JPH06157537A - 抗ガン剤としての新規フラノインドリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 ［式中、ＸはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ₂ＣＨ₃を表
し、ＡとＢは独立にＮＨ、ＯまたはＳを表す］で表され
る化合物およびそれを含有する医薬製剤。 【効果】 本発明の化合物は抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規フラノインドリン誘導体とそ
の製造法に関する。

【０００２】ガンは米国における主たる死因の一つであ
る。米国ガン学会は１９８８年に米国で約４９４０００
人の人々がガンによって死亡したと報告している。ガン
に対する一般的な治療法は化学療法の使用である。化学
療法の使用は固形腫瘍の治療ではあまり成功を収めてい
ない。したがって、このような腫瘍の成長を効果的に抑
制する新しい薬剤がとりわけ必要とされている。

【０００３】本発明によって新しいフラノインドリンの
一群が固形腫瘍の成長を効果的に抑制することが明らか
になった。

【０００４】ＣＣ-１０６５は１９７８年にストレプト
ミセス・ゼレンシス(Streptomyces zelensis)の発酵培
地から単離された抗腫瘍性抗生物質である。Martinら,
J.Antibiot.1981,34,1119；Martinら,J.Antibiot.1980,
33,902；Hankaら,J.Antibiot.1978,31,1211を参照のこ
と。この分子は二本鎖ＤＮＡの小溝に共有結合する格別
に強力な細胞毒性剤であって、インビトロおよびインビ
ボで優れた薬理を持っている。ＣＣ-１０６５の化学、
生合成、薬理学および毒物学に関する総説については、
Reynoldsら,J.Antibiot.1986,39,319やHurleyら,Acc.Ch
em.Res.1986,19.230を参照のこと。

【０００５】残念ながら、ＣＣ-１０６５の下治療量を
１回静脈内投与するとこの分子の肝細胞毒性の結果とし
て健康なマウスが遅延して死亡する(McGovrenら,J.Anti
biot.1984,37,63)。これがＣＣ-１０６５の臨床的開発
を封じたのであるが、ＣＣ-１０６５の断片および類縁
体の合成によってこの望ましくない肝細胞毒性の原因で
ある構造上の変動が解明され、Ｕ-７１１８４及びＵ-７
３９７５がアップジョン(Upjohn)において臨床的に開発
されるに至った(Wierenga,W.,Drugs of the Future 199
1,16,741；Liら,Invest.New Drugs 1991,9,137；Warpeh
oski,M.A.,Drugsof the Future,1991,16,131；Liら,Inv
est.New Drugs 1987,5,329；Warpehoskiら,J.Med.Chem.
1988,31,590；Wierengaら,Adv.Enzyme Regul.1986,25,1
41；Warpehoski,M.A.,Tetrahedron Lett.1986,27,410
3)。以来、協和発酵工業がこの種の分子を発酵生産する
努力を開始し、極めて有望な薬理を有する天然産物をい
くつか単離している(Ichimuraら,J.Antibiot.1990,43,1
037；Ishiiら,J.Antibiot.,1989,42,1713；Ogawaら,J.A
ntibiot.1989,42,1299；Ohbaら,J.Antibiot.1988,41,15
15)。

【０００６】本発明は固形腫瘍の成長を効果的に抑制す
る新規フラノインドリン化合物を提供する。具体的に
は、本発明は、式Ｉ：

【化２】 ［式中、ＸはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ₂ＣＨ₃を表
し、ＡとＢは独立してＮＨ、ＯまたはＳを表す］で示さ
れる化合物を提供する。

【０００７】本発明の好ましい化合物はＸがＣｌを表す
式Ｉの化合物である。またＡがＮＨを表す化合物も好ま
しい。最も好ましい化合物は(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒド
ロ-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-
Ｎ-(２-カルボニル-１Ｈ-インドール))-１Ｈ-インドー
ル)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-
ｅ］インドール、(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(ク
ロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ-(２-カ
ルボニル［Ｂ］ベンゾフラン))-１Ｈ-インドール)-５-
ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インド
ール、および(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロロ
メチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ-(２-カルボ
ニル［Ｂ］ベンゾチオフェン))-１Ｈ-インドール)-５-
ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インド
ールである。

【０００８】

【化３】 式Ｉの化合物の製造は、まず市販の４-ニトログアイア
コールのカリウム塩(１)を臭化クロチルでアルキル化
し、得られたクロチルエーテルを熱分解クライゼン転移
に付して６-(ブテニル)-４-ニトログアイアコールを得
ることによって達成される。オゾンによる炭素-炭素二
重結合の切断後、還元的後処理によってベンジル性アル
デヒドを得、これが脱水反応を起こして３-メチル-５-
ニトロ-７-メトキシベンゾフラン(２)を与える。ピリジ
ン塩酸塩によって媒介される脱メチル化とそれに続く水
素化ナトリウムと臭化ベンジルによるヒドロキシベンゾ
フランの処理によって、所望の３-メチル-５-ニトロ-７
-(ベンジルオキシ)ベンゾフランを得る。酸化白金によ
る接触水素添加を用いてそのニトロ基を還元し、この反
応の粗生成物をジ-ｔ-ブチルジカーボネートで処理する
ことにより３-メチル-５-Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボニ
ル)アミノ-７-(ベンジルオキシ)ベンゾフランを得る。
この分子の求電子芳香族臭素化反応はこのベンゾフラン
の４位に臭素を導入した。この事実は、ＮＭＲにおいて
３位のメチル基のダブレットがシングレットにつぶれる
ことによって示される。この臭素化反応生成物を臭化プ
ロパルギルと水素化ナトリウムで処理することによって
３-メチル-４-ブロモ-５-(Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボ
ニル)-Ｎ-(２-プロピン-１-イル))アミノ-７-(ベンジル
オキシ)ベンゾフランが得られる。この分子をボーガー
遊離基環化／ヒドロホウ素化(Bogerら,J.Org.Chem.199
0,55,5823)で処理することによって所望のラセミ体ヒド
ロキシメチル化合物(３)を得る。

