクリーニング手順（ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ｄ、およびＣＧＩ－Ｓの完了を含む）を受け、適格性が決定される。
被験体が１日目より前の少なくとも６０日間安定用量を投与されており、追跡調査期間（４２日目）を通して安定用量を継続することに同意する場合、抗うつ病薬を許可した。スクリーニングと４２日目の評価の完了との間は、有効性または安全性のエンドポイントに潜在的に影響を及ぼし得る新規の抗うつ病薬または任意の他の医薬の開始を許可しなかった。
適格被験体は、化合物（１）を自宅で夕方に食事とともに服用した。１５日目にＨＡＭ－Ｄ総スコアが少なくとも５０％低下した被験体（すなわち、処置サイクル１における奏効例）の試験継続を許可し；他の試験体は、１４日間の追跡調査（２８日目）後に終了した。
観察期間を継続していた被験体を、２週間ごとにＰＨＱ－９評価によって遠隔でモニターした。任意の評価でＰＨＱ－９スコアが１０以上の場合、スコアが１０未満に低下するまでＰＨＱ－９評価を毎週に切り替えるか、その後のサイクルにおいて被験体に化合物（１）を投与するかのいずれか早い方を行った。被験体は、１０以上のＰＨＱ－９スコアの１週間以内にＨＡＭ－Ｄ評価のために施設に戻ることになっていた；ＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０以上であり、化合物（１）の最後投与から少なくとも５６日間が経過している場合、化合物（１）の別の投与サイクルを開始することになっていた。これらの基準をいずれも満たさない場合、被験体はその時点において化合物（１）で処置することができなかった。ＰＨＱ－９が１０以上を示すという来院のきっかけがない場合、被験体は８週間ごとにクリニック来院することになっていた。被験体は、１年以内に多くて５サイクルの処置を受けることができた。図２は、試験の適格基準の記述である。
図３は、投与コホートのフローチャートである。
５０ｍｇの導入時点で、過去のサイクルにおいて３０ｍｇで処置した被験体を、次の処置サイクルで５０ｍｇに切り替えた。
被験体に対する安全性および／または耐容性が保証される場合、任意の処置サイクルにおいて３０ｍｇから２０ｍｇへ、または５０ｍｇから４０ｍｇへの用量の低減が許容された。さらに、任意のサイクルにおいて被験体に対する用量を５０ｍｇから４０ｍｇへ低減する場合、次の処置サイクルで治験責任医師が被験体に対して５０ｍｇまたは４０ｍｇで開始することを選択した。３０ｍｇから２０ｍｇへ用量が低減された被験体は、次の処置サイクルにおいて依然として３０ｍｇで開始した。
抗うつ病薬の使用を、プロトコル中に定めた特定のルールにしたがって処置サイクルの間に修正することができる。
主な選択基準：４週間以上の症状を呈し、スクリーニングおよび１日目（投与前）にＨＡＭ－Ｄ１７総スコア２０以上およびＭＡＤＲＳ総スコア２８以上のＭＤＤの診断を受けた１８～７５歳の女性および男性の患者。抗うつ病薬を服用している患者は、第１の処置サイクルを通して継続を意図する意向があった場合、１日目より前の６０日間以上の間、同一投与量でこれらの医薬を服用していたに違いない。
主な除外基準：活動性サイコーシス、ＭＤＤの現在のエピソードに関連する自殺未遂もしくは自殺の危険性、双極性障害、統合失調症、および／もしくは統合失調感情障害の病歴、または現在のＭＤＥ内で十分な用量の２つの異なるクラスの抗うつ病薬（抗精神病薬を除く）による処置を少なくとも４週間の処置にわたって受けたにもかかわらず、持続性のうつ病症状として定義される処置抵抗性うつ病。
サンプルサイズの決定：サンプルサイズは、正式なサンプルサイズ計算に基づかなかった。少なくとも４５０人の被験体が２４週間の試験を完了し、少なくとも１５０人の被験体が５６週間の試験を完了するように、被験体９００人のサンプルサイズを選択した。
被験体が投与された異なる用量に関するコホートを、以下のように定義した：
５０ｍｇコホート：このコホートは、５０ｍｇで処置を開始し、５０ｍｇのみでの再処置を受けた被験体を含む。
３０ｍｇコホート：このコホートは、再処置で投与された用量と無関係に、３０ｍｇで処置を開始した被験体を含む。
低用量コホート：このコホートは、３０ｍｇで処置を開始し、３０ｍｇのみでの再処置を受けた被験体を含む。
用量切り替えコホート：このコホートは、３０ｍｇで初期処置を受け、５０ｍｇでその後少なくとも１回の再処置を受けた被験体を含む。
試験期間Ｘ：サイクルＸにおいて化合物（１）の最初の投与の日に開始し、次のサイクルの最初の投与の１日前まで継続する。一部の実施形態において、Ｘは、１～５の任意の数である。
処置期間Ｘ：サイクルＸにおいて化合物（１）の最初の投与の日に開始し、サイクルＸの最後の投与の１日後まで継続する。一部の実施形態において、Ｘは、１～５の任意の数である。
処置サイクルＸ：サイクルＸにおいて化合物（１）の最初の投与の日に開始し、サイクルＸの最後の投与の１４日後まで継続する。処置サイクルは、Ｃ１～Ｃ５と示され得る。
観察期間Ｘ：処置サイクルＸを終了した翌日に開始し、次の処置サイクルの開始の１日前まで継続する。一部の実施形態において、Ｘは、１～５の任意の数である。
前記のことを使用して、試験期間１について、３０ｍｇコホートは、低用量コホートと用量切り替えコホートを組み合わせた群と本質的に同一であった。７２５人の被験体は、３０ｍｇコホートで投与し（低用量コホートにおけるｎ＝６４５および用量切り替えコホートにおけるｎ＝８０）、１９９人の被験体は５０ｍｇコホートで投与した。３０ｍｇコホートは、１年間の追跡調査を完了していた。
解析対象集団：安全性解析対象集団を、治験薬を投与された全ての被験体と定義した。期間特異的安全性解析対象集団は、対応する処置サイクルにおいて治験薬を投与された安全性解析対象集団中の被験体を含む。最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を、処置サイクル１の１５日目にＨＡＭ－Ｄ奏効を呈した安全性解析対象集団中の全ての被験体と定義し、研究日からの中止は、存在する場合、処置サイクル１の終了後であった。（処置サイクルＸの奏効例は、処置サイクルＸにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ総スコアがベースラインから少なくとも５０％の低下を示す安全性解析対象集団の被験体であった。処置サイクルＸにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ総スコアを欠く場合、被験体は、非奏効例と見なされた）。
用量切り替えコホートを、処置サイクル１の１日目に３０ｍｇを投与され、その後の再処置サイクルの１日目に５０ｍｇを投与された安全性解析対象集団中の全ての被験体と定義した。
統計分析
可能である限り、化合物（１）全体コホートとしてまとめた全コホートに加えて、データを、全コホートについて個別に示した。用量切り替えコホートについて、データを、試験期間によって、特定の期間における用量分配あたりに投与された処置サイクルＸの１日目の用量によって、ならびに化合物（１）全体（投与された用量と無関係）について示した。全ての表示は、処置の計画については考慮せず、受けた処置に基づいて示した。
