CN110183455A - 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途 - Google Patents

氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法，属于医药领域。本发明通过以左旋樟脑为起始原料与羟胺反应制得左旋樟脑肟，经贝克曼重、与溴丙炔反应，最终与叠氮取代苯经Huisgen环加成反应得到氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物。本发明制备出的氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑酮类化合物结构新颖，在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果。

Description

氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物、含有该化合物的组合物及其制备方法。本发明还涉及这些化合物及组合物在抗肿瘤中的用途。
背景技术
癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。根据国际癌症研究机构(IARC)公布的全球最新癌症数据，2018年全球新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，全球癌症负担进一步加重。肺癌、女性乳腺癌、结肠直肠癌已成为全球发病率最高的三种癌症，死亡率分别位列第一、第五和第二。
毛茛科乌头属植物作为有毒植物及药用植物一直受到广泛的关注，本属全世界约有300余种,其中超过半数分布在中国。乌头属植物中的主要药理成分为二萜类生物碱，主要包括乌头碱(aconitine)、中乌头碱(mesaconitine)和次乌头碱(hypaconitine)等。此前的研究主要集中在乌头二萜生物碱对心血管系统的药理作用，如高血压，心动过速和心律不齐的治疗。然而，乌头二萜生物碱在抗肿瘤方面功效近期引起科研工作者的广泛关注。为了评价乌头类生物碱的抗肿瘤功效，本课题组通过分子对接研究筛选得到乌头类生物碱潜在的抗肿瘤靶点，发现乌头类生物碱作为PARP-1抑制剂和HSP90抑制剂来治疗癌症的潜在可能性(Med Chem Res,2016,25(6):1-10.)。但是，乌头类生物碱具有强烈的神经毒性和心脏毒性，直接用药在临床应用中受限。本课题组进一步对乌头类生物碱进行构效关系研究，发现乌头类生物碱骨架上存在不同取代基时的活性及毒性变化机制(Molecules,2018,23(9):2385.)。
为寻找高活性而低毒性的乌头生物碱类抗肿瘤药物，本课题组在乌头类生物碱母核(a)中选择保留活性低毒部分2-氮杂双环[3.2.1]辛烷(b)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的效果。本发明的另一目的在于提供所述氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物的制备方法。
本发明是由如下技术方案实现的：
一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物；
其中：
R为H，F，Cl，Br，羟基，甲基，甲氧基，氰基。
本发明通式I所述的化合物、异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(1R，5S)-2-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY01)；
(1R，5S)-2-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY02)；
(1R，5S)-2-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY03)；
(1R，5S)-2-((1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY04)；
(1R，5S)-2-((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY05)；
(1R，5S)-2-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY06)；
(1R，5S)-2-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY07)；
(1R，5S)-2-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY08)；
(1R，5S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY09)；
(1R，5S)-2-((1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY10)；
(1R，5S)-2-((1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY11)；
(1R，5S)-2-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY12)；
(1R，5S)-2-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY13)；
(1R，5S)-2-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY14)；
(1R，5S)-2-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY15)；
(1R，5S)-2-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY16)；
(1R，5S)-2-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY17)；
(1R，5S)-2-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY18)；
(1R，5S)-2-((1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY19)；
(1R，5S)-2-((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY20)；
(1R，5S)-2-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY21)；
(1R，5S)-2-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY22)。
一种含通式I的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以左旋樟脑为起始原料与羟胺反应制得左旋樟脑肟；
(2)左旋樟脑肟经贝克曼重排制得1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；
(3)1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮与溴丙炔应得到1,8,8-三甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；
(4)1,8,8-三甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮与叠氮取代苯经Huisgen环加成反应得到通式Ⅰ所示化合物。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有通式I的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成药物组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。
本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有通式I的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成药物组合物。
以上所述的通式I的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子形成的盐；所述的无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自：琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸；所属的碱金属离子选自锂离子、钠离子或钾离子。
