TW202014192A - 神經類固醇衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本申請要求2018年5月4日提交的美國臨時申請第62/667,100號的優先權與權益,其如本文所充分闡述一樣以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於具有改善之溶解度及生物利用度之新型神經類固醇衍生物化合物,且係關於醫藥組合物,其包括作為活性成分,新穎神經類固醇衍生物化合物與用神經類固醇衍生物化合物配製的新穎醫藥組合物,用神經類固醇衍生物化合物配製的醫藥製劑的製品及其用於治療醫學病症的治療用途,所述醫學病症諸如疼痛,例如急性及/或神經性疼痛與纖維肌痛,情緒障礙,例如抑鬱症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、躁鬱症、焦慮症與運動障礙,例如癲癇症、顫抖症與帕金森病,以及改善治療效果與結果。
神經類固醇為甾類激素衍生物,其缺乏激素作用但仍然經由調節離子型受體影響神經元興奮性。神經類固醇進一步細分為天然(在腦中產生)
及合成。一些作者區分了天然酮中之激素及常規神經類固醇。後一組,包含激素代謝物如四氫孕酮或四氫去氧皮質酮,其缺乏沒有激素活性。然而,激素及其衍生物都具有大部分生理學功能。通常很難區分激素及其代謝物的作用。所有此等物質可能影響其在調節促及抗細胞凋亡因子表達、細胞內信號傳導途徑、神經傳遞、氧化及炎症過程中之活性。迄今為止已進行了多項研究,以顯示神經類固醇在治療中樞及外周神經系統損傷、缺血、神經退行性疾病或癲癇發作中的有效性。
四氫孕酮,亦被稱為5α-孕烷-3α-醇-20-酮,為一種內源性抑制孕烷神經類固醇。雖然其為GABAA受體處γ胺基丁酸(GABA)的作用的強力正向立體異位調節劑,但其具有在基於水之液體中較低之溶解度。四氫孕酮具有與GABAA受體處GABA作用之其它正向立體異位調節劑之彼等相似之作用,諸如苯并二氮呯,包含抗焦慮、鎮靜劑及抗痙攣活性。內源性產生的四氫孕酮藉由微調GABAA受體並調變幾種正向立體異位調節劑及促進劑在GABAA受體處之作用而發揮關鍵的神經生理學作用。參見Borowitz等人。內分泌學前沿「Front.Endocrin」。2011,2,1.
加奈索酮,3a-羥基-3-甲基-5a-孕烷-20-酮或(3a,5a)-3-羥基-3-甲基孕烷-20-酮或CCD 1042,為一種合成之神經類固醇類似物,其可作為GABA受體之調節劑。加奈索酮已經在臨床試驗中進行了安全性測試,且即使在非常高之劑量下亦具有相對適度的副作用。其已經顯示出治療顯葉癲癇發作以及月經癲癇症之希望。加奈索酮亦正在研究用於治療創傷後應激障礙、脆性X綜合
征、神經性疼痛、新生兒癲癇發作及產後抑鬱症。加奈索酮為一種神經類固醇,教示為一種可能的抗痙攣及抗癲癇藥,在全身性失神癲癇發作以及簡單及複雜之部分癲癇發作之治療之中具有潛在效用。參見Carter等人:J.Pharm.And Exp.Ther.,Vol.280,#3,1284-1295。加奈索酮亦被教示為GABAA之正向立體異位調節劑,但在偏頭痛的2期臨床試驗中未能及時顯示疼痛緩解的益處。加奈索酮已被U.S.FDA批准用於治療原鈣黏附蛋白-19基因(PCDH19)女性癲癇症。加奈索酮在成人與兒童中具有良好的耐受性。
GABAA受體介導中樞神經系統中第一次抑制性突觸傳遞的重要部分。除了諸如加奈索酮之類的神經類固醇之外,許多化合物如苯并二氮呯、巴比妥酸鹽及全身麻醉劑亦與GABAA受體蛋白中的不同位點結合,從而充當受體的有效變構調節劑。在苯并二氮呯(例如,安定)及巴比妥酸鹽((例如苯巴比妥)中,眾所周知的抗癲癇劑已用於治療臨床上的多種癲癇發作。此等化合物已在各種癲癇發作活動的臨床前動物模型中顯示出顯著的功效。此外,其還被認為為有效的抗焦慮劑、肌肉鬆弛劑及鎮靜劑。到目前為止,沒有文獻證據表明此等GABAA受體蛋白的變構調節劑在疼痛模型(急性及神經性疼痛病症)中具有顯著功效。
不幸的為,加奈索酮在基於水之液體中的溶解度亦有限。因此,具有>1%濃度之加奈索酮的典型之基於水之液體醫藥製劑通常配製成固體的懸浮液或分散液。包括加奈索酮之醫藥上液體已在2013年10月31日公佈的美國
揭示號20130287851中描述。加奈索酮之低溶解度可能至少部分地導致其在體內的低生物利用度,因為據報導在口服投與後糞便中回收了近80%的藥物。
因此,明確需要改善加奈索酮及四氫孕酮的溶解度及生物可用性。需要能夠以更有效的方式遞送加奈索酮及/或四氫孕酮以改善其治療效果與結果的改善配製物。
2003年11月13日揭示的美國揭示第20030211162號描述了噴霧乾燥加奈索酮溶液以產生小顆粒以提高溶解速率與增強效力之方法。根據2007年6月28日公佈之美國揭示第20070148252號及2007年6月21日公佈之20070141161,此等顆粒被穩定用作固體劑型的粉末與液體劑型的分散液。此外,已經描述了用於治療神經性疼痛之α-及β-形式之加奈索酮酯在2006年1月12日揭示的美國專利揭示第20060009432號中描述,儘管此等新型組合物之實例缺乏溶解度及用途。
因此,確定需要具有改善之溶解度的新穎神經類固醇型化合物及用其配製之醫藥組合物,其具有改善之生物利用度,用於治療各種醫學病症,諸如疼痛,例如急性及神經性疼痛及纖維肌痛、情緒障礙,例如抑鬱症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、躁鬱症、焦慮症及運動障礙,例如癲癇症、癲癇發作、顫抖症及帕金森病,以改善治療效果及結果。
本發明經由發現新穎神經類固醇衍生物,用其配製之醫藥組合物及其使用方法,克服了現有技術關於神經類固醇之上述技術及缺點。
其中R1為甲基或氫,R2為酯官能基(R-C(O)O-),R3為氫,R4為α或β氫,R5為R-CO-或任何烴結構(R-),且其中R(在R2或R5中)獨立地選自包括10個碳原子或更少個的任何結構,其為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的,在所述結構內可包括環狀或芳族官能基,且其中R含有不超過1個OH或NR2,或2個醚或硫醚官能基。