被験体の性質（各サイクルで投与された被験体の数および正確にＸ数の処置サイクルで投与された被験体の数が挙げられる）を提供している。処置サイクル１で投与された被験体（安全性解析対象集団）に関して、処置サイクル１についてのＨＡＭ－Ｄ総スコア、ＨＡＭ－Ｄ奏効および寛解の記述統計学を提供している。各々の処置サイクルにおける投与された被験体についてのＨＡＭ－Ｄ総スコアの残りの解析にはＦＡＳを使用する。各々の試験期間についてのＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからのＬＳ平均の変化の折れ線グラフを、各々の試験期間および各々の用量コホートについての混合効果・反復測定モデル（ＭＭＲＭ）に個別に基づいて提供する；モデルは、期間特異的ベースラインスコア、ベースラインでの抗うつ病薬の使用（ありまたはなし）、評価時点のそれぞれを説明変数として含む。各々のサイクルにおける最初の用量による用量切り替えコホートについてのＨＡＭ－Ｄの概要を提供している。さらに、現在および過去の処置サイクルについてのサイクルＸで投与された被験体についてのＨＡＭ－Ｄ総スコアの概要を提供する。現在のサイクルにおいて非奏効例である被験体についての過去のサイクルについての１５日目の奏効を提供する。試験期間によるＨＡＭ－Ｄ奏効および寛解についてのバーチャートを提供している。
安全性の解析のために、適宜用量切り替えコホートに加えて期間特異的安全性解析対象集団を使用している。処置期間を、試験期間における最初の投与日から最後の投与日＋１日までと定義する。処置サイクルを、試験期間中の最初の投与日から最後の投与日の１４日後までと定義する。以下についての有害事象を用量コホートごとに分析している：
１．試験治療下で発現した有害事象の概略（ＴＥＡＥを呈した被験体の数および百分率、処置サイクル期間、処置期間、処置後期間についてのＴＥＡＥ、最大重症度までのＴＥＡＥ、治験薬の中止または用量の低減に至るＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ－全体および試験期間ごと、が挙げられる）。
２．ＳＯＣおよびＰＴ別の処置サイクル期間ＡＥ－試験期間別、ならびに用量切り替えコホートを用いた試験期間の最初の投与別。
３．ＳＯＣ／ＰＴ別の処置サイクル期間ＡＥおよび最大重症度－試験期間別、ならびに用量切り替えコホートを用いた試験期間の最初の投与別。
４．ＳＯＣ／ＰＴ別の治験薬離脱に至るＴＥＡＥ。
５．ＳＯＣ／ＰＴ別の治験薬の用量の低減に至るＴＥＡＥ。
６．ＳＯＣ／ＰＴ別の処置サイクル期間の重篤なＴＥＡＥ－試験期間別、および用量切り替えコホートを用いた試験期間の最初の投与別。
実施例２．実施例１からの結果－最も重要な結果。
この実施例２で使用したデータは、３０ｍｇの用量を用いて試験を開始した最後の被験体の試験完了日であるカットオフ日を用いたデータであった。５０ｍｇコホートの全被験体は、このカットオフ日現在の２８日間の処置サイクル１を完了していたが、任意の再処置のために適格であるのに十分長く試験に参加していなかった者もいた。このデータカットオフ日現在、処置サイクル３（最初のサイクルを含む）において５０ｍｇコホート中の１人の被験体のみが投与された。
図４Ａおよび４Ｂ中のダイヤグラムは、被験体のフローの概略を提供する。
結果
主要評価項目－安全性
用量コホートにわたって、試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した被験体の比率は類似していた：５０ｍｇコホート：６２．８％（１２５／１９９）；３０ｍｇコホート：６８．０％（４９３／７２５）；低用量コホート：６７．６％（４３６／６４５）；用量切り替えコホート：７１．３％（５７／８０）
任意の用量コホートにおいて５％を超える被験体で生じたＴＥＡＥを、以下の表に提供する。
これまで化合物（１）５０ｍｇを投与されている被験体の全体的な安全性の所見は、３０ｍｇで認められた安全性の知見と同程度であり、化合物（１）の公知の安全性プロフィールからも逸脱していない。
ＴＥＡＥの大部分は全ての用量コホートにおいて軽度から中等度であり、全ての用量コホートにわたって同様の発生率を示した。
治験薬中止に至るＴＥＡＥを報告した被験体のパーセントは、５０ｍｇコホートで６．５％（１３／１９９）、低用量コホートで２．８％（１８／６４５）、用量切り替えコホートで１．３％（１／８０）であった。
試験からの離脱に至るＴＥＡＥを報告した被験体のパーセントは、５０ｍｇコホートで７．０％（１４／１９９）、低用量コホートで４．８％（３１／６４５）、用量切り替えコホートで１．３％（１／８０）であった。
用量の低減に至るＴＥＡＥを報告した被験体のパーセントは、５０ｍｇコホートでは１７．１％（３４／１９９）、サイクル１では２人を除いた全員、サイクル２では２／２６であった。低用量コホートでは、それぞれ、全体では５．０％（３２／６４５）：サイクル１では３．４％（２２／６４５）、サイクル２では４．４％（９／２０６）、サイクル３では２．３％（２／８６）、サイクル４では０（０／４３）、サイクル５では１０％（２／２０）であった。用量切り替えコホートでは、全体では１５．０％（１２／８０）：３０ｍｇを投与したサイクル１およびサイクル２の各々では２．５％（３／８０）；サイクル３では４．２％（３／７１）、サイクル４では３．８％（２／５３）、５０ｍｇに切り替えたサイクル５では１７．４％（４／２３）であった。傾眠、眩暈、鎮静、および頭痛が、用量の低減に至る最もよく見られるＡＥである。
副次評価項目－有効性
１５日目の３０ｍｇコホートについて、ベースラインからの平均の変化は、－１５．２±７．１（ｎ＝６８７）であった；５０５人（７３．５％）の患者が奏効を達成し、２７６人（４０．２％）が寛解（ＨＡＭ－Ｄが７以下）を達成した。５０ｍｇコホートにおける初期処置コースの１５日目に、ベースラインからの平均ＨＡＭ－Ｄの変化は－１６±６．０であった；１４９／１８５人（８０．５％）が奏効を達成し、８０／１８５人（４３．２％）が寛解を達成した。経時的なＨＡＭ－Ｄ総スコアの変化－試験期間１（安全性解析対象集団）を、図５に示す。初期のＨＡＭ－Ｄ奏効および寛解を、図６Ａおよび６Ｂにそれぞれ示す。
表４は、安全性解析対象集団における再処置の概要を示す。
［２］再処置の資格があるとは、被験体が再処置に適格であり、再処置前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０以上であったことを意味する。
［３］百分率は、分母として再処置に適格な被験体の数を使用する。
表５に示すように、大部分の患者（６８．５％）は、３０ｍｇコホートにおいて１２ヶ月の追跡調査期間にわたって１回または２回のみの化合物（１）での処置を受けた。
被験体あたりの１年間の追跡調査にわたる再処置の平均（範囲）数は、低用量コホートについては０．８（０～４）、用量切り替えコホートについては２．８（１～４）であった。概して、３０ｍｇコホートでは、再処置の平均数は１．２（０～４）であった。既存の抗うつ病薬治療がある場合およびない場合における再処置率は類似していた。この報告時点に、５０ｍｇコホートの被験体で６ヶ月を超える試験を受けていた者はなく、大部分（ｎ＝１１４）の追跡期間が３ヶ月未満であり、１回を超える再処置を受けた被験体はたった１人であった。