药学上可接受的水合物包括一水合物，二水合物、五水合物等。
药学上可接受的溶剂化物包括乙醇合物、双乙醇合物等。
所述载体或赋形剂包括本领域公知的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。稀释剂包括但不限于粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙等；湿润剂包括水、乙醇、异丙醇等；粘合剂包括但不限于淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂包括但不限于干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇等。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，所述剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊剂、散剂等。
本发明的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可以与其他活性成分组合使用，从而达到更优的治疗效果。
本发明还提供了通式I氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其立体异构体以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为人肺癌A549、人肝癌HepG2和人卵巢癌OVCAR-3。
本发明的有益效果在于：(1)在本发明的设计过程中，在我们团队以前的乌头类生物碱研究基础上，设计并合成了氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类抗肿瘤全新化合物；(2)本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果；(3)在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。
具体实施方式
本发明涉及一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，其特征在于：该化合物为如通式Ⅰ所示的化合物；
其中：
各R独立为H，F，Cl，Br，羟基，甲基，甲氧基，氰基。
通式Ⅰ所示化合物还可以与淀粉、微晶纤维素、硬质酸镁、甘油等药学上可接受的辅料制成组合物制剂。
下面通过实施例进一步说明该化合物的制备方法：
实施例1。
1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮肟的制备。
于反应瓶中加入左旋樟脑(98.53mmol)，盐酸羟胺(158.30mmol)，甲醇(170mL)和水(70mL)，80℃搅拌下，缓慢滴加50mL水溶解的醋酸钠(237.71mmol)，加毕溶解完全后，继续升温至100℃，回流反应12h，反应完毕，减压浓缩除去甲醇，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得白色色固体14.8g，收率：93.1％。
实施例2。
1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备。
于反应瓶中加入1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-酮肟(35.87mmol)，三乙胺(107.62mmol)和1,4-二氧六环(80mL)，-5℃搅拌下滴加1,4-二氧六环(30mL)的甲磺酰氯(71.75mmol)，维护温度反应10min后，取出，补加1,4-二氧六环50mL，室温反应过夜，反应完全，加水稀释，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得精产品1.26g，收率：21.0％。
实施例3。
1,8,8-三甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备。
于反应瓶中加入1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(3.89mmol)和四氢呋喃(20mL)，-5℃搅拌下缓慢分批加入氢化钠(4.66mmol)，维护温度反应30min后，取出，加入3-溴丙炔(4.27mmol)，室温反应过夜，反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得精产品0.33g，收率：41.2％。
实施例4。
2-((1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮的制备。
于反应瓶中加入五水合硫酸铜(89μmol)，维生素C(89μmol)，叔丁醇(10mL)和水(10mL)，室温下搅拌15min，再加入1,8,8三甲基-2-(丙-2-炔-1-基)-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(0.97mmol)，叠氮取代苯(1.17mmol)，60℃下反应1h，反应完全，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得精产品。
(1)(1R，5S)-2-((1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY01)。
淡黄色粉末，收率：63.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.25(s,1H),7.49(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.28(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),4.81(d,J＝15.3Hz,1H),4.74(d,J＝15.3Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.2,4.8,2.5Hz,1H),2.27(dd,J＝18.1,1.3Hz,1H),2.04(dd,J＝6.3,3.8Hz,1H),1.92–1.86(m,2H),1.85(dd,J＝11.6,5.7Hz,1H),1.45(s,3H),1.43(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.92,149.18,145.50,129.55,122.99,122.05,120.20,120.13,119.03,69.94,44.69,42.37,39.94,38.77,37.45,28.31,25.05,18.19,17.50。
(2)(1R，5S)-2-((1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY02)。
黄色粉末，收率：71.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),8.17(s,1H),7.88(t,J＝2.1Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.20(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.85(d,J＝15.3Hz,1H),4.73(d,J＝15.2Hz,1H),2.76(ddd,J＝18.2,4.8,2.4Hz,1H),2.35–2.28(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.93–1.88(m,2H),1.84(ddd,J＝13.8,12.0,5.4Hz,1H),1.47(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),1.44(s,3H),0.97(s,3H),0.91(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ172.35,158.64,145.93,137.62,130.62,121.78,116.44,110.50,107.68,70.15,44.67,42.27,39.90,38.71,37.54,28.31,25.02,18.16,17.40。
(3)(1R，5S)-2-((1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY03)。
