SK42499A3 - 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators - Google Patents

1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators Download PDF

Info

Publication number
SK42499A3
SK42499A3 SK424-99A SK42499A SK42499A3 SK 42499 A3 SK42499 A3 SK 42499A3 SK 42499 A SK42499 A SK 42499A SK 42499 A3 SK42499 A3 SK 42499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
benzimidazole
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
SK424-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Lene Teuber
Frank Watjen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of SK42499A3 publication Critical patent/SK42499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzimidazolových zlúčenín, farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, spôsobov liečenia týmito prípravkami a spôsobu prípravy týchto benzimidazolových zlúčenín. Tieto nové zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné pri liečbe chorôb a porúch centrálneho nervového systému, ktoré reagujú na moduláciu receptorového komplexu GABAa, ako je napríklad úzkosť, poruchy spánku, anestézia, poruchy pamäti a epilepsia a ďalšie konvulzívne choroby.
Doterajší stav techniky
Receptory GABAa, receptory kyseliny gama-aminomaslovej, sú najhojnejšie inhibičné receptory v mozgu cicavcov. Štruktúrne sú receptory GABAa zostavené do formy makromolekulárnych heteropentamérnych celkov (kombináciou α, β, a gama/δ proteínových subjednotiek). Niekoľko subtypov týchto receptorov GABAa už bolo opísaných modernými spôsobmi molekulárnej biológie.
Každý komplex receptora GABAa obsahuje kanál chloridových iónov, ktorým je riadený tok chloridov cez neurónovú membránu a viac rozpoznávacích miest malých modulačných molekúl akými sú benzodiazepíny, barbituráty, pikrotoxín, a určité steroidy. Pri interakcii GABA s receptorom je iónový kanál otvorený, dochádza k zvýšenému toku chloridov, membrána je hyperpolarizovaná a bunky sú menej citlivé na excitačné podnety. Tento GABA indukovaný iónový tok možno regulovať rôznymi činidlami, ktoré zahrňujú prostriedky,ktoré interagujú s benzodiazepínovým receptorom alebo rozpoznávacím miestom.
Prostriedky, ktoré sa viažu alebo interagujú s modulačnými miestami komplexu receptora GABAa, ako je napríklad receptor benzodiazepínu, môžu mať na účinok GABA buď zosilňujúci účinok, t.j. pozitívne modulujúci účinok receptora (agonisty, čiastočné agonisty), alebo zoslabujúci účinok na účinok GABA, t.j. negatívne modulujúci účinok receptora (inverzné agonisty, čiastočné inverzné agonisty), alebo môžu blokovať ako agonistov tak inverzných agonistov kompetitívnym blokom (antagonisty alebo ligandy bez vlastnej aktivity).
Agonisty všeobecne vyvolávajú účinky svalovej relaxácie, hypnotické, sedatívne, anxiolytické a/alebo antikonvulzivne účinky, zatiaľ čo inverzné agonisty vyvolávajú prokonvulzívne účinky, účinky pôsobiace proti nadmernému požívaniu alkoholu a anxiogénne účinky. Zlúčeniny, ktoré majú anxiolytické účinky, ale majú znížené účinky svalovej relaxácie, a hypnotické alebo sedatívne účinky, alebo ich nemajú, sa charakterizujú ako čiastočné agonisty. Čiastočné agonisty sa pokladajú za vhodné na podporu kognitívnych zložiek.
V priebehu posledných troch desaťročí bolo už syntetizovaných viac zlúčenín patriacich do rôznych skupín chemických zlúčenín, ktoré majú afinitu voči receptorom benzodiazepínu. Avšak hoci receptorové benzodiazepínové miesta sa stále ešte pokladajú za veľmi atraktívne z hľadiska interferencie s CNS na liečbu rôznych chorôb a porúch, takmer všetky už syntetizované zlúčeniny s účinkami na uvedených receptorových miestach sa neosvedčili pri klinickom hodnotení pre ich neprijateľné vedľajšie účinky.
Benzimidazolové zlúčeniny určené na liečenie chorôb CNS sú opísané v EP 616807; imidazolové zlúčeniny pôsobiace ako blokátory vápnikového kanála sú opísané v EP 563001.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové benzimidazolové deriváty a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli s kyselinami s výhodnou farmakodynamickou a farmakokinetickou charakteristikou, ktoré sú vhodné na liečenie chorôb, porúch a ťažkostí, ktoré sú citlivé na moduláciu receptorového komplexu
G ΑΒΑ a a predovšetkým na pozitívnu moduláciu receptorového komplexu GABAa.
Vynález poskytuje chemickú zlúčeninu znázornenú všeobecným vzorcom (I):
kde vo vzorci (I) o znamená 0, 1, 2 alebo 3;
R1 znamená alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu, kde tieto skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino alebo nitro;
alebo R1 znamená kyánoskupinu, alebo skupinu majúcu vzorec -alkylCO2R2, alkenyl-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2, alebo -C(R3)=N-OR2, kde v 7 týchto vzorcoch m znamená 0, 1,2, alebo 3;
R2 a R3 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde táto 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo môžu R2 a R3 nezávisle znamenať skupinu majúcu vzorec
-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5), -(CH2)q-CO2R4, alebo -alkyl-CO2R4, kde v týchto vzorcoch
R4 a Rs nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; a q znamená 0, 1, 2 alebo 3;
R11 znamená skupinu všeobecného vzorca-CO2-R9, v ktorej
R9 znamená vodík alebo alkylovú skupinu, kde alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná 5- alebo 6-Slennou heterocyklickou skupinou, kde táto 5- alebo 6-ňlenná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo R9 môže znamenať 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde 5alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo R9 znamená skupinu všeobecného vzorca
-alkyl-N(Rl0R12), v ktorom
R10 a R12 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; alebo R11 znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
kde vo vzorci (II) n znamená 0, 1,2, alebo 3;
R* a R každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
alebo R1 a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria S- až 7-čIenný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka a/alebo reťazec -CH=CH-;
pričom Štruktúra obsahujúca S- až 7-čIenný heterocyklický kruh vytvorený R* a R môže pripadne byť jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CHz)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, alkyl, alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2R6;
alebo X znamená skupinu vzorca -CO-Re, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo
-COO-Re-NR7R8, kde v týchto vzorcoch
R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
alebo Ru môže znamenať skupinu všeobecného vzorca (III):
kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, 1,2, alebo 3;
R* znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
R' a R spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria 5- až 7členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka, a/alebo reťazec -CH=CH-;
pričom 5- až 7-členná štruktúra s heterocyklickým kruhom vytvoreným R1 a R môže byť prípadne jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca
-(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, alkyl, alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť pripadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2R6;
alebo X znamená skupinu vzorca -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo
-COO-R6-NR7Re, kde v uvedených vzorcoch
R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej oxid.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce nové benzimidazolové zlúčeniny podľa vynálezu.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nové spôsoby liečenia s použitím nových benzimidazolových zlúčenín podľa vynálezu.
Ešte ďalší cieľ vynálezu poskytuje spôsob prípravy nových farmaceutických prípravkov podľa vynálezu.
Z nasledujúceho opisu budú pracovníkom v odbore zrejmé ďalšie ciele a ostatné okolnosti týkajúce sa vynálezu.
Benzimidazolové deriváty
Podľa prvého aspektu, vynález poskytuje nové benzimidazolové deriváty. Chemické zlúčeniny podľa vynálezu možno charakterizovať nasledujúcim vše-
kde vo vzorci (I) o znamená 0, 1,2, alebo 3;
R1 znamená alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu, kde tieto skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino a nitro;
alebo R1 znamená kyánoskupinu, alebo skupinu majúcu vzorec -alkyl-CO2R2, alkenyl-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2, alebo -C(R3)=N-OR2, kde v týchto vzorcoch m znamená 0, 1, 2, alebo 3;
R2 a R3 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde táto 5- alebo 6-členná heterocyklické skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo môžu R2 a R3 nezávisle znamenať skupinu majúcu vzorec -(CH2),-NR4RS, -(CH2),-CON(R4Rs), -(CH2)„-CO2R4, alebo -alkyl-CO2R4, kde v týchto vzorcoch
R4 a R5 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; a q znamená 0, 1, 2 alebo 3;
R11 znamená skupinu všeobecného vzorca-CO2-R9, v ktorej
R9 znamená vodík alebo alkylovú skupinu, kde alkylová skupina môže byť pripadne substituovaná S- alebo 6-člennou heterocyklickou skupinou, kde táto S- alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substitiientami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo R9 môže znamenať 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde 5alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyán, amino, alebo nitro;
alebo R9 znamená skupinu všeobecného vzorca
-alkyI-N(R*°R12), v ktorom
R10 a R12 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; alebo R11 znamená'skupinu všeobecného vzorca (II):
(CH2)n
R' R kde vo vzorci (II) n znamená Ο, 1,2, alebo 3;
R* a R každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
alebo R* a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria S- až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka a/alebo reťazec -CH=CH-;
pričom štruktúra obsahujúca 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvorený R* a R môže prípadne byť jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(ΟΗ2)ΡΧ, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, alkyl, alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť pripadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2Re;
alebo X znamená skupinu vzorca -CO-Re, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo
-COO-R6-NR7R8, kde v týchto vzorcoch
R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
alebo R11 môže znamenať skupinu všeobecného vzorca (III):
R.„.
<?H2)n
kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, 1,2, alebo 3;
R* znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
R1 a R spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria S- až 6členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka, a/alebo reťazec -CH=CH-;
pričom 5- až 7-členná štruktúra s heterocyklickým kruhom vytvoreným R1 a R môže byť prípadne jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, alkyl, alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2Re;
alebo X znamená skupinu vzorca -CO-R6, -CO2-R6, -C0N-R6R7, alebo
-COO-R6-NR7Re, kde v uvedených vzorcoch
R6, R7 a R* nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
Vo výhodnom uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I) v ktorom o znamená 0;
a
R1 znamená Ci.4alkylovú skupinu, kyánoskupinu, fenylovú skupinu, furanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, alebo oxadiazolylovú skupinu;
alebo R1 znamená Ci.4alkenylovú skupinu substituovanú CO2-Ci.4alkylskupinou;
alebo R1 znamená skupinu vzorca -CO2R2, v ktorom
R2 znamená skupinu zahrňujúcu vodik, Cj^alkyl, alebo
-C3-scyklo-Ci-4alkyl, benzyl, pikolyl, pyrolidyl, pyrolidyl-metyl, alebo pyridyl, kde tieto skupiny môžu byť substituované Ci.3alkylovou skupinou;
alebo R2 môže znamenať skupinu vzorca -(CH2)P-NR4RS, alebo -(CHfeJpCO-NR4R5, kde v týchto vzorcoch p znamená 0, 1, alebo 2;
R4 a R5 každý nezávisle znamenajú vodík alebo C^alkylovú skupinu;
alebo R2 môže znamenať skupinu vzorca -C(R3)=N-OR4, kde v tomto vzorci
R3 a R4 znamenajú vodík alebo Ci.4alkylovú skupinu;
alebo R1 znamená skupinu vzorca -C(R3)=N-OR4, kde v tomto vzorci
R3 znamená vodík alebo Ci^alkylovú skupinu; a
R4 znamená vodík, Ci.4alkylovú skupinu alebo Ci.4alkyl-CO2-Ci.4alkylovú skupinu.
Vo výhodnejšom uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I) v ktorom o znamená 0; a
R1 znamená skupinu zahrňujúcu 3-furanyl, 3-tetrahydrofuranyl, 5izoxazolyl, 3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, -CHNOH, -C(CH3)NOH, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2Hj, -C(CH3)NO-izopropyl, -C(CH3)NOterc.butyl, -C(CH3)NO-CH2CO2CH3, -C(CH3)NO-CH2CO2C2H5, -CHNOC(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2Hs, -C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)2CO2C2Hs, -CO2CH3, -CO2C2Hs, -CO2CH(CH3)2, -CO2(CH2)2N(CH3)2, -CO2(CH2)2N(C2Hs)2, -CO2-CH2-cyklopropyl, (N,N-dietyIkarboxamido)-metyl, 3-pikolyl, alebo l-metyl-2-pyrolidyl-metyl. V
V ďalšom výhodnom uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I), v ktorom o znamená 1, 2 alebo 3; a
R1 znamená fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CO2R4, v ktorom
R4 znamená vodík alebo Ci.4alkylovú skupinu.
Vo výhodnejšom uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I), v ktorom o znamená 1, 2 alebo 3; a
R1 znamená -CO2CH3, -CO2C2H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH2-cyklopropyl, -CHNO-CH3, -CHNO-CaHj, -CHNO-C3H7, -CHNO-izopropyl, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2Hs, -C(CH3)NO-C3H7, -C(CH3)NO-izopropyl, -C(CH3)NO-C4H9, -C(CH3)NO-terc.butyl, -CO2CH2N(CH3)2, -CO2CH2N(C2H5)2, 2(dimetylamino)etyl, (N,N-dietyl-karboxamido)-metyl, alebo 3-pikolyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I), v ktorom
R11 znamená Ci.4alkyl-oxykarbonylovú skupinu, amino-Ci-4-alkyloxykarbonylovú skupinu, N-Ci.4alkyl-amino-Ci.4aIkyl-oxykarbonylovú skupinu, N,N-di-(Ci-4alkyl)-amino-Ci.4alkyl-oxykarbonylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, oxykarbonyl-piperidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolidinylC1-4alkylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tetrahydropyridylovú skupinu, pikolylovú skupinu, oxykarbonyl-pikolylovú skupinu, kde tieto skupiny môžu prípadne byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci.4alkyl, Ci.4alkyl-oxy, Ci.4alkyl-oxykarbonyl, Ci.4alkyloxykarbonyl-Ci-«alkyl, Ci.4alkenyl-oxykarbonyl-Ci.4alkyl, Ci-4alkenyl-(oxykarbonyl-C|.4alkyl)2, acetyl, hydroxy-Ci.4alkyl, karboxamido, N-Ci.4alkylkarboxamido-Ci.4alkyl, alebo N,N-di-Ci.4alkyl-karboxamido-Ci.4alkyl.
Vo výhodnejším uskutočnení je chemická zlúčenina podľa vynálezu charakterizovaná všeobecným vzorcom (I), v ktorom
R11 znamená skupinu zahrňujúcu 1-piperidinyl, l-pyrolidinyl, 4-metyl-lpiperazinyl, l-metyl-3-piperidinyl, (l-metyl-4-piperidinyl)oxykarbonyl, (1-metyl3- piperidinyl)oxykarbonyl, 2-pikolyl-oxykarbonyl, 3-pikolyl-oxykarbonyI, 4morfolinyl, l-acetyl-4-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl, (1-pyrolidinyl)metyl, 4-metylhomopiperazinyl-l-yl, l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl,
4- (N,N-dietyl-karboxamidometyl)-piperazin-1 -yl, 4-(N,N-dimetylkarboxamidometyl)-piperazin-1 -yl, 4-(metoxykarbonylmetyl)-1 -piperazinyl, 4-(etoxykarbo13 nylmetyl)-1 -piperazinyl, 4-(terc.butoxykarbonylmetyl)-1 -piperazinyl, 4-(dietyIkarboxamido-metyl)piperazin-l-yl, 4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)piperazin-lyl, 4-(2-metoxykarbonyl-etenyl)piperazin-l-yl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl,
2-amino-etoxykarbonyl, 2-(N-metylamino)etoxykarbonyl, alebo 2-(N,N-dimetylamino)etoxykarbonyl.
V najvýhodnejšom uskutočnení chemická zlúčenina podľa vynálezu znamená:
5-kyán-l-(3-(l-piperidyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3a);
5-kyán-1-(3-(l-pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3a2);
5-kyán-1 -(3-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl)behzimidazol (zlúčenina 3 a3);
5-kyán-1 -(3 -(1 -metyl-3 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3 a4);
5-kyán-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3as);
5-formyl-1 -(3 -(1 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3 b i);
5-formyl-l-(3-(1-pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol-oxim (zlúčenina 3b2);
5-formyl-l-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyI)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3b3);
5-formyl-1 -(3-(1 -metyl-3-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3b<);
5-formyl-1 -(3-( 1 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol-0-izopropyl-oxím (zlúčenina 3c);
5-formyl-l-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-O-metyI-oxím (zlúčenina 3d);
5-acetyl-1-(3-(1-acetyIpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3ei);
5-acetyl-1 -(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl-benzimidazol-oxím (zlúčenina 3e2);
5-acetyI-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl-benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3fi);
5-acetyl-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3f2);
5-acetyl-1-(3-(1-pyroIidinyImetyl)fenyl)-benzimidazol-O-etyl-oxí m (zlúčenina
3f3);
5-acetyl-l-(3-(4-metylhomopiperazin-l-yl)-benzimidazol-0-etyl-oxím (zlúčenina 3f<);
5-acetyl-1 -(3-(1 -pyrolidinyI)fenyI)-benzimidazol-O-etyI-oxím (zlúčenina 3f3);
5-acetyl-1 -(3 -(1 -piperidinyl)fenyl)-benzimidazol-0-etyl-oxím (zlúčenina 3fe);
5-acetyl-1 -(3 -(1 -metyl-3 -piperidinyl)fenyl-benzimidazol-O-etyl-oxim (zlúčenina 3fz);
5-acetyl-l-(3-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)-fenyl)benzimidazol-O-etyloxim (zlúčenina 3fs);
5-acetyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)-benzimidazol-O-izopropyi-oxím (zlúčenina 3gi);
5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)-benzimidazol-O-izopropyloxím (zlúčenina 3g2);
5-acetyl-l-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol-O-izopropyl-oxím (zlúčenina 3g3);
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol-O-terc.butyloxím (zlúčenina 3h);
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 3ii);
5-(3-furanyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 3i2);
5-(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3i3);
5-(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-dietylkarboxamidometyl)-piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3i<);
5-fenyl-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 3j i);
5-fenyl-1-(3-(1 -metylpiperidin-3 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3 j2);
5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-(3-(l-metyl-piperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3k);
5-terc.butyl-1 -(3-(1 -metylpiperidin-3-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 31);
5-(etoxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3 -yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina
4ai);
5-(etoxykarbonyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin- l-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina
4a2);
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4a3);
5-(etoxykarbonyl)-1 -(3-( 1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4a4);
5-(etoxykarbonyl)-1 -(3-(4-(metoxykarbonylmetyl-piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4aj);
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)-piperazin-l-yl)fenyI)benzimidI azol (zlúčenina 4a«);
5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-1 -(3 -(1 -piperidyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina
4b,);
5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4b2);
5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4b3);
5-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4cj);
5-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4c2);
S-(metoxykarbonyl)-1 -(3-(1 -acetylpiperazin-3 -yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4di);
5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(4-metyIpiperazin-l-yl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4d2);
4- (metoxykarbonyl)-1 -(3-(4-metoxykarbonylmetyl)-piperazin-1 -yl)benzimidazol (zlúčenina 4da);
5- (metoxykarbonyl)-l-(3-(4-(dietylkarboxamidometyl)-piperazin-l-yl)fenyl) benzimidazol (zlúčenina 4d<);
5-(metoxykarbonyI)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4d$);
5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(l-piperidinyI)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina
4ei);
S-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(l-pyrolidinyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina
4e2);
5-(izopropyloxykarbonyI)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4e2);
5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 4e<);
-(cy klopropy lmety loxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metyl-piperidin-3 -yl)feny l)benzimidazol (zlúčenina 4f);
S-(benzyloxykarbonyl)-1-(3-(1 -metylpiperidin-3-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4g);
5-(3-pikolyIoxykarbonyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4h);
5-(2-((dimetylamino)etyl)oxykarbonyl)-l-(3-(l-acetyl-piperazin-4-yl)fenyl)benz imidazol (zlúčenina 4i);
5-((2-(dimetylamino)etyl)oxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazinl-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4j);
5-((N,N-dietylkarboxamido)metyIoxykarbonyl)-l-(3-(4-etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4ki);
5-((N,N-dietylkarboxamido)-metyloxykarbonyl)-l-(3-(l-acetylpiperazin-4yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4k2);
5-(metoxykarbonylmetyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4h);
5-(etoxykarbonylmetyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 412);
5-(metoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 413);
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 414);
5-((l-metylpyrolidín-2-yl)metoxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4m);
5-acetyl-l-(3-(l-metyl-4-piperidyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyIoxim (zlúčenina 5ai);
5-acetyl-l-(3-(1-metyl-3-piperidyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyloxím (zlúčenina Sa2);
5-acetyl-1 -(3 -(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxím (zlúčenina 5a2);
S-acetyl-1-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazoI-O-(etoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina 5bi);
5-acetyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina Sb2);
5-acetyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxím (zlúčenina Sb2);
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-0-(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina 5ci);
5-acetyl-1 -(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-(etoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina Sc2);
S -acetyl-1 -(3 -(4-(2-hy droxy etyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-(etoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxím (zlúčenina 5c2);
S-acetyl- l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina Sdi);
5-acetyl-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperidin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-etyloxím (zlúčenina Sd2);
S-acetyl-1 -(3 -(1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonyI(dimetyl)metyl)-oxím (zlúčenina Set);
5-acetyl-l-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina* Se2);
5-acetyl-1-(3-(4-morfblinyl)fenyl)benzimidazol-0-(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina Se2);
5-acetyl-l-(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazoI-Oizopropyl-oxím (zlúčenina Sfi);
5-acetyl-l-(3-(4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)-piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxím (zlúčenina Sf2);
5-formyl-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazoI-O-(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl-oxím (zlúčenina 5gi);
5-formyl-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-0-(metoxykarbonyI)dimetyl)metyl)-oxim (zlúčenina 5g2);
5-(5-izoxazolyl)-l-(3-(metoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6ai);
5-(5-izoxazolyl)-1 -(3 -etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6a2);
l-(3-etoxykarbonyI)fenyl-5-fenylbenzimidazol (zlúčenina 6bi);
5-fenyl-l-(3-(4-etoxykarbonylmetyI)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6b2);
5-fenyl-l-(3-(2-pikolyloxykarbonyI)fenyl)benzimidazoI (zlúčenina 6b3);
5-fenyl-l-(3-(3-pikoIyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6b«);
5-fenyl-1 -(3-( 1 -metylpiperid-3 -yloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina
6bs);
5-fenyl-1-(3-((1-mety lp i p erid-4-yl)oxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina
6be);
5-(3-furanyl)-l-(3-(etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazoI (zlúčenina 6ci);
5-(3-tetrahydrofuranyI)-l-(3-(etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c2);
5-(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c3);
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c<);
5-(3-furanyl)-1 -(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6cs);
5-(3-furanyl)-1-(3-(4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6ce);
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)-piperazin-l-yI)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6C7);
5-(3-furanyl)-l-(3-(2-(dimetylamino)etyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c«);
5-acetyl- l-[3-(l-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazol (zlúčenina 7); alebo
5-acetyl-l-[3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl]benzimidazol (zlúčenina 9);
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo oxid.