前の処置サイクルにおけるベースラインでの抗うつ病薬の使用別の再処置の間のタイムラグ（日数）を、表７に示す。抗うつ病薬を使用で、再処置の間の時間の長さは大きく相違しなかった。
低用量コホートにおける処置サイクル別の奏効率は、以下の通りであった：処置サイクル２：５９．３％（１１８／１９９）の総奏効率。処置サイクル３：５７．８％（４８／８３）の総奏効率、そのうちの７５％（３６／４８）の被験体が処置サイクル２における奏効例であり、残りが処置サイクル３における奏効例であった。２５％（１２／４８３）は、再処置が奏効した処置サイクル２における非奏効例であった。処置サイクル４：５１．２％（２２／４３）の総奏効率、そのうちの８１．８％（１８／２２）の被験体が処置サイクル３における奏効例であり、６３．６％（１４／２２）の被験体が処置サイクル２における奏効例であり、残りが処置サイクル４における奏効例であった。１８．２％（４／２２）の被験体が、処置サイクル３における非奏効例であり、３６．４％（８／２２）が処置サイクル４において再処置が奏効した処置サイクル２における非奏効例であった。処置サイクル５：５０．０％（１０／２０）の総奏効率、そのうちの処置サイクル４における９０％（９／１０）、処置サイクル３における８０％（８／１０）、および処置サイクル２における７０％（７／１０）の被験体が奏効例であり、残りが処置サイクル５における奏効例であった。１％（１／１０）、２０．０％（２／１０）、および３０％（３／１０）の被験体が、処置サイクル５における再処置が奏効した処置サイクル４、処置サイクル３、および処置サイクル２のそれぞれにおける非奏効例であった。
図７は、処置サイクル別の１５日目のＨＡＭ－Ｄ奏効／非奏効の棒グラフを提供する（低用量コホートのみ（ＦＡＳ））。内側のバーは、前のサイクルにおける奏効例のパーセントを示す。
図８は、期間特異的ベースラインでの抗うつ病薬の使用（あり／なし）別の、各々の処置サイクルにおける１５日目の期間特異的ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ総スコアの変化の箱ひげ図を提供する－低用量コホート（処置サイクル１については安全性解析対象集団、処置サイクル２～５についてはＦＡＳ）。
実施例３．実施例１からの結果－最大の解析対象集団。
被験体の性質
この実施例３で使用したデータは、３０ｍｇの用量を用いて試験を開始した最後の被験体の試験完了日であるカットオフ日を用いた実施例１の試験からのデータであった。この実施例は、実施例２からの追加の結果を示す。
合計９２４人の被験体を、処置サイクル１（Ｃ１）において化合物（１）で処置し、ここで、７２５人の被験体を３０ｍｇコホートにおいて処置し（低用量コホートにおける６４５人の被験体および用量切り替えコホートにおける８０人の被験体）、１９９人の被験体を５０ｍｇコホートにおいて処置した。
３０ｍｇで最初に処置した７２５人の被験体のうち、２０２（３１．３％）人の被験体が、試験から早期に離脱したか、処置サイクル１中に試験から離脱した。２０２人の被験体のうち、１４６人（７２．３％）が、１５日目のＨＡＭ－Ｄの５０％低減を満たさなかったので、試験を中止した。５２３（７２．１％）人の被験体が処置サイクル１を完了した。
表８に示すように、３０ｍｇで最初に処置した７２５人の被験体のうち、４１３（５７％）人の被験体が、３０ｍｇコホートにおいて１年間の完了前に試験から早期に離脱した。これらの４１３人の被験体のうち、１７３（４１．９％）人が、処置サイクル１の奏効例の基準を満たさなかったので離脱した。これらの１７３人の被験体のうちの１４６人が、プロトコルに従わなかったので、処置サイクル１内で試験を中止し、２７人のさらなる被験体が処置サイクル１において非奏効例であるために処置サイクル１の完了後に試験を中止した（よって合計で１７３人となる）。
３０ｍｇで最初に処置した７２５人の被験体のうち、７２５人の被験体のうちの４８９（６７．４％）人の被験体（低用量コホートにおける４０９人の被験体および用量切り替えコホートにおける８０人の被験体）は処置サイクル１における奏効例であり、それ故、処置サイクル１を完了した奏効例はＦＡＳとされた。
用量切り替えコホートにおける８０人の被験体のうち、処置サイクル２における１０人、処置サイクル３における２１人、処置サイクル４における３８人、および処置サイクル５における１１人の被験体が５０ｍｇに切り替えた。処置サイクル３において５０ｍｇに切り替えた被験体のうちの２人が、用量を４０ｍｇに低減させた処置サイクル４を開始した。このコホートにおける４人の被験体が、５０ｍｇに切り替えたときにサイクル中に試験から離脱した－１人は処置サイクル２中に試験処置を中止し、医師の決断によって離脱した；１人は処置サイクル５中に処置を中止し、有害事象のために離脱した；１人は処置サイクル４中に同意を撤回し、１人は処置サイクル５を完了したが、スケジュールの都合で試験終了時の来院を完了することができなかったので離脱した。
５０ｍｇコホートで投与された１９９人の被験体のうち、６４（３２．２％）人の被験体が、データカットオフ日までに試験から離脱していた。試験から離脱した６４人の被験体のうち、３５人（５４．７％）が１５日目にＨＡＭ－Ｄの５０％低減を満たさなかったので離脱し、１４人（２１．９％）が有害事象のために離脱した。５０ｍｇで最初に処置した１９９人の被験体のうち、１４６人（７３．４％）がＦＡＳにカウントされた（処置サイクル１における奏効例で、処置サイクル１で試験を中止しなかった）。
人口統計およびベースラインの特徴
試験に登録している被験体の人口統計およびベースラインの特徴は、３０ｍｇコホートと５０ｍｇコホートとの間で十分にバランスがとれていた。全体的に見て、約６８％が女性であり、８１％が白人であり、平均年齢が４５歳（ＳＤ：１４．１３歳）であった。約４２％の被験体が、ベースラインで抗うつ病薬を使用していた。８２％の被験体のベースラインＨＡＭＤは２２以上であった。
有効性の結果
１．ＨＡＭ－Ｄ総スコア
図５は、試験期間１についてのＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからのＬＳ平均（±ＳＥ）の変化の折れ線グラフを提供する。
図９は、各々の処置サイクルにおける１５日目のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアからの変化の箱ひげ図を提供する（処置サイクル１については安全性解析対象集団、Ｃ２～Ｃ５についてはＦＡＳ）。
図１０は、期間特異的ベースラインでの抗うつ病薬の使用（あり／なし）別の、各々の処置サイクルについての１５日目の期間特異的ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ総スコアの変化の箱ひげ図を提供する－低用量コホート（処置サイクル１については安全性解析対象集団、Ｃ２～５についてはＦＡＳ）。
２ ＨＡＭ－Ｄ奏効