黄色粉末，收率：66.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.76(dd,J＝38.6,15.2Hz,2H),2.81–2.73(m,1H),2.31(d,J＝18.2Hz,1H),2.05(s,1H),1.95(ddd,J＝16.4,9.7,4.8Hz,2H),1.91–1.84(m,1H),1.52(s,3H),1.49–1.42(m,1H),1.00(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.65,158.13,145.36,129.36,121.93,121.90,116.41,70.32,44.72,42.23,39.83,38.92,37.75,28.39,25.07,18.19,17.49。
(4)(1R，5S)-2-((1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY04)。
白色粉末，收率：74.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.41–7.37(m,1H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(dd,J＝3.9,1.2Hz,2H),4.85(d,J＝15.3Hz,1H),4.74(d,J＝15.3Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.1,4.9,2.5Hz,1H),2.25(dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.04(ddd,J＝9.3,4.5,2.4Hz,1H),1.91(t,J＝5.3Hz,1H),1.89–1.80(m,2H),1.45(s,3H),1.44–1.41(m,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.40,145.78,136.56,133.52,131.38,129.71,126.77,125.95,124.95,69.71,44.64,42.49,40.06,38.70,37.55,28.34,25.05,18.14,17.84,17.53。
(5)(1R，5S)-2-((1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY05)。
淡黄色粉末，收率：68.9％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),4.76(dd,J＝40.8,15.2Hz,2H),2.73(dd,J＝18.1,1.9Hz,1H),2.43(s,3H),2.26(d,J＝18.0Hz,1H),2.04(s,1H),1.92–1.80(m,3H),1.49–1.41(m,4H),0.97(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.52,146.39,139.84,136.99,129.44,129.27,121.51,120.89,117.35,69.72,44.64,42.46,40.03,38.70,37.52,28.31,25.05,21.37,18.18,17.51。
(6)(1R，5S)-2-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY06)。
白色粉末，收率：77.5％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),4.75(dd,J＝42.2,15.2Hz,2H),2.73(d,J＝18.0Hz,1H),2.41(s,3H),2.26(d,J＝18.1Hz,1H),2.02(d,J＝4.4Hz,1H),1.94–1.86(m,2H),1.83(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),1.48–1.39(m,4H),0.97(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.54,146.34,138.61,134.79,130.14,130.14,121.45,120.19,120.19,69.73,44.65,42.46,40.03,38.71,37.54,28.32,25.06,21.07,18.18,17.52。
(7)(1R，5S)-2-((1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY07)。
黄色粉末，收率：62.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.10–7.04(m,2H),4.85(d,J＝15.3Hz,1H),4.75(d,J＝15.3Hz,1H),3.85(s,3H),2.73(ddd,J＝18.1,4.9,2.5Hz,1H),2.26(dd,J＝18.1,1.3Hz,1H),2.04(s,1H),1.92–1.88(m,2H),1.81(ddd,J＝13.8,12.0,5.4Hz,1H),1.47–1.43(m,1H),1.42(s,3H),0.97(s,3H),0.95(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.34,151.16,145.32,130.00,125.44,121.05,112.12,69.65,55.90,44.66,42.49,40.08,38.63,37.60,28.36,25.07,18.13,17.49。
(8)(1R，5S)-2-((1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY08)。
黄色粉末，收率：67.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),6.97–6.92(m,1H),4.76(dd,J＝43.5,15.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.73(dd,J＝18.0,1.9Hz,1H),2.26(d,J＝18.1Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.92–1.80(m,3H),1.47–1.41(m,4H),0.98(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.48,160.51,146.46,138.07,130.42,121.53,114.58,112.20,105.87,69.71,55.62,44.64,42.45,40.03,38.70,37.49,28.31,25.05,18.18,17.51。
(9)(1R，5S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY09)。
淡黄色粉末，收率：79.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),4.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.71(d,J＝15.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.73(ddd,J＝18.1,4.9,2.5Hz,1H),2.26(dd,JJ＝18.1,1.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.92–1.86(m,2H),1.82(ddd,JJ＝13.8,11.8,5.4Hz,1H),1.45(s,3H),1.43(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),0.98(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.49,159.64,146.33,130.59,121.90,121.59,114.67,69.72,55.61,44.66,42.48,40.05,38.71,37.55,28.32,25.06,18.19,17.53。
(10)(1R，5S)-2-((1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY10)。