【０００９】ラセミ体ヒドロキシメチルフラノインドリ
ン(３)はその(Ｒ)-(−)-Ｏ-アセチルマンデレートを介
して調製用高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によ
って分割することができる。(＋)-化合物(３)を四塩化
炭素とトリフェニルホスフィンで処理し、次いで触媒的
脱ベンジル化反応に付すことによって、(＋)-(１Ｒ)-
１,２-ジヒドロ-１-(クロロメチル)-３-(ｔ-ブチルオキ
シカルボニル)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ
［３,２-ｅ］インドールを得る。塩化水素酸によって窒
素を脱保護し、次いで１-(３-ジメチルアミノプロピル)
-３-エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)が媒介する
適当なアリールカルボン酸とのカップリングに付すこと
によってＸがクロロを表す式Ｉの化合物が得られる。Ｘ
がブロモを表す化合物は四塩化炭素の代わりに四臭化炭
素を使用する点以外は上記と同じ方法で製造される。式
Ｉのメシル化合物(Ｘ＝ＯＳＯ₂ＣＨ₃)はヒドロホウ素化
／酸化生成物(３)を塩化メタンスルホニル、トリエチル
アミンおよび塩化メチレンと０℃で反応させることによ
って製造される。本発明のヨード化合物(Ｘ＝Ｉ)は対応
するメシル化合物をヨウ化ナトリウムとアセトンの存在
下で還流温度に加熱することによって製造することがで
きる。

【００１０】したがって本発明は式Ｉで表される化合物
を製造する方法であって、式：

【化４】 で表されるフラノインドリンを式：

【化５】 で表されるアリールカルボン酸とカップリング試薬の存
在下で反応させることからなる方法をも提供する。

【００１１】適当なアリールカルボン酸はインドール-
２-カルボン酸、ベンゾフラン-２-カルボン酸またはベ
ンゾチオフェン-２-カルボン酸をＤＭＦ中でＥＤＣＩを
用いて５-アミノ-アリール-２-カルボン酸エチルとカッ
プリングさせ、そのエステルを鹸化することによって合
成される。５-アミノインドール-２-カルボン酸エチル
は５-ニトロインドール-２-カルボン酸エチルの接触水
素添加によって形成される(Parmerter,S.M.；Cook,A.
G.；Dixon,W.B.,J.Am.Chem.Soc.1958,80,4621)。５-ア
ミノベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチルはZambias,
R.A.；Hammond,M.L.,J,Syn.Commun.1991,21,959に記述
されているように合成することができる。５-アミノベ
ンゾフラン-２-カルボン酸エチルは市販の５-ニトロベ
ンゾフラン-２-カルボン酸から製造される。

【００１２】本発明の化合物を製造するための出発物質
および中間体は市販されているか、もしくは上記の方法
または文献公知の他の方法によって容易に製造すること
ができる。

【００１３】下記の実施例は本発明の化合物の製造をさ
らに例示するものである。これらの実施例は単に例示を
目的とするものであって、本発明の範囲を限定するもの
と見なすべきではない。本実施例で使用される用語は特
に明示しない限り通常の意味を有する。例えば「ＴＨ
Ｆ」はテトラヒドロフランを表し、「℃」は摂氏温度を
意味し、「Ｎ」は規定または規定度を表し、「ｍｍｏ
ｌ」はミリモルを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、
「Ｌ」はリットルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを
意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ＮＭＲ」は核磁
気共鳴を意味し、「ＭＳ」は質量分析法を意味する。

【００１４】

【実施例】１-(オキサ-１-(２-ブテニル))-２-メトキシ
-４-ニトロベンゼンの製造 ４-ニトログアイアコール・カリウム塩・水和物(２００
ｇ，０.９７ｍｏｌ)と臭化クロチル(１７５ｇ，１.１６
ｍｏｌ)の混合物をアセトン２Ｌ中で終夜還流した。溶
媒を減圧下で除去し、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用
いてその残渣をシリカゲル(２Ｌ)に通して濾過した。そ
の濾液を４Ｌ分画づつ集め、適当な分画を減圧下で濃縮
することにより固体１９５ｇ(収率９１％)を得た。ＭＳ
(ＦＤ)ｍ／ｚ２２３(Ｍ⁺)。

【００１５】２-(３-(１-ブテニル))-４-ニトロ-６-メ
トキシフェノールの製造 トルエン１.８Ｌに溶解した１-(オキサ-１-(２-ブテニ
ル))-２-メトキシ-４-ニトロベンゼン(１９４ｇ，０.８
７ｍｏｌ)の溶液をステンレス鋼ボンベ中で１８０℃で
終夜加熱した。その反応液を室温に冷却し、減圧下で濃
縮した。その残渣をジエチルエーテル２Ｌに溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウム１.５Ｌで抽出した。水層を分離
し、５Ｎ塩化水素酸で酸性化(ｐＨ２)し、塩化メチレン
で抽出した。１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いて有機
層をシリカゲル(２Ｌ)に通して濾過し、適当な分画を集
めて減圧下で濃縮した。その残渣をヘキサンでトリチュ
レートすることにより固体１０８ｇ(収率５６％)を得
た。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₄についての計算値：Ｃ，
５９.１９；Ｈ，５.８７；Ｎ，６.２７；実測値：Ｃ，
５９.１７；Ｈ，５.８６；Ｎ，６.２４。