図１１は、経時的なＨＡＭ－Ｄ奏効のバーチャートを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。図１２は、ベースラインでの抗うつ病薬の使用別の、試験期間１における経時的なＨＡＭ－Ｄ奏効のバーチャートを提供する（安全性解析対象集団）。図１３は、期間特異的ベースラインでの抗うつ病薬の使用別の、各々の処置サイクルにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ奏効のバーチャートを提供する－低用量コホート（安全性解析対象集団）。
３ ＨＡＭ－Ｄ寛解
図１４は、経時的なＨＡＭ－Ｄ寛解のバーチャートを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。図１５は、ベースラインでの抗うつ病薬の使用別の、試験期間１における経時的なＨＡＭ－Ｄ寛解のバーチャートを提供する（安全性解析対象集団）。図１６は、期間特異的ベースラインでの抗うつ病薬の使用別の、各々の処置サイクルにおける１５日目のＨＡＭ－Ｄ寛解のバーチャートを提供する－低用量コホート。
４ ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２４以上であった被験体（総スコア、奏効、および寛解）
表１４、１５、および１６は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２４以上であった被験体の種々の時点でのＨＡＭ－Ｄ総スコア、奏効、および寛解をそれぞれ示す。図１７は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２４以上であった被験体についてのベースラインからのＬＳ平均（±ＳＥ）の変化の折れ線グラフを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。図１８および図１９は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２４以上であった被験体についての、ＨＡＭ－Ｄ奏効および寛解のそれぞれのバーチャートを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。
５ ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２６以上であった被験体（総スコア、奏効、および寛解）
表１７、１８、および１９は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２６以上であった被験体の種々の時点でのＨＡＭ－Ｄ総スコア、奏効、および寛解をそれぞれ示す。図２０は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２６以上であった被験体についてのベースラインからのＬＳ平均（±ＳＥ）の変化の折れ線グラフを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。図２１および図２２は、ベースラインＨＡＭ－Ｄスコアが２６以上であった被験体についての、ＨＡＭ－Ｄ奏効および寛解のそれぞれのバーチャートを提供する－試験期間１（安全性解析対象集団）。
６ 再処置
被験体あたりの再処置の平均（範囲）数は、低用量コホートについては０．８（０～４）、用量切り替えコホートについては２．８（１～４）である。概して、３０ｍｇコホートでは、再処置の平均数は１．２（０～４）であった。この報告時点に、５０ｍｇコホートの被験体で６ヶ月を超える試験を受けていた者はなく、大部分（ｎ＝１１４）が３ヶ月未満であり、１回を超える再処置を受けた被験体はたった１人であった。
［２］再処置の資格があるとは、被験体が再処置に適格であり、再処置前のＨＡＭ－Ｄ総スコアが２０以上であったことを意味する。
［３］百分率は、分母として再処置に適格な被験体の数を使用する。
［２］ＦＡＳ中の被験体数に基づいた百分率
図２３は、処置サイクル別の各々の再処置までの時間の箱ひげ図を提供する。
７ 奏効例対非奏効例における有効性
＊百分率の分母は、現在のサイクルでの奏効例または非奏効例の数である。
図２４は、前の処置サイクルにおける奏効例のパーセントを付記したＨＡＭ－Ｄ奏効／非奏効例のバーチャートを提供する－低用量（ＦＡＳ）（内側のバーは、前のサイクルにおける奏効例のパーセントを示す）。
図２５は、前の処置サイクルにおける非奏効例のパーセントを付記したＨＡＭ－Ｄ奏効／非奏効例のバーチャートを提供する－低用量（ＦＡＳ）（内側のバーは、前のサイクルにおける非奏効例のパーセントを示す）。
８ 現在および過去のサイクルにおけるＨＡＭ－Ｄ総スコア
低用量コホート
用量切り替えコホート
用量切り替えコホートは、３０ｍｇの用量で試験を開始したが、その後の処置サイクルにおいて５０ｍｇに切り替えた被験体を含む。
安全性の結果（有害事象）
以下の３つのコホートにわたって類似の比率の被験体が試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した：５０ｍｇコホートにおける６０．５％（４６／７６）および低用量コホートにおける６６．６％（４５１／６７７）および用量切り替えコホート被験体における７７．１％（３７／４８）。
任意の用量コホートにおいて５％を超える被験体で起こったＴＥＡＥを表２９に提供する。
ＴＥＡＥの大部分は全ての用量コホートにおいて軽度から中等度であり、全ての用量コホートにわたって同様の発生率を示した。
化合物（１）５０ｍｇを投与されている被験体における全体的な安全性の所見は、３０ｍｇで認められた安全性の知見と同程度であり、化合物（１）の公知の安全性プロフィールから逸脱していない。既存の抗うつ病薬治療がある場合およびない場合と無関係に、類似の有害事象が報告された。カットオフ日現在で意識消失の事象は、報告されなかった。
処置サイクル１中に、２．５％（５／１９９）の被験体が、５０ｍｇコホートにおいてＳＡＥを報告し、低用量コホートにおいては０．９％（６／６４５）が報告した。５０ｍｇコホートでは、５つのＳＡＥのうちの３つは、治験薬に関連する可能性が高いと見なされた；被験体を薬物から離脱させ、以下の各症例において試験を中断した：錯乱状態を呈する被験体１人、無力症を呈する被験体１人、およびせん妄を呈する被験体１人。５０ｍｇコホートでは、治験薬に関連しないと見なされる５つのＳＡＥのうちの２つは、自殺未遂および意図的自傷であった；これらの両方は７日以内に解決した。
低用量コホート（３０ｍｇのみ）では、ＳＡＥは治験薬に関連する可能性が高いともおそらく関連するとも見なされなかった。６つのＳＡＥのうちの５つは強度において重度と見なされたにもかかわらず、１つ（頭蓋内動脈瘤）のみが試験を中止する結果となった。
試験からの離脱に至るＴＥＡＥを報告した被験体のパーセントは、５０ｍｇコホートで７．０％（１４／１９９）、低用量コホートで４．８％（３１／６４５）、用量切り替えコホートで１．３％（１／８０）であった。
用量の低減に至るＴＥＡＥを報告した被験体のパーセントは、５０ｍｇコホートでは１７．１％（３４／１９９）、サイクル１では２人を除いた全員、サイクル２では２／２６であった。低用量コホートでは、それぞれ、全体では５．０％（３２／６４５）：サイクル１では３．４％（２２／６４５）、サイクル２では４．４％（９／２０６）、サイクル３では２．３％（２／８６）、サイクル４では０（０／４３）、およびサイクル５では１０％（２／２０）であった。用量切り替えコホートでは、全体では１５．０％（１２／８０）：３０ｍｇを投与したサイクル１およびサイクル２の各々では２．５％（３／８０）；サイクル３では４．２％（３／７１）、サイクル４では３．８％（２／５３）、５０ｍｇに切り替えたサイクル５では１７．４％（４／２３）であった。傾眠、眩暈、鎮静、および頭痛が、用量の低減に至る最もよく見られるＡＥである。