Definícia substituentov
V súvislosti s týmto vynálezom výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz alkyl znamená priamy alebo rozvetvený reťazec obsahujúci od jedného do ôsmich atómov uhlíka (Ci-Ce-alkyl) zo skupiny, ale nie je obmedzený len na tieto skupiny, zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terciárny butyl, pentyl a hexyl, alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu od troch do siedmich atómov uhlíka (C3-C7cykloalkyl), zahrňujúcu, ale neobmedzenú len na tieto skupiny, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, a cyklohexyl. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu alkyl znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, výhodne Ci-C3-aIkyiovú skupinu, najvýhodnejšie skupinu zo skupiny zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, izopropyl alebo terc.butyl.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz alkenyl znamená skupinu obsahujúcu od dvoch do šiestich atómov uhlíka (Cj-Ce-alkenyl), ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu.
Jej reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Vo výhodnom uskutočnení alkenylová skupina znamená skupinu zahrňujúcu etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl,
1- butenyl, 2-butenyl alebo 3-butenyl.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz alkinyl znamená skupinu obsahujúcu od dvoch do šiestich atómov uhlíka (C2-Ce-alkinyl) ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu. Jej reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Vo výhodnom uskutočnení alkinylová skupina znamená skupinu zahrňujúcu etinyl, 1-propinyl,
2- propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl alebo 3-butinyl.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz amino znamená NH2, NH-alkyl, alebo N-(alkyl)2, kde alkyl má horeuvedený význam.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz cykloalkyl-alkyl znamená cykloalkylovú skupinu definovanú hore, ktorá je pripojená k alkylovej skupine takisto definovanej hore a znamená napríklad cyklopropylmetylovú skupinu.
Alifatické cyklické kruhy, vzniknuté pomocou R* a R alebo R a R1 znamenajú skupiny, ale nie sú obmedzené len na ne, zahrňujúce piperidinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, pyrolidinyl, homopiperazinyl, morfolinyl, izoxazolidinyl, oxazolinidinyl, piperazinyl, perhydroazepinyl, a perhydrooxazepinyl.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz aryl znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu ako je fenyl alebo naftyl. V
V súvislosti s týmto vynálezom výraz monocyklický heteroaryl znamená 5alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu. Výhodné monocyklické heteroarylové skupiny zahrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol-5-yl, tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl, izotiazol-3-yl, izotiazol-4-yI, izotiazol-5-yI, l,2,4-oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol3- yl, l,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,S-tiadiazol-3-yl, l,2,S-tiadiazol-4-yl, 1-imidazol,
2-imidazol, 4-imidazoI, 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 522 pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, l-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, a
4-pyrazolyl.
V súvislosti s týmto vynálezom 5- alebo 6-členný kruh obsahujúci najmenej jeden heteroatóm znamená skupinu, ale nie je obmedzený len na ne, zahrňujúcu furanyl, tetrahydrofuranyl, pyrolyl, pyrolidyl, imidazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, tienyl, izooxazolyl, pyrimidyl, pyrazol.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz alkyl-oxy (alkoxy) znamená skupinu alkyl-Ο-, kde alkylová skupina má horeuvedený význam.
V súvislosti s týmto vynálezom výraz alkyl-oxykarbonyl (alkoxykarbonyl) znamená skupinu alkyl-O-CO-, v ktorej alkylová skupina má horeuvedený význam.
Stérické izoméry
Niektoré z chemických zlúčenín podľa vynálezu môžu existovať v (+) a (-) formách a takisto v racemických formách.
Racemické formy sa dajú rozštiepiť na ich optické antipódy známymi spôsobmi, napríklad separáciou ich diastereomérnych solí, pomocou opticky aktívnej kyseliny a uvoľnením opticky aktívnej aminozlúčeniny spracovaním s bázou. Ďalší spôsob štiepenia racematov na optické antipódy sa robí chromatograficky na opticky aktívnej matrici. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu tak môžu byť rozštiepené na svoje o,ptické antipódy napríklad frakčnou kryštalizáciou napríklad d- alebo 1- soli (vinany, mandlany alebo gáforsulfonáty).
Chemické zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež štiepiť tvorbou diastereomérnych amidov reakciou chemických zlúčenín podľa vynálezu s opticky aktívne aktivovanou karboxylovou kyselinou ako sú kyseliny odvodené od (+) alebo (-) fenylalanínu, (+) alebo (-) fenylglycinu, (+) alebo (-) kamfánovej kyseliny, alebo tvorbou diastereomérnych karbamátov reakciou chemickej zlúčeniny podľa vynálezu s opticky aktívnym chlórformiátom alebo podobne.
V odbore sú známe ešte ďalšie spôsoby štiepenia optických izomérov. Tieto spôsoby zahrňujú spôsoby uvedené v práci Jaques J., Collet A., & Wilen
S., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Navyše, vo forme oxímov, môžu chemické zlúčeniny podľa vynálezu existovať v dvoch formách, syn- a anti- forme (Z- a E-forma), závisiacich na usporiadaní substituentov okolo -C=N- dvojitej väzby. Chemické zlúčeniny podľa vynálezu teda môžu mať syn-formu alebo anti-formu (Z- a E-formu) alebo to môže byť zmes týchto foriem.
Farmaceutický prijateľné soli
Tieto nové benzimidazolové deriváty podľa vynálezu môžu byť v akejkoľvek forme vhodné na uvažované podanie. Tieto vhodné formy zahrňujú farmaceutický (t.j. fyziologicky) prijateľné soli.
Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zahrňujú anorganické a organické adičné soli s kyselinami ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chlóristan, síran, citran, laktát, vínan, maleinan, fumaran, mandlan, benzoát, askorbát, cinnamát, benzénsulfónat, metánsulfonan, stearan, sukcinát, glutamát, glykolát, toluén-p-sulfonát, formiát, malonát, naftalén-2sulfonát, salicylát a acetát. Tieto soli sa dajú pripraviť spôsobmi známymi v odbore.
Ďalšie kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, ktoré samy o sebe nie sú farmaceutický prijateľné, sa dajú použiť na medziprodukty pri príprave chemickej zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
Soli chemickej zlúčeniny podľa vynálezu s kovom zahrňujú soli alkalických kovov, ako je sodná soľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujúca karboxylovú skupinu.
Chemická zlúčenina podľa vynálezu môže byť v solvatovanej forme alebo v rozpustenej forme, ktoré sa získajú pomocou farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel ako je voda, etanol a podobne. Na účely tohto vynálezu sa solvatované formy pokladajú za ekvivalentné formám rozpusteným.
Farmaceutické prípravky
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje nové farmaceutické prípravky ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo chemickej zlúčeniny podľa vynálezu. I keď chemická zlúčenina podľa vynálezu môže byť na terapeutické účely podávaná vo forme samotnej chemickej zlúčeniny, výhodné je včleniť účinnú zložku, prípadne vo forme fyziologicky prijateľnej soli do farmaceutickej kompozície spoločne s jednou alebo viacerými prísadami, nosičmi a/alebo riedidlami.
Vo výhodnom uskutočnení poskytuje vynález farmaceutické prípravky obsahujúce chemickú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej derivát spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami. Nosič (nosiče) musí byť prijateľný v zmysle kompatibility s ostatnými zložkami prípravku a nesmie byť pre príjemcu škodlivý.
Tieto farmaceutické prípravky sú vo forme vhodnej na orálne, rektálne, nasálne, topické (zahrňujúce bukálne a sublingválne), vaginálne alebo parenterálne (zahrňujúce intramuskulárne, subkutánne a intravenózne) podanie, alebo vo forme vhodnej na podanie inhalácií alebo insuflácií.
Chemickú zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s vhodnou pomocnou látkou, nosičom alebo riedidlom možno teda uviesť do foriem farmaceutických prípravkov a ich jednodávkových foriem, ktoré môžu byť vo forme pevných látok, ako sú tablety alebo plnené kapsuly, alebo tekutiny ako sú roztoky, suspenzie, emulzie, tinktúry alebo kapsuly plnené týmito prostriedkami, kde všetky tieto formy sú určené na orálne podanie, a vo forme čapíkov na rektálne podanie; alebo môžu byť vo forme sterilných roztokov na injekciu určených na parenterálne (vrátane subkutánneho) podanie. Tieto farmaceutické prípravky a ich jednodávkové formy môžu obsahovať obvyklé prisady v obvyklých pomeroch, súčasne s ďalšími aktívnymi zlúčeninami alebo zložkami alebo bez nich, kde uvedené jednodávkové formy môžu obsahovať akékoľvek vhodné, účinné množstvo aktívnej zložky zodpovedajúce predpokladanému použitému rozmedziu denných dávok. Vhodné reprezentatívne jednotkové dávkové formy zahrňujú prípravky obsahujúce desať (10) miligramov aktívnej zložky, alebo v širšom poňatí 0,1 až sto (100) miligramov v jednej tablete.
Chemickú zlúčeninu podľa vynálezu možno podávať vo viacerých rôznych orálnych a parenterálnych dávkových formách. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď chemickú zlúčeninu podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ chemickej zlúčeniny podľa vynálezu.
Pri príprave farmaceutických prípravkov obsahujúcich chemickú zlúčeninu podľa vynálezu, môže byť použitý farmaceutický prijateľný nosič buď v pevnom alebo v tekutom stave. Pevné formy zahrňujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovateľné granule. Pevný nosič môže obsahovať jednu alebo viac substancií, ktoré môžu pôsobiť ako riedidlá, látky korigujúce chuť a vôňu, solubilizátory, klzné prostriedky, suspendačné prostriedky, spojivá, konzervačné prostriedky, prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť tabliet, alebo prostriedky na zapuzdrenie.
V prípade práškov je nosič vo forme jemne delenej pevnej látky v zmesi s jemne delenou aktívnou zložkou.
V prípade tabliet sa aktívna zložka zmieša vo vhodnom pomere s nosičom ktorý má potrebnú spojivovú kapacitu a lisovaním sa spracuje na požadovanú veľkosť a tvar.
Tieto prášky a tablety výhodne obsahujú od piatich alebo od desiatich do asi sedemdesiatich percent aktívnej zlúčeniny. Vhodné nosiče zahrňujú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, sacharózu, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo, a podobne. Výraz prípravok má taký význam, aby zahrňoval spracovanie aktívnej zlúčeniny s prostriedkom na zapuzdrenie ako nosičom so získaním kapsuly, v ktorej je aktívna zlúčenina s nosičom alebo bez neho obklopená uvedeným nosičom a je tak s ním v kontakte. Obdobne zahrňuje kapsuly a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, oblátky a pastilky sa dajú použiť ako pevné formy vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví, a potom sa v ňom účinná zložka homogénne disperguje, napríklad miešaním. Roztavená zmes sa potom vleje do formy vhodnej veľkosti, nechá sa chladiť, pričom zmes stuhne.
Prípravky vhodné na vaginálne podanie môžu byť vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov, ktoré obsahujú okrem účinnej zložky nosiče, ktoré sú v odbore známe ako vhodné na tento účel.
Tekuté prípravky zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vodné alebo roztoky voda-propylénglykol. Napríklad tekuté parenterálne injekčné prípravky sa dajú pripraviť ako roztoky vo vodnom polyetylénglykole.
Chemickú zlúčeninu podľa vynálezu možno teda formulovať na parenterálne podanie (napríklad na injekčné podanie jednorazovej injekčnej dávky alebo na podanie kontinuálne, infúzií) do jednodávkovej formy v ampulách, do vopred rozplnených injekčných striekačiek, do infúznych roztokov s malými objemami alebo do kontejnerov na viacnásobné podanie s pridaným konzervačným prostriedkom. Uvedené prípravky môžu môžu tiež byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikloch a môžu obsahovať pomocné prostriedky, ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné prostriedky. Alternatívne tiež môže byť účinná zložka vo forme prášku, získaného aseptickým rozplnenim sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztoku, ktorý je určený pred použitím na rekonštitúciu vo vhodnom vehikle, napríklad v apyrogénnej sterilnej vode.
Vodné roztoky, vhodné na orálne podanie, sa dajú pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode s pridaním vhodných farbív, prostriedkov ovplyvňujúcich chuť a vôňu, stabilizátorov a zhusťovadiel tak ako je to žiaduce.
Vodné suspenzie, vhodné na orálne podanie, sa dajú pripraviť dispergáciou jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznou zložkou ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, alebo ďalšie, dobre známe dispergačné prostriedky.
Patria sem i prípravky obsahujúce pevné zložky, ktoré sú určené na prevedenie, krátko pred použitím, na tekuté prípravky na orálne podanie. Tieto tekuté formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu, stabilizátory, tlmiace prostriedky, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné prostriedky, solubilizátory a podobne.
Chemickú zlúčeninu podľa vynálezu možno tiež formulovať na topické podanie na epidermis do foriem mastí, krémov alebo omývacích prípravkov, alebo do formy transdermálnej náplasti. Masti alebo krémy sa dajú pripravovať s vodným alebo olejovým základom s prídavkom vhodných zahusťovacích a/alebo gelatačných prostriedkov. Omývacie prostriedky sa dajú pripravovať s vodným alebo olejovým základom a všeobecne tiež s obsahom jedného alebo viacerých emulgačných prostriedkov, stabilizátorov, dispergačných prostriedkov, suspendačných prostriedkov, zhusťovadiel alebo farbív.
Prípravky vhodné na topickú aplikáciu v ústach zahrňujú pastilky obsahujúce účinnú zložku v ochutenom základe, obvykle cukre a arabskej gume alebo tragante; pastilky obsahujúce účinnú zložku v inertnom základe ako je želatína a glycerín alebo cukor a arabská guma; a ústne vody obsahujúce účinnú zložku vo vhodnom tekutom nosiči.
Roztoky alebo suspenzie sa aplikujú priamo do nosnej dutiny obvyklými spôsobmi, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo sa vstreknú. Tieto prípravky môžu byť v jednodávkovej forme alebo vo viacdávkovej forme. V tomto druhom prípade možno pomocou kvapkadla alebo pipety docieliť, aby si pacient apliko28 val príslušný, vopred stanovený objem roztoku alebo suspenzie. Vstreknutie možno docieliť napríklad pomocou dávkovacej rozprašovacej pumpy.
Podanie do respiračného systému možno tiež realizovať pomocou aerosólových prípravkov, v ktorých účinná zložka je obsiahnutá v tlakovom balení obsahujúcom vhodný nosný prostriedok, ako sú chlórfluóruhlíkaté zlúčeniny (CFC) napríklad dichlórdifluormetán, trichlórfluormetán, alebo dichlórtetrafluoretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Vhodne môže aerosól tiež obsahovať povrchovo aktívny prostriedok ako je lecitín. Liečivo možno dávkovať dávkovacím ventilom.
Alternatívne môžu byť aktívne zložky vo forme suchého prášku, napríklad vo forme zmesi prášku danej zlúčeniny vo vhodnom práškovom základe tvorenom laktózou, škrobom, derivátmi škrobu ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Vhodné je, keď práškový nosič bude v nosnej dutine tvoriť gél. Prípravok vo forme prášku môže byť v jednodávkovej forme napríklad vo forme kapsuly alebo zásobníka napríklad zo želatíny, alebo blistrovom balení z ktorých sa prášok aplikuje inhalátorom.
V prípravkoch určených na podávanie do respiračného systému, vrátane prípravkov na intranasálne podanie všeobecne má mať daná zlúčenina malú veľkosť častíc, napríklad rádovo 5 mikrónov alebo menej. Takúto veľkosť častíc možno získať spôsobmi v odbore známymi, napríklad mikronizácíou.
Ak je to žiaduce, možno prípravky prispôsobiť na prípravky s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky.
Uvedené farmaceutické prípravky sú výhodne v jednodávkových formách. V týchto formách je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Jednodávkovou formou môže byť prípravok v zabalenom stave, keď balenie obsahuje samostatné množstvo prípravku, ako sú zabalené tablety, kapsuly, a prášky vo fľaštičkách alebo ampulách. Jednodávkovou formou môže tiež byť samotná tobolka, tableta, oblátka alebo pilulka, alebo to môže byť príslušný počet každej z týchto foriem v zabalenom stave.
Výhodné sú prípravky vo forme tabliet alebo toboliek na orálne podanie a tekutín na intravenózne podanie a kontinuálnu infúziu.