【００１６】３-メチル-５-ニトロ-７-メトキシベンゾ
フランの製造 塩化メチレン２Ｌに溶解した２-(３-(１-ブテニル))-４
-ニトロ-６-メトキシフェノール(６３.３ｇ，０.２８４
ｍｏｌ)の溶液に−７８℃で３％オゾン／酸素の気流を
その溶液が淡い青色に変わるまで(約２時間)通した。そ
の溶液を−７８℃で窒素の気流でパージし、ジメチルス
ルフィド(６２ｍＬ)を加え、その反応液を周囲温度で３
０分間撹拌した。反応液を分液ロートに入れ、有機層を
水(２×１Ｌ)で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その
残渣をベンゼン１Ｌに溶解したポリリン酸(６０ｇ)の溶
液に加え、還流下で６時間撹拌した。その反応液を水
(２×５００ｍＬ)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を
２つのシリカゲルカートリッジを用いて７.５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出させる調製用高圧液体クロマトグ
ラフィー(ウォータース・プレップ・５００Ａ)によって
精製して、固体２６.５ｇ(収率４５％)を得た。元素分
析：Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₄についての計算値：Ｃ，５７.９７；
Ｈ，４.３８；Ｎ，６.７６：実測値：Ｃ，５８.８１；
Ｈ，４.５１；Ｎ，６.８４。

【００１７】３-メチル-５-ニトロ-７-(ベンジルオキ
シ)ベンゾフラン(２)の製造 ３-メチル-５-ニトロ-７-メトキシベンゾフラン(３９.
１ｇ，１８９ｍｍｏｌ)と塩酸ピリジニウム(１３０ｇ，
１.１２ｍｏｌ)の混合物を窒素下で１７０℃の油槽中で
２時間融解した。その反応液を室温に冷却し、塩化メチ
レン５００ｍＬに溶解し、水(２×３００ｍＬ)と１Ｎ水
酸化ナトリウム(３×１５０ｍＬ)で抽出した。塩化メチ
レン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して出発物質１５.６ｇ(この物質は再利用する)
を得た。水酸化ナトリウム層を１Ｎ塩化水素酸(５８５
ｍＬ)で酸性化し、塩化メチレン(３×３００ｍＬ)で抽
出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して固体２４.３ｇを得た。
この沈殿と無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)２
５０ｍＬに溶解した臭化ベンジル(１５.５ｍＬ，１３０
ｍｍｏｌ)に５５％水素化ナトリウム／油(５.７ｇ，１
３０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を乾燥管下で５時
間撹拌した。その反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレ
ン１Ｌに溶解した。その有機層を水(３×３００ｍＬ)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して固体２５.５ｇを得た。単離した出発物質１
５.６ｇを上記操作に付すことによってさらに１２ｇの
生成物(総合収率７０％)を得た。この物質を粗製物のま
ま次の操作で使用した。

【００１８】３-メチル-５-Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボ
ニル)アミノ-７-(ベンジルオキシ)ベンゾフランの製造 酢酸エチル２００ｍＬ中の３-メチル-５-ニトロ-７-(ベ
ンジルオキシ)ベンゾフラン(１０ｇ，３５ｍｍｏｌ)と
酸化白金(３ｇ)の溶液を２０ｐ.ｓ.ｉ.の水素で１.５時
間水素化した。その反応液をセライト^Rの栓を通して濾
過し、減圧下で濃縮した。この残渣とジ-ｔ-ブチルジカ
ーボネート(１５.４ｇ，７０.７ｍｍｏｌ)を１,４-ジオ
キサン１３０ｍＬに溶解し、その混合物を窒素下で３時
間還流した。その反応液を減圧下で濃縮し、１５％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製することによって固体８.０ｇ(収率６４％)を
得た。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₄についての計算値：
Ｃ，７１.３７；Ｈ，６.５６；Ｎ，３.７６；実測値：
Ｃ，７１.２７；Ｈ，６.４８；Ｎ，４.０８。

【００１９】３-メチル-４-ブロモ-５-Ｎ-(ｔ-ブチルオ
キシカルボニル)アミノ-７-(ベンジルオキシ)ベンゾフ
ランの製造 無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１２０ｍＬに溶解し、
−６１℃(クロロホルム／ドライアイス)に冷却した３-
メチル-５-Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)アミノ-７-
(ベンジルオキシ)ベンゾフラン(８.０ｇ，２２.０ｍｍ
ｏｌ)の溶液に、濃硫酸１滴とＮ-ブロモスクシンイミド
(４.０ｇ，２２.０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を−
６１℃で５時間撹拌した後、室温に温めた。その反応液
を減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーで精製することによっ
て固体８.７ｇ(収率９２％)を得た。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ
₂₂ＢｒＮＯ₄についての計算値：Ｃ，５８.３４；Ｈ，
５.１３；Ｎ，３.２４；実測値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，
５.２７；Ｎ，３.１８。

【００２０】３-メチル-４-ブロモ-５-(Ｎ-(ｔ-ブチル
オキシカルボニル)-Ｎ-(２-プロピン-１-イル))アミノ-
７-(ベンジルオキシ)ベンゾフランの製造 無水ＤＭＦ１３０ｍＬに溶解した３-メチル-４-ブロモ-
５-Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)アミノ-７-(ベンジ
ルオキシ)ベンゾフラン(８.７ｇ，２０ｍｍｏｌ)と臭化
プロパルギル(８.９ｇ，６０ｍｍｏｌ)の８０％トルエ
ン溶液に６０％水素化ナトリウム／油(０.８４ｇ，２１
ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し
た。その反応液を減圧下で濃縮し、トルエン１Ｌに溶解
し、水(３×３００ｍＬ)で抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その
残渣を１２.５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製することによって油状物
９.０ｇ(収率９６％)を得た。ＭＳ(ＦＤ) ｍ／ｚ ４６
９(Ｍ⁺)および４７１(Ｍ＋２)。