結論
第１コースの化合物（１）３０ｍｇは、一般に耐容性が高く、安全性アウトカムが以前の試験と一致していた。３０ｍｇコホートでは、６８．５％の被験体は、１回を超える再処置を受けなかった。（３０ｍｇのみで処置された）低用量コホートでは、被験体は、平均で０．８回の再処置（すなわち、合計１．８回の処置）を受けた。３０ｍｇコホートでは、被験体は、平均で１．２回（すなわち、合計２．２回の処置）を受けた。初期処置コースに対して奏効を示した３０ｍｇコホートにおけるおよそ７０％の患者が、多くてさらに１回の処置コースを使用した。
初期奏効率は、３０ｍｇおよび５０ｍｇコホートにおいてそれぞれ７３．５％対８０．５％であった。
化合物（１）３０ｍｇおよび化合物（１）５０ｍｇの安全性および耐容性プロファイルは、以前の治験で認められたものと一致する。これまでにいずれの群においても、意識消失の事象は報告されなかった。３０ｍｇコホートおよび５０ｍｇコホートにおけるほとんどのＴＥＡＥは、軽度または中等度であった。
実施例４．５０ｍｇコホートの１年間の追跡調査
序論
実施例４は、実施例１に記載の試験（大うつ病性障害を有する成人被験体における化合物（１）による再処置についての安全性、耐容性、および必要性に関するオープンラベルの１年間の第３相試験）由来のさらなるデータを提供する。実施例２～３は、３０ｍｇコホート（ｎ＝７２５）が１年間の追跡調査を完了したときに終了する時点までのデータを示す。５０ｍｇコホートについてのいくつかの初期のデータ（３０ｍｇコホートが１年間の追跡調査を完了した時点で利用可能である）を、実施例２～３に提供する。実施例４は、５０ｍｇコホート（ｎ＝１９９）が１年間の追跡調査を完了したときに終了するその後の時点までのデータを示す。実施例４は、５０ｍｇコホートについて現時点で収集し、解析したさらなるデータを提供しているが、実施例２～３における３０ｍｇコホートについて記載のデータ、結果、または結論を変更しない。
実施例４で使用したデータは、５０ｍｇコホート（ｎ＝１９９）において試験を開始した最後の被験体の試験完了日であるカットオフ日を用いたデータである。実施例２～３では、５０ｍｇコホートにおける全ての被験体が処置サイクル１を完了したが、任意の再処置に適格であるのに十分長く試験に参加していなかった者もいた。実施例２～３のデータカットオフ日現在で、５０ｍｇコホートにおいて処置サイクル３で投与された被験体はたった１人であった。実施例４のデータカットオフ日現在で、５０ｍｇコホートにおける全被験体が１年間の追跡調査を完了した。
結果
試験登録時点での５０ｍｇコホートについての平均ベースラインＨＡＭＤスコア（±ＳＤ）は、２５．１±３．２９（ｎ＝１９９）であった。ベースラインでは、８１人（４０．７％）の患者は、既存の抗うつ病薬治療（ＡＤＴ）を継続して受けており、一方で、１１８人（５９．３％）はＡＤＴを受けていなかった。
化合物（１）５０ｍｇは、一般に耐容性が高く、１またはそれを超える処置サイクルを受けた、１年間まで追跡調査を受けた５０ｍｇコホート被験体について、実施例４のカットオフ日現在で利用可能なデータにおいて新規の安全性の知見も傾向も同定されなかった。経時的な耐容性を通知するために、処置サイクル中および処置サイクルの中間および複数の処置サイクルにわたって安全性を評価した。１９９人の５０ｍｇコホート被験体のうちの１３７人（６８．８％）は、少なくとも１つの有害事象を報告し、これは３０ｍｇコホート（６８．０％）に類似していた。大部分の５０ｍｇコホート被験体は、最大重症度が軽度から中等度までの試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。最もよく見られる（少なくとも５％が報告した）試験治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、傾眠（３２；１６．１％）、眩暈（３０；１５．１％）、頭痛（２５；１２．７％）、鎮静（２０；１０．１％）、不眠症（１４；７．０％）、嘔気（１３；６．５％）、および振戦（１１；５．５％）であった。
５０ｍｇコホート被験体によって報告されたＴＥＡＥのタイプは、３０ｍｇコホート被験体によって報告されたものと類似していた。傾眠、眩暈、鎮静、および振戦などの薬物有害反応の頻度は、５０ｍｇコホートで高かった；しかしながら、ＴＥＡＥの重症度およびアウトカムは、３０ｍｇコホートおよび化合物（１）の安全性プロファイル全体と一致していた。治験薬の中止および試験からの離脱に至るＴＥＡＥを報告している５０ｍｇコホート被験体のパーセントは、それぞれ、６．５％（１３／１９９）および８．０％（１６／１９９）であった。
コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）によって測定した場合、いかなる試験期間や用量コホートにおいても、ベースラインと比較して自殺念慮または自殺行為が増加したという徴候は認められなかった。５０ｍｇコホート由来の有害事象プロファイル全体は、一般に、以前に報告されたデータと一致し、報告されたＴＥＡＥのタイプは、化合物（１）臨床プログラムを通して報告されたものに類似している。
１５日目（処置サイクル１）に、５０ｍｇコホートについてのベースラインからのＨＡＭ－Ｄ平均の変化は、－１６．０±６．０４（ｎ＝１８５）であった。約１４９人の被験体（７４．９％）が奏効（ベースラインからのＨＡＭ－Ｄの少なくとも５０％の低下）を達成し、８０人の被験体（４０．２％）が寛解（７またはそれ未満のＨＡＭ－Ｄ）を達成した。１４９人の奏効例のうち、３人の被験体が２８日目以前に試験から離脱し、２８日目以降の試験に１４６人の被験体が残った（すなわち、５０ｍｇ化合物（１）で最初に処置された１９９人の被験体のうち、１４６人、すなわち約７３．４％がＦＡＳに含まれた）。２８日目以降の試験における１４６人の被験体のうち、７９．５％が多くて１回のさらなる化合物（１）処置サイクルを受けた。５４．８％（ｎ＝８０）が、合計で１回の処置コースを受けた；２４．７％（ｎ＝３６）が合計で２回の処置コースを受けた；１０．３％（ｎ＝１５）が合計で３回の処置コースを受けた；６．８％（ｎ＝１０）が合計で４回の処置コースを受けた；３．４％（ｎ＝５）が合計で５回の処置コースを受けた。５０ｍｇコホートにおける約７９．５％のＦＡＳ被験体は、１回を超える再処置を受けなかった。
０回または多くて１回のさらなる化合物（１）処置サイクルを受けた５０ｍｇコホートにおける被験体の比率は、ベースラインでの抗うつ病薬治療の使用と無関係に類似していた。
実施例５．実施例１の試験における患者の亜集団
実施例５．１－ＭＤＤおよび代謝性共存症
実施例５．１は、実施例１に記載の試験の代謝性共存症を有するＭＤＤ患者についてのデータを提供する。
序論