Biologická aktivita a spôsoby liečenia
Kyselina 4-aminomaslová (GABA) je hlavným inhibičným neurotransmitérom u ktorého sa preukázalo, že pôsobí ako v centrálnom tak periférnom nervovom systéme. V súčasnej dobe sú známe dva typy receptorov GABA, a to GABAa a GABAb receptory. Pomocou súčasnej molekulárnej biológie bolo dokázané, že GABAa receptory sa dajú rozdeliť na viac subreceptorov so selektívnymi alebo čiastočnými farmakologickými účinkami pozorovanými s určitými benzodiazepinovými receptorovými ligandmi na rozdiel od neselektívnych účinkov pozorovaných u klasických benzodiazepínových ligandov napríklad diazepamu.
Aktivácia GABA receptorov vedie k zmenám potenciálu membrány (byperpolarizácii). GABAa receptory súvisia s prítokom chloridov cez súvisiaci a integrovaný chloridový kanál, zatiaľ čo aktivácia GABAb receptora nepriamo mení draselný a vápnikový kanál a takisto modifikuje produkciu druhého prenášača signálu. Rozpoznávacie miesta GABAa sa dajú aktivovať napríklad GABA, muscimolom a izoguvacinom, ale nie agonistami GABAb ako je napríklad baklofén. Modulačné GABAa poznávacie miesto na poznávacích miestach receptora benzodiazepínu možno selektívne rádioaktívne značiť pomocou 3Hflunitrazepamu.
Afinitu rôznych potenciálnych ligandov na receptorové miesta benzodiazepínu možno teda hodnotiť stanovením schopnosti testovaných zlúčenín nahradiť 3H-flunitrazepam.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť osožné pri liečení porúch alebo chorôb žijúcich živočíšnych organizmov vďaka ich modulačnému účinku na poznávacie miesta benzodiazepínu rceptorového komplexu GABAa· Táto vlastnosť robí zlúčeniny podľa vynálezu mimoriadne vhodnými prostriedkami na svalovú re30 laxáciu a pri liečení kŕčov, úzkosti, porúch spánku, anestézie, porúch pamäti a takisto porúch senzitívnych na moduláciu receptora GABAa·
Z horeuvedeného vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú podávať subjektu vrátane človeka, ktorý liečbu potrebuje, na liečenie, zmiernenie chorôb alebo elimináciu chorôb alebo poruchy súvisiace s GABAa receptormi Uvedené choroby zahrňujú predoväetkým kŕče, úzkosť, poruchy spánku, anestéziu a poruchy pamäti.
V súčasnej dobe sa predpokladá, že vhodné rozmedzie dávok je od asi 0,01 do asi 100 mg denne, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 50 mg denne a najvýhodnejšie od asi 0,1 do asi 30 mg denne, samozrejme v závislosti od konkrétneho spôsobu podania, liekovej formy určenej na podávanie, indikácie na ktorú je liečivo podávané, subjektu podrobenému liečeniu a od ďalších preferencií a skúseností ošetrujúceho lekára alebo veterinárneho lekára.
Spôsoby prípravy
Nové benzimidazolové deriváty podľa vynálezu sa dajú pripraviť obvyklými spôsobmi chemickej syntézy, napríklad spôsobmi opísanými v pracovných príkladoch. Východiskové zložky uvedené v opísaných spôsoboch sú známe, alebo sa dajú ľahko pripraviť obvyklými spôsobmi z obchodne dostupných chemikálií.
Konečné produkty opísaných reakcií môžu byť izolované obvyklými spôsobmi, napríklad extrakciou, kryštalizáciou, destiláciou, chromatografiou atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej objasnený pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu uvedený v pripojených patentových nárokoch.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú znázornené nasledujúcim všeobecným vzorcom
Schéma 1
Východiskové zložky (1 a 2) v tejto príprave použité sú obsiahnuté v nižšie uvedených tabuľkách 1-2.
Tabuľka 1
Zlúčeniny la-li
zlúčenina č. Ri X spôsob prípravy (príklad)
la CN Cl obchodne dostupný
lb CH3CO F 1
lc CO2Et Cl 2
ld 3-furanyl F 3
le fenyl F 3
lf terc.butyl F 4
ig I F 3
lh CO2CH2CON(Et)2 CI 22
li CH2COOH F 23
Tabuľka 2
Zlúčeniny 2a-2p nh2
«V zlúčenina č. R2 spôsob prípravy (príklad)
2a 1-piperidinyl 5
2b 1-pyrolidinyl 5
2c 4-metyl-l-piperazinyl 5
2d 1 -acetyl-4-piperazinyI 6
2e 4-(etoxykarbonyImetyI)-1 -piperazinyl 6
2f 4-((N,N-dietylkarboxamido)metyl)-l-piperazinyl 6
2g l-(terc.butoxykarbonyl)-4-piperazinyl 7
2h l-metyI-4-homo piperazinyl 7
2i (1 -pyrolidinyl)metyl 8
2j l-metyl-3-piperidinyl 9
2k 4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl 6
21 4-(metoxykarbonylmetyl)-1 -piperazinyl 6
2m 4-(2,2-bis(etoxykarbonyI)etenyl)piperazin-l-yl 6
2n 4-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)piperazin-1 -yl 6
2o 4-morfolinyl 5
2p 3-pyridyl 9a
Tabuľka 3 Zlúčeniny 3a-l
Tabuľka 3 (pokračovanie)
zlúčenina w c. Ri Ra t.t. východisková spôsob prípravy (príklad)
(°C) zložka
3ai CN 1-piperidinyl 106-8 2a/la 10
3a2 CN 1-pyrolidinyl 171-2 2b/la 10
3a3 CN 4-metyl-1 -piperazinyl 177-9 2c/la 10
3a4* CN l-metyl-3-piperidinyl 158-60 2j/la 10
3as CN 4-morfoIinyl 163-5 2o/la 10
3bi CHNOH 1-piperidinyl 213-4 3ai 11
3b2 CHNOH 1-pyrolidinyl 242-4 3a2 11
3b3 CHNOH 4-metyl-1 -piperazinyl 224-7 3a3 11
3b4 CHNOH 1 -metyl-3 -piperidinyl 214-8 3a4 11
3c CHNOiPr 1-piperidinyl 127-8 3a2 11
3d CHNOMe 1-piperidinyl 107-8 3a2 11
3ei CH3CNOH 1 -acetyl-4-piperazinyl 240-1 2d/lb 12
3e2 ch3cnoh 4-(2-hydroxyetyI)- piperazin-l-yl 193-5 2k/lb 12
3f,· CH3CNOEt 4-(2-hydroxyetyI)- piperazin-l-yl olej 2k/lb 12
3f2* CH3CNOEt 4-metyl-1 -píperazín 62-3 2c/lb 12
3f3* CH3CNOEt (1 -pyrolidinyl)metyl 158-62 2i/lb 12
3f4* CH3CNOEt 4-metylhomopiperazin- -1-yl 147-51 2h/lb 12
3fj CH3CNOEt 1-pyrolidinyl 118-20 2 b/1 b 12
3fe CH3CNOEt 1-piperidinyl 88-9 2a/lb 12
3f,· CH3CNOEt l-metylpiperidin-3-yl 112-14 2j/lb 12
3f«‘ CH3CNOEt 1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyrid-5-yl 227- 233 2p/lb 12a
3gi‘ CH3CNOiPr 1 -metylpiperidin-1 -yl 48-55 2j/lb 12
Tabuľka 3 (pokračovanie) zlúčenina Ri R2 1.1, východisková spôsob
č. (° C) zložka prípravy (príklad)
3g2 CH3CNOiPr 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl 165-9 2k/lb 12
3g3* CHaCNOiPr 1 -acetyl-4-piperazinyl 160-3 2d/lb 12
3h CH3CNO- terc.Bu 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl olej 2k/lb 12
3ii 3-furanyl 4-metylpiperazin-l-yl 129-30 2c/lg 13
3í2 3-furanyl 1 -metylpiperidin-3 -yl 96-7 2j/lg 13
3í3 3-furanyl 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl 137-40 2k/lg 13
3Í4 3-furanyl 4-(N,N-dietyl- karboxamidometyl)- piperazin-1-yl) 107-9 2f/lg 13
3ji fenyl 4-metylpiperazin-1 -yl 131-2 2c/1 g 13
3jz fenyl 1 -metylpiperidin-3 -yl 42-4 2j/lg 13
3 k* 3-cyklo- propyl- 1,2,4-oxa- diazol-5-yl 1 -metylpiperidin-3 -yl 184-90 4ai 14
31’ terc.butyl 1 -metylpiperidin-3 -yl »200 2j/lf 15
izolácia vo forme hydrochloridu
Tabuľka 4 Zlúčeniny 4a-m
Tabuľka 4 (pokračovanie)
zlúčenina n w c. m Ri r2 1.1, východisková spôsob
(°C) zložka prípravy (príklad)
4a/ 0 0 etyl 1 -metylpiperidin-3 -yl hygr. 2j/lc 16
4a2 0 0 etyl 4-metylpiperazin-1 -yl 86-7 2c/lc 16
4a/ 4a< 0 0 0 etyl 0 etyl 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl 1 -acetylpiperazin-4-yl 233-6 155-6 2k/lc 2d/lc 16 16
4a/ 0 0 etyl 4-(metoxykarbonyí- 185-6 21/1 c 16
4a/ 0 0 etyl metyl)-1 -piperazinyl 4-(etoxykarbonyl- 196-200 2e/lc 16
4bi 1 2 etyl metyl)-1 -piperazinyl 1-piperidinyl 85-7 3ai 17
4b2 1 2 etyl 4-metylpiperazin-1 -yl 133-4 3a3 17
4b3 1 2 etyl 4-morfolinyl 197-200 3as 17
4ci 1 2 metyl 4-metylpiperazin-1 -yl 138-40 3a3 17
4c2 1 2 metyl 4-morfolinyl 137-9 3as 17
4di 0 0 metyl 1 -acetyl-4-piperazinyI 189-91 2d/lj 18
4d2 0 0 metyl 4-metyl-1 -piperazinyl 119-21 2c/lj 18
4d3 0 0 metyl 4-(metoxykarbonyl- olej 21/lj 18
4d4 0 0 metyl metyl)piperazin-1 -yl 4-(dietyl- olej 2f/lj 18
4ds 0 0 metyl karboxamido- metyl)piperazin-1 -yl 4-morfolinyl 150-2 2o/1 j 18
4ei 0 0 izo- 1-piperidinyl 160-61 2a/lk 19
4e2 0 propyl 0 izo- l-pyrolidinyl 170-72 2b/lk 19
propyl
Tabuľka 4 (pokračovanie) zlúčenina n m Ri R2 1.1, východisková spôsob
č. (° C) zložka prípravy (príklad)
4e3 0 0 izo- 4-metylpiperazinyl- propyl -1-yl 110-11 2c/lk 19
4e4 0 0 izo- 4-morfolinyl propyl 173-4 2o/lk 19
4f 0 0 cyklo- 1-metylpiperidin- propyl- -3-yl metyl 111-13 4ai 20
4g’ 0 0 benzyl 1-metylpiperidin- -3-yl 90 4ai 20
4h 0 0 3-pi- 1-metylpiperidinkolyl -3-yl olej 4ai 20
4i 0 0 2-(di- 1 -acetyl piperazin- metyl- -4-yl amino)- etyl 101-3 2d 21
4j 0 0 2-(di- 4-(etoxykarbonyl- metyl- metyl)piperazin- amino)- -1-yl etyl' olej 2e 21
4ki 0 0 (N,N- 4-(etoxykarbonyl- -dietyl- metyl)piperazin- karbox- -1-yl 93-4 2e/lh 22
amido)metyl
Tabuľka 4 (pokračovanie) zlúčenina n m Ri R2 t.t. východisková spôsob
č. (° C) zložka prípravy (príklad)
4k2
(N,N- 1-acetyl pi perazin- olej 2d/lh
-dietyl- karbox- amido)- metyl -4-yl
41/ 2 1 metyl 4-metylpiperazin- -1-yl 140-4e 2c/li 24
41/ 2 1 etyl 4-metyIpiperazin- - 1-yl 180-82 2c/1 i 24
413‘ 2 1 metyl 4-morfolinyI 164-5 2o/l i 24
41/ 2 1 etyl 4-morfolinyl 168-9 2o/li 24
4m 0 0 1-metyl- 4-(etoxykarbonyl- olej 2e 25
-2-pyro- metyl)piperazinlidyl- -1-yl metyl * izolácia vo forme hydrochloridu
Tabuľka 5 Zlúčeniny 5a-g
Tabuľka S (pokračovanie)
zlúčenina č. Ri r2 Rs 1.1. (°C) spôsob prípravy (príklad)
Sai ch3 i-Pr (1 -metyl-4-piperidyl)-oxykarbonyl 106-7 26
5a2 ch3 i-Pr (1 -mety 1-3 -piperidyl)- -oxykarbonyl 83-4 26
5a3 ch3 i-Pr (2-pikolyl)-oxykarbonyl 104-6 26
5bi ch3 CH2CO2Et 1 -metyl-3 -piperidyl 73-5 27
5b2 ch3 CH2CO2Me l-metyl-3-piperidyl 104-6 27
5b3 ch3 C(CH3)2- CO2Me 1 -metyl-3 -piperidyl 113-6 27
5ci ch3 CH2CO2Me 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl 117-9 28
5c2* ch3 CH2CO2Et 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl olej 28
5c3 ch3 C(CH3)2- CO2Et 4-(2-hydroxyetyl)- piperazin-l-yl olej 28
Sdi ch3 H 4-(etoxykarbonyl- metyl)piperazin-1 -yl 154-6 29
5d2 ch3 etyl 4-(etoxykarbonyl- mety l)piperazin-1 -yl 119-20 29
Se, ch3 C(CH3)2- CO2Me 1 -acetylpiperazin-4-yl 119-20 30
Se2 CH3 CH2CO2Me l-acetylpiperazin-4-yl 137-9 30
5e3 ch3 CH2CO2Me 4-morfolinyI 120-2 30
Sfi ch3 i-propyl 4-(metoxykarbonyl- 120-2 31
metyl)piperazin-1 -yl
Tabuľka S (pokračovanie)
zlúčenina č. Ri Ra Ra t.t. (°C) spôsob prípravy (príklad)
5f2 ch3 i-propyl 4-(2,2-bis(etoxy- karbonyl)-etenyl)- piperazin-l-yl 128-9 31
5gi‘ H C(CH3)2- CO2Me 4-metylpiperazin-1 -yl 199-201 32
5g2* H C(CH3)2- COaMe 4-morfolinyl 175-7 32
• izolácia vo forme hydrochloridu
Tabuľka 6 Zlúčeniny 6a-c
R
J
zlúčenina Ri Ra t.t. východisková spôsob ¢- (° C) zložka prípravy (príklad)
6a> 5-izoxazolyl COaMe 190-1 33
6a2 5-izoxazolyl CO2Et 156-7 33
6b, fenyl COaEt 122-3 le 34
6b2 fenyl 4-(etoxykarbonyl- metyl)piperazin-l-yl 121-2 2e/le 34
Tabuľka 6 (pokračovanie)
zlúčenina č. Ri Ra 1.1, východisková spôsob prípravy (príklad)
(°C) zložka
6b3 fenyl 2-pikolyloxykarbonyl 149-50 6bi 35
6b/ fenyl 3-pikolyloxykarbonyl 195-7 6b, 35
6bj* fenyl (1 -metyl-3 -piperidyl)- oxykarbonyl 180-91 6b, 35
6b6* fenyl (1 -metyl-4-piperidyl)oxykarbonyl 187-8 6b, 35
6ci 3-furanyl CO2Et 87-9 ld 36
6c2’ 3-tetra- hydro- furanyl CO2Et 168-71 ld 36
6c3 3-furanyl 4-(etoxykarbonyl- metyl)piperazin-1 -yl 110-2 ld/2e 36
6c4 3-furanyl 4-(terc.butoxykarbo- nyl)piperazin-l-yl 162-4 ld/2g 36
6cs 3-furanyl 4-(metoxykarbonyl- metyl)piperazin-1 -yl 124-5 ld/21 36
6ce 3-furanyl 4-(2,2-bis(etoxy- karbonyl)-etenyl)- piperazin-l-yl 97-102 ld/2m 36
6C7 3-furanyl 4-(2-(metoxy- karbonyl)-etenyl- piperazin-l-yl 131-3 ld/2n 36
6cj* 3-furanyl 2-(dimetylamino)- etoxykarbonyl 200-2 ld 36
izolácia vo forme hydrochloridu
Príklad 1
Prípravný príklad
4-flu6r-3-nitroacetofenón (lb). Kyselina sírová koncentrovaná (200 ml) sa ochladí na 5 °C. Pridá sa 4-fluóracetofenón (20 ml, 0,16 mol) pričom teplota sa udržuje pod 10 °C. Potom sa zmes ochladí na 0-5 °C a po častiach, v priebehu 2 hodín sa pridá dusičnan draselný (25 g, 0,25 mol), pričom teplota sa udržuje v uvedenom rozmedzí. Po skončenom pridávaní sa zmes mieša v chlade ďalšie dve hodiny. Potom sa zmes vleje na ľad (600 g) a surový produkt sa odfiltruje. Prečistením chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 9) ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina 1 (18,2 g, 60 %);
t.t. 48-49 °C.
Príklad 2
Prípravný príklad
Etyl-4-chlór-3-nitrobenzoát (lc). Kyselina 4-chlór-3-nitrobenzoová (40,0 g, 0,2 mol) sa zahrieva pri teplote spätného toku v tionylchloride (150 ml) 6 hodín. Po ochladení sa pridá toluén (50 ml) a zmes sa odparí do sucha. K ochladenému zvyšku sa pridá absolútny etanol (500 ml) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Prebytok etanolu sa odstráni pri zníženom tlaku a po prídavku vodného hydrogénuhličitanu sodného (1 M) sa nechá vykryštalizovať produkt. Výťažok: 42,5 g (93 %).
Príklad 3
Prípravný príklad
4-fluór-l-jód-3-nitrobenzén (lg). Intenzívne miešaná suspenzia 4-fluór-3nitroanilínu (25 g, 0,16 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (125 ml) sa ochladí na -15 °C. Po kvapkách sa pridá roztok dusitanu sodného (12,1 g,
0,18 mol) vo vode pričom teplota sa udržuje pri -15 °C. Po uvedenom prídavku sa zmes mieša 15 minút, a na to sa v priebehu 45 minút pridá roztok jodidu draselného (33,4 g, 0,2 mol) vo vode (65 ml). Po skončenom pridávaní sa zmes mieša ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Na odstránenie jódu sa potom pridá vodný siričitan sodný (1 M), a výsledná zmes sa extrahuje trikrát dietyléterom. Spojené extrakty sa postupne premyjú ľadovo chladným, vodným hydroxidom sodným (1 M) a soľným roztokom, a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:9 obj./obj.) ako elučného činidla, a získa sa tak vo forme žltkastého oleja požadovaný produkt (30,3 g, 71 %).
3-(4-fluór-3-nitrofenvhfurán (ld). Zmes zlúčeniny lg (25 g, 94 mmol), kyseliny furanylboritej (13,1 g, 117 mmol), uhličitanu draselného (38,8 g, 281 mmol), 1,3-propándiolu (33,8 ml, 468 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)-paládia (0) (0,5 g) v zmesi s 1,2-dimetoxyetánom, ktorý sa nechal prejsť cez AI2O3 aby sa odstránili peroxidy (100 ml) a s vodou (50 ml) sa zahrieva v atmosfére dusíka 1 hodinu pri teplote spätného toku. Priebeh reakcie sa sleduje TLC s použitím etylacetátu a petroléteru (1 : 9 obj./obj.) ako mobilná fáza. Potom sa zmes vleje do ľadovej vody (500 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a rozpustí sa v etylacetáte (200 ml). Tento roztok sa premyje chladnou 1 M HCI (3 x 100 ml) a soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší Na2SO< a odparením do sucha sa získa surový produkt (100 %). Tento surový produkt sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a petroléteru (1 : 1 obj./obj.) a prefiltruje sa cez krátku kolónku (1,5 g silikagélu na gram surového produktu. Kolóna sa vymyje horeuvedenou zmesou (20 ml na gram surového produktu). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje (60 °C-----> 0 °C) z 2-propanolu (4 ml na gram zvyšku).