其中R1為甲基或氫,R2為酯官能基(R-C(O)O-),R3為氫,R4為α或β氫,R5為R-CO-或任何烴結構(R-),且其中R(在R2或R5中)獨立地選自包括10個碳原子或更少個的任何結構,其為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和的,在所述結構內可包括環狀或芳族官能基,且其中R含有不超過1個OH或NR2,或2個醚或硫醚官能基。
根據本發明,其係關於一種新穎醫藥組合物,其包括:
(a)改性神經類固醇化合物,其特徵在於式(I)或式(II),及(b)醫藥學上可接受之賦形劑,其中新穎醫藥組合物適合於治療醫學病症,例如急性及/或神經性疼痛及纖維肌痛、情緒障礙(抑鬱症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、躁鬱症、焦慮症)或運動障礙(癲癇症、顫抖症、帕金森病)。
本發明亦係關於一種藉由組合物例示之製品,其包括:(a)改性神經類固醇化合物,其特徵在於式(I)或式(II),及(b)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑,及(c)帶有使用所述組合物治療醫學病症的說明的標籤,所述醫學病症諸如急性及/或神經性疼痛及纖維肌痛、運動障礙,諸如癲癇症、癲癇發作、顫抖症及帕金森病或情緒障礙,諸如抑鬱症。
本發明進一步係關於用於製備改性神經類固醇之新穎方法,如上述在式I或式II下所表徵的,用於治療這種醫學病症的醫藥組合物,所述方法包括(a)組合如上述在式I或式II下所表徵的改性神經類固醇與醫藥學上可接受之賦形劑以形成對於投與個體(例如動物包含人)可接受之新穎醫藥配製物;
及(b)包裝配製物,並附有用於醫學病症之治療之書面說明,所述醫學病症諸如急性及/或神經性疼痛及纖維肌痛、運動障礙,諸如癲癇症、癲癇發作、顫抖症及帕金森病,或情緒障礙,根據規定之治療方案,將新穎醫藥配製物以規定之有效量投與需要這種治療的患者。
更進一步地,本發明係關於治療諸如急性及/或神經性疼痛之醫學病症的方法,所述方法包括:將治療劑量之神經類固醇組合物投與有需要的患者。
應進一步瞭解,本發明之以上發明內容並不意欲描述本發明之各揭示之實施例或各實施方式。所述描述進一步例示說明性實施例。在整個說明書之若干位置處,經由實例提供指導,其實例可以各種組合形式使用。在各情況下,所述實例僅作為代表性群組且不應解釋為排他性實例。
因此,提供以下詳細描述及實例以幫助理解本發明。因此,應瞭解,可以在例如所闡述之配製物、方法及程序中進行任何修改而不背離本發明。
根據本發明且如本文所用,除非另有明確說明,否則以下術語定義具有以下含義。
術語「生理學上可裂解之酯」係指式(I)之神經類固醇的羥基衍生物及酸或酸衍生物,其中產物在體內裂解得到式(I)化合物或活性代謝物。
此生理學上可裂解之酯可以被視為「前藥」。當將此前藥投與個體時,若「前藥」增加相應羥基化合物(其中R2為羥基)之生物利用度,則此「前藥」特別有價值。例如,口服投與之「前藥」可以更容易地被吸收到血液中,可以促進母體化合物遞送到個體之生物代謝區,諸如組織、細胞、腫瘤、分子靶及器官,如腦或淋巴系統,可允許開發替代醫藥製劑,諸如口服固體或腸內藥物(膠囊、凝膠膠囊、片劑、口服消毒片、舌下片、囊片、丸劑、錠劑、糖衣錠、粉劑、液體、溶液、懸浮液、酏劑、乳液、糖漿、酊劑等)、透皮藥,包含外用藥、陰道或栓劑(乳膏、凝膠、軟膏、乳液、泡沫、透皮貼劑、噴霧劑、滾塗劑、蠟、膠囊、胚珠、吸入劑等)、鼻腔/口腔(含水凝膠、油性凝膠、噴霧劑、氣霧劑、吸入劑等)、直腸與陰道(灌腸、栓劑、沖洗劑等)與注射(硬膜外、靜脈內、肌內、皮下、皮內、心內、眼內、鞘內、關節內、肌內推注等),對於用於預期適應症之患者的特定剪裁,其亦可具有更有利之患者接受度,安全型態及/或藥代動力學。
提供了前藥的一般概述,(1)「作為新穎遞送系統之前藥」,藉由T.Higuchi及V.Stella之ACS會議組第14卷,及(2)「藥物設計中之生物反應載體」,美國醫藥學協會,Porgamon出版社,1987,Edward B.Roche,Ed。
形成「碳醯基」R之羧酸可用作本發明之衍生物且形成「前藥」基團R2,其包含衍生自未經取代或經取代之低碳直鏈或分支鏈烷基、烯基、快基或芳烷基實體之單羧酸。天然存在之羧酸通常為較佳類別,其可為醫藥學活性成分之可接受之可裂解的酯。
術語「低碳烷基」羧酸係指具有與羧基鍵合之一至十二(12)個碳原子之單價飽和脂族烴基。烷基可為直鏈(即直鏈)、分支鏈或環狀結構。低碳烷基之代表性實例包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、環丙基、環丁基、環戊基乙基(環戊丙酸酯基)、十一烷酸酯基及其類似物。
基團可視情況經取代基在如下位置處取代,其不會顯著干擾屬於本發明範疇內之化合物之製備,且不會顯著降低新穎化合物之功效。烷基可視情況經1至3個獨立地選自由以下組成之群組之取代基取代:鹵基、羥基、醚、氰基、硝基或胺基。
術語低碳「烯基」羧酸係指具有1至12個碳之脂族基團,其可為直鏈、分支鏈及環狀基團,且具有不超過3個雙鍵,其均可視情況類似於烷基經取代。羧酸中之低碳烯基之代表性實例包含乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、烯丙基(丙烯-3-基)、1-丁烯-4-基;2-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基及其類似物。
術語低碳「炔基」羧酸係指含有至少一個碳-碳三鍵之不飽和烴基且包含可視情況經取代之直鏈及分支鏈基團。合適之炔基包含丙炔-3-基、戊炔-5-基及其類似物,其可視情況類似於烷基經取代。
芳族羧酸為特徵在於存在至少一個苯環或類似苯之實體的彼等羧酸。因此,不限於,芳族羧酸包含苯甲酸;2-苯基乙酸;鄰-、間-及對-甲基苯甲酸。芳族羧酸亦可經不顯著降低功效之取代基取代,例如,1至5個低碳烷基、鹵素、羥基、硝基、低碳烷氧基、胺基、氰基及其類似物。