代謝性共存症を有するＭＤＤ患者は、抗うつ病薬に関連するさらなる有害事象（例えば、体重増加、代謝異常）に直面し、奏効が不十分であることが多い。この実施例は、ＭＤＤおよび代謝性共存症を有する患者における実施例１の臨床試験の事後解析由来の結果を示す。
方法
実施例１の臨床試験では、１８～７５歳で、ＨＡＭＤ－１７スコア２０以上およびＭＡＤＲＳ総スコア２８以上のＭＤＤ患者を以下の２つのコホートのうちの１つに登録した：３０ｍｇコホートおよび５０ｍｇコホート。１５日目のＨＡＭＤ－１７奏効例（ベースラインから５０％以上低下）が試験を継続し、再処置適格性について評価された。
代謝性共存症を有する患者を、患者の病歴において以下のコード名によって同定した：肥満、高脂血症、高コレステロール血症、２型糖尿病、１型糖尿病、耐糖能障害、高トリグリセリド血症、脂質異常症、代謝症候群、および／または糖尿病性脂質異常症。
結果
実施例１の試験には、９２４人の患者が登録した（３０ｍｇコホート ｎ＝７２５；５０ｍｇコホート ｎ＝１９９）。これらのうちで、２５３／９２４人（２７．４％）の患者が代謝性共存症を有していた（３０ｍｇコホート １９７／７２５；２７．２％；５０ｍｇコホート ５６／１９９；２８．１％）。ベースライン人口統計対全集団：平均（ＳＤ）年齢５２．２（１２．４）歳対４５．０（１４．１）歳；ヒスパニック３０．４％対２３．８％；抗うつ病薬の使用 ５４．２％対４１．８％；平均（ＳＤ）ｋｇ／ｍ２ＢＭＩ ３３．４（６．７）対３０．０（６．５４）。
第１の処置サイクルの１５日目でのＨＡＭＤ－１７における平均（ＳＤ）ＣＦＢ（代謝性共存症亜集団対集団全体）は、－１４．８（７．１０）対－１５．４（６．９）であった；ＨＡＭＤ－１７奏効率は６７．３％対７５．０％であった；ＨＡＭＤ－１７寛解率は３７．１％対４０．８％であった。
第１の処置サイクルに奏効を示し、かつ完了した代謝性共存症亜集団における１６１／２５３人の患者について、９０人（５５．９％）は、試験期間中にさらなる処置コースを必要としなかった（対４３．７％全体）；総処置コースの平均（範囲）数は、１．９（１～５）対１．８（１～５）全体であった。
研究期間にわたって１以上のＴＥＡＥを有する代謝性共存症亜集団中の患者の数は、１６７／２５３（６６．０％）であった；大部分は軽度／中等度であった（１４８／１６７；８８．６％）。この亜集団対全体においてよく見られる（５％以上）ＴＥＡＥとしては、頭痛（１４．２％対１３．９％）、傾眠（１３．８％対１２．８％）、眩暈（９．１％対９．１％）、下痢（６．７％対６．３％）、上気道感染（５．９％対６．３％）、口内乾燥（５．５％対５．５％）、および鎮静（５．１％対８．７％）が挙げられた。ＴＥＡＥにより、８／２５３人（３．２％）の患者が治験薬の中止に至った；１９／２５３人（７．５％）の患者が用量の低減に至った；１１／２５３人（４．３％）の患者が試験からの離脱に至った。
結論
化合物（１）は、ＭＤＤおよび代謝性共存症を有する患者において一般に耐容性が高く、試験集団全体中の患者と類似の安全性アウトカムおよび有効性アウトカムを示した。これらの結果は、化合物（１）がＭＤＤ患者（代謝性共存症を有する患者が含まれる）を必要に応じて処置する潜在力があるので、化合物（１）のさらなる開発を支持している。
実施例５．２－ＭＤＤを有する閉経後女性
実施例５．２は、実施例１に記載の試験のＭＤＤを罹患している閉経後女性に分類された患者についてのデータを提供する。
序論
早期閉経中のホルモンの変化は、抗うつ病薬（ＡＤＴ）の代謝に影響を及ぼし得ることが多い。閉経後／高齢女性は、ＡＤＴに十分に応答しない場合がある。この実施例は、ＭＤＤを有する閉経後女性における実施例１に記載の試験の事後解析を示す。
方法
実施例１に記載の試験には、１８～７５歳で、ＨＡＭＤ－１７が２０以上およびＭＡＤＲＳ総スコアが２８以上のＭＤＤ患者を以下の２つのコホートのうちの１つに登録した：３０－ｍｇコホートおよび５０－ｍｇコホート。１５日目のＨＡＭＤ－１７奏効例（ベースラインから５０％以上低下）が試験を継続し、反復処置適格性について評価された。４５歳以上の閉経後女性を、ベースラインでの濾胞刺激ホルモン４０超（中央検査室のデータ）および病歴コード名に「閉経期」が含まれる場合に基づいて同定した。
結果
実施例１に記載の試験には、９２４人の患者が登録した（３０ｍｇコホート ｎ＝７２５；５０ｍｇコホート ｎ＝１９９）；１５２／９２４人（１６．５％）の閉経後女性が、第１の１４日間の処置コースにおいて、化合物（１）３０ｍｇ（１１０／７２５；１５．２％）または化合物（１）５０ｍｇ（４２／１９９；２１．１％）のいずれかを投与された。年齢および性別以外で、この亜集団における患者のベースライン人口統計は、それぞれ試験集団全体のそれと一般に一致していた：平均（ＳＤ）年齢、５８．７（６．７２）歳対４５．０（１４．１）歳；平均（ＳＤ）ＨＡＭＤ－１７、２５．７（３．９２）対２５．３（３．９）；抗うつ病薬の使用、５２．６％対４１．７％。
閉経後患者における１５日目（第１の処置期間の最終日）でのＨＡＭＤ－１７の平均（ＳＤ）ＣＦＢは、－１６．０（７．００）対－１５．４（６．９）（試験集団全体における）であった。１５日目のＨＡＭＤ－１７奏効率は、７５．７％対７５．０％（試験集団全体における）であった。１５日目のＨＡＭＤ－１７寛解率は、３９．６％対４０．８％（試験集団全体における）であった。
処置サイクル１に奏効を示し、かつ完了した１０６／１５２人の閉経後患者について、４５人（４２．５％）は、試験期間中にさらなるコースを必要としなかった；総処置コースの平均（範囲）数は、２．２（１～５）であった。
試験期間にわたって少なくとも１つのＴＥＡＥを有する閉経後患者の数は、１０２／１５２（６７．１％）であった。大部分は、軽度または中等度のＴＥＡＥを経験した（９０／１０２；８８．２％）。閉経後患者においてよく見られる（５％以上）ＴＥＡＥ（対集団全体）は、頭痛（１３．２％対１３．９％）、傾眠（１２．５％対１２．８％）、眩暈（１１．８％対９．１％）、下痢（７．９％対６．３％）、上気道感染（７．９％対６．３％）、口内乾燥（７．２％対５．５％）、鎮静（６．６％対８．７％）、および不眠症（６．６％対５．４％）を含んでいた。ＴＥＡＥにより、８／１５２人（５．３％）の患者が治験薬の中止に至った；１６／１５２人（１０．５％）の患者が用量の低減に至った；９／１５２人（５．９％）の患者が試験からの離脱に至った。
結論
化合物（１）は、閉経後女性において一般に耐容性が高く、試験集団全体のそれと類似の安全性および有効性の結果を示した。これらの結果は、化合物（１）がＭＤＤ患者（処置が困難な閉経後女性が含まれる）を必要に応じて処置する潜在力があるので、化合物（１）のさらなる開発を支持している。
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
他の実施形態
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
Claims (78)
- 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを、前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - ０または１回のその後の処置コースを実施する、請求項１または請求項２に記載の方法。