黄色油状物，收率：54.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.86(d,JJ＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝2.9Hz,2H),7.61(ddd,J＝8.5,5.5,3.2Hz,1H),4.87(d,J＝15.4Hz,1H),4.74(d,J＝15.4Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.1,4.6,2.3Hz,1H),2.27(d,J＝18.1Hz,1H),2.05(s,1H),1.94–1.89(m,2H),1.88–1.82(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.44(s,3H),0.98(d,J＝10.6Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.83,146.77,138.58,134.26,134.23,129.59,125.50,124.00,115.50,107.19,69.86,44.69,42.36,39.95,38.62,37.56,28.27,25.04,18.20,17.46。
(11)(1R，5S)-2-((1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY11)。
黄色油状物，收率：55.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),4.80(d,J＝15.2Hz,1H),4.71(d,J＝15.3Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.1,4.6,2.3Hz,1H),2.27(d,J＝18.0Hz,1H),2.05(s,1H),1.92(t,J＝5.2Hz,1H),1.90–1.80(m,2H),1.46(s,3H),1.44(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),0.99(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.86,146.99,137.58,131.82,130.81,124.18,123.49,121.64,117.49,114.02,69.91,44.67,42.39,39.94,38.77,37.49,28.30,25.06,18.19,14.20。
(12)(1R，5S)-2-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY12)。
褐色油状物，收率：60.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.80(d,J＝15.3Hz,1H),4.71(d,J＝15.3Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.0,4.6,2.3Hz,1H),2.26(d,J＝17.9Hz,1H),2.05(s,1H),1.94–1.91(m,1H),1.90–1.80(m,2H),1.46(s,3H),1.43(dd,JJ＝9.2,5.5Hz,1H),0.99(s,3H),0.93(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ171.56,147.19,139.84,133.86,133.86,121.45,120.37,120.37,117.79,112.09,69.78,44.65,42.41,40.01,38.72,37.40,28.29,25.06,18.18,17.55。
(13)(1R，5S)-2-((1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY13)。
黄色粉末，收率：71.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.91(td,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.34–7.26(m,2H),4.86(d,J＝15.4Hz,1H),4.73(d,J＝15.3Hz,1H),2.74(ddd,J＝18.1,4.6,2.3Hz,1H),2.27(d,J＝18.0Hz,1H),2.04(s,1H),1.94–1.88(m,2H),1.87–1.81(m,1H),1.46(dd,J＝9.5,4.9Hz,1H),1.43(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.54,154.22,152.55,146.19,130.15,125.10,124.84,124.53,117.02,69.70,44.62,42.39,39.95,38.63,37.46,28.27,25.02,18.10,17.46。
(14)(1R，5S)-2-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY14)。
白色粉末，收率：75.5％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.48(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),7.12(td,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.80(d,J＝15.3Hz,1H),4.72(d,J＝15.2Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.0,4.5,2.2Hz,1H),2.26(d,J＝18.1Hz,1H),2.04(s,1H),1.93–1.87(m,2H),1.86–1.81(m,1H),1.46(s,3H),1.43(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),0.98(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.63,163.77,162.13,146.56,138.17,131.10,121.53,115.51,107.84,69.75,44.58,42.34,39.90,38.65,37.39,28.23,24.97,18.10,17.43。
(15)(1R，5S)-2-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY15)。
黄色粉末，收率：68.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.77–7.71(m,2H),7.24–7.17(m,2H),4.79(d,JJ＝15.3Hz,1H),4.71(d,JJ＝15.3Hz,1H),2.73(ddd,JJ＝18.1,4.8,2.5Hz,1H),2.26(dd,JJ＝18.1,1.3Hz,1H),2.04(s,1H),1.91(d,JJ＝5.0Hz,1H),1.90–1.82(m,2H),1.46(s,3H),1.43(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),0.98(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.54,163.03,161.38,146.52,133.31,122.22,121.69,116.61,116.46,69.72,44.60,42.39,39.96,38.67,37.43,28.26,25.00,18.13,17.47。
(16)(1R，5S)-2-((1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY16)。
淡黄色粉末，收率：76.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.61–7.58(m,1H),7.57–7.54(m,1H),7.46–7.41(m,2H),4.87(d,J＝15.3Hz,1H),4.74(d,J＝15.3Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.1,4.8,2.4Hz,1H),2.26(d,J＝18.0Hz,1H),2.08–2.02(m,1H),1.93–1.88(m,2H),1.84(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),1.45(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),1.43(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.39,145.82,134.96,130.69,130.64,128.72,127.82,127.76,125.39,69.68,44.62,42.43,40.04,38.59,37.53,28.30,25.03,18.14,17.48。