此外,經取代之羧酸可含有與脂肪酸羧基之碳鏈連接的非碳原子,諸如N、S或O。因此,雜羧酸為(R)2-N-R'-C(O)OH、RS-R'-C(O)OH或R-(O-R')n-C(O)OH,其中R如前所定義(見下文),且R'為分支鏈或直鏈烷基、低碳烯基或低碳炔基、烷芳基或芳基烷基,視情況具有雜原子取代且具有不超過200g/mol之分子量。
術語「神經活性類固醇」係指內源性類固醇(或其合成類似物),其藉由對膜離子通道(包含GABA-A與NMDA受體)之直接作用快速改變神經元的興奮性。
術語「醫藥學上可接受之羧酸」意謂可用於形成醫藥配製物與組合物,生理學上可接受且通常對接受所述部分的個體無毒的羧酸部分。
醫藥組合物
基於激素之藥物的鼻腔投與方法為已知的,例如,用於藥物投與之基於油之載體描述於2014年11月4日授權的美國專利第8,877,230號與題為「用於鼻腔應用之受控釋放遞送系統」的美國揭示申請第20120009250號中。
如上所述,通常之神經肽,更具體地說加奈索酮與四氫孕酮,在大多數常見的基於水的醫藥載體中難溶,且亦難溶於植物油,其亦可用於以液體形式投與。其為藉由複數個烴環主導的結構的結果,大多數缺乏極性基團(參見(圖1)中之神經類固醇的核心結構)。
製造神經類固醇之酯可以增加原藥在基於油之載體中的溶解度。植物油可以呈現不同之類固醇化合物的溶解度。參見Riffkin等人:J Pharm Sci 1964,53(8),891。
在2000年8月1日授權的美國專利第6,096,338號中描述了用於口服遞送的基於脂質的載體的一些實例。自二十世紀八十年代年代以來,類似於此之二氧化矽已被用於製造觸變性組合物,且描述於1985年2月5日授權的美國專利第4,497,918號中。包括可用於本發明的油相與水相的觸變性粗乳液描述於2017年12月7日揭示的美國揭示第20170348276號中。
根據本發明之某些實施例,配製物包括:(1)一酯化的加那索酮衍生物;(2)一油性載體;及(3)一潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物。
根據本發明之某些實施例,配製物包括:(1)一酯化的加那索酮衍生物;(2)一油性載體;(3)一潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;及(4)一增稠劑。
根據本發明之某些實施例,配製物包括:(1)一酯化的加那索酮衍生物;(2)一油性載體;(3)一潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;(4)一增稠劑;及(5)視情況存在之水。
根據本發明之某些實施例,配製物包括:(1)一酯化的加那索酮衍生物;(2)一油性載體;(3)一潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;(4)一增稠劑;及視情況存在之水,其中成分之組合形成觸變混合物。
根據本發明之某些實施例,配製物包括:(1)一酯化的加那索酮衍生物;(2)一油性載體;(3)一潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;及(4)一增稠劑,諸如膠態二氧化矽,其中成分之組合形成觸變混合物。
根據本發明之某些實施例,油性載體之代表性實例包含醫藥學上可接受之植物油、單甘油脂、二甘油脂、苯甲酸苯甲酯、乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)、合成三甘油酯、合成油及其任何組合或混合物。
根據本發明之某些實施例,醫藥學上可接受之植物油之代表性實例包含杏仁油甜(甜杏仁(Prunus dulcis))、原生杏仁油(巴旦杏(Prunus amygdalus))、蘆薈油(翠葉蘆薈(Aloe barbadensis)),杏仁油(山杏Prunus armeniaca)、阿甘油(刺阿幹樹(Argania spinosa))、鱷梨油(鱷梨(Persea americana))、杏油(山杏(Prunus armeniaca))、印度醋栗油(余甘果(Emblica officinalis))、琉璃苣油(玻璃苣(Borago officinalis))、黑籽油(黑枯茗(Nigella sativa))、胡蘿蔔油(野胡蘿蔔(Daucus carota))、椰子油(椰子(Cocus nucifera))、玉米油、黃瓜油(黃瓜Cucumis sativa)、大風子油(大風子Hydnocarpus wightianus)、鴯鶓油(鴯鶓(Dromaius novae-Hollandiae))、月見草油(月見草(Oenothera biennis))、亞麻籽油(亞麻(Linum usitatissimum))、葡萄籽油(葡萄(Vitus vinifera))、榛堅果油(Avekkana))、荷荷巴油精(中國希蒙得木(Simmondsia chinensis))、辣木油(辣木(Moringa oliefera))、硬果漆樹果油(漆樹(Sclerocarya birrea))、小麥胚芽油、小麥、昆士蘭龍眼油、(澳洲堅果(Macadamia ternifolia))、麝香瓜油(香瓜(Cuvumis melon))、麝香油(黃秋葵(Abelmoschus moschatus))、召集石油、苦楝油(印楝(Azadirachta indica))、橄欖油(橄欖樹(Olea europaea))、桃仁油(水蜜桃(Prunus persica))、花生油(花生屬(Arachis hypogeae))、石榴油、紅石榴、補骨脂油(補骨脂(Psoralea corylifolia))、櫻草油(月見草(Oenothera bienni))、番木瓜籽油(番木瓜(Carica papaya))、玫瑰果籽油(玫瑰果油(Rosa rubiginosa))、紅花油、芝麻種(精製)(芝麻(Sesamum indicum))、沙棘油(沙棘(Hippophae rhamnoides))、豆油(大豆(Soja hispida))、葵花子油(向日葵(Helianthus annus))、甜杏仁油(扁桃(Prunus amygdalus Var.