【００２１】(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(ヒドロ
キシメチル)-３-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-５-(ベ
ンジルオキシ)-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］イ
ンドール((＋)-化合物(３))の製造 無水ベンゼン３２０ｍＬ中の３-メチル-４-ブロモ-５-
(Ｎ-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-Ｎ-(２-プロピン-１
-イル))アミノ-７-(ベンジルオキシ)ベンゾフラン(８.
７ｇ，１８.５ｍｍｏｌ)、水素化トリ-ｎ-ブチル錫(９.
９ｍＬ，３７ｍｍｏｌ)および２,２'-アゾビス(２-メチ
ルプロピオニトリル)(０.６２ｇ)の溶液を３５分間還流
した。その反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。
この残渣にモノイソピノカンフェイルボラン(monoisopi
nocampheylborane)(３８.２ｍｍｏｌ，Ｓ-アルピンボラ
ミン(S-alpine boramin)から製造した)の〜０.７Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液を加え、その反応液を窒素下室温で２時間撹拌
した。その反応液を０℃に冷却し、それに水(２０ｍ
Ｌ)、２Ｎ水酸化ナトリウム(２０ｍＬ)および３０％過
酸化水素(１３ｍＬ)を順次滴下した。この混合物を室温
で１時間撹拌し、５０℃で２０分間撹拌した。その反応
液をジエチルエーテル(３×１００ｍＬ)で抽出し、その
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下で濃縮した。その残渣をアセトニトリルに溶解
し、ヘキサンで抽出することによって脂肪族錫副生成物
を除去した。そのアセトニトリル層を減圧下で濃縮し、
得られた泡状物を４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる
フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって
泡状物２.９５ｇを得た。この物質は(＋)-(１Ｒ)異性体
の５０％のエナンチオマー過剰率を有した。この泡状物
の(Ｒ)-(−)-Ｏ-アセチルマンデレート誘導体の調製用
高圧液体クロマトグラフィーによってさらなる精製を行
うこともできるが、エーテルからの増進されたジアステ
レオマー混合物の再結晶とそれに続く水酸化リチウムに
よるキラル補助物質の除去によって固体１.３２ｇ(総合
収率１７.５％)を得た。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＮＯ₅につ
いての計算値：Ｃ，７０.４０；Ｈ，６.６５；Ｎ，３.
４２：実測値：Ｃ，７０.６８；Ｈ，６.８３；Ｎ，３.
３１。［α］₅₈₉＝＋１９.８゜(ｃ＝０.３５ｍｇ／ｄ
Ｌ，ＣＨ₂Ｃｌ₂)。

【００２２】(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロロ
メチル)-３-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-５-(ベンジ
ルオキシ)-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インド
ールの製造 無水塩化メチレン５ｍＬに溶解した(＋)-(１Ｒ)-１,２-
ジヒドロ-１-(ヒドロキシメチル)-３-(ｔ-ブチルオキシ
カルボニル)-５-(ベンジルオキシ)-８-メチル-３Ｈ-フ
ラノ［３,２-ｅ］インドール(０.４７ｇ，１.１５ｍｍ
ｏｌ)の溶液にトリフェニルホスフィン(０.６ｇ，２.３
ｍｍｏｌ)と四塩化炭素(０.６７ｍＬ，６.９ｍｍｏｌ)
を加えた。この混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。そ
の反応液を減圧下で濃縮し、７％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
によって固体４９３ｍｇ(定量的収率)を得た。元素分
析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆ＣｌＮＯ₄についての計算値：Ｃ，６７.３
６；Ｈ，６.１２；Ｎ，３.２７：実測値：Ｃ，６７.５
１；Ｈ，６.３６；Ｎ，３.２２。［α］₅₈₉＝−５.５゜
(c=0.３６ｍｇ／ｄＬ，ＣＨ₂Ｃｌ₂)

【００２３】(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロロ
メチル)-３-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-５-ヒドロキ
シ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インドールの製
造 窒素下０℃でテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１５ｍＬに溶
解した(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロロメチル)
-３-(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-５-(ベンジルオキ
シ)-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インドール
(０.４９ｇ，１.２ｍｍｏｌ)の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ
(０.２ｇ)とギ酸アンモニウムの２５％水溶液(２.０ｍ
Ｌ)を加えた。この懸濁液を窒素下０℃で２.５時間撹拌
した。その反応液をジエチルエーテル２５０ｍＬで希釈
し、セライト^Rの栓を通して濾過し、減圧下で濃縮する
ことにより固体３５９ｍｇ(収率９２％)を得た。ＭＳ
(ＦＤ) ｍ／ｚ ３３７(Ｍ⁺)。［α］₅₈₉＝−２８.６゜
(ｃ＝０.３５ｍｇ／ｄＬ，ＣＨ₂Ｃｌ₂)。

【００２４】アリールカルボン酸のアルキル化サブユニ
ットとの縮合に関する一般的方法 (＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロロメチル)-３-
(ｔ-ブチルオキシカルボニル)-５-ヒドロキシ-８-メチ
ル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インドール(１ｍｍｏｌ)を
新しく調製した３Ｎ塩酸／酢酸エチル２３ｍＬ中で３０
分間撹拌した。その反応液を減圧下で濃縮した。無水Ｄ
ＭＦ２０ｍＬ中のその残渣、アリールカルボン酸(１ｍ
ｍｏｌ)および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エ
チルカルボジイミド塩酸塩(３ｍｍｏｌ)の溶液を室温で
終夜撹拌した。その反応液を減圧下で濃縮し、水に懸濁
し、その沈殿物を濾過によって集めた。その残渣を２０
〜４０％ＴＨＦ／トルエンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。