(17)(1R，5S)-2-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY17)。
淡黄色粉末，收率：70.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.71(d,J＝15.1Hz,1H),2.76–2.70(m,1H),2.26(d,J＝18.1Hz,1H),2.05(s,1H),1.93–1.82(m,3H),1.45(s,3H),1.43(dd,J＝9.4,5.5Hz,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.66,146.68,137.88,135.47,130.75,128.57,121.57,120.53,118.21,69.80,44.65,42.43,40.00,38.73,37.46,28.30,25.05,18.18,17.52。
(18)(1R，5S)-2-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY18)。
黄色粉末，收率：79.2％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.70(d,JJ＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),4.78(d,J＝15.3Hz,1H),4.70(d,J＝15.1Hz,1H),2.72(ddd,J＝18.1,4.8,2.5Hz,1H),2.25(dd,J＝18.1,1.2Hz,1H),2.03(dd,J＝6.9,4.6Hz,1H),1.92–1.82(m,3H),1.45(s,3H),1.43(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.52,146.76,135.58,134.25,129.83,129.83,121.49,121.45,121.45,69.75,44.67,42.47,40.05,38.73,37.48,28.32,25.08,18.20,17.56。
(19)(1R，5S)-2-((1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY19)。
黄色油状物，收率：60.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.73(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),4.87(d,J＝15.4Hz,1H),4.74(d,J＝15.3Hz,1H),2.73(ddd,J＝18.1,4.9,2.5Hz,1H),2.26(dd,J＝18.1,1.4Hz,1H),2.04(tdd,J＝7.4,6.4,3.7Hz,1H),1.94–1.89(m,2H),1.85–1.80(m,1H),1.45(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),1.43(s,3H),0.98(s,3H),0.94(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.37,145.85,136.66,133.80,131.11,128.42,128.23,125.46,118.77,69.71,44.67,42.48,40.09,38.61,37.57,28.35,25.07,18.25,17.53。
(20)(1R，5S)-2-((1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY20)。
黄色油状物，收率：59.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.98(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),4.79(d,J＝15.3Hz,1H),4.72(d,J＝15.2Hz,1H),2.73(dd,J＝18.1,2.2Hz,1H),2.26(d,J＝18.2Hz,1H),2.04(s,1H),1.90(s,1H),1.89–1.80(m,2H),1.45(s,3H),1.42(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.50,146.52,137.84,131.33,130.93,123.11,123.03,121.47,118.56,69.66,44.52,42.29,39.85,38.61,37.34,28.19,24.94,18.07,17.39。
(21)(1R，5S)-2-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY21)。
黄色油状物，收率：61.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.68–7.60(m,4H),4.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.70(d,JJ＝15.2Hz,1H),2.72(dd,JJ＝18.1,1.9Hz,1H),2.25(d,J＝18.1Hz,1H),2.07–2.01(m,1H),1.90(d,J＝7.2Hz,1H),1.88–1.79(m,2H),1.45(s,3H),1.43(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.57,146.77,136.05,132.80,132.80,122.13,121.70,121.70,121.44,69.77,44.67,42.47,40.04,38.75,37.49,28.32,25.08,18.21,17.56。
(22)(1R，5S)-2-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(QY22)。
黄色粉末，收率：81.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),4.80(d,J＝15.3Hz,1H),4.73(d,J＝15.3Hz,1H),2.75–2.69(m,1H),2.25(d,J＝18.1Hz,1H),2.03(s,1H),1.91–1.85(m,2H),1.84–1.79(m,1H),1.45(s,3H),1.44–1.39(m,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.36,146.32,136.91,129.53,129.53,128.40,121.34,120.08,120.08,69.58,44.50,42.30,39.88,38.56,37.36,28.19,24.92,18.05,17.38。
实施例5目标化合物的肿瘤细胞增殖抑制实验。
本发明部分化合物的药效学试验及结果；对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)，OVCAR-3(人卵巢癌细胞)以RPMI 1640+10％FBS+双抗(青霉素100单位/ml，链霉素100μg/ml)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入培养基(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的培养基(-)稀释。最终浓度分别为：0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.03125μM。以培美曲塞(PTX)作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴)化物)溶液20μl，作用4小时后加入溶解液DMSO，150μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算本数抑制浓度IC50。实验结果，见表1。
表1样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制活性IC50值
aEach value is the mean±SD of three determinations
本发明的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，属于医药领域，具体涉及一种制备抑制人肺癌A549细胞、人肝癌HepG2细胞和人卵巢癌OVCAR-3细胞的抗肿瘤化合物，以及该化合物的制备方法。该化合物为通式Ⅰ所示，其中各R独立为H，F，Cl，Br，羟基，甲基，甲氧基，氰基。实验证明，该类化合物在体外肿瘤细胞增殖抑制实验中显现出了良好的效果。