Dulcus))、甜櫻桃仁油(甜櫻桃(Prunus avium))、胡桃油(黑胡桃(Juglans regia))、西瓜油(西瓜(Citrullus vulgaris))。
根據本發明的醫藥學上可接受之合成油包含SAIB、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇-聚丙二醇(泊洛沙姆)、烷基改性PEG或泊洛沙姆、矽氧烷及礦物油。
根據本發明之某些較佳實施例,油性載體包含中鏈甘油三酯、蓖麻油、芝麻油、PEG、泊洛沙姆、SAIB或其混合物。
根據本發明之某些實施例,包含加奈索酮治療活性物質或活性物質之混合物包含一種或多種由式1描述之化合物。
根據本發明之某些實施例,加奈索酮治療活性物質或活性物質之混合物包含一種或多種式2描述之化合物。
根據本發明之某些實施例,加奈索酮治療活性物質為純的或活性物質之混合物,由式2化合物之一種或多種形式的α形式的異構體產生。
根據本發明之某些實施例,加奈索酮治療活性物包含加奈索酮丙酸鹽、加奈索酮庚酸鹽、加奈索酮環戊丙酸鹽、加奈索酮十一烷酸鹽,及其組合或混合物。
根據某些實施例,潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物包含聚山梨醇酯、聚氧化乙烯氫化植物油、聚氧化乙烯植物油、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物、聚丙三醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯甘油酯、聚氧化乙烯固醇或其衍生物或類似物,多元醇與至少一種由以下組成之群組之成份的反應混合物:脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、分餾油及固醇、生育酚聚乙二醇丁二酸鹽、糖酯、糖醚、蔗糖甘油酯、烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡萄糖苷、十二烷基聚乙二醇甘油酯、聚環氧乙烷烷基醚、聚氧化乙烯烷基酚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯-聚環氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆-108、188、217、238、288、338、407、124、182、183、212、331或335或其組合、離子親含水界面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉、膽汁酸、膽酸、脫氧膽酸、鵝膽酸及其鹽及其混合物。
根據本發明之某些實施例,配製物進一步包括流變改性(增稠劑)劑。較佳將增稠劑添加到配製物的主要液相(油或水)中。對於主要相為油(含或不含水相)之配製物,醫藥學上可接受之增稠劑包含膠態二氧化矽、矽酸鹽、氧化鋁、高分子量聚合物或固體/蠟狀物質、蜂蠟、氧化鋁、二氧化矽、膠態二氧化矽、矽酸鹽與高熔點蠟,及/或十六十八醇。對於主要相為含水之配製物,增稠劑較佳為醫藥學上可接受之親含水聚合物,諸如HPMC、HPC、鈉CMC、鈉CMC與MCC、天然樹膠(如黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠)、澱
粉(如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉與預凝膠化澱粉)。可以在混合相系統中將增稠劑添加到兩相中。
根據本發明之某些實施例,包括水的配製物進一步可包括界面活性劑與滲透補體。
此外,根據本發明之某些實施例,界面活性劑之實例包含二醇二硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、二醇硬脂酸鹽、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇油酸鹽、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯NF、脫水山梨糖醇硬脂酸鹽、脫水山梨糖醇異硬脂酸酯、硬脂醇醚-2、油醇醚-2、甘油基月桂酸鹽、鯨蠟醇聚醚-2、PEG-30二多羥基硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯SE、脫水山梨糖醇硬脂酸鹽(與)蔗糖椰油酸酯、PEG-4二月桂酸酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂HLB(可變)PEG-8二油酸酯、脫水山梨糖醇月桂酸鹽、脫水山梨糖醇月桂酸鹽、PEG-40脫水山梨糖醇全油酸酯、Labrafil M1944CS、月桂醇醚-4、PEG-7甘油基椰油酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-25氫化蓖麻油、硬脂醯胺MEA、硬脂酸甘油酯(與)PEG-100硬脂酸鹽、聚山梨醇酯85、PEG-7橄欖油酯、鯨蠟硬脂基葡糖苷、硬脂醯胺MEA、PEG-8油酸鹽、聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯、油醇醚-10、油醇醚-10/聚乙二醇10油基醚NF、鯨蠟醇聚醚-10、PEG-8月桂酸鹽、椰油醯胺MEA、聚山梨醇酯60 NF、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、異硬脂醇醚-20、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚-20、油醇醚-20、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-21、硬脂醇醚-21、鯨蠟醇聚醚-20及硬脂醇醚-100。
根據本發明之某些較佳實施例,較佳地,神經類固醇治療活性物質為活性類固醇的庚酸酯,油性載體為蓖麻油,且潤濕劑為油醯基聚氧甘油酯。較佳地,二氧化矽可用作較佳增稠劑。