【００２５】化合物(４)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル-１Ｈ-インドール))-１Ｈ-インドール)
-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］イ
ンドール。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₄Ｏ₄についての計
算値：Ｃ，６６.８５；Ｈ，４.３０；Ｎ，１０.３９：
実測値：Ｃ，６６.１６；Ｈ，４.４３；Ｎ，１０.０
９。ＭＳ(ＦＡＢ) ｍ／ｚ ５３９(Ｍ⁺)。［α］₅₈₉＝＋
８５.８゜(ｃ＝０.５ｍｇ／ｄＬ，ＤＭＦ)。¹Ｈ ＮＭＲ
(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１０.１３(ｓ，２Ｈ)，８.１８
(ｓ，１Ｈ)，７.７９(ｓ，１Ｈ)，７.７１(ｓ，１Ｈ)，
７.６３(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７.５３(ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ)，７.４５(ｓ，１Ｈ)，７.４２(ｓ，１
Ｈ)，７.３８(ｓ，１Ｈ)，７.１７(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈ
ｚ，１Ｈ)，７.１３(ｓ，１Ｈ)，７.０２(ｄｄ，Ｊ＝
８，８Ｈｚ，１Ｈ)，４.６７(ｄｄ．Ｊ＝９，９Ｈｚ，
１Ｈ)，４.５２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３(ｍ，
１Ｈ)，３．８５(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６
４(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，２.３２(ｓ，３
Ｈ)。

【００２６】化合物(５)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾフラン))-１Ｈ-インドー
ル)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-
ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１０.
４２(ｓ，１Ｈ)，１０.１２(ｓ，１Ｈ)，８.１８(ｓ，
１Ｈ)，７.８０(ｓ，１Ｈ)，７.７６(ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ)，７.７０(ｍ，３Ｈ)，７.５６(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ)，７.４４(ｍ，２Ｈ)，７.３４(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ)，７.１４(ｓ，１Ｈ)，４.７０(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ)，４.５４(ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，４.０４(ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９０(ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，
３.６６(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，２.３２(ｓ，１Ｈ)。
元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₅：Ｃ，６６.７３；Ｈ，
４.１１：Ｎ，７.７８：実測値：Ｃ，６６.９０；Ｈ，
４.２３；Ｎ，７.５８。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ５４０.１３
２６(Ｃ₃₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₅であるためには５４０.１３２
６)。［α］₅₈₉＝＋７６.９゜(ｃ＝０.５１ｍｇ／ｄ
Ｌ，ＤＭＦ)。

【００２７】化合物(６)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾチオフェン))-１Ｈ-イン
ドール)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２
-ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１０.
２４(ｓ，１Ｈ)，１０.１０(ｓ，１Ｈ)，８.３２(ｓ，
１Ｈ)，８.１４(ｓ，１Ｈ)，８.０２(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ)，７.９８(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，７.８０(ｓ，
１Ｈ)，７.７２(ｓ，１Ｈ)，７.５６−７.４０(ｍ，５
Ｈ)，７.１４(ｓ，１Ｈ)，４.６６(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ)，４.５２(ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，４.０２(ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ)，３.９０(ｓ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，
３.６４(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ)，２.３０(ｓ，３Ｈ)。
元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓについての計算値：
Ｃ，６４.８０；Ｈ，３.９９；Ｎ，７.５６：実測値：
Ｃ，６４.３７；Ｈ，４.０９；Ｎ，６.６２。ＨＲＭ
Ｓ，ｍ／ｚ ５５６.１０９６(Ｃ₃₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓで
あるためには５５６.１０９８)。［α］₅₈₉＝＋７３.７
゜(ｃ＝０.５ｍｇ／ｄＬ，ＤＭＦ)。

【００２８】化合物(７)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル-１Ｈ-インドール))［Ｂ］ベンゾフラ
ン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-
ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１０.
３２(ｓ，１Ｈ)，１０.１６(ｓ，１Ｈ)，８.３０(ｓ，
１Ｈ)，７.８１-７.６４(ｍ，７Ｈ)，７.４６-７.４２
(ｍ，２Ｈ)，７.１９(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，
７.０４(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，４.６３(ｔ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４.５２(ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ)，４.０３(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ)，３.８８(ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ，１Ｈ)，３.６７(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，
２.２７(ｓ，３Ｈ)。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₅・
Ｈ₂Ｏについての計算値：Ｃ，６４.５７；Ｈ，４.３
３；Ｎ，７.５３：実測値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，４.３
５；Ｎ，７.０９。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ５４０.１３２２
(Ｃ₃₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₅であるためには５４０.１３２
６)。［α］₅₈₉＝＋６８.６゜(ｃ＝０.３５ｍｇ／ｄ
Ｌ，ＤＭＦ)。

【００２９】化合物(８)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾフラン))［Ｂ］ベンゾフ
ラン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-
ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１０.
１６(ｓ，１Ｈ)，８.３０(ｓ，１Ｈ)，７.８１−７.６
９(ｍ，９Ｈ)，７.４７(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１
Ｈ)，７.３４(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，４.６２
(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，４.５２(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ)，４.０３(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３.８７(ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６７(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₁ＣｌＮ₂
Ｏ₆についての計算値：Ｃ，６６.６１；Ｈ，３.９１；
Ｎ，５.１８：実測値：Ｃ，６５.４４；Ｈ，４.６８；
Ｎ，４.１６。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ５４１.１１６６(Ｃ₃₀
Ｈ₂₂ＣｌＮ₂Ｏ₆であるためには５４１.１１８０)。
［α］₅₈₉＝＋５７.１゜(ｃ＝０.３５ｍｇ／ｄＬ，ＤＭ
Ｆ)。

【００３０】化合物(９)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ
-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ
-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾチオフェン))［Ｂ］ベン
ゾフラン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,
２-ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１
０.１６(ｓ，１Ｈ)，８.３５(ｓ，１Ｈ)，８.２６(ｓ，
１Ｈ)，８.０４−７.９７(ｍ，３Ｈ)，７.７８−７.７
０(ｍ，４Ｈ)，７.４９−７.４３(ｍ，３Ｈ)，４.６２
(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，４.５２(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ)，４.０３(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３.８６(ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ)，３.６６(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₁ＣｌＮ₂
Ｏ₅Ｓについての計算値：Ｃ，６４.６９；Ｈ，３.８
０；Ｎ，５.０３；実測値：Ｃ，６４.８４；Ｈ，４.０
１；Ｎ，４.８３。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ５５７.０９１９
(Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓであるためには５５７.０９３
８)。［α］₅₈₉＝＋５７.１゜(ｃ＝０.３５ｍｇ／ｄ
Ｌ，ＤＭＦ)。

【００３１】化合物(１０)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒド
ロ-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-
Ｎ-(２-カルボニル-１Ｈ-インドール))［Ｂ］ベンゾチ
オフェン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,
２-ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)δ１
０.３５(ｓ，１Ｈ)，１０.１４(ｓ，１Ｈ)，８.５４
(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，８.００(ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７.７
１(ｓ，１Ｈ)，７.６５(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４
５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７.４３(ｓ，１Ｈ)，７.１
８(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，７.０４(ｄｄ，Ｊ＝
８，８Ｈｚ，１Ｈ)，４.６４(ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，
４.４１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，４.０３(ｍ，１Ｈ)，
３.９２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，３.６８(ｔ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ
５５６.１１１０(Ｃ₃₀Ｈ₂₃ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓであるためには
５５６.１０９８)。［α］₅₈₉＝＋１１７.１゜(ｃ＝０.
３５ｍｇ／ｄＬ，ＤＭＦ)。

【００３２】化合物(１１)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒド
ロ-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-
Ｎ-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾフラン))［Ｂ］ベンゾ
チオフェン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ
［３,２-ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃)
δ１０.１４(ｓ，１Ｈ)，８.５７(ｓ，１Ｈ)，８.０９
(ｓ，１Ｈ)，８.０１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７.８３
−７.８０(ｍ，３Ｈ)，７.７８−７.７２(ｍ，２Ｈ)，
７.４８(ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，７.３４(ｄ
ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ)，７.２０−７.１２(ｍ，２
Ｈ)，４.６７(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，４.４１(ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ)，４.０２(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，
３.８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６８(ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₁
ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓについての計算値：Ｃ，６４.６９；Ｈ，
３.８０；Ｎ，５.０３：実測値：Ｃ，６５.０７；Ｈ，
４.０４；Ｎ，４.６９。ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ５５７.０９
４５(Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓであるためには５５７.０９
３８)。［α］₅₈₉＝＋１０８.６゜(ｃ＝０.３５ｍｇ／
ｄＬ，ＤＭＦ)。

【００３３】化合物(１２)：(＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒド
ロ-１-(クロロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-
Ｎ-(２-カルボニル［Ｂ］ベンゾチオフェン))［Ｂ］ベ
ンゾチオフェン)-５-ヒドロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラ
ノ［３,２-ｅ］インドール。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＳＯＣＤ
₃)δ１０.１４(ｓ，１Ｈ)，８.５１(ｓ，１Ｈ)，８.３
７(ｓ，１Ｈ)，８.０８(ｓ，１Ｈ)，８.０４−７.９８
(ｍ，３Ｈ)，７.７６−７.６８(ｍ，３Ｈ)，７.５０−
７.４１(ｍ，３Ｈ)，４.６６(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，
４.４０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３.９９(ｔ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ)，３.８７(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３.６
７(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，２.２６(ｓ，３Ｈ)。元素
分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ₂についての計算値：Ｃ，
６２.８８；Ｈ，３.６９；Ｎ，４.８７：実測値：Ｃ，
６３.７６；Ｈ，３.９２；Ｎ，４.６８。ＨＲＭＳ，ｍ
／ｚ ５７３.０７１０(Ｃ₃₀Ｈ₂₂ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ₂であるた
めには５７３.０６７３)。［α］₅₈₉＝＋１１３.５゜
(ｃ＝０.５２ｍｇ／ｄＬ，ＤＭＦ)。

【００３４】本発明は哺乳動物中の感受性腫瘍を治療す
る方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物
を式Ｉの化合物の有効量で処置することからなる方法を
も提供する。この生物学的活性は下記の試験系で立証さ
れた。

【００３５】インビトロ細胞毒性 ヒト偏平細胞肺癌腫(Ｔ２２２)と共に薬物をインキュベ
ート(４８時間)することによって化合物(４)〜(１２)の
細胞毒性を決定し、［ ³Ｈ］ロイシン取り込みの測定に
よって阻害率(％)を決定した。Ｔ２２２(Masuiら,Cance
r,44(3):1002-1007,1984)ヒト偏平癌腫およびＰ３／Ｕ
ＣＬＡ(Varkiら,Cancer Res.44:681-687,1984)ヒト肺癌
腫細胞を１０％牛胎児血清と５０μｇ／ｍＬゲンタマイ
シンを補足したＤＭＥＭ培地中で、標準的な組織培養技
術を用いて生育させた。１×１０⁴標的細胞を９６ウェ
ル組織培養プレートの各ウェルに分配し、ロイシン欠乏
培地(ロイシン非含ＤＭＥＭ＋１３μｇ／ｍＬ-ロイシ
ン，２９.２μｇ／ｍＬ Ｌ-グルタミン，５０μｇ／ｍ
Ｌ ゲンタマイシンおよび１０％透析牛胎児血清)中で５
％ＣＯ₂下３７℃で１６時間インキュベートした。次に
培地を無菌的に除去し、化合物希釈液をロイシン欠乏培
地に２００μｌ添加した。さらに４８時間インキュベー
トした後、各ウェルに４μＣｉ ³Ｈ-ロイシン(ＮＥＮ，
マサチューセッツ州ボストン)を加え、これらのプレー
トをインキュベーター中に２４時間戻した。巨大分子中
に取り込まれた放射線活性を自動細胞収集器と液体シン
チレーション技術を用いて決定した。化合物が入ってい
ない培地中でインキュベートした対照に対する放射線活
性の取り込みの減少率(％)としてデータを評価し、５０
％細胞毒性濃度(ＩＣ₅₀)を求めた。この検定法における
化合物(４)〜(１２)のＩＣ₅₀は０.１７、０.１５、０.
２０、０.２３、０.３７、０.５６、０.２９、０.２６
および０.２０ｎｇ／ｍＬであり、４-デスアセチルビン
ブラスチン-３-カルボキシヒドラジド(4-desacetylvinb
lastine-3-carboxhydrazide)はこの検定法で３.０ｎｇ
／ｍＬのＩＣ₅₀を示した。ヒト肺腺癌(Ｐ３／ＵＣＬＡ)
を用いる同様の手法において、化合物(４)は０.２７ｎ
ｇ／ｍＬのＩＣ₅₀を有した。

【００３６】ヌードマウス異種組織移植 各異種組織移植実験に先立って、トリプシン／ＥＤＴＡ
(ギブコ,ライフ・テクノロジーズ，ニューヨーク州グラ
ンド・アイランド)による処理で細胞を集め、補足した
ＤＭＥＭで洗浄し、最後にハンクス平衡塩類溶液に懸濁
した。１×１０⁷細胞を若い成体の雌ヌードマウス(チャ
ールス・リバー・ブリーディング・ラボラトリイーズ，
マサチューセッツ州ボストン)の側腹部に皮下注射し
た。様々な時点で、これらのマウスを尾静脈への静脈内
注射によって処置した。腫瘍の測定を長さと幅について
行い、Geranら,Cancer Chemother.Rep.,3:1-103,1972に
記述されている式［(長さ)(幅²)／２］を用いて質量の
推定値に変換した。対照群は１０匹のマウスからなり、
試験群はそれぞれ５匹づつとした。ステューデント検定
を用いて平均腫瘍質量間の相違を評価した。第３日、第
５日および第７日に５０〜２００ｍｇ／ｋｇを尾静脈に
静脈内投与した場合、化合物(４)は第０日に皮下注射し
たＴ２２２負荷を保持するマウス中での腫瘍の成長を表
１に要約するように抑制した。

【表１】 Ｔ２２２腫瘍負荷を有するマウスにおける化合物(４)の効果 投与量 腫瘍成長の阻害率 死亡数／マウス数 (mg／kg) ０.４ ５／５ ０.２ ８５％ １／５ ０.１ ７３％ ０／５ ０.０５ ６８％ ０／５

【００３７】Ｔ２２２細胞系における化合物(４)〜(６)
のフロー細胞計算分析は低濃度(０.１〜０.５ｎｇ／ｍ
Ｌ)で細胞サイクルのＧ₂／Ｍ相に対する特異性を明らか
にしたが、高濃度(５.０〜１０.０ｎｇ／ｍＬ)では細胞
サイクルのＧ₀／Ｇ₁相で細胞を抑止した。化合物(４)の
エナンチオマーを合成して調べたところ、このエナンチ
オマーはＴ２２２細胞系で化合物(４)より約１０倍弱い
抗腫瘍剤であった。

【００３８】式Ｉの化合物は抗腫瘍剤であり、本発明は
感受性腫瘍を治療する方法を提供する。具体的には、本
化合物は、卵巣、非小細胞肺、胃、膵臓、前立腺、腎細
胞、乳房、結腸直腸、小細胞肺、黒色腫並びに頭部及び
首部などの癌腫、およびカポジ肉腫や横紋筋芽細胞腫な
どの肉腫を含む固形腫瘍を治療する際に有用である。

【００３９】本発明は感受性腫瘍を治療する際に有用な
医薬製剤であって、１またはそれ以上の医薬的に許容さ
れる賦形剤、担体または希釈剤と組合わされた式Ｉの化
合物の有効量を含む医薬製剤をも提供する。

【００４０】本化合物は個別に、もしくは組み合わされ
て、好ましくは経口的に、そして通常は医薬組成物の形
態で投与することができる。本化合物を他の化学療法剤
と組み合わせて使用することもできる。本化合物の医薬
組成物は医薬技術分野で公知の方法で調製され、少なく
とも１つの活性化合物を含む。したがって本発明は、医
薬的に許容される担体と組み合された式Ｉの化合物を活
性成分として含有する医薬組成物をも包含し、さらに式
Ｉの化合物を活性成分として含有する組成物を用いて感
受性腫瘍を治療する方法をも包含する。