Výťažok: 80 %; t.t. 74,3-74,9 °C; *H NMR (DMSO-de): 7,11 ppm (s, 1H),
7,64 ppm (dd, 1H), 7,80 ppm (s, 1H), 8,06 ppm (m, 1H), 8,36 ppm (dd, 1H),
8,39 ppm (s, 1H).
4-fluór-3-nitrobifenyl (le). Pripraví sa analogickým spôsobom zo zlúčeniny lg a kyseliny fenylboritej.
Príklad 4
Prípravný príklad
4-fluór-3-nitro-terc.butvlbenzén (lf). K chladnej (5 °C) suspenzii 4terc.butylanilínu v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) a vody (25 ml) sa pridá roztok dusitanu sodného (7,6 g, 0,11 mol) vo vode (10 ml) pričom teplota sa udržuje pri 5-7 °C. Po skončenom prídavku sa zmes mieša ďalších 15 minút a potom sa po kvapkách a pri udržovaní teploty na 5-8 °C pridá roztok tetrafluorboritanu sodného (15,4 g, 0,14 mol) vo vode (30 ml). Po ďalších 15 minútach pri teplote 5 °C sa diazóniová soľ odfiltruje, vysuší sa odsávaním a premyje sa dietyléterom (výťažok: 21 g). Diazóniová soľ sa opatrným zahrievaním na olejovom kúpeli pri 120 °C rozloží. Destiláciou produktu sa získa zlúčenina lf (11,2 g, 73,5 %).
Príklad 5
Prípravný príklad
3-(1 -piperidvBanilín (2a). Zmes 3-fluórnitrobenzénu (10,0 g, 70,9 mmol) a piperidínu (14 ml, 141 mmol) sa mieša 3 dni pri 110 °C. Po ochladení sa pridá voda (200 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným uhličitanom sodným, vysušia sa síranom sodným a odparením do sucha sa získa vo forme oleja l-(3nitrofenyl)piperidín (13,7 g, 93 %). Tento olej sa rozpusti v etanole (150 ml) a hydrogenáciou pri atmosférickom tlaku s použitím paládia na aktívnom uhlíku ako katalyzátora sa získa zlúčenina 2a (11,7 g, 100 %) vo forme oleja.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
3-(l-pyrolidinyl)anilín (2b);
3-(4-metyl-l-piperazinyl)anilín (2c); a
3-(4-morfolinyl)anilin (2o).
Príklad 6
Prípravný príklad
3-(1 -acetvlpiperazin-4-vľianilín (2d). Zmes 3-fluórnitrobenzénu (10,7 ml, 0,1 mol) a piperazínu (43 g, 0,5 mol) v bezvodom NMP sa zahrieva 2 dni pri 115 °C. Po ochladení sa zmes vleje do vody (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a zahustia sa pri zníženom tlaku. Prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlormetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) ako elučného činidla sa získa l-(3nitrofenyl)piperazín (17,2 g, 83 %). Acetyláciou tohto medziproduktu anhydridom kyseliny octovej (výťažok: 90 %) a jeho hydrogenáciou v metanole pri atmosférickom tlaku s použitim Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora sa získa zlúčenina 2d (11,9 g, 74 %) vo forme špinavo bielych kryštálov.
Analogickým spôsobom sa alkyláciou l-(3-nitrofenyl)piperazinu s etyl-2brómacetátom, Ν,Ν-dietyl-chlóracetamidom, 2-brómetanolom, metyl-2brómacetátom, dietyl-étoxymetylénmalonátom, a metylpropiolátom a následnou hydrogenáciou pripravia:
Etyl-2-(4-(3-aminofenyl)piperazin-1 -yľlacetát (2e);
N.N-dietvl-2-(4-3-nitrofenyl)piperazin-l-yl)acetamid (2f):
3-(4-(2-hydroxyetyľlpiperazin-l-yl)anilin (2k);
Metyl-2-(4-(3-aminofenyl)piperazin-l-yl)acetát (21);
Dietyl-(4-(3-aminofenyBpiperazin-l-yl)metylmalon&t (2mk a
Metvl-2-(4-(3-aminofenyl)piperazin-1 -y hakrvlát (2n);
Príklad 7
Prípravný príklad
3-(l-(terc.butoxykarbonyDpiperazin-4-yl)anilin (2g). Zmes terc. butyl-1piperazinkarboxylátu (4 g, 21,5 mmol) a 3-fluórnitrobenzénu (2,3 ml, 21,5 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa zahrieva 3 dni pri 120 °C. Po ochladení sa pridá voda (25 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci, pri ktorej sa postupne použije petroléter a zmes etylacetátu a petroléteru (1:1) ako elučného prostriedku. Výťažok terc.butyl-4-(3-nitrofenyl)-l-piperazinkarboxylátu: 1,34 g (20 %). Tento medziprodukt sa kvantitatívne hydrogenuje v etanole pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora na zlúčeninu 2g.
Analogickým spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
-(1 -metyl-4-homopiperazinyl)anilin (2h).
Príklad 8
Prípravný príklad
3-((1 -pyrolidinyl)metyl)anilin (2i). K roztoku 3-nitrobenzylbromidu (3 g, 13,9 mmol) v bezvodom THF (30 ml) sa pridá po kvapkách a za miešania roztok pyrolidínu (2,3 ml, 27,8 mmol) v bezvodom THF (10 ml). Po prídavku sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje malým objemom bezvodého THF a zahustením sa získa vo forme oleja medziprodukt, l-(3-nitrobenzyl)pyrolidín. Tento olej sa rozpustí v metanole (50 ml) a pridajú sa tri ekvivalenty jednak chloridu amónneho a jednak nonahydrátu sírnika sodného. Táto zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Po ochladení sa zmes prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje metanolom a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vysuší sa síranom sodným. Po filtrácií a odparení rozpúšťadla sa kvantitatívne vo forme žltých kryštálov získa zlúčenina 2i.
Príklad 9
Prípravný príklad
3-(l-metyl-3-piperidinyl)anilin (2j). Zmes kyseliny 3-nitrofenylboritej (50 g, 0,3 mol), 3-brómpyridínu (48 ml, 0,5 mol), uhličitanu draselného (207 g, 1,5 mol), 1,3-propándiolu (107 ml, 1,5 mol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,5
g) v zmesi vody (200 ml) a dimetoxyetánu (400 ml) sa mieša v atmosfére dusíka 3 hodiny pri 80 °C. Po ochladení sa dimetoxyetán odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa ďalej mieša s 200 ml vody cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a extrahuje sa vodnou kyselinou chlorovodíkovou (4 M, 300 ml). Extrakt sa zalkalizuje prídavkom vodného hydroxidu sodného (12 M). Produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením pomocou odsávania sa získa 3-(3-nitrofenyl)pyridín (50,6 g, 84 %).
3-(3-nitrofenyl)pyridín (50 g, 0,25 mol) sa za miešania po častiach pridá k dimetylsulfátu (125 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín, v priebehu ktorých sa pridá ďalší podiel dimetylsulfátu (2 x 50 ml). Po ukončení tejto fázy reakcie sa pridá dietyléter (400 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny v chlade. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa niekoľkokrát s dietyléterom. Nakoniec sa zrazenina mieša v pyridíne (100 ml) 30 minút pri 45 °C. Pridá sa THF (250 ml), V miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút, potom sa produkt odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysušením sa získa l-metyl-3-(3-nitrofenyl)pyridíniummetylsulfát (66,6 g, 82 %).
Horeuvedená soľ (66 g, 0,2 mol) sa rozpustí v metanole (750 ml) a po častiach sa pridá tetrahydroboritan sodný (11,4 g, 0,3 mol). Po skončenom pridávaní sa zmes prefiltruje a filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Koncentrát sa rozpusti v etanole (500 ml) a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % Pd na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora. Výťažok 2j: 24,2 g (64 %).
3-(3-pvridyl)anilin (2p). Zmes dietyl-3-pyridylbóranu (16,3 g, 0,11 mmol),
3- brómanilínu (12,2 ml, 0,11 mol), uhličitanu draselného (45,8 g, 0,33 mol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (80 mg) v zmesi vody (40 ml) a dimetoxyetánu (80 ml) sa zahrieva cez noc v prúde dusíka pri 80 °C. Po ochladení sa zmes zriedi vodou a etylacetátom a prefiltruje sa cez skladaný papierový filter. Vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa extrahuje ešte raz etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole. Pridá sa voda a zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa nechá kryštalizovať po triturácii s ľadovo chladnou vodou. Kryštály sa oddelia, vysušia sa, premyjú sa petroléterom a získa sa tak čistá zlúčenina 2p (16,3 g, 87 %); 1.1. 7576 °C.
Príklad 10
5-kyáno-1 -(3-(1 -piperidyl)fenyl)benzimidazol (3ai). Zmes 4-chlór-3nitrobenzonitrilu (5,0 g, 27,4 mmol), zlúčeniny 2a (4,8 g, 27,4 mmol) a trietylamínu (3,8 ml, 27,4 ml) v bezvodom NMP (5 ml) sa zahrieva za miešania v prúde dusíka pri 120 °C cez noc. Po ochladení sa zmes vleje do vody (50 ml). Surový produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa odsávaním. Spracovaním s aktívnym uhlíkom v refluxujúcom etanole sa získa čistý N-(3-l-piperidyl)fenyl)4- kyáno-2-nitroanilin (6,24 g, 71 %).
Tento medziprodukt (6,17 g, 19,1 mmol) sa hydrogenuje v etanole pri atmosférickom tlaku s použitím Pd ( 5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora a získa sa tak zodpovedajúci diamin (5,6 g, 100 %), ktorý sa spracováva 1 hodinu pri 80 °C s kyselinou mravčou (25 ml). Po ochladení sa zmes vleje do vody (100 ml) a zalkalizuje sa prídavkom nasýteného, vodného uhličitanu sodného. Produkt sa odfiltruje a prečistí sa spracovaním s aktívnym uhlím v refluxujúcom etanole a potom chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu a petroléteru (1 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla. Výťažok zlúčeniny 3ai: 4,4 g (70 %); 1.1. 106-108 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-kyáno-1 -(3-( 1 -pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol (3aB: 1.1. 171-172 °C;
5-kyáno-1 -(3-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyBbenzimidazol (3a*): 1.1. 177-179°C;
5-kyáno-1-(3-( 1 -metvt-3-piperidinvľ)fenvľ)benzimidazol- hydrochlorid (3a4); t.t. 158-160°C;
5-kyáno-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (3a<): t.t. 163-165°C;
Príklad 11
5-formyl-l-(3-(l-piperidinyDfenyBbenzimidazol-oxím (3bi). K roztoku zlúčeniny 3ai (3,83 g, 12,9 mmol) v zmesi kyseliny mravčej (45 ml) a vody (15 ml) sa pridá Raney Ni (2,14 g, kaša vo vode). Táto zmes sa zahrieva tri hodiny pri teplote spätného toku a za miešania. Po ochladení sa zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný hydrogénuhličitan sodný (1 M). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Koncentrát sa nanesie na krátky stípček silikagélu a eluuje sa etylacetátom. Odparením rozpúšťadla sa získa vo forme oleja 5-formyl-l(3-(l-DÍperidinyBfenyl)-benzimidazol (3,86 g, 100 %). Tento olej sa rozpustí v refluxujúcom etanole (15 ml). Pridá sa hydroxylamínhydrochlorid (2,64 g, 38,0 mmol) a trietylamín (1,70 ml) a pokračuje sa ďalších 5 hodín v zahrievaní pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zalkalizuje prídavkom trietylamínu. Pridá sa voda a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, a vysušením sa získa zlúčenina 3bi (2,89 g, 70 %); t.t. 213-214 °C.
Obdobným spôsobom, s použitím príslušných hydroxylamínov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-formyl-l-(3-(l-pyrolidinyl)fenylbenzimidazol-oxím (3^): t.t. 242-244 °C;
5-formvl-1 -(3-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenvlbenzimidazol-oxím (3b3); t.t. 224-227 °C;
5-formvl-1 -(3-(1 -metyl-3-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxim (3b<); t.t. 241218 °C;
5-formvl-1 -(3-(1 -piperídinyl)fenyl)benzimidazol-0-izopropyl-oxim (3c); t.t. 127128 °C; a
5-formvl-1-(3-(1-pineridinyl)fenynbenzimidazol-O-metyl-oxím (3d): t.t. 107-108 °C.
Príklad 12
5-acetyl-l-(3-(1-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-oxím (3e>). Zmes zlúčeniny lb (0,75 g, 4,1 mmol) a 2d (0,9 g, 4,1 mmol) v bezvodom NMP (2 ml) sa zahrieva cez noc v prúde dusíka pri 80 °C. Po ochladení sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu ako elučného činidla a získa sa tak vo forme oleja 4-acetyl-N-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)-2-nitroanilín.
Uvedený olej sa rozpustí v etanole (25 ml) a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora. Výsledná zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá kyselina mravčia (5 ml) a zmes sa zahrieva 1 hodinu pri 80 so °C. Po ochladení sa pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím etylacetátu a metanolu (9:1) ako elučného činidla sa získa 5-acetyl-l-(3-(l-acetylpiperazinyl-4-al)fenyl)benzimidazol (0,53 g, 36 %); t.t. 112-114 °C.
Tento produkt sa spracuje s hydroxylamínom-hydrochloridom v etanole spôsobom opísaným v príklade 11 a získa sa tak zlúčenina 3ei (90 %); t.t. 240242 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyBpiperazin-l-yl)fenylbenzimidazol-oxím (3e2); t.t. 193-195 °C;
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenylbenzimidazol-O-etyl-oxím (3fi); *H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,44 ppm (t, 3H), 2,43 ppm (s, 3H), 2,82 ppm (t, 2H), 2,92 ppm (m, 4H), 3,47 ppm (m, 4H), 3,83 ppm (t, 2H), 4,36 ppm (q, 2H), 7,07 ppm (m, 3H), 7,53 ppm (t, 1H), 7,59 ppm (d, 1H), 7,86 ppm (d, 1H), 8,15 ppm (s, 1H), 8,20 ppm (s, 1H);
5-acetyl-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yllfenvObenzimidazol-O-etyl-oximhydrochlorid (3f2); t.t. 62-63 °C (olejovité kryštály);
5-acetyl-1 -(3 -f 1 -pyrolidinylmetyl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím-hy drochlorid (3f3); t.t. 158-162 °C;
5-acetyl-1 -f 3 -(4-metylhomopiperazin-1 -vľ)benzimidazol-O-etvl-oximhydrochlorid (3f4); t.t. 147-151 °C;
5-acetyl-l-(3-(l-Dvrolidinyl)fenynbenzimidazol-O-etyl-oxim (3f5); t.t. 118-120 °C;
5-acetyl-l-(3-(1-piperidinyBfenyBbenzimidazol-O-etyl-oxím (3fe); t.t. 88-89 °C;
5-acetyl-l-(3-(1-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxímhydrochlorid (3f7); t.t. 112-114 °C;
SI
5-acetyl-1-(3-f l-metylpiperidin-3-yl)fenyDbenzimidazol-O-izopropyl-oximhydrochlorid (3gl); t.t. 48-55 °C; *H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,37 ppm (d, 6H), 1,75 ppm (qd, 1H), 2,08 ppm (d, 1H), 2,23 ppm (d, 1H),2,34 ppm (s, 3H), 2,54 ppm (m, 1H), 2,80 ppm (m, 1H), 2,87 ppm (s+m, 4H), 3,64 ppm (t, 2H), 3,80 ppm (m, 1H), 4,50 ppm (hept., 1H), 7,43 ppm (d, 2H), 7,51 ppm (m, 3H), 7,61 ppm (t, 1H), 7,86 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (s, 1H), 8,47 ppm (br., 1H);
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyloxim-hydrochlorid (3g2); t.t. 165-169 °C.
5-acetyl-l-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxímhydrochlorid (3gs); t.t. 160-163 °C; a
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-terc.butylfixítn (3h); *H NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,34 ppm (s, 9H), 2,25 ppm (s, 3H), 2,86 ppm (br., 2H), 2,98 ppm (br., 4H), 3,47 ppm (br., 4H), 3,82 ppm (br., 2H), 6,97 ppm (m, 3H), 7,44 ppm (m, 2H), 7,77 ppm (d, 1H), 8,06 ppm (s, 2H).
Príklad 12a
5-acetyl-l-r3-(l-metyl-1.2.3.6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyllbenzimidazol-Oetvl-oxím (3f8):
4-acetyl-N-(3-(3-pyridyl)fenyl-2-nitroanilín: zmes zlúčeniny lb podľa príkladu 1 (5 g, 27,3 mmol) a zlúčeniny 2p podľa príkladu 9a (4,62 g, 27,2 mmol) v suchom N-metyI-2-pyroIidóne (10 ml) sa mieša cez noc pri 40-50 °C. Vzniknutá pevná reakčná zmes sa suspenduje v zmesi ľad-voda a zalkalizuje sa prídavkom vodného uhličitanu sodného (1 M). Produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa 7,68 g zlúčeniny 4 (85 %); t.t. 112-113 °C.
4-acetyl-N-[3-(l-metylpyrid-3-yIium)fenyl]-2-nitroaniIín-metylsuIfát (5):
MeOSO3
4-acetyl-N-[3-(3-pyridyl)fenyl]-2-nitroanilín (4) (3,68 g, 11,05 mmol) v dimetylsulfáte (7,5 ml) sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá dietyléter a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Produkt sa odfiltruje a po vysušení sa získa 4-acetyl-N-[3-(l-metylpyrid-3-ylium)fenyI]-2-nitroanilin-metylsulfat (5) (4,9 g, 96,6 %); t.t. 118-125 °C.
4-acetyl-N-[3-(l-metyI-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyI]-2-nitroaniIín (6):
K suspenzii 4-acetyl-N-[3-(l-metylpyrid-3-yIium)fenyl]-2-nitroanilínmetylsulfátu (5) (4,9 g, 10,7 mmol) v metanole (50 ml) sa po častiach a za miešania pridá tetrahydroboritan sodný (0,6 g, 16 mmol). Získaný roztok sa mieša 1 hodinu a potom sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, zahusti sa pri zníženom tlaku a prečistí sa chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a acetónu (4:1:1 obj./obj.) ako elučného činidla. Výťažok: 2,1 g (56 %).
5-acetyI-l-[3-(l-metyl-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazol
Zmes 4-acetyl-N-[3-(l-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]-2-nitroanilínu (S) (1 g, 3 mmol), nonahydrátu sírnika sodného (4,32 g, 18 mmol) a chloridu amónneho (0,96 g, 18 mmol) v metanole (50 ml) sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustením sa získa olej (m/e : 321), ktorý sa mieša 4 hodiny v kyseline mravčej (10 ml) pri 80 °C. Získaná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode a prefiltruje sa. Filtrát sa zalkalizuje prídavkom pevného uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Tento extrakt sa vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa vo forme oleja 5-acetyl-1-(3-( 1-metyll,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazol (7). Výťažok: 0,5 g (50 %), m/e: 331. Rozpustením malej vzorky tohto oleja v etanole a prídavkom chlorovodíka v dietyléteri sa vyzráža hydrochlorid; t.t. 227-233 °C.