- １回のその後の処置コースを実施する、請求項１または請求項２に記載の方法。
- 前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- うつ病症状の前記再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した前記被験体の評価によって示す、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体におけるうつ病症状の前記再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記初期処置コースの期間が、約２週間または約１４日間である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 各々のその後の処置コースの期間が、約２週間または約１４日間である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、前記初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項２に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項２に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項２に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口投与する、請求項１９に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項１に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項１に記載の方法。
- 前記被験体が処置ナイーブである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体が、前記初期処置コースの開始前に、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
前記被験体が処置ナイーブである、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）治療有効量の化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて治療有効量の化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを、前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
前記被験体が処置ナイーブである、方法。 - ０または１回のその後の処置コースを実施する、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
- １回のその後の処置コースを実施する、請求項２９または請求項３０に記載の方法。
- 前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約８週間の間隔をあける、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、約４週間、約６週間、または約８週間の間隔をあける、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の方法。
- うつ病症状の前記再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した前記被験体の評価によって示す、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体におけるうつ病症状の前記再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記初期処置コースの期間が、約２週間または約１４日間である、請求項２９～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 各々のその後の処置コースの期間が、約２週間または約１４日間である、請求項２９～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、前記初期処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、各々のその後の処置コースにおいて、約１４日間、１日に１回投与する、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの用量で投与する、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与する、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約２０ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項３０に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項３０に記載の方法。
- 化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項３０に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する、請求項２９～４６のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口投与する、請求項４７に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する、請求項２９～４９のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１１．６～１２．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．２～１３．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．２～１４．６度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２２．４～２２．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．７～１５．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１５．８～１６．２度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．１～１８．５度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．９～２１．３度の間（両端の数値を含む）、２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）、および２θが２３．３～２３．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．７～１０．１度の間（両端の数値を含む）、２θが１４．６～１５．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１６．８～１７．２度の間（両端の数値を含む）、２θが２０．５～２０．９度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．３～２１．７度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項２９に記載の方法。
- 化合物（１）が、２θが９．３～９．７度の間（両端の数値を含む）、２θが１０．６～１１．０度の間（両端の数値を含む）、２θが１３．０～１３．４度の間（両端の数値を含む）、２θが１８．７～１９．１度の間（両端の数値を含む）、および２θが２１．４～２１．８度の間（両端の数値を含む）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形態にある、請求項２９に記載の方法。
- 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を前記被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回前記被験体に投与することを含み、但し、前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを、前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含み、但し、前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて約３０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物（１）を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
前記被験体が、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約３０ｍｇ～約５０ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約３０ｍｇ～約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施し、
前記被験体が、さらなる抗うつ病薬を少なくとも６０日間安定的に服用している、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を前記被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの遊離塩基化合物に等価な用量での、化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、うつ病症状の再発に応じて化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を前記被験体に約１４日間、１日に１回投与することを含む、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの化合物（１）を、約１４日間、１日に１回前記被験体に投与することを含み、但し、前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを、前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - 大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置することを必要とする被験体において大うつ病性障害（ＭＤＤ）を処置する方法であって、
（ｉ）約４５ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量での化合物（１）：
（ｉｉ）０、１、または２回のその後の処置コースを前記被験体に実施することであって、各々のその後の処置コースが、うつ病症状の再発に応じて、約４５ｍｇ～約５５ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で、化合物（１）の薬学的に許容され得る塩を、約１４日間、１日に１回前記被験体に投与することを含み、但し、前記初期処置コースの終了と前記その後の処置コースの開始との間に、少なくとも約６週間の間隔をあける、実施すること
を含み、
ここで、前記０、１、または２回のその後の処置コースを、前記初期処置コースの開始から１２ヶ月間にわたって実施する、方法。 - ０または１回のその後の処置コースを実施する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- うつ病症状の前記再発を、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、患者健康状態質問票（ＰＨＱ－９）、またはこれらの組み合わせを使用した前記被験体の評価によって示す、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体におけるうつ病症状の前記再発を、１０もしくはそれを超えるＰＨＱ－９スコアまたは２０もしくはそれを超えるＨＡＭ－Ｄスコアによって示す、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）を、約５０ｍｇの用量で投与する、または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約５０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）を、約４０ｍｇの用量で投与し、化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、約４０ｍｇの前記遊離塩基化合物に等価な用量で投与する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口、非経口、皮内、髄腔内、筋肉内、皮下、膣、頬側として、舌下、直腸、局所、吸入として、鼻腔内、または経皮に投与する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、経口投与する、請求項７４に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を食物とともに投与する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 化合物（１）または化合物（１）の前記薬学的に許容され得る塩を、夜間に１日１回投与する、請求項５５～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記被験体が処置ナイーブである、請求項５５～６０および６３～６８のいずれか１項に記載の方法。
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