【００４１】本発明の組成物および式Ｉの他の化合物を
含有する組成物を製造する際には、通常、活性成分を賦
形剤と混合するか、活性成分を賦形剤で希釈するか、も
しくはカプセル、サシェー、紙または他の容器の形態を
取り得る担体内に活性成分を封入する。賦形剤が希釈剤
として機能する場合、それは活性成分のためのベヒク
ル、担体または培地として作用する固体、半固体または
液体材料であり得る。したがって本組成物は、錠剤、丸
剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアゾル剤
(固体もしくは液体媒質中)、例えば１０重量％までの活
性化合物を含有する軟膏、硬および軟ゼラチンカプセル
剤、坐剤、滅菌注射可能溶液および滅菌封入粉末剤の形
態をとり得る。

【００４２】製剤を製造する際には、他の成分と混合す
る前に活性化合物を粉砕して適当な粒子サイズにする必
要があり得る。活性成分が実質上不溶性である場合に
は、通常約２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕す
る。活性成分が実質上水溶性である場合には、通常、製
剤中で実質上均一に分布するような粒子サイズ(例えば
約４０メッシュ)に調節する。

【００４３】好適な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、
デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトー
ル、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シ
ロップおよびメチルセルロースが含まれる。製剤はさら
にタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの
潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、ヒドロキシ安息
香酸メチルおよびプロピルなどの保存料、甘味料または
着香料を含んでもよい。

【００４４】本発明の組成物は、当該技術分野で公知の
手法を用いることによって、患者に投与された後に迅速
に、あるいは徐々に、あるいは遅延して活性成分を放出
するように製剤化することができる。本組成物は各剤が
通常約５〜約５００ｍｇ(より一般的には約２５〜約３
００ｍｇ)の活性成分を含有する単位剤形に製剤化され
ることが好ましい。用語「単位剤形」とは、各単位が所
望の治療効果をもたらすように計算された予定の活性物
質量を適当な医薬賦形剤と共に含有する、ヒト対象およ
び他の哺乳動物のための単位剤としてふさわしい物理的
に分離した単位を意味する。

【００４５】本活性化合物は広範囲の投与量にわたって
効果的である。例えば日用量は通常約０.５〜約１２０
０ｍｇ／ｋｇ-体重の範囲内である。成人の治療では、
一回の投与もしくは分割した投与で約１〜約５０ｍｇ／
ｋｇの範囲が好ましい。しかし実際に投与される化合物
の量が、治療されるべき症状、投与するべく選択した化
合物、選択した投与経路、個々の患者の年齢、体重およ
び応答、患者の徴候の重篤度を含む関連する状況に照ら
して医師によって決定されるであろうこと、またそれゆ
えに、上記の投与量範囲が本発明の範囲の限定を意図す
るものでないことは理解されるであろう。下記の製剤例
では式Ｉのいずれの化合物を活性成分として用いてもよ
い。下記製剤例は単なる例示であって、本発明の範囲の
限定を意図するものではない。

【００４６】製剤例１ 下記の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。

【表２】 上記成分を混合し、５６０ｍｇづつ硬ゼラチンカプセル
に封入する。

【００４７】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。

【表３】 上記成分を配合し、圧縮して各６６５ｍｇの錠剤に成型
する。

【００４８】製剤例３ 下記の成分を含有する乾燥粉末吸入器製剤を製造する。

【表４】 活性化合物を乳糖と混合し、その混合物を乾燥粉末吸入
装置に入れる。

【００４９】製剤例４ それぞれが６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を下記の
如く製造する。

【表５】 活性成分、澱粉およびセルロースを２０番メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉末をポ
リビニルピロリドンの溶液と混合し、これを４番(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通す。このように調製した顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、１６番(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。次に、予
め３０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボ
キシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを上記顆粒に加え、混合の後、錠剤機で圧
縮してそれぞれ１５０ｍｇの錠剤を得る。

【００５０】製剤例５ それぞれ８０ｍｇの薬物を含有するカプセル剤を下記の
如く製造する。

【表６】 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを配合し、２０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセル中に１９０ｍｇづつ封入する。

【００５１】製剤例６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を下記の
如く製造する。

【表７】 化合物(８) ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセライド ２０００ｍｇになる量 活性成分を６０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、飽和
脂肪酸中に懸濁する。

【００５２】製剤例７ ５ｍＬ投与量あたり５０ｍｇの薬物を含有する懸濁剤を
下記の如く製造する。

【表８】 化合物(９) ５０ｍｇ キサンタンゴム ４ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム(１１％) ５０ｍｇ 微結晶性セルロース(８９％) ショ糖 １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム 香料 適量 着色料 適量 精製水 ５ｍＬになる量 薬物、ショ糖およびキサンタンゴムを配合し、１０番メ
ッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、次いで予め調製しておい
た微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロー
スナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウ
ム、香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しなが
ら加える。次に充分量の水を加えて必要な体積にする。

【００５３】製剤例８ それぞれ１５０ｍｇの薬物を含有するカプセル剤を下記
の如く製造する。

【表９】 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを配合し、２０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通
し、５６０ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封入する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＸはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＳＯ₂ＣＨ₃を表
   し、ＡとＢは独立にＮＨ、ＯまたはＳを表す］で示され
   る化合物。
2. 【請求項２】 (＋)-(１Ｒ)-１,２-ジヒドロ-１-(クロ
   ロメチル)-３-(２-カルボニル-５-(アミノ-Ｎ-(２-カル
   ボニル-１Ｈ-インドール))-１Ｈ-インドール)-５-ヒド
   ロキシ-８-メチル-３Ｈ-フラノ［３,２-ｅ］インドー
   ル。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を活性成分とす
   る抗ガン剤。