5-acetyI-l-[3-( 1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazol-Oetyl-oxím (3fg):
K roztoku 5-acetyl-l-[3-(l-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)fenyl]benzimidazolu (7) (voľná báza horeuvedenej látky) v etanole sa pridá O-etylhydroxylamín-hydrochlorid.
Táto zmes sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje so zmesou dietyléteru a etanolu a získajú sa tak hygroskopické kryštály 5-acetyl-l-[3-(l-metyll,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yI)fenyl]benzimidazol-O-etyI-oximu (3fg); t.t.138-143 °C, m/e 374.
Príklad 12b
5-acetyl-l-r3-(l-metylpÍDerídin-3-yľ>fenyľlbenzimidazol (9):
K roztoku 4-acetyl-N-[3-( 1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5 -yl)fenyl]-2nitroanilínu (6, príklad 12a) (lg, 3 mmol) v etanole (50 ml) sa pridá katalytické množstvo paiádia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje cez noc pri atmosférickom tlaku. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá koncentrovaná kyselina mravčia (10 ml) a získaná zmes sa mieša cez noc pri 80 °C. Prebytok kyseliny mravčej sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí vo vode a zalkalizuje sa prídavkom pevného uhličitanu sodného. Extrakciou etylacetátom a spracovaním extraktu s aktívnym uhlím v etanole sa získa 5-acetyl-l-[3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl]benzimidazol (9) (0,5 g, 50 %) vo forme oleja; m/e 333.
Príklad 13
5-(3-furanvD-1 -(3-(4-metvlpiperazin-1 -vPfenvPbenzimidazol (3ii). Zmes zlúčeniny lg (1,4 g, 5,2 mmol) a zlúčeniny 2c (1,0 g, 5,2 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa zahrieva cez noc v prúde dusíka pri 80 °C. Táto zmes sa vleje do zmesi ľad-voda (50 ml) a zalkalizuje sa prídavkom nasýteného vodného uhličitanu sodného. Zrazenina sa odfiltruje a prečisti sa chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán, metanol a vodný amoniak (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) ako elučného činidla. Výťažok 4-jód-2-nitro-N-(3-(4metylpiperazin-l-yl)fenyl)anilínu: 1,32 g (58 %).
K roztoku horeuvedeného produktu (1,3 g, 2,97 mmol) v zmesi dimetoxyetánu (20 ml) a vody (10 ml) sa pridá kyselina 3-furanylboritá (0,5 g, 4,45 mmol), uhličitan draselný (1,23 g, 8,91 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (70 mg) a 1,3-propándiol (1,07 ml, 14,8 mmol). Získaná zmes sa mieša 6 hodín pri 80 °C v prúde dusíka. Po ochladení sa zmes prefiltruje. Filtrát sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom sodným a odparením do sucha sa získa vo forme červeného oleja 4-(3-furanyl)-2-nitro-N-(3-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl)anilín (0,95 g, 85 %).
Tento olej sa hydrogenuje v etanole pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhli) ako katalyzátora a získa sa tak 2-amino-4-(3 -furanyh-Nf3-(4-metvlpiperazin-1 -yl)fenvl)anilin (0,6 g, 69 %), ktorý sa spracováva 1 hodinu s refluxujúcou kyselinou mravčou (5 ml).
Po ochladení sa tento roztok vleje do zmesi ľad-voda (25 ml) a pridá sa až do alkalickej reakcie vodný hydroxid sodný (10 M).
Zmes sa extrahuje etylacetátom a ďalším chromatografickým spracovaním na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla sa získa čistá zlúčenina 3ii (0,23 g, 41 %); t.t. 129-130 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(3-furanyl)-1 -f3-f 1 -metvlpioeridin-3-yl)fenyl)benzimidazol (3i2); t.t. 96-97 °C;
5-(3-furanyn-l-f3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (3i3); t.t.137-140 °C;
5-(3-furanyl)-l“(3-(4-(N.N-dietylkarboxamidometyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (3i<); t.t. 107-109 °C;
5-fenyl-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (3ji): t.t. 131-132 °C; a 5-fenyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (3j->): t.t. 42-44 °C.
V prípade zlúčenín 3j i a 3j2 sa použije kyselina fenylboritá.
Príklad 14
5-(3 -cyklopropyl-1,2.4-oxadiazol-5-yl)-1 -(3 -(1 -metvlpiperidin-3 -vBfenyl)benzimidazol-hydrochlorid (3k). K roztoku sodíka (0,1 g, 4 mmol) v bezvodom etanole (10 ml) sa pridá zlúčenina 4ai (pozri príklad 16) (0,36 g, 1 mmol) a cyklopropylkarboxamid-oxím a zmes sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Prídav57 kom roztoku bezvodého chlorovodíka v dietyléteri sa vyzráža produkt. Výťažok zlúčeniny 3k: 0,2 g (46 %); 1.1. 184-190 °C.
Príklad 15
5-terc.butyl-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3-yBfenyBbenzimidazol-hydrochlorid (31). Zmes zlúčeniny lf (1,26 g, 6,9 mmol) a 2j (1,22 g, 6,4 mmol) v bezvodom NMP (2 ml) sa zahrieva cez noc v atmosfére dusíka pri 80 °C. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá vodný uhličitan sodný a získaná zmes sa extrahuje etylacetáto m. Organická fáza sa zahustí a prečisti sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla. Získa sa 4-terc.butyl-N-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)-2-nitroanilín vo forme oleja. Uvedený olej sa rozpustí v etanole (15 ml) a hydrogenuje pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora so získaním zodpovedajúceho fenyléndiamínu v kvantitatívnom výťažku. K roztoku tohto 2-amino-4-terc.butyl-N-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)anilínu v THF (5 ml) sa pridá trietylortomravenčan (0,3 ml, 1,8 mmol) a katalytické množstvo pTSA. Vzniknutá zmes sa zahrieva cez noc pri teplote spätného toku. K ochladenému roztoku sa pridá vodný uhličitan sodný (1 M) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa do sucha. Zvyšok sa spracuje s roztokom chlorovodíka v dietyléteri a získa sa tak vo forme hygroskopickej pevnej hmoty zlúčenina 31 (0,21 g, 63 %); 1.1.približne pri 200 °C (pri 70 °C sa zmršťuje); m/e: 347.
Príklad 16
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyDbenzimidazol-hydrochlorid (4a,). Zmes zlúčeniny lc (5,7 g, 25 mmol), 2j (3,8 g, 20 mmol) a uhličitanu draselného (3,45 g, 25 mmol) sa zahreje na 70 °C v prúde dusíka. Získaná tavenina sa mieša pri 70 °C cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a organická fáza sa extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (4
M). Vodná fáza sa zalkalizuje prídavkom vodného hydroxidu sodného (4 M) a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa etvl-4-(3-f l-metvlpiperidin-3yDfenylamino)-3-nitrobenzoát (7,5 g, 98 %) vo forme oleja.
Horeuvedený olej sa rozpustí v etanole (150 ml) a hydrogenuje sa pri normálnom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlí) ako katalyzátora. Získaný fenyléndiamín sa spracováva s kyselinou mravčou (25 ml) 4 hodiny pri 80 °C. Potom sa prebytok kyseliny mravčej odstráni odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (1 M) a etylacetát. Organická fáza sa zahustí a čistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a acetónu (4:1:1 obj./obj./obj.) ako elučného činidla. Odparením rozpúšťadla a spracovaním zvyšku s roztokom bezvodého chlorovodíka v dietyléteri (2 M) sa získa vo forme hygroskopickej pevnej hmoty zlúčenina (4ai), 5-(etoxykarbonyD1 -(3-f1 -metvlpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid (2,8 g, 35 %). lH NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,43 ppm (t, 3H), 1,47 ppm (m, 1H), 1,83 ppm (m, 2H), 2,00 ppm (m, 2H), 2,06 ppm (t, 1H), 2,34 ppm (s, 3H), 2,98 ppm (m, 3H),
4,40 ppm (q, 3H), 7,37 ppm (m, 3H), 7,50 ppm (m, 2H), 8,05 ppm (d, 1H), 8,17 ppm (s, 1H), 8,58 ppm (s, 1H).
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(etoxvkarbonyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenvl)benzimidazol (4a2); 1.1. 8687°C;
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin- l-yl)fenvl)benzimidazolhydrochlorid (4a,k t.t/233-236 °C;
5-( etoxykarbonyl)-1 -(3-( 1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol (4a4); t.t.
155-156 °C;
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benz- imidazol-hydrochlorid (4aj); t.t. 185-186 °C; a
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid (4a«); 1.1. 196-200 °C.
Príklad 17
-(2-(etoxy karbony hetenyl)-1-(3-(1 -piperidyBfenvnbenzimidazol (4bi). K suspenzii hydridu sodného (70 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji) v bezvodom toluéne (5 ml) sa pridá trietylfosfonoacetát (0,33 ml, 1,64 mmol), pričom teplota sa udržuje pri 30-35 °C. Po prídavku sa pokračuje v miešaní pokým sa nevytvorí číry roztok (asi 15 minút). Potom sa po kvapkách pri 20-30 °C pridá roztok 5-formyI-l-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazolu (0,5 g, 1,64 mmol), pripravený podľa príkladu 11 v bezvodom toluéne (2 ml). Po prídavku sa táto zmes mieša pri teplote miestnosti 15 minút, potom pri 60-65 °C ďalších 15 minút. V miešaní sa potom pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes dekantuje, získa sa tak gumovitý zvyšok, ktorý sa extrahuje niekoľkokrát toluénom. Spojené dekantáty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha. Zvyšok sa trituruje s petroléterom a získa sa tak zlúčenina 4bi (0,38 g, 61 %); t.t. 85-87 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(2-(etoxykarbonyl)etenvl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-ynfenyl)benzimidazol (4b2); t.t. 133-134 °C;
5-(2-(etoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyBbenzimidazol (4b3); t.t. 197-200 °C;
5-(2-(metoxykarbonyl)etenvl)-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yBfenvBbenzimidazol (4ci); t.t. 138-140 °C; a
5-(2-(metoxykarbonyBetenyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (4c2); t.t. 137-139 °C.
V posledných dvoch prípravách sa použije metyldietylfosfonoacetát.
Príklad 18
5-(metoxykarbonvl)-1 -f 3 -f 1 -acetylniperazin-3 -yl)fenvl)benzimidazol (4d i). K roztoku metyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu (2,0 g, 9,28 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa pridá zlúčenina 2d (2,03 g, 9,28 mmol) a trietylamin (1,3 ml, 9,28 mmol). Táto zmes sa zahrieva pri 80 °C za miešania cez noc. Ochladený roztok sa vleje do zmesi ľad-voda (50 ml) a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným a odparia sa do sucha. Zvyšok sa trituruje s petroléterom a získa sa tak metyl-4-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)anilino)-3-nitrobenzoát (3.14 g. 85 %) vo forme červených kryštálov.
Tento medziprodukt sa rozpustí v metanole (50 ml) a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora so získaním zodpovedajúcej diamínovej zlúčeniny (2,8 g, 96 %).
K roztoku tohto diamínu v THF (50 ml) sa pridá trietylortomravenčan (2,5 ml, 15,2 mmol) a katalytické množstvo pTSA. Táto zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodný uhličitan sodný (1 M) a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla. Výťažok zlúčeniny 4di : 5,52 (53 %); 1.1. 189191 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(metoxykarbonyl)-1 -f 3 -(4-metylpiperazin-1 -yBfenyBbenzimidazol (4d2); 1.1. 119-121 °C;
4-(metoxykarbonyB-l-(3-(4-metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)benzimidazol (4d3). H NMR (CDC13, 500 MHz): 2,90 ppm (br., 4H), 3,35 ppm (br., 6H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,90 ppm (s, 3H), 6,91 ppm (m, 2H), 6,95 ppm (d, 1H), 7,39 ppm (t, 1H), 7,48 ppm (d, 1H), 7,99 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (s, 1H), 8,51 ppm (s, 1H);
5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(4-(N.N-dietylkarboxamidometyl)piperazin-l-yl)fenylbenzimidazol (4d4); *H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,18 ppm (t, 3H), 1,26 ppm (t, 3H), 2,90 (br., 4H), 3,42 ppm (m, 1H), 3,99 ppm (s, 3H), 6,98 ppm (prekryté d+s, 2H), 7,04 ppm (d, 1H), 7,56 ppm (d, 1H), 8,07 ppm (d, 1H), 8,20 ppm (s, . 1H), 8,60 ppm (s, 1H); a
5-(metoxykarbonyn-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (4ds); 1.1. 150-152 °C.
Príklad 19
5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(l-piperidinyhfenyl)benzimidazol (4ej). K zmesi izopropyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu (3,0 g, 12,3 mmol) a zlúčeniny 2a (2,16 g, 12,3 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa pridá trietylamin (1,71 ml, 12,3 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri 80 °C v prúde dusíka. Ochladená zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa extrahuje zriedenou
- kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Vodný extrakt sa zalkalizuje prídavkom vodného hydroxidu sodného (12 M) a extrahuje sa etylacetátom. Tento organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahusti sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla a získa sa tak 3-nitro-4-(3-(lpiperidinyl)anilino)benzoát (2,55 g, 54 %) vo forme červeného oleja. Tento medziprodukt sa rozpusti v etanole (50 ml) a hydrogenuje sa pri atmosférickom tlaku. Výsledný diamín sa spracováva s kyselinou mravčou (25 ml) 1 hodinu pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody (100 ml) a zalkalizuje sa prídavkom vodného hydroxidu sodného (10 M). Surový produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Prečistí sa spracovaním s aktívnym uhlím v refluxujúcom 2propanole a následnou trituráciou s dietyléterom. Výťažok zlúčeniny 4e>: 1,27 g (53 %); t.t. 160-161 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(metoxykarbonyl)-1 -(3-(4-metvlpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (4d2); 1.1.
119-121 °C;
4- (metoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-metoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)benzimidazol (4d3); *H NMR (CDC13, 500 MHz): 3,35 ppm (br., 6H), 3,70 ppm (s, 3H), 3,90 ppm (s, 3H), 6,91 ppm (m, 2H), 6,95 ppm (d, 1H), 7,39 ppm (t, 1H), 7,48 ppm (d, 1H), 7,99 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (s, 1H), 8,51 ppm (s, 1H);
5- ŕmetoxvkarbonvn-1 -(3-(4-(N.N-dietylkarboxamidometyBpÍDerazin-1 vl)fenyl)benzimidazol (4d4). *H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,18 ppm (t, 3H), 1,26 ppm (t, 3H), 2,90 (br., 4H), 3,42 ppm (m, 1H), 3,99 ppm (s, 3H), 6,98 ppm (prekryté d+s, 2H), 7,04 ppm (d, 1H), 7,56 ppm (d, 1H), 8,07 ppm (d, 1H), 8,20 ppm (s, 1H), 8,60 ppm (s, 1H); a
5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyľ>fenyl)benzimidazol (4d5); 1.1. 150-152 °C.
Príklad 19
5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-( 1-piperidinyhfenyhbenzimidazol (4ei). K zmesi izopropyl-4-chlór-3-nitro-benzoátu (3,0 g, 12,3 mmol) a zlúčeniny 2a (2,16 g, 12,3 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa pridá trietylamín (1,71 ml, 12,3 mmol) a zmes sa mieša cez noc v prúde dusíka pri 80 °C. Ochladená zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (4 M). Vodný extrakt sa zalkalizuje prídavkom vodného hydroxidu sodného (12 M) a extrahuje sa etylacetátom. Tento organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru (1:1 obj./obj.) ako elučného činidla a získa sa tak izopropyl-3-nitro-4-(3-(l-piperidinyl)- anilino)benzoát (2,55 g, 54 %) vo forme červeného oleja. Tento medziprodukt sa rozpusti v etanole (50 ml) a hydrogenuje sa pri tlaku miestnosti. Získaný diamín sa spracováva s kyselinou mravčou (25 ml) 1 hodinu pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do vody (100 ml) a zalkalizuje sa prídavkom vodného hydroxidu sodného (10 M). Surový produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Prečistí sa spracovaním s aktívnym uhlím v refluxujúcim 2-propanolu s následnou trituráciou s dietyléterom. Výťažok zlúčeniny 4ej: 1,27 g (53 %); 1.1. 160161 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
S-(izopropyloxykarbonyl)-1 -(3-(1 -pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol (4e2); t.t. 170172 °C;
5-(izopropyloxykarbonyB-l-(3-(4-metylpÍDerazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (4e3);
t.t. 110-111 °C; a
5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (4β4); t.t. 173174 °C.
Príklad 20
5-f cyklopropylmetyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metvlpiperidin-3 -ynfenyhbenzimidazol (4f). K roztoku zlúčeniny 4ai (1,5 g, 3,8 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá vodný hydroxid draselný (10 ml, 2 M) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa etanol odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zneutralizuje prídavkom kyseliny octovej. Získaná aminokyselina sa odfiltruje a vysuší sa. Tento produkt sa suspenduje v toluéne (100 ml). Pridá sa tionylchlorid (3 ml) a zmes sa zahrieva 4 hodiny pri 80 °C. Ochladená zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa suspenduje v bezvodom THF (60 ml).
K časti horeuvedenej suspenzie (20 ml) sa pridá cyklopropylmetanol (0,8 ml, 10 mmol) a zmes sa mieša 5 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (1 M) a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa do sucha. Zvyšok sa trituruje s petroléterom a získa sa tak zlúCenina 4f (30 mg, 7 %)9 t.t. 111-113 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(benzyloxykarbonyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazolhydrochlorid (4gV. t.t. zmršťuje sa pri 90 °C; M/e: 425; a
5-(3-pikolyloxykarbonyl)-l-(3-fl-metylpiperidin-3-yl)fenyBbenzimidazol (4h);
lH NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,45 ppm (m, 1H), 1,8 ppm (br., 2H), 2,1 ppm (br., 3H), 2,4 ppm (br., 3H), 3,0 ppm (br., 3H), 5,36 ppm (s, 2H), 7,3 ppm (viac signálov, 4H), 7,45 ppm (t, 2H), 7,77 ppm (d, 1H), 8,01 ppm (d, 1H), 8,12 ppm (s, 1H), 8,55 ppm (d, 1H), 8,57 ppm (s, 1H), 8,69 ppm (s, 1H).
Príklad 21
5-(2-(dimetylamino)etyl)oxykarbonyl-l-(3-(l-acetyl-piperazin-4-yl)fenylbenzimidazol (4i). K roztoku 2-(dimetylamino)etyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu (2,5 g, 9,1 mmol) a zlúčeniny 2d (2,0 g, 9,1 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa pridá trietylamín (1,3 ml, 9,1 mmol) a zmes sa mieša 4 hodiny pri 80 °C. Ochladená zmes sa potom vleje do zmesi ľad-voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (4 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa potom vysušia síranom sodným a zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla a získa sa tak 2-(dimetylamino)etyl-3-nitro-4-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)anilino)benzoát (1 g, 24 %). Tento medziprodukt sa rozpustí v etanole (50 ml) a kvantitatívne sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora. Získaný diamín sa rozpustí v THF (50 ml) a pridá sa trietylortomravenčan (0,7 ml, 4,2 mmol) spoločne s katalytickým množstvom pTSA. Táto zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodný uhličitan sodný (1 M) a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, zahustí sa pri zníženom tlaku, a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1) ako elučného prostriedku. Produkt izolovaný z eluátu sa spracuje s aktívnym uhlím v refluxujúcom etanole a takto spracovaný produkt sa trituruje s petroléterom za výťažku zlúčeniny 4i (0,18 g, 20 %)9 1.1. 101-103 °C.
Obdobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
5-((2-(dimetylamino)etyl)oxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin1 -yl)fenvl)benzimidazol (4j). *H NMR (CDCI3, 500 MHz): 1,29 ppm (t, 3H), 2,44 ppm (s, 6H), 2,77 ppm (t, 4H), 2,88 ppm (t, 2H), 3,28 ppm (s, 2H), 3,33 ppm (t, 4H), 4,21 ppm (q, 2H), 4,54 ppm (t, 2H), 6,94 ppm (d, 1H), 6,96 ppm (s, 1H), 7,02 ppm (d, 1H), 7,44 ppm (t, 1H), 7,55 ppm (d, 1H), 8,06 ppm (d, 1H), 8,17 ppm (s, 1H), 8,58 ppm (s, 1H).
Príklad 22
5-((N.N-dietylkarboxamido)metyloxykarbonyl)-l-(3-(4-etoxykarbonylmetyPpiperazin-1 -yl)fenvľ)benzimidazol. (4ki) a 5-((N.N-dietylkarboxamido)metyloxykarbonyl)-1 -(3-f 1 -acetylpiperazin-4-vl)fenynbenzimidazol (4k2). Tieto zlúčeniny sa pripravia z (N,N-dietyIkarboxamido)metyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu (lh) a zodpovedajúcich zlúčenín 2e a 2d spôsobom uvedeným v príklade 21.
Zlúčenina lh sa pripraví nasledujúcim spôsobom: k roztoku kyseliny 4chIór-3-nitrobenzoovej* (5,0 g, 24,8 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) sa pridá jodid sodný (0,37 g, 2,5 mmol), trietylamín (6,9 ml, 49,6 mmol) a 2-chlór-N,Ndietylacetamid (3,4 ml, 24,8 mmol). Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa táto zmes vleje do zmesi ľad-voda (100 ml) a odfiltruje sa olejovitá zrazenina, ktorá sa znovu rozpustí v etylacetáte. Tento roztok sa vysuší síranom sodným a odparením do sucha sa získa zlúčenina lh (7,46 g, 96 %) vo forme žltého oleja.
Príklad 23
Kyselina 4-flu6r-3-nitrofenyloctová (li). Suspenzia kyseliny 4fluórfenyloctovej (10,0 g, 64,9 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (100 ml) sa ochladí na 0 °C. Potom sa po kvapkách pridá koncentrovaná kyselina dusičná (4,5 ml, 65 mmol), pričom teplota sa udržuje na 0-5 °C. Po prídavku sa zmes vleje do zmesi ľad-voda (400 ml). Zrazenina sa odfiltruje, dôkladne sa premyje vodou a vysušením s pomocou odsávania sa získa zlúčenina li (9,11 g, 70 %).
Príklad 24
5-(metoxykarbonylmetyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyDbenzimidazolhydrochlorid (4b). K suspenzii zlúčeniny li (3,0 g, 15,1 mmol) v bezvodom NMP (2 ml) sa pridá zlúčenina 2c (2,88 g, 15,1 mmol) a trietylamín (2,1 ml, 30,2 mmol). Táto zmes sa mieša cez noc v prúde dusíka pri 80 °C. Ochladená zmes sa vleje do zmesi dietyléteru a petroléteru (100 ml, 1 : 1 obj./obj.) čím sa oddelí olejovitá spodná vrstva. Táto zmes sa dekantuje, olej sa rozpustí v dichlórmetáne, nechá sa prejsť silikagélom a elúciou pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu (4 1 obj./obj.) sa získa 3-nitro-4-(3-(4-metylpiperazin-lvľlfenvlaminolfenvloctová kyselina (1,63 g, 29 %). Táto kyselina (0,64 g, 1,73 mmol) sa rozpustí v metánole a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml). Táto zmes sa zahrieva 4 dni pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) ako elučného činidla a získa sa tak ester (0,47 g, 71 %) vo forme červeného oleja. Tento olej sa hydrogenuje v metánole pri tlaku miestnosti s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora a získa sa tak zodpovedajúci diamin (0,38 g). Uvedený diamin sa spracováva s trietylortomravenčanom (0,35 ml, 2,14 mmol) a s katalytickým množstvom pTSA v THF (5 ml) 30 minút pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (1 M) a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, zahustí sa, a eluuje sa zo stĺpca silikagélu zmesou dichlormetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.). Produkt sa vyzráža ako hydrochlorid prídavkom roztoku bezvodého chlorovodíka v dietyléteri k eluátu. Výťažok zlúčeniny 4h: 0,2 g (41 %); t.t. 140-142 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-(etoxykarbonylmetyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazolhvdrochlorid (4L): t.t. 180-182 °C;
5-(metoxykarbonyn-l-(3-(4-morfolinyl)fenyDbenzimidazol-hydrochlorid (4I3); t.t. 164-165 °C. Pripraví sa zo zlúčenín li a 2o; a
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid (4I4); t.t. 168-169 °C. Pripraví sa zo zlúčenín li a 2o; a
Príklad 25
5-((1-metylpyrolidin-2-yl)metoxykarbonyl)-l-(3-f4-fetoxykarbonylmetyDpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (4m) sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu podľa príkladu 21 z (l-metylpyrolidín-2-yl)metyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu a zlúčeniny 2e. *H NMR (CDCh, 500 MHz): 1,10 ppm (t, 3H), 1,66 ppm (br., 2H), 1,78 ppm (br., 1H), 1,94 ppm (br., 1H), 2,29 ppm (br., 1H), 2,43 ppm (s, 3H), 2,60 ppm (t, 4H), 2,70 ppm (br., 1H), 3,10 ppm (prekryté s, 2H a br., 1H), 3,15 ppm (t, 4H), 4,02 ppm (q, 2H), 4,28 (br., 2H), 6,75 ppm (d, 1H), 6,78 ppm (s, 1H), 6,83 ppm (d, 1H), 7,24 ppm (t, 1H), 7,36 ppm (d, 1H), 7,87 ppm (d, 1H), 7,98 ppm (s, 1H), 8,38 ppm (s, 1H).
Príklad 26
5-acetvl-l-(3-(1-metyl-4-piperidyloxykarbonyDfenyBbenzimidazol-Oizopropvl-oxím (Sai). Zmes zlúčeniny lb (11,0 g, 60,2 mmol), etyl-3aminobenzoátu (9,9 g, 6,2 mmol) a trietylaminu (8,34 ml, 60,2 mmol) v bezvo68 dom NMP (5 ml) sa zahrieva 4 hodiny za miešania v prúde dusíka pri 130 °C. Ochladená zmes sa vleje do zmesi ľad-voda (100 ml). Pridá sa etanol (10 ml) a zmes sa mieša až do prebehnutia kryštalizácie. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa etyl-(4-acetyl-2-nitrofenyI)aminobenzoát (19,1 g, 97 %). Tento ester sa kvantitatívne hydrogenuje v zmesi etanol (400 ml) a dichlórmetán (100 ml) s použitím Pd (5 % na aktívnom uhli) ako katalyzátora. Vzniknutý diamín sa zahrieva 1 hodinu v kyseline mravčej (100 ml) pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa vleje do zmesi ľad-voda (400 ml) a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa 5-acetyl-l-(3etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (16.4 g, 91 %).
Horeuvedený ester (10 g, 32,5 mmol) sa rozpustí v dimetoxyetáne (200 ml) a pridá sa vodný hydroxid sodný (100 ml, 1 M). Táto zmes sa zahrieva 1 hodinu pri 80 °C a organické rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi zmesou ľad-voda (100 ml) a zmes sa zneutralizuje prídavkom ľadovej kyseliny octovej. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa 5-acetvl-1 -(3 -karboxyfenyl)benzimidazol (7,56 g, 83 %).
Táto kyselina (4,66 g, 16,64 mmol) sa suspenduje v bezvodom THF bez peroxidov (50 ml) a zahreje sa na teplotu spätného toku. V troch podieloch sa v priebehu 3 hodín pridá karbonyldiimidazol (5,4 g, 33,28 mmol). V zahrievaní pri teplote spätného toku sa pokračuje cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a trituráciou zvyšku s dietyléterom sa získa surový 5-acetyl-l(3-karboxyimidazolid)fenyDbenzimidazol (6,9 g), ktorý je kontaminovaný imidazolom a karbonyldiimidazolom.
K roztoku l-metyl-4-hydroxypiperidínu (1,06 ml, 9,1 mmol) v zmesi bezvodého THF (5 ml) a bezvodého DMF (5 ml) sa pridá pri teplote miestnosti hydrid sodný (0,36 g 60% disperzia v minerálnom oleji, 9,1 mmol). Len čo prestane uvoľňovanie vodíka, pridá sa horeuvedený surový imidazolid (1,5 g) a zmes sa zahrieva cez noc pri 40 °C. Ochladená zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje THF. Spojený filtrát premývacích podielov sa zriedi vodou a extrahujú sa etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným, zahusti sa odparením rozpúšťadla, a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci s použitím dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) ako eluCného činidla. Týmto spôsobom sa získa 5-acetyl-1 -(3 -(1 -metvl-4DÍDeridyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (0,56 g, 33 %), ktorý sa potom spracováva cez noc s hydrochloridom O-izopropylhydroxylamínu (0,17 g, 1,52 mmol) v refluxujúcom etanole (5 ml). Odparením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý chromatografíou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán, metanol, vodný amoniak (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) poskytne čistú zlúčeninu 5ai (80 mg); t.t. 106-107 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
-acetyl-1 -(3-f 1 -metyl-3 -DÍDeridyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izoprooyloxim (5a2); t.t. 83-84 °C; a
5-acetyl-l-(3-(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izopronyl-oxim (5a3);
t.t. 104-106 °C.
Príklad 27
5-acetyl-1-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol sa pripraví spôsobom uvedeným v príklade 12. Z tohto ketónu sa s použitím štandardných podmienok spracovaním s príslušnými O-alkylovanými hydroxylaminmi pripravia nasledujúce O-alkylované oxímy:
5-acetyl-l-(3-( l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-Q-(etoxykarbonylmetyl)oxím-hydrochlorid (5bi); t.t. 73-75 °C;
5-acetyl-1 -(3-( 1 -metylpiperidin-3 -yi)fenvl)benzimidazol-O-f metoxykarbonylmetyh-oxim (5b2); t.t. 104-106 °C; a
5-acetvl-1-(3-(1 -metylpiperidin-3 -yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxim (5b3); t.t. 113-115 °C.
Príklad 28
5-acetyl-1-(3 -(4-(2-hydroxyetvl)piperazin-1 -yl)fenvl)benzimidazol sa pripraví spôsobom uvedeným v príklade 12. Z tohto ketónu sa s použitím Štandardných podmienok spracovaním s príslušnými O-alkylovanými hydroxylamínmi pripravia nasledujúce O-alkylované oxímy:
5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyDDÍDerazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetyl)-oxím (5ci): 1.1. 117-119 °C;
5-acetyl-1 -(3 -(4-f 2-hydroxyetyBpiperazin-1 -yl)fenylbenzimidazol-O-( etoxykarbonylmetyl)-oxím-hydrochlorid (5c·»): *H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,23 ppm t, 3H), 2,36 ppm (s, 3H), 2,66 ppm (t, 2H), 2,74 ppm (br., 4H), 3,30 ppm (t, 4H), 3,67 ppm (t, 2H), 4,17 ppm (q, 2H), 4,70 ppm (s, 2H), 6,92 ppm (m, 3H), 7,37 ppm (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,67 ppm (d, 1H), 8,01 ppm (s, 1H), 8,05 ppm (s, 1H); a
5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hy droxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-( etoxvkarbonyl(dimetyl)metyl-oxím-hydrochlorid (5c3); *H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,16 ppm (t, 3H), 1,52 ppm (s, 6H), 2,32 ppm (s, 3H), 3,11 (m, 4H),
3,33 ppm (t, 2H), 3,60 ppm (d, 2H), 3,81 ppm (s, 2H), 3,96 ppm (d, 2H), 4,12 ppm (q, 2H), 7,22 ppm (d, 1H), 7,25 ppm (d, 1H), 7,40 ppm (s, 1H), 7,78 ppm (d, 1H), 7,86 ppm (d, 1H), 8,08 ppm ppm (s, 1H), 9,73 ppm (s, 1H), 11,00 ppm (br., 1H).
Príklad 29
5-acetyl-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyBpiperazin-l-yhfenyDbenzimidazoloxím (Sdi), sa pripraví zo zlúčenín lb a 2e za podmienok uvedených v príklade 12; t.t. 154-156 °C; a
5-acetvl-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyBpiperidin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-etyloxim (5d2); t.t. 119-120 °C, táto zlúčenina sa pripraví obdobným spôsobom.
Príklad 30
S-acetyl-1-(3-(1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol a S-acetyl-l-(3(4-morfolinyl)fenvl)benzimidazol sa pripravia spôsobom podľa príkladu 12. Z týchto ketónov sa spracovaním s príslušnými O-alkylhydroxylamínmi s použitím štandardných podmienok pripravia nasledujúce O-alkylované oxímy:
5-acetyl-1-(3-(1 -acetvlpiper azin-4-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonyl(dimetyl)metvl)-oxím (5ei); t.t. 119-120 °C;
5-acetyl-1-(3-(1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetvn-oxím (5e2); t.t. 137-139 °C; a
5-acetyl-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetyB-oxím (5e3); t.t. 149-150 °.
Príklad 31
5-acetyl-1 -(3 -(4-metoxykarbonylmetyl)pÍDerazin-1 -vBfenyBbenzimidazolO-izopropyl-oxim (5fi). K roztoku 5-acetyl-1-(3-( 1-acetylpiperazin-4yl)fenyl)benzimidazolu (pozri príklad 12) (8,3 g, 23,0 mmol) v dimetoxyetáne (140 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (70 ml, 1 M) a zmes sa zahrieva cez noc pri 80 °C. Organické rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa zahusti a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) ako elučného činidla. Zahustený eluát sa trituruje s dietyléterom a získa sa tak 5-acetyI-l-(3-piperazin-lyl)fenyl)benzimidazol (4,81 g, 65 %) vo forme červených kryštálov. Tento produkt (2,0 g, 6,25 mmol) sa rozpustí v refluxujúcom etanole (20 ml). Pridá sa hydrochlorid O-izopropylhydroxylaminu (0,7 g, 6,25 mmol) a pokračuje sa v zahrievaní pri teplote spätného toku po 5 hodín.
Reakčná zmes sa potom odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (1 M) a dichlórmetán. Organická fáza sa vysuší a zahustí sa, a eluuje sa cez štipec silikagélu zmesou dichlórmetánu, metanolu a vodného amoniaku (90 : 10 : 1 obj./obj./obj.) čím sa získa 5-acetyl-l -f 3 -f 1 -piperazinyhfenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxim (1,75 g, 74 %). Tento produkt sa alkyluje metylbrómacetátom v bezvodom DMF v prítomnosti trietylamínu pri teplote miestnosti a získa sa tak zlúčenina 5fi (0,48 g, 77 %); 1.1. 120-121 °C.
Alkyláciou s dietyletoxymetylénmalonátom sa získa 5-acetyl-1-(3-(4-(2.2bis(etoxykarbonyl)etenylpÍperazin-l-yl)fenyDbenzimidazol-Q-izoDropyl-oxím (5f2); t.t. 128-129 °C.
Príklad 32
5-formyl-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol a 5-formvl-l-(3(4-morfolinyl)fenyllbenzimidazol sa pripravia spôsobom uvedeným v príklade 11. Kondenzáciou týchto aldehydov s O-(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl)hydroxylaminom za štandardných podmienok sa získajú:
5-formyl-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-Q-(metoxykarbonyl(dimetyDmetyl)-oxím-hydrochlorid (5gi): t.t. 199-201 °C; a
5-formyl-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonyldimetyl)metyl)-oxím-hydrochlorid (5g2); t.t. 175-177 °C.
Príklad 33
5-(5-izoxazolyl)-l-(3-(metoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (6ai). K suspenzii 5-acetyl-l-(3-(metoxykarbonyl)fenylbenzimidazolu (pripraví sa spôsobom analogickým spôsobu podľa príkladu 26) (0,6 g, 2,04 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa pridá dimetylacetál dimetylformaldehydu (0,43 ml, 3,24 mmol) a zmes sa zahrieva cez noc v prúde dusíka pri 120 °C. Ochladená zmes sa vleje do zmesi ľad-voda (25 ml), zrazenina sa odfiltruje a prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla sa získa 5-(3-dimetylaminopropenoyl)-l-(3-etoxykarbonyBfenyBbenzimidazol (0,44 g, 62 %).
Horeuvedený medziprodukt (0,42 g, 1,2 mmol) sa suspenduje v metanole (10 ml) a pridá sa hydrochlorid hydroxylaminu (0,21 g, 3 mmol). Táto zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa vleje do zmesi ľad-voda a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél s použitim etylacetátu ako elučného činidla a získa sa tak zlúčenina 6at (0,2 g, 52 %); 1.1. 190-191 °C.
Obdobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
5-(5-izoxazolyB-l-(3-etoxykarbonyBfenyl)benzimidazol (6a2); 1.1. 156-157 °C.
Príklad 34 l-(3-etoxykarbonyl)fenyl-5-fenylbenzimidazol (6bi). K suspenzii zlúčeniny le (8,0 g, 36,9 mmol) a etyI-3-aminobenzoatu (6,1 g, 36,9 mmol) v bezvodom NMP (5 ml) sa pridá trietylamin (5,1 ml, 36,9 mmol) a zmes sa mieša cez noc v atmosfére dusíka pri 140 °C. Ochladená reakčná zmes sa zriedi vodou (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia sa pri zníženom tlaku. Po trituracii zvyšku zmesí dietyléteru a petroléteru (1 : 1) sa vyzráža požadovaný produkt. Výťažok etyl-N-(3-nitrobifenyl-4-yl)aminobenzoatu: 7,46 g (56 %).
Tento ester sa kvantitatívne hydrogenuje v etanole pri tlaku miestnosti s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora. Získaný diamín sa spracováva s kyselinou mravčou (50 ml) 1 hodinu pri 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa vleje do zmesi ľad-voda (200 ml) a zalkalizuje sa prídavkom vodného hydroxidu sodného (10 M). Táto zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa do sucha. Trituráciou zvyšku zmesí petroléteru a dietyléteru (9 ; 1) sa získa 6bi (5,8 g, 85 %); t.t. 122-123 °C.
Obdobným spôsobom sa zo zlúčenín le a 2e pripraví nasledujúca zlúčenina:
5-fenyl-1 -(3-(4-etoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yBfenyhbenzimidazol (6b2); t.t. 121-122 °C.
Príklad 35
5-fenyl-l-(3-(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (6b3). K roztoku zlúčeniny 6bi (5,30 g, 15,5 mmol) v dimetoxyetáne (100 ml) sa pridá vodný hydroxid sodný (50 ml, 1 M) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 40 °C. Organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa zriedi rovnakým objemom vody a okyslí sa prídavkom ľadovej kyseliny octovej. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa 5-fenyl-1 -(3-karboxyfenyl)benzimidazoI (4,26 g, 88 %); t.t. 289-291 °C.
Táto kyselina sa spracováva s tionyíchloridom (25 ml) 2 hodiny pri 80 °C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a trituráciou zvyšku dietyléterom sa kvantitatívne získa zodpovedajúci chlorid karboxylovej kyseliny.
K suspenzii horeuvedeného chloridu karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pridá 2-pyridylkarbinol (0,29 ml, 3 mmol) a táto zmes sa mieša v atmosfére dusíka cez noc pri 40 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, a zvyšok sa mieša vo vodnom hydrogénuhličitane sodnom (1 M). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metanolu (9 : 1 obj./obj.) ako elučného činidla sa získa zlúčenina 6b3 (0,29 g, 24 %); t.t. 149-150 °C.
Obdobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
5-fenyl-l-(3-(3-pikolyloxykarbonyl)fenyDbenzimidazol-hydrochlorid (6b<); t.t. 195-197 °C;
S-fenvl-1 -3 -(3 -metvlpiperid-3 -vloxvkarbonvPfenvPbenzimidazol-hvdrochlorid (6bj); t.t. 180-191 °C; a
5-fenvl-l-(3-((1-metylpiperid-4-yl)oxykarbonynfenynbenzimidazol-hydrochlorid (6b6); t.t. 187-188 °C.
Príklad 36
5-(3-furanyD-l-f3-(etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (6ci). K roztoku zlúčeniny ld (2,07 g, 10 mmol) v NMP (2 ml) sa pridá etyl-3-aminobenzoát (1,82 g, 11 mmol) a trietylamin a zmes sa zahrieva cez noc v atmosfére dusíka pri 110 °C. Táto zmes sa zriedi zmesou ľad-voda a extrahuje sa etylacetátom. Zahustený extrakt sa prečisti chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi petroléteru a etylacetátu (9 : 1 obj./obj.) a získa sa tak etvl-3-(N-(4-(3furanyl)-2-nitrofenyl))aminobenzoát (1,18 g, 34 %). Tento ester sa hydrogenuje v etanole pri atmosférickom tlaku s použitím Pd (5 % na aktívnom uhlíku ) ako katalyzátora. Získaný diamín (1,07 g) sa spracuje s trietylortomravenčanom (1,11 ml, 6,64 mmol) a katalytickým množstvom pTSA v refluxujúcom THF (10 ml). Chromatografiou zahustenej reakčnej zmesi s použitím etylacetátu ako elučného činidla sa získa zlúčenina 6ct (0,66 g, 56 %); t.t. 87-89 °C.
Pri niektorých prípravách bol izolovaný ako vedľajší produkt:
5-(3-tetrahydrofuranyl)-l-(3-(etoxykarbonyl)fenylbenzimidazol-hydrochlorid (6c2); t.t. 168-171 °C.
Obdobným spôsobom sa zo zlúčenín ld a 2e, 2g, 21, 2m, 2n a 2(dimetylamino)etyl-3-aminobenzoátu pripravia v uvedenom poradí nasledujúce zlúčeniny:
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyľ>piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (6c3); t.t. 110-112 °C;
5-(3-furanyn-l-(3-(4-(terc.butoxykarbonyl)niperazin-l-yBfenyl)benzimidazol (6c4); t.t. 162-164 °C;
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (6cs); t.t. 124-125 °C;
5-(3-furanyB-l-(3-(4-(2.2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)-piperazin-lyl)fenvl)benzimidazol (6ce); t.t. 97-102 °C;
5-(3-furanyD-l-(3-(4-(2-(metoxykarbonyBetenyl)-PÍperazin-lyl)fenvl)benzimidazol (6ct): t.t. 131-133 °C ; a
5-(3-furanyl)-l-(3-(2-(dimetylamino)etyloxykarbonyl)-fenyDbenzimidazolhydrochlorid (6cg); t.t. 168-171 °C.
Príklad 37
Biologická aktivita
Príprava tkaniva: príprava sa pokiaľ nie je uvedené inak robí pri teplote 04 °C.
Mozgová kôra samcov krýs Wistar (150-200 g) sa homogenizuje 5-10 sekúnd v 20 ml tris-HCl (30 mM, pH 7,4) v homogenizátore Ultra-Turrax. Suspenzia sa odstreďuje 15 minút pri 27 000 x g a pelet sa premyje trikrát pufrom (odstreďovaným 10 minút pri 27 000 x g). Premytý pelet sa homogenizuje v 20 ml pufra a inkubuje sa 30 minút na vodnom kúpeli (37 °C) na odstránenie endogénnej GABA a potom sa odstreďuje 10 minút pri 27 000 x g. Potom sa pelet homogenizuje v pufre a odstreďuje sa 10 minút v pufre pri 27 000 x g. Konečný pelet sa resuspenduje v 30 ml pufre a preparát sa zmrazí a uchováva sa pri -20 °C.
Stanovenie: membránový preparát sa nechá rozmrznúť a odstreďuje sa 10 minút pri teplote 2 °C a 27 000 x g. Pelet sa dvakrát premyje 20 ml 50 mM triscitrátu, pH 7,1 s použitím homogenizátora Ultra-Turrax a 10 minútového odstreďovania pri 27 000 x g. Konečný pelet sa resuspenduje v 50 mM tris-citráte pH 7,1 (500 ml pufra na g pôvodného tkaniva) a použije sa na stanovenie väzby. Alikvotné podiely tkanivového roztoku po 0,5 ml sa pridávajú k 25 μΐ skúšaného roztoku a 25 μΐ 3H-FNM (konečná koncentrácia 1 nM), premiešajú sa a inkubujú sa 40 minút pri 2 °C. Nešpecifická väzba sa stanoví pomocou klonazepamu (konečná koncentrácia 1 μΜ). Po inkubácii sa vzorky zmiešajú s 5 ml ľadovo chladného pufra, rovno sa vnesú na filtre zo sklených vlákien Whatman GF/C s pripojeným odsávaním a ihneď sa premyjú 5 ml ľadovo chladného pufra. Vyhodnotenie rádioaktivity zachytenej na filtroch sa prevedie obvyklým spôsobom v scintilačnom počítači v kvapalnom stave. Špecifická väzba sa vyhodnotí ako celková väzba mínus nešpecifická väzba.
Test sa vyhodnotí vo forme hodnôt ICso (t.j. koncentrácií (nM) testovanej zlúčeniny ktorá inhibuje špecifickú väzbu 3H-FNM o 50 %).
» Výsledky testu vybraných zlúčenín podľa vynálezu sú znázornené nižšie v tabuľke 7.
Tabuľka 7 Biologická aktivita
Testovaná zlúčenina
5-acetyl-1-(3-(1 -metylpiperidin-3 -yl)-fenyl] benzimidazol-O-etyl-oxim
-kyáno-1-(3-(1 -pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol
-formyl-1-(3-(1 -mety 1-3 -piperidinyl)fenylbenzimidazo-oxím
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol
5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid
- (3 -pikolyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol
5-(metoxykarbonylmetyl)-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-hydrochlorid
5-acetyl-l-(3-(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxím
ICSo(pM)
0,018
0,041
0,004
0,005
0,050
0,080
0,025
0,002
Tabuľka 7 (pokračovanie)
Biologická aktivita
Testovaná zlúčenina ICjo(pM) t 5-acetyI-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)- 0,019 fenyl)benzimidazol-0-metoxykarbonylmetyl)-oxim
5-acetyl-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyI)piperidin- 0,027
-1 -yl)fenyl)benzimidazol-0-etyloxí m
5-(5-izoxazolyl)-l-(3-etoxykarbonyl)fenyl)- 0,003 benzimidazol
5-fenyl-l-(3-(2-pikoIyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazoI 0,008
5-(3-furanyl)-l-(3-(4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)- 0,007 etenyl)piperazin-1 -yl)fenylbenzimidazol
Pentyléntetrazol (PTZ, Sigma) vyvoláva po i.v.infúzii u myší klonické kŕče. Predpokladá sa, že liečivá antagonizujúce pentyléntetrazolom vyvolané kŕče budú tiež účinné na rôzne formy epilepsie. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú u myší v nízkych dávkach kŕče vyvolané PTZ.
Príklad 38
Biologická aktivita
In vivo inhibícia väzby 3H-flunitrazepamu (Í3H1FNM) [3H]FNM možno aplikovať v in vivo značených receptorových štúdiách na myšiach. K akumulácii väzby [3H]FNM dochádza v celom mozgu, kde je hojný výskyt receptorov GABAa. Špecifickej väzbe [3H]FNM možno čiastočne alebo úplne zabrániť súčasným alebo predchádzajúcim podaním farmakologicky aktívnych benzodiazepinov alebo určitých benzodiazepínom podobných zlúčenín.
Postup: všetky hodnotené zlúčeniny sa pripravia v 10% tweene 80. Skupinám zahrňujúcim tri samice myší NMRI (25 g) sa i.v. injekciou do chvostovej žily aplikuje 5,0 mCi [3H]FNM v 0,2 ml soľného roztoku. 15 minút po injekcii [3H]FNM sa aplikuje i.v. hodnotená substancia. Dvadsať minút po injekcii [3H]FNM sa myši usmrtia dekapitáciou, rýchlo sa vyberú predné mozgy a homoI genizujú sa v 12 ml ľadovo chladného 50 mM tris-citrátu pH 7,1 pomocou homogenizátora Ultra-Turrax. Tri alikvotné podiely po 1 ml sa ihneď sfiltrujú cez filtre zo sklených vlákien GF/C a premyjú sa 2 x 5 ml ľadovo chladného pufra.
Stanovenie rádioaktivity na filtroch a v 200 ml homogenáte sa prevedie obvyklým scintilačným detekčným spôsobom. Ako kontrolné skupiny sa použijú skupiny neošetrených myší.
Na stanovenie nešpecifickej väzby sa skupinám myší injekčné i.p. aplikuje 10 minút pred injekčnou aplikáciou [3H]FNM klonazepam (25 mg/kg). Špecifická väzba zodpovedá rozdielu väzby kontrolných myší mínus veľkosť väzby u myší ošetrených klonazepamom.
Výsledky, hodnoty EDso boli vypočítané z kriviek dávka-odozva. Z výsledkov vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu majú veľmi výhodnú kinetiku.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chemická zlúčenina všeobecného vzorca(I):
    kde v uvedenom vzorci (I) o znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    R1 znamená alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu, kde tieto skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, amino alebo nitro;
    alebo R1 znamená kyánoskupinu, alebo skupinu majúcu vzorec -alkylCO2R2, a!kenyl-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)eR2, alebo -C(R3)=N-OR2, kde v týchto vzorcoch m znamená 0, 1, 2, alebo 3;
    R2 a R3 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, benzyl, 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde táto 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, amino, alebo nitro;
    alebo môžu R2 a R3 nezávisle znamenať skupinu majúcu vzorec -(CH2)qNR4RJ, -(CH2)q-CON(R4Rs), -(CH2)q-CO2R4, alebo -alkyl-CO2R4, kde v týchto vzorcoch
    R4 a Rs nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; a q znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    R11 znamená skupinu všeobecného vzorca-CO2-R9, v ktorej
    R9 znamená vodík alebo alkylovú skupinu, kde alkylová skupina môže byť pripadne substituovaná 5- alebo 6-člennou heterocyklickou skupinou, kde táto 5- alebo 6-čIenná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, amino, alebo nitro;
    alebo R9 môže znamenať 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde 5alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, amino, alebo nitro;
    alebo R9 znamená skupinu všeobecného vzorca -alkyl-N(R10R12), v ktorom
    R10 a R12 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
    alebo R11 znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
    (CH2)n l
    R* R kde vo vzorci (II) n znamená 0, 1,2, alebo 3;
    R* a R každý nezávisle znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
    alebo R* a R spoločne s atómom dusíka ku ktorým sú pripojené tvoria 5až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka a/alebo reťazec -CH-CH-;
    pričom štruktúra obsahujúca 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvorený R* a R môže prípadne byť jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, alkyl alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2Re;
    alebo X znamená skupinu vzorca -CO-Re, -CO2-R6, -CON-ReR7, alebo -COO-Re-NR7R8, kde v týchto vzorcoch ó 7 8
    R , R a R nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu;
    alebo R11 môže znamenať skupinu všeobecného vzorca (III):
    kde v tomto vzorci (III), n znamená Ο, 1,2, alebo 3;
    R' znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
    R* a R spoločne s atómami ku ktorým sú pripojené tvoria 5- až 7členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka, a/alebo reťazec -CH-CH-;
    pričom 5- až 7-členná štruktúra s heterocyklickým kruhom vytvoreným R1 a R11 môže byť prípadne jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodik, hydroxy, alkyl, alebo alkenyl, kde alkyl a alkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2R6;
    alebo X znamená skupinu vzorca -CO-R6, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo -COO-R6-NR7R8, kde v uvedených vzorcoch
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík alebo alkylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej oxid.
  2. 2. Chemická zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I):
    kde v tomto vzorci (I) o znamená 0, 1,2, alebo 3;
    R1 znamená Cj.gcykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu, kde tieto skupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci.galkyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-Ci.galkyl, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, NH2, NH(Ci.galkyl), N(Ci.galkyl)2 a nitro;
    alebo R1 znamená kyánoskupinu, alebo skupinu majúcu vzorec -Ci-galkylCO2R2, -C2.6alkenyl-CO2R2, -CO-R2, -CO2(CH2)mR2, alebo -C(R3)=N-OR2, kde v týchto vzorcoch m znamená 0, 1, 2, alebo 3;
    R2 a R3 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci.galkyl, C3.7cykloalkyl, C2.ealkenyl, C2.6alkinyl, fenyl, benzyl, 5- alebo 6člennú heterocyklickú skupinu ktorá môže pripadne byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci. galkyl, Cj^cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, NH2, NH(Ci.galkyl), N(Ci.galkyl)2, alebo nitro;
    alebo môžu R2 a R3 nezávisle znamenať skupinu majúcu vzorec -(CH2)qNR4R5, -(CH2)q-CON(R4R5), -(CH2)q-CO2R4, alebo -Ci.galkyl-CO2R4, kde v týchto vzorcoch
    R4 a Rs nezávisle znamenajú vodík alebo Ci-galkylovú skupinu alebo C3-7cykloalkylovú skupinu; a q znamená 0,1,2, alebo 3;
    R11 znamená skupinu všeobecného vzorca-CO2-R9, v ktorej
    R9 znamená vodík alebo Ci.galkylovú skupinu alebo C3-7cykloalkylovú skupinu, kde Ci.galkylová alebo C3.7cykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná 5- alebo 6-člennou heterocyklickou* skupinou, kde táto 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci.galkyl, C3.7cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, NH2, NH(Ci.galkyl), N(Ci.salkyl)2, alebo nitro;
    alebo R9 môže znamenať 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, kde 5alebo 6-členná heterocyklická skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci.galkyl, C3.7cykloalkyl, hydroxy, alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyáno, NH2, NH(Ci-galkyl), N(Ci.galkyl)2, alebo nitro;
    alebo R9 znamená skupinu všeobecného vzorca -alkyl-N(R10R12), v ktorom
    R10 a R12 nezávisle znamenajú vodík alebo Ci.«alkylovú alebo C3. 7cykloalkylovú skupinu;
    alebo R11 znamená NR'R, kde R* a R nezávisle znamenajú vodik alebo Ci.galkylovú alebo C3.7cykloalkylovú skupinu;
    alebo R* a R spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5až 7-členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka a/alebo jeden reťazec -CH=CH-;
    pričom štruktúra obsahujúca 5- až 7-členný heterocyklický kruh vytvorený R' a R môže prípadne byť jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, Ci-galkyl, C3.7cykloalkyl, alebo C2.ealkenyl, kde Ci.galkyl a C2.ealkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2R6;
    alebo X znamená skupinu vzorca -CO-R*, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo -COO-R6-NR7R*, kde v týchto vzorcoch
    R6, R7 a R1 nezávisle znamenajú vodík alebo Ci.galkylovú skupinu alebo C3.7cykloalkylovú skupinu;
    alebo Ru znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
    (CH2)n
    I
    R· R kde vo vzorci (II) n znamená 1, 2, alebo 3;
    R* a R11 každý nezávisle znamená vodík alebo Ci.galkylovú alebo C3.7alkylovú skupinu;
    alebo R* a R spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5až 7-členný heterócyklický kruh, kde tento heterócyklický kruh môže prípadne obsahovaťako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka a/alebo reťazec -CH=CH-;
    pričom štruktúra obsahujúca 5- až 7-členný heterócyklický kruh vytvorený R* a R môže prípadne byť jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, Ci.>alkyl, C3.7cykloalkyl, alebo C2.ealkenyl, kde Ci-galkyl, C3-7cykloalkyl a C2. ealkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2Re;
    alebo X znamená skupinu vzorca -CO-R*, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo -COO-Re-NR7R8, kde v týchto vzorcoch
    R6, R7 a R1 nezávisle znamenajú vodík alebo Ci.galkylovú skupinu alebo C3.7cykloalkylovú skupinu;
    alebo R11 môže znamenať skupinu všeobecného vzorca (III), (CHz)n kde v tomto vzorci (III), n znamená 0, I, 2, alebo 3;
    R' znamená vodík alebo Ci.galkylovú alebo C3-7cykloalkylovú skupinu;
    R' a R11 spoločne s atómami ku ktorým sú pripojené tvoria 5- až 7členný heterocyklický kruh, kde tento heterocyklický kruh môže prípadne obsahovať ako súčasť kruhu jeden atóm kyslíka a/alebo jeden ďalší atóm dusíka, a/alebo reťazec -CH=CH-;
    pričom 5- až 7-členná štruktúra s heterocyklickým kruhom vytvoreným R1 a R môže byť prípadne jeden alebo viackrát substituovaná skupinou vzorca -(CH2)PX, kde p znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    X znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, hydroxy, Ci-«alkyl, C3.7cykloalkyl alebo C2.ealkenyl, kde Ci.galkyl, C3.7cykloalkyl a
    C2-ealkenyl môžu byť prípadne jeden alebo viackrát substituované skupinou vzorca -CO2Re;
    alebo X znamená skupinu vzorca -CO-Re, -CO2-R6, -CON-R6R7, alebo -COO-R6-NR7R8, kde v uvedených vzorcoch
    R6, R7 a R8 nezávisle znamenajú vodík alebo Cj.galkylovú skupinu, í C3.7cykloalkylovú skupinu;
    *. alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej oxid.
  3. 3. Chemická zlúčenina podľa nároku 1 až 2, v ktorej o znamená 0; a
    R1 znamená skupinu zahrňujúcu kyáno, fenyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, izoxazolyl, alebo oxadiazolyl;
    alebo R1 znamená Ci.4alkenylovú skupinu substituovanú CO2-Ci.4alkylovou skupinou;
    alebo R1 znamená skupinu vzorca -CO2RZ, v ktorej «
    R2 znamená skupinu zahrňujúcu vodík, Ci-4alkyl, alebo C3-scyklo-Cik 4alkyl, benzyl, pikolyl, pyrolidyl, pyrolidyl-metyl, alebo pyridyl, kde tieto skupiny môžu byť substituované Ci.3alkylovou skupinou;
    alebo R2 môže znamenať skupinu vzorca -(CH2)4-NR4RS* alebo -(CH2),-CO-NR4R5, kde v týchto vzorcoch q znamená 0, 1, alebo 2;
    R4 a R5 každý nezávisle znamenajú vodík alebo Ci.4alkylovú skupinu; alebo R1 znamená skupinu vzorca -C(R3)=N-OR2, kde
    R3 a R2 každý nezávisle znamenajú vodík alebo Ci.4alkylovú skupinu;
    alebo R1 znamená skupinu vzorca -C(R3)=N-OR4, kde R3 znamená vodík alebo Ci.4alkylovú skupinu;
    a R4 znamená vodík, Cl-4alkylovú skupinu, alebo C1.4alkyl-CO2-C1.4alkylovú skupinu.
  4. 4. Chemická zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, v ktorej o znamená 1, 2 alebo 3; a
    R1 znamená fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -CO2R4, kde R4 znamená vodík alebo Ci.4alkyloyú skupinu.