Claims (7)

1.一种氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，其特征在于，该化合物通式如下所示：
，
其中：
R为H，F，Cl，Br，羟基，甲基，甲氧基，氰基。
2.根据权利要求1所述的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，其特征在于，所述化合物结构选自下述任意一种：
(1R，5S)-2-( (1-(2-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY01）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY02）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-羟基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY03）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY04）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY05）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY06）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY07）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY08）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY09）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY10）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY11）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY12）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY13）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY14）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY15）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY16）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY17）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY18）；
(1R，5S)-2-( (1-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY19）；
(1R，5S)-2-( (1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY20）；
(1R，5S)-2-( (1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY21）；
(1R，5S)-2-( (1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮（QY22）。
3.根据权利要求1-2任一项所述的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以左旋樟脑为起始原料与羟胺反应制得左旋樟脑肟；
（2）左旋樟脑肟经贝克曼重排制得1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；
（3）1,8,8-三甲基-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮与溴丙炔应得到1,8,8-三甲基-2-（丙-2-炔-1-基）-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；
（4）1,8,8-三甲基-2-（丙-2-炔-1-基）-2-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮与叠氮取代苯经Huisgen环加成反应得到通式Ⅰ所示化合物。
4.根据权利要求1-2任一项所述的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其异构体、药学上可接受的盐、水合物、药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括通式I的氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物，药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，和药学上可接受的载体或赋型剂，备成临床上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述临床上可接受的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂。
7.根据权利要求5-6任一所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述肿瘤为人肺癌A549、人肝癌HepG2和人卵巢癌OVCAR-3。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116551A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013061973A1 (ja) * 2011-10-25 2013-05-02 石原産業株式会社 ヘテロアリールスルホンアミド系化合物又はその塩
US9181288B2 (en) * 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN106061973A (zh) * 2013-12-05 2016-10-26 辉瑞公司 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺
CN106132932A (zh) * 2014-01-16 2016-11-16 诺维拉治疗公司 氮杂环庚烷衍生物及治疗b型肝炎感染的方法
CN109311898A (zh) * 2016-05-26 2019-02-05 拜耳医药股份有限公司 [8-(苯基磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基](1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013061973A1 (ja) * 2011-10-25 2013-05-02 石原産業株式会社 ヘテロアリールスルホンアミド系化合物又はその塩
CN106061973A (zh) * 2013-12-05 2016-10-26 辉瑞公司 吡咯并[2,3‑d]嘧啶基、吡咯并[2,3‑b]吡嗪基和吡咯并[2,3‑d]吡啶基丙烯酰胺
US9181288B2 (en) * 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN106132932A (zh) * 2014-01-16 2016-11-16 诺维拉治疗公司 氮杂环庚烷衍生物及治疗b型肝炎感染的方法
CN109311898A (zh) * 2016-05-26 2019-02-05 拜耳医药股份有限公司 [8-(苯基磺酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基](1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116551A (zh) * 2020-01-03 2020-05-08 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN111116551B (zh) * 2020-01-03 2022-05-20 中国医科大学 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物

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