可用於本發明之化合物為如本文所定義的式(I)化合物。加奈索酮(3a-羥基-3b-甲基-5a-孕烷-20-酮)與四氫孕酮(3a-羥基-5a-孕烷-20-酮)為較佳之化合物。如前所述,3-羥基之生理學上可裂解之酯,尤其加奈索酮之酯亦為有用的。雖然先前一般性地提到了可以衍生此等酯之羧酸,但以下為可用於在3-位形成酯之羧酸列表:乙酸、正丙酸、正丁酸、叔丁基羧酸、正戊酸、苯甲酸、嗎啉代羧酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、正丙烯酸、e-丁烯酸及其類似物。神經類固醇之酯衍生物可參見1999年8月17日授權的美國專利第5,939,545號。
本發明之組合物可藉由任何合適途徑投與,所述途徑將以可溶形式將預期的化合物引入患者,且因此克服了母體活性化合物的溶解度限制。本發明的組合物為前藥,且在投與後,經由水解酶或天然水解的作用,轉化為母體活性化合物。投與方式可以為口服(包含口腔或舌下)、腸胃外(例如,靜脈內、肌肉內、皮下、皮下)局部(透皮)或除腸道外的任何其它可接受途徑),藉由栓劑(陰道或陽性),以及熟習此項技術者可能明白的其它路線,且如上文第30段所述。
醫藥學上可接受之賦形劑包含溶劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、防腐劑、崩解劑、潤濕劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、
甜味劑及其類似物。此等賦形劑之實例可以在標準出版物雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences),19版,馬克出版公司(Mack Publishing Co.),伊斯頓(Easton),賓夕法尼亞州(Pa.)-1995(「雷明頓氏(Remington's)」)中找到。製備配製物之技術將在雷明頓氏中詳細描述。
根據本發明之劑型包含液體、油、半固體乳液或乳膏、固體、蠟、膠囊及片劑,以及上文第30段中列出之彼等,其可向患者投與。較佳之投與途徑為以有效及方便的方式向患者提供藥物,同時實現所需病症的安全性與功效。
所選藥物的較佳劑量將取決於藥物的效力與患者的狀態。組合物需要由治療醫師開處方,治療醫師將考慮任何相關因素,諸如患者的年齡與體重、患者症狀的嚴重程度與所選擇的投與途徑。
取決於劑型與投與途徑,待投與之組合物中活性化合物之量將足以將所需量的活性物質遞送至所治療的個體以減輕,調節或預防醫學病症,即,治療有效量。因此,本發明之另一態樣為式(I)之組分用於製備可用於治療醫學病症的組合物的用途。將化合物限制在賦形劑中以形成可接受之配製物,然後與提供用於投與之書面說明書的標籤組合。
本發明之另一態樣為適用於治療醫學病症的醫藥組合物,所述組合物包括式(I)化合物與醫藥學上可接受的賦形劑。通常,活性化合物之量在約1毫克(mg)至約500mg/劑量單位範圍內變化,較佳約2mg至100mg,且
最佳約5mg至50mg。取決於劑型的大小,活性劑可以在約1重量%至約90重量%之間變化,較佳小於50%重量。
因此,活性物質之百分比可以為例如1、2、3、4、5、10、20、30、40、50%或任何所需的中間百分比或範圍。藉由使用具有所需組成百分比之劑型,熟習此項技術之醫生可投與足以在個體中達到約0.1毫克/公斤(kg)體重至約100mg/kg,較佳約0.1mg/kg至約10mg/kg.。劑型隨附的標籤將提供使用所述組合物治療所述病症的說明。治療可以根據需要,急性、亞慢性(短期)或長期治療。
組合物可以包含所有比率的不同酯前藥活性物質的組合,直至組合物中各種前藥的溶解度極限,使得組合物在組合物中實現比可以用組合物中的任何組分前藥實現之更高濃度的母體活性分子。
本發明之組合物可進一步與其它活性成分組合。
根據本發明之組合物可用於治療許多醫學,包含神經病症。較佳之劑量與投與途徑可取決於待治療病症之性質。可根據本發明用神經類固醇治療之病症可包含與以下有關之適應症:(i)情緒障礙,諸如抑鬱症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、躁鬱抑鬱症、焦慮症,(ii)疼痛(急性、慢性、神經性、感受傷害性、纖維肌痛等)或(iii)運動障礙,諸如各種形式之癲癇發作、癲癇症、帕金森病及顫抖症。
上述說明書中提到之所有揭示案、專利、專利申請案等均以全文引用之方式併入本文中。
在不背離本發明之範疇及精神之情況下,對於本領域中熟習此項技術者,本發明之各種修改及變化將變得顯而易見。儘管已結合特定較佳實施例描述本發明,但應瞭解如所要求之本發明不應過度限於該等特定實施例。實際上,本領域中熟習此項技術者顯而易見的對於所描述之實施本發明之模式之各種修改意欲在以下申請專利範圍之範疇內。
提供以下實例作為熟習此項技術者之指導。實例不應解釋為限制本發明,因為實例僅提供用於理解且實踐本發明之實施例的特定方法。
實例
實例1.酯之合成
將加奈索酮與約1.25當量之醯氯(丙基、庚醯基(「庚酸酯」)或環己基丙基(「環戊丙酸」))在約50ml二氯甲烷中反應,同時溫和加熱(約60℃)約1小時。然後將混合物用約200ml約0.1M水相萃取兩次。有機相用Na2HCO3乾燥,且然後蒸發。當藉由HPLC控制時,藉由層析法純化殘餘物直至純(約>98%)。
四氫孕酮酯以類似方式製備。
實例2.油中脂之溶解度
將表中各種藥物物質之約150mg樣品置於試管中約300mg試驗溶劑中。旋轉樣品並用溫水浴輕輕加熱。以約100mg之增量添加另外之溶劑直至達到溶解度。將樣品冷卻過夜,且若觀察到沈澱,則再次分批添加更多溶劑,直至獲得室溫溶解度。結果顯示在表1、2與3中。此結果表明酯形式在蓖麻油中之改善之溶解度。加奈索酮庚酸鹽為一種液體,且在測試之油中看起來為混溶的。此實例顯示母體類固醇之溶解度差,且當酯化時活性物質的溶解度顯著增加。
實例3.蓖麻油配製物中14%加奈索酮環戊丙酸鹽
將蓖麻油(約82份)與油醯基聚氧甘油酯(約4份)充分混合在一起。添加加那索酮環戊丙酸(約14份)並在混合時溶解以形成透明凝膠或黏稠溶液。加奈索酮活性物質之當量濃度為約10.2%。
實例4.蓖麻油配製物中之15%加奈索酮丙酸鹽
將蓖麻油(約81份)與油醯基聚氧甘油酯(約4份)充分混合在一起。添加加那索酮丙酸鹽(約15份)並在混合時溶解以形成透明凝膠或黏稠溶液。加奈索酮活性物質之當量濃度為約12.9%。
實例5.蓖麻油配製物中之30%加奈索酮庚酸鹽
將蓖麻油(約66份)與油醯基聚氧甘油酯(約4份)充分混合在一起。添加加那索酮庚酸酯(約30份)並在混合時溶解以形成透明凝膠或黏稠溶液。加奈索酮活性物質之當量濃度為約22.5%。
實例6.蓖麻油配製物中之36%加奈索酮庚酸鹽
將蓖麻油(60份)與油醯基聚氧甘油酯(約3.7份)充分混合在一起。添加加那索酮庚酸酯(約36.3份)並在混合時溶解以形成透明凝膠或黏稠溶液。加奈索酮活性物質之當量濃度為約27.2%。
實例7.蓖麻油配製物中之36%加奈索酮庚酸鹽
將膠態二氧化矽(約4份)分散在蓖麻油(約92份)中。添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合以形成均勻凝膠。將約63.7份此混合物溫熱至約40℃並溶解於加那索酮庚酸酯(約36.3份)以形成透明凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約27.2%。
實例8.蓖麻油配製物中之加奈索酮酯混合物
將膠態二氧化矽(約4份)分散在蓖麻油(約62.2份)中。將混合物溫熱至約40℃,添加加那索酮環戊丙酸(4.9份)、加那索酮丙酸鹽(約4.9份)與加那索酮庚酸酯(約20份)並混合以形成透明溶液。添加油醯基聚氧甘油酯(4份)並混合以產生均勻凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約22.7%。
實例9.36%加奈索酮庚酸鹽配製物
膠態二氧化矽(約4份)分散在中鏈甘油三酯(約55.7份)中。將混合物溫熱至約40℃,且然後溶解加那索酮庚酸酯(約36.3份)以形成透明
混合物。然後添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合形成均勻透明凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約27.2%。
實例10.36%加奈索酮庚酸鹽配製物
將膠態二氧化矽(約4份)分散在芝麻油(約55.7份)中。將混合物溫熱至約40℃並添加加那索酮庚酸酯(約36.3份)以溶解並形成透明混合物。添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合形成均勻透明凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約22.7%。
實例11.36%加奈索酮庚酸鹽配製物
將膠態二氧化矽(約4份)分散到芝麻油(約15.7份)、中鏈甘油三酯(約20份)與蓖麻油(約20份)之混合物中。將混合物溫熱至約40℃,然後添加加那索酮庚酸酯(約36.3份)以溶解並形成透明混合物。添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合形成均勻透明凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約27.2%。
實例12.加奈索酮酯混合物配製物
將膠態二氧化矽(約4份)分散到芝麻油(約20份)、中鏈甘油三酯(21.2份)與蓖麻油(約21份)之混合物中。將混合物溫熱至約40℃,且然後將加那索酮庚酸酯(約20份)、加奈索酮丙酸鹽(約4.9份)與加奈索
酮環戊丙酸鹽(約4.9份)溶解以形成透明混合物。添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合形成均勻透明凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約23%。
實例13.加奈索酮酯混合物配製物
向溫熱至約40℃的約28份蓖麻油中添加加奈索酮丙酸鹽(約3份)與加奈索酮環戊丙酸鹽(約4份),並攪拌混合物直至全部溶解以形成透明混合物。酯占混合物約20%。母體加奈索酮活性物之當量濃度為約15.8%。
實例14.加奈索酮酯混合物配製物
將加那索酮庚酸酯(約81份)、加那索酮環戊丙酸(約16份)溶於芝麻油(約45份)中。加奈索酮酯之濃度為約68%。母體加奈索酮活性物質之當量濃度為約50.1%。
實例15.加奈索酮酯混合物配製物
將加那索酮庚酸酯(約81份)、加那索酮環戊丙酸(約16份)溶解在蓖麻油(約45份)中以在高剪切混合下添加二氧化矽(約6份)與油醯基聚氧甘油酯(約6份)以形成凝膠。加奈索酮酯之濃度為約63%。母體加奈索酮活性物質之當量濃度為約46%。
實例16.加奈索酮酯之乳液配製物
混合中鏈甘油三酯(約30份)與聚氧乙烯35蓖麻油(約2份)。將混合物加熱至約60℃,且然後添加加那索酮庚酸酯(約36.3份)並溶解以形成透明油性溶液。另外,將卡波姆971P(約0.4份)在約65℃下分散在水(約31.3份)中。將油相藥物溶液添加到水相溶液中並乳化。用約1N NaOH溶液將pH調節至約6.5至約7.5。將混合物冷卻至約室溫,並連續混合以形成白色不透明含水凝膠。加奈索酮活性物質之當量濃度為約27.2%。
實例17.含有加奈索酮之凝膠膠囊
將實例10之神經類固醇組合物(約138mg)(約36.3%神經類固醇酯組合物)用約2mg蜂蠟加溫,且然後冷卻至約40℃。將蠟狀產物倒入明膠膠囊中,同時仍然保持溫熱與液體,且然後稱重。將膠囊密封以製備醫藥劑型以提供約50mg的加奈索酮酯(相當於約37mg加奈索酮之劑量)。
實例18.含有加奈索酮之鼻腔分配器
將實例7之神經類固醇組合物(約36.3%神經類固醇酯)填充到鼻腔分配器中,如美國專利申請序列號15/613,116中所述,且然後加蓋並密封。鼻腔分配器在每次致動時提供約125uL劑量。在鼻子中使用時,當投與一個鼻孔時,此醫藥劑型每次致動可提供約44.5mg的加奈索酮酯(相當於約33.3mg加奈索酮之劑量)。當應用於兩個鼻孔時,投與之總劑量為約89mg之加奈索酮酯(相當於約66.6mg加奈索酮之劑量)。
實例19.加奈索酮母配製物
將膠態二氧化矽(約4份)分散到芝麻油(約15.7份)、中鏈甘油三酯(約20份)與蓖麻油(約20份)之混合物中。將混合物溫熱至約40℃,然後添加加那索酮庚酸酯(約0.5份)溶解並形成透明混合物。添加油醯基聚氧甘油酯(約4份)並混合形成均勻透明凝膠。加奈索酮活性物質之濃度為約0.8%。
實例20.加奈索酮環戊丙酸鹽/大麻二酚凝膠混合物
向溫熱至約40℃的蓖麻油(約72份)中添加加奈索酮環戊丙酸鹽(約10份)與大麻二酚(約10份),並攪拌混合物直至溶解以得到透明混合物。添加膠態二氧化矽(約4份)與油醯基聚氧甘油酯(約4份)並使用高剪切混合以提供均勻的透明凝膠。
實例21.蓖麻油配製物中之25%四氫孕酮庚酸酯
將蓖麻油(約71份)與油醯基聚氧甘油酯(約4份)充分混合在一起。添加四氫孕酮庚酸酯(約25份)並在混合時溶解以形成透明凝膠或黏稠溶液。四氫孕酮活性物質之當量濃度為約22%。
本文中引用之全部揭示內容以全文引用方式併入,就好像單獨地在本文中充分闡述並併入。
在不脫離本發明之範疇及精神的情況下,對本發明之多種修改及變化將對於本領域中熟習此項技術者變得顯而易見。提供說明性實施例與實例僅作為實例,且不意欲限制本發明的範疇。本發明之範疇僅受如下所述之申請專利範圍限制。
Claims (67)
- 如申請專利範圍第1項所述之神經類固醇化合物,其中R1為甲基且R2為生理學上可裂解之酯,且R4呈α組態。
- 如申請專利範圍第1項所述之神經類固醇化合物,其中R1為氫且R2為生理學上可裂解之酯,且R4呈α組態。
- 一種醫藥組合物,其包括(a)如申請專利範圍第1項所述之生理學上可裂解之酯化合物或所述化合物之混合物,及(b)醫藥學上可接受之油性載體。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為植物油與乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)之混合物。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為植物油或植物油之混合物。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體包括約>75%之蓖麻油。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之 油性載體包括>75%中鏈甘油三酯(MCT)的神經類固醇化合物。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為SAIB。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中如申請專利範圍第1項所述之生理學上可裂解之酯化合物或所述化合物之混合物包括所述組合物的約1重量%至約75重量%之量的神經類固醇化合物。
- 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括潤濕劑。
- 如申請專利範圍第4項或第11項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括增稠劑。
- 如申請專利範圍第4項、第11項或第12項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括水。
- 如申請專利範圍第12項或第13項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物為觸變性的。
- 如申請專利範圍第12項或第13項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物為固體或蠟。
- 如申請專利範圍第4項及第11項至第14項中任一項所述之醫藥組合物,其中將所述醫藥組合物置於一醫療裝置中,諸如一藥筒、注射器、噴霧瓶、貼劑或分配瓶中,用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項及第11項至第14項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物置於一凝膠膠囊中用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項及第10項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物為局部劑型(乳膏、凝膠或貼劑),用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項及第11項至第14項中任一項所述之醫藥組 合物,其中所述醫藥組合物為栓劑,用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項、第6項及第10項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物置於用於注射之一注射器中,供向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項、第6項及第10項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物置於用於注射之一注射器中用於向有需要之個體投與。
- 一種醫藥組合物,其提供至多約5至500mg/天之每日劑量的如申請專利範圍第1項所述之任一種化合物或其混合物。
- 一種使用方法,其中來自申請專利範圍第1項至第19項中任一項之產物或組合物包括對有需要之患者進行治療以治療情緒障礙(任何形式之抑鬱症、嚴重抑鬱症、產後抑鬱症、躁鬱症、焦慮症)、疼痛(神經性疼痛、纖維肌痛)或運動障礙(癲癇發作、癲癇症、不自主運動(帕金森病(Parkinson's))、運動障礙、顫抖症、RLS)。
- 一種使用方法,其中在所述治療中包括組合來自申請專利範圍第1項至第20項中任一項之產物或組合物與另一藥物(更具體地,與所述油性載體相容之藥物)。
- 一種醫藥組合物,其包括(a)如申請專利範圍第25項所述之生理學上可裂解之酯化合物或所述化合物之混合物,及(b)醫藥學上可接受之油性載體。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為植物油與乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)之混合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為植物油或植物油之混合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體包括約>75%之蓖麻油。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體包括>75%中鏈甘油三酯(MCT)的神經類固醇化合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥學上可接受之油性載體為SAIB。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中如申請專利範圍第1項所述之生理學上可裂解之酯化合物或所述化合物之混合物包括所述組合物的約1重量%至約75重量%之量的神經類固醇化合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括潤濕劑。
- 如申請專利範圍第25項或第33項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括增稠劑。
- 如申請專利範圍第25項、第33項或第34項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物進一步包括水。
- 如申請專利範圍第34項或第35項所述之醫藥組合物,其中所述醫 藥組合物為觸變性的。
- 如申請專利範圍第34項或第35項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物為固體或蠟。
- 如申請專利範圍第25項及第33項至第36項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物置於一噴霧器、吸入或氣霧分配器中,用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項及第33項至第36項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物置於凝膠膠囊中用於向有需要之個體投與。
- 如申請專利範圍第4項及第33項至第36項中任一項所述之醫藥組合物,其中所述醫藥組合物為栓劑,用於向有需要之個體投與。
- 一種醫藥組合物,其提供至多約500mg/天之每日劑量的如申請專利範圍第25項所述之任一種化合物或其混合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之神經類固醇化合物,其中R1為甲基且R2為生理學上可裂解之酯,且R4呈α組態。
- 如申請專利範圍第25項所述之神經類固醇化合物,其中R1為氫且R2為生理學上可裂解之酯,且R4呈α組態。
- 一種醫藥組合物,其包括:(1)酯化的加那索酮衍生物;(2)油性載體;及(3)潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物。
- 一種醫藥組合物,其包括:(1)酯化的加那索酮衍生物;(2)油性載體;(3)潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;及(5)增稠劑。
- 一種醫藥組合物,其包括:(1)酯化的加那索酮衍生物;(2)油性載體;(3)潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面 活性劑之混合物;(4)增稠劑;及(5)視情況存在之水。
- 一種觸變性醫藥組合物,其包括:(1)酯化的加那索酮衍生物;(2)油性載體;(3)潤濕劑或潤濕劑混合物及/或醫藥學上可接受之界面活性劑或界面活性劑之混合物;(4)及增稠劑;及(5)視情況存在之水。
- 如申請專利範圍第47項所述之觸變性醫藥組合物,其中所述增稠劑為膠態二氧化矽。
- 如申請專利範圍第1項所述之神經類固醇,其中所述神經類固醇選自由以下組成之神經類固醇之群組:加奈索酮丙酸鹽、加奈索酮庚酸鹽、加奈索酮環戊丙酸鹽、加奈索酮十一烷酸鹽,及其組合或混合物。
- 如申請專利範圍第25項所述之神經類固醇,其中所述神經類固醇選自由以下組成之神經類固醇之群組:加奈索酮丙酸鹽、加奈索酮庚酸鹽、加奈索酮環戊丙酸鹽、加奈索酮十一烷酸鹽,及其組合或混合物。
- 一種針對醫學病症對例如動物或人類之個體進行治療之醫藥組合物,其中所述個體需要針對所述醫學病症之治療,所述方法組合物包括:(a)神經類固醇,其選自由以下組成之神經類固醇之群組:加奈索酮丙酸鹽、加奈索酮庚酸鹽、加奈索酮環戊丙酸鹽、加奈索酮十一烷酸鹽,及其組合或混合物;及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種針對醫學病症對個體,即動物或人類進行治療之方法,其中所述個體需要進行治療以治療所述醫學病症,所述方法包括:向所述個體投與有效量的如申請專利範圍第4項至第24項及第51項所述之醫藥組合物以針對所述醫學病症對所述個體進行治療。
- 如申請專利範圍第52項所述之方法,其中所述醫學病症為疼痛。
- 如申請專利範圍第53項所述之方法,其中疼痛為急性疼痛。
- 如申請專利範圍第53項所述之方法,其中所述疼痛為神經性疼痛。
- 如申請專利範圍第52項所述之方法,其中所述醫學病症為情緒障礙。
- 如申請專利範圍第56項所述之方法,其中所述情緒障礙為抑鬱症。
- 如申請專利範圍第52項所述之方法,其中所述醫學病症為運動障礙。
- 如申請專利範圍第58項所述之方法,其中所述運動障礙選自由以下組成之情緒障礙之群組:癲癇發作、癲癇症、顫抖症及帕金森病。
- 一種針對醫學病症對個體,即動物或人類進行治療之方法,其中需要對所述個體進行治療以治療所述醫學病症,所述方法包括:向所述個體投與有效量的如申請專利範圍第25項至第41項及第51項所述之醫藥組合物以針對所述醫學病症對所述個體進行治療。
- 如申請專利範圍第60項所述之方法,其中所述醫學病症為疼痛。
- 如申請專利範圍第61項所述之方法,其中所述疼痛為急性疼痛。
- 如申請專利範圍第61項所述之方法,其中所述疼痛為神經性疼痛。
- 如申請專利範圍第60項所述之方法,其中所述醫學病症為情緒障礙。
- 如申請專利範圍第64項所述之方法,其中所述情緒障礙為抑鬱症。
- 如申請專利範圍第60項所述之方法,其中所述醫學病症為運動障礙。
- 如申請專利範圍第66項所述之方法,其中所述運動障礙選自由以下組成之運動障礙之群組:癲癇發作、癲癇症、顫抖症及帕金森病。
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