  5. 5. Chemická zlúčenina podľa nároku 3, kde o znamená 0; a
    R1 znamená skupinu zahrňujúcu 3-furanyl, 3-tetrahydro-furanyl, 5izoxazolyl, 3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl, -CHNOH, -C(CH3)NOH, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2Hs, -C(CH3)NO-izopropyl, -C(CH3)NOterc.butyl, -C(CH3)NO-CH2CO2CH3, -C(CH3)NO-CH2CO2C2HS, -CHNOC(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)NO-C(CH3)2 CO2C2Hs, -C(CH3)2CO2CH3, -C(CH3)2CO2C2Hs, -CO2CH3, -CO2C2Hj, -CO2CH(CH3)2, -CO2(CH2)2N(CH3)2, -CO2(CH2)2N(C2Hs)2, -co2-ch2cyklopropyl, (N,N-dietyl-karboxamido)metyloxykarbonyl, 3 -pikolyl alebo l-metyl-2-pyrolidyl-metyl.
  6. 6. Chemická zlúčenina podľa nároku 4, kde o znamená 1, 2 alebo 3; a
    R1 znamená -CO2CH3, -CO2C2H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH2-cyklopropyl, -CHNO-CH3, -CHNO-C2H5, -CHNO-C3H7, -CHNO-izopropyl, -C(CH3)NO-CH3, -C(CH3)NO-C2Hs, -C(CH3)NO-C3H7, -C(CH3)NOizopropyl, -C(CH3)NO-C4H9, -C(CH3)NO-terc.butyl, -CO2CH2N(CH3)2, -CO2CH2N(C2Hj)2, 2(dimetylamino)etyl, (N.N-dietyl-karboxamido)metyl, alebo 3-pikolyl.
  7. 7. Chemická zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6, kde
    R11 znamená Ci.4alkyl-oxykarbonylovú skupinu, amino-Ci-4-alkyIoxykarbonylovú skupinu, N-Ci.4alkyl-amino-Ci.4alkyl-oxykarbonylovú skupinu, N,N-di-(Ci.4alkyl)-amino-Ci.4alkyl-oxykarbonylovú skupinu; alebo piperidinylovú skupinu, piperidinyl-oxykarbonylovú, pyrolidinylovú skupinu, pyrolidinyl-Ci.3alkylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, tetrahydropyridylovú skupinu, pikolylovú skupinu, pikolyl-oxykarbonylovú skupinu, kde tieto skupiny môžu prípadne byť substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej Ci.4alkyl, Ci.4alkyl-oxy, Ci.4alkyloxykarbonyl, Ci-4alkyl-oxykarbonyl-Ci.4alkyI, Ci.4alkenyl-oxykarbonyl-Ci. 4alkyl,Ci.4alkenyl-(oxykarbonyl-Ci.4alkyl)2j acetyl, hydroxy-Ci.4alkyl, karboxamido, N-Ci.4alkyl-karboxamido-Ci.4alkyl, alebo N,N-di-Ci.4alkylkarboxamido-Ci.4alkyl.
  8. 8. Chemická zlúčenina podľa nároku 7, kde
    R11 znamená skupinu zahrňujúcu 1-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, 4-metyl-1piperazinyl, l-metyl-3-piperidinyl, (l-metyl-4-piperidinyl)-oxykarbonyI, (1 -mety 1-3 -piperidiny l)oxykarbonyl, 2-pikolyl-oxy karbonyl, 3 -pikolyloxykarbonyl, 4-morfolinyl, l-acetyl-4-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyI)piperazin-l-yl, (l-pyrolidinyl)metyl, 4-metylhomopiperazinyl-l-yl, 1-metyll,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl, 4-(N,N-dietyl-karboxamidometyl)-piperazin92
    1 -yl, 4-(N,N-dimetyl-karboxamidometyl)-piperazin-1 -yl, 4-(metoxykarbonylmetyl)-l-piperazinyl, 4-(etoxykarbonyl-metyI)-l-piperazinyl, 4-(terc.bu toxykarbonylmetyl)-1 -piperazinyl, 4-(dietylkarboxamidometyl)piperazin-1 yl, 4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)-etenyl)piperazin-1 -yl, 4-(2-metoxykarbonyletenyl)piperazin-l-yl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2-amino-etoxykarbonyl, 2-(N-metylamino)-etoxykarbonyl, alebo 2-(N,N-dimetyl- amino)etoxykarbonyl.
  9. 9. Chemická zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    5-kyáno-l-(3-(l-piperidyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3a); 5-kyáno-l-(3-(l-pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3a2);
    5-kyáno-1 -(3-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3 83);
    5-kyáno-1 -(3-(1 -metyl-3-piperidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3 a4); 5-kyáno-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3aj);
    5-formyl-l-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3bt); 5-formyI-1 -(3-(1 -pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3b2); 5-formyl-l-(3-(4-metyI-l-piperazinyI)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina3bs); 5-formyl-1-(3-(1 -metyl-3 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol-oxim (zlúčenina 3b4); 5-formyl-1 -(3 -(1 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol-0-izopropyl-oxím (zlúčenina 3c);
    5-formyl-1-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-O-metyl-oxim (zlúčenina 3d); 5-acetyl-1-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-oxím (zlúčenina 3ei); 5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-oxí m (zlúčenina 3e2);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-etyloxim (zlúčenina 3fi);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3f2);
    5-acetyl-1 -(3-( 1 -pyrolidinylmetyl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3f3);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-metylhomopiperazin-1 -yl)benzimidazol-O-etyl-oxim (zlúčenina 3f<);
    5-acetyl-l-(3-(l-pyrolidinyI)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3fs); 5-acetyl-l-(3-(l-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3f6); 5-acetyl-l-(3-(l-metyl-3-piperidinyl)fenyl)benzimidazol-O-etyl-oxím (zlúčenina 3f?);
    5-acetyl-1 -(3 -(1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)-fenyl)benzimidazol-Oetyl-oxim (zlúčenina 3fs);
    5-acetyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxím (zlúčenina 3gi);
    5-acetyl-1 -(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-Oizopropyl-oxím (zlúčenina 3g2);
    5-acetyl-l-(3-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxim (zlúčenina 3g3);
    5-acetyl-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol-Oterc.butyl-oxím (zlúčenina 3h);
    5-(3-furanyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3ii); 5-(3-furanyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3i2); 5-(3-furanyI)-l-(3-(4-(2-hydroxyetyI)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3i3);
    5-(3-furanyl)-l-(3-(4-dietylkarboxamidometyl)piperazinlyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3i4);
    5-fenyl-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3j 3);
    5-fenyl-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3j2);
    5-(3 -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1 -(3 -(1 -metyl-piperidin-3 yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 3k);
    5-terc.butyl-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yI)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 31); 5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4ai);
    5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4a2);
    5-(etoxykarbonyl)-l-(3-(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4a3);
    5-(etoxykarbonyl)-1 -(3-(1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4a<);
    5 -(etoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-(metoxykarbonylmetyl-piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4a$);
    5-(etoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-(etoxykarbonylmetyl)-piperazin-1 -yl)fenyl)- « benzimidazol (zlúčenina 4ae);
    5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-1 -(3 -(1 -piperidyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4bi);
    5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4b2);
    5-(2-etoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4b3);
    5-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4ci);
    5-(2-(metoxykarbonyl)etenyl)-l-(3-(4-morfoIinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4c2);
    5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(l-acetylpiperazin-3-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4di);
    5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(4-metylpiperazin-l-yI)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4d2);
    4- (metoxykarbonyl)-1 -(3-(4-metoxykarbonylmetyl)-piperazin-1 -yl)benzimidazol (zlúčenina 4d3);
    5- (metoxy karbonyl)-1 -(3-(4-(dietylkarboxamidometyl)-piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4d<);
    5-(metoxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4dj); 5-(izopropyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -piperidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4ei);
    5-(izopropyloxykarbonyI)-1 -(3-( 1 -pyrolidinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4e2);
    5-(izopropyloxykarbonyl)-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4e3);
    5-(izopropyloxykarbonyl)-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4e<);
    5-(cyklopropylmetyloxykarbonyl)-1-(3-(1-metyl-piperidin-3-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4f);
    5-(benzyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4g);
    5-(3 -pikolyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4h);
    5-(2-(dimetylamino)etyl)oxykarbonyl)-l-(3-(l-acetyl-piperazin-4-yI)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4i);
    5-((2-(dimetylamino)etyl)oxykarbonyl)-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl) piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4j);
    5-((N,N-dietylkarboxamido)metyloxykarbonyl)-l-(3-(4-etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4ki);
    5-((N,N-dietylkarboxamido)metyloxykarbonyl)-1 -(3 -(1 -acetylpiperazin -4yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4k2);
    5-(metoxykarbonylmetyl)-1 -(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4h);
    5-(etoxykarbonylmetyl)-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 412);
    5-(metoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-morfoIinyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 413); 5-(etoxykarbonyl)-1 -(3-(4-morfólinyl)fenyl)benzimidazol(zlúčenina 4U);
    5-((1 -metylpy rolidin-2-yl)metoxykarbonyl)-1 -(3 -(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 4m);
    5-acetyl-1 -(3 -(1 -metyl-4-piperidyloxykarbonyl)fenyl)-benzimidazol-Oizopropyl-oxím (zlúčenina 5ai);
    5 -acetyl-1 -(3 -(1 -metyI-3 -piperidyloxykarbonyl)fenyl)-benzimidazol-Oizopropyl-oxím (zlúčenina 5a2);
    5-acetyl-l-(3-(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)-benzimidazol-O-izopropyI-oxím (zlúčenina 5a3);
    5-acetyl-1-(3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimid-azol-O(etoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina Sb3);
    5-acetyl-l-(3-(1-metylpiperidin-3-yl)fenyl)benzimid-azol-O(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina 5b2);
    5-acetyl-1 -(3 -(1 -metylpiperidin-3 -yl)fenyl)benzimid-azol-O(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxim (zlúčenina5b3);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)-benzimidazol-O(metoxykarbonylmetyl)-oxim (zlúčenina 5c3);
    5 -acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-(etoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina 5c2);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)-benzimidazol-O(etoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxím (zlúčenina 5c3);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)-fenyl)benzimidazol-oxí m (zlúčenina 5di);
    5-acetyl-l-(3-(4-(etoxykarbonylmetyl)piperidin-l-yl)-fenyl)benzimidazol-Oetyl-oxím (zlúčenina 5d2);
    5-acetyl-l-(3-(l-acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazol-O(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl)-oxím (zlúčenina 5ei);
    5-acetyl-1 -(3 -(1 -acetylpiperazin-4-yl)fenyl)benzimidazoI-O(metoxykarbonylmetyl)-oxím (zlúčenina 5e2);
    5-acetyl-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-O-(metoxykarbonylmetyl)oxím (zlúčenina 5e3);
    5-acetyl-l-(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)-fenyl)benzimidazol-Oizopropyl-oxim (zlúčenina 5fi);
    5-acetyl-1 -(3 -(4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)-piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-O-izopropyl-oxím (zlúčenina 5f2);
    5-formyl-1 -(3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimid-azol-O(metoxykarbonyl(dimetyl)metyl-oxím (zlúčenina5gi); 5-formyl-l-(3-(4-morfolinyl)fenyl)benzimidazol-O(metoxykarbonyl)dimetyl)metyl)-oxim (zlúčenina 5g2);
    5-(5-izoxazolyl)-l-(3-(metoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol(zIúčenina 6ai); 5-(5-izoxazolyl)-l-(3-etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol(zlúčenina 6a2); l-(3-etoxykarbonyl)fenyl-5-fenylbenzimidazol (zlúčenina 6b Q;
    5-fenyl-l-(3-(4-etoxykarbonylmetyI)piperazin-l-yl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6b2);
    5-fenyl- l-(3-(2-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzímidazol (zlúčenina 6b3); 5-fenyl-1-(3-(3-pikolyloxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6b4);
    5 -fenyl-1-(3-(1 -metylpiperid-3 -yloxykarbonyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 6bj);
    5-fenyl-1 -(3 -((1 -metylpiperid-4-yl)oxykarbonyl)fenyl)-benzimidazol (zlúčenina 6be);
    5-(3-furanyl)-l-(3-(etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6ci); 5-(3-tetrahydrofuranyl)-l-(3-(etoxykarbonyl)fenyl)benzimidazoI (zlúčenina 6c2);
    5-(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-(etoxykarbonylmetyl)piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c3);
    5-(3-furanyl)-l-(3-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-l-yl) fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c4);
    5-(3-furanyl)-1 -(3-(4-(metoxykarbonylmetyl)piperazin-l-yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c3);
    5 -(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-(2,2-bis(etoxykarbonyl)etenyl)-piperazin-1 -y l)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c4);
    5-(3 -furanyl)-1 -(3 -(4-(2-(metoxykarbony l)etenyl)-piperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6C7);
    5-(3-furanyl)-l-(3-(2-(dimetylamino)etyloxykarbonyl)-fenyl)benzimidazol (zlúčenina 6c3);
    5-acetyl-1 -[3 -(1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-5-yl)-fenyl]benzimidazol (zlúčenina 7); alebo
    5-acetyl-l-[3-(l-metylpiperidin-3-yl)fenyl]benzimidazol (zlúčenina 9); alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej oxid.
  10. 10. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo chemickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej oxidu, a farmaceutický prijateľnú prísadu, nosič alebo riedidlo.
  11. 11. Použitie chemickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 pri príprave liečiva určeného na liečenie choroby alebo poruchy živého živočíšneho organizmu vrátane človeka v prípade, keď táto choroba alebo porucha reaguje na moduláciu receptorového komplexu GABAa centrálneho nervového systému.
  12. 12. Použitie chemickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 pri príprave liečiva určeného na liečenie choroby alebo poruchy živého živočíšneho organizmu vrátane človeka v prípade, keď táto choroba alebo porucha reaguje na pozitívnu moduláciu receptorového komplexu GABAa centrálneho nervového systému.
  13. 13. Použitie chemickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 pri príprave liečiva určeného na liečenie chorôb alebo porúch, ktoré zahrňujú úzkosť, poruchy spánku, anestéziu, poruchy pamäti, epilepsiu alebo inú konvulzívnu chorobu.
  14. 14. Spôsob liečenia choroby alebo poruchy živého živočíšneho organizmu vrátane človeka, kde táto choroba alebo porucha reaguje na moduláciu receptorového komplexu GABAa, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrňuje podanie terapeuticky účinného množstva chemickej zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 8.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že choroba alebo porucha reagujúca na moduláciu receptorového komplexu GABAa centrálneho nerovového systému, reaguje na moduláciu receptorového komplexu GABAa centrálneho nervového systému, ktorou je pozitívna modulácia receptorového komplexu GABAa16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 14 až 15, vyznačujúci sa tým, že uvedenou chorobou alebo poruchou je úzkosť, poruchy spánku, poruchy pamäti, epilepsia alebo iné konvulzívne ochorenie.
SK424-99A 1996-10-21 1997-10-21 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators SK42499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK115796 1996-10-21
PCT/DK1997/000462 WO1998017651A1 (en) 1996-10-21 1997-10-21 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga-a receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK42499A3 true SK42499A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=8101649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK424-99A SK42499A3 (en) 1996-10-21 1997-10-21 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6218547B1 (sk)
EP (1) EP0934281B1 (sk)
JP (1) JP2001502675A (sk)
CN (1) CN1115336C (sk)
AT (1) ATE454375T1 (sk)
AU (1) AU726447B2 (sk)
CA (1) CA2267114A1 (sk)
CZ (1) CZ127299A3 (sk)
DE (1) DE69739733D1 (sk)
NZ (1) NZ334868A (sk)
RU (1) RU2194699C2 (sk)
SK (1) SK42499A3 (sk)
WO (1) WO1998017651A1 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001502675A (ja) * 1996-10-21 2001-02-27 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ １―フエニル―ベンズイミダゾール化合物及びこれをｂａｇａ▲下ａ▼―レセプターモデュレーターとして使用する方法
EP1017682A4 (en) * 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999029319A2 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
EP1097918A4 (en) * 1998-07-15 2003-04-02 Meiji Seika Kaisha PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-NITRO-FLUOROBENZENES SUBSTITUTED IN POSITION 4
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
ATE277927T1 (de) * 1999-04-02 2004-10-15 Neurogen Corp Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl- imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
WO2000078728A1 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
WO2002050057A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-27 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
EA007475B1 (ru) * 2001-12-20 2006-10-27 Х. Лундбекк А/С Производные арилоксифенила и арилсульфанилфенила
ES2280595T3 (es) 2001-12-20 2007-09-16 H. Lundbeck A/S Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
EP1613618A2 (en) 2003-04-03 2006-01-11 Neurosearch A/S BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABA- sb A /sb RECEPTOR COMPLEX
US20060241101A1 (en) * 2003-04-10 2006-10-26 Larsen Janus S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AP2006003549A0 (en) * 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
JP2007509108A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクゾ ノベル ナムローゼ フェンノートシャップ １，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのその使用
ZA200603165B (en) * 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
EP1877052B1 (en) * 2005-04-13 2009-07-22 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2006111517A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP1874758A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-09 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US20090062304A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-05 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
KR20080034475A (ko) * 2005-08-19 2008-04-21 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 수면제 및ｒ(＋)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 복합물 및 이의 치료학적 용도
JP2009504761A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 睡眠剤と置換ビスアリール及びヘテロアリール化合物の組み合わせ物及び治療でのその使用
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE602006010602D1 (de) * 2005-12-05 2009-12-31 Neurosearch As Benzimidazolderivate und ihre verwendung zur modulierung des gabaa-rezeptorkomplexes
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) * 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
RU2451017C2 (ru) * 2007-03-01 2012-05-20 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение
MX2010000918A (es) 2007-07-24 2010-03-15 Astellas Pharma Inc Derivado de bencimidazol.
US20110282066A1 (en) 2009-01-27 2011-11-17 Takashi Furutani Screening method for substance useful as agent for treating prostate cancer
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US11911364B2 (en) 2018-09-25 2024-02-27 Pepticom Ltd. Positive allosteric modulators of GABAA receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
WO1996033191A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex
CZ287545B6 (en) * 1995-04-21 2000-12-13 Neurosearch As Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
JP2001502675A (ja) * 1996-10-21 2001-02-27 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ １―フエニル―ベンズイミダゾール化合物及びこれをｂａｇａ▲下ａ▼―レセプターモデュレーターとして使用する方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334868A (en) 2001-02-23
CZ127299A3 (cs) 1999-09-15
US6710044B2 (en) 2004-03-23
EP0934281B1 (en) 2010-01-06
AU726447B2 (en) 2000-11-09
AU4616197A (en) 1998-05-15
CN1115336C (zh) 2003-07-23
EP0934281A1 (en) 1999-08-11
US20030166638A1 (en) 2003-09-04
ATE454375T1 (de) 2010-01-15
JP2001502675A (ja) 2001-02-27
CA2267114A1 (en) 1998-04-30
WO1998017651A1 (en) 1998-04-30
DE69739733D1 (de) 2010-02-25
CN1234025A (zh) 1999-11-03
US6503925B1 (en) 2003-01-07
US6218547B1 (en) 2001-04-17
RU2194699C2 (ru) 2002-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK42499A3 (en) 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
JP3466265B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1988777B1 (en) Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders
EP1300398B1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
CA2373921A1 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US5554630A (en) Benzimidazole compounds
CZ287545B6 (en) Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
KR20080111015A (ko) 비시클릭 벤즈이미다졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강체로서 이들의 용도
EP2877463B1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
CZ287538B6 (en) Benzimidazole derivatives, pharmaceutical preparation in which they are comprised and their use
WO2014001279A1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
EP0569794A1 (de) Biphenylmethyl-substituierte Pyridone mit einer Angiotensin II-antagonistische Wirkung
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
WO2014001278A1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
EP2885290B1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
JP2008508249A (ja) 新規なベンゾイル尿素誘導体
WO2014001280A1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US5889024A (en) Substituted heterocycles
DE4309213A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4302052A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung